[go: up one dir, main page]

KR20080049767A - 피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도 - Google Patents

피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20080049767A
KR20080049767A KR1020087007158A KR20087007158A KR20080049767A KR 20080049767 A KR20080049767 A KR 20080049767A KR 1020087007158 A KR1020087007158 A KR 1020087007158A KR 20087007158 A KR20087007158 A KR 20087007158A KR 20080049767 A KR20080049767 A KR 20080049767A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
quinoxalin
dimethoxyphenyl
sulfonamide
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020087007158A
Other languages
English (en)
Inventor
파스칼 가일라드
애나 쿠아트로파니
빈센트 포멜
토마스 루클
쟈스나 클리칙
데니스 쳐치
Original Assignee
라보라뚜와르 세로노 에스. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. filed Critical 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이.
Publication of KR20080049767A publication Critical patent/KR20080049767A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

본 발명은 특히, 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 이식편 거부 또는 폐 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 (I)의 피라진 유도체에 관한 것이다.
피라진 유도체, PI3K 억제제

Description

피라진 유도체 및 ＰＩ３Ｋ 억제제로서의 용도{PYRAZINE DERIVATIVES AND USE AS PI3K INHIBITORS}
본 발명은 자가면역 (autoimmune) 질환 및/또는 염증성 (inflammatory) 질환, 심장혈관 (cardiovascular) 질환, 신경변성 (neurodegenerative) 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염 (pancreatitis), 다기관 부전 (multi-organe failure), 신장병 (kidney disease), 혈소판응집 (platelet aggregation), 암, 이식, 정자 운동 (sperm motility), 적혈구 결핍증 (erythrocyte deficiency), 이식편거부 (graft rejection) 또는 폐 손상 (lung injuries)의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 피라진 유도체의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 포스포이노시타이드(phosphoinositide)-3-키나아제(kinases), PI3Ks의 활성 또는 기능을 조정, 주로 억제하기 위한 피라진 유도체에 관한 것이다.
포스포이노시타이드 3-키나아제 (PI3Ks)는 세포 증식, 세포 생존, 혈관화 (vascularization), 막 수송 (membrane trafficking), 포도당 운반 (glucose transport), 신경돌기 성장 (neurite outgrowth), 막 파동운동 (membrane ruffling), 수퍼옥사이드 (superoxide) 생성, 액틴 (actin) 재구성 및 화학주성 (chemotaxis)에서 중요한 신호 전달 (signalling) 역할을 한다 ( Cantley , 2000, Science, 296, 1655-1657).
상기 용어 PI3K는 지질 (lipid) 키나아제 과 (family)를 의미하며, 포유류는 8개로 확인된 PI3Ks로 이루어져 있으며, 그들의 구조 및 기질 특이성에 따라 3개의 아형 (sub-families)으로 나뉜다.
PI3Ks의 I류는 2개의 아형, IA류 및 IB류로 이루어진다.
IA류는 85kDa 조절 단위 (unit)[다른 단백질들의 포스포티로신 (phosphotyrosine) 잔기와 Src 호몰로지 (homology) 2 (SH2) 도메인 (domain)의 상호작용을 통해 단백질-단백질 상호작용을 담당] 및 110kDa의 촉매 서브유니트 (sub-unit)로 이루어진 헤테로다이머형 (heterodimeric) 지질 키나아제 과로서, 티로신 키나아제의 하류로 이차 전령 (messenger) 신호를 생성하여, 세포 대사 (metabolism), 성장, 증식, 분화, 운동 및 생존을 조절한다. 이 류에 3개의 촉매 형 (forms)[p110α, p110β 및 p110δ] 및 5개의 조절 아이소형 (isoform)[p85α, p85β, p55γ, p55α 및 p50α]이 존재한다.
IB류는 헤테로다이머형 G 단백질의 G 단백질 βγ 서브유니트에 의해 자극된다. IB류의 유일한 특징적 구성원은 PI3Kγ (101-kDa 조절 단백질, p101과 p110γ 촉매 서브유니트의 복합체)이다.
Ⅱ류 PI3Ks는 α, β 및 γ 아이소형을 포함하며, 이들은 대략 170 kDa이고 C-말단 (terminal) C2 도메인의 존재에 의해 특징지워진다.
Ⅲ류 PI3Ks는 상기 포스파티딜이노시톨 (phosphatidylinositol) 특이적 3-키나아제를 포함한다.
진화적으로 보존된 아이소형 p110α 및 β는 어디서나 발현하는 반면, δ 및 γ는 조혈세포 (haematopoetic cell) 시스템, 유연한 근육세포 (muscle cell), 근육세포 (myocyte) 및 내피세포 (endothelial cell)에서 더 구체적으로 발현한다 (Vanhaesebroeck et al ., 2001, Annu . Rev . Biochem ., 70, 535-602). 또한, 그들의 발현은 세포-, 조직 유형 및 자극 (stimuli)뿐만 아니라 질환 상황에 따라 다른 유도 방식 (inducible manner)으로 조절될 수 있다.
PI3Ks는 인지질 (phospholipid) 신호 전달 (signalling)에 관여된 효소이고, 성장 인자, 미토겐 (mitogen), 인테그린 (integrin)[세포-세포 상호작용], 호르몬, 시토카인 (cytokine), 바이러스 및 신경전달물질 (neurotransmitter)과 같은 다양한 세포외 (extra-cellular) 신호에 반응하여 활성화되고, 또한 예를 들어 소량의 GTPase, 키나아제 또는 포스파타아제와 같은 다른 신호 전달 분자 [교차 대화 (cross-talk), 여기서 원신호 (original signal)가 일부 평행 경로를 활성화하여, 제2 단계로 세포내 (intra-cellular) 신호 전달에 의해 신호를 PI3Ks에 전달할 수 있다]에 의한 세포내 교차 조절 (cross regulation)에 의해 활성화된다.
포스파티딜이노시톨 (PtdIns)은 진핵세포 (eukaryotic cell)에서 세포내 이노시톨 (inositol) 지질의 기본 빌딩 블록 (building block)이며, 디아실글리세롤 (diacylglycerol)에 포스페이트기를 통해 연결된 D-미오(myo)-이노시톨-1-포스페이 트 (Ins1P)로 이루어진다. 상기 PtdIns의 이노시톨 헤드기 (head group)는 5개의 유리 하이드록시기 (hydroxy group)를 가지고 있으며, 이중 3개가 세포내에서 다른 방식으로 인산화 (phosphorylated)되는 걸로 밝혀졌다. PtdIns 및 그것의 인산화된 유도체들은 집합적으로 이노시톨 인지질 또는 포스포이노시타이드 (PIs)라고 불린다. 8개의 PI 종 (species)이 진핵세포에 있는 것으로 보고되었다 ( Vanhaesebroeck et al ., 2001, 상기와 같음). PI들 모두 막에 존재하며, 키나아제, 포스파타아제 및 리파아제 (lipase)의 기질이다.
시험관 내에서, PI3Ks는 3개의 다른 기질에서 이노시톨 고리의 3-하이드록실기를 인산화한다: 즉, 포스파티딜이노시톨 (PtdIns), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 (PI(4)P) 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비포스페이트 (PI(4,5)P2)는 각각 3개의 지질 생성물, 즉 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트 (PI(3)P), 포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트 (PI(3,4)P2) 및 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트 (PI(3,4,5)P3를 생성한다 (참조: 하기 도식 A).
도식 A
Figure 112008021459676-PCT00001
I류 PI3Ks의 바람직한 기질은 PI(4,5)P2이다. Ⅱ류 PI3Ks는 PI(4)P 및 PI(4,5)P2보다는 기질로서 PtdIns를 더 강하게 선호한다. Ⅲ류 PI3Ks는 생체내에서 기질로서 오직 PtdIns를 사용할 수 있으며, 세포내에서 대부분의 PI(3)P를 생성시키는 경향이 있다 ( Vanhaesebroeck et al ., 2001, 상기와 같음).
상기 포스포이노시타이드 세포내 신호 전달 경로는 신호 전달 분자 {세포외 리간드 (ligand), 자극, 수용체 이합체화 (dimerization), 이종 유래 (heterologous) 수용체 [예를 들어, 수용체 티로신 (tyrosine) 키나아제]에 의한 전이활성화 (transactivation)}와 G-단백질 결합된 막횡막 (transmembrane) 수용체의 결합으로 시작하여, 원형질막 (plasma membrane) 안으로 통합된 후 PI3Ks를 활성화시키게 된다.
일단 활성화되면, PI3Ks는 막 인지질 PI(4,5)P2를 PI(3,4,5)P3으로 전환시키며, PI(3,4,5)P3는 5'-특이적 포스포이노시타이드 포스파타아제에 의해 포스포이노시타이드의 또 다른 3' 인산화 형 (phosphorylated form)으로 더 전환될 수 있으므로, PI3K 효소 활성은 세포내 신호 전달 (transduction)에서 이차 전령으로서 기능하는 2개의 3'-포스포이노시타이드 아형을 직접적으로 또는 간접적으로 생성시킨다 ( Toker et al ., 2022, Cell Mol . Life Sci . 59(5) 761-79).
PtdIns 작용의 인산화 생성물의 이차 전령으로서의 역할은 다양한 신호 전달 경로와 연관되어 있으며, 이들 경로는 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 세포 크기, 세포 생존, 세포자멸 (apoptosis), 유착 (adhesion), 세포 운동, 세포 이동, 화학주성 (chmotaxis), 침윤, 세포골격 (cytoskeletal) 재배열, 세포 모양 변화, 소포 (vesicle) 수송 및 대사 경로에 필수적인 것들을 포함한다 ( Stein , 2000, Mol. Med . Today 6(9) 347-57). 상기 화학주성은 화학 유인물질의 농도구배 (gradient)쪽으로의 세포의 직접적인 이동으로써, 케모카인 (chemokine)이라고도 불리며, 염증성/자가면역성, 신경변성, 혈관형성 (angiogenesis), 침윤/전이 (metastasis) 및 상처 치유와 같은 여러 중요 질환과 연관돼 있다 ( Wyman et al ., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4 and Gerard et al ., 2001, Nat Immunol . 2(2) 108-15).
그러므로, PI3-키나아제 활성화는 세포 성장, 분화, 이동 및 자멸을 포함하는 세포 반응의 범주에 연관되어 있는 것으로 여겨진다 ( Partker et al ., 1995, Current Biology , 5, 577-99; Yao et al ., 1995, Science , 267, 2003-05).
최근의 생화학 연구 결과에 따르면, I류 PI3Ks (예를 들어, IB류 아이소형 PI3Kγ)는 이중-특이적 키나아제 효소이다. 즉, 그들은 지질 키나아제 활성 (포스포-이노시타이드의 인산화)뿐만 아니라, 단백질 키나아제 활성을 보여주는데, 이는 그들이 분자내 조절 기전 (mechanism)로써 자가-인산화를 포함하여, 기질로서 다른 단백질의 인산화를 유도할 수 있기 때문이다.
PI3Ks는 백혈구 활성화의 무수한 양상과 관련있는 것처럼 보인다. p85-연관 PI3-키나아제 활성 [이것은 항원에 반응하는 T-세포의 활성화에 중요한 공동자극 (co-stimulatory) 분자이다]이 CD28의 세포질 (cytoplasmic) 도메인과 물리적으로 연관된 것으로 보여졌다. 이러한 효과들은 중요한 T 세포 성장 요인인, 인터루킨 (interleukin)-2 (IL-2)을 포함하여 무수한 유전자 전사 (transcription)의 증가와 관련있다 ( Fraser et al ., 1991, Science , 251, 313-16). PI3-키나아제와 더 오래 상호작용할 수 있도록 한 CD28의 돌연변이 (mutation)가 IL-2의 생성을 개시하는 데 실패하였으며, 이는 T 세포 활성화에서 PI3-키나아제의 중요한 역할을 시사한다.
PI3Ks가 필수적인 역할을 하는 세포 과정은 세포자멸 억제, 액틴 골격 재구성, 심장 근육세포 성장, 인슐린에 의한 글리코겐 (glycogen) 신타아제 (synthase) 자극, TNFα-매개 중성구 (neutorphil) 프라이밍 (priming) 및 수퍼옥사이드 생성, 및 내피세포 (endothelial cell)로의 백혈구 이동 및 부착을 포함한다.
최근에, PI3Kγ는 다양한 G(i)-결합 수용체 ( Laffargue et al ., 2002, Immunity 16(3) 441-51)를 통해 염증성 신호를 중계하며, 비만 세포 (mast cell) 기능, 백혈구 환경에서 자극, 면역학의 중심이 예를 들어 시토카인, 케모카인, 아데노신 (adenosine), 항체, 인테그린 (integrin), 응집 인자, 성장 인자, 바이러스 또는 호르몬을 포함하는 것으로 기술되었다 ( Lawlor et al ., 2001, J, Cell . Sci., 114 ( Pt 16) 2903-1).
두 가지 화합물, LY294002 및 워트마닌 (wortmannin)[이하 동일함]이 PI3-키나아제 억제제로 널리 사용되고 있다. 상기 화합물들은 비특이적 PI3K 억제제인데, 이는 그들이 I류 PI3-키나아제의 4가지 구성원들을 구별하지 않기 때문이다.
Figure 112008021459676-PCT00002
다양한 I류 PI3-키나아제 각각에 대한 워트마닌의 IC50 값은 1-10nM이고, 이들 PI3-키나아제 각각에 대한 LY294002의 IC50 값은 대략 15-20μM ( Fruman et al ., 1998, Ann . Rev . Biochem ., 67, 481-507)이고, 또한 CK2 단백질 키나아제에 대해서는 5-10mM이고 포스포리파아제 (phospholipases)에 대해서는 일부 억제 활성을 보 인다.
워트마닌은 이러한 효소의 촉매 도메인에 공유 결합하여 PI3K 활성을 비가역적으로 (irreversibly) 억제하는 진균 (fungal) 대사물이다. 워트마닌에 의한 PI3K 활성 억제가 세포외 인자에 대한 연속적인 세포 반응을 제거한다 ( Thelen et al ., 1994, Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 91, 4960-64). 와트마닌으로의 실험은, 조혈 계 (hematopoietic lineage) 세포, 특히 중성구, 단핵구 (monocyte) 및 다른 유형의 백혈구 세포에서 PI3K 활성이 급성 및 만성 염증과 연관된 많은 비-메모리 (memory) 면역 반응에 관련돼 있는 것을 보여준다.
워트마닌을 사용한 연구에 기초하여, PI3K-키나아제 기능이 또한 G-단백질 결합 수용체를 통한 백혈구 신호 전달의 일부 양상에서 필요하다는 것이 증명되었다 ( Thelen et al ., 1994). 더욱이, 워트마닌 및 LY294002가 중성구 이동 및 수퍼옥사이드 방출을 막는 것으로 나타났다.
일부 결과는, PI3K 억제제, 예를 들어, LY294002가 세포 독성제 (cytotoxic agent)[예를 들어, 팍크리탁셀 (paclitaxel)]의 생체내 항종양 (antitumor) 활성을 증가시킬 수 있다는 것을 나타내었다 ( Grant , 2003, Current Drugs , 6(10), 946-948).
하지만, 이러한 화합물들은 PI3K의 다양한 아이소형들을 구별하지 못하는 한, 특정한 PI3K 아이소형 또는 아이소형들이 이러한 현상에 연관돼 있는지도 여전히 불확실하다. 효소과의 개별적 구성원들에 대한 특이적 억제제들은, 상기 질환 적용에 따라 각 효소의 기능을 판독하는 귀중한 도구를 제공하여, 중요한 PI3K 아 이소형에 대한 선택성 (selectivity) 정도를 다양하게 하는 것은 흥미로운 일이다.
p110δ가 백혈구와 같은 조혈 기원 (hemopoeitic origin)의 세포에서 현저하게 발현된다.
PI3Ks의 p110 촉매 서브유니트의 δ 아이소형의 역할을 평가하기 위해, PI3Kδ-제로 (null) 생쥐가 최근에 개발되었고 (Jou et al ., 2002, Molecular and Cellular biology , 22(4), 8580-8591), 그들의 특이적 면역 표현형 (phenotype)이 잘 특성화되었다 (Vanhaesebroeck et al ., 2005, Trends in Biochemical Sciences , 30(4), 194-204). 이러한 실험 결과에 따르면, PI3Kδ-제로 생쥐가 생존가능하고, PI3Kδ의 결핍으로 인해, B-세포 항원 특이적 수용체 복합체의 기능이 매우 뚜렷하게 손상되는 반면, 상기 시토카인 수용체 복합체를 통한 신호 전달은 영향받지 않는다 (Jou et al ., 2002, 상기와 같음).
또한, 비만 세포에서 PI3K의 p110δ 아이소형의 불활성화가 결손 줄기 세포 인자-매개된 시험관내 증식, 유착 및 이동을 일으키고, 손상된 알레르기항원 (allergen)-IgE-유도 탈과립 (degranulation) 및 시토카인 방출을 유도한다. p110δ의 불활성화가 아나필락시스성 알레르기 반응으로부터 생쥐를 보호하는데, 이는 알레르기 및 비만-세포-관련 병리를 치료하는 데 있어, 그것의 목표물이 p110δ임을 의미한다 (Ali . et al ., 2004, Nature , 431, 1007-1010).
비만 세포가, 심폐 (cardiopulmonary), 창자 (intestinal) 및 비뇨계통 (urinary system)뿐만 아니라, 피부, 관절, 신경계 (예를 들어, 다발성경화증)의 다양한 염증성 질환에 관여할 수 있는 유일한 면역 세포로 드러났다 (Theoharides et al ., 2004, J. of Neuroimmunology , 146, 1-12).
PI3K 경로가 일부 널리 확산된 질환에 크게 관련돼 있다는 것은, PIK 동종효소 (isozyme)의 선택적 억제제를 포함하여, PIK 동종효소의 억제제 개발이 필요하다는 것을 강조하는데, 이는 동종효소 각각의 기능이 더 특정화되도록 하기 위한 것이다.
최근에, 다양한 PI3K 억제제가 개발되었다: 티아졸 (thiazole) 유도체 (국제공개공보 제WO 2005/021519호 및 WO 04/078754호), 티아졸리딘 (thiazolidine) 유도체 (국제공개공보 제WO 2004/007491호 및 WO 2004/056820호) 및 퀴나졸리논 (Quinazolinone) 유도체 (국제공개공보 제WO 03/035075호).
발명의 요약
본 발명의 일 양태에 따라, PI3K 알파 또는 PI3K 감마 또는 PI3K 델타와 같은 포스포이노시타이드-3-키나아제, PI3Ks에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 심장혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 신경변성 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 암의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태 (ischemic condition)로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질이 제공된다.
본 발병의 또 다른 양태에 따라, 포유류, 특히 인간의 질환 상태에서 포스포이노시타이드-3-키나아제, PI3Ks의 기능 또는 활성을 조정, 특히 억제할 수 있는 화학적 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 자가면역, 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태로부터 선택된 매개성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 제형의 새로운 범주 (category)가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 자가면역, 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 피라진 유도체를 제공한다:
Figure 112008021459676-PCT00003
여기서, n, A, B, D, E, R, R1, R2, R3 및 R4는 하기 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 자가면역, 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태, 및 PI3Kα, γ 또는 δ를 포함하는, 포스포이노시타이드-3-키나아제, PI3Ks와 관련된 다른 질환 및 질병으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물 제조에 있어 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
네 번째 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I)에 따른 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다섯 번째 양태에서, 본 발명은 자가면역, 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태, 및 포스포이노시타이드-3-키나아제, PI3Ks와 관련된 다른 질환 및 질병으로부터 선택된 질환을 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I)에 따른 화합물 투여를 포함한다.
여섯 번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물의 합성 방법을 제공한다.
일곱 번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (II)에 따른 화합물을 제공한다.
여덟 번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (XI)에 따른 화합물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
다음 단락은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 모이어티 (moieties)의 정의를 제공하며, 달리 명확히 설명된 정의가 더 광범위한 정의를 제공하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항 전체에 동일하게 적용하고자 한다.
"C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 일환 (monovalent) 알킬기 (alkyl group)를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기로 예시된다. 유추하여, "C1-C12-알킬"은, "C1-C6-알킬"기 및 헵틸 (heptyl), 옥틸 (octyl), 노닐 (novyl), 데카노일 (decanoyl), 운데카노일 (undecanoyl) 및 도데카노일 (dodecanoyl)기를 포함하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 일환 알킬기를 의미하고, "C1-C10-알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 일환 알킬기를 의미하고, "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 일환 알킬기를 의미하고, "C1-C5-알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 일환 알킬기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 C1-C12-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬을 의미하는데, 여기서 적어도 하나의 탄소가 2-메톡시 에틸을 포함하는, O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 (heteroatom)로 치환된다.
"아릴"은 단 하나의 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리들 (예를 들어, 나프틸)을 지닌 6 내지 14개의 탄소 원자의 불포화 아로마틱 (aroomatic) 카보시클릭기를 의미한다. 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트레닐 (phenantrenyl) 등을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 메틸, 페닐, 에틸 페닐 등을 포함하는 C1-C6-알킬 치환기를 갖는 아릴기를 의미한다.
"아릴 C1-C6-알킬"은 3-페닐프로판오일, 벤질 등을 포함하는 아릴 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 일환 헤테로아로마틱, 또는 이환 (bicyclic) 또는 삼환 (tricyclic) 융합-고리 헤테로아로마틱기를 의미한다. 특히, 헤테로아로마틱기의 예로는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아-졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-d]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴 등이 있다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 메틸 푸릴 등을 포함하는 C1-C6-알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴 C1-C6-알킬"은 푸릴 메틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"C2-C6-알케닐"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니며, 적어도 하나 또는 두 개의 알케닐 불포화 부위 (site)를 갖는 알케닐기를 의미한다. 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-2-프로페닐 [알릴 (allyl), -CH2CH=CH2] 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C2-C6-알케닐 아릴"은 비닐 페닐 등을 포함하는 C2-C6-알케닐 치환기를 갖는 아릴기를 의미한다.
"아릴 C2-C6-알케닐"은 페닐 비닐 등을 포함하는 아릴 치환기를 갖는 C2-C6-알케닐기를 의미한다.
"C2-C6-알케닐 헤테로아릴"은 비닐 피리디닐 등을 포함하는 C2-C6-알케닐 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴 C2-C6-알케닐"은 피리디닐 비닐 등을 포함하는 헤테로아릴 치환기를 갖는 C2-C6-알케닐기를 의미한다.
"C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니며, 적어도 하나 내지 두 개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐기를 의미한다. 알키닐기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C3-C8-시클로알킬"은 단 하나의 고리 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 다중 축합 고리들 [예를 들어, 노르보닐 (norbornyl)]을 갖는 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화 카보시클릭기를 의미한다. C3-C8-시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 상기 정의에 따른 C3-C8-시클로알킬기를 의미하는데, 여기서 최대 3개의 탄소 원자가 O, S, NR (여기서, R은 수소 또는 메틸로 정의된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자로 치환된다. 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
"C1-C6-알킬 시클로알킬"은 메틸 시클로펜틸 등을 포함하는 C1-C6-알킬 치환기를 갖는 C3-C8-시클로알킬기를 의미한다.
"시클로알킬 C1-C6-알킬"은 3-시클로펜틸 프로필 등을 포함하는 C3-C8-시클로알킬 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"은 1-메틸피페라진 등을 포함하는 C1-C6-알킬 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"은 4-메틸 피페리딜 등을 포함하는 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"카복시"는 -C(O)OH기를 의미한다.
"카복시 C1-C6-알킬"은 2-카복시에틸 등을 포함하는 카복시 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실"은 -C(O)R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C12-알킬", 바람직하게는 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴 C1-C6-알킬", "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "C3-C8-시클로알킬 C1-C6-알킬", 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"을 포함한다.
"아실 C1-C6-알킬"은 아세틸, 2-아세틸에틸 등을 포함하는 아실 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실 아릴"은 2-아세틸페닐 등을 포함하는 아실 치환기를 갖는 아릴기를 의미한다.
"아실옥시"는 -OC(O)R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"을 포함한다.
"아실옥시 C1-C6-알킬"은 프로피온산 (propionic acid) 에틸 에스테르 등을 포함하는 아실옥시 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"알콕시"는 -O-R기를 의미하는데, 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로-아릴" 또는 "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬"을 포함한다. 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"알콕시 C1-C6-알킬"은 메톡시, 메톡시에틸 등을 포함하는 C1-C6-알킬 치환기를 갖는 알콕시기를 의미한다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)OR기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬" "헤테로알킬"을 포함한다.
"알콕시카보닐 C1-C6-알킬"은 2-(벤질옥시카보닐)에틸 등을 포함하는 알콕시카보닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아미노카보닐"은 -C(O)NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 N-페닐 포름아미드를 포함하는 수소 또는 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬"을 포함한다.
"아미노카보닐 C1-C6-알킬"은 2-(디메틸아미노카보닐)에틸, N-에틸 아세트아미드, N,N-디에틸-아세트아미드 등을 포함하는 아미노카보닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)R'기를 의미하는데, 여기서 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"이다.
"아실아미노 C1-C6-알킬"은 2-(프로피오닐아미노)에틸 등을 포함하는 아실아미노 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"우레이도"는 -NRC(O)NR'R''기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R', R''는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"이며, 여기서 R' 및 R''는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
"우레이도 C1-C6-알킬"은 2-(N'-메틸우레이도)에틸 등을 포함하는 우레이도 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"카바메이트"는 -NRC(O)OR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"이다.
"아미노"는 -NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소 또는 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", 또는 "시클로알킬", 또는 "헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R과 R'는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
"아미노 C1-C6-알킬"은 2-(1-피롤리디닐)에틸 등을 포함하는 아미노 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"암모늄"은 -N+RR'R" 양전하기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R', R"는 독립적으로 "C1-C6-알킬" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", 또는 "시클로알킬", 또는 "헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R과 R'는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
"암모늄 C1-C6-알킬"은 1-에틸피롤리디늄(ethylpyrrolidinium) 등을 포함하는 암모늄 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"할로겐"은 플루오로 (fluoro), 클로로 (chloro), 브로모 (bromo) 및 요오도 (iodo) 원자를 의미한다.
"술포닐옥시"는 -OSO2-R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -OSO2-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"로부터 선택된다.
"술포닐옥시 C1-C6-알킬"은 2-(메틸술포닐옥시)에틸 등을 포함하는 술포닐옥시 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술포닐"은 "-SO2-R"기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO2-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"로부터 선택된다.
"술포닐 C1-C6-알킬"은 2-(메틸술포닐)에틸 등을 포함하는 술포닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술피닐"은 "-S(O)-R"기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"로부터 선택된다.
"술피닐 C1-C6-알킬"은 2-(메틸술피닐)에틸 등을 포함하는 술피닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술파닐"은 -S-R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬","아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "알키닐헤테로아릴 C2-C6", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"을 포함한다. 술파닐기는 메틸술파닐, 에틸술파닐 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"술파닐 C1-C6-알킬"은 2-(에틸술파닐)에틸 등을 포함하는 술파닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술포닐아미노"는 -NRSO2-R'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬","아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"을 포함한다.
"술포닐아미노 C1-C6-알킬"은 2-(에틸술포닐아미노)에틸 등을 포함하는 술포닐아미노 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아미노술포닐"은 -SO2-NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6-알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6-알킬", "아릴 C2-C6-알케닐", "헤테로아릴 C2-C6-알케닐", "아릴 C2-C6-알키닐", "헤테로아릴 C2-C6-알키닐", "시클로알킬 C1-C6-알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬"을 포함한다.
"아미노술포닐 C1-C6-알킬"은 2-(시클로헥실아미노술포닐)에틸 등을 포함하는 아미노술포닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"치환된 또는 비치환된": 개별적인 치환기의 정의로 한정되지 않는 한, "알케닐", "알키닐", "아릴", "헤테로아릴", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬" 등과 같은 상기 설정된 기능기들은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬", "아미노", "암모늄", "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카보닐", "알콕시카보닐", "우레이도", "아릴", "카바메이트", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "술파닐", "할로겐", "카복시", 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 등.
"치환된"은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 기능기를 의미한다: "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬", "아미노", "아미노술포닐", "암모늄", "아실 아미노", "아미노 카보닐", "아릴", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "알콕시 카보닐", "카바메이트", "술파닐", "할로겐", 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 등.
"약학적으로 허용가능한 염 또는 복합체"는 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 (I)의 하기 확인된 화합물의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염; 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 숙신산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산 (poly-galacturonic acid)과 같은 유기산 (organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 화학식 -NR,R',R''+Z- {여기서 R, R', R''는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬이며, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트 [예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 (mandeloate) 및 디페닐아세테이트]를 포함하는 반대이온이다}의 사차 암모늄 염을 포함한다.
또한, "약학적으로 허용가능한 염 또는 복합체"는 알칼리 금속 (소듐, 포타슘 또는 리튬), 알칼리 토금속 (alkaline earth metal)[예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘]으로 이루어진 그룹에서 선택된 것과 같은 금속 양이온 (cation)의 하이드록사이드 (hydroxide), 카보네이트 (carbonate) 또는 비카보네이트 (bicarbonate)와 같은 유기 또는 무기 염기와, 또는 유기 일차, 이차 또는 삼차 알킬 아민과 화학식 (I)에 따른 화합물을 반응시켜 형성된 염을 포함한다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 암모늄, N-메틸-D-글루카민, N,N'-bis(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 (ethanediamine), 트로메타민 (tromethamine), 에탄올아민 (ethanolamine), 디에탄올아민, 에틸렌디아민 (ethylenediamine), N-메틸모르폴린, 프로카인, 피페리딘, 피페라진 등에서 유래된 아민 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"약학적 활성 유도체"는, 수용자에게 투여함으로써, 본 명세서에 공개된 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 어느 화합물을 의미한다. 또한 상기 용어 "간접적으로"는 내인성 (endogenous) 효소 또는 대사를 통해 약물의 활성 형태로 변형될 수 있는 전구약물 (prodrug)를 포함한다.
