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KR20080069280A - 중환자, 만성 질환자 및 영양실조인 사람의 비경구 영양공급 또는 부분 장내/경구 영양 공급을 위해 장내 투여되는보충제 - Google Patents

중환자, 만성 질환자 및 영양실조인 사람의 비경구 영양공급 또는 부분 장내/경구 영양 공급을 위해 장내 투여되는보충제 Download PDF

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KR20080069280A
KR20080069280A KR1020087017023A KR20087017023A KR20080069280A KR 20080069280 A KR20080069280 A KR 20080069280A KR 1020087017023 A KR1020087017023 A KR 1020087017023A KR 20087017023 A KR20087017023 A KR 20087017023A KR 20080069280 A KR20080069280 A KR 20080069280A
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KR
South Korea
Prior art keywords
supplement
glutamine
vitamin
intestinal
fatty acids
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020087017023A
Other languages
English (en)
Inventor
바바라 케슬러
앵겔리카 리델
울리히 슈흐너
Original Assignee
프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하 filed Critical 프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하
Publication of KR20080069280A publication Critical patent/KR20080069280A/ko
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Abstract

본 발명은 중환자, 만성 질환자 또는 영양실조인 사람의 장 장벽을 유지시키거나 회복시키기 위해 장내 투여되는 보충제에 관한 것이다. 상기 보충제는 용액 형태(각각 1일 투여량으로 지시된 양)로, a) 15 내지 70g의 글루타민 및/또는 글루타민 전구체, b) 항산화제로서 작용하는 물질 그룹으로부터의 2개 이상의 대표물질, 및 c) 0.5 내지 10g의 단쇄 지방산 및/또는 단쇄 지방산 전구체를 함유한다.
장내 보충제, 중환자, 만성 질환자, 영양실조, 항산화제

Description

중환자, 만성 질환자 및 영양실조인 사람의 비경구 영양 공급 또는 부분 장내/경구 영양 공급을 위해 장내 투여되는 보충제{Supplement to be enterally administered for parenteral nutrition or partial enteral/oral nutrition of the critically ill, the chronically ill and people with malnutrition}
본 발명은 중증 질환(중환자 또는 수술 환자), 만성 질환 또는 영양실조인 사람에 있어서, 비경구 또는 불충분한 경구 영양 공급에 추가하여, 장내로 투여되거나 투여될 수 있는 보충식(보충제로서 후술됨)에 관한 것으로, 장 장벽(intestinal barrier)의 중증 파열을 상기 보충제를 사용하여 보호 형태로 예방하거나 발병후 치료하고자 함이다.
본 발명의 목적에 있어서, 장 장벽은 장 점막의 상피층 뿐만 아니라 미생물총, 연동운동, 점액 생성 및 장-관련 림프 조직(GALT)의 성분으로서의 국소적 면역 방어를 포함한다. 따라서, 장 장벽은 병원성 미생물총 및 독소에 의한 위협적 침입에 대한 1차 방어선을 나타낸다-전위라 후술됨. 이의 "보호"의 중요성은 중환자의 초기 장내 영양 요법과 관련하여 이미 지적되었다.
다른 기관 기능, 예를 들어, 특히 심장, 폐 및 신장의 생명-위협적 파열은 오늘날 기관 대체 또는 다른 치료적 시술에 의해 실질적으로 보완될 수 있다. 이는 장에는 적용되지 않는다. 생명 유지에 필요한 장벽 기능을 갖는 "장"은 결과적으로 다수의 경우에서 상기 언급된 그룹의 환자의 예후에 있어서 가장 결정적인 기관이 되었다.
본 발명의 목적에 있어서, 중증 질환 또는 상당히 심각한 질환으로 간주되는 환자는, 예를 들어, 중증 감염 및 외상, 다외상, 급성 방사선 손상, 중증 화상뿐 아니라 대수술과 관련하여 발생하는 것과 같은 병적 상태를 갖는 사람으로, 상기 상태는, 예를 들어, 호흡, 순환 안정성 또는 배출 작용과 같은 생명 작용의 파괴와 관련있다. 본 발명의 목적에 있어서, 만성 질환으로 간주되는 환자는, 생명 작용을 위협하지 않고 발생하는 양성 또는 악성의 만성 소모성 병적 상태를 갖는 사람이다. 상기 환자들은 종종, 예를 들어, 억제된 면역계를 갖는 만성 염증성 장 질환(크론병 또는 궤양결장염)과 관련되거나, 예를 들어, 종양 환자와 같은 소화 및 동화 결손으로 인하여 통상적인 장내/경구 영양의 불충분한 섭취만을 할 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 영양실조인 환자는, 예를 들어, 영양실조의 노인 환자와 같은 광범위한 이유로 충분한 음식물 섭취를 할 수 없는 사람인 것으로 간주된다.
중증 외상 환자의 초기 관리에서 굉장한 발전이 이루어졌다. 이는 상기 환자들의 초기 사망률의 감소로 인상적으로 증명된다. 그러나, 중증 외상 중환자의 말기 사망률은 패혈증 및 다장기 부전(MOF)의 높은 발병률로 인하여 여전히 부담이 된다. 위장관의 장 장벽 붕괴는 병원체 및 독소에 대한 필수적인 진입 지점으로서 인식되었다. 장벽(intestinal wall)을 통한 생균 및 독소의 문맥 순환내 "전위"로 간 및 폐와 같은 다른 기관내로 이의 흡수가 발생한다. 특히, 간의 세망내피계의 쿠퍼 세포(Kupfer cell), 및 폐의 폐포 대식세포는 이어서 발생하는 스트레스 반응을 매개하는 것과 관련된다. 이들은, 예를 들어, 인터루킨 Il-1, Il-2, 종양 괴사 인자 TNF-α 및 프로스타글란딘 E2와 같은 염증전 매개체의 생성 부위인 것으로 공지되어 있다. 상기 매개체가 만성적으로 생성되는 염증성 반응의 원인 및 조절자이고, 이는 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)으로 후술된다. 상당히 간략하게는, 내장 기원의 전신성 염증에 대한 개념은 다기관 부전의 "개시자로서의 장" 및 "발동자로서의 간"의 이론으로 요약된다.
최근의 발견에 따라, 예를 들어, 영양실조 또는 장내 영양의 부족 상태와 같은 영양의 치료적 인자가 세균성 전위 현상의 발달을 증진시키는 작용을 한다. 이는 특히 최근의 장 관류저하 및 재관류 동안 유리 라디칼의 후속적 생성으로 인하여 장 장벽 파열의 높은 위험에 노출된 중환자에 적용된다. 장내 영양 과정이 장 점막의 구조 및 기능을 유지시키는데 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 점차 확실해지고 있다. 또한, 세균성 전위, 및 이로부터 발생하는 전신성 감염의 위험이 기질의 장내 공급을 통하여 최소화될 수 있다는 것은 명백한 증거가 있다. 중환자의 초기 장내 영양의 가능한 잇점은 현재 4가지 점으로 요약될 수 있다:
1. 중환자의 초기 장내 영양은 (예를 들어, 내장 관류저하)와 관련된 상기 점막의 외상후 이의 재생에 대한 장 장벽의 보호에 기여하고, 감소된 장 전위 발병에 기인한 감염 및 기관 기능장애의 발생률을 감소시킨다.
2. 외상후 수시간내에 개시된 최소의 장내 영양은 스트레스 호르몬 및 매개자의 방출을 감소시켜 스트레스 반응 감소를 야기하고, 이는 후속적으로 환자의 보다 낮은 에너지 소모 및 감소된 이화작용의 효과를 갖는다.
3. 내장 1차 통과 효과를 포함하는, 보다 생리학적인 장내 경로의 투여 선택은 기질 이용의 개선 및
4. 기질 내성의 증가를 야기한다. 기질 이용의 증가는 보다 유리한 기질 항상성 및 내장 단백질 합성의 개선 뿐만 아니라 결과적으로 영양 상태의 최적화에서 명백하다. 기질 내성에서의 개선은 보다 적은 부작용률에 의해 임상적으로 명백하다. 이는 특히 췌장, 간, 장과 같은 내장 기관에 관한 것으로, 보다 낮은 통합 지표에서의 상승 및 보다 나은 장 흡수량의 유지에서 명백하다. 또한, 위장관 출혈 발생에서의 감소가 반복적으로 관찰되었다.
