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KR20080074180A - 펙소페나딘 현탁액 제형 - Google Patents

펙소페나딘 현탁액 제형 Download PDF

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KR20080074180A
KR20080074180A KR1020087014471A KR20087014471A KR20080074180A KR 20080074180 A KR20080074180 A KR 20080074180A KR 1020087014471 A KR1020087014471 A KR 1020087014471A KR 20087014471 A KR20087014471 A KR 20087014471A KR 20080074180 A KR20080074180 A KR 20080074180A
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aqueous pharmaceutical
pharmaceutical suspension
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sodium
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프라풀라 아그라왈라
카지미에르즈 크르잔
라지브 하리브학티
매튜 머메이
커티스 제이. 포첼로
개리 리 실베이
빈 트란
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사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 수성 약제학적 현탁액에 관한 것이다.
펙소페나딘, 현탁액 제형

Description

펙소페나딘 현탁액 제형 {Fexofenadine suspension formulation}
본 발명은 펙소페나딘 쯔비터이온성 (zwitterionic) 2수화물 I형의 수성 현탁액 제형에 관한 것이다.
펙소페나딘 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 미국 특허 제 4,254,129 호 및 미국 특허공개 제 2002-0193603 A1 호에 기술된 바와 같이 항히스타민제로서 유용하다. 펙소페나딘 하이드로클로라이드는 속방출성 캅셀제, 속방출성 정제, 및 서방출성 정제를 포함한 다양한 고체 투약형으로 상업적으로 이용할 수 있다. 그러나, 펙소페나딘 또는 펙소페나딘의 쯔비터이온성 2수화물 결정성 형태에 관하여는 기술되지 않았다. 본 발명에 따르는 현탁액 제형의 경우와 같이, 소아에게 용이하게 투약하거나 캅셀제 또는 정제를 삼키는데 문제가 있는 성인에게 투여하는데 특히 적합한 임의의 현탁액 제형에 대한 기술도 없다.
발명의 요약
본 발명은 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로,
약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 280㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.03% 내지 약 4.80%의 화학식 I의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형;
Figure 112008042521635-PCT00001
약 0.01% 내지 약 0.20%의 습윤제;
약 0.10% 내지 약 0.50%의 하이드로콜로이드 고무, 또는 약 0.1% 내지 약 1.0%의 하이드록시에틸셀룰로즈로부터 선택된 현탁화제;
약 5% 내지 약 40%의 슈크로즈 또는 전화 슈크로즈, 및 0% 내지 약 40%의 크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액 또는 말티톨 용액을 포함하는 감미제 시스템 (단, 여기에서 (슈크로즈 또는 전화 슈크로즈) : (크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액)의 양의 비는 약 1:1 또는 그 이상이다); 및
약 0.010% 내지 약 0.058%의 프로필파라벤, 나트륨 프로필파라벤 또는 칼륨 프로필파라벤, 및 약 0.0005% 내지 약 0.0350%의 부틸파라벤 또는 나트륨 부틸파라벤을 포함하는 보존제 시스템을 포함하는,
pH 약 4.25 내지 약 9.43으로 완충된 수성 약제학적 현탁액에 관한 것이다.
본 발명은 이하의 도면 및 이하의 상세한 설명의 도움으로 더욱 상세히 설명된다.
도 1은 제조공정 중의 완충된 용액에 펙소페나딘 하이드로클로라이드 무수물 I형을 첨가한 후에 수거된 현탁된 펙소페나딘, 펙소페나딘 하이드로클로라이드 무수물 I형 및 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 고체 상태 NMR 스펙트럼이다.
도 2는 제조공정 중의 완충된 용액에 펙소페나딘 하이드로클로라이드 무수물 I형을 첨가한 후에 수거된 현탁된 펙소페나딘 및 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 X-선 분말회절패턴이다.
도 3은 펙소페나딘 하이드로클로라이드 무수물 I형의 푸리에 변환 (Fourier Transform)-적외선 스펙트럼이다.
도 4 는 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 푸리에 변환-적외선 스펙트럼이다.
용어의 정의
상기 및 발명의 상세한 설명 전체에 걸쳐서 사용된 것으로서, 다음의 용어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
"제2인산칼륨 수화물의 상응하는 등량"은 현탁액의 pH를 조정하기 위한 제2인산나트륨의 상응하는 필요량과 동등한 제2인산칼륨의 수화된 형태의 양을 의미한다.
"90% CI"는 90% 신뢰구간을 의미한다.
"제1인산나트륨 수화물의 상응하는 등량"은 현탁액의 pH를 조정하기 위한 제1인산나트륨의 상응하는 필요량과 동등한 제1인산나트륨의 수화된 형태의 양을 의미한다.
"제2인산나트륨 수화물의 상응하는 등량"은 현탁액의 pH를 조정하기 위한 제2인산나트륨의 상응하는 필요량과 동등한 제2인산나트륨의 수화된 형태의 양을 의미한다.
"AUC(0-∞)"는 무한대까지 외삽된 혈장농도시간곡선 아래의 면적을 의미한다.
"Cmax"는 최고혈장농도를 의미한다.
"완충제 시스템"은 현탁액의 pH를 조정하여 구성 성분 펙소페나딘의 용해도를 최소화시키고, 당해 펙소페나딘을 최소 약 18개월 동안, 더욱 특히 약 24개월 이상 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형으로 유지시키기 위해서 사용된다. 완충제 시스템의 예로는 (시트르산/제2인산나트륨 또는 제2인산나트륨 수화물) 시스템, (석신산/수산화나트륨) 시스템, (시트르산/나트륨 시트레이트, 나트륨 시트레이트 수화물 또는 칼륨 시트레이트) 시스템, (말레산/수산화나트륨) 시스템, (푸마르산/수산화나트륨) 시스템, (제1인산나트륨, 제1인산나트륨 수화물 또는 제1인산칼륨/제2인산나트륨, 제2인산나트륨 수화물, 제2인산칼륨 또는 제2인산칼륨 수화물) 시스템, 특히 (제1인산나트륨, 제1인산나트륨 수화물 또는 제1인산칼륨/제2인산나트륨, 제2인산나트륨 수화물, 제2인산칼륨 또는 제2인산칼륨 수화물) 시스템, 더욱 특히 (제1인산나트륨 또는 제1인산나트륨 수화물/제2인산나트륨 또는 제2인산나트륨 수화물) 시스템, 더 더욱 특히 (제1인산나트륨 1수화물/제2인산나트륨 7수화물) 시스템이 포함된다.
"CV%"는 변동 계수를 의미한다.
"기하학적 LS 평균"은 기하학적 최소 제곱 평균을 의미한다.
