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KR20080076667A - 요변성 약학 조성물 - Google Patents

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KR20080076667A
KR20080076667A KR1020070046516A KR20070046516A KR20080076667A KR 20080076667 A KR20080076667 A KR 20080076667A KR 1020070046516 A KR1020070046516 A KR 1020070046516A KR 20070046516 A KR20070046516 A KR 20070046516A KR 20080076667 A KR20080076667 A KR 20080076667A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
thixotropic
viscosity
composition
thixotropic pharmaceutical
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Application number
KR1020070046516A
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English (en)
Inventor
한미경
송세현
임희정
최진우
국현
Original Assignee
주식회사 중외제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to KR1020097015042A priority patent/KR20090114365A/ko
Priority to EP08712313A priority patent/EP2155160A4/en
Priority to JP2009549514A priority patent/JP2010519198A/ja
Priority to CA002678480A priority patent/CA2678480A1/en
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Abstract

본 발명은, 등온에서, 외부로부터 가해지는 물리적 힘 등에 의해 점도가 변화되어 겔/졸/겔 상태로 연속적으로 전이될 수 있는 요변성을 갖는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 요변성 약학 조성물은 약리학적 활성을 갖는 활성 물질과 소정의 요변성을 갖는 생적합성 점증제와 친수성 점증제를 함유하며, 조성물의 점도가 비교적 신속하게 그리고 적정 범위 내에서 변화되어, 투여될 약물의 계량이 용이하며, 이로 인해 환자에게 정확한 양의 약물투여가 가능하고 환자의 복약 순응도가 높을 뿐만 아니라 제조가 용이하다.
요변성, 생적합성 점증제, 친수성 점증제

Description

요변성 약학 조성물{THIXOTROPIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
도 1은 실시예 2에서 제조된 요변성 약학 조성물의 히스테리시스 측정결과를 나타낸 그래프,
도 2는 실시예 4에서 제조된 요변성 약학 조성물의 히스테리시스 측정결과를 나타낸 그래프,
도 3은 실시예 6에서 제조된 요변성 약학 조성물의 히스테리시스 측정결과를 나타낸 그래프,
도 4는 시판되는 엘릭슈어의 히스테리시스 측정결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은, 등온에서, 외부로부터 가해지는 물리적 힘 등에 의해 점도가 변화되어 겔/졸/겔 상태로 연속적으로 전이될 수 있는 요변성을 갖는 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약리학적 활성을 갖는 활성 물질과 소정의 요변성을 갖는 생적합성 점증제와 친수정 점증제를 함유하며, 조성물의 점도가 비교적 신속하게 그리고 적정 범위 내에서 변화되어, 투여될 약물의 계량이 용이하며, 이로 인해 환자에게 정확한 양의 약물 투여가 가능하고, 환자의 복약 순응도가 높을 뿐만 아니라 제조가 용이한 요변성 약학 조성물에 관한 것이다.
전신 치료를 목적으로 하는 경구 투여용 약제학적 제제에는 정제 및 캅셀제를 포함하는 고형제와 시럽, 엘릭실제, 현탁액 등을 포함하는 액제가 있다. 고형제의 경우에는 어린이, 노인 및 연하(swallow)가 곤란한 사람들이 복용하기에 어려운 단점이 있으므로 이러한 문제점을 개선하여 환자의 복약 순응도를 높이고 아울러 약물의 체내 흡수 속도를 증가시키기 위해 경구용 액제가 개발되었다.
그러나 경구용 액제는 약제학 및 약물학적으로 다음과 같은 문제점을 가지고 있다. 즉, 현탁액의 경우 보관 중 층분리(caking, sedimentation) 등 제제의 안정성에 문제가 생길 수 있으며, 시럽제의 경우 낮은 점도와 계량 기구(스푼 등)에 가해지는 물리적인 힘으로 인해, 계량 및 경구 투여 시, 계량 기구로부터 약물이 유출될 위험이 있다. 예로서 운동성 장애(사지 떨림에 기인한 손 떨림, 수전증, 미세동작 조절력 부족)을 갖는 환자 또는 약물 복용에 대해 두려움을 가진 소아 환자인 경우는, 계량 기구를 이용한 정확한 투여량의 계량 또는 복용이 매우 어려웠다.
이런 문제를 해결하기 위해 당해 업계는 겔을 이용한 고점도의 반고형 제제를 다양하게 연구하였다. 예를 들어, 미국특허 제5,300,302호는 조성물의 점도를 증가시키기 위한 점증제로서 잔탄검(xanthan gum), 셀룰로즈 유도체 등을 사용한 겔 형태의 제형과 정량 펌프가 가능한 계량 용기에 관한 발명을 개시하고 있으며, 미국특허 제5,881,926호, 제6,071,523호, 제6,355,258호, 제6,399,079호 및 제6,656,482호는 유출 저항성 제제에 관해 개시하고 있다. 그러나 이들 제제들은 점도가 높아 제조 공정 중 고에너지를 사용하여 약리학적 활성 물질을 기제에 균일하 게 분포시켜야 하는 불편함이 있을 뿐만 아니라, 전이 가능한 점도 범위의 한계성으로 인하여 용기를 압착하여 투여량을 유출시키는 경우 물리적인 외부의 힘이 많이 필요하거나 혹은 정확한 양을 계량할 수 있는 특수한 용기를 필요로 하는 문제점이 있다.
