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KR20080059605A - 미생물을 포함하는 약제학적 투여 형태의 안정화 방법 - Google Patents

미생물을 포함하는 약제학적 투여 형태의 안정화 방법 Download PDF

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KR20080059605A
KR20080059605A KR1020087010125A KR20087010125A KR20080059605A KR 20080059605 A KR20080059605 A KR 20080059605A KR 1020087010125 A KR1020087010125 A KR 1020087010125A KR 20087010125 A KR20087010125 A KR 20087010125A KR 20080059605 A KR20080059605 A KR 20080059605A
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KR
South Korea
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pharmaceutical dosage
dosage form
solid pharmaceutical
lactobacillus
bifidobacterium
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Ceased
Application number
KR1020087010125A
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English (en)
Inventor
마르쿠스 루돌프
슈테판 헨케
이리스 만네크
홀거 파이츠
안드레아 크리스트
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
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Publication date
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Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법에 관한 것으로, 이는 패킹 물질을 포함하는 패키징에 추가하여 하나 이상의 미생물 속(genus)을 포함한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 미생물 속을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태에 관한 것이다.

Description

미생물을 포함하는 약제학적 투여 형태의 안정화 방법{METHOD FOR STABILISING PHARMACEUTICAL ADMINISTRATION FORMS THAT CONTAIN MICRO-ORGANISMS}
본 발명은 하나 이상의 미생물 종을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법, 그리고 하나 이상의 미생물 종을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태 및 패키징(packaging)을 포함하는 팩(pack)에 관한 것이다.
미생물은 종종 고형 약제학적 투여 형태로 존재하며, 고형 약제학적 투여 형태는 경구(orally), 질(vaginally) 또는 항문(anally) 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 프로바이오틱(probiotic) 미생물은 저해되거나(disturbed) 또는 손상된(damaged) 장내균총(intestinal flora)으로 인한 증상을 완화시키거나 없애기 위해 경구 투여되는 약제에 사용된다. 또다른 예는, 예를 들어 락토바실러스 아시도필러스 균주(Lactobacillus acidophilus strain)의 미생물 배양물(culture)을 포함하는 질 좌제이며, 이는 질 균총의 안정화에 사용되고 그리고 요로 감염의 재발 빈도를 감소시킨다(Reid G. et al.: Influence of three day antimicrobial therapy of lactobacillus vaginal suppositories on recurrence of urinary tract infections, Clin Ther 1992; 14: 11-6).
제제가 효과적이기 위해서는, 이에 존재하는 미생물은 투여 시에 살아있는 형태이고 그리고 생식(reproducing)이 가능할 필요가 있다. 따라서, 미생물을 포함하는 약제학적 투여 형태를 제조하는 동안 그리고 이를 연이어 저장하는 동안의 목표는, 존재하는 미생물의 활성을 가능한 한 오래 유지하는 것이다.
미생물을 포함하는 약제의 제조 및 저장 방법은 종래 기술에 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 EP 0 131 114 A1에는 가루 또는 과립 담체 물질에 박테리아의 현탁물(suspension)을 적용하고 그리고 이어서 이를 건조함으로써 락토바실러스를 제조하는 것이 기재되어 있다. 제조 후, 제제는 이를 저장하는 동안 존재하는 미생물의 활성을 유지하기 위해 무-산소 보호-가스 대기(oxygen-free protective-gas atmosphere)를 포함하는 패키징 내에 도입된다.
DE 198 19 475에는 미생물 배양물의 장기간 저장 안정성을 증가시키기 위해 청구되는 미생물 배양물의 건조 방법이 기재되어 있다. 목적하는 표적량은 0.15 미만의 건조 물질 내 수분 활성(water activity)(aw)이다. 이러한 표적량을 달성하기 위해, 건조되는 물질은 유동-층 공정(fluidised-bed process)에서 건조되어야 하거나 및/또는 ≤ 0.01 의 aw 값을 갖는 보조제가 첨가되어야 한다.
저장 안정성을 증가시키기 위한 종래 기술에 공지된 방법은 적어도 다음의 이유 중 하나에 대해 만족스럽지 못하다.