이제, 본 발명의 화합물이 PI3Kα, γ 또는 δ를 포함하는, 포스파토이노시타이드-3-키나아제 (PI3Ks)의 조정자인 것이 밝혀졌다. 상기 포스파토이노시타이드-3-키나아제 (PI3K) 효소가 본 발명의 화합물에 의해 억제되었을 때, PI3K는 그것의 효소적, 생물학적 및/또는 약리적 작용을 발휘할 수 없다.
따라서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부 또는 폐 손상의 치료 및 예방에 있어서 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)는 그것의 토우토머 (tautomer), 그것의 기하 이성질체 (geometrical isomer), 그것의 에난티오머 (enantiomer), 디아스테레오머 (diastereomer) 및 라세미체 (racemate) 형태와 같은 광학적 활성 형태뿐만 아니라, 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염은, 하이드록사이드의 소듐, 포타슘 또는 칼슘, 암모늄 또는 N-메틸-D-글루카민과 같은 약학적으로 허용가능한 염기와 화학식 (I)에 따른 화합물의 반응에 의해 형성된 염기 부가 염인 것이 바람직하다.
상기 화학식 (I)에 따른 화합물은 포스파토이노시타이드-3-키나아제 (PI3K)의 활성을 조정, 주로 억제하는 데 적합하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PI3Ks, 특히 PI3Kα 및/또는 PI3Kγ 및/또는 PI3Kδ에 의해 매개된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다. 상기 치료는 포스파토이노시타이드-3-키나아제의 조정, 주로 억제 또는 하향 조절 (down regulation)을 포함한다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 약제로 사용하기에 적합하다.
일 실시예에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 피라진 유도체뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008021459676-PCT00004
여기서,
A, B, D 및 E는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되어, 그 결과 상기 고리 R은 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 피리디닐을 포함하는 안정한 방향족 고리 (aromatic ring)이고;
R1은 H; 클로로를 포함하는 할로겐; 니트로; 메틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐로부터 선택되고;
R2는 H; 메틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐로부터 선택되고;
R3은 H; 클로로를 포함하는 할로 (halo); 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐; 메톡시를 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시; 선택적으로 치환된 아릴; 피롤릴을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 카복시 C1-C6-알킬 [예를 들어, 부탄산 (butanoic acid)], 알콕시카보닐 C1-C6-알킬 [예를 들어, 메틸-4-부타노에이트 (butanoate)]를 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐; 시아노 페닐 (예를 들어, 4-시아노 페닐, 2-시아노 페닐, 3-시아노 페닐), 페닐, 플루오로 페닐 (예를 들어, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐), 클로로 페닐 (예를 들어, 2-클로로 페닐, 3-클로로 페닐, 4-클로로 페닐), 요오도 페닐 (예를 들어, 4-요오도 페닐) 및 브로모 페닐 (예를 들어, 4-브로모 페닐)과 같은 할로 페닐, 술포닐 페닐 (예를 들어, 4-메틸 술포닐 페닐, 3-메틸 술포닐 페닐), 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 페닐 (예를 들어, 4-메틸 페닐, 3-메틸 페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐), 카복시 페닐 [예를 들어, 3-벤조산, 4-벤조산, 3-프로판산 (propanoic acid) 페닐], 선택적으로 치환된 아실 아미노 페닐 (3-메틸 아세트아미드 페닐), 선택적으로 치환된 알콕시 페닐 (예를 들어, 4-메톡시 페닐, 3-메톡시 페닐), 선택적으로 치환된 아실 페닐 (예를 들어, 4-아세틸 페닐), 알콕시카보닐 C1-C6-알킬 페닐 [예를 들어, 메틸 3-프로파노에이트(propanoate) 페닐, 메틸-4-벤조에이트, 메틸-3-벤조에이트]와 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 이미다졸릴 (예를 들어, 1-메틸 이미다졸릴, 1,2-디메틸-이미다졸-5-일), 할로 티오페닐 (예를 들어, 5-브로모-티오페닐, 4,5-디클로로 티오페닐), 티오펜-3-일, 카복시 티오페닐 (예를 들어, 티오펜-2-카복실산), 알콕시카보닐 C1-C6-알킬 티오페닐 (예를 들어, 메틸-3-티오펜-2-카복실레이트) 및 알콕시카보닐 티오페닐 (예를 들어, 메틸 3-티오펜-2-일)과 같은 선택적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐 (예를 들어, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일), 할로 피라졸릴 (예를 들어, 5-클로로-1,3 디메틸-피라졸-4-일)과 같은 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 디하이드로-벤조디옥시닐 (예를 들어, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐), 선택적으로 치환된 옥소 디하이드로-벤조티아졸릴 (예를 들어, 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴), 선택적으로 치환된 디하이드로-벤조티아디아졸릴 (예를 들어, 2,1,3-벤조티아디아졸릴), 선택적으로 치환된 벤즈옥사디아졸릴 (예를 들어, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일)과 같은 선택적으로 융합된 헤테로아릴 고리를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬; 선택적으로 치환된 피롤리디닐을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6-알킬; 피리디닐 메틸 (예를 들어, 피리디닐-3-메틸, 피리디닐-2-메틸)과 같은 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 피리디닐을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬; 페닐 에틸레닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C2-C6-알케닐로부터 선택되고; 및
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 피라진 유도체뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008021459676-PCT00005
여기서,
A, B, D 및 E는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되어, 그 결과 상기 고리 R은 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 피리디닐을 포함하는 안정한 방향족 고리이고;
R1은 H; 클로로를 포함하는 할로겐; 니트로; 메틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐로부터 선택되고;
R2는 H; 메틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐로부터 선택되고;
R3은 H; 클로로를 포함하는 할로; 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐; 메톡시를 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시; 선택적으로 치환된 아릴; 피롤릴을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 카복시 C1-C6-알킬 (예를 들어, 부탄산), 알콕시카보닐 C1-C6-알킬 (예를 들어, 메틸-4-부타노에이트)를 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐; 시아노 페닐 (예를 들어, 4-시아노 페닐, 2-시아노 페닐, 3-시아노 페닐), 페닐, 플루오로 페닐 (예를 들어, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐), 클로로 페닐 (예를 들어, 2-클로로 페닐, 3-클로로 페닐, 4-클로로 페닐), 요오도 페닐 (예를 들어, 4-요오도 페닐) 및 브로모 페닐 (예를 들어, 4-브로모 페닐)과 같은 할로 페닐, 술포닐 페닐 (예를 들어, 4-메틸 술포닐 페닐, 3-메틸 술포닐 페닐), 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 페닐 (예를 들어, 4-메틸 페닐, 3-메틸 페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐), 카복시 페닐 (예를 들어, 3-벤조산, 4-벤조산, 3-프로판산 페닐), 선택적으로 치환된 아실 아미노 페닐 (3-메틸 아세트아미드 페닐), 선택적으로 치환된 알콕시 페닐 (예를 들어, 4-메톡시 페닐, 3-메톡시 페닐), 선택적으로 치환된 아실 페닐 (예를 들어, 4-아세틸 페닐), 알콕시카보닐 C1-C6-알킬 페닐 (예를 들어, 메틸 3-프로파노에이트 페닐, 메틸-4-벤조에이트, 메틸-3-벤조에이트)와 같은 선택적으로 치환된 페닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 이미다졸릴 (예를 들어, 1-메틸 이미다졸릴, 1,2-디메틸-이미다졸-5-일), 할로 티오페닐 (예를 들어, 5-브로모-티오페닐, 4,5-디클로로 티오페닐), 티오펜-3-일, 카복시 티오페닐 (예를 들어, 티오펜-2-카복실산), 알콕시카보닐 C1-C6-알킬 티오페닐 (예를 들어, 메틸-3-티오펜-2-카복실레이트) 및 알콕시카보닐 티오페닐 (예를 들어, 메틸 3-티오펜-2-일)과 같은 선택적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐 (예를 들어, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일), 할로 피라졸릴 (예를 들어, 5-클로로-1,3 디메틸-피라졸-4-일)과 같은 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 디하이드로-벤조디옥시닐 (예를 들어, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐), 선택적으로 치환된 옥소 디하이드로-벤조티아졸릴 (예를 들어, 3-메틸-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴), 선택적으로 치환된 디하이드로-벤조티아디아졸릴 (예를 들어, 2,1,3-벤조티아디아졸릴), 선택적으로 치환된 벤즈옥사디아졸릴 (예를 들어, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일)과 같은 선택적으로 융합된 헤테로아릴 고리를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬; 선택적으로 치환된 피롤리디닐을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6-알킬; 피리디닐 메틸 (예를 들어, 피리디닐-3-메틸, 피리디닐-2-메틸)과 같은 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 피리디닐을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6-알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬; 페닐 에틸레닐을 포함하는 선택적으로 치환된 아릴 C2-C6-알케닐; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C2-C6-알케닐로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
단, R4가 티오페닐일 때는, 비치환된 티오페닐, 비치환된 클로로-5-티오페닐 또는 비치환된 브로모-5-티오페닐로부터 선택된 기는 아닌 것이 첫 번째 조건이고;
R4가 페닐일 때는, p-브로모 페닐, p-메톡시 페닐, p-에톡시 페닐, o-, m- 또는 p-클로로 페닐; m- 또는 p-메틸 페닐; o- 또는 p-플루오로 페닐; o-CF3-페닐; p- 또는 m-니트로 페닐; p-NHAc-페닐 및 p-아미노 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되지 않은 모노-치환된 페닐이거나, 또는 m-, p-디메틸 페닐; m-, m-디메틸 페닐; o-, p-디메틸 페닐; o-, m-디메틸 페닐; o-메틸 p-플루오로 페닐; m, m-디클로로 페닐; o-, m-디클로로 페닐; p-클로로 m-니트로 페닐; o-에톡시 m-브로모-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비치환된 bi-치환된 페닐이 아닌 다중-치환된 페닐인 것이 두 번째 조건이고;
R4가 1,4 벤조디옥신일 때는, 치환된 벤조디옥신인 것이 마지막 조건이다.
구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R1은 클로로를 포함하는, H 및 할로겐으로부터 선택된다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R2는 메틸이다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R3은 H 및 메톡시를 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R3은 클로로를 포함하는 할로, 선택적으로 치환된 아릴 및 피롤릴을 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R4는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6-알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6-알킬로부터 선택된다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R4는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, A, B, D 및 E는 C이다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, A는 N이고; B, D 및 E는 C이다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, A, B 및 E는 C이고; D는 N이다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R1은 H 및 할로겐으로부터 선택되고; R2는 메틸이고; R3은 H 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고; R, n, R4, A, B, D 및 E는 상기 정의된 바와 같다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R1은 H 및 할로겐으로부터 선택되고; R2는 메틸이고; R3은 H 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고; A, B, D 및 E는 C이고; R, n 및 R4는 상기 정의된 바와 같다]의 피라진 유도체를 제공한다.
또 다른 구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R1은 H이고; R2는 메틸이고; R3은 H 및 알콕시로부터 선택되고; n은 3이고; A, B, D 및 E는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되어, 상기 고리 R이 선택적으로 치환된 피리디닐이고; R4는 상기 정의된 바와 같다]의 피라진 유도체를 제공한다.
본 발명의 화합물들은 특히 다음으로 이루어진 그룹의 화합물들을 포함한다:
실시예 번호 명칭
1 4-시아노-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
2 4-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
3 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
4 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산;
5 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
6 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-메틸벤젠 술폰아미드;
7 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메틸벤젠 술폰아미드;
8 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메틸벤젠 술폰아미드;
9 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-메틸벤젠 술폰아미드;
10 5-브로모-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-2-술폰아미드;
11 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-피리딘-3-일메탄 술폰아미드;
12 메틸 3-{4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]페닐}프로파노에이트;
13 메틸 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트;
14 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-플루오로벤젠 술폰아미드;
15 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
16 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-술폰아미드;
17 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(피롤리딘-1-일 술포닐)벤젠술폰아미드;
18 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
19 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
20 2-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
21 2-시아노-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
22 2-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
23 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
24 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
25 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
26 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일}벤젠 술폰아미드;
27 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
28 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
29 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}메탄벤젠술폰아미드;
30 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-3-술폰아미드;
31 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}메탄술폰아미드;
32 3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산;
33 메틸 4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트;
34 메틸 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2-카복실레이트;
35 5-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드;
36 4-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
37 3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2-카복실산;
38 3-{4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]페닐}프로판산;
39 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-6-술폰아미드;
40 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드;
41 4-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
42 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아디아졸-6-술폰아미드;
43 4-브로모-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
44 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일}벤젠 술폰아미드;
45 4-브로모-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
46 4-아세틸-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
47 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}프로판-1-술폰아미드;
48 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-3-술폰아미드;
49 4-아세틸-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
50 2-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
51 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-술폰아미드;
52 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드;
53 3-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
54 5-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드;
55 3-시아노-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
56 N-{3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]페닐}아세트아미드;
57 3-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
58 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}프로판-1-술폰아미드;
59 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
60 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]부탄산;
61 3-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
62 4-플루오로-N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
63 N-{6-클로로-3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
64 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-피리딘-2-일메탄 술폰아미드;
65 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-메톡시벤젠 술폰아미드;
66 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일}에탄 술폰아미드;
67 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메톡시벤젠 술폰아미드;
68 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-피리딘-2-일메탄 술폰아미드;
69 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-피리딘-3-일메탄 술폰아미드;
70 메틸 3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2-카복실레이트;
71 N-{2-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]피리도[3,4-b]피라진-3-일}벤젠 술폰아미드;
72 N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
73 4-클로로-N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
74 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메톡시벤젠 술폰아미드;
75 4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]부탄산;
76 N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}메탄술폰아미드;
77 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-요오도벤젠 술폰아미드;
78 4-브로모-N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
79 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-요오도벤젠 술폰아미드;
80 4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산;
81 메틸 4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]부탄산;
82 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산;
83 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2-플루오로벤젠 술폰아미드;
84 N-{3-[(5-메톡시-2-(1H-피롤-1-일)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
85 메틸 3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트;
86 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-모르폴린-4-일 피리딘-3-술폰아미드;
87 4-메톡시-N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
88 메틸 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트;
89 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2-카복실산;
90 N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
91 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
92 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2-플루오로벤젠 술폰아미드;
93 4,5-디클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-2-술폰아미드;
94 N-{3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
95 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-플루오로벤젠 술폰아미드;
96 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
97 N-{3-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일메틸)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
98 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-6-니트로퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
99 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(피롤리딘-1-일술포닐)벤젠술폰아미드;
100 메틸 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]부타노에이트;
101 메틸 5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-4-메틸티오펜-2-카복실레이트;
102 메틸 5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트;
103 메틸 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트;
104 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-2-술폰아미드;
105 2-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
106 2-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
107 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
108 3-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
109 3-시아노-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
110 6-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
111 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-(디메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드;
112 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-[(3-메톡시프로필)아미노]피리딘-3-술폰아미드;
113 N-{3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
114 N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-시아노벤젠술폰아미드;
115 N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
116 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메톡시피리딘-3-술폰아미드;
117 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-술폰아미드;
118 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
119 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로-2-메틸 벤젠술폰아미드;
120 N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
121 4-시아노-N-{3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
122 N-{3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
123 N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
124 메틸 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]피리딘-2-카복실레이트;
125 N-{3-[(2-브로모-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
126 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(모르폴린-4-일카보닐)벤젠술폰아미드;
127 5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-4-메틸티오펜-2-카복실산;
128 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-4-메틸티오펜-2-카복실산;
129 5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산;
130 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산;
131 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]피리딘-2-카복실산;
132 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(모르폴린-4-일메틸)벤젠술폰아미드;
133 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠술폰아미드;
134 4-(아미노메틸)-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
135 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(하이드록시메틸)벤젠술폰아미드;
136 3-(아미노메틸)-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
137 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(하이드록시메틸)벤젠술폰아미드;
138 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-술폰아미드;
139 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(모르폴린-4-일메틸)벤젠술폰아미드;
140 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠술폰아미드;
141 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-[(디메틸아미노)메틸]벤젠술폰아미드;
142 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-[(디메틸아미노)메틸]벤젠술폰아미드;
143 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤즈아미드;
144 4-[({3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤즈아미드;
145 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드;
146 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드;
147 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N-[3-(디메 틸아미노)프로필]벤즈아미드;
148 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드;
149 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐)벤젠술폰아미드;
150 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-(모르폴린-4-일 카보닐)피리딘-3-술폰아미드;
151 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-3-술폰아미드;
152 5-(아미노메틸)-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-2-술폰아미드.
본 발명의 화합물들은 약제로서 유용하다. 그들은 면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 적혈구 결핍증, 이식편거부 또는 폐 손상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 제조에 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다발성경화증 (multiple sclerosis), 건선 (psoriasis), 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosis), 염증성 장 질환, 폐 염증, 혈전증 (thrombosis), 또는 수막염 (meningitis) 또는 뇌염 (encephalitis)과 같은 뇌 감염/염증과 같은 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 알츠하이머병, 헌팅톤병 (Huntington's disease), CNS 외상, 뇌졸중 또는 허혈 상태를 포함하는 신경변성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 죽상동맥경화증 (athero-sclerosis), 심장 비대증 (heart hypertrophy), 심장 근육세포 기능장애 (cardiac myocyte dysfunction), 혈압 상승 또는 혈관수축 (vasoconstriction)과 같은 심장혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 용혈성 빈혈 (haemolytic anaemia), 재생불량성 빈혈 (aplastic anaemia) 및 순수 적혈구 빈혈 (pure red cell anaemia)을 포함하는 빈혈과 같은 적혈구 결핍증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 비소세포폐암 [non-small cell lung (NSCL) cancer], 췌장암, 자궁내막암 (endometrial cancer), 난소암 (ovarian cancer), 방광암 (bladder cancer), 정상피종 (seminomas), 갑상샘암 (thyroid cancer), 유방암, 다형성교모세포종 (glioblastoma multiforme), 유방암종 (mammary carcinoma), 위암 (gastric cancer), 림프종 (lymphomas), 폐암, 전립선암, 간암, 결장암, 신장암, 뇌종양, 악성흑색종 (malignant melanoma)을 포함하는 피부암, 고환암 또는 난소암, 또는 골수 (myeloid) 및 림프구성 (lymphocytic) 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML)을 포함하는 백혈병, 다발 골수증-관련 골질환, 전이성흑색종 (metastatic melanoma) 및 카포시육종 (Kaposi's sarcoma) 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease), 아나필락시스성 쇼크 섬유증 (anaphylactic shock fibrosis), 건선, 알레르기성 질환, 천식, 뇌졸중 또는 허혈 상태, 허혈-재관류 (reperfusion), 혈소판 응집/활성화, 골격근 위축(atrophy)/비대(hypertrophy), 암 조직 내 백혈구 점증 (leukocyte recruitment in cancer tissue), 혈관형성 (angiogenesis), 침윤 전이 (invasion metastisis), 특히, 흑색종 (melanoma), 카포시육종 (Kaposi's sarcoma), 급성 및 만성 세균 및 바이러스 감염, 패혈증, 이식, 이식편거부, 사구체 경화증 (glomerulo sclerosis), 사구체 신염 (glomerulo nephritis), 진행성 콩팥 섬유증 (progressive renal fibrosis), 폐의 내피 및 상피 손상 또는 일반적으로 폐 기도 염증 (lung airways inflammation)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 하기 실시예에 설명된 것과 같은 종래의 열적 방법 (thermic method) 또는 마이크로파 기술 (microwave technology)을 사용하여, 염기의 부재 (absence) 하에, EtOH 또는 MeOH와 같은 적당한 용매에서 화학식 (II)의 클로로 유도체와 화학식 (Ⅲ)의 아닐린을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)에 따른 피라진 유도체 제조 방법이 제공된다:
Figure 112008021459676-PCT00006
여기서, n, A, B, D, E, R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 1,2-디클로로벤젠과 같은 공용매 (co-solvent)의 선택적 존재와, 트리에틸아민, 이소프로필아민, DIEA (디이소프로필에틸아민)과 같은 염기의 존재 (presence) 하에서, 화학식 (XI)의 아미노 유도체와 화학식 (IX)의 술포닐클로라이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)에 따른 피라진 유도체 제조 방법이 제공된다.
Figure 112008021459676-PCT00007
여기서, n, A, B, D, E, R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공된다:
Figure 112008021459676-PCT00008
여기서, n, A, B, D, E, R, R1 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (II)의 화합물이 하기 열거된 것으로부터 선택된다:
4,5-디클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)티오펜-2-술폰아미드;
4-아세틸-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드;
4-시아노-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드;
5-브로모-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)티오펜-2-술폰아미드;
5-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드;
메틸 3-(4-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}페닐)프로파노에이트;
메틸 4-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}부타노에이트;
N-(2-클로로피리도[3,4-b]피라진-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(3,6-디클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로-6-니트로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로-7-메톡시퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-2,2-디메틸크로만(dimethylchromane)-7-술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-플루오로벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-시아노벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-요오도벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)비페닐-4-술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)메탄술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
메틸 5-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}-4-메틸티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)티오펜-2-술폰아미드;
2-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-5-[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]티오펜-2-술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-시아노-4-플루오로벤젠술폰아미드;
6-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]피리딘-3-술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-메톡시피리딘-3-술폰아미드;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
메틸 5-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}피리딘-2-카복실레이트;
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-(모르폴린-4-일카보닐)벤젠술폰아미드; 및
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (XI)의 화합물이 제공된다.
Figure 112008021459676-PCT00009
여기서, 상기 화학식 (XI)의 화합물이 N-(3-메톡시페닐)-2,3-퀴녹살리닌디아민 (RN 165058-49-1)과 3-[(3-아미노-2-퀴녹살리닐)아미노]-페놀 (165058-51-5)이 아니라는 조건 하에, n, A, B, D, E, R, R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 (XI)의 화합물이 제공된다:
N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
N-(5-메톡시-2-메틸-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
N-(5-메톡시-2-피롤-1-일-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
N-(5-메톡시-2-클로로-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
N-(3-메톡시-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
N-(5-메톡시-2-브로모-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민.
본 발명에서 예시된 피라진 유도체는 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 손쉽게 이용가능한 개시 물질로부터 제조될 수 있다. 일반적이거나 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰 (mole), 용매 등)이 주어지더라도, 달리 언급되지 않는 한, 다른 실험 조건 또한 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물질 또는 용매에 따라 다양하지만, 그러한 조건은 일반적인 최적화 절차를 사용하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
약학적으로 이용되었을 때, 화학식 (I)에 따른 화합물은 일반적으로 약학 조성물 형태로 투여된다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자는 약학 조성물을 제형화하는 데 적합한 매우 다양한 담체, 희석제 또는 부형제 화합물들을 인지하고 있다.
본 발명의 화합물은 종래에 이용된 항원보강제 (adjuvant), 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 약학 조성물 형태 및 그것의 단위 투여량 형태로 사용될 수 있으며, 그러한 형태는 정제 (tablet) 또는 충진된 캡슐 (capsule)과 같은 고체 형태; 또는 용액, 현탁액, 에멀젼 (emulsion), 엘릭시르 (elixir) 또는 그와 같은 것으로 충진된 캡슐과 같은 액체 형태 (모두 경구용); 또는 비경구 투여를 위한 (피하 투여를 포함) 멸균주사 가능한 용액 형태이다. 그러한 약학 조성물 및 그것의 단위 투여량 형태는 부가 활성 화합물 또는 성분 (principle)을 포함하거나 포함하지 않고 종래 비율로 구성 성분들을 포함할 수 있으며, 그러한 단위 투여량 형태는, 투여되도록 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 적당한 유효량의 활성 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명의 피라진 유도체를 포함하는 약학 조성물은 약학 기술에서 잘 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있으며, 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학적 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로, 치료될 조건, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중, 및 환자 개개인의 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련된 정황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장 (rectal), 경피 (transdermal), 피하, 정맥내 (intravenous), 근육내 (intramuscular) 및 비강내 (intranasal)를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 벌크 (bulk) 액상 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말 형태를 취할 수 있다. 하지만 더 일반적으로, 상기 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위하여 단위 투여량 형태로 나타낸다. 상기 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상자 및 다른 포유류에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리시킨 단위 형태를 의미하는데, 각각의 단위 형태는 적합한 약학 부형제와 관련하여 바람직한 치료 효과를 얻도록 계산된 소정의 양의 활성 물질을 포함한다. 일반적인 단위 투여량 형태는 액체 조성물의 경우, 사전에 충진된 또는 측정된 앰플 (ampoule) 또는 시린지 (syringe), 또는 고체 조성물의 경우, 알약, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 그러한 조성물에서, 피라진 유도체는 일반적으로 소량 성분 (약 0.1 내지 50 중량% 또는 바람직하게는 1 내지 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 운반체 또는 담체 그리고 바람직한 투여 형태를 형성하는데 유용한 보조물이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제 (buffer), 현탁액 및 분산제, 착색제 (colorant), 향미제 (flavor) 등의 적합한 수성 (aqueous) 또는 비수성 (nonaqueous) 운반체를 포함할 수 있다. 고체 형태는, 예를 들어 다음의 성분 또는 유사한 성질을 지닌 화합물을 포함할 수 있다: 미정질 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 트라가칸트 검 (gum tragacanth) 또는 젤라틴 (gelatine)과 같은 결합제; 전분 (starch) 또는 락토스 (lactose)와 같은 부형제; 알긴산 (alginic acid), 프리모겔 (Primogel), 또는 옥수수전분 (corn starch)과 같은 붕괴제 (disintegratimg agent); 스테아린산 마그네슘 (magnesium stearate)과 같은 윤활제 (lubricant); 콜로이드성 이산화규소 (colloidal silicon dioxide)와 같은 유동화제 (glidant); 슈크로스 (sucrose) 또는 사카린 (saccharin)과 같은 감미제 (sweetening agent); 또는 박하 (peppermint), 메틸 살리실산염 (salicylate), 또는 오렌지 향과 같은 향미제.
주사 가능 조성물은 일반적으로 주사 가능 무균 식염수 또는 포스페이트-완충 식염수 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 주사 가능 담체에 바탕을 둔다. 위에서 언급했듯이, 그러한 조성물에서 화학식 (I)에 따른 피라진 유도체는 일반적으로 소량 성분으로서, 종종 0.05 내지 10 중량% 내이며, 나머지는 상기 주사 가능 담체 등이다.
위에서 설명한 경구 투여용 성분 또는 주사 가능 조성물은 단지 대표적인 것이다. 가공 기술뿐만 아니라 또 다른 물질들 등이, 여기서 참조문으로 통합된 레밍톤의 약학 과학 ( Remington's Pharmaceutical Sciences , 20 th Edition , 2000, Marck Publishing Company , Easton , Pennsylvania ) 5부에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지효성 (sustained release) 형태로 또는 지효성 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 또한, 대표적인 지효성 물질의 설명은 레밍톤의 약학 과학 ( Remington's Pharaceutical Sciences )에 통합된 물질에서 발견될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 합성
화학식 (I)에 따른 피라진 유도체는 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 손쉽게 이용가능한 개시 물질로부터 제조될 수 있다. 일반적이거나 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)이 주어지더라도, 달리 언급되지 않는 한, 다른 실험 조건 또한 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물질 또는 용매에 따라 다양하지만, 그러한 조건은 일반적인 최적화 절차를 사용하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
다음의 약어는 하기 정의를 각각 의미한다:
min (minute: 분), hr (hour: 시간), g (gram: 그램), mmol (millimole: 밀리몰), m.p. (melting point: 녹는점), eq. (equivalent: 당량), mL (milliliter: 밀리리터), μL (mocroliter: 마이크로리터), ACN (아세토니트릴), AcOH (acetic acid: 아세트산), CDCI3 (deuterated chloroform: 중수소화 클로로포름), CsCO3 (Cesium carbonate: 세슘 카보네이트), CuI (Copper iodide: 구리 요오다이드), DCM (Dichloromethane: 디클로로메탄), DMA (Dimethylacetamide: 디메틸아세트아미드), DMF (dimethylformamide: 디메틸포름아미드), DMSO (Dimethyl-Sulfoxide: 디메틸-술폭사이드), DMSO-d 6 (deuterated dimethylsulfoxide: 중수소화 디메틸술폭사이드), Et3N (Triethylamine: 트리에틸아민), EtOAc (ethyl acetate: 에틸 아세테이트), EtOH (ethanol: 에탄올), Et2O (Diethyl ether: 디에틸 에테르), HPLC (High Perfomance Liquid chromatography: 고성능 액체 크로마토그래피), K2CO3 (Potassium carbonate: 포타슘 카보네이트), MS (Mass Spectrometry: 질량 분광법), MgSO4 (Magnesium sulfate: 마그네슘 술페이트), NMP (N-methylpyrrolidone: N-메틸피롤리돈), NMR (Nuclear Magnetic Resonance: 핵자기공명), MeOH (methanol: 메탄올), NaI (Sodium iodide: 소듐 요오다이드), NaHCO3 (Sodium bicarbonate: 소듐 비카보네이트), NH4Cl (Ammonium chloride: 암모늄 클로라이드), (NH4)2CO3 (Ammonium carbonate: 암모늄 카보네이트), PIs (Phosphoinositide: 포스포이노시타이드), PI3Ks (Phosphoinositide 3-kinases: 포스포이노시타이드 3-키나아제), PI(3)P (Phosphatidylinosito 3-monophosphate: 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트), PI(3,4)P2 (Phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate: 포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트), PI(3,4,5)P3 (Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate: 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트), PI(4)P (Phosphatidylinositol-4-phosphate: 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트), PI(4,5)P2) (Phosphatidyl inositol-4,5-biphosphate: 포스파티딜 이노시톨-4,5-비포스페이트), POCl3 (phosphorus oxychloride: 포스포러스 옥시클로라이드), PtdIns (Phosphatidylinositol: 포스파티딜이노시톨), TDB pol(7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene on polystyrene: 폴리스티렌 상의 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]dec-5-ene), THF (Tetrahydrofuran: 테트라하이드로푸란), TLC (Thin Layer Chromatography: 얇은 막 크로마토그래피), rt (room temperature: 실온), Rt (retention time: 잔류 시간).