또한 유럽특허 제0 379147호는 단위 계량 펌프가 있는 용기에 든 유출 가능한 겔에 관해 공개하고 있다. 그러나 상기 겔은 3, 4회에 걸쳐 12회 내지 60회 펌프하여야만 1일 용량을 섭취할 수 있다는 문제점이 있다. 이러한 문제점은 단순히 약리학적 활성 물질의 농도를 증가시키는 것으로는 극복할 수 없는데, 이는 활성 물질의 양이 많아지면 제제 자체의 점도가 높아지고 따라서 겔 형성이 어려워지며 활성 물질을 기제에 균일하게 분포시키는데 어려움이 있기 때문이다.
더욱이, 전술한 종래 기술의 조성물은 고점도 특성으로 인하여, 제조 공정이 복잡하고 높은 에너지를 필요로 하는 문제점이 있다.
한편 미국특허 제4,427,681호 및 제88/00825호는 현탁제로서 요변성 물질을 도입하여 시메티딘 약제의 구조적 특성, 즉 다형체 B형의 불안정성을 극복하였다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술에 따른 반고형 제제의 고점도 특성으로 인한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 제조와 계량 및 복용이 편리한 요변성의 약학 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 다른 목적은 약리학적 활성 물질의 분포가 균일한 경구용의 약학 조성물을 제공하는데 있다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용을 상세히 설명한다.
상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양상은 하나 이상의 약리활성 물질; 액상기질; 및 요변성을 갖는 1종 이상의 생적합성 점증제를 포함하며, 등온에서 외부의 물리적 힘이 가해지는 경우, 겔/졸/겔 상태로 연속적으로 전이되는 요변성 약학 조성물을 제공한다.
이러한 본 발명의 약학 조성물은 용기를 흔드는 정도로 물리적인 힘을 가했을 때의 평형점도가 4,000 cps 이하인 것이 바람직하다. 이와 같이 평형 점도가 4,000 cps 이하인 경우에는, 보관 용기로부터 계량 기구로의 전달이 용이하며, 제조공정 중의 교반, 여과, 또는 포장 과정 등이 용이하여 생산성의 향상을 도모할 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 조성물은 가만히 놓아 둔 상태에서의 초기 점도가 5,000 cps 이상이고, 물리적인 힘을 가했을 때의 평형점도가 3,500 cps 이하일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 초기 점도가 7,500 cps 내지 50,000 cps이고, 평형점도가 300 cps 내지 3,500 cps 일 수 있다. 가장 바람직하게는 보관 중의 초기 점도와 평형 점도의 차이가 적어도 3,000 cps 이상, 보다 구체적으로는 3,000 cps 내지 30,000 cps 일 수 있다. 여기서, 상기 초기 점도 및 평형 점도는 25℃, 전단속도 30 rpm에서 PP35 플레이트/플레이트 방법으로 Haake 사의 레오메터 알에스100(Rheometer RS100)을 사용하여 측정될 수 있다. 상기 평형 점도에서 상기 초기 점도로 전이되는 시간은 10초 내지 30초인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은 스푼을 거꾸로 뒤집는 스푼 오버터닝 테스 트(spoon overturning test)시, 30초 이상, 바람직하게는 60초 내지 120초 동안 떨어지지 않는 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은, 복용 준비시, 연속적인 겔/졸/겔 전이현상을 나타나기 때문에 흘리지 않고 정확한 양의 약물 계량 및 투여가 가능하다. 즉, 상기 조성물은 계량 전(보관시)에는 일정 점도를 가지는 고점도의 겔(gel) 상태로 존재하다가 계량을 위해 조성물 용기를 흔들게 되면 저 점도의 졸(sol)로 신속하게 전이되어 종래 높은 점도에 기인한 계량의 불편함을 감소시킬 수 있으며, 계량 이후에 다시 가역적으로 계량 기구 내에서 내부 응집력 및 퍼짐성이 좋은 고 점도의 겔을 형성하여 계량 기구로부터의 약물 유출 위험을 낮춤으로써 정확한 양의 약물 투여가 가능하도록 한다. 경구 투여 이후에는 체온과 타액에 의한 점도 저하로 연하가 용이해진다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 생적합성 점증제는 조성물 전체에 대하여 0.01%(w/v) 내지 12%(w/v)의 범위로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01%(w/v) 내지 5%(w/v) 범위로 포함될 수 있다.