1. 그 방법이 기술적으로 매우 복잡하다;
2. 보조제의 수분 활성 요건이 너무 높다;
3. 투여 형태의 저장 안정성이 너무 낮다;
4. 그 방법이 상업적으로 너무 고비용이다;
5. 그 방법이 미생물 배양물 및/또는 보조제 및 활성 화합물에 열손상을 일으킨다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 상기된 단점을 더 이상 갖지 않는 방법을 제공하는 것이었다. 특히, 그 방법은 실시하기 위해 단순 및 저렴해야 하고, 임의의 수분 활성을 갖는 보조제를 사용하도록 해야 하고, 미생물 및 미생물을 포함하는 투여 형태의 열 스트레스(thermal stressing)를 일으키지 않아야 하고, 그리고 약제의 전체 저장 시간에 걸쳐, 즉, 환자가 약제를 섭취할 때까지 미생물의 활성이 실질적으로 유지되는 효과를 가져야 한다.
놀랍게도, 상기 목적은 종래 기술에 따라 제조된 미생물을 포함하는 고형 투여 형태를, 패키징 내에, 적어도 일부 영역에 걸쳐 하나 이상의 채널 형성물(former)과 흡수제가 끼워넣어지는(embeded) 내벽(들)에 도입함으로써 달성되었다. 따라서, 본 발명은 고형 약제학적 투여 형태를, 패키징 내에, 적어도 일부 영역에 걸쳐 흡수제 및 하나 이상의 채널 형성물(former)이 끼워넣어지는(embeded) 내벽(들)에 도입하는 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법에 관한 것이다. 고형 약제학적 투여 형태를 패키징 내에 도입한 후, 패키징을, 예를 들어 리드(lid)로 밀봉한다. 내벽(들)은 패키징의 벽(들)의 안쪽으로 면하는(inward-facing) 표면, 즉 본 명세서에 나타나는 고형 약제학적 투여 형태와 접촉하는 패키징의 표면(들)을 의미한다.
이 방법은, 실온에서 고체의 물리적 상태이고 그리고 예를 들어, 경구, 항문 또는 질 투여가 의도되는 모든 고형 약제학적 투여 형태에 대해 사용될 수 있다. 예를 들어, 정제, 당의정(dragee), 경질 캅셀, 과립, 펠릿(pellet), 분말, 펠릿, 좌제와 같은, 패키징으로부터 제거한 후 직접 투여하도록 의도되는 모든 고형 약제학적 투여 형태, 또한 예를 들어, 투여 전에 용액으로 전환시켜야 하는 분말 형태의, 예를 들어 건조된 주스와 같은, 투여 전에 투여가능한 형태로 전환되어야 하는 모든 고형 약제학적 투여 형태가 포함된다. 약제학적 투여 형태는 바람직하게는, 정제, 당의정, 경질 캅셀, 과립 제품, 좌제, 펠릿 또는 분말이다. 경질 캅셀은 가소제가 첨가되지 않은 쉘(shell)을 가지며, 상부 및 하부로 분리될 수 있고, 그리고 예를 들어, 젤라틴 또는 분말로 구성된다.
상기 및 하기된 약제학적 투여 형태는, 인간 또는 동물에 약제를 투여하기 위한 공지된 바와 같은 다양한 기술적 투여 형태에 대한 용어를 의미한다. 따라서, 약제학적 투여 형태라는 표현은 특정한 법률적 상태와 무관하고 그리고 약제로 제한되지 않으며, 존재할 수 있는 성분은, 예를 들어 약제, 식품 보조제 및/또는 기능적 성분과 같은 다양한 물질이다. 본 발명의 목적을 위한 약제학적 투여 형태는 예를 들어 약제 및 식품 보조제 형태가 될 수 있다.
존재할 수 있는 미생물은, 건강한 인간 또는 동물 신체에서 일반적으로 그자체로 발생하거나 또는 건강하거나, 약해지거나 또는 아픈 인간 또는 동물 신체에 건강-촉진 작용을 갖는 모든 미생물이다. 존재할 수 있는 미생물은, 예를 들어 박테리아, 진균류 및/또는 효모이다.
바람직한 미생물은, 예를 들어 사카로마이세스 보울라디(Saccharomyces boulardii)와 같은 살아있는 효모, 및/또는 예를 들어, 락토바실러스(lactobacilli), 비피도박테리아(bifidobacteria) 및/또는 스트렙토코커스(streptococci)와 같은, 박테리아, 특히 바람직하게는 박테리아, 매우 특히 바람직하게는 프로바이오틱 박테리아이다. 본 명세서에서, 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 비피덤(lactobacillus bifidum), 락토바실러스 가제리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 플란타럼(lactobacillus plantarum), 락토바실러스 존소니(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 크리스파터스(Lactobacillus crispatus), 비피도박테리움 론검(Bifidobakterium longum), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobakterium bifidum), 비피도박테리움 론검(Bifidobakterium longum), 비피도박테리움 락티스( Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 브레비스(Bifidobacterium brevis), 비피도박테리움 아니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 애돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 인펀티스(Bifidobacterium infantis), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus) 및/또는 락토코커스 락티스 종들이 특히 바람직하다.
