[go: up one dir, main page]

RU2453540C2 - 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2 - Google Patents

2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2 Download PDF

Info

Publication number
RU2453540C2
RU2453540C2 RU2007142648/04A RU2007142648A RU2453540C2 RU 2453540 C2 RU2453540 C2 RU 2453540C2 RU 2007142648/04 A RU2007142648/04 A RU 2007142648/04A RU 2007142648 A RU2007142648 A RU 2007142648A RU 2453540 C2 RU2453540 C2 RU 2453540C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
pyrazin
methyl
benzenesulfonamide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RU2007142648/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007142648A (ru
Inventor
Патрик ПАЖ (FR)
Патрик Паж
Маттиас ШВАРЦ (CH)
Маттиас Шварц
Эрик СЕБИЛЛЬ (FR)
Эрик СЕБИЛЛЬ
Кристоф КЛЕВА (FR)
Кристоф Клева
Седрик МЕРЛО (FR)
Седрик МЕРЛО
Маурицио МАИО (CH)
Маурицио МАИО
Original Assignee
Лаборатуар Сероно С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатуар Сероно С.А. filed Critical Лаборатуар Сероно С.А.
Publication of RU2007142648A publication Critical patent/RU2007142648A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2453540C2 publication Critical patent/RU2453540C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C07D241/22—Benzenesulfonamido pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к 2,3-замещенным пиразинсульфонамидам формулы (I), их применению для лечения аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов, иммунологических нарушений и нейродегенеративных нарушений, а также к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецептора CRTH2 и ингибирующей хемоаттрактантный рецептор, гомологичный молекуле, экспрессирующейся на Т-хелперах 2, в общей формуле (I) ! ! А выбран из группы, состоящей из ! ! ! n означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4; m означает 1 или 2; В выбран из группы, состоящей из фенила или пиперазинила; R1 означает водород; R2 означает фенил, где R2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, (C1-C6)алкила; R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, арила, гетероарила, (C1-C6)алкиларила, (C1-C6)алкилгетероарила, (C3-C8)циклоалкила и (C3-C8)гетероциклоалкила, где каждый из указанного (C1-C6)алкила, арила, гетероарила, (C1-C6)алкиларила, (C1-C6)алкилгетероарила, (C3-C8)циклоалкила и (C3-C8)гетероциклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гетероарила, арила, тиоалкокси и тиоалкила, или где указанный арил, гетероарил, (C1-C6)алкиларил, (C1-C6)алкилгетероарил, (C3-C8)циклоалкил или (C3-C8)гетероциклоалкил может быть сконденсирован с одной или более арильной, гетероарильной, (C3-C8)циклоалкильной или (С3-С8)гетероциклоалкильной группами и может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, алкокси, арила, гетероарила, карбокси

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к 2,3-замещенным пиразинсульфонамидам для применения в качестве фармацевтических активных соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды. Упомянутые производные пригодны для лечения и предупреждения аллергических заболеваний и воспалительных дерматозов. Конкретно настоящее изобретение относится к применению 2,3-замещенных пиразинсульфонамидов для модуляции, особенно ингибирования активности хемоаттрактантного рецептора, гомологичного молекуле, экспрессирующейся на Т-хелперах типа 2 (CRTH2). Кроме того, настоящее изобретение относится к новым 2,3-замещенным пиразинсульфонамидам, а также способам их получения.
Предпосылки создания изобретения
Простагландин D2 (PGD2) долгое время ассоциировался с воспалительными и атопическими состояниями, особенно аллергическими заболеваниями, такими как астма, ринит и атопический дерматит (Lewis и др. (1982) J. Immunol. 129, с.1627). PGD2 принадлежит к классу соединений, происходящих от 20-углеродного жирнокислотного скелета арахидоновой кислоты. В ответ на антиген-мишень PDG2 высвобождается в больших количествах в дыхательных путях, а также в коже в ходе острой аллергической реакции. Рецептор простагландина D2 (DP), который является членом подсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), долгое время считался единственным рецептором PGD2. Роль DP при аллергической астме была продемонстрирована на DP-дефицитных мышах (Matsuoka и др. (2000) Science 287, с.с.2013-2017). Однако, несмотря на повышенный интерес к роли PGD2 при воспалительной реакции, прямая связь между активацией DP-рецептора и стимулированной PGD2 миграцией эозинофилов не была установлена (Woodward и др. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, с.с.138-146; Woodward и др. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, c.327-333).
Совсем недавно другой сопряженный с G-белком рецептор, упоминаемый как «хемоаттрактантный рецептор, гомологичный молекуле, экспрессирующейся на Т-хелперах 2» (CRTH2) (Nagata и др. (1999) J. Immunol. 162, c.1278-1286, Hirai и др. (2001) J Exp. Med. c.193, 255-261), был идентифицирован в качестве рецептора для PGD2, и это открытие положило начало выяснению механизма действия PGD2. CRTH2, который также упоминается как DP2, GPR44 или DLIR, по структуре мало напоминает DP-рецептор и другие простаноидные рецепторы. Однако CRTH2 обладает похожим сродством к PGD2. Среди Т-лимфоцитов периферической крови человеческий CRTH2 селективно экспрессируется на клетках Th2 и с высоким уровнем экспрессируется на клеточных типах, ассоциированных с аллергическим воспалением, таких как эозинофилы, базофилы и клетки Th2. Кроме того, CRTH2 опосредует PGD2-зависимую клеточную миграцию эозинофилов и базофилов крови. Более того, повышенное количество циркулирующих в крови Т-клеток, экспрессирующих CRTH2, коррелирует с тяжестью атопического дерматита (Cosmi и др. (2000) Eur. J. Immunol. 30, c.2972-2979). Взаимодействие CRTH2 с PGD2 играет ключевую роль в индуцированном аллергеном восстановлении пула клеток Th2 в тканях-мишенях при аллергическом воспалении. Следовательно, соединения, которые ингибируют связывание CRTH2 с PGD2, должны быть полезны в лечении аллергических заболеваний.
Аллергические заболевания, такие как астма, и воспалительные заболевания представляют основной класс сложных и обычно хронических воспалительных заболеваний, которым в настоящее время подвержено около 10% населения и которые, похоже, увеличиваются (Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. 1-ое изд. (1997), Abingdon: Blackwell Science, c.270). Атопический дерматит это хроническое кожное заболевание, при котором кожа сильно зудит. Он ответствен за 10-20% всех визитов к дерматологам. Увеличивающееся во всем мире число случаев аллергических заболеваний и воспалительных дерматозов подчеркивает необходимость в новых видах терапии, чтобы эффективно лечить или предупреждать эти заболевания. В настоящее время многочисленные классы фармацевтических агентов широко применяются для лечения этих заболеваний, например антигистамины, противоотечные средства, антихолинергетики, метилксантины, хромолины, кортикостероиды и лейкотриеновые модуляторы. Однако полезность этих агентов часто ограничена побочными эффектами и низкой эффективностью.
Недавно сообщалось, что 3-S-замещенные производные индола (А) обладают активностью CRTH2 (международная заявка WO 04/106302, AstraZeneca AB) и являются потенциально полезными для лечения различных респираторных заболеваний.
Figure 00000001
Международная заявка WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG) относится к пиримидиновым производным, которые полезны для лечения заболеваний, опосредованных CRTH2.
Figure 00000002
Международные заявки WO 04/035543 и WO 05/102338 (Warner-Lambert Company LLC) раскрывают производные тетрагидрохинолина в качестве антагонистов CRTH2 (В), которые, как описано, являются эффективными в лечении невропатической боли.
Figure 00000003
Специфические производные тетрагидрохинолина в качестве модуляторов CRTH2 обеспечиваются также международной заявкой WO 04/032848 (Millennium Pharmaceutical Inc.) и международной заявкой WO 05/007094 (Tularik Inc.). Упоминается, что эти производные тетрагидрохинолина полезны при лечении заболеваний, ассоциированных с аллергическими воспалительными процессами.
Другие подсемейства сопряженных с G-белком рецепторов, а именно CCR и CXCR, обсуждены в качестве потенциальных мишеней препаратов для лечения аллергических заболеваний и аутоиммунных патологий. Международные заявки WO 04/108692 и WO 04/108717 (AstraZeneca AB) раскрывают пиразинсульфонамидные соединения, которые специфически модулируют CCR4.
Figure 00000004
Пиразинсульфонамидные соединения раскрыты также в международной заявке WO 04/058265 в качестве соединений, которые взаимодействуют с сопряженными с G-белком рецепторами.
Figure 00000005
Краткое изложение сущности изобретения
Один из аспектов по настоящему изобретению состоит в применении 2,3-замещенных пиразинсульфонамидов, представленных общей формулой (I), в качестве фармацевтических активных соединений. Такие соединения пригодны для лечения и/или предупреждения аллергического заболевания и воспалительных дерматозов. Упомянутые соединения модулируют активность специфического члена семейства сопряженных с G-белком рецепторов, а именно CRTH2. Конкретно изобретение относится к 2,3-замещенным пиразинсульфонамидам формулы (I)
Figure 00000006
где А, В, R1, R2, R3 и m имеют такие значения, как описано ниже в подробном изложении, для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.
