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KR20080069208A - ｍＰＧＥＳ-1 억제제로서 2-(페닐 또는헤테로사이클릭)-1Ｈ-페난트로[9,10-ｄ]이미다졸 - Google Patents

ｍＰＧＥＳ-1 억제제로서 2-(페닐 또는헤테로사이클릭)-1Ｈ-페난트로[9,10-ｄ]이미다졸 Download PDF

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KR20080069208A
KR20080069208A KR1020087012445A KR20087012445A KR20080069208A KR 20080069208 A KR20080069208 A KR 20080069208A KR 1020087012445 A KR1020087012445 A KR 1020087012445A KR 20087012445 A KR20087012445 A KR 20087012445A KR 20080069208 A KR20080069208 A KR 20080069208A
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phenanthro
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mmol
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Application number
KR1020087012445A
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안 차우
버나드 코트
이브 뒤샤르메
리차드 프레넷
리차드 프리센
마르크 가그논
안드레 지록스
에벨린 마르틴스
훙핑 위
톰 우
Original Assignee
머크 프로스트 캐나다 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이들 화합물은 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1(mPGES-1) 효소의 억제제이고, 이에 따라 여러가지 질환 또는 상태, 예를 들면, 골관절염, 류마티스 관절염 및 급성 또는 만성 통증과 같은 통증 및/또는 염증을 치료하는데 유용하다. mPGES-1 효소에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료 방법 및 약제학적 조성물을 또한 포함한다.
화학식 I
Figure 112008036929146-PCT00061
마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1 효소의 억제제, 통증, 염증

Description

ｍＰＧＥＳ-1 억제제로서 2-(페닐 또는 헤테로사이클릭)-1Ｈ-페난트로[9,10-ｄ]이미다졸{2-(Phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors}
프로스타글란딘 대사의 조절은 현재 항염증 치료에 집중된다. NSAIDs 및 COX-2 억제제는 사이클로옥시게나제의 활성 및 아라키돈산(AA)을 프로스타글란딘(PG) H2로 전환시키는 능력을 방해한다. PGH2는 후속적으로 말단 프로스타글란딘 신타제에 의해 상응하는 생물학적 활성 PGs, 즉, PGI2, 트롬복산(Tx) A2, PGD2, PGF2α, 및 PGE2로 대사될 수 있다. 약제학적, 유전학적, 및 중화항체 접근법의 병용은 염증에서 PGE2의 중요성을 나타낸다. 다수의 관점에서, 염증의 동물 모델에서 PGE2-의존 신호전달의 붕괴는 NSAIDs 또는 COX-2 억제제를 사용한 치료만큼 효과적일 수 있다. 따라서, 프로스타글란딘 E 신타제(PGES)에 의해 PGH2에서 PGE2로의 전환은 염증성 자극의 전달에서 중추의 단계를 나타낼 수 있다.
마이크로좀성(microsomal) 프로스타글란딘 E 신타제-1(mPGES-1)은 염증촉진성 자극에 노출된 후 유도되는 PGES이다. mPGES-1은 염증에 의해 말초 및 CNS에서 유도되고, 이에 따라 급성 및 만성 염증성 장애에 대한 신규한 표적을 나타낸다. 특정 mPGES-1 억제제의 개발에 대한 근거는, NSAIDs 및 Cox-2 억제제의 치료학적 유용성이 대개 염증촉진성 PGE2의 억제에 기인하는 한편, 부작용 프로파일은 대체적으로 다른 프로스타글란딘의 억제에 기인한다는 가설에 기초한다.
본 발명은 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1 효소의 선택적 억제제인 신규한 화합물에 관한 것이고, 이에 따라 당해 화합물은 여러가지 질환 또는 상태, 예를 들면, 골관절염, 류마티스 관절염 및 급성 또는 만성 통증에서 통증 및 염증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 염증촉진성 PGE2를 선택적으로 억제하여, 본 발명의 화합물은 통상적인 비스테로이드성 소염제에 의해 다른 프로스타글란딘의 억제와 관련된 부작용, 예를 들면, 위장관 및 신장 독성의 감소된 잠재성을 갖는 것으로 여겨진다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이들 화합물은 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1(mPGES-1) 효소의 억제제이고, 이에 따라 여러가지 질환 또는 상태, 예를 들면, 골관절염, 류마티스 관절염 및 급성 또는 만성 통증과 같은 통증 및/또는 염증을 치료하는데 유용하다. mPGES-1 효소에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법 및 약제학적 조성물을 또한 포함한다.
Figure 112008036929146-PCT00001
본 발명은 화학식 B의 화합물의 부류 또는 이의 프로드러그, 또는 당해 화합물 또는 프로드러그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112008036929146-PCT00002
상기 화학식에서,
R3은
Figure 112008036929146-PCT00003
이고;
R6은 (1) H; (2) F; (3) Cl; (4) Br; (5) I; (6) -CN;
(7) C1 - 10알킬 또는 C2 -10알케닐(여기서, C1 - 10알킬 또는 C2 - 10알케닐에 부착된 하나 이상의 수소원자는 플루오로 원자로 대체될 수 있거나, 인접한 탄소원자에서 2 개의 수소는 함께 연결되고 -CH2-로 대체되어 사이클로프로필 그룹을 형성할 수 있거나, 동일한 탄소원자상 2개의 수소원자가 대체되어 함께 연결되어 스피로 C3 - 6사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고, C1 - 10알킬 또는 C2 - 10알케닐은 -OH, 아세틸, 메톡시, 에테닐, R11-O-C(O)-, R35-N(R36)-, R37-N(R38)-C(O)-, 사이클로프로필, 피롤릴, 이미디아졸릴, 피리딜 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 당해 피롤릴, 이미디아졸릴, 피리딜 및 페닐은 임의로 C1 - 4알킬 또는 모노-하이드록시 치환된 C1 - 4알킬에 의해 치환된다);
(8) C3 - 6사이클로알킬; (9) R12-O-; (10) R13-S(O)k-, (11) R14-S(O)k-N(R15)-; (12) R16-C(O)-; (13) R17-N(R18); (14) R19-N(R20)-C(O); (15) R21-N(R22)-S(O)k; (16) R23-C(O)-N(R24)-; (17) Z-C≡C; (18) -(CH3)C=N-OH 또는 -(CH3)C=N-OCH3; (19) R34-O-C(O)-; (20) R39-C(O)-O-; 및
(21) 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐 또는 푸릴(이들 각각은 임의로 F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, 페닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐아미노, R25-O-C(O)- 및 R26-N(R27)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적 으로 선택된 치환체로 치환되고, 당해 C1 - 4알킬은 임의로 할로 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 각각 독립적으로 (1) H;
(2) C1 -6알킬(여기서, C1 - 6알킬에 부착된 하나 이상의 수소원자는 플루오로 원자로 대체될 수 있고, 여기서, C1 - 6알킬은 하이드록시, 메톡시, 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 피롤릴, R28-N(R29)- 및 R30-O-C(0)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
(3) -(CH3)C=N-OH 또는 -(CH3)C=N-OCH3; (4) R31-C(O)-; (5) 페닐; (6) 피리딜 또는 이의 N-옥사이드; (7) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; (8) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐; 및
(9) O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하고 임의로 메틸로 치환된 5원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15, R24 및 R32는 각각 독립적으로 (1) H; 및 (2) C1 - 4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11, R12, R13, R14, R16, R23, R25, R30, R31, R34 및 R39는 각각 독립적으로 (1) H; (2) C1 - 4알킬, (3) C3 - 6사이클로알킬, (4) C3 - 6사이클로알킬-C1 - 4알킬-, (5) 페닐, (6) 벤질; 및 (7) 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 4알킬-, 페닐, 벤질 및 피리딜은 각각 OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, C1 - 4알킬은 추가로 옥소 또는 메톡시 또는 이들 둘 다에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R17, R18, R19, R20, R21, R22, R26, R27, R28, R29, R35, R36, R37 및 R38은 각각 독립적으로 (1) H; (2) C1 - 6알킬; (3) C1 - 6알콕시; (4) OH 및 (5) 벤질 또는 1-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및 R17 및 R18, R19 및 R20, R21 및 R22, R26 및 R27, 및 R28 및 R29, R35 및 R36, 및 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합되어 -O-, -S(O)k- 및 -N(R32)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6개 탄소원자의 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,
k는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
당해 부류 내에서, 본 발명은 R6이 R12-O인 화학식 B의 화합물의 제1 아-부류를 포함한다.
제1 아-부류내에서, 본 발명은 R12가 (1) C1 - 4알킬 및 (2) C3 - 6사이클로알킬- C1 -4알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 당해 C1 - 4알킬 및 C3 - 6사이클로알킬은 각각 OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 화학식 B의 화합물의 종류를 포함한다.
또한, 당해 부류 내에서, 본 발명은 R6이 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 화학식 B의 화합물의 제2 아-부류를 포함한다.
본 발명은 다음 표로부터 선택된 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112008036929146-PCT00004
Figure 112008036929146-PCT00005
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 화학식 B의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 당해 환자에게 화학식 B의 화합물을 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 유효량으로 투여함을 포함하여 이를 필요로 하는 사람 환자에서 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 양태에서, 질환 또는 상태는 급성 또는 만성 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 윤활낭염, 강직척추염 및 원발월경통으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식
Figure 112008036929146-PCT00006
의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식
Figure 112008036929146-PCT00007
의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식
Figure 112008036929146-PCT00008
의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식
Figure 112008036929146-PCT00009
의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명은, 적합한 경우, 상기한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, "R3/R6"은 당해 칼럼에 지시된 치환체가 R3 또는 R6의 위치에서 치환된다는 것을 의미한다. 인접한 칼럼에서, 상단의 "R6/R3"은 지시된 치환체가 이전 칼럼에서 치환되지 않은 R3 또는 R6 위치에서 치환된다는 것을 의미한다. 실시예를 통해, 실시예 6은 R3=CN 및 R6=H 또는 R3=H 및 R6=CN을 나타내고, 둘 다 호변체이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 및 I를 포함한다.
용어 "알킬"은 지시된 수의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 구조 및 이의 조합을 의미한다. 따라서, 예를 들면, C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, s- 및 t-부틸, 부틸, 펜틸, 헥실 및 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
용어 "알케닐"은 지시된 수의 탄소원자를 갖고 하나 이상의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 구조 및 이의 조합을 의미하고, 여기서, 수소는 추가의 탄소-대-탄소 이중 결합에 의해 치환될 수 있다. C2 - 6알케닐은, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 1-메틸에테닐, 부테닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 지시된 수의 탄소원자를 갖고 하나 이상의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 구조 및 이의 조합을 의미한다. C3 - 6알키닐은, 예를 들면, 프로페닐, 1-메틸에테닐, 부테닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 지시된 수의 탄소원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배치의 알콕시 그룹을 의미한다. C1 - 6알콕시는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 지시된 수의 탄소원자를 갖는, 임의로 직쇄 또는 측쇄 구조와 결부되는, 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 구조를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로도데실메틸, 2-에틸-1-비사이클로[4.4.0]데실, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로 필메틸 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 에난티오머로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 이들은 추가로 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 입체이성체를 실질적으로 순수한 분리된 이의 에난티오머, 라세미체 혼합물 뿐만 아니라 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 상기 화학식 I은 특정한 위치에 정의된 입체화학을 나타내지 않는다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 에난티오머의 부분입체이성체 쌍은 적합한 용매로부터, 예를 들면, 부분 결정화로 분리될 수 있고, 이에 따라 수득된 에난티오머의 쌍은 통상적인 방법, 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기를 분리제로서 사용하여 또는 키랄 HPLC 칼럼 상에서 개별적인 입체이성체로 분리될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 에난티오머 또는 부분입체이성체는 배열이 공지된 시약 또는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
몇몇의 본원에 기재된 화합물은 올레핀 이중 결합을 함유하고, 달리 명시하지 않는 한, E 및 Z 기하 이성체 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
몇몇의 본원에 기재된 화합물은 수소의 상이한 부착 지점을 가지며 존재할 수 있고, 이는 호변체로 언급된다. 화학식 I의 화합물은 다음 호변체 형태로 존재한다:
Figure 112008036929146-PCT00010
개별적인 호변체 뿐만 아니라 이의 혼합물이 화학식 I에 포함된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드러그를 범위내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체내에서 요구되는 화합물로 용이하게 변환되는 본 발명의 화합물의 관능성 유도체일 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 명시된 화합물 또는 구체적으로 기재되지 않을 수 있지만 환자에게 투여한 후 생체내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 사용하여 기술된 다양한 상태를 치료하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조방법을 위한 통상적인 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 대사산물은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경으로 도입시 생성되는 활성 종을 포함한다. 본 발명의 예시적인 프로드러그는 화학식 C의 화합물이다.