적합한 패키징은 중합체 용기(container)이다. 흡수제 및 채널 형성물은 용기를 형성하는 중합체의 내벽(들)에 바로 함께 존재할 수 있거나, 또는 중합체 용기의 내벽(들)에 한 층으로서 적용될 수 있다. 흡수제 및 채널 형성물은 또한 상감(inlay)으로 끼워넣어질 수 있으며, 이는 삽입물(insert)로서 패키징 내에 도입되어, 패키징의 내벽의 적어도 일부가 이와 함께 라이닝된다(lined).
본 발명의 목적을 위하여, 용기는 예를 들어, 블리스터 팩(blister pack)과 같은 단일-투여(single-dose) 용기 및 또한 예를 들어, 스크류-리드(screw-lid) 용기 또는 타블렛 튜브(tablet tube)와 같은 다중투여(multidose) 용기이다.
흡수제 및 채널 형성물과의 혼합물로서 사용될 수 있는 중합체는 특히, 예를 들어 폴리에틸렌 및/또는 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 폴리부텐, 폴리실록산, 폴리아미드, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-메타크릴레이트 공중합체, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리아크릴레이트 니트릴, 폴리술포네이트, 폴리에스테르 아미드, 폴리아크릴레이트 에스테르, 프로필렌-말레익 안하이드라이드(propylene-maleic anhydride), 폴리에틸렌-말레익 안하이드라이드, 폴리에틸렌-우레탄, 폴리에틸렌-에틸비닐 알콜, 폴리에틸렌-나일론 및/또는 폴리우레탄과 같은 열가소성물질(thermoplasitcs)이다. 그 내면에 흡수제 및 채널 형성물이 제공된 벽은, 중합체, 채널 형성물 및 흡수제 혼합물의 총량 기준으로, 10 내지 90 중량%의 중합체 함량을 갖는다.
존재하는 흡수제는 기본적으로 임의의 형태의 건조제, 즉 수분-결합 결합제가 될 수 있다. 세 그룹의 건조제가 고려된다:
첫번째 그룹은 물과 수화물을 형성하는 화학 물질을 포함한다. 이러한 형태의 화학 물질은 예를 들어 무수염(anhydrous salt)이며, 이는 상기 공정에서 물 또는 수분을 흡수하고 그리고 안정한 수화물을 형성한다. 수분이 결합되며, 화학 반응에 의해 이의 분리(liberation)가 방지된다.
건조제의 두번째 그룹은 반응성인 물질을 포함한다. 이 물질은 새로운 물질을 형성함으로써 물 또는 수분과 반응한다. 새롭게 형성된 물질은 일반적으로 저온에서 안정하며, 이는 고도 에너지 소비 시에만 가역적이다. 이러한 형태의 건조제는, 그 자체가 수분-감소 상태로 유지되어야 하는 중합체 내에서 주로 용매 건조를 위해 그리고 물-흡수 물질로서 사용된다.
건조제의 세번째 그룹은 물리적 흡착에 의해 수분과 결합한다. 건조제는 수분을 끌어당기는 미세한 모세관을 갖는 입자들을 포함한다. 여기서 건조제 내 모세관의 공극(pore) 크기 및 모세관의 밀도가 흡수 특성을 결정한다. 이러한 형태의 건조제의 예로는, 분자체(molecular sieve), 실리카겔, 예를 들어 아기 기저귀에 사용되는 것과 같은 특정한 합성 중합체, 및 전분이 있다. 세번째 그룹의 건조제는, 실질적으로 불활성이고 그리고 수-불용성이므로, 바람직하게는 패키징 내에 존재한다. 여기서 3 내지 15 옹스트롬의 공극 크기를 갖는 분자체 및/또는 24 옹스트롬의 공극 크기를 갖는 실리카겔이 특히 바람직하다.
고려되는 채널 형성물은, 예를 들어 폴리글리콜, 에틸비닐 알콜, 글리세롤, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 폴리사카라이드, 사카라이드 및/또는 당 알콜과 같은 친수성 물질이다. 바람직한 폴리글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리프로필렌 글리콜이다. 사용될 수 있는 사카라이드는, 예를 들어 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스 및/또는 프럭토오스이다. 적합한 당 알콜은 예를 들어, 만니톨, 솔비톨, 헥시톨, 둘시톨(dulcitol), 자일리톨, 리비톨 및/또는 에리트롤(erythrol)이다. 폴리사카라이드는, 예를 들어 덱스트린 및/또는 가수분해된 전분을 의미한다.