생적합성 점증제가 상기 범위로 포함되는 경우에는, 본 발명 조성물이 적절한 범위의 점도를 나타내어 계량 기구로부터의 유출 방지 효과를 충분히 수득할 수 있으므로 제조, 계량 및 투여가 보다 용이해질 수 있다.
상기 생적합성 점증제는 요변성을 갖는 것으로서 생체에 적합하며 점증제의 역할을 할 수 있는 것이면 어느 것이든 사용할 수 있으나, 바람직하게는 한천, 카라기난(Carrageenan), 카르복시메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스와 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물(예: Avicel RC-591, RC-581, CL-611 등), 콜로이달실리콘디옥사이드, 잔탄검 등을 각각 1종씩 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 점증제로서, 요변성을 목적으로 하지 않는 1종 이상의 친수성 점증제를 더 포함할 수도 있다. 상기 친수성 점증제는 요변성을 특징으로 하는 생적합성 점증제의 낮은 점도를 보완할 수 있을 정도의 충분한 점성을 부여하여, 본 발명 조성물의 점도 및 요변성을 더욱 향상시킴으로써, 본 발명에 따른 약학 조성물의 점도, 요변성 등을 복용 및 계량에 더욱 유리하도록 최적화할 수 있다.
이러한 친수성 점증제는 조성물 전체에 대하여 0.01%(w/v) 내지 7%(w/v)의 범위로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01%(w/v) 내지 3%(w/v), 보다 바람직하게는 0.2%(w/v) 내지 1%(w/v)의 범위로 포함될 수 있다.
상기 친수성 점증제로는 친수성을 나타내는 점증제이면 어느 것이든 사용할 수 있으나, 바람직하게는 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide) 및 폴리프로필렌옥사이드(Polypropylene oxide)를 포함하는 알킬렌 옥사이드 동종중합체, 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol), 알기네이트(Alginate)류, 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), 포비돈(Povidone), 다당류, 비닐 피롤리돈 중합체, 카르복시비닐 중합체, 카르복시 폴리메틸렌 등을 각각 1종씩 또는 2종 이상 혼합하 여 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 친수성 점증제로서 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), 비닐 피롤리돈 중합체, 카르복시비닐 중합체, 카르복시 폴리메틸렌, 포비돈(Povidone) 등을 각각 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 약리 활성 물질은 경구 투여에 의해 질병 치료에 효과를 나타내는 것이면 그 종류에 특별한 제한이 없으며, 목적하는 질병의 종류에 따라 당업계에서 효과가 있는 것으로 공지되어 있는 하나 이상의 약리 활성 물질을 당업자가 적절히 선택하여 결정할 수 있다.
예를 들어, 상기 약리 활성 물질로는 진통제, 비스테로이드성 항염제, 항히스타민제, 기침 완화제(cough suppressant), 거담제(expectorant), 기관지 확장제(bronchodilator), 항감염제, 중추신경계 활성 약물(CNS active drugs), 심장혈관 약물(cardiovascular drugs), 항종양제, 콜레스테롤 저하제(cholesterol-lowering drugs), 진토제(anti-emetics), 비타민, 미네랄 보충제, 연변하제(fecal softner), 고혈압 치료제, 항진균제(antifungal), 당뇨병 치료제(antidiabetes) 등을 하나 이상 사용할 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적으로는 아세트아미노펜(acetaminophen), 이부프로펜(ibuprofen), 아스피린(aspirin), 디펜하이드라민(dephenhydramine), 발사르탄(valsartan), 몬테루카스트(monteleukast), 스코폴라민(scopolamine), 잘토프로펜(zaltoprofen), 트라마돌(tramadol), 디클로페낙(diclofenac), 아세클로페낙(aceclofenac), 에토돌 락(etodolac), 피록시캄(piroxicam), 니메술리드(Nimesulide), 셀레콕시브(celecoxib), 글루코사민(glucosamine), 졸미트립탄(zolmitriptan), 알렌드론산(alendronic acid), 리지드론산(risedreonic acid), 에스카르복시메틸시스테인(S-carboxymethylcysteine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 구아페네신(guafenesin), 수도에페드린(pseudoephedrine), 페닐에프린 (phenylephrine), 로라타딘(loratadine), 에페드린(ephedrine), 세티리진(cetirizine), 미졸라스틴(mizolastine), 올로파다딘(olopatadine), 에피나스틴(epinastine), 프로카테롤 (procaterol), 아세틸시스테인(acetylsystein), 에르도스테인(erdostein), 테오필린(theophylline), 포르모테롤(formoterol), 지페프롤(zipeprol), 디페메린(difemerine), 티자니딘(tizanidine), 티로프라미드(tiropramide), 디아제팜(diazepam), 알프라졸람(alprazolam), 부스피론(buspirone), 에티졸람(etizolam), 리스페리돈(risperidone), 올란자핀(olanzapine), 아미설피리드(amisulfiride), 