따라서, 최근의 관점에 따라서, 중환자의 영양은 장이 여전히 적어도 부분적으로 장의 기능을 수행할 수 있는 한, 장관의 완전한 우회를 목적으로 해서는 안된다. 또한, 이는 만성 질환 환자-특히, 염증성 장 질환인 환자로 확대될 수 있다.
그러나, 염증성 장 질환을 갖는 만성 질환자 뿐만 아니라 중환자도 종종 결국에는 다량의 통상적인 장내 영양 용액에 대해 불충분한 위장관 내성을 나타낸다. 이는 특히, 칼로리 및 질소 공급원(글루코스, 지방, 아미노산)의 요구량을 포함하여 적용된다. 통상적인 영양 용액의 장내 요구량을 포함하는 투여의 필요 용적은 전형적으로 1일 투여량으로 1.5 내지 2리터이고(튜브 공급), 영양 용액이 공장 투여 경로에 의해 투여되는 경우에서 조차, 이들 환자들에 의해 거의 허용되지 않는 다. 위 투여는 종종 위 공복 장애로 인하여 특히 곤란하다.
또한, 중환자 및 만성 질환자 모두 증가된 휴식 에너지 요구량과 함께 이화대사 상태와 관련된 지속적 중증 대사 스트레스, 손상후 증후군에 잘 걸린다. 이는, 예를 들어, 글루타민과 같은 선택된 거대영양소 및 미세영양소 또는 규정된 비타민 및 미량 원소에 대한 증가된 요구량을 야기한다. 이의 결핍은 면역 및 기관 기능의 중증 손상과 관련되고, 이환률 및 사망률 증가를 야기한다.
따라서, 장 장벽을 유지하거나 회복시키기 위한 중환자 및 만성 질환자에게 규정된 영양소의 불충분한 공급은 1차적으로 적절한 장내 섭취가 불충분한 것에 근거하고, 2차적으로 이들 물질에 대한 증가된 요구량을 근거로 한다. 또한, 중증 영양실조 환자에서, 전위는 기질 결핍 및 장 장벽의 후속적 파열로 인하여 발생할 수 있고, 중환자 및 만성 질환자에서 보다 현저히 적은 양으로 발생하지만, 그럼에도 불구하고 감염 합병증을 야기할 수 있는 전신성 염증을 상기 환자에서 또한 야기할 수 있다.
지금까지는 장 장벽을 보호하는 중요한 기질은 주로 비경구 경로로 제공되었다. 그러나, 상기 경로는 장 장벽에 대해 바람직한 보호 및 치료적 효과를 이룰 수 없었다.
장내 투여될 수 있는 기질은 이미 기재되어 있다. 즉, EP-A-875,155는 탄수화물 이외에 글루타민 또는 글루타민 전구체를 함유하는 수술 전후의 음료를 기재하고 있다. WO-A-98/41216은 담즙산에 대한 복합 제제 이외에 면역 영양소를 함유할 수 있는 간 지방증을 예방하기 위한 조성물을 기재하고 있다.
WO-A-92/09277은 유리 L-글루타민 이외에 하나 이상의 L-글루타민 유도체 및, 경우에 따라, 하나 이상의 L-글루타민 전구체를 함유하는 경구 또는 비경구로 투여될 수 있는 조성물을 기재하고 있다.
본 발명은 중환자 및 만성 질환자 또는 영양실조인 사람에게 장 장벽 기능을 유지시키거나 회복시키기 위해서 부분적 또는 완전한 비경구 영양 공급에 추가하여, 또는 불충분한 장내/경구 영양 공급에 추가하여 장내 투여되거나 투여될 수 있는 보충제를 제공하는 목적을 근거로 한다. 추가의 목적은 최근의 스트레스 상태에 적응된 비경구 및 장내 영양으로 구성된 영양계를 제공하는 것이다. 중환자 및 만성 질환자 또는 영양실조인 환자에서 "장 기능장애"의 위협을 막고, 감염 및 기관 기능장애 상태의 발생률을 감소시키며, 사망률을 감소시키고 비경구 영양이 필요한 기간을 최소화하고자 하는 것이다.
상기 목적은 일반적으로 부분적 또는 완전한 비경구 영양에 추가하여, 또는 불충분한 장내/경구 영양에 추가하여 장내 투여되는 보충제를 제공함으로써 이루어지고, 상기 보충제는 a) 장 장벽상에 보호적/치료적 효과를 갖는 장내 투여되는 기질이 에너지 및 단백질 요구량을 충족하기 위해 정량적으로 필요한 기질 공급과 구별되고; b) 보호적/치료적 기질의 "내강상"(장내) 필요한 공급을 확실하게 하며; c) 보호적/치료적 투여량을 확실하게 하고; d) 보호적/치료적 기질이 이들의 최적의 효과가 모든 각각의 기질의 동시 적절한 이용가능성과 연결되므로, "통합 시스템", 즉, 정의된 비율의 양으로 제공되도록 조절된다.
구체적으로, 상기 목적은, 장내로 투여되고 1일 투여를 기준으로 하여, a) 15 내지 70g 범위의 양의 글루타민 및/또는 글루타민 전구체, b) 항산화제로서 작용하는 부류의 그룹으로부터의 2개 이상의 대표물질, 및 c) 0.5 내지 10g 범위의 양으로 단쇄 지방산 및/또는 단쇄 지방산의 전구체, 특히 트리부티린의 배합물을 기초로 하고, 경우에 따라, 특정 병리학적 상태에 따라 맞춰진 추가의 면역/약리영양소와 함께 배합한, 보충제를 부가함으로써 이루어진다.
본 발명은 중증 질환(중환자 또는 수술 환자), 만성 질환 또는 영양실조인 사람에 있어서, 비경구 또는 불충분한 경구 영양 공급에 추가하여, 장내로 투여되거나 투여될 수 있는 보충식을 제공한다.
용어 "글루타민 전구체"는 대사 활동에 의해 방출되는 글루타민을 함유하는 화합물을 의미한다. 글루타민 전구체의 예로는 에스테르, 아미드, N-알킬화 글루타민과 같은 글루타민 유도체, α-케토글루타레이트와 같은 글루타민의 염 또는 케토 전구체, 및 디- 내지 데카펩타이드, 바람직하게는 트리펩타이드, 보다 바람직하게는 디펩타이드와 같은 단쇄 글루타민-함유 펩타이드이다. 트리펩타이드의 예로는 X-Gln-X', X-X'-Gln 및 X-Gln-Gln이고, 이때, X 및 X'는 천연으로 발생하는 아미노산이다.
바람직한 트리펩타이드는 Ala-Gln-Ala, Ala-Ala-Gln, Ala-Gln-Gln, Gly-Gln-Gly, Gly-Gly-Gln, Gly-Gln-Gln, Ala-Gln-Gly, Gly-Gln-Ala, Ala-Gly-Gln 및 Gly-Ala-Gln이다.
디펩타이드의 예로는 X-Gln이고, 이때, X는 천연으로 발생하는 아미노산을 나타낸다. 바람직한 디펩타이드는 Ala-Gln 및 Gly-Gln이다.
글루타민 전구체의 시험에서 언급된 양은 이들 전구체의 글루타민 함량을 기준으로 한다.
용어 "단쇄 지방산"은 2개 내지 5개, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 카복실산을 의미한다. 이의 예로는 아세트산, 프로피온산, α-메틸프로피온산, 펜탄산(발레르산) 및, 특히 부티르산이다.
용어 "단쇄 지방산의 전구체"는 대사 활동으로 방출되는 단쇄 지방산을 함유하는 화합물을 의미한다. 이의 예로는 단쇄 지방산의 염 또는 에스테르이다. 에스테르는 1가 또는 다가 알콜로부터 유도될 수 있다. 에스테르의 예로는 메틸 또는 에틸 에스테르, 인지질 또는, 특히 글리세롤 에스테르이다. 다가 알콜의 에스테르는 단쇄 이외에 중쇄 또는 장쇄 지방산도 또한 함유할 수 있다. 상이한 지방산을 갖는 다가 알콜의 에스테르의 경우, 모든 산 잔기는 바람직하게는 단쇄 지방산으로부터 유도된다.