흡수제 및 채널 형성물이 제공되어 있는 내벽에서, 채널 형성물은 중합체, 채널 형성물 및 흡수제의 혼합물의 총 중량을 기준으로 10 내지 40 중량%의 비율을 가질 수 있다.
흡수제 및 채널 형성물은, 용기의 내벽(들)에 그 영역의 일부에 걸쳐 또는 전체 영역에 걸쳐 끼워넣어진다. 영역의 일부에 걸쳐라는 것은, 내벽(들)을 형성하는 용기의 전체 영역의 적어도 일부가 흡수제 및 채널 형성물을 포함한다는 것을 의미한다. 전체 영역에 걸쳐라는 것은, 내벽을 형성하는 용기의 전체 영역이 흡수제 및 채널 형성물을 포함한다는 것을 의미한다. 유리한 실시형태에 따르면, 흡수제 및 채널 형성물은 용기의 전체 내부 영역을 기준으로, 내벽의 10% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 특히 바람직하게는 90% 이상으로 존재한다.
흡수제 및 채널 형성물을 포함하는 중합체, 및 본 발명에 따른 방법의 패키징으로서 사용될 수 있는 이로부터 만들어진 용기는, 종래 기술로부터 공지되어 있고, 예를 들어 WO 97/32663 A1, EP 1000873 A2 및 WO 03/086900 A1, EP 1421991 A1, WO 00/76879 A1에 기재되어 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 패키징은 시판되고 있으며, 예를 들어 문헌(Capitol Specialty Plastics Inc., 2039 McMillan Street Auburn, Alabama, USA)에서 상표명 Activ-Vial 하에, 또는 문헌(Sud Chemie, Ostenrieder Str. 15, 85368 Moosburg, Germany)에서 상표명 2AP Multipolymer로 제공된다.
본 발명에 따른 방법은, 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 안정한, 고형 약제학적 투여 형태를 저렴하게 제공할 수 있도록 한다. 이들은, 예를 들어 이들의 높은 수분 활성 값으로 인해 종래 기술에 따라 출발 물질로서 사용될 수 없거나 또는 약제학적 투여 형태로 전환되기 전 및/또는 후에 부가적인 단계에서 건조되어야 하는 저렴한 원료를 사용하여 제조될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법은 또한 부적합한 저장 안정성을 가지기 때문에 종래 기술에 따라 마케팅하기에는 지금까지 부적합했던 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태를 포함하는 시장성 높은(marketable) 제품을 제공할 수 있도록 한다. 투여 형태를 패키징 내에 옮긴 후, 물은 연속적으로 그리고 장기간에 걸쳐 패키징의 내벽(들)에 존재하는 흡수제에 의해 투여 형태로부터 제거된다. 물의 제거는 넓은 면적에 걸쳐 그리고 온화한 조건(mild condition) 하에서 일어나며, 따라서 이를 저장하는 동안 고형 약제학적 투여 형태는 안정화된다.
본 발명의 방법에서와 유사한 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화는, 제조 후 건조로도 쉽게 달성될 수 없는데, 동등하게 온화한 조건 하에서 건조를 연장하는 것은 시간 및 비용의 이유로 실제적으로 가능하지 않고 그리고 약제학적 투여 형태, 특히 이 안에 존재하는 미생물 배양물에 손상이 일어나기 때문이다.
본 발명에 따른 방법의 안정화 작용(action)은 고형 약제학적 투여 형태에 미치는 패키징의 영향에 기초하며, 고형 약제학적 투여 형태는 이와 같이 저장-안정한 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 작용을 달성하기 위해서는 고형 약제학적 투여 형태가 패키징 내에 존재하는 것, 즉 투여 형태 및 패키징이 함께 팩의 형태인 것이 요구된다.
따라서, 본 발명은 또한, 상기 및 하기된 바와 같이, 하나 이상의 채널 형성물이 하나 이상의 흡수제와 함께 그 영역의 적어도 일부에 걸쳐 끼워넣어지는 내벽(들)의 패키징, 및 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태를 포함하는 팩에 관한 것이다.