클로미프라민(clomipramine), 클로르프라마진, 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 엔타카폰(entacapone), 메만틴(memantine), 로피니롤(ropinirole), 셀레길린(selegiline), 카르비도파(carbidopa), 레보도파(levodopa), 테르페나딘(terfenadine), 라니티딘(ranitidine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 트리아졸람(triazolam), 터비나핀(terbinafine) 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 보리코나졸(voriconazole), 프로프라노롤(propranolol), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 아토르 바스타틴(atorvastatin) 피타바스타틴(pitavastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 페노피브레이트(fenofibrate), 에제티미브(ezetimibe), 플루오크세틴(fluoxetine), 에나라프릴(enalapril), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 라미프릴(lamipril), 니코란딜(nicorandil), 독사조신(doxazosin), 카르베딜올(carvedilol), 딜티아젬(diltiazem), 트로피세트론(tropisetron), 온단세트론(ondansetron), 메클리진(meclizine), 아자세트론(azasetron), 돌라세트론(dolasetron), 그라니세트론(granisetron), 메트포르민(metformin), 글리메피리드(glimepiride), 글리클라지드(gliclazide), 미티글리니드(mitiglinide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 레파글리니드(repaglinide) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 등을 1종 이상 사용할 수 있다.
상기 약리 활성 물질의 함량은 특별히 제한되지 않고, 당업자가 목적하는 질병 및 사용되는 액상 기질, 점증제 등의 구체적인 종류를 고려하여 적절히 결정할 수 있으나, 바람직하게는 조성물 전체에 대하여 0.01%(w/v) 내지 20%(w/v)의 범위로 포함될 수 있다.
상기 액상 기질로는, 사용되는 약리 활성 물질 및 점증제의 구체적인 종류 등을 고려하여 상기 물질들을 적절히 용해시키거나 현탁시킬 수 있는 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 액상 기질은 정제수, 글리세린, 에탄올 등의 알코올류, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 말티톨 등의 액상 폴리올 및 이들의 2종 이상의 혼합물 중에서 선택할 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것 은 아니다. 이러한 액상기질은 조성물 전체에 대하여 40%(w/v) 내지 95%(w/v)의 범위로 포함될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 조성물은 약리 활성 물질의 쓴 맛을 차폐하기 위하여, 감미제 및/또는 방향제를 추가로 포함할 수 있다. 이와 같이 감미제 및 어린이의 기호도가 높은 과일 향의 적절한 방향제를 첨가하게 되면, 약리 활성 물질의 쓴 맛을 완전히 차폐하여 소아 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다. 아울러, 소정의 감미제를 사용하는 경우에는, 본 발명 조성물의 복용 시 치아우식을 방지하고 혈중 글루코스 함량에 영향을 미치지 않음으로써 당뇨병 환자에게도 안심하고 투여할 수 있다.
상기 감미제로는 당업계에서 통상 사용되는 것을 제한 없이 사용할 수 있으나, 바람직하게는 충치를 유발하지 않는 만니톨, 말티톨, 소르비톨(Sorbitol), 자일리톨(Xylitol), 이소말트(Isomalt)를 포함하는 당알코올류, 아스파탐(Aspartame)류, 아세설팜(Acesulfame)류, 삭카린(Saccharin), 삭카린칼슘, 삭카린나트륨, 수크랄로스(Sucralose) 등을 각각 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 방향제로는 마찬가지로 당업계에서 통상 사용되는 것을 제한 없이 사용할 수 있는데, 바람직하게는 초콜릿 향, 스트로베리 향, 오렌지 향, 포도 향, 바닐라 향, 체리 향 및 사과 향 방향제들로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
이러한 감미제 및 방향제는 조성물 전체에 대하여 0.001%(w/v) 내지 2%(w/v)의 함량으로 포함될 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명에서는, 사용되는 약리 활성 물질의 쓴 맛을 차폐하기 위하여, 상기 약리 활성 물질에 당업계에서 통상적으로 사용되는 약제학적 차폐 기술을 적용할 수도 있다. 예를 들어, 상기 약리 활성 물질을 생분성 고분자로 코팅하거나, 고체 분산체로 만들거나, 또는 캡슐화 할 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 이 때, 상기 생분성 고분자 코팅, 고체 분산체 제조, 캡슐화 등은 종래 당업계에서 공지되어 있는 방법에 따라 수행될 수 있다.
나아가 본 발명의 조성물에는 환자의 복약 순응도를 더욱 증가시키기 위하여 유기산류가 추가로 포함될 수 있다. 유기산류가 첨가되면 경구 투여 후 환자의 타액 분비를 촉진시킴으로써 조성물 자체의 점도를 더욱 낮출 수 있기 때문에 복용 시 편리성을 제공한다.