단쇄 지방산의 글리세롤 에스테르가 바람직하고, 트리부티린(= 부티르산의 글리세롤 트리에스테르)이 특히 바람직하다. 단쇄 지방산 전구체의 경우 언급된 양은 이들 전구체내 단쇄 지방산의 함량을 기준으로 한다.
용어 "면역/약리영양소"는, 장내 및, 경우에 따라, 비경구 투여로부터의, RDA(권장 영양 허용량)에 따른 권장 1일 투여량에 상응하는 것보다 높은 농도로 1일 총 영양 공급내 존재하는 영양 성분을 의미한다. 비경구 영양 공급에 추가하 여, 또는 부분적 경구/장내 영양 공급에 추가하여, 장 점막, 및 문맥을 통하여 간에 직접 작용하는 면역/약리영양소를 갖는 영양의 이와 같은 개념은, 스트레스 상태에 의해 국소적으로 야기되는 기질 농도의 감소, 및 이와 관련된 손상 또는 생명 대사 작용의 손실을 보충하고, 면역계 및/또는 특정 생화학적/생리학적 대사 과정을 유리한 방법으로 보조하거나 조절하며, 장 장벽의 통합을 확실하게 하는 작용을 한다.
용어 "1일 투여량"은 특정 사용의 경우에 투여되는 본 발명의 보충제 용적을 의미한다. 전형적인 1일 투여량은 2000㎖ 이하일 수 있고, 바람직하게는 200 내지 1000㎖, 보다 바람직하게는 400 내지 500㎖의 범위이다.
따라서, 본 발명의 보충제는, 영양공급이 비경구이어야 하거나 부분적으로만 장내/경구로 수행될 수 있는 상기 언급된 모든 그룹의 환자들을 위해, 장내로 투여될 수 있거나 투여되야 하는 부가의 음식물로서 사용된다. 본 발명에 이르러, 본 발명의 보충제는 결정적으로 장 장벽 기능을 개선시킬 수 있고, 이에 따라 장 장벽 기능에 의해 예후가 결정되는 상기 환자의 예후를 개선시킨다. 초기 장내 영양 또는 장내 최소 영양의 이전 실행은, 양적으로 신뢰할 수 있는 에너지 및 단백질의 공급이 본질적으로 지시되었기 때문에 치료적 기여를 할 수 없었다. 본 발명의 보충제는 최초로, 점막 세포 또는 면역 적격 세포와 같이 급속하게 증식하는 조직의 구조 및 작용을 유지시키는데 필수적인 물질을 필요한 농도 및 비율의 양으로 제공하게 되었다. 본 발명의 보충제에서 하기 기재되는 물질의 높은 투여량의 장내 공급이 장 장벽의 유지(보호) 또는 회복(요법)에 가장 중요하다.
장내 보충제는 본 발명에 따라 저-에너지인 반면, 비경구 영양은 특히 중환자의 인공 영양의 개시에서, 에너지 및 질소 공급원, 물 및 전해질 제공을 위한 주공급원으로서 작용한다. 장내 보충제는 적절한 용매, 바람직하게는 물중에 용해되어 정상적으로 1리터를 넘지 않는 1일 투여량으로 경구 또는 위장관 공동내에 놓인 튜브를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 보충제는 용해된 성분 이외에 분산된, 현탁된 및/또는 유화된 성분을 또한 함유할 수 있다.
중환자 또는 만성 질환자의 치료 초기에 1일 투여당 500㎖ 용적의 보충제로 개시하는 것이 이롭다. 상기 환자의 일반 상태가 단계적으로 개선됨에 따라, 이어서 칼로리 및 단백질 요구량을 총족하기 위해 에너지 및 질소 공급원, 및 물 및 전해질을 장내 투여 경로를 통하여 공급할 수 있다.
본 발명의 기질 조성물은 기본적 용적에 따라 다양한데, 하기 보충제 I(500㎖ 이하의 용적) 및 보충제 II(1000㎖ 이상의 용적)로 구분된다.
보충제 I:
장내 투여되는 본 발명의 보충제 I은 글루타민 및/또는 글루타민 전구체 및 단쇄 지방산 및/또는 이의 전구체, 예를 들면, 트리부티린 이외에, 필수 성분으로서 2개 이상, 바람직하게는 그 이상의 항산화제 활성을 갖는, 예를 들어, 비타민 C, 비타민 E, S-아데노실메티오닌, 시스테인, 시스틴, 타우린, 글루타티온, 셀레늄, 아연, 폴리페놀 및 카로티노이드, 바람직하게는 β-카로틴일 수 있는 항산화제 또는 영양소를 또한 갖고, 이는 일반적으로 장 장벽을 유지시키는 작용을 하며, 특히 상승작용 방식으로 산화 스트레스 동안 생성되는 유리 라디칼을 조절하는데 사 용된다.
또한, 본 발명의 장내 보충제는 이롭게는 DNA 및 RNA 합성을 위한 전구체 물질을 바람직하게는 뉴클레오타이드 형태로 갖는다. 본 발명의 보충제는 부가적으로 또한 표준 조건하에서 미생물에 의해 벌크제로부터 형성되고, 예를 들어, 칼슘-길항 효과를 갖는 하나 이상의 물질, 특히 글리신과 같은 결장세포의 대사를 촉진하는 물질을 갖는다.
항산화제 및 단쇄 지방산 및/또는 이의 전구체, 예를 들면, 트리부티린을 가지며 바람직하게는 언급된 범위의 한도내의 농도로 뉴클레오타이드 및/또는 글리신이 또한 부가된 글루타민이 풍부한 보충제를 영양실조인 사람 및 중환자 또는 만성 질환자에게 치료 개시에 완전한 비경구 영양에 추가하여, 또는 장내/경구 영양에 추가하여, 장내 경로로 투여하고자 한다. 또한, 언급된 물질 대신에 동일한 생리학적 효과를 갖는 화합물, 예를 들어, 글루타민 대신 α-케토글루타레이트를 사용할 수 있다.
상기 환자는 경구로 또는 튜브를 통하여 보충제를 섭취할 수 있다. 상기 보충제는 바람직하게는 물중에, 바람직하게는 1일 투여량 분획으로 용해되고, 이 경우 예를 들어, 백(bag) 또는 병에 500㎖의 용액으로서 존재한다. 그러나, 예를 들어, 250㎖의 용적의 분획물도 또한 가능하고, 이 경우 1일 투여량을 기준으로 언급된 양은 500㎖의 용적과 관련된다.
완전한 영양에 필요한 에너지 및 질소 공급원은, 경우에 따라, 본 발명의 의미내의 중환자 또는 만성 질환자의 치료 개시에 비경구로 투여되고, 이들은 장내 경로에 의해서는 거의 또는 전혀 허용되지 않으므로, 치료 개시에 장내로 투여되는 보충제 I은 실질적으로 칼로리가 없어야 하고, 즉, 1일당 400kcal의 전체 에너지량을 초과해서는 안된다. 이러한 이유로, 중환자 또는 만성 질환자의 치료 개시로 의도된 본 발명의 장내 보충제는 성분 c)를 제외하고, 지방이 없어야 하고, 단백질 성분으로서 기껏해야 아미노산 글루타민, 글리신 및, 경우에 따라, 알라닌(예를 들면, 글루타민과의 디펩타이드) 및 시스테인(항산화제로서)을 가져야 하고, 1일 투여당 20g의 탄수화물(바람직하게는 말토덱스트린의 형태)의 최대량을 초과해서는 안된다.
보충제 I의 적용 범위의 예는:
·기질의 장내 공급을 위한 금기가 없고, 동시에 통상적인 장내 영양 용액에 대해 불내성(intolerance)이 높은 비경구 주입 환자(예를 들면, SIRS, 패혈증, 고투여량의 카테콜라민 요법, 다기관 기능장애, 화상의 경우),
·복부 대수술,
·진단 과정전 및 외과 중재전 절식해야 하는 환자,
·염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염),
·점막염, 구내염(화학요법, 방사선요법, 골수이식 후),
·작은창자증후군,
·급성 췌장염이다.
또한, 본 발명은 상기 언급된 질환의 치료를 위해 장내로 투여되는 보충제의 제조를 위한, 상기 언급된 성분 a) 내지 c)의 용도에 관한 것이다.