"말티톨 용액"은 약 50% w/w 이상의 D-말티톨 (C12H24011), 통상적으로는 90% w/w 이상의 D-말티톨 및 약 16% w/w 미만의 D-소르비톨 (C6H1406)을 함유하는 수소화되고, 부분적으로 가수분해된 전분의 수용액이다. 이것은 또한, 수소화된 글루코즈 시럽(일반명)으로도 공지되어 있다. 이것은 일반적으로 D-소르비톨 및 수소화된 올리고- 및 폴리사카라이드와 함께 D-말티톨을 함유한다.
"입자 크기"는 저각 레이저 광산란 (Low-Angle Laser Light-Scattering; LALLS)을 이용하여 측정되며, 시험 샘플과 동등한 직경의 구형으로 계산된다. 입자 크기분포는 언급된 직경 이상 또는 그 이하의 용적 %로 기술된다. 예를 들어, Dv10, Dv50 및 Dv90는 각각 총 입자 크기분포 용적의 10, 50 및 90%가 언급된 직경 이하인 입자 직경에 상응한다.
"폴록사머 (Poloxamer)"는 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시-프로필렌) 폴리(옥시에틸렌) 블럭 코폴리머이다. 폴록사머의 예로는 폴록사머 407 및 폴록사머 188이 포함된다.
"제1인산칼륨"은 KH2PO4를 의미한다.
"제2인산칼륨"은 K2HPO4를 의미한다.
"제2인산칼륨 수화물"에는 예를 들어, 제2인산칼륨 3수화물 및 제2인산칼륨 6수화물이 포함된다.
"제1인산나트륨"은 NaH2PO4를 의미한다.
"제1인산나트륨 수화물"은 예를 들어, 제1인산나트륨 1수화물 및 제1인산나트륨 2수화물을 포함한다.
"제2인산나트륨"은 Na2HPO4를 의미한다.
"제2인산나트륨 수화물"은 예를 들어, 제2인산나트륨 2수화물, 제2인산나트륨 7수화물 및 제2인산나트륨 12수화물을 포함한다.
"소르비톨 용액"은 미국 약전에 의해서 정의된 것으로서, 소르비톨 용액 USP 및 비결정성 소르비톨 용액 NF을 포함한다. 소르비톨 용액 USP는 64% 이상의 D-소르비톨 (통상적으로는 70%로 표시됨)을 포함하는 수용액이다. 비결정성 소르비톨 용액 NF은 45% 이상의 D-소르비톨을 포함하는 수용액이다.
발명의 특정한 구체예
본 명세서에 기술된 본 발명과 관련하여, 이와 관련된 특정의 구체예를 이하에 제시한다.
본 발명의 한가지 특정한 구체예는 보존제 시스템이 추가로 약 0.06% 내지 약 0.26%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.01% 내지 약 0.27%의 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트, 약 0.01% 내지 약 0.30%의 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 또는 약 0.10% 내지 약 1.50%의 벤질 알콜을 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 pH가 약 5.00 내지 약 8.00, 또는 더욱 특히 5.80 내지 약 7.00인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 약 90%이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 입자 크기가 약 50㎛ 미만, 또는 더욱 특히 40㎛인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.60% 내지 약 1.20%, 더욱 특히 약 0.6%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 습윤제가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.05%; 더욱 특히 약 0.02% 내지 약 0.05%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 하이드로콜로이드 고무가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.23% 내지 약 0.45%; 더욱 특히 약 0.35% 내지 약 0.45%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 하이드로콜로이드 고무가 크산탄 고무인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 하이드록시에틸셀룰로즈가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.2% 내지 약 0.4%; 또는 더욱 특히 약 0.2% 내지 약 0.3%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액 또는 말티톨 용액이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 20%; 더욱 특히 약 10% 내지 약 20%; 또는 더 더욱 특히 약 10%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 슈크로즈 또는 전화 슈크로즈가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 10% 내지 약 40%; 더욱 특히 약 10% 내지 약 20%; 또는 더 더욱 특히 약 20%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 감미제 시스템이 크실리톨 및 슈크로즈를 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 감미제 시스템이 크실리톨 및 슈크로즈를 포함하고, 슈크로즈 : 크실리톨의 양의 비가 약 2:1인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 감미제 시스템이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 20%의 크실리톨 및 약 10% 내지 약 40%의 슈크로즈를 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 감미제 시스템이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 10% 내지 약 20%의 크실리톨 및 10% 내지 약 20%의 슈크로즈를 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 감미제 시스템이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 20%의 슈크로즈 및 약 10%의 크실리톨을 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 (슈크로즈 또는 전화 슈크로즈) : (크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액)의 양의 비가 약 1:1 내지 2:1인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 (슈크로즈 또는 전화 슈크로즈) : (크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액)의 양의 비가 약 2:1인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 (슈크로즈 또는 전화 슈크로즈) : (크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액)의 양의 비가 약 1:1인 수성 약제학적 현탁액이다..