A, B, D, E, R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6의 특성에 따라, 다른 합성 접근방법이 화학식 (I)에 따른 화합물의 합성에 선택될 수 있다. 하기 도식에 설명된 방법에서, A, B, D, E, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
일반적으로, 용액-상 화학 프로토콜 (solution-phase chemistry protocol)을 사용하는 여러 과정을 통해, 화학식 (I)에 따른 퀴녹살린 (quinoxaline) 술폰아미드 및 아자퀴녹살린 (azaquinoxaline) 술폰아미드 유도체를 얻을 수 있다.
일 방법에 따라, 하기 도식 1에 도시된 것과 같은 잘 알려진 용액-상 화학 프로토콜을 통해, 화학식 (Ⅱ)의 클로로 유도체 및 화학식 (Ⅲ)의 아닐린으로부터, 화학식 (I)에 따른 퀴녹살린 술폰아미드 및 아자퀴녹살린 술폰아미드 유도체 (여기서, 치환기 A, B, D, E 및 R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)를 제조한다. 일반적인 방법에서, 하기 실시예에 설명된 것과 같은 종래의 열적 방법 또는 마이크로파 기술을 사용하여, 염기의 부재 또는 AcOH와 같은 산의 존재 하에, EtOH 또는 MeOH와 같은 적당한 용매에서 친핵성 치환 (nucleophilic substitution)을 수행한다.
도식 1
Figure 112008021459676-PCT00010
당업자에게 알려진 종래 방법, 또는 하기 실시예에 설명된 것과 같은 방법을 사용하여 알려진 화합물로부터 화학식 (Ⅲ)의 아닐린 유도체를 제조하거나, 시판되는 공급원 (commercial source)으로부터 화학식 (Ⅲ)의 아닐린 유도체를 얻을 수 있다.
하기 도식 2에 도시된 것과 같은 잘 알려진 용액-상 화학 프로토콜을 통해, 화학식 (IV)의 디클로로 유도체 및 화학식 (V)의 술폰아미드로부터, 화학식 (Ⅱ)에 따른 클로로 유도체 (여기서, 치환기 A, B, D, E 및 R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)를 제조한다 (Litvinenko et al ., 1994, Chemistry of heterocyclic compounds , 30(3), 340-344). 일반적인 방법에서, K2CO3, Cs2CO3 또는 TDB pol과 같은 염기의 존재 하에, DMF 또는 DMA와 같은 적당한 용매에서 친핵성 치환을 수행한다. 화학식 (IV)의 디클로로 유도체와 화학식 (V)의 술폰아미드 유도체의 고유 반응성 (intrinsic reactivity)에 따라, 하기 실시예에 설명된 것과 같은 종래의 열적 방법 또는 마이크로파 기술을 사용하여, NaI 또는 CuI의 존재 또는 부재 하에, 다양한 온도에서, 상기 반응을 수행할 수 있다.
도식 2
Figure 112008021459676-PCT00011
시판되는 공급원으로부터 화학식 (IV)의 디클로로 유도체를 얻거나, 하기 도식 3에 도시된 대로 당업자에게 알려진 종래 방법을 사용하여 화학식 (VI)의 대응하는 bis 아미노 유도체로부터 화학식 (IV)의 디클로로 유도체를 제조할 수 있다. 일반적인 방법에서, 환류 하에 수성 HCl에서 첫 번째 단계를 수행한다. 다음 단계에서, 하기 실시예에 설명된 것과 같은, 화학식 (VⅢ)의 디온 (dione)을 Et3N과 같은 유기 염기의 존재 하에 POCl3으로 처리하여, 화학식 (IV)의 원하는 디클로로 유도체를 얻는다.
도식 3
Figure 112008021459676-PCT00012
시판되는 공급원으로부터 화학식 (V)의 술폰아미드를 얻거나, 또는 하기 도식 4에 도시된 대로 당업자에게 알려진 종래 방법을 사용하여 화학식 (IX)의 대응하는 술포닐클로라이드부터 화학식 (V)의 술폰아미드를 제조할 수 있다. 일반적인 방법에서, 하기 실시예에 설명된 것과 같은, EtOH, MeOH, 디옥산 또는 물과 같은 용매에서, 화학식 (X)의 암모니아의 존재 하에, 상기 반응을 수행한다.
도식 4
Figure 112008021459676-PCT00013
또 다른 방법에 따라, 하기 도식 5에 도시된 대로 잘 알려진 용액-상 화학 프로토콜을 통해, 화학식 (XI)의 아미노 유도체 및 화학식 (IX)의 술포닐클로라이드로부터, 화학식 (I)에 따른 퀴녹살린 술폰아미드 및 아자퀴녹살린 술폰아미드 유도체 (여기서, 치환기 A, B, D, E 및 R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)를 제조한다. 일반적인 방법에서, 1,2-디클로로벤젠과 같은 공용매와 함께 또는 그것들 없이, 피리딘의 존재 하에서 술포닐화 (sulfonylation)를 수행한다. 화학식 (IX)의 술포닐클로라이드의 고유 반응성에 따라, 하기 실시예에 설명된 것과 같은 종래의 열적 방법 또는 마이크로파 기술을 사용하여, 다양한 온도에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
도식 5
Figure 112008021459676-PCT00014
하기 도식 6에 도시된 대로, 잘 알려진 용액-상 화학 프로토콜을 통해, 화학식 (Ⅲ)의 아닐린 및 화학식 (XⅡ)의 2-아미노 3-클로로 유도체로부터, 화학식 (XI)의 아미노 유도체를 제조한다. 일반적인 방법에서, 하기 실시예에 설명된 것과 같은, NMP, DMF 또는 DMA와 같은 적당한 용매를 사용하여, 염기의 존재 하에서, 친핵성 치환을 수행한다.
도식 6
Figure 112008021459676-PCT00015
하기 도식 7에 도시된 대로, 잘 알려진 용액-상 화학 프로토콜을 통해, 화학식 (IV)의 디클로로 유도체로부터, 화학식 (XⅡ)의 2-아미노 3-클로로 유도체를 제조한다. 일반적인 방법에서, 하기 실시예에 설명된 것과 같은, DMF, DMA 또는 디옥산과 같은 적당한 용매에서 수성 암모니아 또는 (NH4)2CO3(XⅢ)를 사용하여, 상기 반응을 수행한다.
도식 7
Figure 112008021459676-PCT00016
만일 화학식 (I)의 화합물을 얻는 데 상기 설정된 일반적인 합성 방법을 적용할 수 없다면, 당업자에게 알려진 적당한 제조 방법이 사용되어야만 한다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온 (cationinc) 염은,공용매에서 일반적으로 1 당량의 적당한 염기와 산 형체를 반응시킴으로써 손쉽게 제조된다. 전형적인 염기는 소듐 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 메톡사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 벤자틴 (benzathine), 콜린 (choline), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (meglumine), 벤에타민, 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 상기 염은 농축하여 건조 또는 비용매 (non-solvent)를 첨가함으로써 분리된다. 일부 경우, 상기 염은 산 용액과 양이온 용액 (소듐 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레이트)을 혼합하여 제조한 후, 용매를 사용하여 바람직한 양이온 염을 침전시키거나, 농축 및 비용매 첨가로 분리할 수 있다.
또 다른 일반적인 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 당업자에게 잘 알려져 있는 적당한 상호전환 기술을 사용하여, 화학식 (I)의 다른 화합물들로 전환시킬 수 있다.
만일 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 화학식 (I)의 화합물 합성을 위해 필요한 중간체를 얻는 데 상기 설정된 일반적인 합성 방법을 적용할 수 없다면, 당업자에게 알려져 있는 적당한 제조 방법이 사용되어야만 한다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물 각각에 대한 합성 경로는 분자 각각의 특이적 치환기 및 필요한 중간체의 용이한 이용가능성에 따라 다를 것이며; 그러한 요인들 또한 당업자에 의해 이해될 것이다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는 다음을 참조한다: Philip J. Kocienski, in " Protecting Groups ", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts in " Protective Groups in Organic Synthesis ", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
본 발명의 화합물은 적절한 용매의 증발로부터 결정화에 의해 용매 분자와 관련하여 분리될 수 있다. 염기 중심 (center)을 포함하는 화학식 (I)에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 종래 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 (free) 염기 용액은 순수한 또는 적합한 용액에서 적합한 산으로 처리될 수 있으며, 그 결과로 얻은 염은 상기 반응 용매의 진공 상태 하에서 여과 또는 증발에 의해 분리될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 적합한 염기로 화학식 (I)의 화합물 용액을 처리하여, 유사한 방식으로 얻어질 수 있다. 두 가지 유형의 염이 형성되거나 이온-교환 수지 기술을 사용하여 상호전환될 수 있다.
이하에서, 본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는 일부 실시예로 설명되어야 한다.
다음의 실험 설명에 사용된 시판되는 개시 물질들을, 달리 보고되지 않는 한, 알드리히 (Aldrich)사 또는 플루카 (Fluka)사로부터 구입하였다.
하기 설명된 실시예에 제공된 HPLC, NMR 및 MS 데이터를 다음과 같이 얻는다: HPLC: 컬럼 워터스 시메트리 (Column Waters Symmetry) C8 50 x 4.6mm, 조건: MeCN/H2O, 5 내지 100% (8분), 최대 플롯 (plot) 230-400nm; LC/MS 스펙트럼: 워터스 (Waters) ZMD (ES); 1H-NMR: 브루커 (Bruker) DPX-300MHz.
제조용 HPLC 정제는 엑스테라(XTerra)®프렙(Prep)MS C8, 10μm, 50 x 300mm 이 장착된 HPLC 워터스 프렙 LC 4000 시스템으로 수행한다. 모든 정제는 ACN/H2O 0.01% TFA의 농도구배로 수행한다.
상기 마이크로웨이브 (microwave) 화학은 퍼스널 케미스트리 (Personal Chemistry) 사의 단일 모드 (mode) 마이크로웨이브 반응기, 엠리스 (Emrys)™ 옵티마이저 (Optimiser)에서 수행한다.
중간체 1: 3- 클로로퀴녹살린 -2-아민 (화학식 XII )
Figure 112008021459676-PCT00017
2,3-디클로로퀴녹살린 (4g, 20mmol, 알드리히사로부터 구입)을 건조 DMF (20ml)에서 용해시키고, 고체 (NH4)2CO3(9.7g, 101mmol)로 처리한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 3일 동안 60℃에서 교반한다 (반응 60% 종결). 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그에 따른 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기층 (organic layer)을 건조하고, 상기 용매를 감압 (reduced pressure)하에 제거한다. 획득된 조잔여물 (crude residue)을 석유 에테르 (petroleum ether): EtOAc로 용리하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 목적 화합물 (1.9g, 53%)을 옅은 노란색 고체로 얻는다. LC/MS: (ES+): 180.1.
중간체 2: N-(3,5- 디메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -2,3- 디아민 (화학식 XI )
Figure 112008021459676-PCT00018
3-클로로퀴녹살린-2-아민 (1.8g, 10mmo) 및 3, 5-디메톡시아닐린 (4.6g, 30mmol, 알드리히사로부터 구입)을 NMP (4.5ml)에서 용해시키고, N2 하에 3시간 동안 밀폐관 (sealed tube)에서 145℃까지 가열한다. TLC가 개시 물질의 총 소모량 (consumption)을 확인했을 때, 상기 반응물을 실온까지 냉각하고, EtOAc(4ml)로 처 리한다. 첫 번째 고체 획득물을 여과한 후, 두 번째 고체 획득물을 여과한다. 첫 번째 고체 획득물을 CHCl3: EtOAc로부터 재결정화 (recrystallized)하고, 두 번째 고체 획득물을 EtOAc로 세척하여, 순수한 목적 화합물 (1.8g, 60%)을 얻는다. LC/MS: (ES+): 297.1, (ES-): 295.1.
중간체 3: N-(2,5- 디메톡시페닐 ) 퀴녹살린 -2,3- 디아민 (화학식 XI )
Figure 112008021459676-PCT00019
중간체 2의 합성 방법에 따라, 3-클로로퀴녹살린-2-아민 (1.6g, 8.9mmol) 및 2, 5-디메톡시아닐린 (4.1g, 26.8mmol, 알드리히사로부터 구입)으로부터 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민을 얻는다. 목적 화합물을 EtOAc로 추출하고, 그 결과로 유기층을 물 (4 X 20ml)과 식염수 (25ml)로 세척한 후, 건조한다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 획득된 잔여물을 DCM: MeOH로 용리하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 목적 화합물 (1.1g, 42%)을 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.40-8.50 (br s, 2H), 7.95-7.20 (m, 5H), 7.15-6.95 (m, 1H), 6.85-6.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%; Rt 2.56min. LC/MS: (ES+): 297.1, (ES-): 295.1.
방법 A
중간체 4: 벤젠 술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00020
수성 NH3 200ml을 -10℃까지 냉각하고, 벤젠술포닐클로라이드 (13mg, 73mmol)으로 처리한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반한다. TLC가 상기 반응의 종결을 확인했을 때, 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 결과로 얻은 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 감압 하에 건조하여, 목적 화합물 (11.1g, 96%)을 얻는다. LC/MS: (ES+): 158.2, (ES-): 156.2.
중간체 5: 프로판-1-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00021
상기 방법 A의 프로토콜에 따라, 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.3g, 2.1mmol) 및 수성 NH3로부터 목적 화합물 (230mg, 88%), 프로판-1-술폰아미드를 얻는다. LC/MS: (ES+): 124.2, (ES-): 122.2.
방법 B
중간체 6: 메틸 3-[4-( 아미노술포닐 ) 페닐 ] 프로파노에이트 메틸 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00022
THF (5ml)의 메틸 3-(4-클로로술포닐)페닐프로피오네이트 (1000mg, 3.81mmol; 1eq., 란캐스터(Lancaster)사로부터 구입) 용액에, 디옥산의 암모니아 0.5M (38.1ml, 0.5M, 19mmol, 5eq.)을 첨가한다. 그 결과로 얻은 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 용매를 제거하고, 잔여물을 DCM에서 용해시킨다. 유기층을 NH4Cl의 포화 수용액과 식염수로 차례대로 세척하고, 상기 DCM을 감압 하에 제거하여, 진공 상태 하에 40℃에서 건조한 후, 목적 화합물 (831.4mg, 90%)을 회색이 도는 흰색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3Hz, 2H) 7.31 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6Hz, 2H). HPLC (최대 플롯) 98%; Rt 1.80min.
중간체 7: 3- 메틸벤젠술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00023
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (5ml)에서 EtOH의 암모니아 2M (13.1ml, 2M, 26.2mmol, 5eq.) 및 m-톨루엔 술포닐 클로라이드 (761㎕, 5.25mmol, 1eq.)로부터 실온에서 2시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (898mg, 100%), 중간체 7을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.67-7.59 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H) 7.29 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%; Rt 1.29min. LC/MS: (ES-): 170.2.
중간체 8: 4- 아세틸벤젠술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00024
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (5ml)에서 디옥산의 암모니아 0.5M (45.7ml, 0.5M, 22.9mmol, 5eq.) 및 4-아세틸벤젠술포닐 클로라이드 (1000mg, 4.57mmol, 1eq.)로부터 실온에서 1시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (715mg, 78%), 중간체 8을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13-8.10 (m, 2H), 7.95-7.92 (m, 2H) 7.53 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%; Rt 1.04min. LC/MS: (ES-): 198.2.
중간체 9: 4,5- 디클로로티오펜 -2-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00025
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (5ml)에서 디옥산의 암모니아 0.5M (39.7ml, 0.5M, 19.9mmol, 5eq.) 및 2,3-디클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드 (1000mg, 3.98mmol, 1eq. 란캐스터사로부터 구입)로부터 실온에서 1시간 동안 교반 하여, 목적 화합물 (802mg, 87%), 중간체 9를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (br s, 2H), 7.44 (s, 1H). HPLC (최대 플롯) 98%; Rt 2.50min. LC/MS: (ES-): 230.0.
중간체 10: 4- 요오도벤젠술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00026
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (8ml)에서 EtOH의 암모니아 2M (66.1ml, 0.5M, 33.1mmol, 5eq.) 및 핍실 (pipsyl) 클로라이드 (2000mg, 6.61mmol, 1eq.)로부터 실온에서 3시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (1336.3mg, 71%), 중간체 10을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.43 (s, 2H). HPLC (최대 플롯) 100%; Rt 2.19min. LC/MS: (ES+): 116.2, (ES-): 282.0.
중간체 11: 피리딘-3-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00027
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (5ml)에서 디옥산의 암모니아 0.5M (23.9ml, 2M, 47.9mmol, 8.5eq.) 및 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1000mg, 5.6mmol, 1eq., 다보스(Davos)사로부터 구입)로부터 실온에서 1시간 동안 교반하 여, 636.6mg (71%)의 목적 화합물, 중간체 11을 노란빛을 띤 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.20-8.90 (m, 1H), 8.85-8.75 (m, 1H), 8.40-8.05 (m, 1H), 7.80-7.40 (m, 3H).
중간체 12: 5- 클로로 -1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00028
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (5ml)에서 디옥산의 암모니아 0.5M (43.6ml, 0.5M, 21.8mmol, 5eq.) 및 5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-술포닐 클로라이드 (1000mg, 4.4mmol, 1eq., 메이브리지(Maybridge)사로부터 구입)로부터 실온에서 1시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (345.3mg, 38%), 중간체 12를 회색이 도는 흰색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.39 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 100%; Rt 0.98min.
중간체 13: 5- 브로모티오펜 -2-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00029
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (5ml)에서 디옥산의 암모니아 0.5M (38.2ml, 0.5M, 19.1mmol, 5eq.) 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (1000mg, 3.82mmol, 1eq., 메이브리지사로부터 구입)로부터 실온에서 1시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (904mg, 98%), 중간체 13을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (br s, 2H), 7.37 (d, J = 4.1Hz, 3H), 7.29 (d, J = 4.1Hz, 1H). HPLC (최대 플롯) 98%; Rt 1.60min. LC/MS: (ES-): 240.0.
중간체 14: 메틸 5-( 아미노술포닐 )-4- 메틸티오펜 -2- 카복실레이트 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00030
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (3ml)에서 MeOH의 암모니아 2M (5.89ml, 2M, 11.78mmol, 5eq.) 및 메틸 5-(클로로술포닐)-4-메틸-2-티오펜카복실레이트 (600mg, 2.36mmol, 1eq., 아크로스 (Acros)사로부터 구입)로부터 실온에서 3시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (413.7mg, 75%), 중간체 14를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (br s, 2H), 7.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 96.66%; Rt 1.79min. LC/MS: (ES-): 234.1.
중간체 15: 티오펜-2-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00031
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (10ml)에서 EtOH의 암모니아 2M (13.7ml, 2M, 27.4mmol, 5eq.) 및 2-티오펜술포닐 클로라이드 (1000mg, 5.47mmol, 1eq., 알드리히사로부터 구입)로부터 실온에서 3시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (540mg, 60%), 중간체 15를 회색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J = 1.5, 4.9Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.5, 3.8Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 3.8, 4.9Hz, 1H). HPLC (최대 플롯) 92%; Rt 1.56min. LC/MS: (ES-): 162.1.
중간체 16: 2- 클로로 -4- 플루오로벤젠술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00032
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (4ml)에서 MeOH의 암모니아 2M 10.91ml, 2M, 21.83mmol, 5eq.) 및 2-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1000mg, 4.37mmol, 1eq., ABCR사로부터 구입)로부터 실온에서 3시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (784mg, 86%), 중간체 16을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (dd, J = 9.0, 6.0Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.7, 2.7Hz, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.7Hz, 1H). HPLC (최대 플롯) 98%; Rt 1.29min. LC/MS: (ES-): 208.2.
중간체 17: 5-[1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 -2H- 이소인돌 -2-일) 메틸 ]티오펜-2-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00033
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (10ml)에서 EtOH의 암모니아 2M (14.63ml, 2M, 29.26mmol, 5eq.) 및 5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (2000mg, 5.85mmol, 1eq.)로부터 실온에서 2시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (1428mg, 76%), 중간체 17을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93-7.84 (m, 4H), 7.37 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.09 (d, J = 3.8Hz, 1H), 4.96 (s, 2H). HPLC (최대 플롯) 96%; Rt 2.65min. LC/MS: (ES-): 321.1.
중간체 18: 3- 시아노 -4- 플루오로벤젠술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00034
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (8ml)에서 EtOH의 암모니아 2M (22.77ml, 2M, 45.53mmol, 5eq.) 및 4-플루오로-3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (2000mg, 9.11mmol, 1eq., 알드리히사로부터 구입)로부터 10℃에서 30분 동안 교반하여, 목적 화합물 (1625.5mg, 89%), 중간체 18을 흰색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (dd, J = 6.0, 2.3Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 7.76 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.59 (br s, 2H). HPLC (최대 플롯) 99%; Rt 1.10min. LC/MS: (ES-): 199.2.
중간체 19: 6- 메톡시피리딘 -3-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00035
상기 방법 B의 프로토콜에 따라, THF (8ml)에서 MeOH의 암모니아 2M (12.04ml, 2M, 24.08mmol, 5eq.) 및 6-메톡시-피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1000mg, 4.82mmol, 1eq., 아니켐(Anichem)사로부터 구입)로부터 실온에서 3시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (474.5mg, 52%), 중간체 19를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.6, 8.7Hz, 1H), 7.34 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.7Hz, 1H). HPLC (최대 플롯) 100%; Rt 0.88min. LC/MS: (ES+): 189.1, (ES-): 187.2.
방법 C
중간체 20: 3-( 아미노술포닐 )벤조산 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00036
암모늄 하이드록사이드의 얼음같이 찬 용액 (25%, 250ml)에, 3-(클로로술포 닐)벤조산 (25g, 알드리히사로부터 구입)을 나누어 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 상기 용매를 약 50ml까지 진공상태 하에서 제거하고, 상기 혼합물을 농축 HCl로 산성화한다. 진공 상태 하에서 여과 및 건조하여 침전물을 수집한 후, 목적 화합물 (22g, 96%)을 흰색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.44 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.49 (s, 2H). HPLC (최대 플롯) 97%; Rt 0.68min. LC/MS: (ES-): 199.8.
중간체 21: 6- 클로로피리딘 -3-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00037
상기 방법 C의 프로토콜에 따라, 암모늄 하이드록사이드 (150ml, 25%w/v) 및 6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (19.3g, 알드리히사로부터 구입)로부터 실온에서 12시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (14.5g, 83%), 중간체 21을 회색이 도는 흰색 고체로 얻는다. mp: 151-154℃, HPLC (최대 플롯) 99%; Rt 4.77min. LC/MS: (ES-): 190.7. 1H NMR (DMSO-d6: 400MHz) δ 8.80 (1H, s), 8.20-8.23 (1H, d), 7.76-7.78 (1H, d), 7.72 (2H, bs).
중간체 22: 6- 메틸피리딘 -3-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00038
상기 방법 C의 프로토콜에 따라, 암모늄 하이드록사이드 (25ml, 25%w/v) 및 6-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (2.5g)로부터 실온에서 3시간 동안 교반하여, 목적 화합물 (1g, 41%), 중간체 22를 회색이 도는 흰색 고체로 얻는다. mp: 151-155℃, LC/MS: (ES+): 172.9, HPLC (최대 플롯) 95%; Rt 4.05min. 1H NMR (DMSO-d6: 400MHz) δ 9.10 (1H, m), 8.04-8.06 (1H, m), 7.53 (2H, bs), 7.45-7.47 (1H, m), 2.54 (3H, s).
방법 D
중간체 23: 6- 시아노피리딘 -3- 술포닐 클로라이드 (화학식 IX )
Figure 112008021459676-PCT00039
반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 티오닐클로라이드 (34.1ml, 0.467mol)를 1시간에 걸쳐 0℃에서 물 (182ml)에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 18℃까지 가온한다. 상기 혼합물에 구리 (I) 클로라이드 (0.143g, 0.0014mol)를 첨가하고, 그 결과로 얻은 황록색 (yellow-green) 용액을 -5℃까지 냉각한다.
동시에, 5-아미노-2-시아노 피리딘 (10g, 0.084mol)을 농축 HCl (98ml)에서 용해시키고, 상기 혼합물을 -5℃까지 냉각한다. 반응 온도를 -5℃ 내지 0℃로 유지하면서, 상기 혼합물에 NaNO2 (8.2g, 0.118mol) 수용액 (물 50ml)을 1시간에 걸쳐 적하 (dropwise)한다. 그런 후, 반응 온도를 5℃ 내지 0℃로 유지하면서 이 슬러리 (slurry)를 1시간에 걸쳐 상기 반응 혼합물 (티오닐클로라이드/물 혼합물)에 적하한다 [참고: 상기 디아조화 (diazotized) 혼합물은 상기 첨가 전체에 걸쳐 -5℃로 유지되어야만 한다]. 추가 방법에 따라, 흰색 고체가 침전된다. 상기 첨가가 끝났을 때, 상기 반응 혼합물을 1시간 더 교반한다. 차가운 물로 여과 및 세척하여 침전물을 수집하고, 진공 상태 하에서 건조하여, 목적 화합물 (12.5g, 수율 73.5%)을 옅은 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6:400MHz) δ 14.49 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.11-8.14 (1H, d), 8.0-8.03 (1H, d); HPLC (최대 플롯) 97%; Rt 1.155min. LC/MS: m/z, M+, 202.8.
중간체 24: 6- 클로로피리딘 -3- 술포닐 클로라이드 (화학식 IX )
Figure 112008021459676-PCT00040
상기 방법 D의 프로토콜에 따라, 0℃에서 구리 (I) 클로라이드 (0.151g, 0.00152mol)와 티오닐 클로라이드 (42ml, 0.575mol) 수용액 (물 250ml)에 -5℃에서 NaNO2 (10g, 0.1449mol) 수용액 (물 40ml)과 농축 HCl (135ml)의 5-아미노-2-클로로 피리딘 (17.3g, 0.134mol)으로부터 얻은 슬러리를 2시간에 걸쳐 첨가하여, 목적 화 합물 (19.7g, 70%), 중간체 24를 고체로 얻는다. mp: 48.3-49.3℃, LC/MS: (ES-): 192, 술폰산에 해당, 1H NMR (CDCl3: 400MHz) δ 9.05 (1H, s), 8.26-8.29 (1H, d), 7.62-7.64 (1H, d).
중간체 25: 6- 메틸피리딘 -3- 술포닐 클로라이드 (화학식 IX )
Figure 112008021459676-PCT00041
상기 방법 D의 프로토콜에 따라, 0℃에서 구리 (I) 클로라이드 (0.118g, 0.0012mol)와 티오닐 클로라이드 (46.1ml, 0.39mol) 수용액 (물 160ml)에 -5℃에서 NaNO2 (6.8g, 0.0988mol) 수용액 (물 20ml)과 농축 HCl (80ml)의 3-아미노-6-피콜린 (10g, 0.094mol)으로부터 얻은 슬러리를 2시간에 걸쳐 첨가하여, 목적 화합물 (2.5g, 14%), 중간체 25를 액체로 얻는다. 상기 목적 화합물을 저장하지 않고, 다음 단계에서 사용할 수 있다. LC/MS: (ES-): 172, 술폰산에 해당.
중간체 26: 메틸 5-( 아미노술포닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실레이트 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00042
5-(아미노술포닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카복실사 (1310mg, 6.42mmol, 1eq., ASDI사로부터 구입)을 MeOH (24ml)에서 용해시킨 후, 톨루엔 (8ml)을 첨가하고, (트리메틸실릴)디아조메탄 (9.62ml, 2M, 19.25mmol, 3eq.)을 적하한다. 상기 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 또 다른 당량의 (트리메틸실릴)디아조메탄 (3.21ml, 2M, 6.42mmol, 1eq.)을 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 용매를 농축하여 건조시키고, 그 결과 얻은 회색이 도는 흰색 고체를 MeOH에서 재결정화하여, 목적 화합물 (851.1mg, 61%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.06 (d, J = 1.9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 100%; Rt 1.19min. LC/MS: (ES-): 217.1.
중간체 27: 6- 시아노피리딘 -3-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00043
얼음같이 찬 암모늄 하이드록사이드 용액 (75ml, 25%w/v)에 6-시아노피리딘-3-술포닐 클로라이드 (12.5g)를 나누어 첨가하고, 상기 혼합물을 0-5℃에서 30분 동안 교반한다. 그런 후, 상기 반응 혼합물을 그것의 원부피의 1/5까지 농축한 후 냉각한다. 침전물을 진공 상태 하에서 여과 및 건조하여, 목적 화합물을 옅은 갈색 고체 (9g, 수율 80%)로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6:400MHz) δ 9.10 (1H, s), 8.33-8.25 (1H, m), 8.23-8.25 (1H, d), 7.88-8.03 (2H, bs); HPLC (최대 플롯) 98%; Rt 4.67min. LC/MS: (ES+): 183.8.