본 발명에서 사용 가능한 유기산류로는 예를 들어, 구연산(Citric acid), 아스코르브산(Ascorbic acid), 팔미트산(Palmitic acid) 및 타르타르산(Tartaric acid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 유기산류는 조성물 전체에 대하여 0.001%(w/v) 내지 5%(w/v)의 범위로 포함될 수 있다.
그 외에도 용도 및 경우에 따라 방부제, 현탁화제, 가용화제, 완충제 등의 기타의 부형제를 당업자가 적절히 선택하여 첨가할 수 있다.
이러한 본 발명의 요변성 약학 조성물은 당업계에서 통상 알려져 있는 시럽 제 또는 반고형 제제의 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 특별히 제한되는 것은 아니나, 이에 대해 예를 들어 설명하면 다음과 같다: 즉, 교반기를 사용하여 요변성을 특징으로 하는 생적합성 점증제 혹은 친수성 점증제를 충분히 수화시킨 후, 약리 활성 물질은 따로 녹이거나 현탁시켜 이에 혼합한다. 그리고 액상 기질 및 방부제, 완충제, 감미제, 방향제, 색소 등의 부형제를 첨가하여 균질하게 혼합하여 제조한다. 이 때, 필요에 따라 부형제는 따로 녹여서 투입할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 요변성 약학 조성물을 스푼 등의 계량 기구에 옮겨 담을 수 있는 보관 용기에 저장될 수 있다. 이 때, 상기 보관 용기로는 약학 조성물의 보관 또는 포장에 통상 사용되는 것이면 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어 스퀴저블 튜브(squeezable tube), 펌프식 병(pumpable bottle), 펌프식 스퀴저블 튜브, 개별 파우치 포장 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 구성을 실시예를 들어 자세히 설명하나, 이는 본 발명을 설명 및 예시하기 위한 것으로 본 발명의 권리범위를 한정하지 않는다.
실시예 1: 카르복시메틸셀룰로오스 및 PEG4000을 사용한 발사르탄 경구용 요변성 약학 조성물의 제조(100ml)
정제수 40g에 자일리톨 25g, 디소르비톨액 10g, 글리세린 10g, PEG4000 3g을 넣어 교반 및 혼합한 다음, 이 액을 계속 교반하면서 카르복시메틸셀룰로오스 2.0g을 넣어 수화시킨 후, 구연산 0.09g, 구연산나트륨 0.598g을 넣어 용해시켰다(A). 따로 정제수 10g에 스테아린산폴리옥실40 0.1g을 넣어 녹인 후 발사르탄 1.6g을 넣어 교반 및 혼합하였다(B). A에 B를 가해 교반 및 혼합하였다. 따로 에탄올 1.5g에 메틸파라벤 0.07g, 프로필파라벤 0.03g을 넣어 용해시켰다(C). 상기 A와 B의 혼합액에 C를 가하여 혼합한 후 여기에 차례로 적색3호 0.03g, 바닐라향엣센스 0.1g을 넣어 교반 및 혼합한 후 정제수를 가해 100ml로 하였다.
Part Ingredient Quantity(g)
A 정제수 40.000
자일리톨(Xylitol) 25.000
디소르비톨액 10.000
글리세린 10.000
PEG4000 3.000
카르복시메틸셀룰로오스 2.000
구연산 0.090
구연산나트륨 0.598
B 정제수 10.000
스테아린산폴리옥실40 0.100
발사르탄 1.600
C 에탄올 1.500
메틸파라벤 0.070
프로필파라벤 0.030
적색3호 0.030
바닐라향 엣센스 0.100
정제수 적 량
실시예 2: 카라기난 및 Avicel ® CL 611을 사용한 이부프로펜 경구용 요변성 약학 조성물의 제조(100 ml)
정제수 40g에 자일리톨 45g, 디소르비톨액 10g, 글리세린 10g을 넣어 교반 및 혼합하였다. 이 액을 계속 교반하면서 카라기난 1.5g, Avicel ® CL 611 0.500g을 넣어 수화시킨 후, 구연산 0.25g, 안식향산나트륨 0.1g을 넣어 용해시켰다(A). 따로 정제수 10g에 트윈 ® 80 0.1g을 넣어 녹인 후 이부프로펜 2g을 가해 교반 및 현탁시켰다(B). A에 B를 가해 교반 및 혼합한 후 황색5호 0.075g, 오렌지엣센스 0.1g을 차례로 가하여 혼합하고 정제수를 가해 100ml로 하였다.