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 프로필파라벤, 나트륨 프로필파라벤 또는 칼륨 프로필파라벤이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.014% 내지 약 0.048%; 더욱 특히 0.027% 내지 약 0.04%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 부틸파라벤 또는 나트륨 부틸파라벤이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.0008% 내지 약 0.0240%; 더욱 특히 약 0.014% 내지 약 0.020%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 이나트륨 에데테이트가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.10% 내지 약 0.18%, 특히 약 0.12% 내지 약 0.18%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 보존제 시스템이 프로필파라벤, 부틸파라벤 및 이나트륨 에데테이트를 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.10% 내지 약 0.20%; 더욱 특히 약 0.12% 내지 약 0.18%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 소르브산 또는 칼륨 소르베이트가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.10% 내지 약 0.22%; 더욱 특히 약 0.12% 내지 약 0.20%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 벤질 알콜이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.25% 내지 약 1.00%; 더욱 특히 약 0.25% 내지 약 0.50%인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
약 0.06% 내지 약 1.05%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물, 또는 약 0.069% 내지 약 1.190%의 제1인산칼륨; 및
약 0.30% 내지 약 2.69%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물, 또는 약 0.39% 내지 약 3.30%의 제2인산칼륨 또는 상응하는 등량의 제2인산칼륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
약 0.22% 내지 약 0.87%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물, 또는 약 0.25% 내지 약 0.99%의 제1인산칼륨; 및
약 0.32% 내지 약 1.15%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물, 또는 약 0.39% 내지 약 1.41%의 제2인산칼륨 또는 상응하는 등량의 제2인산칼륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
약 0.65% 내지 약 0.87%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물, 또는 약 0.74% 내지 약 0.99%의 제1인산칼륨; 및
약 0.32% 내지 약 0.67%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물, 또는 약 0.39% 내지 약 0.82%의 제2인산칼륨 또는 상응하는 등량의 제2인산칼륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
약 0.06% 내지 약 1.05%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물; 및
약 0.32% 내지 약 2.69%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
약 0.22% 내지 약 0.87%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물; 및
약 0.32% 내지 약 1.15%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
약 0.65% 내지 약 0.87%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물; 및
약 0.32% 내지 약 0.67%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.07% 내지 약 1.20%의 제1인산나트륨 1수화물, 및 약 0.60% 내지 약 5.08%의 제2인산나트륨 7수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.26% 내지 약 1.00%의 제1인산나트륨 1수화물, 및 약 0.60% 내지 약 2.17%의 제2인산나트륨 7수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.75% 내지 약 1.00%의 제1인산나트륨 1수화물, 및 약 0.60% 내지 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 습윤제가 폴록사머 407 및 폴록사머 188과 같은 비이온성 물질인 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 임의로, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.1% 내지 약 3.0%, 더욱 특히 약 1.0% 내지 약 2.0%, 또는 더 더욱 특히 약 1.5% 내지 약 2.0%의 미세결정성 셀룰로즈를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 임의로, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.20%; 더욱 특히 약 0.012% 내지 약 0.13%; 또는 더 더욱 특히 약 0.05% 내지 약 0.10%의 사카린을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 임의로, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.01% 내지 약 1.00%; 더욱 특히 약 0.01% 내지 약 0.50%; 또는 더 더욱 특히 약 0.01% 내지 약 0.10%의 아세설팜 칼륨 또는 슈크랄로즈를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 임의로, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.1% 내지 약 15.0%; 더욱 특히 약 1.0% 내지 약 10.0%; 또는 더 더욱 특히 약 2.5% 내지 약 5.0%의 프로필렌 글리콜과 같은 공-용매를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 임의로, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 4%; 더욱 특히 0% 내지 약 2%; 또는 더 더욱 특히 0% 내지 약 1%의 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300 또는 폴리에틸렌 글리콜 400과 같은 공-용매를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 임의로, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 0.50%; 더욱 특히 0% 내지 약 0.10%; 또는 더 더욱 특히 약 0.05% 내지 약 0.10%의 이산화티탄과 같은 유백화제 (opacifying agent)를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 임의로, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.20% 내지 약 0.70%; 더욱 특히 약 0.30% 내지 약 0.45%; 또는 더 더욱 특히 약 0.40% 내지 약 0.45%의 인공 라즈베리 크림 향료 또는 인공 오렌지 크림 향료와 같은 방향제를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 20%의 슈크로즈 및 약 10%의 크실리톨을 포함하며, pH 약 5.80 내지 약 7.00으로 완충된 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 20%의 슈크로즈, 약 10%의 크실리톨 및 약 0.1%의 이산화티탄을 포함하며, pH 약 5.80 내지 약 7.00으로 완충된 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 20%의 슈크로즈, 약 10%의 크실리톨, 약 0.1%의 이산화티탄 및 약 0.4%의 라즈베리 크림 향료를 포함하며, pH 약 5.80 내지 약 7.00으로 완충된 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 10%의 슈크로즈 및 약 10%의 크실리톨을 포함하며, pH 약 5.80 내지 약 7.00으로 완충된 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 10%의 슈크로즈, 약 10%의 크실리톨, 및 약 0.1%의 이산화티탄을 포함하며, pH 약 5.80 내지 약 7.00으로 완충된 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 10%의 슈크로즈, 약 10%의 크실리톨, 약 0.1%의 이산화티탄 및 약 0.4%의 라즈베리 크림 향료를 포함하며, pH 약 5.80 내지 약 7.00으로 완충된 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 20%의 슈크로즈 및 약 10%의 소르비톨 용액을 포함하며, pH 약 5.80 내지 약 7.00으로 완충된 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 20%의 슈크로즈, 약 10%의 소르비톨 용액 및 약 0.1%의 이산화티탄을 포함하며, pH 약 5.80 내지 약 7.00으로 완충된 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 40㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 10%의 슈크로즈, 약 20%의 소르비톨 용액, 약 0.1%의 이산화티탄 및 약 0.4%의 라즈베리 크림 향료를 포함하며, pH 약 5.80 내지 약 7.00으로 완충된 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.042%의 프로필파라벤, 약 0.021%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 10%의 슈크로즈, 및 약 10%의 크실리톨을 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로, 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.042%의 프로필파라벤, 약 0.021%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 20%의 슈크로즈 및 약 10%의 크실리톨을 포함하는 수성 약제학적 현탁액이다.
본 발명은 이와 관련하여 언급된 특정의 구체예의 모든 적절한 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르는 현탁 제형은 소아, 및 캅셀제 및 정제를 삼키는데 문제가 있는 성인에게 용이하게 투약하는데 특히 적합하다.
본 발명에서 사용된 현탁제는 적절한 유출성 (pourability)은 유지시키면서, 경화속도 (setting rate)를 지연시키도록 충분히 점도를 증가시킴으로써 생성물의 물리적 안정성을 증진시킨다. 추가로, 현탁화제 시스템은 생성물이 용이하게 재현탁될 수 있도록 함으로써 적절한 용량이 최소 진탕으로 전달될 수 있도록 한다. 생성물의 점도는 활성약제가 용량을 투여한 후에 균일하게 현탁된 상태로 유지되도록 한다.
본 발명의 수성 약제학적 현탁액은 적합한 공-용매 내의 현탁화제, 및 보존제 시스템의 예비-용해된 성분의 분산액을 약 25 내지 80℃, 특히 35 내지 80℃, 더욱 특히 35 내지 45℃에서 미리 가열한 분취량의 물에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이 방법을 사용한 분산액의 첨가는 현탁화제의 수화 및 용해를 촉진시킨다. (pH 조절을 유지시키기 위한) 완충제 시스템의 일부분, 보존제 시스템의 잔여 성분 및 감미제 시스템의 성분을 연속적으로 첨가함으로써 온도를 유지시켜 벌크 용액을 형성시킨다.
활성약제는 완충제 시스템의 잔여 성분 및 습윤제의 수용액 내에 분산된다. 용액의 pH는 활성약제를 첨가하기 전에 적절한 물리적 형태를 유지하도록 조절된다. 첨가되는 경우에, 이어서 유백화제를 첨가하고, 활성 분산액을 20 내지 35℃, 특히 20 내지 30℃로 미리 냉각시킨 전술한 벌크 용액에 첨가하여 현탁액을 형성시킨다. 필요에 따라서, 방향제 및 잔류한 물을 원하는 중량까지 첨가한다. 이어서 벌크 현탁액을 분쇄하고, 탈기시킨다. 현탁액은 통상적인 처리장치에 의해서 제조될 수 있다. 대안적으로, Admix®와 같은 고전단 믹서가 펙소페나딘 하이드로클로라이드 및 보존제/현탁화제 혼합물의 분산을 위해서 사용되며, Urschel®은 분쇄를 위해서 사용되고, Versator®는 탈기를 위해서 사용된다.