중간체 28: 메틸 5-( 아미노술포닐 )피리딘-2- 카복실레이트 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00044
6-시아노피리딘-3-술폰아미드 (10g, 0.0545mol)를 메탄올 (400ml)의 건조 HCl에서 질소 대기 하에 25-26℃에서 용해시킨다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 50℃에서 15시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공 상태 하에서 농축하고, 그 결과로 얻은 잔여물을 물 (100ml)로 희석하고, 고체 소듐 비카보네이트로 pH 6-7까지 염기화한다. 상기 반응 혼합물을 15분간 교반하고 여과한다. 그 결과로 얻은 고체를 물 (50ml)로 세척하고, 진공 상태 하에서 건조하여, 목적 화합물 (9g, 76%)을 옅은 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 3Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9 및 3Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 3.93 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 94%; Rt 3.45min. LC/MS: (ES+): 216.9.
중간체 29: 메틸 4-( 아미노술포닐 ) 벤조에이트 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00045
0℃에서 MeOH (2ml)의 4-(아미노술포닐)벤조산 (500mg, 2.5mmol) 현탁액에 티오닐클로라이드 (0.2ml, 7.4mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. TLC가 상기 개시 산 (starting acid)의 총 소모량을 확인했을 때, 상기 용매 및 초과 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하여, 목적 화합물 (400mg, 75%)을 얻는다. 이 목적 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LC/MS: (ES+): 215.9, (ES-): 214.1.
중간체 30: 메틸 3-( 클로로술포닐 ) 벤조에이트 (화학식 IX )
Figure 112008021459676-PCT00046
0℃에서 DCM (2ml)의 3-(클로로술포닐)벤조산 (300mg, 1.4mmol) 현탁액에 티오닐클로라이드 (0.3ml, 4.1mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. TLC가 상기 개시 산의 총 소모량을 확인했을 때, 상기 용매 및 초과 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하여, 대응하는 산 클로라이드를 얻는다. -5℃에서 MeOH (2ml)의 산 클로라이드 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 상기 용매를 감압 하에 제거하여, 목적 화합물 (200mg, 63%)을 얻는다. 이 목적 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LC/MS: (ES-): 233.1.
중간체 31: 메틸 3-( 아미노술포닐 ) 벤조에이트 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00047
MeOH (250ml)의 3-(아미노술포닐)벤조산 (22g, 0.109mmol) 현탁액에 티오닐클로라이드 (25ml, 0.328mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 상기 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc (200ml)으로 희석한 후, 10%의 소듐 비 카보네이트 용액, 물 및 식염수로 세척한다. 상기 용매를 진공 상태 하에서 제거하여, 목적 화합물 (17g, 73%)을 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (t, J = 1.5Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.76 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%; Rt 1.49min. LC/MS: (ES+): 215.9, (ES-): 214.1.
중간체 32: 3-(모르폴린-4- 일카보닐 ) 벤젠술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00048
0℃에서 THF (100ml)의 3-(아미노술포닐)벤조산 (6g, 0.029mmol) 현탁액에 CDI (5.8g, 0.035mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 모르폴린 (7.8ml, 0.089mol)을 적하하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 상기 용매를 진공 상태 하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc(100ml)로 희석한 후, 10%의 소듐 비카보네이트 용액, 물 및 식염수로 세척한다. 상기 용매를 진공 상태 하에서 제거하고, 잔여물을 소량의 물 (15ml)로 용해시켜, 15분간 교반한다. 상기 고체를 여과를 통해 수집하여, 목적 화합물 (4g, 50%)을 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.88-7.90 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.64-7.65 (2H, m), 7.47 (2H, bs), 3.65-3.64 (6H, m), 3.28-3.34 (2H, m). HPLC (최대 플롯) 98%; Rt 4.09min. LC/MS: (ES+): 206.2.
중간체 33: 6-(디메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00049
6-클로로피리딘-3-술폰아미드 (5g, 0.029mol)와 수성 디메틸민 (100ml, 40%)의 혼합물을 13시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 그것의 원부피의 1/5까지 농축한 후 냉각한다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 얼음같이 찬 물 (10ml)로 세척한 후, 진공 상태 하에서 건조하여, 목적 화합물 (4.5g, 95%)을 고체로 얻는다. mp: 133-138℃, LC/MS: (ES+): 201.9.
중간체 34: 6-[(3- 메톡시프로필 )아미노]피리딘-3-술폰아미드 (화학식 V)
Figure 112008021459676-PCT00050
6-클로로피리딘-3-술폰아미드 (5g, 0.025mol)과 3-메톡시 프로필아민 (50ml)의 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반한다. 상기 혼합물을 냉각하고, 초과 시약 (reagent)을 증류 (distillation)를 통해 제거한다. 잔여물을 DCM (25ml)에서 현탁하고 냉각한다. 침전물을 여과하고, 차가운 암모늄 하이드록사이드 (2 x 50ml)로 세척한 후, 진공 상태 하에서 건조하여, 목적 화합물 (5g, 78%)을 흰색 고체로 얻는다. mp: 129-132℃, LC/MS: (ES+): 246.
방법 E
중간체 35: N-(3- 클로로 - 퀴녹살린 -2-일)-3- 플루오로 - 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00051
3-플루오로벤젠술폰아미드 (250mg, 1.4mmol), 2,3-디클로로퀴녹살린 (284.1mg, 1.4mmol) 및 건조 K2CO3 (198.4mg, 1.4mmol)을 건조 DMF (0.8ml)에서 용해시키고, 2.5시간 동안 밀폐관에서 135℃까지 가열한다. TLC가 상기 반응의 종결을 확인했을 때, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 (4ml) 및 AcOH (0.03ml)를 첨가하여 종결한다. 획득된 잔여물을 분쇄 (triturate)한 후, 그 결과로 얻은 고체를 여과하고 중성 pH가 될 때까지 물로 세척한 다음, 진공 상태 하에서 건조하여, 목적 화합물 (400mg, 83%)을 회색이 도는 흰색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.8-10.9 (br s, 1H), 8.05-7.62 (m, 7H), 7.54 (td, J = 2.0, 8.5Hz, 1H). HPLC (최대 플롯) 94%; Rt 3.79min. LC/MS: (ES+): 338.1, (ES-): 336.1.
중간체 36: N-(3- 클로로 -2- 퀴녹살리닐 ) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00052
상기 방법 E의 프로토콜에 따라, DMA (10ml)에서 K2CO3 (694.4mg, 5.0mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (1000mg, 5.0mmol, 1eq.) 및 벤젠술폰아미드 (789.8mg, 5.0mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (1291mg, 80%), 중간체 36을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.5-10.5 (br s, 1H), 8.25-8.08 (m, 2H), 7.95-7.50 (m, 7H). HPLC (최대 플롯) 90%, Rt 3.54min. LC/MS: (ES+): 320.03, (ES-): 318.02.
중간체 37: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)프로판-1-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00053
상기 방법 E의 프로토콜에 따라, DMA (2ml)에서 K2CO3 (138.8mg, 1mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (0.2g, 1mmol, 1eq.) 및 프로판-1-술폰아미드 (123.8mg, 1mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (187mg, 65%), 중간체 37을 노란색 분말로 얻는다. LC/MS: (ES+): 286.7.
중간체 38: 메틸 4-{[(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)아미노] 술포닐 } 부타노에이트 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00054
상기 방법 E의 프로토콜에 따라, DMA (2ml)에서 K2CO3 (138.8mg, 1mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (0.2g, 1mmol, 1eq.) 및 메틸 4-술파미도(sulfamido) 부타노에이트 (181.2mg, 1mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (307mg, 87%), 중간체 38을 노란색 분말로 얻는다. LC/MS: (ES+): 344.6.
중간체 39: 메틸 4-{[(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)아미노] 술포닐 } 벤조에이트 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00055
상기 방법 E의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)에서 K2CO3 (347.2mg, 2.5mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (500mg, 2.5mmol, 1eq.) 및 메틸 4-(아미노술포닐)벤조에이트 (538.1mg, 2.5mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (757mg, 80%), 중간체 39를 노란색 분말로 얻는다. LC/MS: (ES+): 378.8.
방법 F
중간체 40: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-3- 메틸벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00056
DMA (5ml)의 2,3-디클로로퀴녹살린 (500mg, 2.5mmol, 1eq.), 3-메틸벤젠 술폰아미드 (430.1mg, 2.5mmol, 1eq.) 및 건조 K2CO3 (347.2mg, 2.5mmol, 1eq.) 현탁액을 마이크로웨이브 (microwave)에서 일반적인 강도 (absorption)로 30분간 170℃에서 가열한다. 상기 용매를 증발시켜 건조한다. 물 (20ml)을 첨가한 후, 산성 pH가 될 때까지 AcOH를 첨가한다. 잔여 현탁액을 4℃에서 1시간 동안 그대로 두고, 형성된 침전물을 여과하여, 중성이 될 때까지 물로 세척한 후, ACN으로 세척하고, 진공 상태 하에 40℃에서 하룻밤 동안 건조하여, 목적 화합물 (548.3mg, 65%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.6Hz, 2H), 7.77 (dt, J = 1.5, 7.5Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 2.42 (m, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 3.70min. LC/MS: (ES+): 334.2, (ES-): 332.2.
중간체 41: 4- 클로로 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00057
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (10ml)에서 K2CO3 (694.3mg, 5.0mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (1000mg, 5.0mmol, 1eq.) 및 4-클로로벤젠술폰아미드 (962.8mg, 5.0mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (1.69g, 95%), 중간체 41을 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.89-7.88 (m, 2H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.69 (dt, J = 8.7Hz, 2H). HPLC (최대 플롯) 90%, Rt 4.15min. LC/MS: (ES+): 354.2, (ES-): 352.1.
중간체 42: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-4- 플루오로벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00058
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)에서 K2CO3 (694.3mg, 5mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (1000mg, 5.02mmol, 1eq.) 및 4-플루오로벤젠술폰아미드 (880.1mg, 5.0mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (540mg, 32%), 중간체 42를 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (dd, J = 5.28, 9.05Hz, 2H), 7.88 (br dd, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H). HPLC (최대 플롯) 89%, Rt 3.87min. LC/MS: (ES+): 338.1, (ES-): 336.1.
중간체 43: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-4- 메톡시벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00059
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (10ml)에서 K2CO3 (694.3mg, 5.0mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (1000mg, 5.0mmol, 1eq.) 및 4-메톡시벤젠술폰아미드 (940.6mg, 5.0mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (782mg, 44%), 중간체 43을 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 3.81 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 92%, Rt 3.54min. LC/MS: (ES+): 350.1, (ES-): 348.1.
중간체 44: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-4- 메틸벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00060
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)에서 K2CO3 (347.2mg, 2.5mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (500mg, 2.51mmol, 1eq.) 및 p-톨루엔술폰아미드 (430.1mg, 2.5mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (680.6mg, 81%), 중간체 44를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 88%, Rt 3.70min. LC/MS: (ES+): 334.0, (ES-): 332.0.
중간체 45: 4- 브로모 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00061
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (10ml)에서 K2CO3 (694.3mg, 5.0mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (1000mg, 5.0mmol, 1eq.) 및 4-브로모벤젠술폰아미드 (1186mg, 5.0mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (1800mg ,90%), 중간체 45를 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.67Hz, 2H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.67Hz, 2H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H). HPLC (최대 플롯) 90%, Rt 4.21min. LC/MS: (ES+): 400.0, (ES-): 398.0.
중간체 46: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)피리딘-3-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00062
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (1.60ml)에서 K2CO3 (114.6mg, 0.8mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (165mg, 0.8mmol, 1eq.) 및 피리딘-3-술폰아미드 (131.1mg, 0.8mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (200mg, 75%), 중간체 46을 주황색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.1Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95-7.55 (m, 5H). HPLC (최대 플롯) 91%, Rt 2.54min.
중간체 47: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-4- 시아노벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00063
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (6.0ml)에서 K2CO3 (416.6mg, 3.0mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (600mg, 3.0mmol, 1eq.) 및 4-시아노벤젠술폰아미드 (549.2mg, 3.0mmol, 1eq., 메이브리지사로부터 구입)로부터, 목적 화합물 (660.3mg, 64%), 중간체 47을 노란빛을 띤 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.92-7.57 (m, 4H). HPLC (최대 플롯) 93%, Rt 3.68min. LC/MS: (ES+): 345.1, (ES-): 343.1.
중간체 48: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일( 메탄술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00064
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (3.0ml)에서 K2CO3 (208.3mg, 1.5mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (300mg, 1.5mmol, 1eq.) 및 메탄술폰아미드 (143.4mg, 1.5mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (234.2mg, 60%), 중간체 48을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 8.04-7.88 (m, 2H), 7.85-7.61 (m, 2H), 3.49 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 90%, Rt 2.35min. LC/MS: (ES+): 258.0, (ES-): 256.0.
중간체 49: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00065
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)에서 K2CO3 (347.2mg, 2.5mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (500mg, 2.5mmol, 1eq.) 및 (트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 (565.7mg, 2.5mmol, 1eq., ABCR사로부터 구입)로부터, 목적 화합물 (892.5mg, 92%), 중간체 49를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.90-7.84 (m, 2H). 7.79-7.71 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H). HPLC (최대 플롯) 83%, Rt 4.35min. LC/MS: (ES+): 388.1, (ES-): 386.2.
중간체 50: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-4- 이소벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00066
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)에서 K2CO3 (347.2mg, 2.5mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (500mg, 2.5mmol, 1eq.) 및 4-요오도벤젠술폰아미드 (711.1mg, 2.5mmol, 1eq., 아폴로(Apollo)사로부터 구입)로부터, 목적 화합물 (989.6mg, 88%), 중간체 50을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.7Hz, 2H). 7.77 (m, 1H), 7.67 (m, 1H). HPLC (최대 플롯) 91%, Rt 4.26min. LC/MS: (ES+): 446.1, (ES-): 444.0.
중간체 51: 4,5- 디클로로 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00067
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (3ml)에서 K2CO3 (173.6mg, 1.3mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (250mg, 1.3mmol, 1eq.) 및 4,5-디클로로티오펜-2-술폰아미드 (291.5mg, 1.3mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (439mg, 89%), 중간체 51을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93-7.89 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H). HPLC (최대 플롯) 95%, Rt 4.25min. LC/MS: (ES+): 395.9, (ES-): 393.9.
중간체 52: 5- 클로로 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00068
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (3ml)에서 K2CO3 (208.3mg, 1.5mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (300mg, 1.5mmol, 1eq.) 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드 (316mg, 1.5mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (374.1mg, 67%), 중간체 52를 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.00-7.5 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 96%, Rt 3.09min.
중간체 53: 4-아세틸-N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00069
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (3ml)에서 K2CO3 (173.59mg, 1.3mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (250mg, 1.3mmol, 1eq.) 및 4-아세틸벤젠술폰아미드 (250.24mg, 1.3mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (330mg, 73%), 중간체 53을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.89-7.84 (m, 2H). 7.78-7.72 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 2.61 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 94%, Rt 3.34min. LC/MS: (ES+): 362.1, (ES-): 360.1.
중간체 54: 메틸 3-(4-{[(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)아미노] 술포닐 } 페닐 ) 프로파 노에이트 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00070
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (2ml)에서 K2CO3 (138.9mg, 1mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (200mg, 1mmol, 1eq.) 및 메틸 3-[4-(아미노술포닐)페닐]프로파노에이트 (244.5mg, 1mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (278.7mg, 68%), 중간체 54를 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9Hz, 2H), 8-7.58 (m, 4H). 7.47 (d, J = 7.9Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5Hz, 2H). HPLC (최대 플롯) 81%, Rt 3.65min.
중간체 55: 5- 브로모 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00071
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (7ml)에서 K2CO3 (513.8mg, 3.7mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (740mg, 3.7mmol, 1eq.) 및 5-브로모티오펜-2-술폰아미드 (900.2mg, 3.7mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (235mg, 16%), 중간체 55를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92-7.89 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H). 7.67 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.26 (d, J = 4.1Hz, 1H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 3.91min. LC/MS: (ES+): 405.9, (ES-): 403.8.
중간체 56: 2- 클로로 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00072
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (7ml)에서 K2CO3 (486mg, 3.52mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (700mg, 3.5mmol, 1eq.) 및 2-클로로벤젠술폰아미드 (674mg, 3.5mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (1184.9mg, 95%), 중간체 56을 흰색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.32-8.26 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.75-7.57 (m, 7H). HPLC (최대 플롯) 90%, Rt 3.64min. LC/MS: (ES+): 354.2, (ES-): 352.2.
중간체 57: 3- 클로로 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00073
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)에서 K2CO3 (347.2mg, 2.5mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (500mg, 2.5mmol, 1eq.) 및 3-클로로벤젠술폰아미드 (481.4mg, 2.5mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (782mg, 88%), 중간체 57을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.18 (t, J = 1.9Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 2H). HPLC (최대 플롯) 93%, Rt 4.15min. LC/MS: (ES+): 354.1, (ES-): 352.1.
중간체 58: N-(3,6- 디클로로퀴녹살린 -2-일) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00074
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (9ml)에서 K2CO3 (177.6mg, 1.3mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3,6-트리클로로퀴녹살린 (300mg, 1.3mmol, 1eq., 아크로스사로부터 구입) 및 벤젠술폰아미드 (202mg, 1.3mmol, 1eq.)로부터, 뜨거운 ACN으로 세척하여, 목적 화합물 (97.6mg, 21%), 중간체 58을 베이지색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.30-8.10 (m, 2H), 8-7.75 (m, 2H), 7.70-7.50 (m, 4H), Rt 3.85min. HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 3.86min.
중간체 59: 메틸 5-{[(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)아미노] 술포닐 }-4- 메틸티오펜 -2-카 복실레이 트 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00075
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (4ml)에서 K2CO3 (204.54mg, 1.48mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (295mg, 1.48mmol, 1eq.) 및 메틸 5-(아미노술포닐)-4-메틸티오펜-2-카복실레이트 (348.22mg, 1.48mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (426.2mg, 72%), 중간체 59를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90-7.58 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.05min. LC/MS: (ES+): 398.1, (ES-): 396.1.
중간체 60: 메틸 5-{[(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)아미노] 술포닐 }-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실레이트 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00076
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)에서 K2CO3 (347.18mg, 2.51mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (500mg, 2.5mmol, 1eq.) 및 메틸 5-(아미노술포닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트 (548.22mg, 2.51mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (545.3mg, 57%), 중간체 60을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 3.32min. LC/MS: (ES+): 381.2, (ES-): 379.2.
중간체 61: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)티오펜-2-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00077
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (7ml)에서 K2CO3 (451.33mg, 3.27mmol, 1.00eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (650.00mg, 3.27mmol, 1.00eq.) 및 티오펜-2-술폰아미드 (533.03mg, 3.27mmol, 1.00eq.)로부터, 목적 화합물 (693mg, 65.13%), 중간체 61을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.99-7.97 (m, 3H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H). HPLC (최대 플롯) 87.42%, Rt 3.51min. LC/MS: (ES+): 326.1, (ES-): 324.1.
중간체 62: 2- 클로로 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-4- 플루오로벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00078
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (3ml)에서 K2CO3 (208.31mg, 1.51mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (300.00mg, 1.51mmol, 1eq.) 및 2-클로로-4-플루오로벤젠술폰아미드 (315.96mg, 1.51mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (479.8mg, 85.5%), 중간체 62를 베이지색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (dd, J = 9.0, 3.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.9Hz, 2H), 7.69-7.56 (m, 2H), 7.48 (dt, J = 8.4, 2.4Hz, 1H). HPLC (최대 플롯) 90.5%, Rt 3.76min. LC/MS: (ES+): 372.2, (ES-): 370.2.
중간체 63: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-5-[(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 -2H-이소인돌-2-일) 메틸 ]티오펜-2-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00079
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (8ml)에서 K2CO3 (555.48mg, 4.02mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (800mg, 4.02mmol, 1eq.) 및 5-[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]티오펜-2-술폰아미드 (1295.68mg, 4.02mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (647mg, 33%), 중간체 63을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92-7.79 (m, 7H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.8Hz, 1H), 4.98 (s, 2H). HPLC (최대 플롯) 88%, Rt 3.95min. LC/MS: (ES+): 485.2, (ES-): 483.2.
중간체 64: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-3- 시아노 -4- 플루오로벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00080
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (40ml)에서 K2CO3 (694.35mg, 5.02mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (1000mg, 5.02mmol, 1eq.) 및 3-시아노-4-플루오로벤젠술폰아미드 (1005.79mg, 5.02mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (541mg, 30%), 중간체 64를 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J = 6.0, 2.2Hz, 1H), 8.54-8.47 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 3.57min. LC/MS: (ES+): 363.2, (ES-): 361.2.
중간체 65: 6- 클로로 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)피리딘-3-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00081
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (2ml)에서 K2CO3 (138.87mg, 1mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (200mg, 1mmol, 1eq.) 및 6-클로로피리딘-3-술폰아미드 (193.55mg, 1mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (292mg, 82%), 중간체 65를 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 2.6, 8.3Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.1, 8.3Hz, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 3.45min. LC/MS: (ES+): 355.2, (ES-): 353.2.
중간체 66: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00082
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (3ml)에서 K2CO3 (173.59mg, 1.26mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (250mg, 1.26mmol, 1eq.) 및 6-디메틸아미노-피리딘-3-술폰산 아미드 (252.77mg, 1.26mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (252mg, 55%), 중간체 66을 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.26 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.3, 9.0Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.08 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 89.63%, Rt 2.39min. LC/MS: (ES+): 364.3, (ES-): 362.3.
중간체 67: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-6-[(3- 메톡시프로필 )아미노]피리딘- 3-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00083
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (3ml)에서 K2CO3 (173.59mg, 1.26mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (250mg, 1.26mmol, 1eq.) 및 6-[(3-메톡시프로필)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (308.11mg, 1.26mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (388mg, 76%), 중간체 67를 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.29 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 6.56 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.35-3.27 (m, 4H), 3.19 (s,3H), 1.76-1.67 (m, 2H). HPLC (최대 플롯) 84.5%, Rt 2.44min. LC/MS: (ES+): 408.3, (ES-): 406.3.
중간체 68: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-6- 메톡시피리딘 -3-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00084
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (3ml)에서 K2CO3 (173.59mg, 1.26mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (250.00mg, 1.26mmol, 1eq.) 및 6-메톡시피리딘-3-술폰아미드 (236.39mg, 1.26mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (230mg, 52%), 중간체 68을 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.26Hz, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.04Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 80%, Rt 3.28min. LC/MS: (ES+): 351.1, (ES-): 349.2.
중간체 69: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-6- 메틸피리딘 -3-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00085
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)에서 K2CO3 (347.18mg, 2.51mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (500mg, 2.51mmol, 1eq.) 및 6-메틸-피리딘-3-술폰산 피리딘 (432.59mg, 2.51mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (451mg, 54%), 중간체 69를 적색 분말로 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, Rt 2.72min. LC/MS: (ES+): 335.1, (ES-): 333.1.
중간체 70: 메틸 5-{[(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)아미노] 술포닐 }피리딘-2- 카복 실레이트 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00086
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (1.5ml)에서 K2CO3 (63.92mg, 0.46mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (92.06mg, 0.46mmol, 1eq.) 및 메틸 5-(아미노술포닐)피리딘-2-카복실레이트 (100mg, 0.46mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (112mg, 65%), 중간체 70을 갈색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 3Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 3.90 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 83%, Rt 3.22min. LC/MS: (ES+): 379, (ES-): 377.
중간체 71: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-3-(모르폴린-4- 일카보닐 ) 벤젠술폰아 미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00087
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (8ml)에서 K2CO3 (555.48mg, 4.02mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (800mg, 4.02mmol, 1eq.) 및 3-(모르폴린-4-카보닐)-벤젠술폰아미드 (1086.45mg, 4.02mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (1267mg, 73%), 중간체 71을 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.22-8.18 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 3.63-3.27 (m, 8H). HPLC (최대 플롯) 92%, Rt 3.13min. LC/MS: (ES+): 433.2, (ES-): 431.2.
중간체 72: N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00088
상기 방법 F의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)에서 K2CO3 (347.18mg, 2.51mmol, 1eq.)의 존재 하에 2,3-디클로로퀴녹살린 (500mg, 2.51mmol, 1eq.) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 (404.9mg, 2.51mmol, 1eq.)로부터, 목적 화합물 (3516mg, 65.5%), 중간체 72를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 3.73 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 92%, Rt 2.41min. LC/MS: (ES+): 324.0, (ES-): 321.9.
중간체 73: 1,4- 디하이드로피리도[3,4-b]피라진 -2,3- 디온 (화학식 VⅢ)
Figure 112008021459676-PCT00089
4N 수성 HCl (100ml)의 3,4-디아미노피리딘 (10g, 0.068mol) 현탁액에, 옥살산 (oxalic aicd)(10.4g, 0.082mol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 상기 침전된 고체를 여과한 후, 물로 세척하고, 진공 상태 하에서 건조하여, 목적 화합물 (9g, 80%)을 고체로 얻는다. HPLC (최대 플롯) 98%. LC/MS: (ES+): 164.3.
중간체 74: 2,3- 디클로로 - 피리도(3,4-b)피라진 (화학식 IV )
Figure 112008021459676-PCT00090
POCl3 (90ml)의 1,4-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-2,3-디온 (9g, 0.055mol) 용액에, Et3N (6.7g, 0.066mol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 N2 하에 20시간 동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 빙수 (icewater)(1kg)로 식히고, 조심스럽게 냉각한 후, 생성물을 EtOAc (3 x 150ml)로 추출한다. 결합 유기층을 물로 세척한 후, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜, 목적 화합물 (6g, 54%)을 고체로 얻는다. TLC-클로로포름/메탄올 (9/1): R f = 0.8, HPLC (최대 플롯) 98%.
중간체 75: 1,4- 디하이드로피리도[2,3- b ]피라진 -2,3- 디온 (화학식 VⅢ)
Figure 112008021459676-PCT00091
4N 수성 HCl (200ml)의 2,3-디아미노피리딘 (20g, 0.136mol) 현탁액에, 옥살산 (20.7g, 0.164mol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 상기 침전된 고체를 여과한 후, 물로 세척하고, 진공 상태 하에서 건조하여, 목적 화합물 (20g, 89%)을 고체로 얻는다. HPLC (최대 플롯) 98%.
중간체 76: 2,3- 디클로로 - 피리도(2,3-b)피라진 (화학식 IV )
Figure 112008021459676-PCT00092
POCl3 (100ml)의 1,4-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-2,3-디온 (10g, 0.0613mol) 용액에, Et3N (9g, 0.092mol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 하에 18시간 동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 빙수(1kg)로 식히고, 조심스럽게 냉각한 후, 생성물을 EtOAc (3 x 150ml)로 추출한다. 결합 유기층을 물로 세척한 후, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜, 목적 화합물 (8g, 65%)을 고체로 얻는다. TLC-클로로포름/메탄올 (9/1): R f = 0.8, HPLC (최대 플롯) 98%.
중간체 77: N-(2- 클로로피리도[3,4-b]피라진 -3-일) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00093
2,3-디클로로-피리도(3,4-b)피라진 (300mg, 1.5mmol, 1eq.), 벤젠술폰아미드 (235.8mg, 1.5mmol, 1eq.) 및 K2CO3 (207.3mg, 1.5mmol, 1eq.)을 아르곤 (argon) 하에 무수 (anhydrous) DMA (10ml)에서 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반한 후, 물 (15ml)을 첨가한다. 수성상 (aqueous phase)을 EtOAc (4 x 10ml)로 세척한 후 동결건조 (lyophilized)한다. 획득된 고체 잔여물을 DCM으로 추출하고, 상기 용매를 증발시켜 거의 건조한 후, H2O, TFA 0.1%/ ACN, TFA 0.1%의 농도구배 (gradient)를 사용하는, 제조용 HPLC로 정제하여, 목적 화합물 (21.7mg, 5%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.7Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.56 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H). HPLC (최대 플롯) 95%, Rt 1.71min. LC/MS: (ES+): 321.0, (ES-): 319.0.
중간체 78: N-(3- 클로로피리도[2,3-b]피라진 -2-일) 벤젠술폰아미드 (화학식 II )
Figure 112008021459676-PCT00094
2,3-디클로로-피리도(2,3-b)피라진 (300mg, 1.5mmol, 1eq.), 벤젠술폰아미드 (235.8mg, 1.5mmol, 1eq.) 및 K2CO3 (207.3mg, 1.5mmol, 1eq.)을 아르곤 하에 무수 DMA (10ml)에서 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 7일 동안 실온에서 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 획득된 잔여물을 H2O, TFA 0.1%/ ACN, TFA 0.1%의 농도구배를 사용하는, 제조용 HPLC로 정제하여, 목적 화합물 (82.1mg, 17%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.67 (dd, J = 5.7, 1.5Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.8Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.9, 5.7Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H). HPLC (최대 플롯) 94%, Rt 1.96min. LC/MS: (ES+): 321.0, (ES-): 319.0.