팩은 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 임의의 고형 약제학적 투여 형태를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 팩은 고형 약제학적 투여 형태로서, 경구 투여하기 위한 고형 약제학적 투여 형태, 특히 정제, 당의정, 경질 캅셀, 과립 제품, 좌제 또는 분말을 포함한다. 팩 내에 존재하는 약제학적 투여 형태는 개별 목적에 필요한 임의의 수의 미생물을 포함할 수 있다. 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태는 바람직하게는 103 내지 1012, 특히 바람직하게는 105 내지 1011 그리고 매우 특히 바람직하게는 107 내지 1010의 프로바이오틱 미생물을 포함한다.
경구(peroral) 투여 후, 프로바이오틱 미생물은, 인간 또는 동물의 장에서 프로바이오틱 미생물의 건강-증진 작용이 달성될 수 있기 전에, 앞서 위를 통과하는 동안 크게 불활성화된다. 따라서, 인간 및 동물의 장에서 프로바이오틱 미생물의 적당히 높은 활성을 보장하기 위해, 팩 내에 존재하는 고형, 경구 약제학적 투여 형태에, 위를 통과하는 동안 불활성화로부터 미생물을 보호하고 이어서 장에서는 용해되어 미생물이 여기서 분리되는 코팅이 제공되는 것이 바람직하다. 적합한 코팅은 바람직하게는, 예를 들어 위액-내성 코팅과 같은 pH-조절된, 모든 시스템, 즉, 산성 위액에 불용성이고 (보다 알칼리성인) 장에 가용성인 물질로 만들어진 코팅, 또는 시간-조절(time-controlled) 코팅, 즉 개별 환경의 pH와 무관하게, 인간 또는 동물에 경구 투여되고 나서 소정 기간 후 용해되는 코팅이며, 이 기간은 제제의 섭취로부터 장의 표적 부위에 제제가 도달하기까지 투여 형태의 통과 기간에 대응하도록 설정된다. 선택적으로, 전체 고형 약제학적 투여 형태 대신 미생물 자체에 보호 코팅이 제공될 수도 있다.
더욱 바람직한 실시형태에 따르면, 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태는, 특히 경구 투여에 대해 의도된다면, 프로바이오틱 미생물에 추가로 영양-관련 첨가제를 더 포함한다. 존재할 수 있는 영양-관련 첨가제는 바람직하게는 비타민, 미네랄 성분, 미량 원소, 식이 섬유, 효소, 식물 추출물, 단백질, 탄수화물 및/또는 지방이다. 경구 투여 형태가, 예를 들어 단백질과 같은, 위에서 가능한 한 일찍 소화되기 시작하는 영양-관련 첨가제를 포함한다면, 이러한 영양-관련 첨가제는 코팅에 의해 적어도 완전히 싸이지 않는 것이 중요하다.
프로바이오틱 미생물 및 또한, 영양-관련 첨가제를 포함하는 경구 약제학적 투여 형태는 EP 931 543 A1에 공지되어 있다. 여기 기재된 바와 같이, 기재된 영양-관련 첨가제와 함께 프로바이오틱 미생물을 포함하는 조성물은 불안정하다. 그럼에도 불구하고, 프로바이오틱 미생물 및 영양-관련 첨가제를 포함하는 경구 투여 형태를 제공하기 위해, 프로바이오틱 미생물 및 영양-관련 첨가제가 서로 분리되는 다층화된 정제(multilayered tablet)의 층 상에 분배되도록 제안된다. 우수한 안정성을 얻기 위해, 미생물을 포함하는 층은 매우 낮은 수 함량을 가져야만 하며, 이는 미생물 배양물 및 담체 물질을 혼합 전에 매우 주의깊게 건조시킴으로써 달성된다. 그러나, 미생물 및 담체 물질 및 다층화된 정제로서의 조성물을 필수 건조하는 것은 장비 조건이 복잡하고 시간-소모적이며, 총체적으로 높은 제조 비용이 들게 된다.
놀랍게도, 하나 이상의 미생물 배양물 및 영양-관련 첨가제를 포함하는 고형 약제학적 투여 형태는, 미리-건조되는 미생물 및 담체 물질 및/또는 각 경우에 서로 분리되는 층들 내에 존재하는 미생물 및 영양-관련 첨가제 없이, 미생물 및 영양-관련 첨가제를 포함하는 고형 약제학적 투여 형태를, 패키징 내에, 하나 이상의 채널 형성물이 그 영역의 적어도 일부에 걸쳐 하나 이상의 흡수제와 함께 끼워넣어지는 내벽(들)에 도입함으로써 저장-안정한 형태로 제공되어, 상기 패키징 및 미생물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태를 포함하는 팩을 얻을 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 채널 형성물이 그 영역의 적어도 일부에 걸쳐 하나 이상의 흡수제와 함께 끼워넣어지는 내벽(들)의 패키징, 및 하나 이상의 미생물 배양물 및 하나 이상의 영양-관련 첨가제를 포함하는 고형 약제학적 투여 형태를 포함하는 팩에 관한 것이다. 영양-관련 첨가제(들) 및 미생물은 유리하게는, 이와 같이 불안정한 생성물이 얻어지지 않고 서로의 혼합물로서 팩 내에 존재하는 약제학적 투여 형태 내에 존재할 수 있다. 층화된(layered) 구조를 갖는 조성물, 특히 층화된 정제로의 종래 기술에 기재된 제약은 적용되지 않는다.