본 발명의 수성 약제학적 현탁액은 다음의 분석방법에 의해서 특성규명된다. 그러나, 이러한 정보가 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 특정 조성물 내에 존재하는지를 측정하기 위해서 당업자에게 반드시 필요한 것은 아니며, 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 존재의 측정은 당업자에게 이의 존재를 입증하기에 충분한 것으로 인식할 수 있는 특성규명 정보의 어떤 부분을 사용하여서도 성취될 수 있음이 이해되어야 한다.
13 C 고체상 핵자기공명 ( SSNMR ) 분광분석법
NMR 분광계는 399.870 MHz (13C=100.557 MHz)의 1H 주파수에서 작동된다 (9.4 Tesla Oxford narrow bore magnet). 펄스열 생성, 주파수 생성, 검출 및 온도 조절을 제어하는 주 콘솔 (main console)은 배리안 (Varian) VNMR 6.1C 소프트웨어를 운용하는 선마이크로시스템스 울트라 10 워크스테이션 (Sun Microsystems Ultra 10 workstation)에 인터페이스된 배리안 유니티 플러스 콘솔 (Varian Unity plus console)이다. 스피닝 (spinning) 속도 조절은 ±1Hz의 정밀도를 가지고, 기체역학적 조절 박스와의 인터페이스를 통해서 배리안 MAS 콘트럴러 소프트웨어 버젼 1.0 (9/93)을 운용하는 HIMS 컴퓨터 시스템 x86 컴퓨터를 사용하여 수행된다. 배리안 7mm 이중공명 (HX) 마술각 스피닝 (magic-angle spinning; MAS) 프로브가 사용된다. 샘플을 7mm Si3N4 로터 (rotors)에 채우고, 토를론 드라이브 팁 (Torlon® drive tip)으로 밀봉한다. 사용된 고출력 증폭기는 X 채널을 위한 아메리칸 마이크로웨이브 테크놀로지스 (American Microwave Technologies; AMT) 모델 3448 고출력 (1kW) 고체상 증폭기, 및 1H 채널을 위한, 케마그네틱스 (Chemagnetics) 고출력 (500W) 튜브 증폭기 및 케마그네틱스 증폭기 전원으로 구성된 케마그네틱스 증폭기 시스템으로 이루어진다. 고체상 NMR 분광분석에 사용된 고출력으로 인하여 배리안 고출력 수동형 전증폭기 (passive preamplifier)가 또한 사용된다. 원치 않는 주파수가 리시버 (receiver)에 도달하는 것을 억제하기 위해서, X-채널 상의 트리리식 (Trilithic) 4 요소 고출력 200 MHz 저역 (low pass) 필터, 및 양성자 채널을 위한 K & L 마이크로웨이브 4 요소 고출력 400 MHz 대역통과 (bandpass) 필터는 프로브에 부착된 연합된 50Ω동축 케이블에 부착된다. 프로브 회로 튜닝 (probe circuit tuning)은 마그네트 레그 (magnet leg)에 부착된 배리안 튜닝 박스를 사용하여 수행된다. 명시된 채널을 선택하고, 50-임피던스 (impedance) 동축 케이블을 프로브 상의 적절한 접속자에 연결한다. 특정의 채널을 위한, 프로브 상의 동조 (tune) 및 매치 노브 (match knobs)는 LCD 스크린 상에 나타나는 바와 같은 반사전력을 저하시키도록 조정된다. 감쇠설정 (attenuation setting) 8에서 < 10의 값이 허용될 수 있는 것으로 간주된다.
SSNMR을 위한 샘플 제조
SSNMR 분석을 위한 현탁액 제형으로부터 고체의 분리는 베크만 (Beckman) L8-80M 원심분리기를 사용하여 수행된다. 현탁액 제형 샘플을 40mL 원심분리관에 붓고, 캡 (cap)과 o-링으로 밀봉한다. 모든 튜브를 동량으로 충진시키고, 12-위치 로터를 완전히 충진시키거나 원심분리 중에 로터의 균형을 맞추도록 샘플을 균등한 간격으로 충진시켜 초원심분리기 로터 내에 배치한다. 샘플을 20℃의 온도에서, 진공 설정을 1 미크론으로 하여 45분 동안 분당 35000 회전수 (RPM)로 스피닝한다. 원심분리가 완료되면, 튜브를 꺼내어 용액을 따라내고, 튜브 내의 나머지 용액이 여과지에 흡수되지 않으므로, 튜브를 간헐적으로 여과지 상에서의 위치를 변화시키면서 약 1 시간 동안 한 장의 여과지 상에 뒤집어 놓는다. 튜브를 캡으로 밀봉하고, 분석을 수행할 때까지 5℃의 냉장고 또는 -20℃의 냉동고 내에 넣는다. 필요한 경우에, 샘플을 냉장고 내에 넣기 전에 약 20 시간 동안 50℃의 오븐 내에 배치한다. 각각의 원심분리관을 분명하게 라벨을 붙이고, 생성된 고체에 유일한 로트 번호를 지정한다. 샘플은 분석하기 약 5 분 전까지 저온 저장으로 유지시킨다.
X-선 분말 회절 (XRPD)
XRPD 패턴은 각각 서모 ARL 펠티어-냉각 (Thermo ARL Peltier-cooled) 고체상 검출기 또는 목스텍 펠티어 공기-냉각 (Moxtek Peltier air-cooled) 검출기를 사용하여 45 kV 및 40 mA에서 구리 방사선을 사용하여 운전되는 신태그 (Scintag) X2 또는 XDS 2000 θ/θ회절계 상에서 수득한다. 2 및 4mm 소오스 슬릿 (source slits) 및 0.5 및 0.3mm 검출기 슬릿이 데이타 수집을 위해서 사용된다. 재결정화되고 슬러리화된 샘플을 유발 및 유봉을 사용하여 온화하게 분쇄한다. 샘플을 스테인레스 스틸 샘플 홀더 (holder) 내에 배치하고, 유리 현미경 슬라이드를 사용하여 균등하게 하고, 단일 위치 단계 또는 6-위치 자동-샘플러 상에서 스캐닝한다. 샘플의 XRPD 패턴은 1°/분으로 하여 2°에서 42°2θ까지 수득된다. 두 가지 회절계의 보정은 실리콘 분말 표준품을 사용하여 매년 확인한다. 미가공 데이터 파일을 ASC II 형식으로 전환시키고, IBM 호환성 컴퓨터에 옮겨서 윈도우 (Windows)용 오리진 (Origin®) 6.1로 표시한다.