Изобретение также относится к применению соединений формулы I для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболеваний, выбранных из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как дерматит, экзема, аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита, нейродегенеративных нарушений, таких как невропатическая боль, и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, остеоартрит, и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и других заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью CTRH2. Конкретно настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I для модуляции, особенно ингибирования активности CRTH2.
Изобретение относится также к способу лечения и/или предупреждения заболевания, которым страдает пациент, выбранного из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как атопический дерматит, экзема, аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита, нейродегенеративных нарушений, таких как невропатическая боль, и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, остеоартрит, и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и других заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью CTRH2, введением соединения согласно формуле (I).
Изобретение относится также к применению соединений формулы I для приготовления фармацевтической композиции.
Наконец, изобретение относится к новым соединениям формулы I, а также способам синтеза этих молекул.
Описание сущности изобретения
Следующие параграфы предусматривают определения различных химических фрагментов, образующих соединение по изобретению, если иное подробно изложенное определение не предусматривает более широкого толкования.
Термин «(С1-С6)алкил» относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-6 углеродных атомов. Данный термин иллюстрируется примерами таких групп, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.
Термин «арил» относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-14 углеродных атомов, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т.п. Арильное кольцо может быть также конденсированным с гетероциклической группой. Такие конденсированные арилы включают дигидробензимидазол-2-он, бензо[1,3]диоксол и т.п.
Термин «(С1-С6)алкиларил» относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим арильный заместитель, таким как, например, бензил, фенетил и т.п.
Термин «гетероарил» относится к моноциклической ароматической или бициклической или трициклической конденсированной гетероароматической группе. Характерные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,4-тиадиазолил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридазинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидро-изохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил и т.п.
Термин «(С1-С6)алкилгетероарил» относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, таким как, например, 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1H-индол-3-ил)этил и т.п.
Термин «(С3-С8)циклоалкил» относится к насыщенной карбоциклической группе из 3-8 углеродных атомов, имеющей одно кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборнил). Предпочтительный циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п.
Термин «(С3-С8)гетероциклоалкил» относится к (С3-С8)циклоалкильной группе согласно приведенному выше определению, в которой до 3 углеродных атомов замещены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, S, NR, R определяется как водород или метил. Предпочтительный гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин и т.п.
Термин «(С1-С6)алкилциклоалкил» относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим циклоалкильный заместитель, включающий циклогексилметил, циклопентилпропил и т.п.
Термин «(С1-С6)алкилгетероциклоалкил» относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим гетероциклоалкильный заместитель, включающим 2-(1-пирролидинил)этил, 4-морфолинилметил, (1-метил-4-пиперидинил)метил и т.п.
Термин «(С2-С6)алкенил» относится к алкильным группам, предпочтительно имеющим 2-6 углеродных атомов и имеющим одно или несколько положений алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п.
Термин «(С2-С6)алкинил» относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим 2-6 углеродных атомов и имеющим одно или несколько положений алкинильной ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С≡СН), пропинил (-СН2С≡СН) и т.п.
Термин «карбокси» относится к группе -C(O)OR, где R включает водород или (С1-С6)алкил.
Термин «ацил» относится к группе -C(O)R, где R включает (С1-С6)алкил, арил, гетероарил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)гетероциклоалкил, (C1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил.
Термин «ацилокси» относится к группе -OC(O)R, где R включает (С1-С6)алкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил.
Термин «арилацил» относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включающий 2-ацетилфенил и т.п.
Термин «гетероарилацил» относится к гетероарильным группам, имеющим ацильный заместитель, включающий 2-ацетилпиридил и т.п.
Термин «алкокси» относится к группе -O-R, где R включает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (C1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные алкоксигруппы включают в виде примера метокси, этокси, фенокси и т.п.
Термин «(С1-С6)алкилалкокси» относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим алкоксизаместитель, включающий 2-этоксиэтил и т.п.
Термин «алкоксикарбонил» относится к группе -C(O)R, где R включает (С1-С6)алкил или арил, или гетероарил, или (С1-С6)алкиларил, или (С1-С6)алкилгетероарил.
Термин «аминокарбонил» относится к группе -C(O)NRR', где каждый R, R' включает независимо водород или (С1-С6)алкил, или арил, или гетероарил, или (С1-С6)алкиларил, или (С1-С6)алкилгетероарил.
Термин «ациламино» относится к группе -NHC(O)R', где каждый R, R' означает независимо водород или (С1-С6)алкил, или арил, или гетероарил, или (С1-С6)алкиларил, или (С1-С6)алкилгетероарил.
Термин «галоген» относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.
Термин «сульфонилокси» относится к группе -OSO2-R, где R выбирают из Н, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкила, замещенного галогенами, например группа - OSO2-CF3, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С1-С6)алкиларила или (C1-С6)алкилгетероарила, (С2-С6)алкениларила, (С2-С6)алкенилгетероарила, (С2-С6)алкиниларила, (С2-С6)алкинилгетероарила, (С1-С6)алкилциклоалкила, (С1-С6)алкилгетероциклоалкила.
Термин «сульфонил» относится к группе -SO2R, где R выбирают из Н, арила, гетероарила, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкила, замещенного галогеном, например группа -SO2-CF3, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С1-С6)алкиларила или (С1-С6)алкилгетероарила, (С2-С6)алкениларила, (С2-С6)-алкенилгетероарила, (С2-С6)алкиниларила, (С2-С6)алкинилгетероарила, (С1-С6)алкилциклоалкила, (С1-С6)алкилгетероциклоалкила.
Термин «сульфинил» относится к группе -S(O)R, где R выбирают из Н, (C1-С6)-алкила, (С1-С6)алкила, замещенного галогенами, например группа -SO-CF3, (С2-С6)-алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила арила, гетероарила, (С1-С6)алкиларила или (С1-С6)алкилгетероарила, (С2-С6)алкениларила, (С2-С6)алкенилгетероарила, (С2-С6)алкиниларила, (С2-С6)алкинилгетероарила, (С1-С6)-алкилциклоалкила, (C1-С6)алкилгетероциклоалкила.
Термин «сульфанил» относится к группе -S-R, где R включает Н, (C1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогенами, например группа -S-CF3, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (C1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)-алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (C1-С6)алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п.
Термин «сульфаниламино» относится к группе -NRSO2R', где каждый R, R' включает независимо водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (C1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин «аминосульфонил» относится к группе -SO2-NRR', где каждый R,R′ включает независимо водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин «амино» относится к группе -NRR', где каждый R,R' означает независимо водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-C8)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (C1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (C1-С6)алкилгетероциклоалкил и где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин «замещенный или незамещенный»: если иное не ограничивается определением отдельного заместителя, то приведенные выше группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил и гетероарил и т.д., могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиларила, (С1-С6)алкилгетероарила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, первичной, вторичной или третичной аминогруппы или четвертичных аммониевых фрагментов, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, карбоксила, циано, галогена, гидрокси, нитро, сульфанила, сульфокси, сульфонила, сульфонамида, алкокси, тиоалкокси, тригалометила и т.п. В пределах данного изобретения подразумевается, что упомянутый термин «замещение» включает также случаи, когда соседние заместители подвергаются реакции замыкания цикла, в частности, когда вовлекаются вицинальные функциональные заместители, образуя таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, а также ацетали, тиоацетали, аминали, образованные замыканием цикла, например, с целью получения защитной группы.
Подразумевается, что выражение «фармацевтически приемлемые катионные соли или комплексы» определяет такие соли, как соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), алюминиевые соли, аммониевые соли и соли органических аминов, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, триэтиламин, морфолин, N-метил-D-глюкамин, N,N'-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилморфолин, пиперидин, бензатин (N,N'-дибензилэтилендиамин), холин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин), бенетамин (N-бензилфенетил-амин), диэтиламин, пиперазин, трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), прокаин, а также амины формулы -NR,R',R", где R, R', R" означают независимо водород, алкил или бензил. Особенно предпочтительными солями являются натриевые и калиевые соли.
Выражение «фармацевтически приемлемые соли или комплексы» относится к солям или комплексам идентифицированных ниже соединений формулы I, которые сохраняют требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но без ограничения, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Упомянутые соединения могут быть также введены в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалисту в данной области, которые конкретно включают четвертичную аммониевую соль формулы -NR, R', R"+ Z"-, где R, R', R" означают независимо водород, алкил или бензил, и Z означает противоион, включающий хлорид, бромид, йодид, O-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой, как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат).
Термин «фармацевтически активное производное» относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно обеспечить прямо или косвенно активность, раскрытую в контексте.
Соединения формулы I по настоящему изобретению полезны в лечении и/или предупреждении заболеваний, выбранных из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как атопический дерматит, экзема, аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита, нейродегенеративных нарушений, таких как невропатическая боль, и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, остеоартрит, и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).
Figure 00000006
В одном из вариантов воплощения изобретения соединения формулы (I) пригодны в качестве модуляторов, особенно антагонистов CRTH2. Следовательно, соединения по настоящему изобретению особенно полезны для лечения и/или предупреждения нарушений, которые опосредованы активностью CRTH2. Упомянутое лечение включает модуляцию CRTH2, особенно ингибирование CRTH2, или антагонизирующий эффект CRTH2 у млекопитающих и, в частности, у человека. Модуляторы CRTH2 выбирают из группы, состоящей из антагониста или обратного агониста, частичного агониста и агониста CRTH2.