Part Ingredient Quantity(g)
A 정제수 40.000
자일리톨(Xylitol) 45.000
디소르비톨액 10.000
글리세린 10.000
카라기난 1.500
Avicel®CL 611 0.500
구연산 0.250
안식향산나트륨 0.100
B 정제수 10.000
트윈®80 0.100
이부프로펜 2.000
황색5호 0.075
오렌지 엣센스 0.100
정제수 적 량
실시예 3: 카르복시메틸셀룰로오스와 카보머 971P를 사용한 몬테루카스트 경구용 요변성 약학 조성물의 제조(100 ml)
정제수 40g에 디소르비톨액 25g, 글리세린 10g을 넣어 교반 및 혼합하였다. 이 액을 계속 교반하면서 카보머 971P 0.5g을 넣어 수화시킨 후, 수산화나트륨 0.350g을 가하고, 차례로 카르복시메틸셀룰로오스 0.5g과 몬테루카스트 0.1g, 아스파탐 0.1g을 넣어 용해시켰다(A). 따로 에탄올 1.5g에 메틸파라벤 0.07g, 프로필파라벤 0.03g을 넣어 녹였다(B). A에 B를 가해 교반 및 혼합하였다. 상기 A와 B의 혼합액에 적색40호 0.1g, 체리향엣센스 0.1g을 차례로 넣어 교반 및 혼합한 후 정제수를 가해 100ml로 하였다.
Part Ingredient Quantity(g)
A 정제수 40.000
디소르비톨액 25.000
글리세린 10.000
카르복시메틸셀룰로오스 0.500
카보머 971P 0.500
몬테루카스트 0.100
수산화나트륨 0.350
아스파탐 0.100
B 에탄올 1.500
메틸파라벤 0.070
프로필파라벤 0.030
적색40호 0.100
체리향엣센스 0.100
정제수 적 량
실시예 4: Avicel ® RC591 (미결정셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물)과 포비돈 K-90을 사용한 아세트아미노펜 경구용 요변성 약학 조성물의 제조(100ml)
정제수 50g을 교반하며 Avicel ® RC591 10g과 포비돈 K-90 5g을 넣어 수화시켰다. 여기에 백당 15g, 디소르비톨액 10g, 글리세린 10g을 넣어 교반 및 혼합하였다(A). 따로 에탄올 1.5g에 메틸파라벤 0.1g을 넣어 녹인 액(B)을 A에 가하였다. A와 B의 혼합액에 아세트아미노펜 제피세립 3.55g을 넣어 교반 및 현탁시킨 후, 이 액에 사카린나트륨 0.2g, 적색40호 0.1g, 딸기향엣센스 0.1g을 넣어 교반 및 혼합한 후 정제수를 가해 100ml로 하였다.
Part Ingredient Quantity(g)
A 정제수 50.000
Avicel®RC591 10.000
포비돈 K-90 5.000
백당 15.000
디소르비톨액 10.000
글리세린 10.000
B 에탄올 1.500
메틸파라벤 0.100
아세트아미노펜 제피세립 (아세트아미노펜으로서 3.2g) 3.550
사카린나트륨 0.200
적색40호 0.100
딸기향 엣센스 0.100
정제수 적 량
실시예 5: Aerosil ® 200 및 HPMC2906을 사용한 에스카르복시메틸시스테인 경구용 요변성 약학 조성물의 제조(100ml)
정제수 50g에 백당 25g, 디소르비톨액 10g을 넣어 교반 및 혼합하였다. 이 액에 HPMC2906 1.5g, Aerosil ® 200 2g을 넣어 교반 및 수화시켰다(A). 따로 정제수 15g에 수산화나트륨 0.37g을 넣어 녹인 후 에스카르복시메틸시스테인 2g을 넣어 용해시켰다(B). A에 B를 가해 교반 및 혼합하였다. 따로 에탄올 1.5g에 메틸파라벤 0.09g, 프로필파라벤 0.01g을 넣어 녹였다(C). 상기 A와 B의 혼합액에 C를 가하여 혼합한 후 적색40호 0.1g, 딸기향엣센스 0.1g을 넣어 균등하게 혼합한 다음 정제수를 가해 100ml로 하였다.
Part Ingredient Quantity(g)
A 정제수 50.000
백당 25.000
디소르비톨액 10.000
HPMC2906 (6000cp) 1.500
Aerosil®200 2.000
B 정제수 15.000
수산화나트륨 0.370
에스카르복시메틸시스테인 2.000
C 에탄올 1.500
메틸파라벤 0.090
프로필파라벤 0.010
적색40호 0.100
딸기향 엣센스 0.100
정제수 적 량
실시예 6: 카라기난을 사용한 이부프로펜 경구용 요변성 약학 조성물의 제조(100 ml)
Avicel ® CL 611을 사용하지 않은 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방식으로 조성물을 제조하였다.