푸리에 변환 적외선 (FTIR) 분광분석법
FTIR 스펙트럼은 바이오래드 (BioRad) 확산 반사 장치, 모델 DR을 사용하여 바이오래드 FTIR 모델 FTS6000 상에서 수집한다. 모든 분석을 위한 샘플 스펙트럼은 2 cm-1 해상도의 16 스캔 및 백그라운드당 64 스캔으로 정의된다. 분석을 위한 샘플은 소량의 샘플을 브롬화칼륨 (KBr)과 약 1:10의 비로 유발 및 유봉을 사용하여 함께 분쇄함으로써 제조된다. 그 후, 결과의 혼합물을 확산 반사 샘플 홀더 내에 배치하고, 이것을 분광계 내에 배치하여 5 분 동안 N2 가스로 세정한다.
펙소페나딘은 양쪽성이며, 하이드로클로라이드, 수화물 및 용매화물 형태를 포함한 다수의 다형성 및 유사 다형성 형태로 존재한다. 펙소페나딘 하이드로클로라이드 무수물 I형은 pH를 조절함으로써 제조 중에 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형으로 전환된다. 약 4.25 내지 약 9.43, 특히 약 5.00 내지 약 8.00, 또는 더욱 특히 약 5.80 내지 약 7.00의 pH 범위 내에서, 펙소페나딘의 물리적 형태는 대부분 쯔비터이온성 2수화물 I형으로 존재한다. pH는 제조공정 전체에 걸쳐서 조절되기 때문에, 상기 언급된 pH 범위 내에서 완충된 용액에 펙소페나딘 하이드로클로라이드 무수물 I형을 첨가하면 그의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형으로의 전환은 XRPD 및 SSNMR 평가에 의해서 확인된다. 도 1 및 2는 제조공정 중에 수거된 각각의 현탁된 펙소페나딘의 SSNMR 및 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. FTIR 방법은 잠재적 방출시험으로 사용하기 위하여 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 무수물 I형과 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 각각의 물리적 형태를 구별하기 위해서 개발된 것이다. 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 무수물 I형과 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 대표적인 스펙트럼은 각각 도 3 및 4에 도시하였다. 펙소페나딘의 표적화된 물리적 형태 (쯔비터이온성 2수화물 I형)은 최소 약 18 개월, 더욱 특히 약 24 개월 동안 유지된다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해서 제공된 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다:
실시예 1:
프로필파라벤 (3.06 kg) 및 부틸파라벤 (1.53 kg)을 약 198.2 kg의 프로필렌 글리콜을 함유하는 적합한 크기의 스테인레스 스틸 용기에 첨가하고, 고전단 믹서 (즉, Admix®, Rotosolver™)를 사용하여 용해시킨다. 크산탄 고무를 혼합물에 서서히 첨가하고, 균일하게 분산시킨다. 재순환 루프 (loop)에 의해서, 분산액을 미리 35-45℃로 가열된 약 5,488 kg의 정제수를 함유하는 자켓을 입힌 주배합 탱크에 옮기고, 혼합시킨다. 배취는 공정의 마지막까지 계속해서 혼합시킨다. 온도는 크실리톨 첨가단계까지 유지시킨다. 용기를 나머지 프로필렌 글리콜 (27 kg) 및 정제수의 일부분 (약 50.3 kg)으로 세정하고, 세정액을 주배합 탱크에 옮긴다. 이나트륨 에데테이트 (1.351 kg)를 자켓을 입힌 용기에 첨가하고, 용해시킨다. 제2인산나트륨 7수화물 (67.57 kg) 및 제1인산나트륨 1수화물 (41.45 kg)의 일부분을 자켓을 입힌 용기에 첨가하고, 용해시킨다. 슈크로즈 (1802 kg) 및 크실리톨 (901 kg)을 용기에 첨가하고, 용해시킨다. 자켓을 입힌 용기 내의 용액을 20 내지 30℃로 냉각시킨다. 용액의 pH를 측정한다. 별도의 용기에서, 나머지 부분의 제2인산나트륨 7수화물 (45.03 kg) 및 제1인산나트륨 1수화물 (26.15 kg)을 약 950 kg의 정제수에 첨가하고, 고전단 믹서에 의해서 용해시킨다. 폴록사머 407 (4.5 kg)을 첨가하고, 용해시킨다. 용액의 pH를 측정한다. 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 무수물 I형 (54.1 kg)을 용액에 서서히 첨가하여 균일한 분산액을 형성시킨다. 이산화티탄 (9.01 kg)을 분산액에 서서히 첨가하여 균일한 분산액을 형성시킨다. 분산액을 자켓을 입힌 주배합 탱크 내의 용액에 옮긴다. 분산액을 함유하는 탱크를 정제수의 일부분 (약 250 kg)으로 세정하고, 주배합 탱크에 옮긴다. 라즈베리 크림 향료를 가압 하에서 주배합 탱크에 첨가하고, 용해시킨다. 필요에 따라 충분한 정제수를 첨가하여 표적 순중량 (10,000 kg)을 수득한다. 혼합을 계속하여 균일한 현탁액을 형성시킨다. pH를 측정한다. 현탁액을 분쇄하고 (즉, 우르쉘 (Urschel) 분쇄), 탈기시킨다. 생성된 현탁액은 현탁액 5mL당, 30 mg의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형 (펙소페나딘 하이드로클로라이드의 무수물 I형으로부터 전환됨)을 함유한다. 조성은 표 1에 나타내었다.
실시예 2:
실시예 1의 일반적 방법에 따라서 현탁액 5mL당, 약 30 mg의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형 (펙소페나딘 하이드로클로라이드의 무수물 I형으로부터 전환됨)을 함유하며, 표 1에 기재된 조성을 갖는 현탁액을 제조한다. 당해 제조에서, 슈크로즈의 수준은 약 20%에서 약 10% 중량/용적 (g/100mL)으로 감소된다.
실시예 3:
실시예 1의 일반적 방법에 따라서 현탁액 5mL당, 약 30 mg의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형 (펙소페나딘 하이드로클로라이드의 무수물 I형으로부터 전환됨)을 함유하며, 표 1에 기재된 조성을 갖는 현탁액을 제조한다. 당해 제조에서, 비결정성 소르비톨 용액 NF를 약 10 % 중량/용적 (g/100mL)의 수준으로 크실리톨 대신에 사용한다.
실시예 4-9:
실시예 1의 일반적 방법에 따라서, 표 1에 기재된 조성을 갖는 펙소페나딘 현탁액을 제조한다.