용어 "마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1 매개된 질환 또는 상태의 치료"는 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1(mPGES-1) 효소를 억제하여 유리하게 치료되거나 예방되는 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 것을 의미한다. 당해 용어는 류마티스 열, 인플루엔자에 관련된 증상 또는 다른 바이러스 감염, 감기, 요통 및 경부 통증, 월경통, 두통, 편두통(급성 및 예방 치료), 치통, 염좌 및 긴장, 근육염, 신경통, 윤활막염; 류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직척추염을 포함하는 관절염; 급성, 아급성 및 만성 근골격 통증 징후군, 예를 들면, 윤활낭염, 화상, 손상, 및 외과 및 치과 수술후 통증 뿐만 아니라 수술 통증의 선행치료를 포함하는 여러가지 상태의 통증, 열 및 염증의 완화를 포함한다. 또한, 당해 용어는 세포 신생물 형질전환 및 전이 종양 성장의 억제를 포함하고, 이에 따라 암의 치료를 포함한다. 당해 용어는 또한 자궁내막증 및 파킨슨질환의 치료 뿐만 아니라, 예를 들면, 당뇨망막병증 및 종양 혈관형성에서 발병할 수 있는 mPGES-1 매개된 증식성 장애의 치료를 포함한다. 용어 "치료"는 질환 또는 상태의 징후 및 증상의 환자를 완화시키기 위해 환자를 치료하는 것 뿐만 아니라 무증상 환자를 발병 또는 질환 또는 상태의 발병 또는 진행을 예방하기 위해 예방적으로 치료하는 것을 포함한다.
용어 "치료하기 위해 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 밝혀낸 조직, 계, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 당해 용어는 또한 조직, 계, 동물 또는 사람에서 예방되는 것으로 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 밝혀진 생물학적 또는 의학적 이벤트의 발생 위험을 예방하거나 감소시킬 수 있는 약제학적 약물의 양을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 화학식 I의 화합물의 적합한 투여 수준은 하기한 바와 같다. 당해 화합물은 하루 1회 또는 2회의 투여계획으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 약제 학적으로 허용되는 염을 포함하고, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료학적 성분을 포함할 수도 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 비독성 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연, 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함하고, 치환된 아민은 천연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민을 포함하며, 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루타민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라브아민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루타민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는, 무기 및 유기 산을 포함하는 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 1,2-에탄디설폰산, 에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 염화수소산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이제티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 2-나프탈 렌설폰산, 니트르산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 피발산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산, 10-운데칸산 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 mPGES-1 억제 때문에, 화학식 I의 화합물의 활성은 류마티스 열, 인플루엔자에 관련된 증상 또는 다른 바이러스 감염, 감기, 요통 및 경부 통증, 월경통, 두통, 편두통(급성 및 예방 치료), 치통, 염좌 및 긴장, 근육염, 신경통, 윤활막염; 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 급성 통풍 및 강직척추염을 포함하는 관절염; 급성, 아급성 및 만성 근골격 통증 징후군, 예를 들면, 윤활낭염, 화상, 손상, 외과 및 치과 수술후 통증 뿐만 아니라 수술 통증의 선행치료를 포함하는 여러가지 상태의 통증, 열 및 염증의 완화에 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 세포 신생물 형질전환 및 전이 종양 성장을 억제할 수 있고, 이에 따라, 암의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 자궁내막증, 혈우병관절병증 및 파킨슨질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 수축성 프로스타노이드의 합성을 예방하여 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 억제할 수 있고, 이에 따라, 월경통, 조숙산통 및 천식의 치료에 사용될 수 있다.
mPGES-1 효소의 선택적 억제 때문에, 화학식 I의 화합물은 통상적인 비스테로이드성 소염성 약물(NSAID'S)의 대안물로서 유용한 것으로 증명될 수 있고, 특히 이러한 비스테로이드성 소염성 약물이, 예를 들면, 소화궤양, 위염, 국소장염, 궤 양대장염, 게실염을 갖는 환자 또는 위장관 병변의 재발 이력; GI 출혈, 빈혈, 예를 들면, 저프로트롬빈혈, 혈우병 또는 다른 출혈 문제(감소되거나 손상된 혈소판 기능에 관련된 문제를 포함함)를 포함하는 응고 장애; 신장질환(예를 들면, 손상된 신장 기능)를 갖는 환자; 수술전 또는 항응고제를 투여한 환자에게; 및 NSAID 유도된 천식으로 민감한 환자에서 금기될 수 있는 경우에 유용하다.
유사하게, 화학식 I의 화합물은 제형에서 통상적인 NSAIDs의 부분적인 또는 완전한 대안제로서 유용할 수 있고, 여기서, 이들은 다른 제제 또는 다른 성분과 함께 즉시 투여될 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 상기한 비독성 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 성분, 예를 들면, 아세트아미노펜 또는 펜아세틴을 포함하는 다른 통증 완화제; 아편 진통제, 예를 들면, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르핀, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신; 카페인을 포함하는 약효증가제; H2-길항제; 알루미늄 또는 마그네슘 하이드록사이드; 시메티콘; 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 수도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시에페드린을 포함하는 충혈제거제; 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트라메토르판을 포함하는 진해제; 이뇨제; 진정성 또는 비진정성 항히스타민; 양자 펌프 억제제, 예를 들면, 오메프라졸; 브라디키닌-1 길항제; VR1 수용체 길항제; 및 나트륨 채널 차단제(NAV1)를 포함하는 상기한 mPGES-1 매개된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 편두통의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명은 또한 5-HT 작용제, 예를 들면, 리자트리프탄, 수마트리프탄, 졸미트리프탄 및 나라트리프탄, 또는 CGRP 길항제와 함께 공-투여를 포함한다. 또한 본 발명은 이러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물의 비독성 치료학적 유효량을 투여하고 상기한 하나 이상의 성분을 임의로 공투여함을 포함하는 mPGES-1 매개된 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
상기한 바와 같이, 상기한 mPGES-1 매개된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물은 임의로 상기한 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 양자 펌프 억제제를 화학식 I의 화합물과 함께 공투여함을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에서 사용될 수 있는 양자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 에소메프라졸, 또는 상기한 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이들 양자 펌프 억제제는, 예를 들면, 오메프라졸(PRILOSEC, AstraZeneca), 란소프라졸(PREVACID, TAP Pharmaceuticals), 라베프라졸(ACIPHEX, Janssen Pharmaceutica), 판토프라졸(PROTONIX, Wyeth-Ayerst), 및 에소메프라졸(NEXIUM, AstraZeneca)로서 시판된다. 당해 양자 펌프 억제제는 통상적인 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 오메프라졸 또는 오메프라졸 마그네슘은 10mg, 20mg 또는 40mg의 용량으로 투여될 수 있다. 란소프라졸은 15mg 또는 30mg의 용량으로 투여될 수 있다. 라베프라졸 나트륨은 20mg의 용량으로 투여될 수 있다. 판토프라졸은 20mg 또는 40mg의 용량으로 투여될 수 있다. 에소메프라졸은 20mg 또는 40mg의 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 양자 펌프 억제제는 단일 약제학적 투여형으로 동시에 또는 동일시간에 연속적으로 환자에게 투여되는 2개의 개별적인 투여형으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 및 양자 펌프 억제제를 2개 제제의 약제학적 효과가 동시에 환자에서 실현되는 개별적으로 엇갈리는 시간에서 연속하여 투여할 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서제로서 경구용으로 적합한 형태로 존재할 수 있다. 경구 투여용으로 의도되는 조성물은 약제학적 조성물의 제조 기술에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 약제학적으로 맛이 좋고 비위에 맞는 제제를 제조하기 위한 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 활성 성분을 제조에 적합한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 포함한다. 이들 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아라비아고무, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술로 피복될 수 있고, 이에 따라, 보다 장시간 동안 지속된 활성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연된 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술로 피복되어 조절 방출용 삼투압 치료학적 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있고, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다. 본 발명의 예시적인 제형은 미세결정성 셀룰로스 및 락토즈의 50/50 블랜드 및 1mg, 10mg 또는 100mg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 무수 충전 캡슐이다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸-셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 아라비아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면, 레시틴 또는 지방 산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜을 갖는 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 지방 산으로부터 유도된 부분 에스테르과 에틸렌 옥사이드 및 헥시톨의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방 산으로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드 및 헥시톨 무수물의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로스, 삭카린 및 아스파르탐을 포함할 수 있다.
액제 제형은 반-유화 약물 전달 시스템 및 NanoCrystal® 기술을 사용하는 것을 포함한다. 사이클로덱스트린 봉입 착체가 또한 사용될 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 유지, 예를 들면, 땅콩유, 올리브 오일, 참기름, 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀에 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액을 증점제, 예를 들면, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들면, 상기한 것, 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제형을 제조하는데 첨가될 수 있다. 이들 조성물을 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산을 첨가하여 보존될 수 있다.
수성 현탁액의 제조를 위한 물을 첨가한 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기한 바에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 땅콩유, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 이들 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연발생 포스파타이드, 예를 들면, 대두, 레시틴, 및 지방 산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트, 및 당해 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 당해 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 상기 언급된 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제형은 또한 비독성 비경구-허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 용액으로써 디올 중 1,3-부탄일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁성 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 비자극성 고정유는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방 산, 예를 들면, 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 일반적인 온도에서 고체이고 직장 온도에서 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출시킬 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 용도를 위해, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액을 사용한다(이러한 적용을 목적으로, 국소 적용은 구강 세척제 및 가글을 포함할 수 있다)
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 흡수 증진제, 예를 들면, tween 80, tween 20, 비타민 E TPGS(d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트) 및 Gelucire®를 사용할 수 있다.
하루 약 0.01mg 내지 약 140mg/체중kg의 정도의 용량 수준은 상기한 상태의 치료에 유용하고, 또는 대안적으로 환자에게 하루 약 0.5mg 내지 약 7g으로 사용한다. 예를 들면, 염증은 하루 체중 1kg당 약 0.01 내지 50mg의 화합물을 투여하여 효과적으로 치료될 수 있거나, 대안적으로 환자에게 하루 약 0.5mg 내지 약 3.5g, 바람직하게는 2.5mg 내지 1g으로 투여하여 치료될 수 있다.
단일 투여형을 제조하기 위한 담체 물질과 배합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 환자 및 특정한 투여법에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 사람의 경구 투여에 의도된 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변할 수 있는 담체 물질의 적합한 양 및 통상적인 양으로 제형화된 0.5mg 내지 5g의 활성제를 포함할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 활성 성분 약 1mg 내지 약 500mg, 통상적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, 또는 1000mg을 함유할 수 있다. 4mg, 8mg, 18mg, 20mg, 36mg, 40mg, 80mg, 160mg, 320mg 및 640mg의 투여량이 또한 사용될 수 있다. 1, 10 또는 100mg을 함유하는 단위 투여형이 또한 포함될 수 있다.
그러나, 특정 환자에게 특정한 용량 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로, 방출속도, 약물 배합 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 여러가지 인자에 좌우될 수 있는 것으로 이해된다.
다음 화합물은 본 발명을 예시한다. 이들 화합물은 하기 반응식 및 실시예 에 따라 합성된다.
Figure 112008036929146-PCT00011
Figure 112008036929146-PCT00012
Figure 112008036929146-PCT00013
Figure 112008036929146-PCT00014
Figure 112008036929146-PCT00015
Figure 112008036929146-PCT00016
Figure 112008036929146-PCT00017
Figure 112008036929146-PCT00018
Figure 112008036929146-PCT00019
Figure 112008036929146-PCT00020
Figure 112008036929146-PCT00021
Figure 112008036929146-PCT00022
합성 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 및 4에 요약된 합성 경로 및 본원에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 이미다졸은 필수적인 페난트렌퀴논(i)으로부터 다단계 순서로 제조될 수 있다.
페난트렌 이미다졸(iii)을 페난트렌퀴논(i) 및 적합하게 치환된 알데히드(ii)를 시약, 예를 들면, NH4OAC 또는 NH4HCO3과 용매, 예를 들면, 아세트산 중에 처리하여 수득한다. 이미다졸(iii)을 CuCN과 용매, 예를 들면, DMF 또는 DMSO 중에 처리하여 모노 또는 비스-니트릴(M = CCN)(Ia)을 생성한다. 후속적인 관능성 그룹 상호변환은 R1 내지 R8의 임의의 위치에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 R1 내지 R8 치환체가 Cl, Br 또는 I인 경우, 또는 M이 CBr 또는 CI와 상이한 경우, Ia는 일치환된 알키닐, 스타난, 보론산, 보란 또는 보로네이트의 존재하에 가교경화 반응을 촉진하는 조건하에, 예를 들면, 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4 및 CuI의 존재하에, 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 디이소프로필아민의 존재하에, 및 적합한 용매, 예를 들면, THF, DMF 또는 DME 중에 가열하는 조건하에 Ia를 대체시켜 Ib로 변환될 수 있다. 이러한 마지막 예시된 단계에서, 또는 다른 적합한 관능성 그룹 변환은 R1 내지 R8에서 반복적으로 반복될 수 있다.