Part Ingredient Quantity(g)
A 정제수 40.000
자일리톨(Xylitol) 45.000
디소르비톨액 10.000
글리세린 10.000
카라기난 1.500
구연산 0.250
안식향산나트륨 0.100
B 정제수 10.000
트윈®80 0.100
이부프로펜 2.000
황색5호 0.075
오렌지 엣센스 0.100
정제수 적 량
실시예 7: Avicel ® RC591 (미결정셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물)을 사용한 아세트아미노펜 경구용 요변성 약학 조성물의 제조(100ml)
포비돈 K-90을 사용하지 않은 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방식으로 조성물을 제조하였다.
Part Ingredient Quantity(g)
A 정제수 50.000
Avicel®RC591 10.000
백당 15.000
디소르비톨액 10.000
글리세린 10.000
B 에탄올 1.500
메틸파라벤 0.100
아세트아미노펜 제피세립 (아세트아미노펜으로서 3.2g) 3.550
사카린나트륨 0.200
적색40호 0.100
딸기향 엣센스 0.100
정제수 적 량
실험예 1: 서상화 평가
실시예 1 내지 7 및 시판제제인 엘릭슈어(ElixSure ® Taro Pharmaceutics)와 부루펜을 40℃, 75% 상대습도 조건에서 6개월간 평가하였다. 서상화의 평가는 메스실린더에 제제를 가한 후 안정성 기간 동안 상등액의 눈금변화를 관찰하여 침강용적(F)으로 평가하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
F = 침강층의 용적 (이상적인 응집상태는 F=1이다)
전체용적
초기 F 6개월 후 F
실시예 1 1.00 1.00
실시예 2 1.00 1.00
실시예 3 1.00 1.00
실시예 4 1.00 1.00
실시예 5 1.00 1.00
실시예 6 1.00 1.00
실시예 7 1.00 1.00
엘릭슈어 1.00 1.00
부루펜 1.00 0.94
실험예 2: 외부 저항력 평가 1 (스푼 떨림 평가; vibration test)
실시예 1 내지 5 및 시판제제인 엘릭슈어와 부루펜의 외부 물리력에 대한 저항력을 평가하였다. 이는 Scientific Industries사의 Vortex Genie2를 사용하여 평가하였다. 길이 150mm의 스패튤라의 장경 35mm, 단경 25mm의 장방형 스푼 위에 각각의 제제 2g을 적용하여 기기의 회전판에 스푼 반대쪽을 고정한 후 약한 세기(Vortex 3)와 강한 세기(Vortex 10)로 회전·진동시켜 제제가 스푼 밖으로 떨어질 때의 시간을 측정하여 평가하였다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
Vortex 3 (sec) Vortex 10 (sec)
실시예 1 > 120 > 60
실시예 2 > 120 > 60
실시예 3 > 120 > 60
실시예 4 > 120 > 60
실시예 5 > 120 > 60
엘릭슈어 > 60 > 40
부루펜 6 2
실험예 3: 외부 저항력 평가 2 (스푼 overturning test)
실시예 1 내지 5 및 시판제제인 엘릭슈어와 부루펜의 또 다른 외부 저항력 평가로 스푼 오버터닝 테스트(overturning test)를 실시하였다. 이는 길이 90mm, 장경 35mm, 단경 28mm의 장방형 스푼 위에 제제를 채우고 표면을 평평하게 한 후 스푼을 거꾸로 하여 제제가 스푼에서 떨어질 때의 시간을 측정하여 평가하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
Overturning Time(sec)
실시예 1 > 120
실시예 2 > 120
실시예 3 > 120
실시예 4 > 120
실시예 5 > 120
엘릭슈어 > 30
부루펜 0
실험예 4: 요변성 평가 1 (외부 물리력에 대한 점도 변화 측정)
실시예 1 내지 7 및 시판제제인 엘릭슈어와 부루펜의 요변성을 평가하였다. 이는 Hakke사의 Rheometer RS100을 사용하여 (25℃, PP35 plate/plate 방법, shear rate 30 rpm) 측정하였으며, 제조 후 1일간 방치된 샘플과(점도 1, 초기 점도) 동일한 샘플을 100 ml 메스 실린더(graduated cylinder)에 넣고 탭핑기(tapping machine)를 이용하여 100회 탭핑(tapping)한 후의 샘플(점도 2, 평형점도)의 점도를 각각 측정하였다. 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
점도 1 (초기점도, cps) 점도 2 (평형점도, cps)
실시예 1 > 8,000 < 4,000
실시예 2 > 6,000 < 4,000
실시예 3 > 7,500 < 4,000
실시예 4 > 9,000 < 4,000
실시예 5 > 7,500 < 4,000
실시예 6 > 7,000 < 4,000
실시예 7 > 7,000 < 4,000
엘릭슈어 > 5,000 > 5,000
부루펜 > 500 > 500
실험예 5: 요변성 평가 2 (외부 물리력에 대한 흐름성 변화 측정)
실시예 1 내지 5 및 시판제제인 엘릭슈어와 부루펜의 요변성을 평가하였다. 이는 일정한 양(100ml)의 샘플이 2cm 직경의 유출관을 갖는 펀넬(funnel)을 통과하는 시간을 측정함으로써 평가하였다. 제조 후 1일간 방치한 샘플과(시간 1) 동일한 샘플을 200 ml 메스 실린더(graduated cylinder)에 넣고 탭핑기(tapping machine)으로 100회 탭핑(tapping)한 후 같은 양의 샘플(시간 2)을 취하여 통과 시간을 각각 측정하였다. 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