방법 G
중간체 79: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-[(4- 메틸피페 라진-1-일) 카보닐 ] 벤젠술폰아미드 (화학식 I)
Figure 112008021459676-PCT00095
4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산(162mg, 0.34mmol; 1eq.), EDC-HCl (71.10mg, 0.37mmol; 1.10eq.) 및 HOBT (50.11mg, 0.37mmol. 1.10eq.)를 DCM (6ml)에서 용해시킨 후, DIEA (84.89㎕, 0.51mmol, 1.50eq.) 및 1-메틸피페라진 (37.52㎕, 0.34mmol; 1eq.)을 첨가한다. 상기 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 용액을 NaHCO3, NH4Cl 및 NaCl의 포화 용액으로 연속해서 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 거의 건조시켜, 목적 화합물 (171mg, 90%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.06 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.31 (br d, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.15 (t, J = 2.3Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.65-3.35 (m, 4H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.63 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 97.1%, Rt 3.55min. LC/MS: (ES+): 563.4, (ES-): 561.2.
중간체 80: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-(모르폴린-4-일카보닐) 벤젠술폰아미드 (화학식 I)
Figure 112008021459676-PCT00096
상기 방법 G의 프로토콜에 따라, DCM (6ml)에서 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산 (160mg, 0.33mol, 1eq.), EDC-HCl (70.22mg, 0.37mmol, 1.10eq.), HOBT (49.49mg; 0.37mmol, 1.10eq,), DIEA (83.84 ㎕, 0.5mmol, 1.50eq.) 및 모르폴린 (29.01㎕, 0.33mmol, 1eq.)으로부터, 중간체 80의 모체 (parent)를 얻는다. 상기 모체를 MeOH의 HCl로 처리하여, 목적 화합물 (165mg, 90%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 4H), 6.23 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.62-3.27 (m, 8H). HPLC (최대 플롯) 98.4%, Rt 4.19min. LC/MS: (ES+): 550.2, (ES-): 548.8.
중간체 81: 4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]-N,N- 디메틸벤즈아미드 (화학식 I)
Figure 112008021459676-PCT00097
상기 방법 G의 프로토콜에 따라, DCM (6ml)에서 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산 (166mg, 0.35mol, 1eq.), EDC-HCl (72.85mg, 0.38mmol, 1.1eq.), HOBT (51.35mg; 0.38mmol, 1.1eq,), DIEA (86.98㎕, 0.52mmol, 1.50eq.) 및 디메틸아민 (172.74㎕, 2M, 0.38mmol, 1.1eq.)으로부터, 중간체 81의 모체 (155mg, 88%, 노란색 분말)를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.36 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 6.22 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.38min. LC/MS: (ES+): 508.1, (ES-): 506.1.
중간체 82: 3-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]-N,N- 디메틸벤즈아미드 (화학식 I)
Figure 112008021459676-PCT00098
상기 방법 G의 프로토콜에 따라, DCM (4.5ml)에서 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산 (110mg, 0.23mol, 1eq.), EDC-HCl (42.28mg, 0.25mmol, 1.1eq.), HOBT (34.03mg; 0.25mmol, 1.1eq,), DIEA (57.64㎕, 0.34mmol, 1.5eq.) 및 디메틸아민 (114.46㎕, 2M, 0.23mmol, 1eq.)으로부터, 중간체 82의 모체 (102mg, 88%, 노란색 분말)를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.34 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 6.22 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.34min. LC/MS: (ES+): 508.3, (ES-): 506.1.
중간체 83: 6-( 클로로메틸 )-N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 피리딘-3- 술폰아미도 (화학식 I)
Figure 112008021459676-PCT00099
실온에서 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-술폰아미드 (90mg, 0.19mmol, 1eq.)를 CHCl3 (10ml)에서 용해시킨다. 티오닐 클로라이드 (0.05ml, 0.39mmol, 2eq.)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한다. 물 및 수성 NaHCO3을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출한다. 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 상기 용매를 감압 하에 증발시켜, 목적 화합물 (100mg, 108%)을 분말로 얻는다. 이 목적 화합물을 그대로 다음 단계에 사용한다.
HPLC (최대 플롯) 35%, Rt 4.78min. LC/MS: (ES+): 486.22, (ES-): 484.22.
중간체 84: 메틸 5-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐]-4- 메틸티오펜 -2- 카복실레이트 (화학식 I)
Figure 112008021459676-PCT00100
메틸 5-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}-4-메틸티오펜-2-카복실레이트 (100mg, 0.25mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (42.35mg, 0.28mmol, 1.1eq.)을 EtOH (2ml)에서 용해시키고, 그 결과로 얻은 현탁액을 마이크로웨이브에서 높은 강도로 6분 동안 170℃까지 가열한다. 형성된 침전물을 여과하고, EtOH로 세척한 후, 1일 동안 진공 상태 하에 40℃에서 건조한다. 상기 고체를 뜨거운 EtOH로 세척한 후, THF로 세척하여, 4℃에서 냉각한 후, 목적 화합물 (103.6mg, 80%)을 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.64 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.7Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.32 (d, J = 1.9Hz, 2H), 6.26 (t, J = 1.9Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.48 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 95%, Rt 4.93min. LC/MS: (ES+): 515.2, (ES-): 512.9.
방법 H
실시예 1: N-[3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 )- 퀴녹살린 -2-일]-3- 메탄술포닐 - 벤 젠술폰아미드 (1)(도식5)
Figure 112008021459676-PCT00101
N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 (50mg, 0.17mmol) 및 3-(메틸술포닐)벤젠술포닐 클로라이드 (64mg, 0.26mmol, 매트릭스 (Matrix)사로부터 구입)를, 피리딘과 1,2-디클로로벤젠 (0.4ml)의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분간 100℃에서 가열한다. TLC가 상기 개시 물질의 총 소모량을 확인했을 때, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각한다. 형성된 침전물을 여과하고, 용리액 (eluent)으로서 CHCl3: MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 목적 화합물 (18mg, 21%)을 옅은 갈색 고체로 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 84%, rt. 4.2min. LC/MS: (ES+): 515.
실시예 2: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}티오펜-3-술폰아미드 (2)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00102
상기 방법 H의 프로토콜에 따라, 피리딘과 디클로로벤젠의 1:2 혼합물에서 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 티오펜-3-술포닐 클로라이드 (ABCR사로부터 구입)로부터 실시예 2의 목적 화합물 (노란색 고체, 8mg, 11%)을 얻는다. HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 4.51min. LC/MS: (ES+): 443.
실시예 3: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6-모르폴린-4- 일 피리딘-3-술폰아미드 (3)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00103
상기 방법 H의 프로토콜에 따라, 피리딘과 디클로로-벤젠의 1:2 혼합물에서 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 (65mg, 0.22mmol, 1eq.) 및 6-모르폴린-4-술포닐 클로라이드 (86.4mg, 0.33mmol, 1.5eq., ASDI사로부터 구입)로부터 실시예 3의 목적 화합물 (갈색 고체, 12.2mg, 11%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.40-12.20 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.75-8.65 (m, 1H), 8.58-8.45 (m, 1H), 8.15-7.83 (m, 2H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.45-7.25 (m, 2H), 7.10-6.75 (m, 2H), 6.68-6.5 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.54 (m, 8H). HPLC (최대 플롯) 95%, Rt. 4.36min. LC/MS: (ES+): 523.3, (ES-): 521.3.
방법 I
실시예 4: N-{3-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐] 페낼 } 아세트아미드 (4)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00104
N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 (50mg, 0.168mmol) 및 3-아세틸아미노 벤젠 술포닐클로라이드 (59mg, 0.5mmol, INTERCHIM사로부터 구입)를, 피리딘과 1,2-디클로로벤젠 (0.3ml)의 1:2 혼합물에서 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 오비탈 쉐이커 (orbital shaker)에서 하룻밤 동안 150℃까지 가열한다. TLC가 상기 개시 물질의 총 소모량을 확인했을 때, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각한다. 형성된 침전물을 여과하고, 용리액으로서 Pet.Ether: EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 목적 화합물 (20mg, 24%)을 노란색 고체로 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 89%, rt. 4.08min. LC/MS: (ES+): 494.
실시예 5: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-2-( 메틸술포닐 )벤젠술폰아미드 (5)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00105
상기 방법 I의 프로토콜에 따라, 피리딘과 디클로로벤젠의 1:2 혼합물에서 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 2-(메틸술포닐)벤젠술포닐 클로라이 드 (아크로스사로부터 구입)로부터 실시예 5의 목적 화합물 (짙은 노란색 고체, 10mg, 14%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 96%, rt. 4.48min. LC/MS: (ES+): 515.
실시예 6: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-2-( 메틸술포닐 )벤젠술폰아미드 (6)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00106
상기 방법 I의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 2-(메틸술포닐)벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 6의 목적 화합물 (노란색 고체, 20mg, 24%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 89%, rt. 4.47min. LC/MS: (ES+): 515.
실시예 7: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-2,3- 디하이드로 -1,4-벤 조디 옥신-6-술폰아미드 (7)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00107
상기 방법 I의 프로토콜에 따라, 피리딘과 디클로로벤젠의 1:2 혼합물에서 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-술포닐 클로라이드 (아크로스사로부터 구입)로부터 실시예 7의 목적 화합물 (갈색 고체, 30mg, 36%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 98%, rt. 4.71min. LC/MS: (ES+): 495.2.
실시예 8: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-( 피롤리딘 -1-일술포닐) 벤젠술폰아미드 (8)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00108
상기 방법 I의 프로토콜에 따라, 피리딘과 디클로로벤젠의 1:2 혼합물에서 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 4-(피롤리딘-1 일술포닐)벤젠 술포닐 클로라이드 (아크로스사로부터 구입)로부터 실시예 8의 목적 화합물 (짙은 갈색 고체, 18mg, 19%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 4.73min. LC/MS: (ES+): 570.
실시예 9: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}티오펜-3-술폰아미드 (9)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00109
상기 방법 I의 프로토콜에 따라, 피리딘과 디클로로벤젠의 1:2 혼합물에서 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 티오펜-3-술포닐 클로라이드로부터 실시예 9의 목적 화합물 (노란색 고체, 15mg, 20%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 98%, rt. 4.64min. LC/MS: (ES+): 443.
실시예 10: 2- 시아노 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (10)(도식 3)
Figure 112008021459676-PCT00110
상기 방법 I의 프로토콜에 따라, 피리딘과 디클로로벤젠의 1:2 혼합물에서 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 2-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 10의 목적 화합물 (노란색 고체, 15mg, 19%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 95%, rt. 4.56min. LC/MS: (ES+): 462.2.
실시예 11: 3- 시아노 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (11)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00111
상기 방법 I의 프로토콜에 따라, 피리딘과 디클로로벤젠의 1:2 혼합물에서 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 11의 목적 화합물 (갈색 고체, 20mg, 26%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 93%, rt. 4.65min. LC/MS: (ES+): 462.2.
실시예 12: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3- 메톡시벤젠 술폰아미드 (12)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00112
상기 방법 I의 프로토콜에 따라, 피리딘과 디클로로벤젠의 1:2 혼합물에서 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 12의 목적 화합물 (갈색 고체, 20mg, 25%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 88%, rt. 4.84min. LC/MS: (ES+): 467.1.
방법 J
실시예 13: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1- 메틸 -1H- 이미 다졸-4-술폰아미드 (13)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00113
N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 (50mg, 0.17mmol) 및 1-메틸이미다졸-4-술포닐클로라이드 (91.4mg, 0.51mmol, 아크로스사로부터 구입)을 피리딘 (0.3ml)에서 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. TLC가 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민의 총 소모량을 확인했을 때, 생성물을 CHCl3으로 추출한다. 유기층을 물, 1.5N HCl 및 식염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조한다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 획득된 잔여물을 MeOH로부터 재결정화하여 정제한 후, 목적 화합물 (47mg, 64%)을 노란색 고체로 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 95%, rt. 3.91min. LC/MS: (ES+): 441.2.
실시예 14: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-2- 플루오로벤젠 술폰아미드 (14)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00114
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린- 2,3-디아민 및 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 14의 목적 화합물 (옅은 갈색 고체, 18.3mg, 30%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 91%, rt. 4.79min. LC/MS: (ES+): 455.5.
실시예 15: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-2- 플루오로벤젠 술폰아미드 (15)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00115
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 15의 목적 화합물 (옅은 갈색 고체, 20mg, 30%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 98%, rt. 4.65min. LC/MS: (ES+): 455.2.
실시예 16: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-( 메틸술포닐 )벤젠술폰아미드 (16)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00116
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 4-(메틸술포닐)벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 16의 목적 화합 물 (노란색 고체, 5mg, 9%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 98%, rt. 6.21min. LC/MS: (ES+): 515.
실시예 17: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-( 피롤리딘 -1-일술포닐) 벤젠술폰아미드 (17)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00117
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 4-(피롤리딘-1-일술포닐)벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 17의 목적 화합물 (노란색 고체, 32mg, 33%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 89%, rt. 4.6min. LC/MS: (ES+): 570.
실시예 18: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3-( 메틸술포닐 )벤젠술폰아미드 (18)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00118
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 3-(메틸술포닐)벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 18의 목적 화합 물 (짙은 노란색 고체, 27mg, 31%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 4.31min. LC/MS: (ES+): 515.
실시예 19: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-2,1,3- 벤조 티 아디아졸-4-술폰아미드 (19)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00119
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-술포닐 클로라이드 (아크로스사로부터 구입)로부터 실시예 19의 목적 화합물 (노란색 고체, 40mg, 48%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 89%, rt. 4.79min. LC/MS: (ES+): 495.1.
실시예 20: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1- 메틸 -1H- 이미 다졸-4-술폰아미드 (20)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00120
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드로부터 실시예 20의 목적 화합물 (노란색 고체, 53mg, 67%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 99%, rt. 3.81min. LC/MS: (ES+): 441.2.
실시예 21: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-2,1,3- 벤즈옥사 디아졸-4-술폰아미드 (21)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00121
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술포닐 클로라이드 (아크로스사로부터 구입)로부터 실시예 21의 목적 화합물 (노란색 고체, 20mg, 25%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 90%, rt. 4.57min. LC/MS: (ES+): 479.
실시예 22: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1-피리딘-2- 일 메탄술폰아미드 (22)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00122
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 피리딘-2-일메탄술포닐 클로라이드 트리플레이트(triflate)[아레이(ARRAY)사로부터 구입]로부터 실시예 22의 목적 화합물 (노란색 고체, 11mg, 14%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 3.85min. LC/MS: (ES+): 452.
실시예 23: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1-피리딘-2- 일 메탄술폰아미드 (23)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00123
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 피리딘-2-일메탄술포닐 클로라이드 트리플레이트 (아레이사로부터 구입)로부터 실시예 23의 목적 화합물 (노란색 고체, 10mg, 13%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 3.75min. LC/MS: (ES+): 452.
실시예 24: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1-피리딘-3- 일 메탄술폰아미드 (24)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00124
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 피리딘-3-일메탄술포닐 클로라이드 트리플레이트 (아레이사로부터 구입)로부터 실시예 24의 목적 화합물 (노란색 고체, 30mg, 39%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 97%, rt. 3.57min. LC/MS: (ES+): 452.
실시예 25: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1-피리딘-3- 일 메탄술폰아미드 (25)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00125
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 피리딘-3-일메탄술포닐 클로라이드 트리플레이트 (아레이사로부터 구입)로부터 실시예 25의 목적 화합물 (노란색 고체, 30mg, 20%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 96%, rt. 3.49min. LC/MS: (ES+): 452.5.
실시예 26: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-술폰아미드 (26)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00126
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-술포닐 클로라이드 (아폴로사로부터 구입)로부터 실시예 26의 목적 화합물 (노란색 고체, 10mg, 13%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 95%, rt. 3.77min. LC/MS: (ES+): 455.2.
실시예 27: 메틸 3-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐]티오펜-2- 카복실레이트 (27)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00127
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 메틸 3-(클로로술포닐)티오펜-2-카복실레이트로부터 실시예 27의 목적 화합물 (노란색 고체, 20mg, 24%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 4.72min. LC/MS: (ES+): 501.
실시예 28: 메틸 3-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐]티오펜-2- 카복실레이트 (28)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00128
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 메틸 3-(클로로술포닐)티오펜-2-카복실레이트로부터 실시예 28의 목적 화합물 (노란색 고체, 7mg, 8%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 91%, rt. 4.61min. LC/MS: (ES+): 501.5.
실시예 29: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3- 메틸 -2-옥소-2,3-디 하이 드로-1,3- 벤조티아졸 -6-술폰아미드 (29)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00129
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-6-술포닐 클로라이드 (CBI사로부터 구입)로부터 실시예 29의 목적 화합물 (노란색 고체, 22mg, 28%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 98%, rt. 4.62min. LC/MS: (ES+): 524.5.
실시예 30: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3- 메틸 -2-옥소-2,3-디 하이 드로-1,3- 벤조티아졸 -6-술폰아미드 (30)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00130
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-6-술포닐 클로라이드로부터 실시예 30의 목적 화합물 (노란색 고체, 110mg, 62%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 92%, rt. 4.47min. LC/MS: (ES+): 524.5.
실시예 31: 2- 시아노 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (31)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00131
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 2-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 31의 목적 화합물 (노란색 고체, 10mg, 13%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 4.5min. LC/MS: (ES+): 462.2.
실시예 32: 3- 시아노 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (32)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00132
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 32의 목적 화합물 (노란색 고체, 15mg, 19%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.45 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (t, J = 1.5Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 8.3, 1.5Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 7.9, 1.5Hz, 1H), 7.89 (br d, J = 6.7Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.3Hz, 2H), 6.24 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.76 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 86%, rt. 4.5min. LC/MS: (ES+): 462.5.
실시예 33: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3- 메톡시벤젠술 폰아미드 (33)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00133
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 33의 목적 화합물 (짙은 노란색 고체, 10mg, 13%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 92%, rt. 4.71min. LC/MS: (ES+): 467.1.
실시예 34: 메틸 3-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐] 벤조에이트 (34)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00134
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린- 2,3-디아민 및 메틸 3-(클로로술포닐)벤조에이트로부터 실시예 34의 목적 화합물 (갈색 고체, 8mg, 27%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 90%, rt. 4.79min. LC/MS: (ES+): 495.1.
실시예 35: 메틸 -3-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐] 벤조에이트 (35)(도식 5)
Figure 112008021459676-PCT00135
상기 방법 J의 프로토콜에 따라, 피리딘의 N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민 및 메틸 3-(클로로술포닐)벤조에이트로부터 실시예 35의 목적 화합물 (노란색 고체, 5mg, 17%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 99%, rt. 4.65min. LC/MS: (ES+): 495.1.
방법 K
실시예 36: N-[3-(2,5- 디메톡시 - 페닐아미노 )- 퀴녹살린 -2-일]-3- 플루오로벤젠 술폰아미드 (36)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00136
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-플루오로벤젠술폰아미드 (125mg, 0.4mmol) 및 2,5-디메톡시아닐린 (170.4mg, 1.1mmole)을 0.5ml의 EtOH에서 용해시키고, 그 결과로 얻은 현탁액을 오비탈 쉐이커에서 하룻밤 동안 100℃에서 교반한다. 획득된 침전물을 여과하고 EtOH로 세척한 후, 에테르로 세척하여, 목적 화합물을 짙은 녹색 고체 (163mg, 97%)로 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 96%, rt. 4.88min. LC/MS: (ES+): 455.2.
실시예 37: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3- 플루오로벤젠 술폰아미드 (37)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00137
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-플루오로벤젠술폰아미드 및 3,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 37의 목적 화합물 (노란색 고체, 105mg, 90%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 96%, rt. 4.71min. LC/MS: (ES+): 455.2.
실시예 38: 2- 클로로 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술폰아미드 (38)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00138
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 2-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 및 3,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 38의 목적 화합물 (노란색 고체, 52mg, 78%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 93%, rt. 4.82min. LC/MS: (ES+): 471.
실시예 39: 4- 시아노 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (39)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00139
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 4-시아노-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 및 3,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 39의 목적 화합물 (노란색 고체, 22mg, 50%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.44 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.95-7.80 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.45-7.25 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 3.75 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 87%, rt. 4.45min. LC/MS: (ES+): 462.5.
실시예 40: 3- 클로로 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (40)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00140
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 3-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 및 2,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 40의 목적 화합물 (녹색이 도는 검은색 고체, 66mg, 83%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 97%, rt. 5.1min. LC/MS: (ES+): 471.5.
실시예 41: 3- 클로로 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (41)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00141
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 3-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 및 3,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 41의 목적 화합물 (노란색 고체, 66mg, 83%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 99%, rt. 4.89min. LC/MS: (ES+): 471.5.
실시예 42: 2- 클로로 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (42)
Figure 112008021459676-PCT00142
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 2-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 및 3,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 42의 목적 화합물 (녹색이 도는 검은색 고체, 50mg, 98%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 4.94min. LC/MS: (ES+): 471.5.
실시예 43: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}프로판-1-술폰아미드 (43)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00143
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드 및 2,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 43의 목적 화합물 (옅은 녹색 고체, 12mg, 40%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 97%, rt. 4.62min. LC/MS: (ES+): 403.5.
실시예 44: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}프로판-1-술폰아 미드 (44)(도식 I)
Figure 112008021459676-PCT00144
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)프로판-1 및 3,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 44의 목적 화합물 (노란색 고체, 15mg, 43%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 98%, rt. 4.47min. LC/MS: (ES+): 403.5.
실시예 45: N-(3-{[5- 메톡시 -2-(1H-피롤-1-일) 페닐 ]아미노} 퀴녹살린 -2-일) 벤 젠술폰아미드 (45)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00145
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-벤젠술폰아미드 및 5-메톡시-2-(1H-피롤-1-일)아닐린 [바이오넷(Bionet)사로부터 구입]으로부터 실시예 45의 목적 화합물 (노란색 고체, 25mg, 34%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 99%, rt. 5.11min. LC/MS: (ES+): 472.
실시예 46: N-{3-[(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술폰아 미드 (46)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00146
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-벤젠술폰아미드 및 2-클로로-5-메톡시아닐린 [P플라츠 바우어(Pflatz Bauer)사로부터 구입]으로부터 실시예 46의 목적 화합물 (옅은 녹색 고체, 10mg, 10%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 100%, rt. 5.09min. LC/MS: (ES+): 441.2.
실시예 47: N-{3-[(5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술폰아미드 (47)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00147
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-벤젠술폰아미드 및 5-메톡시-2-메틸아닐린으로부터 실시예 47의 목적 화합물 (노란색 고체, 35mg, 53%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 99%, rt. 12.2min. LC/MS: (ES+): 421.
실시예 48: 메틸 4-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐] 벤조에이트 (48)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00148
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 4-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}벤조에이트 및 2,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 48의 목적 화합물 (녹색이 도는 검은색 고체, 57mg, 60%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 96%, rt. 4.8min. LC/MS: (ES+): 495.5.
실시예 49: 메틸 4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐] 벤조에이트 (49)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00149
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 4-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}벤조에이트 및 3,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 49의 목적 화합물 (노란색 고체, 8mg, 35%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 89%, rt. 4.64min. LC/MS: (ES+): 495.5.
실시예 50: 메틸 4-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐] 부타노에이트 (50)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00150
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 4-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}벤조에이트 및 2,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 50의 목적 화합물 (녹색이 도는 검은색 고체, 10mg, 45%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 98%, rt. 4.32min. LC/MS: (ES+): 460.5.
실시예 51: 메틸 4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐] 부타노에이트 (51)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00151
상기 방법 K의 프로토콜에 따라, EtOH의 4-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}벤조에이트 및 3,5-디메톡시아닐린으로부터 실시예 51의 목적 화합물 (노란색 고체, 10mg, 23%)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 4.2min. LC/MS: (ES+): 460.5.
방법 L
실시예 52: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술폰아미드 (52)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00152
N-(3-클로로-2-퀴녹살리닐)벤젠술폰아미드 (500mg, 1.6mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (263.5mg, 1.7mmol, 1.1eq.)을 EtOH (7ml)에서 용해시키고, 그 결과로 얻은 현탁액을 마이크로웨이브에서 높은 강도로 6분간 170℃까지 가열한다. 형성된 침전물을 여과하고, EtOH로 세척한 후, 1일 동안 진공 상태 하에 40℃에서 건조한다. 상기 고체를 뜨거운 EtOH로 세척한 후, THF로 세척하여, 4℃에서 냉각한 후, 실시예 52의 모체 (397mg, 58%)를 얻는다. 상기 모체 (397mg, 0.9mmol, 1eq.)를 물 (8ml)에서 현탁한 후, 포타슘 하이드록사이드 (0.18ml, 0.5M, 0.9mmol, 1eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 동결건조하여, 목적 화합물 (453mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.30 (br s, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.12 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.77 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 4.61min. LC/MS: (ES+): 437.3, (ES-): 435.3.
실시예 53: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3- 메틸벤젠술폰 아미드 (53)-포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00153
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 (100mg, 0.3mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (50.5mg, 0.33mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 53의 모체 (108mg, 80%)를 얻는다. 상기 모체 (97.4mg, 0.2mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (432㎕, 0.5M, 0.2mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (106.5mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.1, 3.0Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.74min. LC/MS: (ES+): 451.4, (ES-): 449.2.
실시예 54: 4- 클로로 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (54)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00154
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 4-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (200mg, 0.56mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (95.1mg, 0.62mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 54의 모체 (179mg, 67.3%)를 얻는다. 상기 모체 (179mg, 0.4mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (760.2㎕, 0.5M, 0.4mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (184mg, 95%)을 베이지색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.13 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.77 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.77min. LC/MS: (ES+): 471.3, (ES-): 469.3.
실시예 55: 4- 플루오로 -N-{3-[(3- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}벤젠 술폰아미드 (55)-포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00155
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)- 4-플루오로벤젠술폰아미드 (170mg, 0.5mmol, 1eq.) 및 m-아니시딘(anisidine) (62㎕, 0.55mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 55의 모체 (149mg, 70%)를 얻는다. 상기 모체 (140mg, 0.3mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (659.7㎕, 0.5M, 0.3mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (149mg, 98%)을 주황색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.29--7.04 (m, 6H), 6.55 (dd, J = 1.9, 7.9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 100%, Rt 4.51min. LC/MS: (ES+): 425.3, (ES-): 423.3.
실시예 56: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 플루오로벤젠 술폰아미드 (56)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00156
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드 (170mg, 0.5mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (84.8mg, 0.55mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 56의 모체 (157mg, 69%)를 얻는다. 상기 모체 (145mg, 0.32mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (638.1㎕, 0.5M, 0.32mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (161mg, 100%)을 옅은 갈색으로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31-7.08 (m, 7H), 6.13-6.12 (m, 1H), 3.77 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 4.54min. LC/MS: (ES+): 455.3, (ES-): 453.2.
실시예 57: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 메톡시벤젠 술폰아미드 (57)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00157
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (200mg, 0.57mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (96.3mg, 0.63mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 57의 모체 (173mg, 65%)를 얻는다. 상기 모체 (173mg, 0.37mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (0.74ml, 0.5M, 0.37mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (160mg, 86%)을 녹색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.4Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 3.0, 8.7Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.82min. LC/MS: (ES+): 467.4, (ES-): 465.3.
실시예 58: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 메틸벤젠술폰 아미드 (58)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00158
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (100mg, 0.3mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (50.5mg, 0.33mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 58의 모체 (105.6mg, 78%)를 얻는다. 상기 모체 (75.6mg, 0.17mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (335.6㎕, 0.5M, 0.17mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (82.4mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.9Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 1.9Hz, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.6, 3.0Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.75min. LC/MS: (ES+): 451.3, (ES-): 449.3.
실시예 59: 4- 브로모 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (59)-포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00159
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 4-브로모-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (200mg, 0.5mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (84.5mg, 0.55mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 59의 모체 (184mg, 71%)를 얻는다. 상기 모체 (192mg, 0.37mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (745.1㎕, 0.5M, 0.37mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (193mg, 94%)을 주황색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.64-7.19 (m, 6H), 6.95 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 5.12min. LC/MS: (ES+): 515.3, (ES-): 513.3.
실시예 60: 4- 클로로 -N-{3-[(3- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술폰아 미드 (60)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00160
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 4-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (200mg, 0.56mmol, 1eq.) 및 m-아니시딘 (69.5㎕, 0.62mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 60의 모체 (186mg, 75%)를 얻는다. 상기 모체 (186mg, 0.42mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (843.7㎕, 0.5M, 0.42mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (200mg, 99%)을 베이지색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.84 (t, J = 2.3Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.29-7.09 (m, 4H), 6.56-6.53 (m, 1H), 3.79 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.72min. LC/MS: (ES+): 441.1, (ES-): 439.3.
실시예 61: 4- 클로로 -N-{3-[2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (61)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00161
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 4-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (200mg, 0.56mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시 아닐린 (95.1mg, 0.62mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 61의 모체 (184mg, 69%)를 얻는다. 상기 모체 (184mg, 0.39mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (781.4㎕, 0.5M, 0.39mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (183mg, 92%)을 녹색 고체로 얻 는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.0, 8.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 4.85min. LC/MS: (ES+): 471.3, (ES-): 469.2.
실시예 62: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 플루올로벤젠 술폰아미드 (62)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00162
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드 (170mg, 0.5mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시 아닐린 (84.8mg, 0.55mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 62의 모체 (167mg, 73%)를 얻는다. 상기 모체 (161mg, 0.35mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (708.5㎕, 0.5M, 0.35mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (144mg, 83%)을 베이지색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.29-7.08 (m, 5H), 6.94 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.0, 8.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99.64%, Rt 4.65min. LC/MS: (ES+): 455.3, (ES-): 453.3.