성분 (%w/v으로) 실시예
1 2 3 4 5 6 7 8 9
펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 1.2 1.2 0.6 0.6
프로필렌 글리콜 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
이나트륨 에데테이트 0.15 0.15 0.15 ---- ---- ---- ---- ---- ----
프로필파라벤 0.034 0.034 0.034 0.030 0.030 0.030 0.030 0.042 0.042
부틸파라벤 0.017 0.017 0.017 0.015 0.015 0.015 0.015 0.021 0.021
크산탄 고무 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35
폴록사머 407 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
이산화티탄 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
제2인산나트륨 7수화물 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
제1인산나트륨 1수화물 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
슈크로즈 20 10 20 40 40 40 ---- 20 10
크실리톨 10 10 ----- ---- ---- ---- 40 10 10
비결정성 소르비톨 용액 NF ----- ----- 10 ---- ---- ---- 10 ---- ----
사카린 나트륨 ---- ---- ---- ---- ---- ---- 0.05 ---- ----
PEG 400 ---- ---- ---- 1.00 ---- 1.00 1.00 ---- ----
라즈베리 크림 향료 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
pH 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2
생체이용율 시험
시험 1:
금식조건 하의 53명의 건강한 성인 대상체에게서, 실시예 1의 펙소페나딘 현탁액을 시판되는 30mg 펙소페나딘 HCl Allegra® 정제와 비교하는 양방향 교차 무작위 오픈 라벨 생물학적 동등성 시험 (two-way crossover, randomized and open label bioequivlalence study)을 수행한다. 시판되는 30 mg Allegra® 정제에 대비한 실시예 1의 펙소페나딘 현탁액 5mL의 생물학적 동등성의 평가를 그의 농도가 표준관리규정 (Standard Operating Procedure)을 벗어나는 4명의 대상체를 제외한 후에 수행한다. 시험의 결과는 이하의 표 2에 나타낸다.
파라미터 처리 [1] 대상체의 수 산술평균 (CV%) 기하학적 LS 평균 처리 비교
비 [2] 90% CI
AUC(0-∞) (ng.h/mL) 정제 49 732 (44.5) 665 97.5 87.7 - 109
현탁액 49 714 (47.5) 649
Cmax (ng/mL) 정제 49 109 (55.0) 95.5 109 96.1 - 122
현탁액 49 118 (56.2) 104
[1]: 정제: 시판되는 정제로서 30 mg 펙소페나딘 HCl의 단일 경구 용량 (기준).
현탁액: 실시예 1의 펙소페나딘 현탁액 5mL의 단일 경구 용량 (시험).
[2]: 비 = 기하학적 LS 평균 시험 / 기하학적 LS 평균 기준 (현탁액/정제).
시험 2:
금식조건 하의 36 명의 건강한 성인 대상체에게서, 실시예 4, 5, 6 및 7의 펙소페나딘 현탁액을 시판되는 60 mg 펙소페나딘 HCl Allegra®정제와 비교하는 완전 교차 무작위 오픈 라벨 파일로트 생물학적 이용율 시험 (complete crossover, randomized and open label pilot bioavailability study)을 수행한다. 시험의 결과는 이하의 표 3에 나타낸다. AUC(0-∞) 및 Cmax에 대한 데이타는 평균값 ± 표준편자 (SD)로 나타낸다.
파라미터 처리 [3]
A B C D E
AUC(0-∞) (ng.h/mL) 1595 ±779 1250 ±531 1518 ±563 1150 ±699 1153 ±396
Cmax (ng/mL) 340.2 ±198.7 220.1 ±112.2 287.3 ±124.6 150.5 ±62.5 168.1 ±74.9
90% CI [4] AUC(0-∞) 140.29% (114.13-172.44) 112.83% (91.79 -138.68) 122.68% (99.81-150.79) 88.68% (72.15-109.00)
90% CI [4] Cmax 213.92% (172.88-264.69) 143.53% (116.00 - 177.60) 151.19% (122.19 - 187.07) 79.73 (64.44-98.66)
[3]: 처리 A: 실시예 4의 펙소페나딘 현탁액 10mL의 단일 경구 용량 (시험).
처리 B: 실시예 5의 펙소페나딘 현탁액 10mL의 단일 경구 용량 (시험).
처리 C: 실시예 6의 펙소페나딘 현탁액 5mL의 단일 경구 용량 (시험).
처리 D: 실시예 7의 펙소페나딘 현탁액 5mL의 단일 경구 용량 (시험).
처리 E: 시판되는 정제로서 60 mg 펙소페나딘 HCl의 단일 경구 용량 (기준).
[4]: 처리 E에 상대적임.
시험 3:
금식조건 하의 22 명의 건강한 성인 대상체에게서, 실시예 8 및 9의 펙소페나딘 현탁액을 시판되는 60 mg 펙소페나딘 HCl Allegra® 정제와 비교하는 완전 교차 무작위 오픈 라벨 파일로트 생물학적 이용율 시험을 수행한다. 시험의 결과는 이하의 표 4에 나타낸다.
파라미터 처리 [5] 대상체의 수 산술평균 (CV%) 기하학적 LS 평균 처리 비교
비 [6] 90% CI
AUC(0-∞) (ng.h/mL) F 22 1393.4 (30.2) 1321.9
G 22 1413.1 (45.7) 1304.7 98.69 85.47-113.96
H 22 1461.3 (38.3) 1368.3 103.51 89.55-119.64
Cmax (ng/mL) F 22 210.12 (39.9) 193.67
G 22 244.90 (58.6) 212.39 109.67 89.39-134.54
H 22 261.17 (48.9) 233.63 120.64 98.18-148.23
[5]: 처리 F: 240mL의 실온수와 함께 투여된 시판되는 정제로서 60 mg 펙소페나딘 HCl의 단일 경구 용량 (기준).
처리 G: 230mL의 실온수와 함께 투여된 실시예 8의 펙소페나딘 현탁액 10mL의 단일 경구 용량 (시험).
처리 H: 230mL의 실온수와 함께 투여된 실시예 9의 펙소페나딘 현탁액 10mL의 단일 경구 용량 (시험).
[6]: 비 = 기하학적 LS 평균 시험 / 기하학적 LS 평균 기준.
본 발명은 그의 정신이나 필수적 속성에서 벗어나지 않는 다른 특정한 형태로도 구체화될 수 있다.