Figure 112008036929146-PCT00023
페난트렌퀴논(i)은 반응식 2 및 3에 요약된 순서에 따라 제조할 수 있다. 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 나트륨 메톡사이드의 존재하에, 용매, 예를 들면, DMF 중에 포스포늄 염(iv)(반응식 2)의 탈양성자화에 이어서, 알데히드(v)를 첨가하여 E 및 Z 이성체의 혼합물로서 스틸벤(vi)을 생성한다. 산화제, 예를 들면, 요오딘, 및 산 스캐빈저, 예를 들면, 프로필렌 옥사이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 사이클로헥산의 존재하에 UV 광에 노출시키는 이 혼합물의 내부분자 고리화는 페난트렌(vii)을 생성한다. 이 페난트렌(viia)을 산화제, 예를 들면, CrO3로, 적합한 용매, 예를 들면, 아세트산 중에 직접적으로 산화하여 페난트렌퀴논(i)을 제조할 수 있고, 또는 임의로, 페난트렌(viia)을 추가로 관능성 그룹 R1 내지 R8의 적합한 상호변환, 예를 들면, 유기금속 시약, 예를 들면, 부틸 리튬을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, THF 중에 금속교환반응시키고, 이어서, 친전자체, 예를 들면, 요오딘 또는 이산화탄소를 첨가하여 페난트렌(viib)으로 정교하게 제조할 수 있다. 대안적으로(반응식 3), 페닐아세트산(viii)을 알데히드(ix)와 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에, 및 아세트산 무수물의 존재하에 축합시켜 니트로 스틸벤(x)을 수득할 수 있다. 이어서, 이 니트로 아릴(x)을 적합한 환원제, 예를 들면, 철 또는 철 설페이트로 수산화암모늄의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, 아세트산 중에 환원시켜 아민(xi)을 수득하였다. 이 아민(xi)을 나트륨 니트라이트로 수성 하이드록사이드, 예를 들면, 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 디아조화시키고, 이어서, 산, 예를 들면, 황산 및 설팜산으로 산성화시키고, 촉매, 예를 들면, 구리 또는 페로센의 존재하에 고리화시켜 페난트렌 카복실산(xii)을 생성한다. 이 페난트렌을 산화시키고, 동시에 적합한 산화제, 예를 들면, 삼산화크롬을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, 아세트산중에 탈카복실화하여 페난트렌퀴논(i)을 수득할 수 있다.
Figure 112008036929146-PCT00024
Figure 112008036929146-PCT00025
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF 또는 메틸렌 클로라이드 중에 적합한 보호 그룹, 예를 들면, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 사용한 할로페난트렌(xiii)의 보호는 보호된 페난트렌 이미다졸(xiv)을 수득한다. 이어서, 페난트렌 이미다졸(xiv)을 일산화탄소로 촉매, 예를 들면, Pd(OAc)2의 존재하에 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에, 알콜성 용매, 예를 들면, 메탄올 및 DMF 의 혼합물 중에 또는 다른 적합한 유기 용매 중에 카보닐화하였다. 에스테르(xv)를 친핵성 시약, 예를 들면, 유기리튬, 유기세륨 또는 그리냐드 시약으로 유기 용매, 예를 들면, 에테르, THF 또는 메틸렌 클로라이드(그리냐드 시약) 중에 처리하여 3급 알콜(xvi)을 제조한다. 이미다졸 보호 그룹을 제거하여, 예를 들면, 광산, 예를 들면, 염산으로 또는 플루오라이드 공급원, 예를 들면, TBAF의 존재하에 유기 용매, 예를 들면, THF 중에 처리하여 보호되지 않은 이미다졸(xvii)을 수득한다. 페난트렌 이미다졸(xvii)을 CuCN으로 용매, 예를 들면, DMF 또는 DMSO중에 처리하여 모노 또는 비스-니트릴(M = CCN)(Id)을 제조한다. 후속적인 관능성 그룹 상호변환은 R1 내지 R8 위치에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 R1 내지 R8 치환체가 Cl, Br 또는 I인 경우, 및 M이 CBr 또는 CI와 상이한 경우, Id는 일치환된 알키닐, 스타난, 보론산, 보란 또는 보로네이트의 존재하에 가교경화 반응을 촉진하는 조건하에, 예를 들면, 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4 및 CuI의 존재하에, 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 디이소프로필아민의 존재하에, 및 적합한 용매, 예를 들면, THF, DMF 또는 DME 중에 가열하는 조건하에 대체시켜 Id를 Ie로 변환될 수 있다. 이러한 마지막 예시된 단계에서, 또는 다른 적합한 관능성 그룹 변환은 R1 내지 R8에서 반복적으로 반복될 수 있다.
Figure 112008036929146-PCT00026
이미다졸 2급 아민을, 적합한 관능화 페난트렌 이미다졸(I)을 시약, 예를 들면, 아실화제 또는 알킬화제, 예를 들면, 요오드화메틸로 염기, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, DMF 중에 처리하여 반응식 5에 기재된 바와 같이 치환할 수 있다.
Figure 112008036929146-PCT00027
본 발명은 다음의 비제한적 실시예에 의해 예시된다:
실시예 14
2-[9-클로로-6-(3-하이드록시-3-메틸부틸-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112008036929146-PCT00028
단계 1: 6,9-디브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
1.0L의 아세트산 중 30g(82mmol)의 3,6-디브로모페난트렌-9,10-디온(Bhatt, Tetrahedron, 1963, 20, 803)의 용액으로 25.9g(328mmol)의 NH4HCO3을 첨가하고, 이어서 26g(164mmol)의 2-플루오로-6-클로로벤즈알데히드를 첨가하였다. 용액을 밤새 130℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 2.5L의 물로 부었다. 혼합물을 여과하고, 물에 이어서 헥산 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 수득한 고체를 1.0L의 톨루엔 중에 딘-스타크(Dean-stark) 장치로 환류시키고, 약 100mL의 물을 3시간 동안 제거하였다. 실온으로 냉각되면, 베이지색 고체를 용액으로부터 결정화시켰다. 당해 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 감압하에 펌핑하여 32g(80%)의 6,9-디브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 수득하였 다.
단계 2: 2-(6-브로모-9-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)-3-플루오로벤조니트릴
3.0g의 단계 1로부터의 6,9-디브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸의 DMF(10mL) 용액에 587mg의 CuCN을 첨가하고, 용액을 밤새 130℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 이후에 수성 수산화암모늄 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 500mg의 2-(6-브로모-9-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)-3-플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
단계 3: 2-[9-클로로-6-(3-하이드록시-3-메틸부틸-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]-3-플루오로벤조니트릴
단계 2로부터의 2-(6-브로모-9-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)-3-플루오로벤조니트릴(320mg)의 DMF(2mL) 용액에 5mL의 트리에틸아민, 0.1mL의 2-메틸-3-부틴-2-올, 20mg의 CuI 및 82mg의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트/물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 85mg의 2-[9-클로로-6-(3-하 이드록시-3-메틸부틸-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]-3-플루오로벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (아세톤-d6): δ 8.89 (s, 2H), 8.71 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.88-8.72(m, 4H), 4.55 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
실시예 25
2-(6-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00029
단계 1: 1-(3-페난트릴)에타논 옥심
200mL의 순수한 에탄올에서 50g(0.23mol)의 1-(3-페난트릴)에타논 및 40g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 혼합물을 합하였다. 용액을 환류하에 가열한 다음, 70mL의 피리딘을 첨가하였다. 3시간 후, 반응을 실온으로 냉각하고, 용액을 회전 증발시켰다. 얼음/물의 혼합물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수득한 회백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 디에틸 에테르 중 결정화 한 후, 32g의 1-(3-페난트릴)에타논 옥심을 수득하였다.
단계 2: 3-페난트릴아민
100℃에서 385g의 폴리인산에 32g(0.14mol)의 단계 1로부터의 1-(3-페난트릴)에타논 옥심을 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물/얼음을 첨가하였다. 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 이 백색 고체를 500mL의 메탄올 및 40mL의 진한 HCl에 위치시켰다. 반응을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트/물의 혼합물을 잔류물로 첨가하고, 수득한 용액을 10N KOH로 염기성으로 만들었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 25g의 3-페난트릴아민을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-클로로페난트렌
CuCl2(21g)를 고진공하에 115℃에서 90분 동안 건조시키고, 65℃로 냉각시킨 다음, 250mL의 무수 아세토니트릴 및 26g의 t-부틸 니트라이트를 첨가하였다. 단계 2로부터의 3-페난트릴아민(25g)을 30분 동안 100mL의 아세토니트릴 중 용액으로서 첨가하였다. 반응을 45분 동안 65℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 1L의 1N HCl을 첨가하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산을 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 수득하고, 이를 헥산으로부터 재결정화시켜 14.4g의 3-클로로페난트렌을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-클로로페난트렌-9,10-디온
350mL의 아세트산 중 단계 3으로부터의 12.5g(58.7mmol)의 3-클로로페난트렌의 용액으로 23.5g(0.23mol)의 CrO3을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 2L의 물로 부었다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시켜 12.5g(88%)의 3-클로로페난트렌-9,10-디온을 수득하였다.
단계 5: 6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
당해 이미다졸을 3-클로로페난트렌-9,10-디온을 3,6-디브로모페난트렌-9,10-디온 대신에 사용하고, 2,6-디브로모벤즈알데히드를 2-플루오로-6-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14, 단계 1에 기재된 방법에 따라 제조하여 27g의 6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 2-(6-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
DMF(300mL) 중 32g(65.7mmol)의 단계 5로부터의 6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸의 용액에 14.7g의 CuCN을 첨가하였다. 반응을 밤새 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 1.5L의 물, 1.5L의 에틸 아세테이트 및 200mL의 진한 수산화암모늄의 혼합물로 붓고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 10% 수산화암모늄, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 중(2X 200mL) 및 에틸 아세테이트(1L) 중에 스위싱(swishing)하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산의 60% 내지 80% 내지 100%의 구배를 5분획 중 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 19.9g의 2-(6-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 14.32(s, 1H), 9.0-8.9 (m, 2H), 8.55-8.45 (m, 4H), 7.99 (t, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.72(t, 1H).
실시예 36
2-(6-브로모-9-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00030
단계 1: 1-브로모-4-[2-(4-클로로페닐)비닐]벤젠
0℃에서 2.5L의 DMF 중 (4-브로모벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드(396g; 0.77mol)의 용액으로, 37g(0.92mol)의 NaH(60% 오일 중)를 4개 분획으로 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 109g(0.77mol)의 4-클로로벤즈알데히드를 2개 분획으로 첨하였다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 반응물을 10L의 물 및 2.5L의 Et2O의 5℃ 혼합물로 부어서 켄칭하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 1.5L의 사이클로헥산에 용해시키고, 실리카 겔의 패드(사이클로헥산으로 세척함)를 통해 여과하였다. 16g의 하나의 이성체를 용액으로부터 백색 고체로서 결정화시키고, 휘발성 물질을 증발시킨 후, 166g의 다른 이성체 1-브로모-4-[2-(4-클로로페닐)비닐]벤젠을 분리하였다.
단계 2: 3-브로모-6-클로로페난트렌
파이렉스 내부 물-냉각 재킷이 장착된 2L 용기에 5.16g(17mmol)의 단계 1로부터의 1-브로모-4-[2-(4-클로로페닐)비닐]벤젠, 2L의 사이클로헥산, 25mL의 THF, 25mL의 프로필렌 옥사이드 및 6.7g(26mmol)의 요오딘을 채웠다. 교반된 용액을 질소를 발포시켜 탈기시키고, UV 광에 24시간 동안 내부에 450W 중간압 수은 램프를 삽입하여 노출시켰다. 반응을 10% Na2S2O3으로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에서 스위슁하여 약 5g의 3-브로모-6-클로로페난트렌을 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-브로모-6-클로로페난트렌-9,10-디온
35mL의 아세트산 중 단계 2로부터의 3-브로모-6-클로로페난트렌(1.71g; 5.86mmol)의 용액으로 2.3g(23.5mmol)의 CrO3을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 300mL의 물로 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 Et2O로 세척하고, 감압하에 펌핑하여 1.67g의 3-브로모-6-클로로페난트렌-9,10-디온을 고체로서 수득하였다.
단계 4: 9-브로모-6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
400mL의 아세트산 중 단계 3으로부터의 15.5g의 3-브로모-6-클로로페난트렌-9,10-디온의 용액에 74.2g의 암모늄 아세테이트 및 19.1g의 2,6-디브로모벤즈알데히드를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 4L의 물에 희석하고, 여과하였다. 수득한 고체를 2시간 톨루엔 중에 딘 스타크(Dean Stark) 장치로 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 톨루 엔으로 세척하고, 수득한 베이지색 고체를 고진공하에 건조시켜 26g의 9-브로모-6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 수득하였다.
단계 5: 2-(9-브로모-6-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
200mL의 무수 DMF 중 26g의 단계 4로부터의 9-브로모-6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸의 용액에 14.2g의 CuCN를 첨가하였다. 반응을 밤새 85℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 염수를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수산화암모늄, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 26g의 2-(9-브로모-6-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (아세톤-d6): 9.19 (s, 1H), 9.02(s, 1H), 9.71 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.07 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
실시예 40
2-[9-클로로-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00031
단계 1: (2E)-2-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-니트로페닐)아크릴산
기계적 교반기가 장착된 2L들이 플라스크에 183g의 2-니트로-4-클로로벤즈알데히드, 212g의 4-브로모페닐아세트산 및 233mL의 아세트산 무수물을 채웠다. 이 용액에 82g의 탄산칼륨을 첨가하고, 반응을 밤새 100℃에서 교반하였다. 수득한 어두운 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1.6L의 물을 첨가하고, 800mL의 10% HCl를 첨가하였다. 용액을 경사분리하고, 물/에틸 아세테이트에 흡입시켰다. 층을 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOH에서 분쇄하고, 모액을 4회 이상 EtOH로 분쇄하여 219g의 목적하는 (2E)-2-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-니트로페닐)아크릴산을 수득하였다.