В другом варианте воплощения изобретения модуляторы CRTH2 являются антагонистами CRTH2.
В одном варианте модуляторы CRTH2 являются обратными агонистами CRTH2.
В другом варианте воплощения изобретения модуляторы CRTH2 являются частичными агонистами CRTH2.
В другом варианте воплощения изобретения модуляторы CRTH2 являются агонистами CRTH2.
Соединения формулы (I) пригодны для применения в качестве лекарственного средства.
Соединения формулы (I) включают также геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, их рацемические формы и таутомеры, а также фармацевтически приемлемые соли, где:
А означает или амин, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
или алкил, ацил, аминокарбонил, или другой заместитель, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
где каждый индекс n является целым числом, независимо выбранным из 0, 1, 2, 3 или 4; m означает или 1, или 2;
где
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного (С1-С6)алкила, замещенного или незамещенного (С2-С6)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-С6)алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного (С3-С8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С3-С8)гетероциклоалкила, карбоксила, циано, амино и гидроксила.
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного (С1-С6)алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
В выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (С2-С6)алкинила, замещенного или незамещенного (С3-С8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С3-С8)гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила.
Примеры заместителя В включают этинил, пропинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, фенил, нафтил, пирролил, пиримидил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, карбазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тетразолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, оксоланил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил.
Согласно одному из вариантов воплощения изобретения В выбирают из группы замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного (С3-С8)гетероциклоалкила и замещенного или незамещенного алкинила.
Согласно одному из вариантов воплощения изобретения В означает замещенную или незамещенную арильную группу (например, фенил). Согласно другому варианту воплощения изобретения упомянутая фенильная группа является монозамещенной в орто-, мета- или «пара-положении.
В другом варианте воплощения изобретения В означает (С3-С8)гетероциклоалкильную группу (например, пиперазинил, фурил или тиенил).
Согласно другому варианту воплощения изобретения В означает алкинильную группу (например, этинил или пропинил).
R1 означает или водород, или замещенный или незамещенный (С1-С6)алкил. В предпочтительном варианте R1 означает водород.
R2 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (C1-С6)-алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного (С3-С8)циклоалкила и замещенного или незамещенного (С3-С8)гетероциклоалкила.
Примеры R2 включают метил, этил, пропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил, изоксазолидинил или морфолинил, фенил, нафтил 1, пирролил, пиримидил, хинолизинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, карбазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тетразолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, оксоланил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил, изоксазолидинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, ксантенил или бензохинолил.
Согласно одному из вариантов воплощения изобретения R2 выбирают из замещенной или незамещенной арильной группы (например, фенила).
Заместители в замещенном R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, тиоалкокси и тиоалкила.
В одном из вариантов воплощения изобретения R2 необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, тиоалкокси и тиоалкила.
Согласно другому варианту воплощения изобретения R2 является монозамещенным в орто-, мета- или пара-положений. В одном из вариантов R2 означает хлорфенил.
Согласно другому варианту воплощения изобретения R2 является замещенным или незамещенным гетероарильной группой (например, пиридинилом или тиенилом).
Согласно другому варианту воплощения изобретения R2 является замещенным или незамещенным (С1-С6)алкильной группой (например, метилом).
R3 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (C1-С6)-алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного (С3-С8)циклоалкила и замещенного или незамещенного (С3-С8)гетероциклоалкила; где упомянутый замещенный или незамещенный арил, гетероарил, (С3-С8)циклоалкил или (С3-С8)гетероциклоалкил может быть конденсирован с одним или несколькими замещенными или незамещенными арильными, гетероарильными, (С3-С8)циклоалкильными или (С3-С8)гетероциклоалкильными группами и может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-С6)алкила, алкокси, арила, гетероарила, карбоксила, циано, галогена, гидрокси, амино, аминокарбонила, нитро, сульфокси, сульфонила, сульфонамида и тригало(С1-С6)алкила.
Примеры R3 включают метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, фенантренил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, карбазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, бензо(2,1,3)оксадиазолил, бензо(1,2,5)оксадиазолил, бензо[1,3]диоксол, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тетразолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, 3,4-дигидро-1H-бензо[1,4]диазепин-2,5-дион, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиримидил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил, бензохинолил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, оксоланил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил, изоксазолидинил или морфолинил.
Согласно одному из вариантов воплощения изобретения R3 означает замещенную или незамещенную арильную группу (например, фенил или нафтил). Заместители в замещенном R3 выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гетероарила, арила, тиоалкокси и тиоалкила.
В одном из вариантов воплощения изобретения R3 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гетероарила, арила, тиоалкокси и тиоалкила.
Примерами замещенной фенильной части являются 4-трифторметоксифенил, 3-метоксифенил, 4-хлорфенил, 3,5-диметилфенил, 2-бензамид или 2-бензойная кислота.
В другом варианте воплощения изобретения R3 означает замещенную или незамещенную гетероарильную группу (например, пиридил, хинолил, бензимидазолил, индолил, пиридазинил, пиразинил или 1,3,4-тиадиазолил). Примером замещенного бензимидазола является 2-этил-2H-бензимидазолил.
В другом варианте воплощения изобретения R3 означает арильную группу, конденсированную с (С3-С8)гетероциклоалкильной группой (например, 1,3-дигидро-бензимидазол-2-оном, 3,4-дигидро-1H-бензо[1,4]диазепин-2,5-дионом).
В другом варианте воплощения изобретения R3 означает замещенную или незамещенную (С3-С8)гетероциклоалкильную группу, конденсированную с замещенной или незамещенной арильной группой (например, 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин, 2,3-дегидробензо-1,4-оксазин, 2,3-дегидро-индол или дигидробензопирролодиазепин).
В другом варианте воплощения изобретения R3 означает замещенную или незамещенную (С3-С8)гетероциклоалкильную группу, конденсированную с замещенной или незамещенной арильной группой и с замещенной или незамещенной гетероарильной группой (например, дигидробензопирролодиазепин).
В другом варианте воплощения изобретения R3 означает замещенную или незамещенную алкильную группу (например, изопропил).
Согласно другому варианту воплощения изобретения заместители R2 или R3 выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, алкокси, циано, амино и галогена (например, метил, этил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, трет-бутокси, фенокси, хлор, фтор); где алкил, алкокси или арилокси являются необязательно замещенными галогеном (например, трифторметил, трифторметокси);
а также их изомеры и смеси для применения в качестве лекарственного средства.
Другой специфической подгруппой соединений формулы (I) являются соединения, имеющие формулу (I'), в соответствии с которой
А, В, R2 и R3 имеют такие значения, как определено выше, и каждый
R1 может быть независимо водородом или замещенным или незамещенным (С1-С6)алкилом.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения R1 означает водород.
Figure 00000015
Специфической подгруппой формулы (I) и (I') являются соединения, имеющие формулы (Ia-Id), в соответствии с которыми
А, R2 и R3 имеют такие значения, как определено выше, и
Z означает О или S.
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I и соединений подгруппы формул (Ia)-(Id), содержащими остаток основания, такого как, например, первичный, вторичный или третичный амин или пиридильный остаток, являются кислотно-аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлоридная, гидробромидная, сульфатная или бисульфатная, фосфатная или гидрофосфатная, ацетатная, бензоатная, сукцинатная, фумаратная, малеатная, лактатная, цитратная, тартратная, глюконатная, метансульфонатная, бензолсульфонатная и n-толуолсульфонатная соли.
Соединения по настоящему изобретению, которые особенно пригодны для применения в качестве лекарственного средства, включают, в частности, соединения группы, включающей:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Во втором аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую 2,3-замещенный пиразинсульфонамид согласно формуле (I) вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.
В третьем аспекте изобретение обеспечивает 2,3-замещенный пиразинсульфонамид согласно формуле (I) для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания, выбранного из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как атопический дерматит, экзема аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита и других заболеваний с воспалительным компонентом, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и других заболеваний и нарушений, ассоциированных с активностью CTRH2.
В четвертом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения и/или предупреждения пациента, страдающего от заболевания, выбранного из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как атопический дерматит, экзема, аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита, нейродегенеративных нарушений, таких как невропатическая боль, и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, остеоартрит, и воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) и других заболеваний и нарушений, ассоциированных с активностью CTRH2, введением 2,3-замещенного пиразинсульфонамида согласно формуле (I).
Термин «предупреждение», как он использован в контексте, следует понимать, как частичное или полное предупреждение, подавление, облегчение или обращение одного или нескольких симптомов или причин аллергического заболевания или воспалительного дерматита.
В пятом аспекте изобретение обеспечивает использование 2,3-замещенного пиразинсульфонамида согласно формуле (I) для приготовления фармацевтической композиции, полезной для различных видов терапии, включая предупреждение и/или лечение заболевания, выбранного из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как атопический дерматит, экзема, аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита, нейродегенеративных нарушений, таких как невропатическая боль, и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, остеоартрит, и воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) и других заболеваний и нарушений, ассоциированных с активностью CTRH2.
Изобретение обеспечивает, кроме того, применение 2,3-замещенного пиразинсульфонамида формулы (I) для предупреждения и/или лечения заболевания, выбранного из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как атопический дерматит, экзема, аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита, нейродегенеративных нарушений, таких как невропатическая боль, и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, остеоартрит, и воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) и других заболеваний и нарушений, ассоциированных с активностью CTRH2.