보충제 II:
장 기능이 확실하게 안정화된 후 및 예를 들어, 500㎖를 포함하는 보충제 I의 보다 큰 용적이 허용되는 경우, 비경구 완전 식품의 일부는 이러한 경우에 맞춰진 장내 보충제 II를 통하여 투여될 수 있다. 이러한 경우, 1일 투여량을 기준으로 한 작은 용적의 초기 보충제(보충제 I)에 이미 존재하는 영양소 이외에, 특히 유청으로부터의 단백질 가수분해물질 형태의 30g 이하의 단백질, 및/또는 특히 중쇄 (C6-C12) 트리글리세라이드(MCT) 및 필수 지방산 형태의 45g 이하의 지방을 장내 보충제에 부가할 수 있다. 영양실조인 사람 및 중환자 또는 만성 질환자를 위한 보다 큰 용적의 장내 보충제 II에서 탄수화물(바람직하게는 말토덱스트린 형태)의 1일 투여량은 가능한 부분적 비경구 영양에 추가하여, 예를 들어, 115g 이하로 증가될 수 있다.
부분적 비경구 영양소 이외에 장내로 투여되는 보충제 II에 예를 들어, 삼염화크롬 형태의 크롬을 1㎎ 이하로 부가하는 것이 또한 유리하다.
영양실조인 사람 또는 중환자 또는 만성 질환자에게 가능한 부분적 비경구 영양 공급에 추가하여, 또는 부분적 장내/경구 영양 공급에 추가하여 투여되는 상기 조성을 갖는 보충제는 1일 투여량당 1000㎖ 이하의 용적을 보통 차지할 수 있고, 이에 따라 1000kcal 이하를 포함한다. 이어서, 상기 보충제는 백 또는 병에 1000㎖, 500㎖ 및 250㎖의 용적의 분획물로 담겨질 수 있고, 이때, 1일 투여량으로 언급된 양은 1000㎖의 용적을 기준으로 한다.
보충제 II의 적용 영역의 예는:
·기질의 장내 공급을 위한 금기가 없고, 통상적인 장내 영양 용액에 대해 불내성이 덜 두드러진 (less pronounced) 비경구 주입 환자,
·하기에서의 영양실조,
- 만성 장 질환
- 노인 환자
- 신경계 장애
- 점막염/구내염
- 종양 악액질
- 예방적 수술전 영양.
또한, 본 발명은 상기 언급된 질환의 치료를 위해 장내로 투여되는 보충제의 제조를 위한, 상기 언급된 성분 a) 내지 c)의 용도에 관한 것이다.
1일 투여량을 기준으로 한, 본 발명의 보충제에서 각각 정의된 물질에 대한 하기 언급되는 양은 영양실조 및 중환자 또는 만성 질환자를 위한 균형잡힌 혼합물을 나타내고, 이로써 대사 스트레스에 의해 야기되는 손실이 보완되고, 이어서 치료될 수 있거나, 질환의 초기에서조차 발생하는 결핍 상태가 장 장벽의 파열 전 보호의 의미에서 차단될 수 있다. 추가로, 물질을 배합하여 제공되는 상승작용 효과를 이용할 수 있고, 그렇지 않은 경우 극도로 높은 투여량으로 개개 물질 자체의 투여에서 발생하는 불균형을 후속적 대사 장애와 함께 예방할 수 있음이 확실하다.
글루타민은 건강한 사람에 있어서 비필수 아미노산이고, 질소 대사에서 중간 물질로서 중심 역할을 한다. 글루타민은 퓨린, 피리미딘, 뉴클레오타이드, 아미노삭카라이드 및 글루타티온의 합성에서 질소 공여체로서 작용하고, 신장에서 암모니아 형성에 대한 주요 기질로 나타난다(산/염기 평형상태의 조절). 글루타민은 또는 다수의 조직 사이의 질소 수송 물질로서 작용한다. 마지막으로, 글루타민은 위장관 세포(장세포, 결장세포)의 대사 및 면역계 세포와 같이 급속하게 증식하는 세포를 위한 주 에너지 공급원이다.
중환자, 즉, 선택적 수술후 대 외상, 화상, 감염후 또는 췌장염의 범위내의 환자에서, 향상된 이화 및 대사 상태는 근세포에서 글루타민 농도의 현저한 감소-일반적인 영양 상태와 상관없이-와 관련된다. 추가로, 말초 글루타민 비축은 에너지원으로서의 아미노산이 우선적으로 장 또는 종양으로 전달되면서 이화 스트레스 상황 동안 또는 종양-보유 숙주에서 보다 급속하게 감소된다. 이어서, 상기 감소의 증가율은 거기에서 글루타민의 소모를 야기하고, 이어서 장세포 또는 면역세포를 위한 글루타민의 부족을 야기한다. 따라서, 글루타민을 외상 또는 패혈증과 같은 이화 스트레스 상황 동안 잠정적인 필수 아미노산으로서 간주하도록 제안되었다(참조: EP-A-238,553).
따라서, 장 장벽의 기능 및 면역 상태를 향상시키기 위해서, 글루타민으로 부가적으로 장의 내강(장관) 영양 공급을 수행하는 것이 스트레스 및 영양실조인 환자의 치료에 유리하다. 글루타민의 농도는 이 경우에 1일 투여당 15 내지 70g, 바람직하게는 20 내지 50g, 특히 20 내지 45g의 범위이어야 한다. 보충 용액이 계획된 투여 직전 제조되는 경우, 글루타민은 유리 형태 또는 Ala 및/또는 Gly와의 디- 또는 트리펩타이드로서 부가될 수 있다. 반면에, 완전한 보충제 용액의 저장 및/또는 완전한 보충제 용액의 멸균이 의도되는 경우, 글루타민은 바람직하게는 Ala 또는 Gly와의 디펩타이드 형태로 사용되어야 한다. 이러한 경우에, 언급된 양은 특정 디펩타이드내의 글루타민의 중량비를 기준으로 한다.
영양실조 또는 중환자 또는 만성 질환자는, 예를 들어, 허혈/재관류 손상후 특히 확인되어 관찰된 바와 같이, 증가된 산소성 스트레스에 노출되는 것으로 공지되어 있다. 이러한 경우에, 효소계의 변성이 있고, 독성 산소 유리 라디칼의 증가된 발생을 야기한다. 산소성 스트레스에 대한 방어를 위해서, 신체는 정상적인 상태하에서, 예를 들어, 아스코르브산, 카로티노이드, 디하이드로리포산과 같은 다양한 환원된 화합물(=항산화제)의 축적을 유지한다. 그러나, 셀레늄 및 아연과 같은 미량 원소가 또한 항산화제로서 작용할 수 있다. 그러나, 상기 내인성 항산화제는 영양실조 동안 및 만성 질환 동안 또는 중증 질환이 노출될 수 있는 집중적인 스트레스 발병 후, 형성된 높은 농도의 유리 라디칼을 포획하거나 이의 생성을 예방하기에 충분하지 않다. 상기 효과는 전신성 염증의 병리학적 징후가 일반화된 염증 동안 조차 증가된다는 것이다. 따라서, 항산화제의 적절한 공급의 제공은, 유리 라디칼의 효과와 이로부터 야기된 산소성 손상을 대항시키고자 하는 경우 지시된다.
항산화제들은 항산화제 나선(spiral)의 형성을 통한 체내에서의 유리 라디칼 제거 동안 이의 재생과 관련하여 상승작용 방법으로 상호 의존적임이 부가적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 비타민 C, 비타민 E, 글루타티온 및 NADP는 산화되고, 이의 환원후 활성을 회복한다. 이러한 항산화제 나선은 또한 비타민 C와 E, 셀레늄과 아연의 상호작용을 증명하고 있다.
상이한 기질의 이러한 상호 보완적인 항산화제 효과로 인하여, 후술되는 2개 이상의 항산화제, 바람직하게는 수개, 특히 비타민 C와 E, β-카로틴 및 미량 원소 셀레늄 및 아연을 서로 배합하여 2개의 다른 필수 기질(글루타민 및 단쇄 지방산 또는 이의 전구체) 이외에 본 발명의 보충제에 부가하는 것이 이롭다.
항산화제의 예로는 비타민 C 또는 비타민 E와 같은 항산화제 특성을 갖는 비타민; S-아데노실메티오닌, 시스테인, 시스틴 또는 글루타티온과 같은 항산화제 특성을 갖는 아미노산 또는 아미노산 유도체; 타우린과 같은 아미노 설폰산; 셀레늄 또는 아연과 같은 항산화제 특성을 갖는 미량 원소; 폴리페놀 및 카로티노이드, 바람직하게는 β-카로틴이다.