단계 2: (2E)-3-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(4-브로모페닐)아크릴산
1.2L의 아세트산 및 80mL의 물 중 135g의 단계 1로부터의 (2E)-2-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-니트로페닐)아크릴산의 50℃ 용액에 98g의 철(분말) 분획을 첨가하여 이 동안 온도는 50℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(1L)로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통과시켜 여과하였다. 물(1L)을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류하는 아세트산을 IL의 H2O를 조 혼합물에 첨가하고, 용액을 여과하고, 추가의 1L의 H2O로 세척하고, 최종적으로 고체를 고진공하에 건조시켜 제거하여 130g의 (2E)-3-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(4-브로모페닐)아크릴산을 수득하였다.
단계 3: 3-브로모-6-클로로페난트렌-9,10-디온
당해 퀴논을 실시예 36, 단계 1 내지 3에 기재된 방법으로 또는 다음 방법으로 수득할 수 있다: 1.0L의 물 중 118mL의 진한 황산의 0℃ 용액에 다음과 같이 제조된 용액을 적가하였다: 1L의 물 중 65g의 단계 2로부터의 (2E)-3-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(4-브로모페닐)아크릴산에 이어서 11g의 NaOH을 첨가하고, 10분 동안 0℃에서 교반하고, NaNO2(15g)를 첨가하고, 수득한 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 30분후, 설팜산(12.5g)을 당해 혼합물에 첨가하고, 기체 발생이 멈추면, 1.3L의 아세톤을 첨가하고, 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 480mL의 아세톤 중 페로센(6.9g)의 용액으로 첨가하여 조(green) 침전물을 형성하였다. 20분 동안 교반한 후, 물(2.0L)을 첨가하고, 고체를 여과하고, 6-브로모-3-클로로페난트렌-9-카복실산을 수득하고, 공기건조시켰다. 이 조 페난트렌을 2.0L의 아세트산 중에 위치시키고, 이어서, 54g의 CrO3을 첨가하였다. 반응을 110℃에 위치시키고, 1시간 동안 교반한 후, 18g의 CrO3을 첨가하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 18g의 CrO3을 매 3시간 마다 첨가하고, 여기서, 100% 변환은 1H NMR에 의해 관찰된다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(2.0L)로 희석시키고, 여과하고, 물(1.0L)로 세척하여 건조후 37g의 3-브로모-6-클로로페난트렌-9,10-디온을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 9-브로모-6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
당해 이미다졸을 실시예 36, 단계 4에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 5: 2-(9-브로모-6-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
당해 이미다졸을 실시예 36, 단계 5에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 6: 2-[9-클로로-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
240mL의 DMF 중 13g의 2-(9-브로모-6-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴의 용액으로 5.5mL의 2-메틸-3-부틴-2-올, 2.0g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1.1g의 요오드화구리 및 5.6mL의 디이소프로필아민을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(250mL)로 희석하였다. 물(250mL)을 첨가하고, 층을 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 이어서, 조 혼합물을 50% 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 이어서, 생성물을 THF 중에 재결정화시키고, 가열된 에틸 아세테이트/에테르 혼합물 중에 분쇄하여 5.4g의 [9-클로로-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (아세톤-d6): 8.93 (s, 2H), 8.53 (m, 2H), 8.36 (d, 2H), 8.01 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 4.53 (s, 1H), 1.61 (s, 6H).
실시예 60
2-(1-{[디하이드록시(디옥시도)포스피노]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00032
단계 1: 2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
당해 이미다졸을 실시예 36, 단계 4에 기재된 방법에 따라 페난트렌-9,10-디온을 3-브로모-6-클로로페난트렌-9,10-디온 대신에 사용하는 것을 제외하고는 2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 수득하였다.
단계 2: 2-(1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
당해 화합물은 2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 9-브로모-6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 36, 단계 5에 기재된 방법을 사용하여 목적하는 2-(1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴을 수득하여 제조하였다.
단계 3: 2-[1-(클로로메틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
단계 2로부터의 2-(1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴(1g, 2.91mmol)을 클로로요오도메탄(10mL) 중 탄산세슘(1.14g, 3.49mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 200mL 물 및 500mL 에틸 아세테이트로 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 200mL 물, 200mL 포화된 수성 중탄산나트륨 용액, 100mL 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 고체를 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 357mg의 2-[1-(클로로메틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴(31%) + 650mg의 생성물 및 출발 물질의 혼합물을 수득하였다.
단계 4: 2-(1-{[디하이드록시(디옥시도)포스피노]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
단계 3으로부터의 2-[1-(클로로메틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴(200mg, 0.509mmol)을 DMF(5mL) 중 테트라메틸암모늄 디(3급-부틸)포스페이트(288mg, 1.02mmol)으로 혼합하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 15mL 물 및 35mL 에틸 아세테이트로 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 10mL 물(2회), 10mL 포화된 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 고체를 헥산 중 50-70% 에틸 아세테이트을 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 221mg의 보호된 포스페이트(77%)를 수득하였다. 155mg의 이 고체를 10% TFA/톨루엔(3mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 수득한 조 생성물을 C18 칼럼을 사용하고 44-49% 아세토니트릴 + 0.2% TFA의 구배로 8분 동안 용리하는 반-제조 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분 획을 합하고, 동결건조시켜 80mg의 목적하는 2-(1-{[디하이드록시(디옥시도)포스피노]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴을 수득하였다. 1H NMR (DMSO): 9.05 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.54-8.61 (m, 2H), 8.47 (d, 2H), 8.06 (t, 1H), 8.70-8.85 (m, 4H), 6.21 (d, 2H).
실시예 87
2-[6-브로모-9-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00033
단계 1: 6,9-디브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
아세트산(1.5L) 중 디-브로모퀴논(38.6g, 0.1mol), 암모늄 아세테이트(165g, 2.1mol) 및 디브로모벤즈알데히드(45g, 0.1mol)의 현탁액을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(2.2L)로 부어 켄칭하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 연속적으로 세정하였다. 이어서 고체를 톨루엔(600mL)에서 딘 스타크로 4시간 동안 환류하에 가열한 다음, 여과하여 목적하는 6,9-디브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 베이지색 분말로서 수득하였다(62.3g, 97%).
단계 2: 6,9-디브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
0℃에서 THF(980mL) 중 단계 1로부터의 6,9-디브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸(61.8g, 0.1mol)의 현탁액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 10g, 0.25mol)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, SEMCl(45mL, 0.25mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하고, 이후에 물로 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 헥산/디에틸 에테르 중에 4시간 동안 스위싱하고, 이어서 여과하여 6,9-디브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 베이지색 분말로서 수득하였다(71.5g, 95%).
단계 3: 메틸 6-브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-9-카복실레이트
3-구 1L들이 환저 플라스크 중에 DMF(150mL) 및 MeOH(150mL) 중 단계 2로부터의 6,9-디브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸(22.8g, 30.8mmol)의 용액으로 Pd(OAc)2(350mg, 1.5mmol) 및 dppf(1.7g, 3.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3회 탈기시키고, 일산화탄소로 역-충전시켰다. 이어서, 트리에틸아민(9.5mL, 43mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 일산화탄소 분위기하에 1시간 동안 가열하였다. 반응을 물 및 에틸 아세테이트로 부어 켄칭하였다. 이어서, 셀라이트를 통해 여과하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하 고 농축하였다. 조 물질을 실리카 상 섬광 크로마토그래피(톨루엔 중 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 메틸 6-브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-9-카복실레이트의 이성체를 베이지색 고체로서 수득하였다(9.8g, 44%).
단계 4: 2-[6-브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-9-일]프로판-2-올
CH2Cl2(200mL) 중 단계 3으로부터의 이성질성 메틸 6-브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-9-카복실레이트(9.9g, 13.8mmol)의 -78℃ 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(3.0M Et2O 중, 33mL)를 적가 깔때기를 통해 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -40℃로 가온하고, 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서, -30 및 -35℃에서 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -25℃으로 가온하고, 3시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물 및 에틸 아세테이트로 부어 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 THF(150mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TBAF(1.0M THF 중, 35mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 17시간 동안 가열하고, 이어서, 25% NH4OAC로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 상 섬광 크로마토그래피(5-30% 톨루 엔 중 THF)로 정제한 후 수득한 물질을 톨루엔 중 5시간 동안 스위싱하고, 이어서, 여과하여 2-[6-브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-9-일]프로판-2-올을 백색 분말로서 수득하였다(4.53g, 56%, 2단계).
단계 5: 2-[6-브로모-9-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
구리 시아나이드(420mg, 4.7mmol)를 DMF(100mL) 중 단계 4로부터의 2-[6-브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-9-일]프로판-2-올(1.25g, 2.1mmol)의 실온 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하고, 이후에 NH4OH 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 상 섬광 크로마토그래피(20-80% 에틸 아세테이트 톨루엔 중)로 정제한 후 수득한 물질을 에틸 아세테이트 및 THF에서 2시간 동안 스위싱하고, 이어서, 여과하여 2-[6-브로모-9-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴을 황색 고체로서 수득하였다(250mg, 25%).
1H NMR δ (ppm)(TFA 첨가된 DMSO): 9.08 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 8.45-8.39 (4 H, m), 7.99-7.91 (3 H, m), 1.61 (6 H, s).
실시예 88
2-[6-(사이클로프로필에티닐)-9-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-페난트로[9,1 0-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00034
단계 1: 2-[6-(사이클로프로필에티닐)-9-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
실시예 87로부터의 2-[6-브로모-9-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴(1.26g, 2.62mmol), Pd(PPh3)4(190mg, 0.27mmol) 및 요오드화구리(100mg, 0.52mmol)를 함유하는 환저 플라스크를 질소로 15분 동안 퍼징하고, 이어서, DMF(50mL), 사이클로프로필 아세틸렌(1.4mL, 21mmol) 및 디-이소프로필아민(560㎕, 4mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60 내지 65℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 이어서 NH4OH 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 상 섬광 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트 톨루엔 중)로 정제한 후 수득한 물질을 톨루엔 중 2시간 동안 스위싱하고, 이어서 여과하여 2-[6-(사이클로프로필에티닐)-9-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴을 황색 고체로서 수득하였다(350mg). 모액을 혼합된 분획과 합하고, 실리카 상 섬광 크로마토그래피(3-40% 아세토니트릴 톨루엔 중)로 재정제하여 286mg의 비스-니트릴을 수득하였다(총 수율 52%). 1H NMR δ (ppm)(TFA가 첨가된 DMSO): 8.92(1 H, s), 8.87 (1 H, s), 8.43-8.39 (4 H, m), 7.96 (1 H, t), 7.90 (1 H, d), 7.71 (1 H, d), 1.60 (7 H, s), 0.90 (2 H, t), 0.84(2 H, d).
실시예 117
2-[9-클로로-6-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00035
단계 1: 2-[9-클로로-6-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
THF 중 9-BBN(24mL, 12mmol, 0.5M)의 용액으로 2-메틸-3-부텐-2-올(345mg, 4.0mmol)을 첨가하고, 수득한 용액을 N2하에 실온에서 밤새 교반하였다. PdCl2(dppf)(324mg, 0.40mmol), Cs2CO3(2.4g, 8.0mmol) 및 Ph3As(124mg, 0.4mmol)를 채운 제2 플라스크에 실시예 36으로부터의 2-(6-브로모-9-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴, DMF(24mL) 및 H2O(0.88mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2하에 5분 동안 교반하였다. 이어서, 수소화붕소첨가반응(수소화붕소첨가반응) 혼합물을 제2 플라스크에 옮기고, 수득한 반응 현탁액을 실온에서 N2하에 5일 동안 교반하였다. 염수로 처리한 후, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과를 통해 건조제를 제거한 후, 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)로 정제하여 600mg의 2-[9-클로로-6-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤): δ 13.10 (s br, 1 H); 8.94(s, 1 H); 8.77 (s, 1 H); 8.70-8.60 (m br, 2 H); 8.39 (d, 2 H); 8.03 (t, 1 H); 7.75 (dd, 1 H); 7.69 (dd, 1 H); 4.92(s, 1 H); 3.05 (m, 2 H); 1.95 (m, 2 H); 1.33 (s, 6 H).