Соединения по изобретению вместе с обычно используемым вспомогательным веществом, носителем, разбавителем или наполнителем могут быть введены в фармацевтические композиции и их стандартные дозированные формы и в таком виде могут использоваться в виде твердых форм, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или в виде капсул, заполненных тем же, все для перорального применения, или в виде стерильных инъекционных растворов для парентерального введения (включая подкожное применение). Такие фармацевтические композиции и их стандартные дозированные формы могут включать ингредиенты или основы, и такие стандартные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соизмеримое с предполагаемым суточным диапазоном доз, которые должны применяться.
Соединения согласно формуле (I) по настоящему изобретению обычно вводятся в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть приготовлены способом, хорошо известным в фармацевтической области, и включают по меньшей мере одно активное соединение. Как правило, соединения по данному изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения обычно будет определяться врачом, с учетом соответствующих обстоятельств, включающих состояние, подлежащее обработке, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию отдельного пациента, тяжесть сиптомов у пациента и т.п.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены различными путями, включающими пероральный, ректальный, чрезкожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный пути. Композиции для перорального введения могут принимать форму нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако чаще композиции представляют в стандартных дозированных формах, чтобы облегчить точное дозирование. Термин «стандартные дозированные формы» относится к физически дискрентным единицам, пригодным в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанное на получение требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с соответствующим фармацевтическим наполнителем. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно наполненные мерные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы и т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях производное замещенного метиленамида по изобретению обычно является минорным компонентом (от примерно 0,1 до примерно 50% по массе или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40% по массе), при этом остальное представляет собой различные основы или носители и вспомогательные средства обработки, полезные для образования требуемой дозированной формы.
Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать соответствующие водные или неводные основы с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединения подобной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; скользящее вещество, такое как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Инъекционные композиции обычно основаны на инъекционном стерильном физиологическом растворе или забуференном фосфатом физиологическом растворе или других инъекционных носителях, известных в данной области техники. Как сообщалось выше, производное замещенного метиленамида формулы (I) в таких композициях обычно является минорным компонентом, содержание которого часто изменяется в диапазоне между 0,05-10% по массе, при этом остаток является инъекционным носителем и т.п.
Описанные выше компоненты для перорального введения или инъекционные композиции являются всего лишь репрезентативными. Дополнительные материалы, а также технологические средства и т.п. приведены в части 5, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-oe изд., 2000, Merck Publishing Company? Easton, Pennsylvania, которая включена в контекст путем цитирования.
Соединения по данному изобретению могут быть также введены в формах замедленного высвобождения или из систем доставки препаратов с замедленным высвобождением. Описание репрезентативных материалов замедленной доставки может быть также найдено в материалах, включенных в Remington's Pharmaceutical Sciences.
В шестом аспекте изобретение обеспечивает новые 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды формул (la-Id), где A, R2 и R3 имеют такие значения, как описано выше. Новые соединения формул (Ia-Id), в частности, являются соединениями группы, состоящей из:
N-{3-[4-(1H-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]пиразин-2-ил}-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(2-нафтилокси)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(1H-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)метил]фенил}пиразин-2-ил)-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(1,3-бензодиоксол-5-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3-метоксибензил)окси]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида,
3-хлор-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]пиразин-2-ил}-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)(метил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]тиофен-2-сульфонамида,
4-фенокси-N{3-[4-(хинолин-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}-бензолсульфонамида,
4-метил-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
4-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-бензолсульфонамида,
4-циано-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(метилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламинометил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-фторфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(этилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(6-хлорпиридин-3-илоксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2-пиридин-2-илиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-феноксиметилфенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метилфенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-цианофеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(6-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(5-метокси-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-метоксифеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-хлор-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2,3-дигидроиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(2,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(3-хлорфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(2,4-дифторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(2-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(этилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-бензолсульфонамида и
N-{3-[4-(5-хлор-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида.
В седьмом аспекте изобретение обеспечивает способ синтеза соединения согласно формуле (Ia)-(Id).
2,3-Замещенные сульфонамиды, представленные в качестве примера по данному изобретению, могут быть получены из легко доступных исходных материалов, используя следующие общие способы и методики. Будет признано, что там, где приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакций, время, моли реагентов, растворители и т.д.), могут быть также использованы и другие экспериментальные условия, если не отмечено иначе. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от используемых конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с использованием обычных способов оптимизации.
Общее описание способов получения соединений формулы (I) дается в международной заявке WO 04/058265 (PCT/GB03/005668).
Общий синтетический подход к получению соединений формул (Ia)-(Id) изображен на схеме 1. В таковой производные 2,3-замещенных сульфонамидов согласно формуле I могут быть получены в 4-5 химических стадий из коммерчески доступного 2,3-дихлорпиразина. Синтетические протоколы изложены кратко на схемах 1-10.
Figure 00000025
В более конкретном способе сульфонамидные производные XXI, где R2 имеет такое значение, как определено выше, реагируют с 2,3-дихлорпиразином II, давая соответствующие 3-хлорпиразинсульфонамидные соединения III. Различные реакционные условия могут использоваться для осуществления этой первой реакционной стадии, например, с использованием сульфонамидного производного XXI в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия или подобного. Данная реакция может быть проведена в растворителях, таких как N-метилпирролидон (НМП), диметилформамид (ДМФ) или диметилацетамид (ДМА), при различных температурах, зависящих от присущей соединениям XXI и II реакционной способности, с помощью обычного термического или микроволнового способа, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области, или как показано ниже на схеме 2:
Схема 2
Figure 00000026
Сульфонамидные производные XXI получают от коммерческих источников или они могут быть получены обработкой соответствующих сульфонилхлоридов XX, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту, с 2 М раствором аммиака в этаноле или диоксане при комнатной температуре в течение 1 ч или это может быть осуществлено при различных температурах, зависящих от присущей соединениям XXI реакционной способности, с помощью обычного термического способа или использования микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту, или как показано ниже на схеме 3.
Схема 3
Figure 00000027
Производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида согласно общей формуле Ia могут быть получены в 3 последовательные стадии в зависимости от доступности исходных материалов и структурных блоков. Синтетический путь показан на схеме 4. На первой стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида IVa выделяют после конденсации 3-хлорпиразинсульфонамидных соединений III с бороновыми кислотами XXII. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии соответствующих палладиевых катализаторов, таких как диацетат палладия, и в растворителях, подобных диоксану, метанолу, или растворах, содержащих оба растворителя в различных соотношениях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям III реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
На последующей стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида, в соответствии с которыми заместитель R2 имеет такое значение, как определено выше, выделяют после хлорирования промежуточных соединений IVa в присутствии тионилхлорида. Эту реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре в растворителях, подобных дихлорметану, дихлорэтану или ДМФ, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
На следующей стадии, как показано на схеме 4, производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Va могут быть обработаны различными нуклеофилами, например амином XXIV или спиртом XXV, где R4, R5, R6 независимо выбирают из группы из водорода, алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или конденсированных кольцевых систем из упомянутых циклов с получением ожидаемого производного 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Ia. Нуклеофильное замещение атома хлора бензильной части амином XXIV или спиртом XXV достигается обработкой с соответствующим основанием, таким как гидрид натрия или трет-бутилат калия, в безводных условиях в присутствии или в отсутствие, например, йодистого натрия или йодида тетрабутиламмония в качестве катализатора, в таких растворителях, как ДМФ, ТГФ или подобных растворителях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям Va, XXIV и XXV реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологи, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
Figure 00000028
Производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида согласно общей формуле Ia могут быть также получены в 3 стадии в зависимости от доступности исходных материалов и структурных блоков. Другой синтетический путь показан на схеме 5. На первой стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида выделяют после конденсации 3-хлорпиразинсульфонамидных соединений III с бороновыми кислотами XXIII. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии соответствующих палладиевых катализаторов, таких как диацетат палладия, и в растворителях, подобных диоксану, метанолу, или в растворе, содержащем оба растворителя в различных соотношениях. Реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям III реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
На последующей стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Vb, в соответствии с которыми заместитель R2 имеет такое значение, как определено выше, выделяют после хлорирования промежуточных соединений IVb в присутствии оксалилхлорида или после обработки соединений IVb с соответствующими конденсирующими агентами, такими как ДЦК, НАТУ или реагент Мукаяма, в присутствии основания, такого как ДИЭА или триэтиламин. Эти реакции обычно осуществляются при комнатной температуре в растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан или ДМФ, с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области.