영양실조인 사람 및 만성 질환자 또는 중환자에게 비타민 C 필요량은 건강한 사람에서 보다 크다. 따라서, 집중 치료를 요하는 환자의 혈장내 아스코르브산 농도는 1일당 200mg 이상의 비타민 C의 투여에도 불구하고, 건강한 사람의 정상 수준보다 현저히 낮은 것으로 관찰되었다. 화상을 입은 동물에서, 다량의 아스코르브산의 초기 투여로 응급 요법에 필요한 체액의 양을 감소시킬 수 있다. 비타민 C는 또한 콜라겐 합성과 관련되므로, 높은 투여량의 아스코르브산은 이러한 병리학적 상태에서 부상 치료를 필요로 하는 경우 무엇보다 유리하다. 따라서, 장내 보충제 I 및 II에서 높은 비타민 C 투여량은, 그렇지 않은 경우 영양실조인 사람 및 만성 질환자 또는 중환자에서 발생하는 비타민 C 결핍 징후에 대한 적절한 보충으로서 간주될 수 있다. 따라서, 본 발명의 장내 보충제에 존재할 수 있는 비타민 C의 양은 1일 투여당 0.5 내지 4g, 바람직하게는 1 내지 2.5g 범위이다.
지용성 비타민 E(토코페롤)는 단백질, 핵산 및 특히, 막내 혼입된 불포화 지방산을 산소 유리 라디칼에 의한 산화로부터 보호한다. 중환자 또는 만성 질환자는 상당히 낮은 비타민 E 수준을 나타낸다. 외상으로 야기된 사람 두개골에 대한 손상후, 2차 손상의 본질적인 원인은 유리 라디칼로 인한 손상인 것으로 추측된다. α-토코페롤, 또는 아스코르브산과 배합한 α-토코페롤의 초기 부가가 뇌에서 지질 과산화 생성물의 함량을 감소시킬 수 있고, 이에 따라 세포 손상의 확대에 대한 보호 효과를 갖는다는 것을 실험적으로 나타낼 수 있었다. 본 발명의 장내 보충제는 1일 투여당 0.2 내지 2g, 바람직하게는 0.3 내지 1.2g의 비타민 E 함량을 갖는다.
카로티노이드, 특히 β-카로틴은 3중 및 단일 산소의 여기 상태를 포획하는 공지된 능력과는 별도로, 퍼옥실 유리 라디칼 및 활성 산소의 다른 형태도 또한 포획할 수 있다는 것은 문헌에 다수의 증거가 있다. 상기 특성은 재관류 손상의 경우에 특히 현저하다. 조직의 허혈/재관류 손상을 갖는 환자는 상당량의 단일 산소를 생산하고, 이어서 β-카로틴이 이를, 특히 반응성의 산소 종류를 중화시키기 위한 특이적 수단으로서 나타나는 것으로 추측된다. 따라서, 본 발명의 장내 보충제 I 또는 II의 1일 투여량은 5 내지 80mg, 바람직하게는 10 내지 60mg의 β-카로틴을 포함할 수 있다.
셀레늄은 글루타티온 퍼옥시다제의 활성 부위의 구조적 성분으로서 세포내 항산화제계의 필수 성분을 나타낸다. 상기 셀레늄-의존성 효소는 세포를 과산화 손상, 특히 지질 과산화로부터 보호하는데 주요한 역할을 한다. 따라서, 셀레늄은 염증 과정을 조절하는데 직접적인 역할을 하는것 같다.
전신성 염증 반응 또는 패혈증에서, 환자는 중증 산화성 스트레스를 받기 쉽다. 따라서, 상기 환자는 상당히 감소된 셀레늄 수준을 급속하게 나타내고, 이는 증가하는 신장 손실 및 퍼옥시다제 활성의 감소 및 지질 과산화 생성물의 증가와 관련된다. 특이적 병리학적 상태인 몇몇 환자는 이러한 조건에 특히 영향받기 쉽다: 화상, 외상 환자, 및 혈액투석 환자. 따라서, 영양실조 및 만성 질환자 또는 중환자에서 다양한 생물학적 기능의 정상화를 이루기 위해서, 장내 보충제에 0.2 내지 1mg, 바람직하게는 0.2 내지 0.6mg의 1일 투여량으로 셀레늄을 제공하는 것이 바람직하다.
아연은 100개 이상의 효소에 대한 필수적인 보조인자를 나타낸다. T-조력 세포의 작용 및 천연 세포독성 세포의 활성은 아연 결핍으로 손상된다는 것을 나타낼 수 있었다. 추가로, 대식세포와 인터루킨-1 방출의 항원-관련 및 면역조절 작용의 손상 둘다 또한 관찰된다. 영양실조인 사람 및 중환자 또는 만성 질환자의 손상 대사는 소변으로의 아연의 증가된 손실의 원인이다. 아연 결핍은 또한 화상 환자에서 피부를 통한 손실의 결과로써, 및 외상 환자에서 증가된 이뇨의 결과로써 발생할 수 있다. 15 내지 40mg의 아연의 부가는 질환의 유형에 따라 제시된다. 중증 질환의 면역 상태를 향상시키기 위해서, 10 내지 60mg, 특히 바람직하게는 20 내지 40mg의 1일 투여량으로 아연을 본 발명의 장내 보충제 I 및 II에 제공하는 것이 바람직하다.
용어 "단쇄 지방산(SCFA)"은 구체적으로는 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 펜탄산(C2-C5)을 포함한다. 이들은 포유동물의 위장관에서 탄수화물의 미생물 발효에 의해 형성될 수 있다. 부티레이트는 다수의 과일 및 야채에서 천연으로 발생한다. 가장 생산적인 공급원은 버터 지방(버터)(3 내지 4%의 부티레이트)이고, 여기서, 이는 글리세롤 에스테르로서 발생할 수 있다.
아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트는 실질적으로 장 세균에 의해 60:25:15의 일정 몰비로 형성되고, 장 점막에 의해 급속하게 흡수된다. 이들은 상대적으로 칼로리가 풍부하고, 장 상피 및 간에 의해 대사되며, 대장내 물 및 나트륨의 흡수를 자극한다. 이들은 장 점막상에 영양 효과를 갖는다. 추가로, 이들이 부재한 경우 기관 작용이 약화되므로, 이들은 영양소로서 작용하고, 진정한 필수 물질로서 작용한다.
SCFA를 제공하기 위한 전구체는 벌크제이다. 따라서, SCFA의 형성은 벌크제의 투여량 변화를 통해 영향받을 수 있다. 이와 대조적으로, 부티레이트 농도는 식이로부터 벌크제를 제거함으로써 현저히 감소될 수 있다. 부가적으로 부티레이트가 결장세포를 위한 바람직한 에너지 기질을 나타내는 것으로 나타낼 수 있었다. 또한, 부티레이트는 특정 유형의 결장염을 예방하는 역할을 한다. 실험적 작은 창자 증후군에서, 장내 식이에 부티레이트의 부가는 문정맥으로부터의 증가된 아미노산 유출량을 야기하고, 이는 부티레이트가 주로 결장내 및 결장을 통해 영양적 효과를 제공한다는 것을 나타낸다. 또한, 혈장내 부티레이트의 농도는 3주 기간에 걸쳐 50 내지 400mg/체중kg의 1일 투여량으로의 글리세롤 트리부티레이트의 경구 투여후, 검출가능한 독성 부작용 없이 거의 0.5mmol로 증가될 수 있는 것으로 나타낼 수 있었다[참고문헌: B.A. Conley et al., In Clinical Cancer Research, Vol. 4, 629-634, 1998].