실시예 123
(±)-2-[9-클로로-6-(3,4-디하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00036
단계 1: 2-[6-클로로-9-(3-메틸부트-3-엔-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
벤젠(4mL) 중 실시예 40으로부터의 2-[9-클로로-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴(120mg, 0.26mmol)의 교반된 현탁액에 부르게스(Burgess) 시약(70mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 N2하에 환류시켰다. 수득한 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석시켰다. 당해 EtOAc 용액을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과를 통해 건조제를 제거한 후, 유기 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(50/50 EtOAc/헥산으로 용리함)로 정제하여 90mg의 2-[6-클로로-9-(3-메틸부트-3-엔-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (±)-2-[9-클로로-6-(3,4-디하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
50/50 t-BuOH/H2O(0.5mL) 중 단계 1로부터의 2-[6-클로로-9-(3-메틸부트-3-엔-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴(22mg, 0.05mmol)의 교반된 현탁액에 AD-mix-α(70mg)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 포화된 Na2S2O3 수용액으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 당해 EtOAc 용액을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 유기 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(50/50 EtOAc/헥산 내지 95/5 EtOAc/MeOH로 용리됨)로 정제하여 19mg 의 황색 고체로서 수득하였다. 당해 동일한 과정을 AD-mix-β 로 반복하여 또다른 19mg의 황색 고체로서 수득하였다. 이들 2개의 황색 고체를 합하여 라세미체 2-[9-클로로-6-(3,4-디하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤): δ 8.84(d, 1 H); 8.80 (s, 1 H); 8.57 (d, 1 H); 8.47 (d, 1 H); 8.39 (d, 2 H); 8.03 (t, 1 H); 7.77 (dd, 8.6 Hz, 1 H); 7.71 (dd, 1 H); 4.56 (s, 1 H); 4.30 (s, 1 H); 3.67 (q, 2 H); 1.56 (s, 3 H).
실시예 135
2-[9-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00037
단계 1: 2-(6-브로모-9-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
THF(30mL) 중 실시예 36으로부터의 2-(6-브로모-9-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴(5g, 10.9mmol)의 용액에 NaH(60% 분산액 오일 중, 1.31g, 32.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(5.8mL, 32.7mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 물을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하 고, 유기 층을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 MgSO4 상에 건조시키고, 농축하여 조 2-(6-브로모-9-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴(6.06g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(9-클로로-6-(2-옥소프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
톨루엔(50mL) 중 트리부틸(메톡시)스타난(4.5mL, 15.5mmol), 이소프로페닐아세테이트(1.7mL, 15.5mmol), 상기 단계 1로부터의 2-(6-브로모-9-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴(6.06g, 10.3mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.232g, 1.03mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(0.628g, 2.07mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 일반적인 후처리 및 실리카 상 크로마토그래피(50% 헥산 중 에틸 아세테이트) 후, 2-(9-클로로-6-(2-옥소프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴(2.8g)를 황색-오렌지색 고체로서 분리하였다.
단계 3: 2-(9-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
TiCl4(1M CH2Cl2 중, 20mL)를 채운 -78℃에서 환저 플라스크에 메틸리튬(1.6M 디에틸 에테르 중, 12.5mL)을 첨가하였다. 수득한 짙은 적색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 캐뉼라(cannula)를 통해 0℃의 디에틸 에테르(10mL) 중 상기 단계 2로부터의 2-(9-클로로-6-(2-옥소프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴(2.8g, 5.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 실리카 상 섬광 크로마토그래피(50% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(9-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴(1.94g)을 수득하였다,
단계 4: 2-[9-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
상기 단계 3으로부터의 2-(9-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴(1.94g)을 TBAF(1M THF 중, 20mL)에 용해시켰다. 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 실리카 상 섬광 크로마토그래피(50% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[9-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴(500mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, 아세톤-d6): 13.13 (1 H, bs), 8.87 (1 H, s), 8.77 (1 H, s), 8.58 (1 H, m), 8.43 (1 H, m), 8.35 (2 H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (2 H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 3.51 (1 H, bs), 3.08 (2 H, s), 1.26 (6 H, s).
실시예 160
2-[9-(사이클로프로필메톡시)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00038
단계 1: 1-브로모-4-[2-(4-메톡시페닐)비닐]벤젠
당해 스틸벤을 실시예 36의 단계 1에 기재된 바와 같이 p-아니스알데히드를 4-클로로벤즈알데히드 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 3-브로모-6-메톡시페난트렌
당해 페난트렌을 실시예 36의 단계 2에 기재된 바와 같이 상기 단계 1로부터의 1-브로모-4-[2-(4-메톡시페닐)비닐]벤젠을 1-브로모-4-[2-(4-클로로페닐)비닐]벤젠 대신에 사용하고 4일 동안 방사를 수행하여 제조하였다.
단계 3: 3-브로모-6-메톡시페난트렌-9,10-디온
당해 퀴논을 실시예 36의 단계 3에 기재된 바와 같이 상기 단계 2로부터의 3-브로모-6-메톡시페난트렌을 3-브로모-6-클로로페난트렌 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 4: 3-브로모-6-하이드록시페난트렌-9,10-디온
CH2Cl2 중 상기 단계 3으로부터의 3-브로모-6-메톡시페난트렌-9,10-디온 및 과량의 BBr3의 혼합물을 실온에서 교반하여 3-브로모-6-하이드록시페난트렌-9,10-디온을 수득하고, 이를 다음 단계에서(하기 단계 5) 직접 사용한다.
단계 5: 3-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌-9,10-디온
아세톤 중 단계 4로부터의 3-브로모-6-하이드록시페난트렌-9,10-디온의 용액을 과량의 탄산칼륨, 요오드화칼륨 및 (브로모메틸)사이클로프로판으로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열하고, 이어서, 표준 후처리하여 3-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌-9,10-디온을 수득하였다.
단계 6: 6-브로모-9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
당해 이미다졸을 실시예 36의 단계 4에 기재된 바와 같이 상기 단계 5로부터의 3-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌-9,10-디온을 3-브로모-6-클로로페난트렌-9,10-디온 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 7: 2-[6-브로모-9-(사이클로프로필메톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
당해 이미다졸을 실시예 36의 단계 5에 기재된 바와 같이 상기 단계 6으로부터의 6-브로모-9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 9-브로모-6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다 졸 대신에 사용하여 제조하였다. 생성물에 존재하는 불순물은 샤플레스(Sharpless) 디하이드록시화에 의해 제거하였다.
단계 8: 2-[9-(사이클로프로필메톡시)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
당해 이미다졸을 실시예 40 단계 6에 기재된 바와 같이 상기 단계 7로부터의 2-[6-브로모-9-(사이클로프로필메톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴을 2-(9-브로모-6-클로로-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴 대신에 사용하여 제조하였다. 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, 아세톤-d6): 13.04(1 H, bs), 8.88 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 8.49 (2 H, m), 8.33 (3 H, m), 7.99 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.54(1 H, bs), 4.17 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 1.63 (6 H, s), 1.48-1.36 (1 H, m), 0.68 (1 H, m), 0.49-0.45 (1 H, m).
실시예 168
2-[9-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00039
당해 화합물을 하기한 바와 같이 2개의 경로로 제조하였다:
경로 A :
단계 1: 6-브로모페난트렌-3-올
0℃에서 BBr3(1M CH2Cl2 중, 17mL)을 함유하는 플라스크에 CH2Cl2(10mL) 중 실시예 160의 단계 2로부터의 3-브로모-6-메톡시페난트렌(1g, 3.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 이후에 물로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 6-브로모페난트렌-3-올을 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌
아세톤(50mL) 중 상기 단계 1로부터의 6-브로모페난트렌-3-올(0.823g, 3.02mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(0.5mL, 5.4mmol), 탄산칼륨(2.5g, 18mmol) 및 요오드화칼륨(5mg)의 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 실리카 상 섬광 크로마토그래피(100% 헥산)로 정제하여 3-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌(0.859g, 87%)을 수득하였다.
단계 3: 1-[6-(사이클로프로필메톡시)-페난트릴]아세톤
당해 페난트렌을 실시예 135의 단계 2에 기재된 바와 같이 상기 단계 2로부터의 3-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌을 2-(6-브로모-9-클로로-1-([2-{트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 4: 1-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]-2-메틸프로판-2-올
당해 페난트렌을 실시예 135의 단계 3에 기재된 바와 같이 상기 단계 3으로부터의 1-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]아세톤을 2-(9-클로로-6-(2-옥소프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴 대신에 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 5: 3급-부틸(2-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]-1,1-디메틸에톡시)디메틸실란
THF(10mL) 중 상기 단계 4로부터의 조 1-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]-2-메틸프로판-2-올의 용액에 수소화나트륨(60% 분산액 오일 중, 0.27g, 6.79mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 3급-부틸디메틸실릴클로라이드(0.512g, 3.39mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물의 일반적인 후처리 후, 3급-부틸(2-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]-1,1-디메틸에톡시)디메틸실란(0.5g)을 수득하고, 이를 다음 단계의 조 물질로서 사용하였다.
단계 6: 3-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌-9,10-디온
아세트산(10mL) 중 상기 단계 5로부터의 3급-부틸(2-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]-1,1-디메틸에톡시)디메틸실란(0.5g, 1.15mmol)의 용액에 CrO3(0.346g, 3.46mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물로 붓고, 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에서 펌핑하여 3-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌-9,10-디온을 수득하였다.
단계 7: 6-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
아세트산(10mL) 중 상기 단계 6으로부터의 3-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌-9,10-디온(1.15mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(1.78g, 23mmol) 및 디브로모벤즈알데히드(0.42g, 1.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물로 붓고, 5분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 조 물질을 실리카 상 섬광 크로마토그래피(30% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸(0.223g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 1-[9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-6-일]-2-메틸프로판-2-올
TBAF(1M THF 중, 10mL)을 상기 단계 7로부터의 6-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸(0.223g, 0.31mmol)을 함유하는 플라스크에 실온에서 첨가하 였다. 수득한 용액을 환류하에 36시간 동안 가열하고, 이후에 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 다음 반응에서(하기 단계 9) 직접적으로 사용하였다.
단계 9: 2-[9-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
당해 이미다졸을 실시예 36의 단계 5에 기재된 바와 같이 상기 단계 8로부터의 조 1-[9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-6-일]-2-메틸프로판-2-올을 9-브로모-6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸 대신에 사용하여 제조하였다. 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, 아세톤-d6): 12.96 (1 H, bs), 8.70 (1 H, m), 8.59 (1 H, m), 8.32(3 H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1 H, m), 7.95 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 4.09 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 3.46 (1 H, bs), 3.05 (2 H, s), 1.38-1.34(1 H, m), 1.25 (6 H, s), 0.67-0.63 (2 H, m), 0.45-0.41 (2 H, m).
경로 B:
단계 1: 3-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌-9,10-디온
당해 퀴논을 실시예 160의 단계 5에 기재된 바와 같이 또는 실시예 36의 단계 3에 기재된 방법에 따라서, 상기 경로 A의 단계 2로부터의 3-브로모-6-(사이클 로프로필메톡시)페난트렌을 3-브로모-6-클로로페난트렌 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 6-브로모-9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
당해 이미다졸을 실시예 160의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3: 2-[6-브로모-9-(사이클로프로필메톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
당해 이미다졸을 실시예 160의 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4: 2-(6-브로모-9-(사이클로프로필메톡시)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
당해 SEM-보호된 이미다졸을 실시예 87의 단계 2에 기재된 바와 같이 상기 단계 3으로부터의 2-[6-브로모-9-(사이클로프로필메톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴을 6,9-디브로모-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 5: 2-(9-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-옥소프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
당해 이미다졸을 실시예 135의 단계 2에 기재된 바와 같이 상기 단계 4로부터의 2-(6-브로모-9-(사이클로프로필메톡시)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴을 2-(6-브로모-9-클로로-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니 트릴 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 6: 2-(9-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴
당해 이미다졸을 실시예 135의 단계 3에 기재된 바와 같이 상기 단계 5로부터의 2-(9-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-옥소프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴을 2-(9-클로로-6-(2-옥소프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 7: 2-[9-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
상기 단계 6으로부터의 조 2-(9-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일)이소프탈로니트릴(1.37mmol)을 TBAF(1M THF 중, 10mL)에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 물질을 실리카 상 섬광 크로마토그래피(70% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[9-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴(240mg)을 수득하였다.
실시예 172
2-[9-(2-사이클로프로필에톡시)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]-5-플루오로프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00040
단계 1: 3-브로모-6-(2-사이클로프로필에톡시)페난트렌
THF(50mL) 중 실시예 168의 경로 A의 단계 1로부터의 6-브로모페난트렌-3-올(3g, 11mmol), 2-사이클로프로필에탄올(2.85g, 33mmol) 및 트리페닐포스핀(5.78g, 22mmol)의 혼합물에 디-3급-부틸아조디카복실레이트(5.08g, 22mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 물질을 실리카 상 섬광 크로마토그래피(100% 헥산)로 정제하여 3-브로모-6-(2-사이클로프로필에톡시)페난트렌을 수득하였다.