На конечной стадии, как показано на схеме 5, производное 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Vb может быть обработано различными нуклеофилами, например амином XXIV, с образованием ожидаемого производного 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Ia. Образование амидной связи достигается обработкой соответствующим основанием, таким как ДИЭА или триэтиламин, в растворителях, таких как ДМФ, ТГФ или в подобных растворителях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям Vb и XXIV реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
Figure 00000029
Производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида согласно общей формуле Ib могут быть получены в 3 стадии в зависимости от доступности исходных материалов и структурных блоков. Синтетический путь показан на схеме 6. На первой стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида (VIa) выделяют после конденсации 3-хлорпиразинсульфонамидных соединений III с бороновыми кислотами XXVI. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии соответствующих палладиевых катализаторов, таких как диацетат палладия, и в растворителях, подобных диоксану, метанолу, или в растворе, содержащем оба растворителя в различных соотношениях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям III реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
На последующей стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида, в соответствии с которыми заместитель R2 имеет такое значение, как определено выше, выделяют после хлорирования промежуточных соединений IVa в присутствии тионилхлорида. Эту реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре в растворителях, подобных дихлорметану, дихлорэтану или ДМФ, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
На следующей стадии, как показано на схеме 6, производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида VIIa могут быть обработаны различными нуклеофилами, например амином XXIV или спиртом XXV, с получением ожидаемого производного 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Ib. Нуклеофильное замещение атома хлора бензильной части амином XXIV или спиртом XXV достигается обработкой с соответствующим основанием, таким как гидрид натрия или трет-бутилат калия, в безводных условиях в присутствии или в отсутствие, например, йодистого натрия или йодида тетрабутиламмония в качестве катализатора, в таких растворителях, как ДМФ, ТГФ или подобных растворителях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям VIIa, XXIV и XXV реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
Figure 00000030
Производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида согласно общей формуле Ib могут быть также получены в 3 последовательные стадии в зависимости от доступности исходных материалов и структурных блоков. Другой синтетический путь показан на схеме 7. На первой стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида (VIb) выделяют после конденсации 3-хлорпиразин-сульфонамидных соединений III с бороновыми кислотами XXVII. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии соответствующих палладиевых катализаторов, таких как диацетат палладия, и в растворителях, подобных диоксану, метанолу, или в растворе, содержащем оба растворителя в различных соотношениях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям III реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
На последующей стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида VIIb, в соответствии с которыми заместитель R2 имеет такое значение, как определено выше, выделяют после хлорирования промежуточных соединений VIb в присутствии оксалилхлорида или после обработки соединений VIb с соответствующими конденсирующими агентами, такими как ДЦК, НАТУ или реагент Мукаяма, в присутствии основания, такого как ДИЭА или триэтиламин. Эти реакции обычно осуществляются при комнатной температуре в растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан или ДМФ, с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области.
На конечной стадии, как показано на схеме 7, производное 2,3-замещенного пиразинсульфонамида VIIb может быть обработано различными нуклеофилами, например амином XXIV, с образованием ожидаемого производного 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Ib. Образование амидной связи достигается обработкой соответствующим основанием, таким как ДИЭА или триэтиламин, в растворителях, таких как ДМФ, ТГФ или в подобных растворителях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям VIIb и XXIV реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
Figure 00000031
Производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида согласно общей формуле Ic могут быть получены в 3 последовательные стадии в зависимости от доступности исходных материалов и структурных блоков. Синтетический путь показан на схеме 8. На первой стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида VIIIa выделяют после конденсации 3-хлорпиразинсульфонамидных соединений III с ацетиленом XXVIII. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии соответствующих палладиевых катализаторов, таких как тетракис(трифенилфосфин)-палладий или бис(трифенилфосфин)палладийдихлорид, в присутствии йодида меди и ацетата калия в качестве катализатора, в растворителях, подобных диоксану, ДМФ, или в растворе, содержащем оба растворителя в различных соотношениях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям III реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
На последующей стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида 1Ха, в соответствии с которыми заместитель R2 имеет такое значение, как определено выше, выделяют после хлорирования промежуточных соединений VIIIa в присутствии тионилхлорида. Эта реакция обычно осуществляется при комнатной температуре в растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан или ДМФ, с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области.
На следующей стадии, как показано на схеме 8, производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида 1Ха могут быть обработаны различными нуклеофилами, например амином XXIV или спиртом XXV, с образованием ожидаемых производных 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Ic. Нуклеофильное замещение атома хлора бензильной части амином XXIV или спиртом XXV достигается обработкой с соответствующим основанием, таким как гидрид натрия или трет-бутилат калия, в безводных условиях в присутствии или в отсутствие, например, йодистого натрия или йодида тетрабутиламмония в качестве катализатора, в таких растворителях, как ДМФ, ТГФ или подобных растворителях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям IXa, XXIV и XXV реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
Figure 00000032
Производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида согласно общей формуле Ic могут быть также получены в 3 последовательные стадии в зависимости от доступности исходных материалов и структурных блоков. Другой синтетический путь показан на схеме 9. На первой стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида (VIIIb) выделяют после конденсации 3-хлорпиразин-сульфонамидных соединений III с ацетиленом XXIX. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии соответствующих палладиевых катализаторов, таких как тетракис(трифенилфосфин)палладий или бис(трифенилфосфин)палладийдихлорид, в присутствии йодида меди и ацетата калия, в растворителях, подобных диоксану, ДМФ, или в растворе, содержащем оба растворителя в различных соотношениях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям III реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
На последующей стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида IXb, в соответствии с которыми заместитель R2 имеет такое значение, как определено выше, выделяют после хлорирования промежуточных соединений VIIIb в присутствии оксалилхлорида или после обработки соединений VIIIb с соответствующими конденсирующими агентами, такими как ДЦК, НАТУ или реагент Мукаяма, в присутствии основания, такого как ДИЭА или триэтиламин. Эти реакции обычно осуществляются при комнатной температуре в растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан или ДМФ, с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области.
На конечной стадии, как показано на схеме 9, производное 2,3-замещенного пиразинсульфонамида IXb может быть обработано различными нуклеофилами, например амином XXIV, с образованием ожидаемого производного 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Ic. Образование амидной связи достигается обработкой соответствующим основанием, таким как ДИЭА или триэтиламин, в растворителях, таких как ДМФ, ТГФ или в подобных растворителях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям IXb и XXIV реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
Figure 00000033
Производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида согласно общей формуле Id могут быть получены в 3 последовательные стадии в зависимости от доступности исходных материалов и структурных блоков. Синтетический путь показан на схеме 10. На первой стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Х выделяют после конденсации 3-хлорпиразинсульфонамидных соединений III с трет-бутиловым эфиром пиперазин-1-карбоновой кислоты XXX. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии соответствующего основания, такого как ДИЭА или триэтиламин, в растворителях, подобных НМП, ДМФ, или в растворе, содержащем оба растворителя в различных соотношениях. Эта реакция может быть осуществлена при различных температурах в зависимости от присущей соединениям III реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
На следующей стадии производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида X, в соответствии с которыми заместитель R2 имеет такое значение, как определено выше, деблокируют в кислых условиях, используя или трифторуксусную кислоту (ТФК), или HCl в различных концентрациях. Эта реакция обычно осуществляется при комнатной температуре в таких растворителях, как дихлорметан, дихлорэтан или ДМФ, с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области. На следующей стадии, как показано на схеме 10, производные 2,3-замещенного пиразинсульфонамида XI могут быть обработаны различными электрофилами, например алкилгалоидом XXXIa, в присутствии соответствующего основания, такого как Cs2CO3, ДИЭА или триэтиламин, или также ацилхлоридом или карбоновой кислотой XXXIb, предварительно активированной путем обработки с соответствующим конденсирующим реагентом, таким как ДЦК, реагент Мукаяма, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония (ПиБОП), чтобы получить ожидаемое производное 2,3-замещенного пиразинсульфонамида Id. Нуклеофильное замещение атома галогена или образование амидной связи с алкилгалоидом XXXIa, или ацилхлоридом, или карбоновой кислотой XXXIb соответственно может быть осуществлено при различных температурах в зависимости от присущей соединениям XI, XXIa или XXXIb реакционной способности, с помощью обычного термического способа или с использованием микроволновой технологии, используя стандартные условия, хорошо известные специалисту в данной области.
Figure 00000034
Следующие аббревиатуры относятся соответственно к приведенным ниже определениям:
мин (минута), ч (час), г (грамм), МГц (мегагерц), мл (миллилитр), ммоль (миллимоль), мМ (милимолярный), КТ (комнатная температура), АТФ (аденозинтрифосфат), БСА (бычий сывороточный альбумин), ДХМ (дихлорметан), ДЦК (дициклогексил-карбодиимид), ДИЭА (диизопропилэтиламин), ДМСО (диметилсульфоксид), реагент Мукаяма (йодид 1-метил-2-хлорпиридиния), ДМФ (диметилформамид), CsCO3 (карбонат цезия), цГК (циклогексан), Et3N (триэтиламин), ЭА (этилацетат), EtON (этанол), K2CO3 (карбонат калия), NaI (йодид натрия), NaH (гидрид натрия), NaHCO3 (бикарбонат натрия), NH4Cl (хлорид аммония), ТЭА (триэтиламин), ТФК (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), Pd(PPh3)4 (тетракис(трифенил-фосфин)палладий), CuI (йодид меди), Pd(ОАс)2(ацетат палладия(II)), Pd(PPh3)2Cl2 (хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II)), СН3СООК (ацетат калия), PPh3 (трифенилфосфин), ГАТУ гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония, (СО)2Cl2 (оксалилхлорид), SOCl2 (тионилхлорид),
трет-BuOK (трет-бутилат калия), МеОН (метанол), MgSO4 (сульфат магния), НМП N-метилпирролидон, ПЭ (петролейный эфир), КТ (комнатная температура). ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография), ФХ (флэш-хроматография на силикагеле), МС (масс-спектрометрия), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор), SPA (анализ совпадения сцинтилляции), ТСХ (тонкослойная хроматография), УФ (ультрафиолет).