실시예 63: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}벤젠 술폰아미드 (63)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00163
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (6ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (500mg, 1.56mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시 아닐린 (263.5mg, 1.72mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 63의 모체 (477.6mg, 70%)를 얻는다. 상기 모체 (372.8mg, 0.85mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (1.7ml, 0.5M, 0.85mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (483.8mg, 97%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3Hz, 1H), 8.10-7.93 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.19-7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.71min. LC/MS: (ES+): 437.0, (ES-): 435.1. CHN 분석: Calc: C 54.58%, H 4.19%, N 11.51%, Exp.: C 54.80%, H 3.73%, N 11.50%.
실시예 64: N-{3-[(3- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술폰아미드 (64)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00164
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2.5ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (150mg, 0.47mmol, 1eq.) 및 m-아니시딘 (58㎕, 0.52mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 64의 모체 (127mg, 67%)를 얻는다. 상기 모체 (126mg, 0.31mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (620㎕, 0.5M, 0.31mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (142mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.47-7.15 (m, 9H), 6.56 (d, J = 7.9Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.58min. LC/MS: (ES+): 407.2, (ES-): 405.2.
실시예 65: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}피리딘-3-술폰아미드 (65)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00165
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2.50ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)피리딘-3-술폰아미드 (200mg, 0.62mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (105.1mg, 0.69mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 65의 모체 (186.1mg, 68%)를 얻는다. 상기 모체 (186mg, 0.43mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (850.3㎕, 0.5M, 0.43mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (200.9mg, 99%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.79 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.9, 1.9Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 7.9, 1.9Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.29-1.21 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.03min. LC/MS: (ES+): 438.7, (ES-): 436.2. CHN 분석: Calc: C 50.54%, H 3.64%, N 14.03%, Found: C 50.49%, H 3.59%, N 13.94%.
실시예 66: 4- 시아노 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (66)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00166
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-시아노벤젠술폰아미드 (200mg, 0.58mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (97.8mg, 0.64mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 66의 모체 (196.5mg, 73%)를 얻는다. 상기 모체 (80mg, 0.17mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (346.7㎕, 0.5M, 0.17mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (87.8mg, 100%)을 노란색 솜털같은 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8, 7, 3Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98.51%, Rt 4.77min. LC/MS: (ES+): 4.62, (ES-): 460.3.
실시예 67: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}메탄 술폰아미드 (67)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00167
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (1.5ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)메탄술폰아미드 (100mg, 0.39mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (65.4mg, 0.43mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 67의 모체 (86.8mg, 60%)를 얻는다. 상기 모체 (86.8mg, 0.23mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (0.46ml, 0.5M, 0.23mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (91.5mg, 96%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.5Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5Hz, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.12 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.06 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 96%, Rt 3.96min. LC/MS: (ES+): 375.2, (ES-): 373.3.
실시예 68: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}메탄 술폰아미드 (68)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00168
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (1.5ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)메탄술폰아미드 (100mg, 0.39mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (65.4mg, 0.43mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 68의 모체 (87.7mg, 60%)를 얻는다. 상기 모체 (87.7mg, 0.23mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (0.47ml, 0.5M, 0.23mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (92mg, 95%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.1Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 1H), 7.23-7.05 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 95%, Rt 4.12min. LC/MS: (ES+): 375.3, (ES-): 373.2.
실시예 69: N-{3-[(3- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}메탄 술폰아미드 (69)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00169
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (1.0ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)메탄술폰아미드 (30mg, 0.12mmol, 1eq.) 및 m-아니시딘 (14.4㎕, 0.13mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 69의 모체 (25mg, 62%)를 얻는다. 상기 모체 (25mg, 0.07mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (145㎕, 0.5M, 0.07mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (26.9mg, 97%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.9Hz, 1H), 7.27-7.06 (m, 3H), 6.55 (dd, J = 7.5, 1.8Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.06 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99.54%, Rt 3.65min. LC/MS: (ES+): 345.2, (ES-): 343.2.
실시예 70: 4- 메톡시 -N-{3-[(3- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2일} 벤젠술폰아 미드 (70)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00170
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3.0ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2- 일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (200mg, 0.57mmol, 1eq.) 및 m-아니시딘 (0.07ml, 0.63mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 70의 모체 (162mg, 65%)를 얻는다. 상기 모체 (162mg, 0.37mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (0.74ml, 0.5M, 0.37mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (171mg, 97%)을 베이지색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.29-7.06 (m, 4H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 7.9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.77min. LC/MS: (ES+): 437.2, (ES-): 435.2.
실시예 71: 4- 브로모 -N-{3-[(3- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술폰아 미드 (71)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00171
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3.0ml)의 4-브로모-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (200mg, 0.5mmol, 1eq.) 및 m-아니시딘 (61.78㎕, 0.55mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 71의 모체 (178mg, 73%)를 얻는다. 상기 모체 (178mg, 0.37mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (733.47㎕, 0.5M, 0.37mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (183mg, 95%)을 베이지색 고체로 얻는 다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.29-7.09 (m, 4H), 6.57-6.53 (m, 1H), 3.79 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.78min. LC/MS: (ES+): 487.2, (ES-): 485.2.
실시예 72: 4- 브로모 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (72)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00172
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3.0ml)의 4-브로모-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (200mg, 0.5mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (84.53mg, 0.55mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 72의 모체 (176mg, 68%)를 얻는다. 상기 모체 (176mg, 0.34mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (683㎕, 0.5M, 0.34mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (176mg, 93%)을 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.96 (dt, J = 1.9, 8.3Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 1.9, 8.3Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.13-6.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 4.82min. LC/MS: (ES+): 515.3, (ES-): 513.2.
실시예 73: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-( 트리플루오 로메톡시) 벤젠술폰아미드 (73)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00173
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2.0ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 (100mg, 0.26mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (43.5mg, 0.28mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 73의 모체 (108.1mg, 83%)를 얻는다. 상기 모체 (101.70mg, 0.20mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (403.2㎕, 0.5M, 0.20mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (101.4mg, 99%)을 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.1, 3.0Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 5.21min. LC/MS: (ES+): 505.4, (ES-): 503.4.
실시예 74: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 요오도벤젠술 폰아미드 (74)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00174
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2.0ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-요오도벤젠술폰아미드 (100mg, 0.22mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (37.8mg, 0.25mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 74의 모체 (95.2mg, 75%)를 얻는다. 상기 모체 (74.2mg, 0.13mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (263.9㎕, 0.5M, 0.13mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (78.1mg, 98%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.84-7.73 (m, 4H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.14 (t, J = 2.2Hz, 1H), 3.78 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 5.09min. LC/MS: (ES+): 563.3, (ES-): 561.2.
실시예 75: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 요오도벤젠술폰아미드 (75)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00175
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2.0ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2- 일)-4-요오도벤젠술폰아미드 (100mg, 0.22mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (37.8mg, 0.25mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 75의 모체 (100.4mg, 80%)를 얻는다. 상기 모체 (98mg, 0.17mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (348.5㎕, 0.5M, 0.17mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (103.5mg, 99%)을 주황색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 4H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 3.0Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 5.20min. LC/MS: (ES+): 563.2, (ES-): 561.2.
실시예 76: 4,5- 디클로로 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}티오펜-2-술폰아미드 (76)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00176
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 4,5-디클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (100mg, 0.25mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (42.7mg, 0.28mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 76의 모체 (96mg, 74%)를 얻는다. 상기 모체 (96mg, 0.19mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (375.4㎕, 0.5M, 0.19mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (108mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는 다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 5.34min. LC/MS: (ES+): 511.1, (ES-): 509.3.
실시예 77: 4-아세틸-N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (77)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00177
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 4-아세틸-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (100mg, 0.28mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (46.6mg, 0.30mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 77의 모체 (90mg, 68%)를 얻는다. 상기 모체 (90mg, 0.19mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (376.1㎕, 0.5M, 0.19mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (100mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.2Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.14-6.12 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.55 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 94%, Rt 4.53min. LC/MS: (ES+): 479.3, (ES-): 477.3.
실시예 78: 4-아세틸-N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (78)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00178
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2.0ml)의 4-아세틸-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (100mg, 0.28mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (46.6mg, 0.30mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 78의 모체 (78mg, 59%)를 얻는다. 상기 모체 (78mg, 0.16mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (326㎕, 0.5M, 0.16mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (81mg, 96%)을 베이지색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 93%, Rt 4.62min. LC/MS: (ES+): 479.4, (ES-): 477.3.
실시예 79: 메틸 3-{4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포닐 ] 페닐 } 프로파노에이트 (79)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00179
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, MeOH (3.0ml)의 3-(4-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}페닐)프로파노에이트 (270mg, 0.67mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (112.1mg, 0.73mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 79의 모체 (192.8mg, 55%)를 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.21 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.95-7.8 (m, 1H), 7.65-7.20 (m, 7H), 6.23 (t, J = 2.2Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.54 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.66 (t, 2H). HPLC (최대 플롯) 96%, Rt 4.56min. LC/MS: (ES+): 523.4, (ES-): 521.4.
실시예 80: 5- 클로로 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-술폰아미드 (80)- 포타슘 염 (도식 1)
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (1.5ml)의 5-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드 (100mg, 0.27mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (45.3mg, 0.30mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 80의 모체 (88.1mg, 67%)를 얻는다. 상기 모체 (88.1mg, 0.18mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (0.36ml, 0.5M, 0.18mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (92mg, 97%)을 녹색이 도는 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.1, 2.9Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 2.2Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.6, 3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.43min. LC/MS: (ES+): 489.4, (ES-): 487.5.
실시예 81: 5- 클로로 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4- 술폰아미드 (81)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00180
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (1.5ml)의 5-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드 (100mg, 0.27mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (45.3mg, 0.30mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 81의 모체 (93.1mg, 71%)를 얻는다. 상기 모체 (93.1mg, 0.19mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (380.8㎕, 0.5M, 0.19mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (100mg, 99%)을 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.2, 2.0Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9, 2.7Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.13 (t, J = 2.2Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 94%, Rt 4.30min. LC/MS: (ES+): 489.3, (ES-): 487.3.
실시예 82: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 메틸벤젠술폰 아미드 (82)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00181
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2.0ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (100mg, 0.30mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (50.5mg, 0.33mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 82의 모체 (113.9mg, 84%)를 얻는다. 상기 모체 (84.5mg, 0.19mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (375.1㎕, 0.5M, 0.19mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (85.3mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 1.7Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 1.7Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 4H), 6.13 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.28 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 4.64min. LC/MS: (ES+): 451.4, (ES-): 449.3.
실시예 83: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3- 메틸벤젠술폰 아미드 (83)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00182
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2.0ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 (100mg, 0.30mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (50.5mg, 0.33mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 83의 모체 (102.1mg, 76%)를 얻는다. 상기 모체 (91.4mg, 0.20mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (405.7㎕, 0.5M, 0.20mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (100.3mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.5Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.7Hz, 2H), 7.20-7.06 (m, 3H), 6.13 (t, J = 2.2Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.34 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.63min. LC/MS: (ES+): 451.4, (ES-): 449.4.
실시예 84: 5- 브로모 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}티오펜-2-술폰아미드 (84)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00183
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (4.0ml)의 5-브로모-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (230mg, 0.57mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (95.8mg, 0.63mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 84의 모체 (238mg, 80%)를 얻는다. 상기 모체 (35mg, 0.07mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (134.2㎕, 0.5M, 0.07mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (36mg, 96%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.32-7.17 (m, 4H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.14-6.13 (m, 1H), 3.76 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 95%, Rt 5.09min. LC/MS: (ES+): 523.2, (ES-): 521.1.
실시예 85: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일} 벤젠 술폰아미드 (85)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00184
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)벤젠술폰아미드 (100mg, 0.31mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (52.5mg, 0.34mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 85의 모체 (74mg, 54%, 노란색 고체)를 얻는다. 상기 모체 (63.1mg, 0.14mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (288.5㎕, 0.5M, 0.14mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (67.3mg, 98%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.32 (d, J = 1.9Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.9, 4.9Hz, 1H), 6.20 (m, 1H), 3.78 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 100%, Rt 3.54min. LC/MS: (ES+): 438.4, (ES-): 436.3.
실시예 86: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일} 벤젠 술폰아미드 (86)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00185
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (1ml)의 N-(2-클로로피리도[2,3-b]피라진-2-일)벤젠술폰아미드 (73.6mg, 0.23mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (38.7mg, 0.25mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 86의 모체 (53.5mg, 53%)를 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 14.89 (br s, 1H), 9.46 (singulet, 1H), 8.58 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.9, 1.1Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.3, 2.1Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 6.1, 7.9Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.1, 3.0Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 3.73min. LC/MS: (ES+): 438.3, (ES-): 436.1.
실시예 87: N-{2-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노]피리도[3,4-b]피라진-3-일} 벤젠 술폰아미드 (87)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00186
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (0.3ml)의 N-(2-클로로피리도[3,4-b]피라진-3-일)벤젠술폰아미드 (17.3mg, 0.05mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (9.1mg, 0.06mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 87의 모체 (12.5mg, 53%)를 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 14.43 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 9.0Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.8Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 85%, Rt 3.17min. LC/MS: (ES+): 438.3, (ES-): 436.2.
실시예 88: N-{7- 클로로 -3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술 폰아미드 (88)-포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00187
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (0.75ml)의 N-(3,7-디클로로퀴녹살린-2-일)벤젠술폰아미드 (50mg, 0.14mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (23.8mg, 0.16mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 88의 모체 (38.6mg, 58%)를 얻는다. 상기 모체 (38.6mg, 0.08mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (163.9㎕, 0.50M, 0.08mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (38.6mg, 93%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.10-7.95 (m, 2H), 7.50-6.95 (m, 8H), 6.18-6.10 (m, 1H), 3.76 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.69min. LC/MS: (ES+): 471.4, (ES-): 469.2.
실시예 89: 메틸 5-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐]-4- 메틸티오펜 -2- 카복실레이트 (89)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00188
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 5-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}-4-메틸티오펜-2-카복실레이트 (100mg, 0.25mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (42.35mg, 0.28mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 89의 모체 (105.1mg, 81%)를 얻는다. 상기 모체 (30.80mg, 0.06mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수 용액 (118.43㎕, 0.50M, 0.06mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (33.6mg, 100%)을 녹색이 도는 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.51(dd, J = 9.0, 2.3Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 91%, Rt 5.06min. LC/MS: (ES+): 515.3, (ES-): 513.3.
실시예 90: 메틸 5-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐]-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실레이트 (90)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00189
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, MeOH (4ml)의 5-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트 (200mg, 0.53mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (88.49mg, 0.58mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 90의 목적 화합물 (188.8mg, 72%)를 녹색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.26 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.96 (br d, J = 6.7Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.7, 3.0Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.44min. LC/MS: (ES+): 498.6, (ES-): 496.4.
실시예 91: 메틸 5-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐]-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실레이트 (91)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00190
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, MeOH (4ml)의 5-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트 (200mg, 0.53mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (88.49mg, 0.58mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 91의 목적 화합물 (181mg, 69%)를 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.02 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.92 (br s, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.40-7.33 (br m, 5H), 6.24 (t, J = 2.2Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.75 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 96%, Rt 4.35min. LC/MS: (ES+): 498.4, (ES-): 496.4.
실시예 92: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}티오펜-2-술폰아미드 (92)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00191
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)티오펜-2-술폰아미드 (200mg, 0.61mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (94.03mg, 0.61mmol, 1eq.)로부터 실시예 92의 모체 (150mg, 55%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (150mg, 0.34mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (677.94㎕, 0.5M, 0.34mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (163mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.98-6.92 m, 1H), 6.94 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.0, 9.0Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.49min. LC/MS: (ES+): 443.4, (ES-): 441.3.
실시예 93: 2- 클로로 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 플 루오로벤젠술폰아미드 (93)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00192
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 2-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드 (150mg, 0.4mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (67.91mg, 0.44mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 93의 모체 (146.8mg, 74%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (137.5mg, 0.28mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (562.46㎕, 0.50M, 0.28mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (157.8mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 6.4Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.9, 3.2Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99.5%, Rt 4.76min. LC/MS: (ES+): 489.4, (ES-): 487.4.
실시예 94: 2- 클로로 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 플루오로벤젠술폰아미드 (94)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00193
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 2-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드 (150mg, 0.4mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (67.91mg, 0.44mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 94의 모체 (145mg, 74%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (133mg, 0.27mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (544.05㎕, 0.50M, 0.27mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (154.9mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.4, 6.4Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.05-7 (m, 1H), 6.15 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.78 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 4.67min. LC/MS: (ES+): 489.3, (ES-): 487.4.
실시예 95: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}피리딘-3-술폰아미드 (95)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00194
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)피리딘-3-술폰아미드 (150mg, 0.47mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (78.80mg, 0.51mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 95의 모체 (112mg, 55%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (112mg, 0.26mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (512.02㎕, 0.50M, 0.26mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (120mg, 98.5%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 1.9, 4.9Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 1.9, 7.9Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.3Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.13 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.77 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 3.94min. LC/MS: (ES+): 438.4, (ES-): 436.4.
실시예 96: 3- 시아노 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 플 루오로벤젠술폰아미드 (96)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00195
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (8ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-시아노-4-플루오로벤젠술폰아미드 (541mg, 1.49mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (251.28mg, 1.64mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 96의 모체 (425mg, 59.44%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (100mg, 0.21mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (417.11㎕, 0.50M, 0.21mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (99mg, 91.71%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (br s, 1H), 8.57 (br d, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.35-7.30 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 1.9Hz, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.14 (br d, 1H), 3.76 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 95%, Rt 4.48min. LC/MS: (ES+): 480.4, (ES-): 478.4.
실시예 97: 3- 시아노 -N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 플 루오로벤젠술폰아미드 (97)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00196
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-시아노-4-플루오로벤젠술폰아미드 (84.1mg, 0.23mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (39.06mg, 0.26mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 97의 모체 (88.5mg, 80%, 녹색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (80mg, 0.17mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (333.7㎕, 0.5M, 0.17mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (87.4mg, 100%)을 녹색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.0Hz, 2H), 8.56 (dd, J = 6.5, 2.3Hz, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 7.54 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.4, 1.7Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.7Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 3.0Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.59min. LC/MS: (ES+): 480.4, (ES-): 478.5.
실시예 98: 6- 클로로 -N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}피리딘-3-술폰아미드 (98)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00197
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (6ml)의 6-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)피리딘-3-술폰아미드 (237mg, 0.67mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (107.32mg, 0.70mmol, 1.05eq.)로부터 실시예 98의 모체 (59mg, 19%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (58mg, 0.12mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (245.8㎕, 0.5M, 0.12mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (63mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 2.3Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.3Hz, 2H), 7.31-7.28 (br s, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.14-6.13 (m, 1H), 3.77 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 95%, Rt 4.49min. LC/MS: (ES+): 472.4, (ES-): 470.4.
실시예 99: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6-(디메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드 (99)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00198
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드 (150mg, 0.41mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (69.47mg, 0.45mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 99의 모체 (144mg, 73%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (144mg, 0.3mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (599.32㎕, 0.5M, 0.3mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (142.6mg, 92%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 2.6Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.56 (br d, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.01 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 3.54min. LC/MS: (ES+): 481.5, (ES-): 479.4.
실시예 100: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6-[(3- 메톡시 프로필)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (100)- HCl 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00199
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (1.5ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (100mg, 0.25mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (41.31mg, 0.27mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 100의 모체 (79.5mg, 62%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (79.5mg, 0.15mmol, 1eq.)를 DCM 용액 (3ml)에서 MeOH의 염산 (1ml, 1.25M, 1.25mmol, 8.25eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (79.6mg, 94%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.10-7.76 (m, 3H), 7.63-7.50 (m, 1H), 7.47-7.25 (m, 4H), 6.67 (d, J = 9.4Hz, 1H), 6.23 (t, J = 1.9Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.40-2.27 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.82-1.68 (m, 2H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 3.48min. LC/MS: (ES+): 525.6, (ES-): 523.6, 1.73min, 98.37%.
실시예 101: N-{3-[(5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}피리딘-3-술폰아미드 (101)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00200
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)피리딘-3-술폰아미드 (150mg, 0.47mmol, 1eq.) 및 5-메톡시-2-메틸아닐린 (70.57mg, 0.51mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 101의 모체 (87mg, 44%, 노란색 분말)를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1H), 9.23 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.83-8.81 (m, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 3.72min. LC/MS: (ES+): 422.4, (ES-): 420.4.
실시예 102: N-{3-[(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 시아노 벤젠술폰아미드 (102)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00201
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2.50ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-시아노벤젠술폰아미드 (150mg, 0.44mmol, 1eq.) 및 2-클로로-5-메톡시아닐린 (75.42mg, 0.48mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 102의 모체 (72.8mg, 36%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (55.2mg, 0.12mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (0.24ml, 0.5M, 0.12mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (44.4mg, 74%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.60-7.05 (m, 5H), 6.61 (dd, J = 8.7, 2.7Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.64min. LC/MS: (ES+): 466.3, (ES-): 464.3, 1.89min, 99%.
실시예 103: N-{3-[(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}피리딘-3-술폰아미드 (103)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00202
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)피리딘-3-술폰아미드 (200mg, 0.62mmol, 1eq.) 및 2-클로로-5-메톡시아닐린 (108.09mg, 0.69mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 103의 모체 (69mg, 25%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (69mg, 0.16mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (312.29㎕, 0.5M, 0.16mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (70mg, 93%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.38 (dt, J = 1.9, 7.2Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.7H,z, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 1H), 3.81 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 100%, Rt 4.11min. LC/MS: (ES+): 442.1, (ES-): 440.2.
실시예 104: N-{3-(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6- 메톡시피리딘 -3-술폰아미드 (104)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00203
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-메톡시피리딘-3-술폰아미드 (228mg, 0.65mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (109.52mg, 0.71mmol, 1.1eq.)로부터, 제조용 HPLC로 정제하여, 실시예 104의 모체 (46mg, 15%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (46mg, 0.1mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (196.79㎕, 0.50M, 0.1mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (48mg, 96.5%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (br d, 2H), 8.31 (dd, J = 2.3, 8.7Hz, 1H), 7.44-7.21 (m, 6H), 6.84 (br d, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.38min. LC/MS: (ES+): 468.4, (ES-): 466.2.
실시예 105: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6-옥소-1,6- 디 하이드로피리딘-3-술폰아미드 (105)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00204
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (3ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-메톡시피리딘-3-술폰아미드 (228mg, 0.65mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (109.52mg, 0.71mmol, 1.10eq.)로부터, 제조용 HPLC로 정제하여, 실시예 105의 모체 (32mg, 12%, 노란색 분말)를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.6, 9.8Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 4H), 6.41 (d, J = 9.8Hz, 1H), 6.23 (t, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.15 (s, 2H). HPLC (최대 플롯) 100%, Rt 3.60min. LC/MS: (ES+): 454.3, (ES-): 452.2.
실시예 106: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6- 메틸피리딘 -3-술폰아미드 (106)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00205
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)- 6-메틸피리딘-3-술폰아미드 (150mg, 0.45mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (75.50mg, 0.49mmol, 1.10eq.)로부터, 실시예 106의 모체 (110mg, 54%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (108mg, 0.24mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (0.48ml, 0.50M, 0.24mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (121.6mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.12 (t, J = 2.3Hz, 1H), 2.43 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.02min. LC/MS: (ES+): 452.0, (ES-): 450.2.
실시예 107: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4- 플루오로 -2-메틸벤젠술폰아미드 (107)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00206
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-플루오로-2-메틸벤젠술폰아미드 (100mg, 0.28mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (43.54mg, 0.28mmol, 1eq.)로부터, 실시예 107의 모체 (58mg, 43.5%, 노란색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (58mg, 0.12mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (247.59㎕, 0.50M, 0.12mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (58mg, 100%)을 노 란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 6.4, 8.4Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.3Hz, 2H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.13 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.57 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 5.24min. LC/MS: (ES+): 469.4, (ES-): 467.3.
실시예 108: N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6- 메틸피리딘 -3-술폰아미드 (108)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00207
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (2ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-메틸피리딘-3-술폰아미드 (150mg, 0.45mmol, 1eq.) 및 2,5-디메톡시아닐린 (75.5mg, 0.49mmol, 1.1eq.)로부터, 실시예 108의 모체 (104mg, 51%, 녹색 분말)를 얻는다. 상기 모체 (104mg, 0.23mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (460.68㎕, 0.50M, 0.23mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (114mg, 100%)을 녹색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.78 (br d, 1H), 8.25 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.27-7.12 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.67Hz, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.20min. LC/MS: (ES+): 452.3, (ES-): 450.6.
실시예 109: 4- 시아노 -N-{3-[(5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤 젠술폰아미드 (109)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00208
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (10ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-4-시아노벤젠술폰아미드 (536mg, 1.55mmol, 1eq.) 및 5-메톡시-2-메틸아닐린 (234.59mg, 1.71mmol, 1.10eq.)로부터, 실시예 109의 모체 (417mg, 60%, 노란색 분말)를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.04 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 2.6Hz, J = 8.3Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.64 (br s, 1H), 12.70 (br s, 1H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.92min. LC/MS: (ES+): 446.4, (ES-): 444.2.
실시예 110: N-{3-[(5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6- 메틸피리 딘-3-술폰아미드 (110)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00209
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (7ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-메틸피리딘-3-술폰아미드 (531mg, 1.59mmol, 1eq.) 및 5-메톡시-2-메틸아닐린 (326.37mg, 2.38mmol, 1.5eq.)로부터, 실시예 110의 모체 (557mg, 80%)를 얻는다. 상기 모체 (557mg, 1.28mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (2563.78㎕, 0.50M, 1.28mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (598mg, 98%)을 갈색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.50 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 3.88min. LC/MS: (ES+): 436.2, (ES-): 434.0.
실시예 111: N-{3-[(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6- 메틸피리딘 -3-술폰아미드 (111)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00210
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (7ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-6-메틸피리딘-3-술폰아미드 (474mg, 1.42mmol, 1eq.) 및 2-클로로-5-메톡시아닐린 (334.7mg, 2.12mmol, 1.5eq.)로부터, 실시예 111의 모체 (308mg, 47%)를 얻는다. 상기 모체 (308mg, 0.678mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (1358.㎕, 0.5M, 0.678mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (330mg, 98%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 6.59 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.38min. LC/MS: (ES+): 456.2, (ES-): 454.1.
실시예 112: 메틸 5-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노)술포닐]피리도-2- 카복실레이트 (112)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00211
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (5ml)의 메틸 5-{[(3-클로로퀴녹살린-2-일)아미노]술포닐}피리딘-2-카복실레이트 (720mg, 1.9mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (727.9mg, 4.75mmol, 2.5eq.)로부터, 실시예 112의 모체 (650mg, 69%, 노란색 분말)를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 3Hz, 1H), 8.98 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.24 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 86%, Rt 4.43min. LC/MS: (ES+): 496.2, (ES-): 494.2.
실시예 113: N-{3-[(2- 브로모 -5- 메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-1- 메틸 -1H-이 미다 졸-4-술폰아미드 (113)(도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00212
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 (50mg, 0.15mmol, 1eq.), 2-브로모-5-메톡시아닐린 (31.52mg, 0.16mmol, 1.01eq.) 및 소듐 하이드록사이드 (20㎕, 1M, 0.02mmol, 0.13eq.) 수용액 (물 1.50ml)으로부터, 실시예 113의 모체 (21.8mg, 29%, 노란색 분말)를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 0.13H), 9.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10-7.76 (m, 3H), 7.74-7.20 (m, 5H), 6.80-6.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.32min. LC/MS: (ES+): 491.2, (ES-): 489.1.
실시예 114: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3-(모르폴린-4-일 카보 닐) 벤젠술폰아미드 (114)- 포타슘 염 (도식 1)
Figure 112008021459676-PCT00213
상기 방법 L의 프로토콜에 따라, EtOH (7ml)의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-(모르폴린-4-일카보닐)벤젠술폰아미드 (600mg, 1.39mmol, 1eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (212.31mg, 1.39mmol, 1eq.)로부터, 실시예 114의 모체 (237mg, 31%)를 얻는다. 상기 모체 (237mg, 0.43mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (862.43㎕, 0.50M, 0.43mmol, 1eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (215mg, 85%)을 노 란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.14-6.12 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.65-3.10 (m, 8H). HPLC (최대 플롯) 95%, Rt 4.25min. LC/MS: (ES+): 550.1, (ES-): 548.2.
방법 M
실시예 115: 3-[3-(2,5- 디메톡시 - 페닐아미노 )- 퀴녹살린 -2- 일술파모일 ]-벤조산 (115)
Figure 112008021459676-PCT00214
메틸 3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트 (30mg, 0.061mmol), NaOH 펠레트 (pellet)(3.6mg, 0.91mmol)를 MeOH와 H2O (4ml)의 1:1 혼합물에서 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. TLC가 상기 개시 에스테르의 총 소모량을 확인했을 때, 상기 반응 혼합물을 1.5N HCl로 산성화하고, 침전물을 진공 상태 하에서 여과 및 건조하여, 실시예 115의 목적 화합물을 흰색 고체 (26mg, 89%)로 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 90%, rt. 4.15min. LC/MS: (ES+): 481.1.
실시예 116: 3-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]벤조산 (116)
Figure 112008021459676-PCT00215
상기 방법 M의 프로토콜에 따라, NaOH의 존재 하에 MeOH와 H2O의 1:1 혼합물에서 메틸 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트로부터 실시예 116의 목적 화합물 (10mg, 15%, 노란색 고체)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 4H), 6.23-6.22 (m, 1H). HPLC (최대 플롯) 93%, rt. 4.07min. LC/MS: (ES+): 481.1.
실시예 117: 4-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]벤조산 (117)
Figure 112008021459676-PCT00216
상기 방법 M의 프로토콜에 따라, NaOH의 존재 하에 MeOH와 H2O의 1:1 혼합물에서 메틸 4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트로부터 실시예 117의 목적 화합물 (10mg, 23%, 짙은 녹색 고체)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 96%, rt. 4.17min. LC/MS: (ES+): 481.5.