단계 2: 1-[6-(2-사이클로프로필에톡시)-3-페난트릴]-2-메틸프로판-2-올
당해 페난트렌을 실시예 168의 경로 A의 단계 3 및 4에 기재된 2-단계 방법을 통해 제조할 수 있거나, 상기 단계 1로부터의 3-브로모-6-(2-사이클로프로필에톡시)페난트렌을 3-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌 대신에 사용하여 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:
-78℃에서 THF(75mL) 중 상기 단계 1로부터의 3-브로모-6-(2-사이클로프로필에톡시)페난트렌(11mmol)의 용액에 메틸리튬(1.6M 디에틸 에테르 중, 1mL) 및 부틸 리튬(2.5M 헥산 중, 5.3mL)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 이소부틸렌 옥사이드(2.9mL, 33mmol)를 첨가하고, BF3.OEt2(4.2mL, 33mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 1M HCl로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 물질을 실리카 상 섬광 크로마토그래피(10% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[6-(2-사이클로프로필에톡시)-3-페난트릴]-2-메틸프로판-2-올(1.33g)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸(2-[6-(2-사이클로프로필에톡시)-3-페난트릴]-1,1-디메틸에톡시)디메틸실란
당해 페난트렌을 실시예 168의 경로 A의 단계 5에 기재된 바와 같이 상기 단계 2로부터의 1-[6-(2-사이클로프로필에톡시)-3-페난트릴]-2-메틸프로판-2-올을 1-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]-2-메틸프로판-2-올 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 4: 3-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-6-(2-사이클로프로필에톡시)페난트렌-9,10-디온
당해 퀴논을 실시예 168의 경로 A의 단계 6에 기재된 바와 같이 상기 단계 3으로부터의 3급-부틸(2-[6-(2-사이클로프로필에톡시)-3-페난트릴]-1,1-디메틸에톡시)디메틸실란을 3급-부틸(2-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]-1,1-디메틸에톡시)디메틸실란 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 5: 6-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-9-(2-사이클로프로필에톡시)-2-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
당해 이미다졸을 실시예 168의 경로 A의 단계 7에 기재된 바와 같이 상기 단계 4로부터의 3-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-6-(2-사이클로프로필에톡시)페난트렌-9,10-디온을 3-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌-9,10-디온 대신에 사용하고, 2,6-디브로모-4-플루오로벤즈알데히드를 디브로모벤즈알데히드 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 6: 1-[9-(2-사이클로프로필에톡시)-2-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-6-일]-2-메틸프로판-2-올
당해 이미다졸을 실시예 168의 경로 A의 단계 8에 기재된 바와 같이 상기 단계 5로부터의 6-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-9-(2-사이클로프로필에톡시)-2-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 6-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 7: 2-[9-(2-사이클로프로필에톡시)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]-5-플루오로이소프탈로니트릴
당해 이미다졸을 실시예 36의 단계 5에 기재된 바와 같이 상기 단계 6으로부터의 1-[9-(2-사이클로프로필에톡시)-2-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-6-일]-2-메틸프로판-2-올을 9-브로모-6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸 대신에 사용하여 제조하였다. 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, 아세톤-d6): 12.95 (1 H, bs), 8.70 (1 H, m), 8.58 (1 H, m), 8.28 (4 H, m), 7.67 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 4.31 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 3.43 (1 H, bs), 3.05 (2 H, s), 1.78 (2 H, q, J = 6.7 Hz), 1.26 (6 H, s), 0.98 (1 H, m), 0.54-0.48 (2 H, m), 0.20-0.18 (2 H, m).
실시예 180
2-[6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-9-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
Figure 112008036929146-PCT00041
단계 1: 3-브로모-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페난트렌
당해 페난트렌을 실시예 168의 경로 A의 단계 2에 기재된 바와 같이 4,4,4-트리플루오로-1-요오도부탄을 (브로모메틸)사이클로프로판 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 2-메틸-1-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3-페난트릴]프로판-2-올
당해 페난트렌을 실시예 172의 단계 2에 기재된 바와 같이 상기 단계 1로부터의 3-브로모-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페난트렌을 3-브로모-6-(2-사이클로프로필에톡시)페난트렌 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 3: 3급-부틸(1,1-디메틸-2-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3-페난트릴] 에톡시)디메틸실란
당해 페난트렌을 실시예 168의 경로 A의 단계 5에 기재된 바와 같이 상기 단계 2로부터의 2-메틸-1-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3-페난트릴]프로판-2-올을 1-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]-2-메틸프로판-2-올 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 4: 3-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페난트렌-9,10-디온
당해 퀴논을 실시예 168의 경로 A의 단계 6에 기재된 바와 같이 상기 단계 3으로부터의 3급-부틸(1,1-디메틸-2-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3-페난트릴]에톡시)디메틸실란을 3급-부틸(2-[6-(사이클로프로필메톡시)-3-페난트릴]-1,1-디메틸에톡시)디메틸실란 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 5: 6-(2-([3급-부틸(디메틸)실릴]옥시)-2-메틸프로필)-2-(2,6-디브로모페닐)-9-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸
당해 이미다졸을 실시예 168의 경로 A의 단계 7에 기재된 바와 같이 상기 단계 4로부터의 3-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페난트렌-9,10-디온을 3-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-6-(사이클로프로필메톡시)페난트렌-9,10-디온 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 6: 1-[2-(2,6-디브로모페닐)-9-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-6-일]-2-메틸프로판-2-올
당해 이미다졸을 실시예 168의 경로 A의 단계 8에 기재된 바와 같이 상기 단 계 5로부터의 6-(2-([3급-부틸(디메틸)실릴]옥시)-2-메틸프로필)-2-(2,6-디브로모페닐)-9-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸을 6-(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-9-(사이클로프로필메톡시)-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 7: 2-[6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-9-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일]이소프탈로니트릴
당해 이미다졸을 실시예 36의 단계 5에 기재된 바와 같이 상기 단계 6으로부터의 1-[2-(2,6-디브로모페닐)-9-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-6-일]-2-메틸프로판-2-올을 9-브로모-6-클로로-2-(2,6-디브로모페닐)-1H-페난트로[9,10-d]이미다졸 대신에 사용하여 제조하였다. 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, 아세톤-d6): 12.95 (1 H, bs), 8.72(2 H, m), 8.33 (4 H, m), 7.96 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.42(1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.36 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.45 (1 H, bs), 3.05 (2H, s), 2.57-2.51 (2 H, m), 2.20-2.12(2 H, m), 1.25 (6 H, s).
생물학적 활성을 측정하는 검정
프로스타글란딘 E 신타제 활성의 억제
화합물을 생체내 검정에서 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제, 전세포 및 프로스타글란딘 E 신타제 활성의 억제제로서 시험한다. 이들 검정은 효소 면역분석(EIA) 또는 질량 분광법을 사용하여 프로스타글란딘 E2(PGE2) 합성을 측정한다. 마이크로좀 제제를 위해 사용되는 세포는 사람 mPGES-1 cDNA를 암호화하는 플라스미드로 일시적으로 형질감염된 CHO-Kl 세포이다. 세포-기초 시험에 사용되는 세포는 사람 A549이다(사람 mPGES-1을 발현함). 기니아 피그를 생체내에서 선택된 화합물의 활성을 시험하는데 사용한다. 이들 모든 검정에서, 100% 활성은 비히클-처리된 샘플에서의 PGE2 생성으로서 정의된다. IC50 및 ED50은 PGE2 합성을 비억제된 대조군과 비교하여 50%로 억제하는데 요구되는 억제제의 농도 또는 용량을 나타낸다.
마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제 검정
프로스타글란딘 E 신타제 마이크로좀 분획을 사람 mPGES-1 cDNA로 암호화된 플라스미드로 일시적으로 형질감염된 CHO-Kl 세포로부터 제조되었다. 이어서, 마이크로좀을 제조하고, PGES 검정을 화합물 또는 DMSO(최종 1%)와 함께 5㎍/ml 마이크로좀 PGES-1을 20 내지 30분 동안 실온에서 항온처리하여 시작하였다. 효소 반응을 20OmM KPi pH 7.0, 2mM EDTA 및 2.5mM GSH-환원된 형태에서 수행하였다. 이어서, 효소 반응을 이소프로판올 중에 제조된 1μM 최종 PGH2 기질(검정 웰에서 최종 3.5%)을 첨가하여 개시하고, 실온에서 30초 동안 항온처리하였다. 반응을 1N HCl 중 SnCl2(lmg/ml 최종)를 첨가하여 종결시켰다. 효소 반응 분취량 중 PGE2 생성의 측정을 표준 시판 키트(Cat #: 901-001, 제조원: Assay Designs)를 사용하여 EIA에 의해 수행하였다.
대표적인 화합물에 대한 이러한 검정으로부터의 데이타를 하기 표에 나타낸다. 효능은 IC50로서 표현되고, 지시된 값은 적어도 n=3의 평균이다.
Figure 112008036929146-PCT00042
Figure 112008036929146-PCT00043
사람 A549 전세포 프로스타글란딘 E 신타제 검정
원리
소염성 화합물, 예를 들면, 프로스타글란딘 E 신타제 억제제의 세포 침투성 및 생화학적 특이성 연구에 대한 손상되지 않은 세포 환경으로서 전세포를 제공한다. 이들 화합물의 억제 활성을 연구하기 위해, 사람 A549 세포를 10ng/ml 재조합 사람 IL-lβ으로 24시간 동안 자극하였다. PGE2 및 PGF2 α의 생성을 mPGES-1-의존 PGE2 생성에 대한 선택성 및 유효성에 대한 판독으로서 항온처리의 마지막에 EIA에 의해 측정하였다.
방법
사람 A549 세포는 사람 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1을 특이적으로 발현하고, IL-lβ로 24시간 동안 처리한 후 이의 발현을 유도하였다. 2.5x104개의 세포를 l00ul/웰(96-웰 플레이트)에 시딩하고, 밤새 표준 상태하에서 항온처리하였다. 이어서, l0ng/ml IL-lβ를 함유하는 100ul의 세포 배양 배지를 세포에 첨가하고, 이후에 RPMI를 함유하는 2% FBS 또는 RPMI를 함유하는 50% FBS를 첨가하였다. 이어서, 2㎕의 약물 또는 비히클(DMSO)을 첨가하고, 샘플을 즉시 혼합하였다. 세포를 24시간 동안 항온처리하고, 이어서 항온처리 175㎕의 배지를 수득하고, PGE2 및 PGF2 α 함량에 대해 EIA에 의해 분석하였다.
사람 전혈 프로스타글란딘 E 신타제 검정
원리
소염성 화합물, 예를 들면, 프로스타글란딘 E 신타제 억제제의 생화학적 효능의 연구를 위해 단백질 및 세포-풍부 환경으로서 전혈을 제공한다. 이들 화합물의 억제 활성을 연구하기 위해, 사람 혈액을 리포폴리삭카라이드(LPS)로 24시간 동안 자극하여 mPGES-1 발현을 유도하였다. 프로스타글란딘 E2(PGE2) 및 트롬복산 B2(TxB2)의 생성을 mPGES-1-의존 PGE2 생성에 대한 선택성 및 유효성을 판독하여 항온처리의 마지막에 EIA에 의해 측정하였다.
방법
문헌[참조: Brideau, et al., Inflamm. Res., vol. 45, p. 68, 1996]에 보고된 mPGES-1 활성에 대한 사람 전혈 검정은 하기한 바와 같이 수행된다.
사람 지원자로부터 새롭게 분리된 정맥 혈액을 헤파린첨가된 관에 수집하였다. 이들 피험자는 명백한 염증성 상태를 나타내지 않고, NSAIDs를 혈액 수집전 적어도 7일 동안 투여하지 않는다. 250㎕의 혈액을 1ul 비히클(DMSO) 또는 1ul의 시험 화합물로 미리 항온처리하였다. 이어서, 박테리아 LPS를 l00㎍/ml(E. CoIi 혈청형 0111 : 포스페이트 완충된 염수 중 0.1% w/v 소 혈청 알부민으로 희석된 B4)로 첨가하고, 샘플을 24시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 비자극 대조 혈액을 0시간(LPS 비함유)에서 블랭크로서 사용하였다. 24시간 항온처리의 마지막에, 혈액을 3000rpm에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 혈장을 PGE2 및 TxB2에 대해 상기 지시된 EIA 키트를 사용하여 분석하였다.
생체내 소염성 활성의 측정
원리
시험관내 시험 화합물의 소염성 활성을 확증하기 위한 완전한 생리학적 시스템으로서 건강한 동물을 제공한다. 프로스타글란딘 E 신타제 억제제의 생체내 활성을 측정하기 위해, 동물에게 염증성 자극인 LPS 전후에 화합물을 투여하였다. LPS를 기니아 피그의 뒷발에 주사하고, 통각과민 측정치를 주사한지 4.5 및/또는 6시간 후에 측정하였다.
경구 투여용 시험 화합물의 제형
시험 화합물을 분쇄하고, 볼 밀링 시스템을 사용하여 무정형으로 만들었다. 화합물을 교반 볼을 포함하는 교반 병에 위치시키고, 10분 동안 장치(예를 들면, Planetary Micro Mill Pulverisette 7 system)에서 고속에서 회전시켰다. 이어서, 당해 병을 개방하고, 0.5% 메토셀 용액을 분쇄된 고체에 첨가하였다. 혼합물을 다시 고속으로 10분 동안 회전시켰다. 수득한 현탁액을 신틸레이션 바이알로 옮기고, 적합한 양의 0.5% 메토셀 용액의 적합한 양으로 희석하고, 2분 동안 초음파처리하고, 현탁액이 균질해 질 때까지 교반하였다. 대안적으로, 시험 화합물을 적합한 화학적 또는 기계적 기술에 의해 수득된 무정형 물질을 사용하여 제형화시킬 수 있다. 이어서, 이 무정형 고체를 특정한 시간 동안, 예를 들면, 12시간 동안 혼합하고, 적합한 비히클, 예를 들면, 0.02 내지 0.2%의 나트륨 도데실설페이트를 갖는 0.5% 메토셀로 투여전에 교반하였다.