Если приведенный выше набор общих способов синтеза не применим для получения соединений согласно формуле (I) и/или необходимых промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I), то должны быть использованы подходящие способы получения, известные специалисту в данной области. Как правило, синтетические пути для любого индивидуального соединения формулы (I) будут зависеть от конкретных заместителей в каждой молекуле и от степени доступности необходимых промежуточных соединений; и еще раз, такие факторы являются признанными у специалистов в данной области. Для всех способов защиты и деблокирования см. Philip J. Kocienski, в "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 и Theodora W. Greene и Peter G. M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3-е издание, 1999.
Соединения по данному изобретению могут быть выделены в ассоциации с молекулами растворителя путем кристаллизации при упаривании соответствующего растворителя. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), которые содержат основный центр, могут быть получены общеизвестным способом. Например, раствор свободного основания может быть обработан соответствующей кислотой, или как таковой, или в подходящем растворителе, и образующуюся соль выделяют или фильтрованием, или упариванием в вакууме реакционного растворителя. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены аналогичным способом путем обработки раствора соединения формулы (I) с соответствующим основанием. Оба типа солей могут образовываться и взаимопревращаться с использованием ионообменных смол.
В нижеследующем описании настоящее изобретение будет иллюстрироваться посредством некоторых примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие сферу применения изобретения.
Экспериментальная часть
Данные ВЭЖХ, ЯМР и МС, предусмотренные в примерах, описанных ниже, получали следующим образом: ВЭЖХ: колонка Waters Symmetry C8, 50×4,6 мм, условия: MeCN/H2O, 5-100% (8 мин), макс. кривая 230-400 нм; МС: прибор РЕ-SCIEX API 150 EX (химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI) и ионизация электрораспылением (ESI)), ЖХ/МС-спектр: прибор Waters ZMD (ES); 1Н-ЯМР: прибор Bruker DPX-300 MHz.
Очистку препаративной ВЭЖХ осуществляли с системой Waters Prep LC 4000, снабженной колонками Prep Nova-Pak® HR С18, 6 мкм, 60Å, 40×30 мм (до 100 мг) или XTerra® Prep MS C8, 10 мкм, 50×300 мм (до 1 г). Все очистки осуществляли с градиентом MeCN/H2O (0,09% ТФК). Полупрепаративную ВЭЖХ на обращенной фазе осуществляли с системой Biotage Parallex Flex, снабженной колонками Supelcosil™ ABZ+Plus (25 см × 21,2 мм, 12 мкм); УФ-детектирование при 254 нм и 220 нм; скорость потока 20 мл/мин (до 50 мг). ТСХ-анализ осуществляли на пластинах Merck с нанесенным слоем силикагеля 60 F254. Очистку с помощью флэш-хроматографии осуществляли на носителе SiO2, используя в качестве элюентов смеси цГК/ЭА или ДХМ/МеОН.
Промежуточное соединение 1: 2-(трифторметил)бензолсульфонамид (ср. схема 3, соединение XXI)
Figure 00000035
К раствору 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (5 г, 20,44 ммоля, 1,00 экв.) в безводном ТГФ (5,00 мл) прибавляли 71 мл аммиака 2 М раствора аммиака в этаноле в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали и остаток перерастворяли в ЭА (150 мл), полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлористого аммония (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали с получением чистого 2-(трифторметил)бензолсульфонамида в виде желтоватого твердого вещества (4,6 г, выход 89%, по ВЭЖХ чистота 98,6%). Данное соединение использовали как таковое для следующей реакции.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5,0 (m, 2Н), 7.6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8.3 (m, 1H). MC (ESI-): 224,1.
Промежуточное соединение 2: 2-хлор-N-(3-хлорпиразин-2-ил)бензолсульфонамид
(ср. схема 2, соединение III)
Figure 00000036
2,3-Дихлорпиразин (1 г, 6,71 ммоля, 1,00 экв.) и 2-дихлорбензолсульфонамид (1,29 г, 6,71 ммоля, 1,00 экв.) перемешивали в НМП (9 мл). К реакционной смеси прибавляли карбонат цезия (2 г, 6 ммолей, 0,90 экв.), и реакционную смесь перемешивали и нагревали при 130°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прибавляли к воде (98 мл) и промывали ЭА (2×30 мл). Водную фазу подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали ЭА (3×60 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя градиент ЭА/цГК, 2:8 до 100% ЭА за 45 мин, после фильтрации и упаривания выделяли указанное в заголовке соединение. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси ЭА:цГК (30:70) с получением чистого 2-хлор-N-(3-хлорпиразин-2-ил)бензолсульфонамида в виде желтоватого твердого вещества (1 г, выход 49%, по ВЭЖХ чистота 100%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,3-7,5 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 3Н), 8.3 (m, 1H). MC (ESI+): 304,1; MC (ESI-): 302,0.
Промежуточное соединение 3: N-(3-хлорпиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
(ср. схема 2, соединение III)
Figure 00000037
Согласно общему способу, как приведено для промежуточного соединения 2, исходя из 2,3-дихлорпиразина и 2-(трифторметил)бензолсульфонамида, после упаривания и перекристаллизации выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества с выходом 63% (по ВЭЖХ чистота 97%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,6-7,8 (m, 4H), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,5 (m, 1H). MC (ESI+): 338,0; MC (ESI-): 336,0.
Промежуточное соединение 4: 2-хлор-N-{3-[4-(гидроксиметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
(ср. схема 4, соединение (IVa)
Figure 00000038
Растворяли 2-хлор-N-(3-хлорпиразин-2-ил)бензолсульфонамид (2,2 г, 7,23 ммоля, 1,00 экв.) и 4-гидроксиметилбензолбороновую кислоту (0,21 г, 7,96 ммоля, 1,10 экв.) в 48 мл смеси диоксан:метанол, 1:1, которую ранее дегазировали. К реакционной смеси прибавляли карбонат калия (2,75 г, 19,89 ммоля, 2,75 экв.) и трифенилфосфин (284,58 мг, 1,08 ммоля, 0,15 экв.) в атмосфере азота, затем палладий(II) (81,19 мг, 0,36 ммоля, 0,05 экв.). Затем реакционную смесь нагревали при 110°С в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и водой (25 мл) и фильтровали через слой целита. Водный слой отделяли и органический слой промывали водой (50 мл). Объединенные водные растворы промывали диэтиловым эфиром (50 мл), затем водный слой подкисляли 5 н. HCl и экстрагировали ЭА. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением чистого 2-хлор-N-{3-[4-(гидроксиметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида в виде желтоватого твердого вещества (2,5 г, выход 91%, по ВЭЖХ чистота 98%). Данное соединение использовали как таковое для следующей реакции.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 4,68 (m, 2Н), 7,5-7,7 (m, 7H), 8,1-8,2 (m, 3H), 8,3 (m, 1H). MC (ESI+): 376,1; MC (ESI-): 374,1.
Промежуточное соединение 5: 2-трифторметил-N-{3-[4-(гидроксиметил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
(ср. схема 4, соединение IVa)
Figure 00000039
Согласно общему способу, как описано для промежуточного соединения 4, исходя из N-(3-хлорпиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида и 4-гидроксиметилбензолбороновой кислоты, после упаривания и перекристаллизации выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества с выходом 85% (по ВЭЖХ чистота 97%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 4,83 (m, 2Н), 7,5-7,9 (m, 8H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,64 (m, 1H). MC (ESI+): 410,3; MC (ESI-): 408,5.
Промежуточное соединение 6: 4-(3-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}пиразин-2-ил)бензойная кислота
(ср. схема 5, соединение IVb)
Согласно общему способу, как описано для промежуточного соединения 4, исходя из 2-хлор-N-(3-хлорпиразин-2-илбензолсульфонамида и 4-карбоксибензол-бороновой кислоты, после упаривания и перекристаллизации выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества с выходом 83% (по ВЭЖХ чистота 96%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,5-7,7 (m, 4H), 7,9-8,0 (m, 2Н), 8,1-8.4 (m, 5H). MC (ESI+): 390,8; MC (ESI-): 388,9.
Промежуточное соединение 7: 4-(3-{[(2-трифторметилфенил)сульфонил]амино}-пиразин-2-ил)бензойная кислота
(ср.. схема 5, соединение IVb)
Figure 00000040
Согласно общему способу, как описано для промежуточного соединения 4, исходя из N-(3-хлорпиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида и 4-карбоксибензолбороновой кислоты, после упаривания и перекристаллизации выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества с выходом 80% (по ВЭЖХ чистота 98%). MC (ESI+): 424,4; MC (ESI-): 422,2.
Промежуточное соединение 8: 2-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
(ср. схема 4, соединение Vb)
Figure 00000041
Растворяли 2-хлор-N-{3-[4-(гидроксиметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид (3,15 г, 8,4 ммоля, 1,00 экв.) в дихлорметане (80 мл) и прибавляли по каплям тионилхлорид (8,5 мл, 117 ммолей, 14 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь осторожно выливали в смесь лед/вода (200 мл) и перемешивали до образования прозрачных слоев. Смесь разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали с получением неочищенного твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси ЭА/циклогексан с получением чистого 2-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества (3,02 г, выход 95%, по ВЭЖХ чистота 99%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 4,69 (m, 2H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,65-7,7 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,38 (m, 1H). MC (ESI+): 396,1; MC (ESI-): 393,1.