따라서, 부티레이트와 같은 단쇄 지방산은 장내 소화 및 흡수 향상을 위해 장내 보충제 I 및 II의 부가적 기질로서 기여할 수 있는 것으로 추측할 수 있다. 따라서, 상기 화합물 또는 이의 유도체 즉, 트리부티린은 0.5 내지 10g, 바람직하게는 1 내지 6g의 1일 투여량으로 본 발명의 보충제내에 존재할 수 있다. 영양실조인 사람 및 중환자 또는 만성 질환자에서 면역 상태를 보조하고 향상시키기 위해서, 면역 세포의 증가된 증식이 필요하고, 이는 증가된 DNA 및 RNA 합성률에 달려있다. 따라서, 외상 후 감염 동안, 필요한 면역 세포 생성에 대응하기 위해서, 뉴클레오타이드 요구량이 증가된다. 상응하는 에너지가 풍부한 데옥시리보뉴클레오사이드 트리포스페이트 및 리보뉴클레오사이드 트리포스페이트로부터 DNA 및 RNA의 폴리뉴클레오타이드 쇄를 제공하는 합성은 각각 DNA 및 RNA 폴리머라제에 의해 촉매된다. 에너지가 풍부한 데옥시리보뉴클레오사이드 트리포스페이트 및 리보뉴클레오사이드 트리포스페이트는 상응하는 데옥시리보뉴클레오사이드 모노포스페이트 및 리보뉴클레오사이드 모노포스페이트(=뉴클레오타이드)로부터 인산화 반응에 의해 제조된다.
따라서, 뉴클레오타이드는 DNA 및 RNA의 합성을 위한 중요한 성분을 나타낸다. 적당량의 퓨린 및 피리미딘이 필요량을 제조하는 뉴클레오타이드 합성에 필요 하다. 건강한 사람에서는, 이들은 식이로부터 충분하게 흡수되고, 여기서, 1일당 1 내지 2g의 양으로 정상적으로 존재한다. 퓨린 및 피리미딘은 신규로 합성되거나, 뉴클레오타이드 대사(구제 과정)에서 회복 반응에 의해 수득되고, 이로 인하여 핵산 분해의 중간물질은 전체 분해로부터 구해질 수 있고, 핵산의 신규 합성을 위해 다시 사용될 수 있다. 상기 세포는 이러한 방법으로 다량의 에너지를 지킬 수 있다.
단백질 섭취가 충분한 경우, 건강한 사람에서 신규한 합성이 뉴클레오타이드 생체이용률을 유지시키기 위한 주요한 공급원을 나타내고, 글루타민은 주요한 질소 공여체이다.
영양실조인 사람 및 중환자 또는 만성 질환자에서, 신규 합성 경로에서 합성 효소의 발현이 이화 스트레스 동안 확실하게 손상되므로, 핵산의 적절한 생체이용률이 손상될 수 있고, 이는 뉴클레오타이드의 소모를 야기할 수 있다. 이어서 감소된 뉴클레오타이드의 생체이용률은 T-세포 기능의 손상, 천연 세포독성 세포의 활성 감소, 지연된 숙주 반응, 림프구의 증식 억제 및 감소된 인터루킨-2 생성을 야기한다. 중환자에서 식이로부터 뉴클레오타이드의 제거가 포식작용 능력을 감소시키고, 실험적으로 도입된 병원체의 제거를 손상하는 것으로 나타낼 수 있었다. 이들 효과의 대부분은 공급된 식품에서 뉴클레오타이드의 재포함을 통하여 가역적이라는 것이 증명되었다.
따라서, 바람직한 양태에서, DNA, RNA의 합성을 위한 전구체 및/또는 에너지가 풍부한 포스페이트는 면역 상태를 유지하고 향상시키기 위해서 특히 뉴클레오타 이드 형태, 바람직하게는 효모로부터 본 발명의 장내 보충제에 부가된다. 1일 투여량은 바람직하게는 1.5 내지 15g, 특히 바람직하게는 2 내지 6g의 범위이어야 한다.
본 발명의 장내 보충제에 추가로 부가할 수 있는 것은 리보스, 엽산, 비타민 B 및 리소포스파티드산일 수 있다.
글리신은 비필수 아미노산이고, 통상적으로 인공 영양을 위한 모든 용액중에 존재한다. 최근의 연구에서 글리신이 세포보호 및 항-염증 및 항종양 특성을 갖는 것으로 나타났다. 부가적으로 저산소증(감소된 O2 부분 압력) 동안, 글리신은 세포막의 통합을 유지시키고, 이에 따라 세포내 효소의 방출을 예방할 수 있다고 나타낼 수 있었다. 리포폴리삭카라이드의 투여후, 글리신은 세포질내 Ca 수준을 감소시킴으로써 간의 쿠퍼 세포에서 염증전 사이토카인 및 아이코사노이드의 합성 및 방출을 억제할 수 있다.
염증전 사이토카인 및 아이코사노이드(시리즈 2 및 4)의 형성에 대한 억제 효과의 결과로써 면역 상태에 유리하게 작용하는 Ca-길항 효과로 인하여, 글리신은, 1일 투여량을 기준으로 하여, 바람직하게는 5 내지 70g, 특히 바람직하게는 10 내지 40g의 양으로 본 발명의 보충제에 부가될 수 있다. 글리신이 디펩타이드로서 글루타민과 함께 사용되는 경우, 언급된 양은 디펩타이드내 글리신의 중량비를 기준으로 한다.
특히 바람직한 양태에서, 1일 투여량을 기준으로 한 본 발명의 보충제는 20 내지 45g, 특히 30g의 글루타민, 5 내지 20g, 특히 10g의 글리신, 1.5 내지 5g, 특히 2g의 뉴클레오타이드, 0.5 내지 5g, 특히 1g의 트리부티린, 5 내지 50g의 말토덱스트린, 2 내지 30mg, 특히 10mg의 β-카로틴, 200 내지 1000mg, 특히 500mg의 비타민 E, 500 내지 2000mg, 특히 1500mg의 비타민 C, 200 내지 600㎍, 특히 300㎍의 셀레늄 및 10 내지 30mg, 특히 20mg의 아연을 함유한다.
크롬이 글루코스 내성의 향상과 관련되고, 글루코스의 이용률이 크롬 결핍으로 손상된다는 것은 오랜 동안 공지되어 왔다. 인슐린 요구량이 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병에서 감소되고, 이는 크롬이 인슐린 효과를 증가시킬 수 있었다는 것을 나타낼 수 있었다.
강한 인슐린 내성은 영양실조인 사람 및 중환자 또는 만성 질환자에서 발생할 수 있으므로, 크롬의 부가 투여가 상기 환자에서 유리한 치료적 과정인 것으로 증명되었다. 또한, 3가의 크롬이 비독성임을 증명할 수 있었다. 따라서, 21년 동안 비경구 형태로 크롬을 제공받은 여성 환자의 부검에서 발암성 특성의 어떠한 증거도 나타나지 않았다.
따라서, 부분적 비경구 영양 공급 이외에 장내로 투여되는 보충제에 1mg 이하의 크롬을 부가하는 것이 유리하다.
본 발명의 추가로 가능한 보충제 성분은, 1일 투여량을 기준으로 하여, 30g 이하로 존재할 수 있는 단백질, 및/또는, 1일 투여량을 기준으로 하여, 45g 이하로 존재할 수 있는 부가 지방(단쇄 지방산 또는 이의 전구체의 함량 이상)이다.
단백질은 바람직하게는 단백질 가수분해물질 형태로 사용된다.
부가 지방은 포화 및/또는 불포화될 수 있는 중쇄 및/또는 장쇄 지방산일 수 있다. 또한, 염, 에스테르, 특히 글리세롤 에스테르 또는 인지질, 또는 아미드와 같은 지방산 유도체를 사용할 수 있다. 중쇄 지방산의 탄소수는 6 내지 12이다. 장쇄 지방산의 탄소수는 13 내지 22이다.
지질은 에너지 공급원 또는 세포 구조 성분으로서 작용 이상의 일을 수행할 수 있다. 지질은 영양소로서 제공되는 약리학적 활성 물질로서 간주된다. 특히 이는 다중불포화 지방산(PUFA)에 적용된다.
예를 들어, 아이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)과 같은 어유에서 발견되는 것과 같은 n-3 다중불포화 지방산(n-3 PUFA)의 증가된 양의 장내 투입이 n-3 PUFA가 우세한 인지질 스펙트럼내 n-3 PUFA 대 n-6 PUFA의 비율 변화와 관련된다. 이는 필수적으로 2개의 효과를 제공하면서 면역 기능상에 영향을 미치고, 보다 상호적으로 영향 미치기 쉬울 수 있다:
1. 막 유동성에서의 변화 및
2. 막-부착된 인지질로부터의 가수분해에 의해 생성되는 막-결합된 지질의 방출에서의 변화.