바람직하게는 본 발명에 따른 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태에 존재하는 비타민은, 비타민 A(β-카로텐), 카로티노이드, 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, B 착체의 비타민 및/또는 비타민 K, 및 유사한 활성을 갖는 이의 관련 화합물이다. 바람직하게 존재할 수 있는 B 착체의 비타민은, 엽산, 테트라하이드로엽산(tetrahydrofolic acid) 및 이의 유도체이며, 특히 (6S)-테트라하이드로엽산, 5-메틸-(6S)-테트라하이드로엽산, 5-포르밀-(6S)-테트라하이드로엽산, 10-포르밀-(6R)-테트라하이드로엽산, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라하이드로엽산, 5,10-메테닐-(6R)-테트라하이드로엽산, 및/또는 5-포르미미노-(6S)-테트라하이드로엽산이다. 비타민의 양은, 평균 50 내지 300 %까지 초과될 수 있다고 할지라도, 일반적으로 특정 비타민에 대해 추천되는 최소 요구 투여량에 따라 결정된다. 바람직한 범위는 비타민 C에 대해 50 내지 300 mg, 비타민 E에 대해 10 내지 50 mg, 비타민 A에 대해 ≤ 1.5 mg, 및 B 착체의 비타민에 대해 10 ㎍ 내지 20 mg 이다.
본 발명에 따른 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태에 바람직하게 존재하는 미네랄 물질은, 소비하기에 적합한 무기 또는 유기 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 및/또는 철 염이며, 그리고 바람직하게는 탄산염, 중탄산염, 인산염, 이인산염(biphosphate), 황산염, 중황산염(bisulfate), 염화물, 불화물, 구연산염 및/또는 유산염이다. 고형 약제학적 투여 형태의 총 중량을 기준으로 한, 미네랄 물질의 비율은 20 내지 40 중량%이다. 고형 투여 형태는 바람직하게는 규소, 크롬, 마그네슘, 요오드, 몰리브덴 및/또는 셀레늄을 미량 원소로서 포함한다.
본 발명에 따른 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태에 존재하는 식이 섬유는 바람직하게는 콩피(soya bran), 옥수수피(corn bran), 밀기울 및/또는 전립(whole grain), 특히 바람직하게는 콩피이다. 식이 섬유의 비율은, 고형 약제학적 투여 형태의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 2 내지 50 중량%이다.
바람직한 효소 또는 조효소는 리파아제 및/또는 프로테아제 또는 코엔자임 Q, 초과산화물 디스뮤타아제(superoxide dismutase) 및/또는 글루타티온 퍼옥시다아제이며, 이는 위 및/또는 장의 기능 및/또는 대사를 촉진한다. 이들은 그 자체로 공지된 양으로 그리고 그 자체로 공지된 형태로 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태는 또한 프로바이오틱 물질, 바람직하게는 올리고프럭토오스 및/또는 다른 올리고당을 포함할 수 있다.
바람직한 식물 추출물은 건조 추출물, 및 여기서 특히, 예를 들어 에키나시아(Echinaceae) 유래와 같은, 바이오플라보노이드, 폴리페놀, 피토에스트로겐(phytooestrogen) 및/또는 사포닌을 포함하는 것이다.
본 발명에 따른 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태는 바람직하게는, 단백질로서 대두 단백질 및/또는 유단백질 및/또는, 지방으로서, 다불포화된 지방산을 포함하는 지방을 포함한다.