실시예 118: 4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]벤조산 (118)
Figure 112008021459676-PCT00217
상기 방법 M의 프로토콜에 따라, NaOH의 존재 하에 MeOH와 H2O의 1:1 혼합물에서 메틸 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트로부터 실시예 118의 목적 화합물 (10mg, 15%, 노란색 고체)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 97%, rt. 4.06min. LC/MS: (ES+): 481.5.
실시예 119: 4-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]부탄산 (119)
Figure 112008021459676-PCT00218
상기 방법 M의 프로토콜에 따라, NaOH의 존재 하에 MeOH와 H2O의 1:1 혼합물에서 메틸 4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트로부터 실시예 119의 목적 화합물 (10mg, 30%, 짙은 녹색 고체)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 99%, rt. 3.82min. LC/MS: (ES+): 447.1.
실시예 120: 4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]부탄산 (120)
Figure 112008021459676-PCT00219
상기 방법 M의 프로토콜에 따라, NaOH의 존재 하에 MeOH와 H2O의 1:1 혼합물에서 메틸 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트로부터 실시예 120의 목적 화합물 (10mg, 20%, 노란색 고체)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 99%, rt. 3.71min. LC/MS: (ES+): 447.1.
실시예 121: 3-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]티오펜-2- 카복실산 (121)
Figure 112008021459676-PCT00220
상기 방법 M의 프로토콜에 따라, NaOH의 존재 하에 MeOH와 H2O의 1:1 혼합물에서 메틸 3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2-카복실레이트로부터 실시예 121의 목적 화합물 (8mg, 28%, 노란색 고체)을 얻는다.
HPLC (최대 플롯) 97%, rt. 4.07min. LC/MS: (ES+): 485.
실시예 122: 3-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]티오펜-2- 카복실산 (122)
Figure 112008021459676-PCT00221
상기 방법 M의 프로토콜에 따라, NaOH의 존재 하에 MeOH와 H2O의 1:1 혼합물에서 메틸 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2-카복실레이트로부터 실시예 122의 목적 화합물 (14mg, 59%, 노란색 고체)을 얻 는다.
HPLC (최대 플롯) 94%, rt. 3.95min. LC/MS: (ES+): 487.5.
방법 N
실시예 123: 3-{4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술 포닐] 페닐 }프로판산 (123)
Figure 112008021459676-PCT00222
메틸-3-{4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]페닐}프로파노에이트 (50mg, 0.10mmol, 1eq.) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (monohydrate)(20.1mg, 0.48mmol, 5eq.)을 THF (1ml) 및 물 (1ml)에서 용해시키고, 상기 노란색 용액을 1시간 동안 50℃까지 가열한다. 수성 HCl 1N을 산성 pH에 도달할 때까지 첨가하고, 형성된 침전물을 여과한 후, 중성이 될 때까지 물로 세척한다. 상기 고체를 하룻밤 동안 진공 상태 하에 40℃에서 건조하여, 목적 화합물 (38.1mg, 785)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.30-11.95 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.95-7.82 (br s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.48-7.23 (m, 6H), 6.23 (s, 1H), 3.75 (s, 6H), 2.88 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5Hz, 2H). HPLC (최대 플롯) 100%, Rt 4.10min. LC/MS: (ES+): 509.4, (ES-): 507.4.
실시예 124: 5-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포닐 ]-4- 메틸티오펜 -2- 카복실산 (124)
Figure 112008021459676-PCT00223
상기 방법 N의 프로토콜에 따라, THF (1ml) 및 물 (1ml)에서 메틸 5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-4-메틸티오펜-2-카복실레이트 (64mg, 0.12mmol, 1eq.) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (26.1mg, 0.62mmol, 5eq.)로부터 실시예 124의 목적 화합물 (62.6mg, 100%, 노란색 분말)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 1H), 12.76 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.7Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.51min. LC/MS: (ES+): 501.3, (ES-): 499.3.
실시예 125: 5-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]-4- 메틸티오펜 -2- 카복실산 (125)
Figure 112008021459676-PCT00224
상기 방법 N의 프로토콜에 따라, THF (1.5ml) 및 물 (1.5ml)에서 메틸 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-4-메틸티오펜-2-카복실레이트 (99.4mg, 0.18mmol, 1eq.) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (37.74mg, 0.90mmol, 5eq.)로부터 실시예 125의 목적 화합물 (82.1mg, 91%, 노란색 분말)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.56 (br s, 1H), 12.58 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.2Hz, 2H), 6.26 (t, J = 2.2Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 2.47 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.20min. LC/MS: (ES+): 501.4, (ES-): 499.3.
실시예 126: 5-[({3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포닐 ]-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실산 (126)- 디포타슘 염
Figure 112008021459676-PCT00225
상기 방법 N의 프로토콜에 따라, THF (2ml) 및 물 (1.5ml)에서 메틸 5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트 (108.3mg, 0.22mmol, 1eq.) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (45.67mg, 1.09mmol, 5eq.)로부터 실시예 126의 모체 (102.3mg, 97%, 녹색 분말)을 얻는다. 상기 모체 (91.2mg, 0.19mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (754.5㎕, 0.5M, 0.38mmol, 2eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (108.1mg, 100%)을 녹색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.43-7.35 (t, J = 8.9Hz, 2H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.7, 3.0Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 3.96min. LC/MS: (ES+): 484.4, (ES-): 482.4.
실시예 127: 5-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실산 (127)- 디포타슘 염
Figure 112008021459676-PCT00226
상기 방법 N의 프로토콜에 따라, THF (2ml) 및 물 (1.5ml)에서 메틸 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트 (94.2mg, 0.19mmol, 1eq.) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (39.72mg, 0.95mmol, 5eq.)로부터 실시예 127의 모체 (87.1mg, 95%, 노란색 분말)을 얻는다. 상기 모체 (76.9mg, 0.16mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (636.19㎕, 0.5M, 0.32mmol, 2eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (87.1mg, 98%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.28 (d, J = 2.3Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.5Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.11 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 3.88min. LC/MS: (ES+): 484.5, (ES-): 482.5.
실시예 128: 5-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]피리딘-2- 카복실산 (128)
Figure 112008021459676-PCT00227
상기 방법 N의 프로토콜에 따라, THF (15ml) 및 물 (5ml)에서 메틸 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]피리딘-2-카복실레이트 (200mg, 0.4mmol, 1eq.) 및 하이드록사이드 모노하이드레이트 (84.68mg, 2.02mmol, 5eq.)로부터 실시예 128의 목적 화합물 (185mg, 95%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 3Hz, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.24 (m, 1H), 3.76 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 98.5%, Rt 4.04min. LC/MS: (ES+): 482.2, (ES-): 480.2.
방법 O
실시예 129: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3-(모르폴린-4-일 메 틸) 벤젠술폰아미드 (129)
Figure 112008021459676-PCT00228
N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(모르폴린-4-일카보닐)벤젠술폰아미드 (184mg, 0.33mmol, 1eq.)를 THF (8ml)에서 현탁시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (669.57㎕, 1M, 0.67mmol, 2eq.)를 나누어 첨가한다. 상기 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 물 25.4㎕, NaOH 1N 25.4㎕을 첨가한 후, 물 25.4㎕를 3번 더 첨가하여 상기 반응을 종결하고, 형성된 침전물을 셀라이트 (celite)를 통해 여과한다. 여과물을 증발시킨 후, 유성 (oily) 잔여물을 물에서 용해시키고, HCl 0.1N으로 중화시킨다. 4℃에서 1시간 후, 형성된 침전물을 여과하고, 하룻밤 동안 진공 상태 하에 40℃에서 건조하여, 실시예 129의 모체 (50mg, 28%, 노란색 고체)를 얻는다. 상기 모체 (50mg, 0.09mmol, 1eq.)를 MeOH의 HCl (373.40㎕, 1.25M, 0.47mmol, 5eq.)로 처리하여, 목적 화합물 (38mg, 71%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.38 (br s, 1H), 10.66 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 6.24-6.23 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.31-2.96 (m, 4H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 3.54min. LC/MS: (ES+): 536.3, (ES-): 534.4.
실시예 130: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-[(4- 메틸피 페라진-1-일) 메틸 ] 벤젠술폰아미드 (130)- di HCl 염
Figure 112008021459676-PCT00229
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, THF (7ml)의 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]벤젠술폰아미드 (171mg, 0.3mmol, 1eq.) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (607.84㎕, 1M, 0.61mmol, 2eq.)로부터 실시예 130의 모체 (74mg, 44.38%)을 얻는다. 상기 모체 (74mg, 0.13mmol, 1eq.)를 MeOH의 HCl (647.39㎕, 1.25M, 0.81mmol, 6eq.)으로 처리하여, 목적 화합물 (72mg, 86%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 4H), 6.24-6.23 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.74 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99.5%, Rt 3.34min. LC/MS: (ES+): 549.3, (ES-): 547.2. CHN 분석: [C28H32N6O4S-2.0 HCl- H2O] Calc: C 52.58%, H 5.67%, N 13.14%, Found.: C 52.23%, H 5.52%, N 12.98%.
실시예 131: 4-( 아미노메틸 )-N-{3-[(2,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2- 일} 벤젠술폰아미드 (131)- HCl 염
Figure 112008021459676-PCT00230
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, THF (3ml)의 4-시아노-N-{3-[2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드 (110mg, 0.24mmol, 1eq.) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.48ml, 1M, 0.48mmol, 2eq.)로부터 실시예 131의 모체를 얻는다. 상기 모체를 MeOH의 HCl로 처리하여, 목적 화합물 (75mg, 63%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.59 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.63-8.48 (m, 1H), 8.40-8.15 (m, 1H), 8.10 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.94 (br s, 1H), 7.80-7.55 (m, 3H), 7.48-7.30 (m, 2H), 7 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 4.20-4.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). 1H NMR (DMSO-d6) δ 5 교환가능한 양성자 (proton). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 3.25min. LC/MS: (ES+): 466.5, (ES-): 464.4, 1.48min, 100%.
실시예 132: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3-( 하이드록시 메틸) 벤젠술폰아미드 (132)
Figure 112008021459676-PCT00231
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, THF (8ml)의 메틸 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트 (150mg, 0.30mmol, 1eq.) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (333.65㎕, 1M, 0.33mmol, 1.10eq.)로부터 실시예 132의 모체 (139mg, 98%)를 옅은 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (dt, J = 1.9, 7.2Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 6H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.13-6.12 (m, 1H), 5.24 (t, J = 5.7Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.7Hz, 2H), 3.77 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 98.5%, Rt 3.93min. LC/MS: (ES+): 467.4, (ES-): 465.4.
실시예 133: 3-( 아미노메틸 )-N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일} 벤젠술폰아미드 (133)
Figure 112008021459676-PCT00232
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, THF (8ml)의 3-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드 (300mg, 0.65mmol, 1eq.) 및 리튬 알루 미늄 하이드라이드 (1300.11㎕, 1M, 1.3mmol, 2eq.)로부터 실시예 133의 모체 (150mg, 50%)를 얻는다. 상기 모체 (150mg, 0.32mmol, 1eq.)를 MeOH의 HCl (1.29ml, 1.25M, 1.61mmol, 5eq.)로 처리하여, 목적 화합물 (64mg, 40%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.37 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.27-8.12 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.75 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 98.5%, Rt 3.12min. LC/MS: (ES+): 466.4, (ES-): 464.4.
실시예 134: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-( 하이드록시 메틸) 벤젠술폰아미드 (134)
Figure 112008021459676-PCT00233
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, THF (8ml)의 메틸 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트 (150mg, 0.30mmol, 1eq.) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (333.65㎕, 1M, 0.33mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 134의 모체 (64mg, 45%)를 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 4H), 6.17-6.16 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 100%, Rt 3.88min. LC/MS: (ES+): 467.3, (ES-): 465.3.
실시예 135: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6-( 하이드록시 메틸)피리딘-3-술폰아미드 (135)
Figure 112008021459676-PCT00234
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, -78℃에서 THF (8ml)의 메틸 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]피리딘-2-카복실레이트 (220mg, 0.44mmol, 1eq.) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.49ml, 1M, 0.49mmol, 1.1eq.)로부터 실시예 135의 모체 (120mg, 58%)를 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (m, 2H), 7.64 (d, J = 3Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.76 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 71%, Rt 3.88min. LC/MS: (ES+): 468.5, (ES-): 466.5.
실시예 136: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-(모르폴린-4-일 메 틸) 벤젠술폰아미드 (136)- HCl 염
Figure 112008021459676-PCT00235
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, THF (7ml)의 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(모르폴린-4-일카보닐)벤젠술폰아미드 (165mg, 0.3mmol, 1eq.) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (600.43㎕, 1M, 0.6mmol, 2eq.)로부터 실시예 136의 모체 (98mg, 61%)를 얻는다. 상기 모체 벤젠술폰아미드 (97mg, 0.18mmol, 1eq.)를 MeOH의 HCl (724.39㎕, 1.25M, 0.91mmol, 5eq.)로 처리하여, 목적 화합물 (96mg, 93%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.32 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 6.23 (t, J = 2.3Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.28-3.01 (m, 4H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 3.61min. LC/MS: (ES+): 536.3, (ES-): 534.2.
실시예 137: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3-[(4- 메틸피 페라진-1-일) 메틸 ] 벤젠술폰아미드 (137)- di HCl 염
Figure 112008021459676-PCT00236
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, THF (10ml)의 N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]벤젠술폰아미드 (267mg, 0.47mmol, 1eq.) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (949.08㎕, 1M, 0.95mmol, 2eq.)로부터 실시예 137의 모체 (211mg, 81%)를 얻는다. 상기 모체 벤젠술폰아미드 (211mg, 0.38mmol, 1eq.)를 MeOH의 HCl (1845.93㎕, 1.25M, 2.31mmol, 6eq.)로 처리하여, 목적 화합물 (184mg, 77%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.31 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 4H), 6.25-6.23 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.75-3.25 (m, 6H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.71 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 100%, Rt 3.33min. LC/MS: (ES+): 549.4, (ES-): 547.4. CHN 분석: [C28H32N6O4S-2.0 HCl-0.8 H2O] Calc: C 52.58%, H 5.64%, N 13.21%, Found.: C 52.94%, H 5.63%, N 13.21%.
실시예 138: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-4-[(디메틸아미노) 메틸 ] 벤젠술폰아미드 (138)- HCl 염
Figure 112008021459676-PCT00237
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, THF (5ml)의 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N,N-디메틸벤즈아미드 (155mg, 0.31mmol, 1eq.) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (610.75㎕, 1M, 0.61mmol, 2eq.)로부터 실시예 138의 모체 (84mg, 56%)를 얻는다. 상기 모체 벤젠술폰아미드 (84mg, 0.17mmol, 1eq.)를 MeOH의 HCl (680.73㎕, 1.25M, 0.85mmol, 5eq.)로 처리하여, 목적 화합물 (93mg, 103%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 6.24-6.23 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.3Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.69 (d, J = 4.9Hz, 6H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 3.53min. LC/MS: (ES+): 494.3, (ES-): 492.2.
실시예 139: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3-[(디메틸아미노) 메틸 ] 벤젠술폰아미드 (139)- HCl 염
Figure 112008021459676-PCT00238
상기 방법 O의 프로토콜에 따라, THF (5ml)의 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N,N-디메틸벤즈아미드 (102mg, 0.2mmol, 1eq.) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 (401.91㎕, 1M, 0.4mmol, 2eq.)로부터 실시예 139의 모체 (56mg, 56.5%)를 얻는다. 상기 모체 벤젠술폰아미드 (56mg, 0.11mmol, 1eq.)를 MeOH의 HCl (453.82㎕, 1.25M, 0.57mmol, 5eq.)로 처리하여, 목적 화합물 (52mg, 86.5%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 6.24-6.22 (m, 1H), 4.37 (brd, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.70 (br d, 6H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 3.53min. LC/MS: (ES+): 494.2, (ES-): 492.2.
방법 P
실시예 140: 4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐] 벤즈아미드 (140)- 소듐 염
Figure 112008021459676-PCT00239
4-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드 (101.2mg, 0.22mmol, 1eq.)를 수성 소듐 하이드록사이드 (0.5ml) 5N 및 EtOH (0.5ml)에서 용해시키고, 상기 용액을 하룻밤 동안 80℃까지 가열한다. 상기 용액을 냉각하고, 용매를 제거한다. 고체 잔여물을 소량의 EtOH에서 용해시키고, 환류시킨다. 4℃에서 냉각한 후, 형성된 침전물을 여과하고, EtOH로 세척한 다음, 하룻밤 동안 40℃에서 건조한다. ACN에서 재결정화하여, 실시예 140의 목적 화합물, 소듐 염 (45.4mg, 41%)을 옅은 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.8Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 2H), 6.12 (t, J = 1.9Hz, 2H), 3.77 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 98.5%, Rt 4.06min. LC/MS: (ES+): 481.2, (ES-): 479.2, 1.35min, 99.5%.
실시예 141: 4-[({3-[(5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술 포닐] 벤즈아미드 (141)- 소듐 염
Figure 112008021459676-PCT00240
상기 방법 P의 프로토콜에 따라, EtOH (1ml)의 4-시아노-N-{3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드 (113mg, 0.25mmol, 1eq.) 및 수성 소듐 하이드록사이드 (0.5ml) 5N으로부터 실시예 141의 목적 화합물 (97mg, 79%)를 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 2.6, 8.3Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 4.39min. LC/MS: (ES+): 465.3, (ES-): 463.1.
방법 Q
실시예 142: 4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]-N-(3- 메톡시프로필 ) 벤즈아미드 (142)
Figure 112008021459676-PCT00241
4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산 (100mg, 0.21mmol, 1eq.), EDC-HCl (51.87mg, 0.27mmol, 1.3eq.) 및 HOBT (36.56mg, 0.27mmol, 1.3eq.)를 DMA (5ml)에서 용해시킨 후, DIEA (106.88㎕, 0.62mmol, 3eq.) 및 3-메톡시프로필아민 (21.23㎕, 0.21mmol, 1eq.)를 첨가한다. 상기 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 DMA를 증발시키고, 잔여물을 DCM에서 용해시킨다. 유기상을 NaHCO3 포화용액으로 세척한 후, NH4Cl 포화용액 및 식염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고, 거의 건조될 때까지 농축한다. 획득된 잔여물을 ACN에서 용해시키고, 환류시킨다. 4℃에서 냉각한 후, 침전물을 여과한 후, ACN으로 세척하여, 실시예 142의 모체 (76mg, 66%)를 얻는다. 상기 모체 (74mg, 0.13mmol, 1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (268.30㎕, 0.5M, 0.13mmol, 1eq.)로 처리하여, 목적 화합물 (76mg, 96%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.3Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.13-6.12 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H). HPLC (최대 플롯) 97%, Rt 4.17min. LC/MS: (ES+): 552.4, (ES-): 550.3.
실시예 143: 4-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필] 벤즈아미드 (143)- HCl 염
Figure 112008021459676-PCT00242
상기 방법 Q의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)의 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산 (100mg, 0.21mmol, 1eq.), EDC-HCl (51.87mg, 0.27mmol, 1.3eq.), HOBT (36.56mg, 0.27mmol, 1.3eq.), DIEA (106.88㎕, 0.62mmol, 3eq.) 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (26.25㎕, 0.21mmol, 1eq.)로부터 실시예 143의 모체 (81mg, 69%)를 얻는다. 상기 모체 (81mg, 0.14mmol, 1eq.)를 MeOH의 HCl (0.5ml 1.25M, 0.62mmol, 4.36eq.)로 처리하여, 목적 화합물 (80mg, 93%)을 짙은 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.90-9.50 (m, 1H), 9-8.60 (m, 2H), 8.25-8.10 (m, 2H), 8.05-7.80 (m, 2H), 7.55-7.10 (m, 6H), 6.25-6.10 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.45-3 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 2-1.80 (m, 2H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 3.24min. LC/MS: (ES+): 565.4, (ES-): 563.4.
실시예 144: 3-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]-N-[(3-(디메틸아미노)프로필] 벤젠아미드 (144)- HCl 염
Figure 112008021459676-PCT00243
상기 방법 Q의 프로토콜에 따라, DMA (5ml)의 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산 (90mg, 0.19mmol, 1eq.), EDC-HCl (46.68mg, 0.24mmol, 1.3eq.), HOBT (32.90mg, 0.24mmol, 1.3eq.), DIEA (96.19㎕, 0.56mmol, 3eq.) 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (23.63㎕, 0.19mmol, 1eq.)로부터 실시예 144의 모체를 얻는다. 상기 모체를 MeOH의 HCl로 처리하여, 실시예 144의 목적 화합물 (57mg, 54%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.39 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.90-8.88 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 6.24-6.22 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 1.90-1.85 (m, 2H). HPLC (최대 플롯) 98%, Rt 3.29min. LC/MS: (ES+): 565.5, (ES-): 563.5.
실시예 145: 5-[({3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}아미노) 술포 닐]-N,N-디메틸피리딘-2- 카복스아미드 (145)
Figure 112008021459676-PCT00244
상기 방법 Q의 프로토콜에 따라, THF (4.5ml)의 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]피리딘-2-카복실산 (100mg, 0.21mmol, 1eq.), EDC-HCl (43.80mg, 0.23mmol, 1.1eq.), HOBT (30.87mg, 0.23mmol, 1.1eq.), DIEA (52.29㎕, 0.31mmol, 1.5eq.) 및 디메틸아민 (103.84㎕, 2M, 0.21mmol, 1eq.)로부터 실시예 145의 모체 (102mg, 96.5%)를 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.41 (br s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.85-7.53 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 4H), 6.21 (br t, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 4.13min. LC/MS: (ES+): 509.2, (ES-): 507.1.
실시예 146: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 카보닐 ] 벤젠술폰아미드 - 포타슘 염 (146)
Figure 112008021459676-PCT00245
상기 방법 Q의 프로토콜에 따라, DCM (12ml)의 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산 (300mg, 0.62mmol, 1eq.), EDC-HCl (131.66mg, 0.69mmol, 1.1eq.), HOBT (92.80mg, 0.69mmol, 1.1eq.), DIEA (157.20㎕, 0.94mmol, 1.5eq.) 및 1-메틸피페라진 (69.49㎕, 0.62mmol, 1eq.)로부터 실시예 146의 모체 (278mg, 79%)를 얻는다. 상기 모체 (275mg, 0.49mmol, 1.1eq.)를 포타슘 하이드록사이드 수용액 (977.52㎕, 0.50M, 0.49mmol, 1eq.)로 처리하여, 실시예 146의 목적 화합물 (301mg, 100%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J = 2.3Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.14 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.52-3.25 (m, 4H), 3.05-2.30 (m, 7H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 3.45min. LC/MS: (ES+): 563.6, (ES-): 561.1.
실시예 147: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6-(모르폴린-4-일 카보 닐)피리딘-3-술폰아미드 (147)
Figure 112008021459676-PCT00246
상기 방법 Q의 프로토콜에 따라, DCM (20ml)의 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]피리딘-2-카복실산 (110mg, 0.23mmol, 1eq.), EDC-HCl (55.43mg, 0.28mmol, 1.5eq.), HOBT (39.07mg, 0.28mmol, 1.5eq.), DIEA (118.52㎕, 0.69mmol, 3eq.) 및 모르폴린 (20.22㎕, 0.23mmol, 1eq.)로부터 실시예 147의 목적 화합물 (140mg, 111.3%)을 옅은 노란색 오일로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 3Hz, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.52 (m, 4H), 2.92 (m, 7H). HPLC (최대 플롯) 91.5%, Rt 4.08min. LC/MS: (ES+): 551.2, (ES-): 549.3.
실시예 148: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일} 에탄술폰아미드 (148)- 포타슘 염
Figure 112008021459676-PCT00247
DMA (5ml)의 2,3-디클로로-피리도[2,3-b]피라진 (200mg, 1mmol, 1eq.), 에탄 술폰아미드 (109.1mg, 1mmol, 1eq.), 폴리스티렌 (polystyrene).hl 상의 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]dec-5-ene (862mg, 2.5mmol, 2.5eq.) 및 NaI (149.87mg, 1mmol, 1eq.)의 현탁액을 마이크로웨이브에서 높은 강도로 1시간 동안 100℃에서 가열한다. 디옥산의 HCl (374.9㎕, 4M, 1.5mmol, 1.5eq.) 및 3,5-디메톡시아닐린 (765.8mg, 5mmol, 5eq.)를 차례대로 첨가하고, 그 결과로 얻은 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 170℃에서 가열한다. 폴리머 (polymer)를 여과하고, DMA로 세척한 후, 상기 용매를 감압 하에 증발시킨다. 생성물을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 식염수로 세하고, MgSO4 하에 건조하여, 거의 건조될 때까지 농축한다. 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하여, 실시예 148의 모체 (69.4mg, 18%)를 얻는다. 상기 모체 (58.6mg, 0.15mmol, 1eq.)를 물 (2ml)에서 현탁한 후, 포타슘 하이드록사이드 (300.9㎕, 0.50M, 0.15mmol, 1eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 동결건조하여, 실시예 148의 목적 화합물 (64mg, 99%)을 노란색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.5, 1.7Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.7Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.9, 4.5Hz, 1H), 6.16 (t, J = 2.3Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.40 (q, J = 7.5Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.5Hz, 3H). HPLC (최대 플롯) 99%, Rt 2.87min. LC/MS: (ES+): 390.3, (ES-): 388.3.
실시예 149: N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}-6-[(4- 메틸피 페라진-1-일) 메틸 ]피리딘-3-술폰아미드 (149)
Figure 112008021459676-PCT00248
실온에서 6-(클로로메틸)-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드 (100mg, 0.12mmol, 1eq.) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.03mg, 0.25mmol, 2eq.)를 ACN (25ml)에서 용해시키고, 1-메틸피페라진 (0.06ml, 0.62mmol, 5eq.)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응을 물을 첨가하여 종결하고, 수성 Na2CO3을 첨가하여 중화한다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축한다. 획득된 잔여물을 DCM에서 용해시킨다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 시트르산 10%로 세척한 후, MgSO4로 건조한다. 상기 용매를 증발시킨 후, 획득된 조잔여물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 149의 목적 화합물 (6mg, 9%)을 흰색 분말로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 3Hz, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.15 (d, J = 3Hz, 2H), 6.27 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 2.57 (m, 8H), 2.52 (s, 3H). HPLC (최대 플롯) 90%, Rt 3.34min. LC/MS: (ES+): 550.5, (ES-): 548.5.
실시예 150: 5-( 아미노메틸 )-N-{3-[(3,5- 디메톡시페닐 )아미노] 퀴녹살린 -2-일}티오펜-2-술폰아미드 (150)- HCl 염
Figure 112008021459676-PCT00249
N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-5-[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]티오펜-2-술폰아미드 (584mg, 0.97mmol, 1eq.)를 EtOH (10ml)에서 현탁한 후, 하이드라진 하이드레이트 (0.14mg, 2.91mmol, 3eq.)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고, ACN으로 세척한 후, EtOH에서 재결정화하여, 진공 상태 하에서 건조하여, 실시예 150의 모체 (184mg, 40%)를 얻는다. 상기 모체 (50mg, 0.11mmol, 1eq.)를 MeOH의 HCl (84.82㎕, 1.25M, 0.11mmol, 1eq.)로 처리하여, 실시예 150의 목적 화합물 (20mg, 37%)을 노란색 고체로 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.27 (br s, 2H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.84 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.19 (d, J = 3.8Hz, 1H), 6.18 (t, J = 2.3Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.70 (s, 6H). HPLC (최대 플롯) 95.99%, Rt 3.16min. LC/MS: (ES+): 472.5, (ES-): 470.4.
실시예 A: 생물학적 분석
본 발명에 따른 화합물의 PI3K 유도-지질 인산화 (phosphorylation) 억제 효능을 다음의 결합 분석으로 테스트할 수 있다.
상기 분석은 섬광 근접 분석법 (Scintillation Proximity Assay) 기술 [SPA, 아머샴 (Amersham)사]과, 높은 친화성과 특이성을 갖고 인지질에 결합하는 네오마이신 (neomycin)[다중양이온 항생제] 능력을 결합한 것이다. 섬광 근접 분석법은 동위원소 (isotope)[예를 들어, 3H, 125I, 33P]를 약하게 방출하는 특성을 기반으로 한다. SPA 비즈 (beads)를 네오마이신으로 코팅함으로써, 재조합 PI3K 및 방사성 ATP를 동일한 웰 (well)에서 배양한 후, 그들의 네오마이신에 대한 특이적 결합을 통해 상기 SPA 비즈에 결합된 방사성 인지질을 포획하여, 인산화된 지질 기질을 검출할 수 있다.
화학식 (I)의 테스트 화합물 10μl을 포함하는 96 웰 MTP [10%의 DMSO에서 용해 (solubilized); 100, 25, 5.0, 1.25, 0.312, 0.078, 0.0195, 0.00488, 0.00122 및 0.0003μM 농도의 테스트 화합물 제조]에 다음의 분석 구성성분들을 첨 가한다. 1) 10㎕의 지질 미셀 (micell), 2) 20㎕의 키나아제 완충액 ([33P]γ-ATP 162μM/300nCi, MgCl2 2.5mM, DTT 2.5nM, Na3VO4 25μM, Hepes 40mM에서 pH 7.4) 및 3) 10㎕ (100ng)의 인간 재조합형 GST-PI3δ (Hepes 40mM, pH 7.4, 에틸렌글리콜(ethylenglycol) 4%). 부드럽게 교반하면서, 120분 동안 실온에서 배양한 후, PBS에서 250㎍의 네오마이신으로 코팅된 PVT SPA 비즈, ATP 60mM 및 EDTA 6.2mM을 포함하는 용액 200㎕을 첨가하여, 상기 반응을 멈춘다. 상기 분석물을 부드럽게 교반하면서 실온에서 60분 동안 더 배양하여, 인지질을 네오마이신-SPA 비즈에 결합시킨다. 네오마이신으로 코팅된 PVT SPA 비즈를 1500 x g에서 5분간 침전시킨 후, 방사성 PtdIns(3)P를 왈락 마이크로베타 (Wallac MicroBeta)™ 플레이트 계측기 (plate counter)에서 섬광 계측으로 정량화한다.