방법
체중이 200 내지 250g인 수컷 하틀리(Hartley) 기니아 피그를 사용하였다. LPS(30mg/kg)를 발바닥 아래에 기니아 피그의 왼쪽 뒷발에 주사하여 주입된 발에 통각과민을 생성시켰다. 직장 온도 및 발 위축의 잠재기, 통증에 대한 과민의 측정(통각과민)을 LPS 주사 전에 수집하고, 기준으로 사용하였다. 발 위축의 잠재기를 열적 통각과민 장치(Ugo Basile Corp.)를 사용하여 측정하였다. 이러한 측정 동안, 동물을 글래스 베이스 꼭대기의 8"x8" 플렉시유리 보관 박스에 놓았다. 온화한(223mW/cm2) 적외선을 뒷발의 아래부분을 향하게 하였다. 동물이 발을 치우는데 걸리는 시간(열에 의한 통증을 느끼는 것을 나타냄)을 측정하였다. 동물이 발을 당해 영역에서 치울 때에 적외선을 즉시 차단하였다. 광은 또한 20초에 이를 때 자동적으로 꺼질 수 있다.
투여전 패러다임:
시험 화합물을 경구로 5ml/kg으로 18-게이지 공급 니들을 사용하여 투여하였다. LPS(혈청형 0111:B4, 10㎍) 또는 0.9% 염수를 왼쪽 뒷발의 발바닥 영역으로 26게이지 니들을 사용하여 100㎕ 용적으로 화합물을 투여한지 1시간 후 주사하였다. 직장 온도 및 열에 의한 발 위축의 잠재기는 LPS 투여 후 4.5시간이다. 동물은 CO2를 사용하여 측정 후 안락사시키고, 허리 척수, 뒷발 및 혈액 샘플을 수집하였다.
반전 패러다임:
각 동물의 열에 의한 발 위축을 LPS를 발바닥아래에 주사하기 전 및 3시간 후 측정하였다. LPS를 투여받고 3시간 지점에서 위축의 잠재기를 나타내지 않는 동물은 연구로부터 제거되어 안락사시킨다. 시험 화합물을 열에 의한 발 위축 방법 후 즉시 5ml/kg로 p.o.투여하였다. 열에 의한 위축의 잠재기는 화합물 투여후 1.5 및 3시간이다(LPS 투여후 4.5 및 6시간). 최종 판독 후, 동물을 CO2를 사용하여 안락사시키고, 질량 분광법에 의한 프로스타글란딘 측정 및 약물 수준 각각에 대해 허리 척수 및 혈액 샘플을 수집하였다.
실시예 40을 제조하기 위한 대안적인 방법을 다음과 같다:
대안적인 실시예 40
Figure 112008036929146-PCT00044
실험 방법
Figure 112008036929146-PCT00045
환저 플라스크에 탄산칼륨(65g, 469.7mmol), H2O(400mL), MTBE(800) 및 디에 틸 아민(8ImL, 861.1mmol)를 채웠다. p-클로로벤조일 클로라이드(10OmL, 782.8mmol)를 이어서 30분 동안 첨가하고, 이 동안 온도를 25℃로 유지하였다. 첨가 후, 상을 분리시키고, 유기상을 염수로 세척하였다(200mL). 이어서, 용액을 DME로 용매교환하여 아미드의 조 용액을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure 112008036929146-PCT00046
7.5mL/g DME(75mL) 중 아미드(1Og, 47.3mmol)의 조 용액에 트리이소프로필 보레이트(19.5mL, 85.1mmol)를 첨가하고, 수득한 용액을 -25℃로 냉각시켰다. 이어서, 새로 제조된 리튬 디에틸아미드(45.6mL, 66.2mmol)의 1.45M 용액을 30분 동안 적가하였다. [주의: 리튬 디에틸아미드는 THF 중 디에틸아민를 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5M 용액으로 처리하여 생성되고, 적가하는 동안 온도는 0℃ 미만이다] 첨가의 마지막에, 혼합물을 추가의 15분 동안 숙성시키고, 이때 모든 출발 물질은 >98% 위치선택성으로 상응하는 보론산을 수득하기 위해 소비된다. 이어서, 조 용액을 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008036929146-PCT00047
상기 수득한 보론산의 조 용액에 탈기된 물(95mL)을 0℃에서 첨가하고, 고체 Na2CO3(13.5g, 127.7mmol)을 첨가한다. 수득한 현탁액에 연속적으로 PPh3(223mg, 0.85mmol), 2-요오도톨루엔(5.4mL, 42.6mmol) 및 Pd(OAc)2(95.5mg, 0.43mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, 70℃로 가열하고, 6시간 동안 숙성시키고, 이때 2-요오도톨루엔이 완전히 소모되는 것이 통상적으로 관찰된다. 반응의 마지막에, MTBE(75mL)를 첨가하고, 수득한 슬러리를 여과하였다. 염화나트륨을 분리를 용이하게 하기 위해 이상 여액으로 첨가하고, 층을 절단하였다. 유기 상을 물(2OmL) 및 염수(2x3OmL)로 1회 세척하였다. 이어서, 조 용액을 농축시키고, 용매를 DME로 교체하고, 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다. 통상적 분석 수율: 90-94%.
Figure 112008036929146-PCT00048
-45℃로 유지된 7.5 mL/g DME(104mL) 중 아미드(13.9g, 46.2mmol)의 조 용액에 새로 제조된 THF 중 LiNEt2(41.7mL, 60mmol)의 1.44M 용액을 15분 동안 첨가하였다. 수득한 갈색 용액을 75분 동안 숙성시키고, 이 때 이때 출발 물질이 완전히 소모되는 것이 통상적으로 관찰된다. MTBE(120mL)를 첨가하고, 6N HCl(30.8mL, 184.7mmol)을 서서히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온하고, 층을 분리시켰다(수성 층의 pH는 2-3이어야 한다). 유기층을 H2O(55mL), 염수(6OmL)로 1회 세척하고, 농축하고, 용매를 결정화를 위해 톨루엔으로 교체하였다. 톨루엔:DME의 3:1 혼합물 중 약 4mL/g의 생성물을 수득하고, 슬러리를 환류시켜 모든 고체를 용해시키고, 6O℃로 서서히 냉각시키고, 5mL/g의 메틸 사이클로헥산(결정은 통상적으 로 75-80℃에서 형성됨)으로 1시간 동안 처리하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 농축하여 3.5mL/g의 생성물의 용적을 수득하고, 이어서 2mL/g의 메틸 사이클로헥산으로 0.5시간 동안 재처리하였다. 슬러리를 0℃에서 0.5시간 동안 숙성시키고, 여과하고, 습윤 케이크를 톨루엔:메틸 사이클로헥산의 냉 3:1 혼합물로 세척하고, N2의 일정한 유동하에 건조시켰다. 목적하는 생성물을 맑은 갈색 고체로서 81% 수율로 수득하였다.
Figure 112008036929146-PCT00049
15℃에서 무수 DME(60OmL, KF= 25ppm, 용액 KF= 1000ppm) 중 클로로-페난트롤(41g, 179.8mmol)의 용액으로 Br2(32.3mL, 629.4mmol)를 20분 동안 첨가하고, 이때 15℃ 발열이 첨가 동안 명백히 나타난다. 이어서, 수득한 현탁액을 40 내지 45℃로 가온하고, 4시간 동안 노화시켜 맑은 적색 용액을 수득하였다. 30mL의 H2O 중 Na2SO3(4.4g, 36mmol)의 용액을 첨가하고, 250mL H2O 중 Na2CO3의 용액(57g, 539.4mmol)을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 55℃로 가온하고, 5시간 동안 숙성시키고, 완전히 가수분해하여 수득하였다(추가의 H2O는 침전된 Na2CO3을 재용해시키기 위해 필요하다). 반응 혼합물을 35 내지 40℃(35-40 torr)에서 약 1/3의 용적으로 농축시키고, 슬러리를 여과하고, H2O(80-100mL)에 이어서 1:1 DME:H2O(100mL)로 세 척하고, N2의 일정한 유동하에 건조시켰다. 수득된 고체를 일반적으로 다음 단계를 위해 충분히 순수하다; 통상적 수율: 93%.
Figure 112008036929146-PCT00050
클로로브로모디케톤(4.54g, 14.12mmol), 디플루오로벤즈알데히드(1.5mL, 14.12mmol), 및 암모늄 아세테이트(21.77g, 282.38mmol)를 25OmL들이 환저 3구 플라스크로 질소하에 충전시켰다. 아세트산(9OmL)을 교반하에 첨가하고, 슬러리를 12O℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 물(9OmL)을 30분 동안 첨가하였다. 물을 다 첨가한 후 반응 혼합물을 여과하고, 물(45mL)로 세척하고, 밤새 질소 및 진공하에 건조시키고, 아세트산 염을 황색 고체로서 수득하였다.
유리염기를 수득하기 위해, 조 생성물을 1:1 THF/MTBE(90mL)에 용해시키고, 25OmL들이 플라스크에 1N NaOH(45mL)을 충전시켰다. 이어서, 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 상을 4O℃에서 절단하고, 유기층을 1N NaOH(45mL)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 농축시키고, 용매를 MTBE로 교체하고, 최종 용적 45mL이 되게 하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 슬러리화시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, MTBE(23mL)로 세척하고, 질소하에 건조시켰다. 디플루오로 이미다졸 유리염기(5.97g)를 밝은 황색 고체로서 95% 분리된 수율로 수득하였다.
Figure 112008036929146-PCT00051
방법 A:
디플루오로이미다졸(6.79g, 13.39mmol) 및 나트륨 시아나이드(3.28g, 66.95mmol)를 500mL들이 환저 플라스크로 질소하에 충전시켰다. N-메틸 피롤리돈(NMP, 60mL)을 교반하에 첨가하고, 슬러리를 175℃로 28시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물(240mL)을 2시간 동안 첨가하고, 슬러리를 48시간 동안 교반하였다. 염화나트륨(36g)을 슬러리에 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물(30mL)로 세척하였다. 이어서, 습윤 케이크를 질소하에 건조시켜 목적하는 생성물을 NMP 용매화물로서 수득하였다.
고체를 THF(42mL, 7.5mL/g)에 65℃에서 1시간 동안 슬러리화시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(14mL, 2.5mL/g)을 1시간 동안 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 진공하에 농축시키고, 14mL의 용매를 제거하고, 수득한 슬러리를 여과하였다. 습윤 케이크를 1:1 THF/H2O(14mL)로 세척하고, 질소하에 건조시켰다. 목적하는 생성물(3.83g)을 THF 용매화물로서 54% 분리된 수율로 수득하였다.
방법 B:
Figure 112008036929146-PCT00052
1.0g의 트리브로모이미다졸 유리염기(1.8mmol), 260mg NaCN(5.3mmol), 135mg CuI(0.71mmol) 및 7mL DMF를 합하고, 탈기한 다음, 120℃로 45시간 동안 가열하였다. 7mL의 6:1 물: NH4OH를 첨가하고, 조 생성물을 여과하여 분리하였다. 건조 후, 물질을 1:1 THF:MTBE(16mL)로부터 재결정화하여 870mg의 디시아노 생성물을 THF 용매화물(97%)로서 수득하였다.
방법 C: 트리브로모이미다졸 AcOH 염(1.30g, 87wt% 유리 염기로서, 2mmol)을 DMF(5.7mL) 중 K4[Fe(CN)6].3H2O (845mg, 2mmol, 미분된), CuI(76.2mg, 0.4mmol), 및 1,2-페닐렌디아민(43.3mg, 0.4mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 135℃로 36시간 동안 가열하고, DMF(5.7mL)로 희석하고, 가열하여 여과하였다. 고체를 아세톤으로 완전히 세척하고, 세척물을 여액과 합하여다. 유기 용액을 농축하여 아세톤을 제거하고, H2O(2.8mL)를 15분 동안 실온에서 첨가하였다. 수득한 고체를 여과하여 수집하고, H2O로 세척하고, 갈색 고체(1.06g)를 수득하였다. 이어서, 조 고체를 THF(4mL)에서 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조하여 디카나이드 THF 용매화물을 미백색 분말로서 수득하였다(864mg, 89.5wt%).
상기 방법 B 및 C의 경우, 트리브로모이미다졸 화합물을 디브로모벤즈알데히드를 디플루오로벤즈알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고 디플루오로이미다졸 화합물을 제조하기 위한 상기한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008036929146-PCT00053
교반 바 및 격막 스크류 갭이 장착된 7mL 바이알을 약 16wt% 물(약 1.0mg Pd(OH)2, 고체 지지체 및 물에 대해 보정), 69mg 화합물 7, 8mg 트리페닐포스핀, 및 6mg 요오드화구리(I)를 함유하는 탄소 상 6.2mg의 20wt% Pd(OH)2로 충전하였다. 바이알을 질소를 채운 글러브박스로 가져오고, 여기서, 잔여 질소-퍼징된 반응 물질을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(0.68mL)를 충전시키고, 이어서 2-메틸-3-부틴-2-올(0.022mL) 및 트리에틸아민(0.031mL)을 충전시켰다. 바이알을 밀봉하고, 글러브박스에서 제거하고, 질소-퍼징된 부착 커버가 장착된 가열 블록에 위치시키고, 외부 온도 52℃로 가온시켰다. 반응을 약 17시간 동안 가열하에 교반하였다. 이 시점에서 반응의 HPLC 분석은 브로마이드 7의 210nm에서 >99 LCAP 변환을 외부 참조로 하여 약 95% LCAP에서 실시예 40으로의 변환을 나타낸다.