참조 1) 유동성에서의 변화는 사이토킨 및 다른 효능제의 수용체 결합제에 영향을 미칠 수 있다. 추가로, 막 유동성의 상태는 새포내 시그날 전달에 영향을 갖고, 이는, 예를 들어, G 단백질의 활성에 영향을 미칠 수 있고, 이어서 효소계(아데닐레이트 키나제, 포스포리파제 A2, 포스포리파제 C)의 활성에 변화를 야기한 다. 또한, 다중불포화 지방산은 디아실글리세롤 및 세르아미드와 같은 소위 2차 전령의 형성을 위한 중요한 전구체이다. 따라서, 어유의 투여는 세포내 시그날 전달에서의 충분한 변화와 관련되고, 이는 사이토킨, 인터루킨 및 인터페론의 생성 및 방출에 영향을 미칠 수 있다.
참조 2) 효소 포스포리파제 A2의 영향하에서, PUFA는 막 인지질로부터 방출될 수 있다. 이의 가수분해후, 이들은 지질 매개체를 형성하는 전구체로서 사용된다. 다중불포화 지방산은 사이클로옥시게나제 및 리포옥시게나제 과정에서 아이코사노이드로 전환된다. n-3 PUFA로부터 유도된 아이코사노이드의 중요한 잇점은 하기와 같은 n-6 PUFA로부터 유도된 아이코사노이드와 비교하여 요약될 수 있다:
1. 사이클로옥시게나제 과정에서 아이코사펜타엔산(EPA)으로부터 유도된 트롬복산 A3(TxA3)은 n-6 PUFA로부터 유도된 TxA2보다 혈소판상에서 보다 덜 응집되므로 전혈전(prothrombotic) 효과를 갖는다.
2. EPA는 리폭시게나제 과정에서 LTB4보다 현저하게 낮은 활성을 갖는 LTB5로 전환되므로, 현저하게 감소된 화학주성으로 유도된 이동 및 면역적격 세포의 보다 적은 내피 부착을 유도한다.
3. n-3 PUFA로부터 유도된 PGE2는 n-6 PUFA로부터 유도된 PGE2보다 현저하게 보다 적은 면역억제 효과를 갖는다.
상기 작용 기작을 통하여, n-3 PUFA는 외상 또는 감염 동안 손상된 면역 반응에 2가지 방법으로 영향을 미친다:
1. 종종 존재하는 과다염증에서의 감소가 있다.
2. 스트레스 대사의 상태하에서, 면역학적 방어 작용의 증강이 있다.
참조 1) n-6 지방산과 비교하여 n-3 지방산의 증가된 투여에 의해 과다염증성 과정을 제거할 수 있는 것으로 나타났다. 특히 EPA는 IL-1, IL-6 및 TNF-α 및 -β와 같은 염증전 작용을 갖는 사이토킨의 방출을 감소시켰다. 추가로, 어유의 투여는 류코트리엔 B4 및 PAF와 같은 염증전 물질의 방출 감소를 야기하고, 트롬복산 A2의 국소적 형성 감소를 야기한다. 존재하는 염증의 징후는 식이에서 어유를 공급함으로써 완화될 수 있다는 것은 특히, 예를 들어, 크론병 및 궤양결장염에 의해 증명될 수 있었다.
참조 2) 중환자에서, 세포 방어 작용에 대한 n-3 PUFA의 증가된 영향의 증거가 있고, 이는 감소된 피드백 억제 및, 이와 관련된 세포 방어 작용에 대한 "촉진 작용(booster effect)"을 갖는 제 2형(series 2) 프로스타글란딘(예: PGE2)에서 감소와 관련있다. 상기 개념은 SIRS 또는 패혈증 동안의 n-3 PUFA의 투여가 사이토킨 생성을 증가시키고, 항원 제시를 최적화하며, 비장세포 증식을 증강시키고, 옵소닌화 능력을 향상시키며 사망률을 감소시킨다고 나타낸 발견으로 지지된다.
n-3 PUFA의 장관 투여의 잇점은 하기와 같이 요약될 수 있다:
1. 염증 면역 반응에서의 감소,
2. 스트레스-유도된 PGE2 방출을 감소시킴으로써 면역적격 세포의 방어 작용의 회복,
3. 항부정맥 특성,
4. 항혈전증 특성,
5. 미세순환의 유지.
이러한 이유로, 보충제 II내 지방 함량(최대 45g의 지방)은 중쇄 트리글리세라이드(MCT) 이외에, 바람직하게는 n-3 지방산 EPA 및 DHA가 풍부한 것으로 공지된 어유로 이루어진다. n-3 지방산은 상기 경우에 트리글리세라이드계로 존재한다. 이어서, 1일 투여량을 기준으로 하여, 5 내지 15g, 특히 바람직하게는 6 내지 10g의 범위로 n-3 지방산 함량을 갖는 보충제 II가 가능하고 바람직할 수 있다. 어유(들)는 바람직하게는 단독으로 사용되어야 하고, n-3 지방산 대 n-6 지방산의 비율이 약 1:1의 비율로 서로 혼합된다.
매우 바람직한 양태에서, 본 발명의 보충제는, 1일 투여량을 기준으로 하여, 20 내지 45g, 특히 30g의 글루타민, 5 내지 20g, 특히 10g의 글리신, 1.5 내지 5g, 특히 2g의 뉴클레오타이드, 0.5 내지 5g, 특히 1g의 트리부티린, 5 내지 100g, 특히 90g의 말토덱스트린, 2 내지 30mg, 특히 10mg의 β-카로틴, 200 내지 1000mg, 특히 500mg의 비타민 E, 500 내지 2000mg, 특히 1500mg의 비타민 C, 200 내지 600㎍, 특히 300㎍의 셀레늄, 10 내지 30mg, 특히 20mg의 아연, 200 내지 600㎍, 특히 400㎍의 크롬, 15 내지 30g, 특히 20g의 단백질 가수분해물질, 총 15 내지 30g, 특히 22g의 부가 지방(이중에서 7 내지 12g, 특히 10g은 중쇄 지방산이고 4 내지 8g, 특히 6g은, 1:1 이상의 n-3/n-6 비율을 갖는 어유로부터의 n-3 지방산이다), 추가 비타민, 미량 원소 및 무기물을 함유한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명된다.
실시예 1(보충제 I에 상응):
영양실조 사람 또는 중환자 또는 만성 질환자에게 비경구 완전 식품 이외에, 또는 치료 개시를 위한 장내/경구 영양 공급에 추가하여 장내로 투여되는 액체 보충제는, 1일 투여량을 기준으로 하여, 하기 조성을 갖는다:
용적: 500㎖
글루타민 30g
글리신 10g
말토덱스트린 16g
트리부티린 1g
뉴클레오타이드 2g
항산화제:
β-카로틴 10㎎
비타민 C 1500㎎
비타민 E 500㎎
셀레늄 300㎍
아연 20㎎
상기 보충제는 약 250kcal이고, 약 0.5kcal/㎖의 칼로리 밀도, 오스몰 농도(osmolality; osmole) 500mosmol/kg의 물 및 오스몰 농도 455mosmol/리터의 물을 갖는다.
실시예 2(보충제 II 에 상응):
영양실조인 사람 또는 중환자 또는 만성 질환자에게 부분적 비경구 영양 공급에 추가하여, 또는 장내/경구 영양 공급에 추가하여 장내로 투여되는 액체 보충제는, 1일 투여량을 기준으로 하여, 하기 조성을 갖는다.
용적: 1000㎖
단백질 가수분해물질(유청으로부터) 20g
글루타민 30g
글리신 10g
말토덱스트린 90g
트리부티린 1g
뉴클레오타이드 2g
항산화제:
* β-카로틴 10mg
비타민 C 1500mg
비타민 E 500mg
셀레늄 300㎍
아연 20mg
지방: 22g
n-3 지방산(어유로부터) 6g
n-3/n-6 비율 1:1
크롬 400㎍
상기 보충제는 약 800kcal를 포함하고, 약 0.8kcal/㎖의 칼로리 밀도, 530mosmol/kg 오스몰의 물 및 425mosmol/리터 오스몰의 물을 갖는다. 단백질:탄수화물:지방의 중량비는 약 30:45:25였다. 보충제 II는 부가적으로 추가의 비타민 및 미량 원소, 에너지 함량과 관련된 양으로 무기물을 포함한다.