Промежуточное соединение 9: N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
(ср. схема 4, соединение Vb)
Figure 00000042
Согласно общему способу, как описано для промежуточного соединения 8, исходя из 2-трифторметил-N-{3-[4-(гидроксиметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида и тионилхлорида, после упаривания и перекристаллизации выделяли указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с выходом 96% (по ВЭЖХ чистота 97%).
MC (ESI+): 428,9; MC (ESI-): 426,7.
Промежуточное соединение 10: N-[3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиразин-2-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
(ср. схема 8, соединение VIIIa)
Figure 00000043
Способ А
Растворяли N-(3-хлорпиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид (1,35 г, 4,0 ммоля, 1,00 экв.) и 2-пропин-1-ол (336 мг, 6,0 ммолей, 1,5 экв.) в 10 мл ДМФ в атмосфере азота. К реакционной смеси прибавляли CH3COOK (588 мг, 6,0 молей, 1,5 экв.) и Pd(Ph3)4 (232 мг, 0,2 ммоля) в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После удаления растворителя перегонкой в вакууме остаток растирали с водой (40 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексана и ЭА, с получением N-[3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиразин-2-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамида в виде желтоватого твердого вещества (686 мг, выход 48%, по ВЭЖХ чистота 98%).
Способ Б
Растворяли N-(3-хлорпиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид (1,35 г, 4,0 ммоля, 1,00 экв.) и 2-пропин-1-ол (336 мг, 6,0 ммолей, 1,5 экв.) в 10 мл ДМФ в атмосфере азота. К реакционной смеси прибавляли CH3COOK (588 мг, 6,0 молей, 1,5 экв.), CuI (40 мг, 0,2 ммоля, 0,05 экв.) и Pd(Ph3)2Cl2 (28 мг, 0,04 ммоля) в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После удаления растворителя перегонкой в вакууме остаток растирали с водой (40 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×30 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексана и ЭА, с получением N-[3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиразин-2-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамида в виде желтоватого твердого вещества (702 мг, выход 50%, по ВЭЖХ чистота 98%).
MC (ESI+): 358,6; MC (ESI-): 356,5.
Промежуточное соединение 11: N-(3-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
(ср. схема 10, соединение XI)
Figure 00000044
Растворяли трет-бутил-4-[3-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-пиразин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (1,46 г, 3 ммоля) в дихлорметане (50 мл) и прибавляли при 0°С трифторуксусную кислоту (4,5 г, 40 ммолей). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворители упаривали, и остаток перерастворяли в дихлорметане (50 мл) и упаривали досуха с получением ожидаемого продукта, N-(3-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида, в виде желтого твердого вещества (1,1 г, выход 95%, по ВЭЖХ чистота 95%).
MC (ESI+): 388,4; MC (ESI-): 386,3.
Пример 1: общий способ синтеза производных 2.3-замещенного пиразинсульфонамида общей формулы I с А и Z. как определено выше (схемы 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10): N-{3-[4-(1H-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамид
Figure 00000045
Способ А
К раствору 1H-индола (234 мг, 2,0 ммоля, 1 экв.) в диметилформамиде (10 мл) прибавляли гидрид натрия (80 мг, 2 ммоля, 1 экв.). После прекращения выделения водорода прибавляли N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамид (промежуточное соединение 26) (854 мг, 2 ммоля, 1 экв.) в диметилформамиде (5 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли 30 мл воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом магния, упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ЭА и циклогексаном с получением N-{3-[4-(1H-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества (630 мг, 1,24 ммоля, выход 62%, по ВЭЖХ чистота 97%).
Способ Б
Встряхивали N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамид (промежуточное соединение 26) (854 мг, 2 ммоля, 1 экв.) и 1H-индол (234 мг, 2,0 ммоля, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) и нагревали до 50°С в течение 10 мин. К реакционной смеси прибавляли трет-бутилат калия (4,5 мл 1 М раствора в ТГФ). Реакционную смесь поддерживали при 50°С в течение 5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали 10 мл водного раствора лимонной кислоты (20 г в 100 мл воды) и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный остаток очищали, как в способе А, с получением чистого N-{3-[4-(1H-индол-1-илметил)фенил]-пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества (691 мг, 1,36 ммоля, по ВЭЖХ чистота 98%).
1Н-ЯМР (300 МГц. CDCl3): 5,50 (m, 2Н), 6,5 (m, 1Н), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4-7,65 (m, 8H), 7,65-7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,38 (m, 1H),
MC (ESI+): 509,5, (ESI-) 507,6.
Пример 2: 2-хлор-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)-фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
Figure 00000046
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из 2-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и N-метил-4-(трифторметокси)анилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 72% (по ВЭЖХ чистота 99%).
MC (ESI+): 550,1, (ESI-) 547,8.
Пример 3: N-(3-{4-[(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
Figure 00000047
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 2-этилбензимидазола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 63% (по ВЭЖХ чистота 96%).
МС (ESI+): 538,6, (ESI-) 536,5.
Пример 4: 2-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-бензолсульфонамид
Figure 00000048
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из 2-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 83% (по ВЭЖХ чистота 99%).
МС (ESI+): 465,6, (ESI-) 463,8.
Пример 5: 2-хлор-N-(3-{4-[(2-нафтилокси)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамид
Figure 00000049
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из 2-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 2-гидроксинафталина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 72% (по ВЭЖХ чистота 99%).
MC (ESI+): 503,4, (ESI-) 501,2.
Пример 6: 2-хлор-N-{3-[4-(1H-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
Figure 00000050
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из 2-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 1H-индола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 71% (по ВЭЖХ чистота 98%).
MC (ESI+): 475,9, (ESI-) 473,5.
Пример 7: 2-хлор-N-(3-{4-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)метил]фенил}-пиразин-2-ил)бензолсульфонамид
Figure 00000051
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из 2-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 69% (по ВЭЖХ чистота 99%).
MC (ESI+): 507,6, (ESI-) 505,2.
Пример 8: 2-хлор-N-(3-{4-[(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамид
Figure 00000052
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из 2-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 2-этилбензимидазола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 65% (по ВЭЖХ чистота 96%).
МС (ESI+): 505,4, (ESI-) 503,2.
Пример 9: N-(3-{4-[(1,3-бензодиоксол-5-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
Figure 00000053
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 3,4-(метилендиокси)анилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 69% (по ВЭЖХ чистота 96%).
МС (ESI+): 529,7, (ESI-) 527,5.
Пример 10: N-[3-(4-{[(3-метоксибензил)окси]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
Figure 00000054
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 3-анизилового спирта, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 64% (по ВЭЖХ чистота 92%).
МС (ESI+): 530,4, (ESI-) 528,8.
Пример 11: 3-хлор-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил) фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
Figure 00000055
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из 3-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида и N-метил-4-(трифторметокси)анилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 69% (по ВЭЖХ чистота 94%).
МС (ESI+): 550,2, (ESI-) 547,6.
Пример 12: N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)(метил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-тиофен-2-сульфонамид
Figure 00000056
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}тиофен-2-сульфонамида и N-метил-4-хлоранилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 69% (по ВЭЖХ чистота 94%).
МС (ESI+): 472,8, (ESI-) 570,7.
Пример 13: 4-фенокси-N-{3-[4-(хинолин-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
Figure 00000057
К раствору 4-фенокси-N-(3-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)бензолсульфонамида (411 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.) в диметилформамиде (10 мл) прибавляли гидрохлорид 2-(хлорметил)хинолина (214 мг, 1 ммоль, 1 экв.) и ДИЭА (322 мг, 2,5 ммоля, 2,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли 30 мл воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом магния, упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ЭА и циклогексаном, с получением 4-фенокси-N-{3-[4-(хинолин-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества (419 мг, 0,76 ммоля, выход 76%, по ВЭЖХ чистота 97%).
МС (ESI+): 553,6, (ESI-) 551,2.
Пример 14: 4-метил-N{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}-метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
Figure 00000058
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-4-метилбензолсульфонамида и N-метил-4-(трифторметокси)анилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 69% (по ВЭЖХ чистота 94%).
МС (ESI+): 529,5, (ESI-) 526,6.
Пример 15: 4-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-бензолсульфонамид
Figure 00000059
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из 4-хлор-N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида и N-метил-анилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 76% (по ВЭЖХ чистота 96%).
МС (ESI+): 465,6, (ESI-) 463,7.
Пример 16: 4-циано-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}-метил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
Figure 00000060
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Г), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-4-цианобензолсульфонамида и N-метил-4-(трифторметокси)анилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 70% (по ВЭЖХ чистота 92%).
МС (ESI+): 540,6, (ESI-) 538,5.
Пример 17: N-[3-(4-{[(4-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000061
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 4-фтор-N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 78% (по ВЭЖХ чистота 98%).
МС (ESI+): 517,9, (ESI-) 515,8.
Пример 18: N-(3-{4-[(метилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000062
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 75% (по ВЭЖХ чистота 99%).
МС (ESI+): 499,9, (ESI-) 497,8.
Пример 19: N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000063
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 4-(N-метиламино)бензонитрила, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 71% (по ВЭЖХ чистота 94%).