시간 1 (sec) 시간 2 (sec)
실시예 1 > 60 < 10
실시예 2 > 60 < 10
실시예 3 > 60 < 10
실시예 4 > 60 < 10
실시예 5 > 60 < 10
엘릭슈어 > 60 > 60
부루펜 < 10 < 10
실험예 6: 요변성 평가 3 (점도 회복 속도 측정)
실시예 1 내지 5 및 시판제제인 엘릭슈어의 요변성을 평가하였다. 일정한 외부 물리력에 의해 낮아진 점도가 시간이 변함에 따라 증가하는 정도를 스푼 오버터닝 테스트(overturning test; 실험예 3 참조)를 이용하여 측정하였다. 제조 후 1일간 방치한 샘플을 200 ml 메스 실린더(graduated cylinder)에 넣고 탭핑기(tapping machine)를 이용하여 100회 탭핑(tapping)한 직후(시간 1), 10초 후(시간 2), 30초 후(시간 3), 60초 후(시간 4)의 오버터닝 타임(overturning time)을 각각 측정하였다. 그 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
시간1 (sec) 시간 2 (sec) 시간 3 (sec) 시간 4 (sec)
실시예 1 > 10 > 60 > 120 > 120
실시예 2 > 10 > 60 > 120 > 120
실시예 3 > 10 > 60 > 120 > 120
실시예 4 > 10 > 60 > 120 > 120
실시예 5 > 10 > 60 > 120 > 120
엘릭슈어 > 30 > 30 > 30 > 30
부루펜 0 0 0 0
실험예 7: 요변성 평가 4 (히스테리시스 측정)
실시예 2, 실시예 4, 실시예 6 및 엘릭슈어의 요변성을 평가하였다. Hakke사의 Rheometer RS100을 사용하여(25℃, PP35 plate/plate, hysteresis analysis method) 각 샘플의 히스테리시스를 특정하였다. 전단 속도(Shear rate)는 0에서부터 200 rpm까지 60분간 증가시켰고, 같은 속도로 200에서 0 rpm까지 감소시키며 이 때의 점도를 측정하여 그래프로 나타내었다. 그 결과를 도 1 내지 도 4에 나타내었다.
이상 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 요변성 약학 조성물은 요변성을 갖는 1종 이상의 생적합성 점증제와 선택적으로 요변성을 목적으로 하지 않는 친수성 점증제를 포함하여 적정 범위에서 조성물의 점도가 연속적으로 신속하게 전이하므로, 정확한 양의 약물투여가 가능하며, 환자의 복약 순응도가 높고 제조가 용이하다.

Claims (10)

  1. 하나 이상의 약리 활성 물질; 액상기질; 및 요변성을 갖는 1종 이상의 생적합성 점증제를 포함하는 약물 전달 조성물로서, 물리적인 힘을 가했을 때의 평형점도가 4,000 cps 이하인 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 보관 중의 초기 점도와 상기 평형 점도를 Hakke사의 Rheometer RS100을 사용하여 (25℃, PP35 plate/plate 방법, shear rate 30 rpm) 측정한 경우, 상기 초기 점도와 상기 평형 점도의 차이가 적어도 3,000 cps 이상인 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 평형 점도에서 상기 초기 점도로 전이되는 시간이 10초 내지 30초인 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 생적합성 점증제는 0.01%(w/v) 내지 12%(w/v)의 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 생적합성 점증제는 0.01%(w/v) 내지 5%(w/v) 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 생적합성 점증제는 한천, 카라기난(Carrageenan), 카르복시메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물, 콜로이달실리콘디옥사이드, 잔탄검으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 감미제 및 방향제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 감미제는 충치를 유발하지 않는 만니톨, 말티톨 (Maltitol), 소르비톨(Sorbitol), 자일리톨(Xylitol), 이소말트(Isomalt)를 포함하는 당알코올류, 아스파탐(Aspartame)류, 아세설팜(Acesulfame)류, 삭카린(Saccharin), 삭카린칼슘, 삭카린나트륨 및 수크랄로스(Sucralose)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 유기산류를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 유기산류는 구연산(Citric acid), 아스코르브산(Ascorbic acid), 팔미트산(Palmitic acid) 및 타르타르산(Tartaric acid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 요변성 약학 조성물.
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