하기 표 I에 기재된 값은 PI3K에 대한 IC50 (μM), 즉 상기 표적을 50% 억제하기 위해 필요한 양을 의미한다. 상기 값은 PI3K에 대한 피라진 화합물의 상당한 억제 효능을 보여준다.
본 발명에 따른 화합물의 억제 활성 예가 하기 표 I에 나와있다.
PI3K에 대한 피라진 유도체의 IC50 값
실시예 번호 PI3K IC50 (μM)
29 0.240
13 0.080
11 0.430
86 0.073
65 0.056
144 0.030
138 0.027
실시예 B: 비만 세포에서 SCF -유도 PKB / Akt 인산화
프로토콜: 원발성 골수세포 (primary bone marrow cell)를 4-8주의 야생 생쥐에서 분리한 후, 적어도 4주 동안 20ng/mL의 줄기세포인자 (stem cell factor: SCF) [(페프로테크 (PeproTech), 스위스] 및 20ng/mL의 IL-3 (페프로테크, 스위스)을 포함하는 매질 (medium)로 배양하여, 비만 세포에 유도한다. c-kit에 대한 항체 [cKit-PE 생쥐 항체; 파르밍겐 (Pharmingen)사]를 사용하는 FACS 분석으로 비만 세포 특이적 표면 표지자 (marker)의 발현을 확인한다. SCF 및 IL-3의 존재 하에서 세포를 배양하여 유지한다. PKB/Akt 인산화를 유도하기 위해, 비만 세포를 2.5 x 106 세포/mL에서 재현탁하고, SCF 또는 IL-3을 포함하지 않는 배지에서 24시간 동안 굶긴다. 20분 동안 화합물 또는 1% DMSO로 전배양 (preincubation)한 후, 37℃에서 15분간 20ng/mL의 SCF로 세포를 활성화하여, 20분 동안 1.5% 파라포름알데히드로 고정하고, 실온에서 10분 동안 0.2% Triton X-100으로 투과 (permeabilised)시킨다. 포스포(phospho)-Ser-473 특이적 Akt 항체 [세포 신호전달 (Cell Signaling)] 및 표준 FACS 프로토콜을 사용하여, PKB/Akt 인산화를 시각화한다.
결과:
SCF-유도 Akt 인산화 억제
본 발명의 화합물에 대한 억제 활성 예가 하기 표 II에 나와있다.
실시예 번호 IC50 μM
150 0.09
130 0.13
131 0.15
138 0.18
134 0.21
139 0.27
39 0.35
149 0.39
137 0.40
20 0.41
135 0.54
132 0.68
109 0.82
65 1.19
106 1.22
136 1.22
95 1.60
38 1.89
56 2.42
실시예 C: B 세포에서 IgM -유도 Akt 인산화
프로토콜:
시험관내 자극:
피콜 농도구배 (Ficoll gradient)[피콜-파크™ 플러스 파마시아 (Ficoll-Paque™ Plus PHARMACIA) 참조번호: 17-1440-03] 후 백혈구 연층 (Buffy coat)[제네브 병원(Geneve Hospitla)]으로부터 인간 PBMC를 제조한다.
세포 농도를 혈청 없이, RPMI [지브코 (Gibco)사 참조번호: 72400-21]에서 ml 당 106세포로 조절한다. 자극 전에, 37℃에서 20분간 96 웰 둥근 바닥 플레이트 (well round bottom plate)에서 10㎕의 희석된 화합물로 90㎕의 PBMC 현탁액을 배양한다.
B 세포 활성화를 위해, 10㎍/ml에서 30㎕의 Fab'2 염소 (Goat) 항 IgM [잭슨 면역-조사 (Jackson Immuno-research)]를 각각의 웰에 첨가한다. 5분 후, 4% 파라포름알데히드 (실온에서 10분)로 세포 활성화를 멈춘다.
그런 후, 고정된 PBMC를 0.15% 트리톤으로 20분간 처리하고, PBS로 두 번 세척한 후, 15분간 50% 메탄올로 투과시킨다.
표면 염색:
PBMC를 PBS에서 두 번 세척하고, PBS-4% FCS에서 재현탁한 후, 실온에서 1시간 동안 항 P-Akt (1/100 희석)로 배양한다.
한 번 세척한 후, 항 -CD19-PE [BD 바이오사이언스(Biosciences)사], 항-IgM-FITC (BD 바이오사이언스사) 및 염소 항 토끼 IgG-Alexa 647 [분자 프로브 (Molecular probe)사]의 혼합물로 PBMC를 30분간 더 염색한다.
유속세포 분석 ( Flow cytometry analysis )
세척한 후, 633 헬륨-네온 레이저 (helium-neon laser)가 장착된 FACSCalibur 기구 (BD 바이오사이언스사)에서 PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cell: 말초혈액 단핵세포)를 분석하거나, 더 분석하기 위해 4℃에서 저장한다. 5 103 B 세포 사건 (event)들을 CD19 양성 부위 (positive region)에서 샘플 당 수집한다.
상기 분석을 위해, 비자극된 (non stimulated) 샘플로부터 CD19 + IgM + 림프구 (lymphocyte) 세포의 P-Akt 히스토그램 (histogram)에 역치 (threshold)를 적용하고, 이 역치 이상의 세포 퍼센트를 각각의 샘플에 대해 측정한다.
결과:
IgM-유도 Akt 인산화 억제
본 발명의 화합물에 대한 억제 활성 예가 하기 표 Ⅲ에 나와있다.
실시예 번호 IC50 μM
150 0.007
39 0.011
131 0.013
138 0.016
65 0.021
20 0.024
15 0.026
111 0.026
139 0.027
13 0.03
14 0.034
137 0.04
38 0.04
130 0.06
42 0.11
110 0.14
101 0.15
129 0.29
136 0.37
실시예 D: 수동 피부 아나필락시스 ( Passive cutaneous anaphylaxis : PCA )
프로토콜:
암컷 Balb/c 생쥐들 (Elevage Janvier)(나이: 8주)의 면도한 등에 항-DNP IgE (20㎕에서 50ng, 진피내, 두 부위에 주사)를 진피내 (intradermal)로 주사한다. 24시간 후에, DNP-인간 혈청 알부민 (50㎍/생쥐)을 정맥내로 주입하고, 에반스 청 (Evans blue) 용액 (25mg/kg)을 안와후방 (retroorbital)으로 주사한다. 30분 후, 상기 생쥐들을 죽인다. 상기 생쥐들의 등 피부를 벗겨낸다. 혈관외로 유출된 (extravasated) 색소 [구멍 (punch) 직경: 5mm]를 포름아미드 0.4ml로 2개의 구멍으로부터 추출하고, 형광 (fluorescence)[E1: 585nm, E2: 660nm]으로 정량화한다.
DNP-인간 혈청 알부민 및 에반스 블루 용액을 주입하기 2시간 전에, 억제제를 투여량 30mg/kg으로 경구 투여한다.
결과:
상기 프로토콜을 사용함에 따라, 실시예 65가 30mg/kg에서 84%의 혈관 투과성 (vascular permeability) 억제를 보여준다.
실시예 E: 약학 제형 제조
제형 1 - 정제
화학식 (I)의 화합물을 약 1:2 중량 비율로 건조 젤라틴 결합제와 건조 분말로 혼합한다. 소량의 스테아린산 마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물을 정제기에서 240-270mg 정제 (정제 당 활성 피라진 화합물 80-90mg)로 형성한다.
제형 2 - 캡슐
화학식 (I)의 화합물을 약 1:1 중량 비율로 전분 (starch) 희석제와 건조 분말로 혼합한다. 상기 혼합물을 250mg 캡슐 (캡슐 당 활성 피라진 화합물 125mg) 안에 채운다.
제형 3 - 액제
화학식 (I)의 화합물 (1250mg), 슈크로스 (sucrose)(1.75g) 및 크산탄 검 (xanthan gum)(4mg)을 혼합하고, 제 10 메시 (mesh) 미국 표준체로 거른 다음, 사전에 준비한 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 (11:89, 50mg) 수용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트 (10mg), 향미제, 및 착색제를 물로 희석하여 교반하며 첨가한다. 그런 후, 충분한 물을 첨가하여, 총 부피 5ml로 제조한다.
제형 4 - 정제
화학식 (I)의 화합물을 약 1:2 중량 비율로 건조 젤라틴 결합제와 건조 분말로 혼합한다. 소량의 스테아린산 마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물을 정제기에서 450-900mg 정제 (활성 피라진 화합물 150-300mg)로 형성한다.
제형 5 - 주사제
화학식 (I)의 화합물을 농도 약 5mg/ml까지 완충 무균 식염수 주사 가능한 수성 배지로 용해시킨다.

Claims (28)

  1. 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 피라진 유도체뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008021459676-PCT00250
    여기서,
    A, B, D 및 E는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되어, 그 결과 상기 고리 R은 방향족 고리이고;
    R1은 H, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 알콕시 및 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 C1-C6-알킬, 헤테로아릴 C1-C6-알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬, 아릴 C2-C6-알케닐 및 헤테로아릴 C2-C6-알케닐로부터 선택되고; 및
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다.
  2. 화학식 (I)의 피라진 유도체뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008021459676-PCT00251
    여기서,
    A, B, D 및 E는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되어, 그 결과 상기 고리 R은 방향족 고리이고;
    R1은 H, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐로부터 선 택되고;
    R2는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 알콕시 및 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 C1-C6-알킬, 헤테로아릴 C1-C6-알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬 C1-C6-알킬, 아릴 C2-C6-알케닐 및 헤테로아릴 C2-C6-알케닐로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이며;
    단, R4가 티오페닐일 때는, 비치환된 티오페닐, 비치환된 클로로-5-티오페닐 또는 비치환된 브로모-5-티오페닐로 이루어진 그룹로부터 선택되지 않는 것이 첫 번째 조건이고;
    R4가 페닐일 때는, p-브로모 페닐, p-메톡시 페닐, p-에톡시 페닐, o-, m- 또는 p-클로로 페닐; m- 또는 p-메틸 페닐; o- 또는 p-플루오로 페닐; o-CF3-페닐; p- 또는 m-니트로 페닐; p-NHAc-페닐 및 p-아미노 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되지 않은 모노-치환된 페닐이거나, 또는 m-, p-디메틸 페닐; m-, m-디메틸 페 닐; o-, p-디메틸 페닐; o-, m-디메틸 페닐; o-메틸 p-플루오로 페닐; m, m-디클로로 페닐; o-, m-디클로로 페닐; p-클로로 m-니트로 페닐; o-에톡시 m-브로모 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비치환된 bi-치환된 페닐이 아닌 다중-치환된 페닐인 것이 두 번째 조건이고;
    R4가 1,4 벤조디옥신일 때는, 치환된 벤조디옥신인 것이 마지막 조건이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 H 및 할로겐으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H 및 알콕시로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로, 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴 C1-C6-알킬 및 헤테로아릴 C1-C6-알킬로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체;
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, A, B, D 및 E가 C인 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N이고; B, D 및 E가 C인 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, A, B 및 E가 C이고; D가 N인 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 및 할로겐으로부터 선택되고; R2가 메틸이고; R3이 H 및 알콕시로부터 선택되고; R, n, R4, A, B, D 및 E 가 상기 청구항들에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 및 할로겐으로부터 선택되고; R2가 메틸이고; R3이 H 및 알콕시로부터 선택되고; A, B, D 및 E가 C이고; R, n 및 R4가 상기 청구항들에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고; n이 3이고; R2가 메틸이고; R3이 H 및 알콕시로부터 선택되고; A, B, D 및 E가 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되어, 그 결과 상기 고리 R이 선택적으로 치환된 피리디닐이고; R4가 상기 청구항들에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 피라진 유도체.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체:
    4-시아노-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-메틸벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메틸벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메틸벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-메틸벤젠 술폰아미드;
    5-브로모-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-2-술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-피리딘-3-일메탄 술폰아미드;
    메틸 3-{4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]페닐}프로파노에이트;
    메틸 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-플루오로벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(피롤리딘-1-일 술포닐)벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    2-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    2-시아노-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    2-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
    4-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}메탄벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}메탄술폰아미드;
    3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산;
    메틸 4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트;
    메틸 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2-카복실레이트;
    5-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드;
    4-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2-카복실산;
    3-{4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]페닐}프로판산;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-6-술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드;
    4-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아디아졸-6-술폰아미드;
    4-브로모-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일}벤젠 술폰아미드;
    4-브로모-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    4-아세틸-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}프로판-1-술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-3-술폰아미드;
    4-아세틸-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드;
    3-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    3-시아노-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]페닐}아세트아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}프로판-1-술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(트리플루오로메틸)벤젠 술폰아미드;
    4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]부탄산;
    3-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{6-클로로-3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-피리딘-2-일메탄 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-메톡시벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일}에탄 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메톡시벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-피리딘-2-일메탄 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-피리딘-3-일메탄 술폰아미드;
    메틸 3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2-카복실레이트;
    N-{2-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]피리도[3,4-b]피라진-3-일}벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    4-클로로-N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-메톡시벤젠 술폰아미드;
    4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]부탄산;
    N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}메탄술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-요오도벤젠 술폰아미드;
    4-브로모-N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산;
    메틸 4-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]부타노에이트;
    4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조산;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2-플루오로벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(5-메톡시-2-(1H-피롤-1-일)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    메틸 3-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-모르폴린-4-일 피리딘-3-술폰아미드;
    4-메톡시-N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    메틸 3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤조에이트;
    3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]티오펜-2- 카복실산;
    N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2-(메틸술포닐)벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2-플루오로벤젠 술폰아미드;
    4,5-디클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-2-술폰아미드;
    N-{3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-플루오로벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-2-(메틸술포닐)벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일메틸)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-6-니트로퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(피롤리딘-1-일술포닐)벤젠 술폰아미드;
    메틸 4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]부타노에이트;
    메틸 5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-4-메틸티오펜-2-카복실레이트;
    메틸 5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트;
    메틸 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-2-술폰아미드;
    2-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
    2-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
    3-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠술폰아미드;
    3-시아노-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로벤젠술폰아미드;
    6-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-(디메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-[(3-메톡시프로필)아미노]피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-시아노 벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메톡시피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-플루오로-2-메틸벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
    4-시아노-N-{3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
    메틸 5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]피리딘-2-카복실레이트;
    N-{3-[(2-브로모-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(모르폴린-4-일카보닐)벤젠술폰아미드;
    5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-4-메틸 티오펜-2-카복실산;
    5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-4-메틸 티오펜-2-카복실산;
    5-[({3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산;
    5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산;
    5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]피리딘-2-카복실산;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(모르폴린-4-일메틸)벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠술폰아미드;
    4-(아미노메틸)-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-(하이드록시메틸)벤젠술폰아미드;
    3-(아미노메틸)-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(하이드록시메틸)벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(모르폴린-4-일메틸)벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-[(디메틸아미노)메틸]벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-[(디메틸아미노)메틸]벤젠술폰아미드;
    4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤즈아미드;
    4-[({3-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]벤즈아미드;
    4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드;
    4-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드;
    3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드;
    5-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐)벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-(모르폴린-4-일카보닐)피리딘-3-술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]피리도[2,3-b]피라진-2-일}에탄 술폰아미드;
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-3-술폰아미드;
    5-(아미노메틸)-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}티오펜-2-술폰아미드.
  16. 제 2항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체:
    4-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    2-클로로-N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    5-클로로-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드;
    N-{3-[({3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}아미노)술포닐]페닐}아세트아미드;
    3-시아노-N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드;
    N-{3-[(2,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
    4-플루오로-N-{3-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠술폰아미드; 및
    N-{3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-4-요오도벤젠술폰아미드.
  17. 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부 또는 폐 손상을 치료 및/또는 예 방하기 위한 약제 제조에 있어 상기 제 1항 내지 제 16항에 따른 피라진 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 질환이 다발성경화증, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 염증성 장 질환, 폐 염증, 혈전증, 또는 수막염 또는 뇌염과 같은 뇌 감염/염증을 포함하는 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머병, 헌팅톤병, CNS 외상, 뇌졸중 또는 허혈 상태를 포함하는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 질환이 죽상동맥경화증, 심장 비대증, 심장 근육세포 기능장애, 혈압 상승 또는 혈관수축을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
  21. 제 17항에 있어서, 상기 질환이 만성 폐쇄성 폐질환, 아나필락시스성 쇼크 섬유증, 건선, 알레르기성 질환, 천식, 뇌졸중 또는 허혈 상태, 허혈-재관류, 혈소판 응집/활성화, 골격근 위축/비대, 암 조직 내 백혈구 점증, 혈관형성, 침윤 전이, 흑색종, 카포시육종, 급성 및 만성 세균 및 바이러스 감염, 패혈증, 이식편거 부, 사구체 경화증, 사구체 신염, 진행성 콩팥 섬유증, 폐의 내피 및 상피 손상 또는 일반적으로 폐 기도 염증을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피라진 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
  22. PI3K 키나아제 활성을 조정, 특히 억제하기 위한 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 피라진 유도체의 용도.
  23. 적어도 하나의 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 피라진 유도체 및 그것의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  24. 염기의 부재 하에서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (Ⅲ)의 아닐린을 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 피라진 유도체의 제조 방법:
    Figure 112008021459676-PCT00252
    여기서, n, A, B, D, E, R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 청구항들 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
  25. 염기의 존재 하에서, 화학식 (XI)의 아미노 유도체와 화학식 (IX)의 술포닐클로라이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 피라진 유도체의 제조 방법:
    Figure 112008021459676-PCT00253
    여기서, n, A, B, D, E, R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 청구항들 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 염기가 피리딘인 것을 특징으로 하는 피라진 유도체의 제조 방법.
  27. 화학식 (XI)에 따른 화합물:
    Figure 112008021459676-PCT00254
    여기서, 상기 화학식 (XI)의 화합물이 N-(3-메톡시페닐)-2,3-퀴녹살리닌디아 민 (RN 165058-49-1)도 3-[(3-아미노-2-퀴녹살리닐)아미노]-페놀 (165058-51-5)도 아니라는 조건 하에, n, A, B, D, E, R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 청구항들 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
  28. 제 27항에 있어서, 다음의 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(2,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
    N-(5-메톡시-2-메틸-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
    N-(5-메톡시-2-피롤-1-일-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
    N-(5-메톡시-2-클로로-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
    N-(3-메톡시-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
    N-(5-메톡시-2-브로모-페닐)퀴녹살린-2,3-디아민;
    N-(3,5-디메톡시페닐)퀴녹살린-2,3-디아민.
KR1020087007158A 2005-08-26 2006-08-25 피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도 Ceased KR20080049767A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71187305P 2005-08-26 2005-08-26
EP05107838.4 2005-08-26
EP05107838 2005-08-26
US60/711,873 2005-08-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080049767A true KR20080049767A (ko) 2008-06-04

Family

ID=35276409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087007158A Ceased KR20080049767A (ko) 2005-08-26 2006-08-25 피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8071597B2 (ko)
EP (2) EP1917252B1 (ko)
JP (1) JP5226513B2 (ko)
KR (1) KR20080049767A (ko)
CN (1) CN101296909B (ko)
AU (1) AU2006283846B2 (ko)
BR (1) BRPI0615233A2 (ko)
CA (1) CA2618479C (ko)
EA (1) EA015937B1 (ko)
EC (1) ECSP088215A (ko)
ES (1) ES2456000T3 (ko)
IL (1) IL189737A (ko)
MX (1) MX2008002723A (ko)
NZ (1) NZ565749A (ko)
UA (1) UA100358C2 (ko)
WO (1) WO2007023186A1 (ko)
ZA (1) ZA200801822B (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101504994B1 (ko) * 2005-10-07 2015-03-23 엑셀리시스, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US12421197B2 (en) 2018-07-02 2025-09-23 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
AU2007284562B2 (en) 2006-08-16 2013-05-02 Exelixis, Inc. Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer
ZA200904857B (en) 2007-02-22 2010-09-29 Merck Serono Sa Quinoxaline compounds and use thereof
HRP20140147T1 (hr) 2007-03-23 2014-03-28 Amgen Inc. 3-supstituirani derivati hinolina ili hinoksalina i njihova uporaba kao inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze (pi3k)
US8481001B2 (en) * 2007-04-11 2013-07-09 Exelixis, Inc. Combination therapies comprising quinoxaline inhibitors of P13K-alpha for use in the treatment of cancer
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
JP5739666B2 (ja) 2007-11-20 2015-06-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 環境試料採取物品及び方法
WO2009082667A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Microbiological systems and methods of fluid sample analysis
US20110212053A1 (en) * 2008-06-19 2011-09-01 Dapeng Qian Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
US8673908B2 (en) 2008-11-10 2014-03-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Kynurenine production inhibitor
CN108524505A (zh) 2009-03-13 2018-09-14 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
PL2427441T3 (pl) 2009-05-04 2017-06-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Aktywatory PKM2 do stosowania w leczeniu raka
EP2448581B1 (en) 2009-06-29 2016-12-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
PT2448582T (pt) 2009-06-29 2017-07-10 Agios Pharmaceuticals Inc Compostos e composições terapêuticas
US9649331B2 (en) * 2009-08-27 2017-05-16 Ara Medical Llc Sprayable polymers as adhesion barriers
BR112012004533B1 (pt) 2009-09-03 2021-11-09 Bioenergenix Composto, composição farmacêutica, e uso do composto
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
ES2812537T3 (es) 2009-10-21 2021-03-17 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
EP3561077B1 (en) 2009-10-21 2022-12-21 Les Laboratoires Servier Methods for cell-proliferation-related disorders
EP2519821B1 (en) 2009-12-30 2016-11-30 3M Innovative Properties Company Microbial detection article
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TWI535442B (zh) * 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
CN102311396B (zh) * 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
BR112013009643A2 (pt) * 2010-10-20 2016-07-19 Merck Serono S A Geneva método para preparar n-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamidas substituídas e seus intermediários n-(3-cloo-quinoxalin-2-il)-sulfonamidas
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
JP5837091B2 (ja) 2010-12-17 2015-12-24 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２（ｐｋｍ２）調節剤としての新規ｎ−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−（ヘテロ−）アリールスルホンアミド誘導体
US9328077B2 (en) 2010-12-21 2016-05-03 Agios Pharmaceuticals, Inc Bicyclic PKM2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012119046A2 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
CN103596955B (zh) 2011-04-05 2016-11-16 索隆-基特林癌症研究协会 Hsp90抑制剂
EP2518070A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2518071A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012151452A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN108451955B (zh) 2011-05-03 2022-02-01 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗的丙酮酸激酶活化剂
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102389574A (zh) * 2011-09-21 2012-03-28 谢钰容 Itpka基因及其表达蛋白在制备及筛选抗癌药物中的应用
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2781517B1 (en) 2011-11-09 2017-10-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
DK2790705T3 (en) 2011-12-15 2018-03-12 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
KR101362417B1 (ko) 2012-01-03 2014-02-14 한국과학기술원 ＰＩ３Ｋβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ３Ｋβ 저해제 조성물 및 그 제조방법
ES2675760T3 (es) 2012-01-06 2018-07-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos y métodos de uso de los mismos
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014015523A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
CN104640862B (zh) * 2012-07-27 2017-02-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 新的杂芳基和杂环化合物、其组合物及方法
JP6193374B2 (ja) 2012-08-13 2017-09-06 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ６モジュレーターとしてのキノキサリン誘導体
CN104822373B (zh) 2012-10-15 2018-08-28 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物
GEP201706623B (en) 2012-10-16 2017-02-10 Almirall Sa Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
ES2563902T3 (es) 2013-05-14 2016-03-16 Active Biotech Ab Derivados de N-(heteroaril)-sulfonamida útiles como inhibidores de S100
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2014287121B2 (en) 2013-07-11 2018-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN103739525B (zh) * 2013-12-30 2016-05-25 京博农化科技股份有限公司 一种取代苯磺酰氯的制备方法
WO2015123505A1 (en) 2014-02-14 2015-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridopyrazines modulators of gpr6
EA036325B1 (ru) 2014-03-14 2020-10-27 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтическая композиция на основе твердой дисперсии ингибитора idh1
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
ES3014202T3 (en) 2014-03-26 2025-04-21 Astex Therapeutics Ltd Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
SG11201607950SA (en) * 2014-05-27 2016-10-28 Almirall Sa Addition salts of (s)-2-(1-(6-amino-5-cyanopyrimidin-4-ylamino)ethyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
US10273246B2 (en) 2015-05-18 2019-04-30 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions of substituted 5H-[1,2,5] oxadiazolo [3′,4′:5,6] pyrazino[2,3-B] indole analogs as inhibitors of β-catenin/T-cell factor protein-protein interactions
SMT202300344T1 (it) 2015-06-11 2023-11-13 Agios Pharmaceuticals Inc Metodi di utilizzo degli attivatori della piruvato chinasi
HRP20201157T1 (hr) 2015-09-23 2020-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Triciklički heterocikli za liječenje raka
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
UA123401C2 (uk) 2015-10-15 2021-03-31 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин
ES2897959T3 (es) 2015-10-15 2022-03-03 Servier Lab Terapia de combinación para tratar neoplasias malignas
WO2019013981A1 (en) * 2017-07-09 2019-01-17 Jiangsu Yingkebeita Yiyaokeji Co. Ltd. FLUORINATED COMPOUNDS, USE AND PREPARATION THEREOF
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
MX2024009226A (es) 2022-01-27 2024-08-06 Pi Industries Ltd Compuestos de 1,2,3-triazol carbonil sulfonilamidas y uso de los mismos.
CN114573517B (zh) * 2022-03-10 2024-04-26 新乡医学院 一种喹喔啉类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1278748B1 (en) * 2000-04-25 2011-03-23 ICOS Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2001083456A1 (en) * 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heteroaryl derivatives
BR0312650A (pt) 2002-07-10 2005-05-03 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido azolidinona-vinila
JP2006512357A (ja) 2002-12-20 2006-04-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンゾキサジンおよびその誘導体
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2005056547A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
JP2006137723A (ja) * 2004-11-15 2006-06-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd スルホンアミド誘導体
RU2453540C2 (ru) * 2005-04-21 2012-06-20 Лаборатуар Сероно С.А. 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101504994B1 (ko) * 2005-10-07 2015-03-23 엑셀리시스, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US12365668B2 (en) 2018-03-08 2025-07-22 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-y inhibitors
US12421197B2 (en) 2018-07-02 2025-09-23 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2456000T3 (es) 2014-04-21
IL189737A0 (en) 2008-08-07
ZA200801822B (en) 2009-09-30
EP2351745A1 (en) 2011-08-03
NZ565749A (en) 2010-12-24
US20110312960A1 (en) 2011-12-22
CN101296909A (zh) 2008-10-29
UA100358C2 (xx) 2012-12-25
JP5226513B2 (ja) 2013-07-03
EA200800668A1 (ru) 2008-08-29
US20110319410A1 (en) 2011-12-29
WO2007023186A1 (en) 2007-03-01
CA2618479A1 (en) 2007-03-01
ECSP088215A (es) 2008-03-26
US8071597B2 (en) 2011-12-06
EP1917252A1 (en) 2008-05-07
US20090082356A1 (en) 2009-03-26
AU2006283846B2 (en) 2012-04-05
JP2009506015A (ja) 2009-02-12
MX2008002723A (es) 2008-03-26
CN101296909B (zh) 2011-10-12
CA2618479C (en) 2014-12-30
AU2006283846A1 (en) 2007-03-01
US8877757B2 (en) 2014-11-04
IL189737A (en) 2015-02-26
HK1123296A1 (en) 2009-06-12
EP1917252B1 (en) 2014-01-01
EA015937B1 (ru) 2011-12-30
BRPI0615233A2 (pt) 2011-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080049767A (ko) 피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도
CN103282352B (zh) 作为syk调节剂的苯甲酰胺类和烟酰胺类
CN101663283B (zh) 喹喔啉化合物及其用途
CN102947292B (zh) 含氮杂芳基化合物
JP5502858B2 (ja) Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
CN113272301A (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
CN112638373A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
JP4908210B2 (ja) Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するための２−イミノ−４−（チオ）オキソ−５−ポリシクロビニルアゾリン類
CN104066431B (zh) 吡嗪激酶抑制剂
CN104395302A (zh) 1-[间-羧酰氨基(杂)芳基-甲基]-杂环基-甲酰胺衍生物
KR20230043103A (ko) 술폰아마이드 화합물
JP2007502298A (ja) 化合物
CN101258149A (zh) 噻唑衍生物及其应用
CN101541781A (zh) 用于治疗增殖疾病的吗啉代嘧啶衍生物
CN101287727A (zh) 新的高亲和力喹啉基激酶配体
HK1123296B (en) Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
CN103443107A (zh) 噻唑并嘧啶化合物
HK40048952A (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
HK1138279A (en) Quinoxaline compounds and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20080325

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20110824

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20121224

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20130809

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20121224

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I