다음 실시예는 실시예 40을 무정형 물질로서 제조하는 방법을 기술한다.
실시예 A
2g의 실시예 40 고체 및 10mL의 디메틸 설폭사이드(DMSO) 용매를 유리 플라 스크에 실온에서 충전하였다. 모든 고체를 용해시켰다. 용액을 20 내지 30mL의 물(역-용매로서)을 사용하여 충동 제트 장치를 사용하여 신속하게 미국 특허 제5,314,506호(1994년 5월 24에 허가됨)에 기재된 것과 유사하게 혼합하여 실시예 40을 무정형 물질로서 침전시켰다. 충돌에서 DMSO 대 물의 비는 1/2 내지 1/3의 범위이다. 수득한 슬러리를 30 내지 20mL의 물을 함유하는 재킷 결정화기에 교반하에 이동시켰다. 최종 DMSO/물 비는 1/5에서 유지되었다. 배치의 온도는 슬러리 중 실시예 40의 무정형 고체의 안정성을 유지하기 위해 -5℃ 내지 5℃로 유지된다. 슬러리를 여과하고, 물로 0℃ 내지 5℃에서 세척하였다. 습윤 케이크를 진공건조시켰다. 케이크의 결정성은 X-선 회절 분석 및 광 현미경에 의해 조사된다. 케이크 중 잔류하는 용매는 GC로 분석된다.
광현미경 이미지의 무정형 고체는 약간의 복굴절 결정을 갖는 주로 비-복굴절이다. 무정형 고체의 GC 분석은 DMSO에서 < 0.5wt% 잔류하는 고체로서 수득하였다.
실시예 B
IKA-Works 회전자/고정자 균질화기(미세 분산액 성분을 갖는 모델 T25)를 교반기로서 장착한 125mL들이 재킷 결정화기에 50mL DI 물을 충전시켰다. 균질화기를 9.1m/s에서 팁 속도로 작동시키고, 용기 중 물 온도가 0℃ 내지 2℃가 될 때까지 재킷 온도를 조절한다. 5mL THF 중 실시예 40 1g을 개별적인 50mL들이 유리 플라스크 중 용해시키고, 이어서, 이 용액을 상기 125mL들이 결정화기에 5분 동안 첨가한다. 충전후 상기한 결정화기의 재킷 온도를 조절하여 0 내지 2℃ 배치 온도를 성취한다. 필터를 배치하고 냉수로 세척하였다. 건조된 샘플을 XRD로 분석하여 물질이 무정형인 것을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 화학식 B의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 당해 화합물 또는 프로드러그의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 B
    Figure 112008036929146-PCT00054
    상기 화학식 B에서,
    R3은
    Figure 112008036929146-PCT00055
    이고;
    R6은 (1) H; (2) F; (3) Cl; (4) Br; (5) I; (6) -CN;
    (7) C1 - 10알킬 또는 C2 -10알케닐(여기서, C1 - 10알킬 또는 C2 - 10알케닐에 부착된 하나 이상의 수소원자는 플루오로 원자로 대체될 수 있거나, 인접한 탄소원자에서 2개의 수소는 함께 연결되고 -CH2-로 대체되어 사이클로프로필 그룹을 형성할 수 있거나, 동일한 탄소원자상 2개의 수소원자가 대체되어 함께 연결되어 스피로 C3 - 6사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고, C1 - 10알킬 또는 C2 - 10알케닐은 -OH, 아세틸, 메톡시, 에테닐, R11-O-C(O)-, R35-N(R36)-, R37-N(R38)-C(O)-, 사이클로프로필, 피롤릴, 이미디아졸릴, 피리딜 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 당해 피롤릴, 이미디아졸릴, 피리딜 및 페닐은 임의로 C1 - 4알킬 또는 모노-하이드록시 치환된 C1 - 4알킬에 의해 치환된다);
    (8) C3 - 6사이클로알킬; (9) R12-O-; (10) R13-S(O)k-, (11) R14-S(O)k-N(R15)-; (12) R16-C(O)-; (13) R17-N(R18); (14) R19-N(R20)-C(O); (15) R21-N(R22)-S(O)k; (16) R23-C(O)-N(R24)-; (17) Z-C≡C; (18) -(CH3)C=N-OH 또는 -(CH3)C=N-OCH3; (19) R34-O-C(O)-; (20) R39-C(O)-O-; 및
    (21) 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐 또는 푸릴(이들 각각은 임의로 F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, 페닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐아미노, R25-O-C(O)- 및 R26-N(R27)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되고, 당해 C1 - 4알킬은 임의로 할로 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 각각 독립적으로 (1) H;
    (2) C1 -6알킬(여기서, C1 - 6알킬에 부착된 하나 이상의 수소원자는 플루오로 원 자로 대체될 수 있고, 여기서, C1 - 6알킬은 하이드록시, 메톡시, 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 피롤릴, R28-N(R29)- 및 R30-O-C(0)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
    (3) -(CH3)C=N-OH 또는 -(CH3)C=N-OCH3; (4) R31-C(O)-; (5) 페닐; (6) 피리딜 또는 이의 N-옥사이드; (7) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C3 - 6사이클로알킬; (8) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐; 및
    (9) O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 원자를 함유하고 임의로 메틸로 치환된 5원의 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R15, R24 및 R32는 각각 독립적으로 (1) H; 및 (2) C1 - 4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R14, R16, R23, R25, R30, R31, R34 및 R39는 각각 독립적으로 (1) H; (2) C1 - 4알킬, (3) C3 - 6사이클로알킬, (4) C3 - 6사이클로알킬-C1 - 4알킬-, (5) 페닐, (6) 벤질; 및 (7) 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 4알킬-, 페닐, 벤질 및 피리딜은 각각 OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, C1 - 4알킬은 추가로 옥소 또는 메톡시 또는 이들 둘 다에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R17, R18, R19, R20, R21, R22, R26, R27, R28, R29, R35, R36, R37 및 R38은 각각 독립적으로 (1) H; (2) C1 - 6알킬; (3) C1 - 6알콕시; (4) OH 및 (5) 벤질 또는 1-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및 R17 및 R18, R19 및 R20, R21 및 R22, R26 및 R27, 및 R28 및 R29, R35 및 R36, 및 R37 및 R38은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합되어 -O-, -S(O)k- 및 -N(R32)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6개 탄소원자의 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    k는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R6이 R12-O인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R12가 (1) C1 - 4알킬 및 (2) C3 - 6사이클로알킬-C1 - 4알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, C1 - 4알킬 및 C3 - 6사이클로알킬은 각각 OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R6이 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 화합물.
  5. 다음 표로부터 선택되는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112008036929146-PCT00056
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제 학적 조성물.
  7. 제1항에 따른 화합물을 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1 매개된 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 사람 환자에서 마이크로좀성 프로스타글란딘 E 신타제-1 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 질환 또는 상태가 급성 또는 만성 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 윤활낭염, 강직척추염 및 원발월경통으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  9. 화학식
    Figure 112008036929146-PCT00057
    의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 화학식
    Figure 112008036929146-PCT00058
    의 화합물 또는 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 화학식
    Figure 112008036929146-PCT00059
    의 화합물 또는 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 화학식
    Figure 112008036929146-PCT00060
    의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
US7442716B2 (en) * 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006097419A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Novel polymers
WO2007061849A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Method of generating amorphous solid for water-insoluble pharmaceuticals
WO2007061853A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing 2-phenyl-1h-phenantrho[9,10-d]imidazole derivative
EP1989187A4 (en) * 2006-02-24 2009-07-08 Merck Frosst Canada Ltd 2- (PHENYL OR HETEROCYCLYL) -1H-PHENANTHRO (9,10-D) IMIDAZOLE
ME01143B (me) 2006-03-31 2013-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv BENZOIMIDAZOL-2-IL PIRIMIDINI l PIRAZINI KAO MODULATORI HISTAMINSKOG H4 RECEPTORA
WO2007124589A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Merck Frosst Canada Ltd. Methods for treating or preventing neoplasias
EP2125752B1 (en) * 2007-03-29 2015-08-12 Basf Se Heterocyclic bridged biphenyls
US20090088400A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Puymirat Jack Prostaglandin e2 modulation and uses thereof
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
WO2010127152A2 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Irm Llc Compounds and compositions as microsomal prostaglandin e synthase-1 inhibitors
GB201006846D0 (en) 2010-04-23 2010-06-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW201305178A (zh) 2010-10-29 2013-02-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa 作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物
PT2746265E (pt) * 2011-08-18 2016-03-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado heterocíclico como inibidor de pronstaglandina-sintase microssomal (mpge)
WO2013038308A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2013072825A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Phtalazinone derivatives as mpegs -1 inhibitors
AR089939A1 (es) 2012-02-09 2014-10-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa COMPUESTOS BICICLICOS COMO INHIBIDORES DE mPGES-1
WO2013153535A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
BR112015021463A8 (pt) 2013-03-06 2019-11-19 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de benzoimidazol-2-il pirimidina do receptor histamínico h4,seu uso e composição faramacêutica
WO2014167444A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2015059618A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2016016861A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nanoparticulate formulation comprising a mpges-1 inhibitor
US11672787B2 (en) 2017-11-22 2023-06-13 Khondrion Ip B.V. Compounds as mPGES-1 inhibitors
JP7295283B2 (ja) 2019-06-25 2023-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｌｔ３ｌ－ｆｃ融合タンパク質及び使用方法
EP4045083B1 (en) 2019-10-18 2024-01-10 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
NZ786589A (en) 2019-10-31 2025-03-28 Forty Seven Llc Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
CN117736207A (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
TWI832035B (zh) 2020-02-14 2024-02-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
MX2022013619A (es) 2020-05-01 2022-11-16 Gilead Sciences Inc Compuestos de 2,4-dioxopirimidina que inhiben cd73.
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP7686091B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
JP7787991B2 (ja) 2021-10-29 2025-12-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｄ７３化合物
AU2022419982A1 (en) 2021-12-22 2024-06-06 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
AU2023240346A1 (en) 2022-03-24 2024-09-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
PE20250157A1 (es) 2022-04-21 2025-01-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de modulacion de kras g12d
CN119384415A (zh) 2022-07-01 2025-01-28 吉利德科学公司 Cd73化合物
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
KR20250167002A (ko) 2023-04-11 2025-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Kras 조절 화합물
CN121079300A (zh) 2023-04-21 2025-12-05 吉利德科学公司 Prmt5抑制剂及其用途
US20250042922A1 (en) 2023-06-30 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
US20250066328A1 (en) 2023-07-26 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025024811A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025054530A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine-containing polycyclic derivatives as kras g12d modulating compounds
US20250101042A1 (en) 2023-09-08 2025-03-27 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2025096589A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
WO2025245003A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1270386A (en) 1968-05-30 1972-04-12 Ici Ltd Stabilisation of polyolefins
SU552792A1 (ru) * 1975-12-08 1983-05-23 Херсонский Филиал Одесского Технологического Института Пищевой Промышленности Им.М.В.Ломоносова Производные имидазо [1,2= @ ]=фенатрено=[9,10= @ ]-1,2,4-триазино и способ их получени
DK337779A (da) 1978-10-02 1980-04-03 Du Pont Fremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatoriske 2-substituerede 1h-phenantro (9,10)-imidazoler
DE3609320A1 (de) 1986-03-20 1987-09-24 Basf Ag Fotochromes system, damit hergestellte schichten und deren verwendung
DE3609318A1 (de) 1986-03-20 1987-09-24 Basf Ag Phenanthroimidazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS63287963A (ja) 1987-05-21 1988-11-25 Alps Electric Co Ltd 光導電性被膜およびそれを用いた電子写真感光体
GB9019840D0 (en) 1990-09-11 1990-10-24 Smith Kline French Lab Compounds
JP2937281B2 (ja) 1992-03-24 1999-08-23 宇部興産株式会社 三次非線形光学材料
EP0846689B1 (en) 1996-12-09 2004-01-14 Pfizer Inc. Benzimidazole compounds
JP3256513B2 (ja) 1998-02-11 2002-02-12 ファイザー製薬株式会社 ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
JP2001023777A (ja) 1999-07-08 2001-01-26 Toray Ind Inc 発光素子
US6451520B1 (en) 2000-07-29 2002-09-17 Agfa-Gevaert Color photographic silver halide material
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
CN1688194B (zh) 2002-08-19 2010-06-23 劳洛斯治疗公司 2,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途
US7989089B2 (en) 2003-04-17 2011-08-02 Lg Display Co., Ltd. Organic luminescent compounds and methods of making and using same
CA2425797C (en) 2003-04-17 2013-10-15 Xerox Corporation Organic light emitting devices
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
WO2005062410A1 (ja) 2003-12-18 2005-07-07 Kurita Water Industries Ltd. 燃料電池用燃料及び燃料電池並びにその応用
US7442716B2 (en) * 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
WO2006063466A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors

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Publication number Publication date
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