본 발명에 따른 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태는 또한, 실시형태에 따라, 통상적인 보조제 및 첨가제를 포함할 수 있다. 보조제 및/또는 첨가제의 선택은 또한, 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태가 사용되어야 하는 나라의 식품 규제에 따라 결정된다. 예를 들어, 정제, 다층화된 정제, 당의정, 경질 캅셀, 과립, 펠렛 제제 및/또는 분말에 사용되는 보조제 및/또는 첨가제는, 전분(예를 들어, 옥수수 전분), 탈크, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 고도 분산성 산화규소, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 셀룰로오스 분말이다. 결합제 및/또는 이형제(release agent)로서 존재할 수 있는 추가 성분은, 예를 들어 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 글루코오스, 수크로오스, 프럭토오스, 말토오스, 덱스트로오스, 및/또는 카올린, 및/또는 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체와 같은 탄수화물, 및/또는 탄산칼슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘 및/또는 글리세롤 스테아레이트이다. 또한, 팩 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태는 염료, 향미료 및/또는 아로마와, 윤활제, 항산화제 및/또는 안정화제를 포함할 수도 있다. 이러한 기본 물질의 함량은 한편으로는 프로바이오틱 미생물, 비타민, 효소, 식이 섬유 등의 표적 함량에 따라 그리고 다른 한편으로는, 예를 들어 경도, 압축률(compressibility), 크기, 색상 및/또는 형태와 같은 경구 투여 형태의 기계적/물리적 특성을 결정하는 기준에 따라 좌우된다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태는 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 문헌(H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie"[Pharmaceutical Technology], Stuttgart 1978 또는 K. H. Bauer, K. H. Fromming, C. Fuhrer, "Pharmazeutische Technologie"[Pharmaceutical Technology], Stuttgart 1986)에 공지되어 있다. 이들은 본 명세서에 참조 병합되어 있으며, 따라서 개시내용의 일부이다.
실시예는 본 발명을 설명하며, 이에 제한되지 않는다.
실시예 1:
프로바이오틱 박테리아를 포함하는 EP 931 543 A1에서와 유사한 3-층(3-layered) 정제
제품:
3 중량%의 박테리아 제제(락토바실러스 가제리, 비피도박테리움 비피둠, 비피도박테리움 론검), 10.5 중량%의 이눌린(inulin), 8.6 중량%의 인산칼슘, 5.7 중량%의 셀룰로오스, 2.3 중량%의 보조제(붕괴제(disintegrant), 이형제)(첫번째 층), 미네랄 물질, 미량 원소, 염료, 붕괴제, 이형제, 셀룰로오스(두번째 층) 및 비타민, 미량 원소, 붕괴제, 이형제 및 셀룰로오스(세번째 층)의 혼합물들(전체 정제 중량을 기준으로 한 각 경우의 백분율 데이터)을, E. Hata로부터의 3-층 정제 프레스(회전 기계) 내에서 연속적으로 가압하여 18 mm × 8 mm 치수를 갖는 타원형 3-층 정제(oblong-shaped 3-layered tablet)를 얻는다. 얻어진 정제에는 연속적으로 (하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 이형제를 포함하는 수용액으로부터의) 필름 코팅이 제공되고, 코팅은 코어 중량 기준으로 5 중량% 였고, 11 mg/㎠의 정제 표면에 대응하였다. 코팅된 3-층 정제가 얻어지며, 각 각 1050 mg의 중량을 갖는다.
저장 및 시험:
필름 정제의 안정성은 내구성 연구로 확인한다. 이를 위하여, 필름 정제를 패키징 내에, 채널 형성물이 흡수제와 함께 끼워넣어지는 내벽(패키징 A)에 또는 스크류 리드를 갖는 폴리프로필렌 캐니스터(canister)(패키징 B) 내에 도입하고, 그리고 40 ℃/75% r.h.에서 저장한다. 미리 정해진 시간 후, 정제를 옮기고(remove), 그리고 각 경우에 존재하는 미생물 총수(count)를 Koch 혼합평판법(Koch pour plate method)에 의해 계수(counting)로 결정한다. 그 결과를 표 1에 나타낸다(세 배치(batch)의 평균).
Figure 112008030193198-PCT00001
실시예 2
박테리아, 비타민 및 미네랄 물질을 포함하는 정제
제조:
50 중량%의 솔비톨, 7.7 중량%의 비타민 혼합물, 24 중량%의 미네랄 물질, 3 중량%의 박테리아 제제(락토바실러스 가제리, 비피도박테리움 비피둠, 비피도박테리움 론검 포함), 6 중량%의 이형제, 4.5 중량%의 염료, 2.3 중량%의 산미제(acidifier), 2.2 중량%의 아로마 및 0.06 중량%의 감미료의 혼합물을 Fette E1 편심 프레스 내에서 가압하여, 1000 mg의 중량 및 15 mm의 직경을 갖는 약간 구부러진 원형 정제를 얻는다.