Claims (93)

  1. 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로,
    약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 약 280㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 약 0.03% 내지 약 4.80%의 화학식 I의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형;
    화학식 I
    Figure 112008042521635-PCT00002
    약 0.01% 내지 약 0.20%의 습윤제;
    약 0.10% 내지 약 0.50%의 하이드로콜로이드 고무, 또는 약 0.1% 내지 약 1.0%의 하이드록시에틸셀룰로즈로부터 선택된 현탁화제;
    약 5% 내지 약 40%의 슈크로즈 또는 전화 슈크로즈, 및 0% 내지 약 40%의 크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액 또는 말티톨 용액을 포함하는 감미제 시스템 (단, 여기에서 (슈크로즈 또는 전화 슈크로즈) : (크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액)의 양의 비는 약 1:1 또는 그 이상이다); 및
    약 0.010% 내지 약 0.058%의 프로필파라벤, 나트륨 프로필파라벤 또는 칼륨 프로필파라벤, 및 약 0.0005% 내지 약 0.0350%의 부틸파라벤 또는 나트륨 부틸파라벤을 포함하는 보존제 시스템을 포함하는,
    완충제 시스템에 의해서 조정된 약 4.25 내지 약 9.43의 pH를 갖는 수성 약제학적 현탁액.
  2. 제1항에 있어서, 보존제 시스템이 약 0.06% 내지 약 0.26%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.01% 내지 약 0.27%의 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트, 약 0.01% 내지 약 0.30%의 소르브산 또는 칼륨 소르베이트 또는 약 0.10% 내지 약 1.50%의 벤질 알콜을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  3. 제1항에 있어서, pH가 약 5.00 내지 약 8.00인 수성 약제학적 현탁액.
  4. 제1항에 있어서, pH가 약 5.80 내지 약 7.00인 수성 약제학적 현탁액.
  5. 제1항에 있어서, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 입자 크기가 약 50㎛ 미만인 수성 약제학적 현탁액.
  6. 제1항에 있어서, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 입자 크기가 약 40㎛ 미만인 수성 약제학적 현탁액.
  7. 제2항에 있어서, pH가 약 5.80 내지 약 7.00이고, 약 90% 이상의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형의 입자 크기가 약 40㎛ 미만인 수성 약제학적 현탁액.
  8. 제7항에 있어서, 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.60% 내지 약 1.20%인 수성 약제학적 현탁액.
  9. 제7항에 있어서, 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.60%인 수성 약제학적 현탁액.
  10. 제7항에 있어서, 습윤제가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.05%인 수성 약제학적 현탁액.
  11. 제7항에 있어서, 습윤제가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.02% 내지 약 0.05%인 수성 약제학적 현탁액.
  12. 제7항에 있어서, 하이드로콜로이드 고무가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.23% 내지 약 0.45%인 수성 약제학적 현탁액.
  13. 제7항에 있어서, 하이드로콜로이드 고무가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.35% 내지 약 0.45%인 수성 약제학적 현탁액.
  14. 제7항에 있어서, 하이드로콜로이드 고무가 크산탄 고무인 수성 약제학적 현 탁액.
  15. 제7항에 있어서, 하이드록시에틸셀룰로즈가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.2% 내지 약 0.4%인 수성 약제학적 현탁액.
  16. 제7항에 있어서, 하이드록시에틸셀룰로즈가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.2% 내지 약 0.3%인 수성 약제학적 현탁액.
  17. 제7항에 있어서, 크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 20%인 수성 약제학적 현탁액.
  18. 제7항에 있어서, 크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액 또는 말티톨 용액이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 10% 내지 약 20%인 수성 약제학적 현탁액.
  19. 제7항에 있어서, 크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 10%인 수성 약제학적 현탁액.
  20. 제7항에 있어서, 슈크로즈 또는 전화 슈크로즈가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 10% 내지 약 40%인 수성 약제학적 현탁액.
  21. 제7항에 있어서, 슈크로즈 또는 전화 슈크로즈가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 10% 내지 약 20%인 수성 약제학적 현탁액.
  22. 제7항에 있어서, 슈크로즈 또는 전화 슈크로즈가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 20%인 수성 약제학적 현탁액.
  23. 제7항에 있어서, 감미제 시스템이 크실리톨 및 슈크로즈를 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  24. 제7항에 있어서, 감미제 시스템이 크실리톨 및 슈크로즈를 포함하고, 슈크로즈 : 크실리톨의 양의 비가 약 2:1인 수성 약제학적 현탁액.
  25. 제7항에 있어서, 감미제 시스템이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 20%의 크실리톨, 및 약 10% 내지 약 40%의 슈크로즈를 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  26. 제7항에 있어서, 감미제 시스템이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 10% 내지 약 20%의 크실리톨, 및 약 10% 내지 약 20%의 슈크로즈를 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  27. 제7항에 있어서, 감미제 시스템이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 20%의 슈크로즈 및 약 10%의 크실리톨을 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  28. 제7항에 있어서, (슈크로즈 또는 전화 슈크로즈) : (크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액)의 양의 비가 약 1:1 내지 2:1인 수성 약제학적 현탁액.
  29. 제7항에 있어서, (슈크로즈 또는 전화 슈크로즈) : (크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액)의 양의 비가 약 1:1인 수성 약제학적 현탁액.
  30. 제7항에 있어서, (슈크로즈 또는 전화 슈크로즈) : (크실리톨, 소르비톨 또는 소르비톨 용액, 또는 말티톨 용액)의 양의 비가 약 2:1인 수성 약제학적 현탁액.
  31. 제7항에 있어서, 프로필파라벤, 나트륨 프로필파라벤, 또는 칼륨 프로필파라벤이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.014% 내지 약 0.048%인 수성 약제학적 현탁액.
  32. 제7항에 있어서, 프로필파라벤, 나트륨 프로필파라벤, 또는 칼륨 프로필파라 벤이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0.027% 내지 약 0.040%인 수성 약제학적 현탁액.
  33. 제7항에 있어서, 부틸파라벤 또는 나트륨 부틸파라벤이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.0008% 내지 약 0.0240%인 수성 약제학적 현탁액.
  34. 제7항에 있어서, 부틸파라벤 또는 나트륨 부틸파라벤이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.014% 내지 약 0.020%인 수성 약제학적 현탁액.
  35. 제7항에 있어서, 이나트륨 에데테이트가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.10% 내지 약 0.18%인 수성 약제학적 현탁액.
  36. 제7항에 있어서, 이나트륨 에데테이트가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.12% 내지 약 0.18%인 수성 약제학적 현탁액.
  37. 제7항에 있어서, 보존제 시스템이 프로필파라벤, 부틸파라벤 및 이나트륨 에데테이트를 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  38. 제7항에 있어서, 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.10% 내지 약 0.20%인 수성 약제학적 현탁액.
  39. 제7항에 있어서, 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.12% 내지 약 0.18%인 수성 약제학적 현탁액.
  40. 제7항에 있어서, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.10% 내지 약 0.22%인 수성 약제학적 현탁액.
  41. 제7항에 있어서, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트가 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.12% 내지 약 0.20%인 수성 약제학적 현탁액.
  42. 제7항에 있어서, 벤질 알콜이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.25% 내지 약 1.00%인 수성 약제학적 현탁액.