실시예 3:
상기 실시예는 본 발명의 조성물의 투여가 외과 환자의 혈장 수준에 미치는 영향을 기재한다.
하기 기재된 1500㎖의 조성물은 수술 첫째날 시작하여 10일 동안 각각 이송 펌프에 의해서 연속적으로 투여되었다.
조성물의 1일 투여량은 30g의 글루타민, 10g의 글리신, 224g의 말토덱스트린, 1g의 트리부티린, 10mg의 β-카로틴, 1500mg의 비타민 C, 500mg의 비타민 E, 300㎍의 셀레늄, 20mg의 아연, 68g의 유청 단백질 가수분해물질 및 65g의 지방(그중에서도 6g은 어유로부터의 n-3 지방산이다)을 포함하였다.
혈액 샘플을 수술전, 수술후 첫째날(시험 용액의 보충제를 개시하기 전) 및 수술후 5일째 및 11일째 환자로부터 혈취하였다. 이어서 혈장내 선택된 물질의 함량을 측정하였다.
하기 표는 수술전 및 수술후 1일째, 5일째 및 11일째의 글루타민, 아연, 셀레늄, β-카로틴, 비타민 C 및 α-토코페롤의 측정된 혈장 수준의 프로파일을 나타낸다(각각 pre-OP, POD1, POD5 및 POD11).
Figure 112008050291425-PAT00001
상기 결과는 모든 경우에 적어도 혈장 수준의 정상화가 이루어지고, 몇몇 중요한 기질에 있어서, 초기 상황과 비교하여 현저하게 증가 또는 개선을 발견할 수 있다는 사실을 나타낸다. 추가로 상기 결과는 중요한 기질이 장에서 사람에 의해 섭취되고, 이어서 환자의 항산화 상태를 개선하는데 기여함을 나타낸다.

Claims (32)

1일 투여량을 기준으로 하여 각각의 경우,
a) 15 내지 70g 범위의 양의, 글루타민 에스테르, 글루타민 아미드, N-알킬화 글루타민, 글루타민 염, 글루타민의 케토 전구체 또는 단쇄 글루타민-함유 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 글루타민, 글루타민 전구체 또는 이들 둘 다,
b) 비타민, 아미노산, 아미노산 유도체, 아미노 설폰산, 미량 원소, 폴리페놀 및 카로티노이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 항산화제 활성을 갖는 물질 그룹으로부터의 2개 이상의 대표물질, 및
c) 0.5 내지 10g의 양의, 탄소수 2 내지 5의 단쇄 지방산, 이의 전구체로서의 탄소수 2 내지 5의 단쇄 지방산의 염 또는 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 용액으로서 포함하고,
이때, a)에서 글루타민 전구체의 경우, 언급된 양은 이의 글루타민 함량을 기준으로 하고, b)에서 단쇄 지방산의 전구체의 경우, 언급된 양은 이의 단쇄 지방산 함량을 기준으로 하고,
1일 투여량당 4185kJ(1000kcal) 이하의 총 에너지 함량을 갖는 것을 특징으로 하는, 중환자 또는 만성 질환자 및 영양실조인 사람의 장 장벽을 유지시키거나 회복시키기 위해 장내 투여되는 보충제.
제1항에 있어서, 200 내지 1000㎖의 1일 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제2항에 있어서, 500㎖의 1일 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항에 있어서, 1일 투여량당 1674kJ(400kcal) 이하의 총 에너지 함량 및 500㎖ 이하의 1일 투여량을 갖는 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 사용 준비된 멸균된 액체 형태인 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 투여량을 기준으로 하여, 글루타민으로 계산하는 경우, 20 내지 45g의 범위로 글루타민, 글루타민 전구체 또는 이들 둘 다를 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제6항에 있어서, 글루타민 전구체가 단쇄 글루타민-함유 펩타이드인 것을 특징으로 하는 보충제.
제7항에 있어서, 단쇄 글루타민-함유 펩타이드가 디펩타이드 형태인 것을 특 징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단쇄 지방산의 전구체로서 단쇄 지방산의 글리세롤 에스테르 형태를 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제9항에 있어서, 단쇄 지방산의 글리세롤 에스테르가 트리부티린인 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항산화제가 비타민 C, 비타민 E, S-아데노실메티오닌, 시스테인, 시스틴, 글루타티온, 타우린, 셀레늄, 아연, 폴리페놀 및 카로티노이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 보충제.
제11항에 있어서, 카로티노이드가 β-카로틴인 것을 특징으로 하는 보충제.
제12항에 있어서, 1일 투여량을 기준으로 하여, 각각의 경우, 0.5 내지 4g 범위 함량의 비타민 C, 0.2 내지 2g 범위 함량의 비타민 E, 5 내지 80mg 범위 함량의 β-카로틴, 0.2 내지 1mg 범위 함량의 셀레늄 및 10 내지 60mg 범위 함량의 아연으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제13항에 있어서, 0.3 내지 0.6mg 범위 함량의 셀레늄을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제12항에 있어서, 비타민 C, 비타민 E, β-카로틴, 셀레늄 및 아연을 배합한 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, DNA, RNA 및 에너지-풍부 포스페이트의 합성을 위한 전구체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제16항에 있어서, 전구체가 상응하는 뉴클레오타이드인 것을 특징으로 하는 보충제.
제17항에 있어서, 1일 투여량을 기준으로 하여, 1.5 내지 15g 범위 함량의 뉴클레오타이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 리보스, 엽산, 비타민 B 및 리소포스파티드산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, Ca-길항 효과를 갖는 하나 이상의 물질을 추가 로 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제20항에 있어서, Ca-길항 효과를 갖는 물질로서 글리신을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제21항에 있어서, 1일 투여량을 기준으로 하여, 5 내지 70g 범위 함량의 글리신을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 투여량을 기준으로 하여, 20 내지 45g의 글루타민, 5 내지 20g의 글리신, 1.5 내지 5g의 뉴클레오타이드, 0.5 내지 5g의 트리부티린, 5 내지 50g의 말토덱스트린, 2 내지 30mg의 β-카로틴, 200 내지 1000mg의 비타민 E, 500 내지 2500mg의 비타민 C, 200 내지 600㎍의 셀레늄 및 10 내지 30mg의 아연을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 영양실조인 사람 또는 중환자 또는 만성 질환자를 위한 인공 영양 시스템으로서 비경구로 투여되는, 완전한 식품과 배합하여 사용되는 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 투여량을 기준으로 하여, 30g 이하의 단백질, 45g 이하의 지방, 1mg 이하의 크롬 또는 이의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제25항에 있어서, 단백질 가수분해물질의 형태로 부가 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제25항에 있어서, 부가 지방이 중쇄 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제25항에 있어서, 부가 지방이 높은 함량의 n-3 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제28항에 있어서, n-3 지방산이 아이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제28항에 있어서, 지방이 어유 또는 상이한 어유의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 보충제.
제25항에 있어서, 1일 투여량을 기준으로 하여, 20 내지 45g의 글루타민, 5 내지 20g의 글리신, 1.5 내지 5g의 뉴클레오타이드, 0.5 내지 5g의 트리부티린, 5 내지 100g의 말토덱스트린, 2 내지 30mg의 β-카로틴, 200 내지 1000mg의 비타민 E, 500 내지 2000mg의 비타민 C, 200 내지 600㎍의 셀레늄, 10 내지 30mg의 아연, 200 내지 600㎍의 크롬, 15 내지 30g의 단백질 가수분해 물질, 총 15 내지 30g의 부가 지방 및 부가 비타민, 미량 원소 및 무기물을 포함하고, 여기서, 부가 지방의 7 내지 12g은 중쇄 지방산이고, 4 내지 8g은 n-3/n-6 비율이 1:1 이상인 어유로부터의 n-3 지방산인 것을 특징으로 하는 보충제.
제1항에 있어서, 기질의 장내 공급을 위한 금기가 없고, 동시에 통상적인 장내 영양 용액에 대해 불내성(intolerance)이 높거나, 통상적인 장내 영양 용액에 대해 불내성이 낮은 비경구 투여 환자의 치료; 영양실조 또는 복부 대수술의 치료; 진단 과정전 및 외과 중재전 절식해야 하는 환자의 치료; 및 염증성 장 질환, 점막염, 구내염, 작은창자증후군 및 급성 췌장염의 치료를 위해 장내 투여되는 보충제.
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