저장 및 안정성 시험은 실시예 1과 유사하게 실시한다. 이 실시예의 패키징 B는 스크류 리드 및 건조제 캅셀을 갖는 폴리프로필렌 캐니스터(canister)이다. 결과는 표 2에 도시한다.
Figure 112008030193198-PCT00002
실시예 3
박테리아 제제를 포함하는 과립
박테리아 제제를 65 ℃의 공급-공기 온도, 약 45 ℃의 배출-공기 온도 및 12 g/min의 스프레이 속도로 Glatt GPCG3 제립기(0.5 mm 노즐) 내에서 수성 젤라틴 용액을 사용하여 과립화하였다.
실시예 4
박테리아 제제를 포함하는 경질 젤라틴
98 %의 박테리아 제제, 1 %의 아스코르브산 및 1 %의 이눌린의 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀(크기 0) 내에 도입하였다.
실시예 5
박테리아 제제를 포함하는 경질 젤라틴 캅셀
박테리아 제제(락토바실러스 카제이, 락토코커스 락티스, 락토바실러스 애시도필러스, 비피도박테리움 비피덤을 포함)를 적어도 포함하는 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀(크기 0) 내에 도입하였다.
저장 및 안정성 시험을 실시예 1과 유사하게 실시한다. 이 실시예의 패키징 B는 유기 중합체/알루미늄 블리스터 팩이다. 그 결과는 표 3에 도시한다.
Figure 112008030193198-PCT00003
실시예 6
박테리아 제제를 포함하는 경질 젤라틴 캅셀
박테리아 제제(락토바실러스 GG를 포함), 미정질 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘의 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀(크기 0) 내에 도입하였다.
저장 및 안정성 시험을 실시예 1과 유사하게 실시한다. 그 결과는 표 4에 도시한다.
Figure 112008030193198-PCT00004
실시예 7
박테리아 제제를 포함하는 분말
패키징된 분말은 박테리아 제제(락토바실러스 GG 포함), 말토덱스트린, 솔비톨 및 수크로오스를 포함한다.
저장 및 안정성 시험은 실시예 1과 유사하게 실시한다. 결과는 표 5에 도시한다.
Figure 112008030193198-PCT00005

Claims (10)

  1. 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법에 있어서, 상기 고형 약제학적 투여 형태가 패키징 내에, 적어도 일부 영역에 하나 이상의 흡수제와 함께 하나 이상의 채널 형성물이 끼워 넣어지는 내벽(들)에 도입되는 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고형 약제학적 투여 형태가 정제, 당의정, 캅셀, 과립 제품, 좌제, 펠렛 또는 분말인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법.
  3. 제 1 항 및/또는 제 2 항에 있어서,
    상기 존재하는 미생물 배양물이 프로바이오틱 미생물인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 프로바이오틱 미생물이 락토바실러스(lactobacilli), 비피도박테리아(bifidobacteria) 또는 스트렙토코커스(streptococci), 바람직하게는 락토바실러 스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 비피덤(lactobacillus bifidum), 락토바실러스 가제리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 플란타럼(lactobacillus plantarum), 락토바실러스 존소니(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 크리스파터스(Lactobacillus crispatus), 비피도박테리움 론검(Bifidobakterium longum), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobakterium bifidum), 비피도박테리움 론검(Bifidobakterium longum), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 브레비스(Bifidobacterium brevis), 비피도박테리움 아니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 애돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 인펀티스(Bifidobacterium infantis), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus) 및/또는 락토코커스 락티스인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 패키징은 흡수제로서 물리적 흡착에 의해 수분과 결합하는 건조제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 건조제는 분자체 또는 실리카겔인 것을 특징으로 하는 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 고형 약제학적 투여 형태의 안정화 방법.
  7. 하나 이상의 미생물 배양물을 포함하는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 고형 약제학적 투여 형태, 및 제 1 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 패키징을 포함하는 팩.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 패키징 내에 존재하는 상기 고형 약제학적 투여 형태는 경구 투여를 위한 것임을 특징으로 하는 팩.
  9. 패키징 내에 존재하는 고형 약제학적 투여 형태는 103 내지 1012, 바람직하게는 105 내지 1011, 및 특히 바람직하게는 107 내지 1010 미생물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 7 항 및/또는 제 8 항에 따른 팩.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 패키징 내에 존재하는 상기 약제학적 투여 형태는 영양-관련 첨가제, 바람직하게는 비타민, 미네랄 물질, 미량 원소, 식이 섬유, 효소, 식물 추출물, 단백질, 탄수화물 및/또는 지방을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 7 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 따른 팩.
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