  43. 제7항에 있어서, 벤질 알콜이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.24% 내지 약 0.50%인 수성 약제학적 현탁액.
  44. 제7항에 있어서, 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
    약 0.06% 내지 약 1.05%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물, 또는 약 0.069% 내지 약 1.190%의 제1인산칼륨; 및
    약 0.32% 내지 약 2.69%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트 륨 수화물, 또는 약 0.39% 내지 약 3.30%의 제2인산칼륨 또는 상응하는 등량의 제2인산칼륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액.
  45. 제7항에 있어서, 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
    약 0.22% 내지 약 0.87%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물, 또는 약 0.25% 내지 약 0.99%의 제1인산칼륨; 및
    약 0.32% 내지 약 1.15%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물, 또는 약 0.39% 내지 약 1.41%의 제2인산칼륨 또는 상응하는 등량의 제2인산칼륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액.
  46. 제7항에 있어서, 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
    약 0.65% 내지 약 0.87%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물, 또는 약 0.74% 내지 약 0.99%의 제1인산칼륨; 및
    약 0.32% 내지 약 0.67%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물, 또는 약 0.39% 내지 약 0.82%의 제2인산칼륨 또는 상응하는 등량의 제2인산칼륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액.
  47. 제7항에 있어서, 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
    약 0.06% 내지 약 1.05%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물; 및
    약 0.32% 내지 약 2.69%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액.
  48. 제7항에 있어서, 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
    약 0.22% 내지 약 0.87%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물; 및
    약 0.32% 내지 약 1.15%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액.
  49. 제7항에 있어서, 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로
    약 0.65% 내지 약 0.87%의 제1인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제1인산나트륨 수화물; 및
    약 0.32% 내지 약 0.67%의 제2인산나트륨 또는 상응하는 등량의 제2인산나트륨 수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액.
  50. 제7항에 있어서, 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.07% 내지 약 1.20%의 제1인산나트륨 1수화물, 및 약 0.60% 내지 약 5.08%의 제2인산나트륨 7수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액.
  51. 제7항에 있어서, 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.26% 내지 약 1.00%의 제1인산나트륨 1수화물, 및 약 0.60% 내지 약 2.17%의 제2인산나트륨 7수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액.
  52. 제7항에 있어서, 완충방법이 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.75% 내지 약 1.00%의 제1인산나트륨 1수화물, 및 약 0.60% 내지 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물을 포함하는 완충제 시스템을 사용하는 수성 약제학적 현탁액.
  53. 제7항에 있어서, 습윤제가 비이온성 물질인 수성 약제학적 현탁액.
  54. 제7항에 있어서, 습윤제가 폴록사머 407 또는 폴록사머 188인 수성 약제학적 현탁액.
  55. 제7항에 있어서, 습윤제가 폴록사머 407인 수성 약제학적 현탁액.
  56. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.1% 내지 약 3.0%의 미세결정성 셀룰로즈를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  57. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 1.0% 내지 약 2.0%의 미세결정성 셀룰로즈를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  58. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 1.5% 내지 약 2.0%의 미세결정성 셀룰로즈를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  59. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.20%의 사카린을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  60. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.012% 내지 약 0.130%의 사카린을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  61. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.05% 내지 약 0.10%의 사카린을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  62. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.01% 내지 약 1.00%의 아세설팜 칼륨 또는 슈크랄로즈를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  63. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.50%의 아세설팜 칼륨 또는 슈크랄로즈를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  64. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.10%의 아세설팜 칼륨 또는 슈크랄로즈를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  65. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.1% 내지 약 15.0%의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  66. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 1.0% 내지 약 10.0%의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  67. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 2.5% 내지 약 5.0%의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  68. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 4%의 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300 또는 폴리에틸렌 글리콜 400을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  69. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 2%의 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300 또는 폴리에틸렌 글리콜 400을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  70. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 1%의 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300 또는 폴리에틸렌 글리콜 400을 추 가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  71. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 0.50%의 유백화제를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  72. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 0% 내지 약 0.10%의 유백화제를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  73. 제7항에 있어서, 임의로 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.05% 내지 약 0.10%의 유백화제를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  74. 제71항에 있어서, 유백화제가 이산화티탄인 수성 약제학적 현탁액.
  75. 제72항에 있어서, 유백화제가 이산화티탄인 수성 약제학적 현탁액.
  76. 제73항에 있어서, 유백화제가 이산화티탄인 수성 약제학적 현탁액.
  77. 제7항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.20% 내지 약 0.70%의 방향제를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  78. 제7항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.30% 내지 약 0.45%의 방향제를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  79. 제7항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.40% 내지 약 0.45%의 방향제를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  80. 제79항에 있어서, 방향제가 인공 라즈베리 크림 향료 또는 인공 오렌지 크림 향료인 수성 약제학적 현탁액.
  81. 제80항에 있어서, 방향제가 인공 라즈베리 크림 향료 또는 인공 오렌지 크림 향료인 수성 약제학적 현탁액.
  82. 제80항에 있어서, 방향제가 인공 라즈베리 크림 향료 또는 인공 오렌지 크림 향료인 수성 약제학적 현탁액.
  83. 제7항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 20%의 슈크로즈 및 약 10%의 크실리톨을 포함하는 수성 약 제학적 현탁액.
  84. 제83항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 임의로 약 0.1%의 이산화티탄을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  85. 제84항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 임의로 약 0.4%의 라즈베리 크림 향료를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  86. 제7항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 10%의 슈크로즈 및 약 10%의 크실리톨을 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  87. 제86항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 임의로 약 0.1%의 이산화티탄을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  88. 제87항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 임의로 약 0.4%의 라즈베리 크림 향료를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  89. 제7항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.15%의 이나트륨 에데테이트, 약 0.034%의 프로필파라벤, 약 0.017%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 20%의 슈크로즈 및 약 10%의 소르비톨 용액을 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  90. 제89항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.1%의 이산화티탄을 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  91. 제90항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 임의로 약 0.4%의 라즈베리 크림 향료를 추가로 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  92. 제1항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.042%의 프로필파라벤, 약 0.021%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 10%의 슈크로즈 및 약 10%의 크실리톨을 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
  93. 제1항에 있어서, 중량/용적 (g/100mL)을 기준으로 약 0.60%의 펙소페나딘 쯔비터이온성 2수화물 I형, 약 2.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.042%의 프로필파라벤, 약 0.021%의 부틸파라벤, 약 0.35%의 크산탄 고무, 약 0.05%의 폴록사머 407, 약 1.25%의 제2인산나트륨 7수화물, 약 0.75%의 제1인산나트륨 1수화물, 약 20%의 슈크로즈 및 약 10%의 크실리톨을 포함하는 수성 약제학적 현탁액.
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