МС (ESI+): 524,6, (ESI-) 522,4.
Пример 20: N-{3-[4-(4-фторфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамид
Figure 00000064
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 4-фторфенола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 67% (по ВЭЖХ чистота 95%).
МС (ESI+): 504,6, (ESI-) 502,6.
Пример 21: N-(3-{4-[(этилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000065
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 70% (по ВЭЖХ чистота 96%).
MC (ESI+): 513,6, (ESI-) 511,7.
Пример 22: N-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1.4]оксазин-4-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000066
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 65% (по ВЭЖХ чистота 97%).
МС (ESI+): 527,7, (ESI-) 525,5.
Пример 23: N-[3-(4-{[(3-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000067
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 3-фтор-N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 69% (по ВЭЖХ чистота 92%).
МС (ESI+): 517,7, (ESI+) 515,6.
Пример 24: N-{3-[4-(6-хлорпиридин-3-илоксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000068
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 2-хлор-5-гидроксипиридина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 73% (по ВЭЖХ чистота 98%).
МС (ESI+): 522,1, (ESI-) 520,1.
Пример 25: N-{3-[4-(2-пиридин-2-илиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000069
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 2-пиридин-2-ил-1H-индола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 56% (по ВЭЖХ чистота 92%).
МС (ESI+): 586,8 (ESI-) 584,6.
Пример 26: N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000070
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 5-фтор-индола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 69% (по ВЭЖХ чистота 99%).
МС (ESI+): 527,6, (ESI-) 525,7.
Пример 27: N-[3-(4-феноксиметилфенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамид
Figure 00000071
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и фенола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 75% (по ВЭЖХ чистота 98%).
МС (ESI+): 486,8, (ESI-) 484,7.
Пример 28: N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000072
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 4-хлор-N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 72% (по ВЭЖХ чистота 94%).
МС (ESI+): 534,1, (ESI-) 532,1.
Пример 29: 2-хлор-N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000073
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(хлор)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 4-(N-метиламино)бензонитрила, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 52% (по ВЭЖХ чистота 99%).
МС (ESI+): 491,0, (ESI-) 489,0.
Пример 30: N-[3-(4-{[(3,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000074
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 3,4-дихлор-N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 63% (по ВЭЖХ чистота 91%).
МС (ESI+)): 569,6, (ESI-) 565,1.
Пример 31: N-{3-[4-(4-цианофеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000075
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 4-цианофенола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 73% (по ВЭЖХ чистота 93%).
МС (ESI+): 511,6, (ESI-) 509,6.
Пример 32: N-{3-[4-(6-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000076
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 6-фтор-1H-индола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 77% (по ВЭЖХ чистота 97%).
МС (ESI+): 527,8, (ESI-) 525,6.
Пример 33: 2-хлор-N-{3-[4-(5-метокси-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид
Figure 00000077
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(хлор)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 2-метил-5-метоксииндола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 72% (по ВЭЖХ чистота 98%).
МС (ESI+): 520,2, (ESI-) 518,3.
Пример 34: N-{3-[4-(4-метоксифеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000078
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 4-гидроксианизола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 48% (по ВЭЖХ чистота 91%).
МС (ESI+): 516,6, (ESI-) 514,5.
Пример 35: N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил] фенил}пиразин-2-ил)-2-хлорбензолсульфонамид
Figure 00000079
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(хлор)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 2-бензиламинопиридина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 35% (по ВЭЖХ чистота 94%).
МС (ESI+): 543,3, (ESI-) 541.3.
Пример 36: N-{3-[4-(2,3-дигидроиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000080
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 2,3-дигидро-1H-индола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 66% (по ВЭЖХ чистота 94%).
МС (ESI+): 511,6, (ESI-) 509,4.
Пример 37: N-[3-(4-{[(2,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000081
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 2,4-дихлор-N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 69% (по ВЭЖХ чистота 96%).
МС (ESI+): 569,6, (ESI-) 566,8.
Пример 38: N-{3-[4-(3-хлорфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамид
Figure 00000082
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 3-хлорфенола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 70% (по ВЭЖХ чистота 98%).
МС (ESI+): 521,0, (ESI-) 519,0.
Пример 39: 2-хлор-N-[3-(4-{[(2,4-дифторфенил)метиламино]метил}фенил)-пиразин-2-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000083
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(хлор)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 2,4-дифтор-N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 77% (по ВЭЖХ чистота 92%).
МС (ESI+): 502,0, (ESI-) 500,0.
Пример 40: N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000084
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 2-метил-1H-индола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 70% (по ВЭЖХ чистота 98%).
МС (ESI+): 523,5, (ESI-) 521,5.
Пример 41: 2-хлор-N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-бензолсульфонамид
Figure 00000085
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(хлор)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 5-фториндола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 72% (по ВЭЖХ чистота 96%).
МС (ESI+): 493,9, (ESI-) 491,9.
Пример 42: 2-хлор-N-[3-(4-{[(2-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамид
Figure 00000086
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(хлор)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 2-фтор-N-метиланилина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 79% (по ВЭЖХ чистота 99%).
МС (ESI+): 484,1, (ESI-) 482,1.
Пример 43: 2-хлор-N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-бензолсульфонамид
Figure 00000087
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(хлор)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 2-метил-1H-индола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 81% (по ВЭЖХ чистота 96%).
МС (ESI+): 490,0, (ESI-) 488,1.
Пример 44: N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000088
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и N-(2-пиридин)бензиламина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 79% (по ВЭЖХ чистота 98%).
МС (ESI+): 576,6, (ESI-) 574,6.
Пример 45: 2-хлор-N-(3-{4-[(этилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамид
Figure 00000089
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ Б), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(хлор)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 8) и 2-(этиламино)пиридина, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 64% (по ВЭЖХ чистота 96%).
МС (ESI+): 481,0, (ESI-) 478.1.
Пример 46: N-{3-[4-(5-хлор-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамид
Figure 00000090
Согласно общему способу, как изложено в примере 1 (способ А), исходя из N-{3-[4-(хлорметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 9) и 2-метил-5-хлориндола, выделяли указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 719% (по ВЭЖХ чистота 958%).
МС (ESI+): 558,3, (ESI-) 556,4.
Пример 47: приготовление фармацевтического состава
Следующие примеры составов иллюстрируют репрезентативные фармацевтические композиции по настоящему изобретению, не являясь их ограничением.
Состав 1 - таблетки
Производное 2,3-замещенного пиразинсульфонамида формулы I в виде сухого порошка смешивали с сухим желатином в качестве связующего вещества в соотношении приблизительно 1:2 по массе. В качестве скользящего вещества прибавляли небольшое количество стеарата магния. Смесь формировали в таблетки 240-270 мг (80-90 мг активного 2,3-замещенного пиразинсульфонамидного соединения на таблетку) с помощью таблеточного пресса.
Состав 2 - капсулы
Производное 2,3-замещенного пиразинсульфонамида формулы I в виде сухого порошка смешивали с крахмалом в качестве разбавителя в соотношении приблизительно 1:1. Смесью заполняли капсулы на 250 мг (125 мг активного 2,3-замещенного пиразинсульфонамидного соединения на капсулу).
Состав 3 - жидкость
Производное 2,3-замещенного пиразинсульфонамида формулы I (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую смолу (4 мг) смешивали, пропускали через сито 10 меш (US) и затем перемешивали с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы в натриевой форме (1:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизатор и краситель разводили водой и прибавляли при перемешивании. Затем прибавляли воду в количестве, достаточном для получения общего объема 5 мл.
Состав 4 - таблетки
Производное 2,3-замещенного пиразинсульфонамида формулы I в виде сухого порошка смешивали с сухим желатином в качестве связующего вещества в соотношении приблизительно 1:2 по массе. В качестве скользящего вещества прибавляли небольшое количество стеарата магния. Смесь формировали в таблетки 450-900 мг (150-300 мг активного 2,3-замещенного пиразинсульфонамидного соединения на таблетку) с помощью таблеточного пресса.
Состав 5 - инъекция
Производное 2,3-замещенного пиразинсульфонамида формулы I растворяли в стерильном ЗФР в качестве среды для инъекции до концентрации приблизительно 5 мг/мл.
Биологические анализы
Пример 48: конструкция экспрессионного вектора млекопитающих рСЕР4-hCRTH2
Амплифицировали кДНк человеческого CRTH-2 с помощью ПЦР, используя библиотеку кДНК человеческого мочевого пузыря в качестве матрицы и специфические праймеры, содержащие рестрикционные сайты HindIII и BamHI, для клонирования в вектор рСЕР4 (Invitrogen). Векторная конструкция описана подробно Sawyer и др., Br. J. Pharmocol 2002, 137, с.1163-1172. Нуклеотидная последовательность клонированной кДНК была идентична описанной ранее последовательности hCRTH2 (Nagata et al, 1999, J. Immunol. 162, c.1278-1286).
Пример 49: создание клеточной линии pCEP4-hCRTH2-HEK293 (EBNA)
Клетки НЕК293 (EBNA) трансфицировали с конструкцией pCEP4-hCRTH2, используя методику с фосфатом кальция. Клетки поддерживали в культуре при 37°С в атмосфере 5% СО2 в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла F12 (Invitrogen), содержащей 10% инактивированную нагреванием эмбриональную бычью сыворотку (TerraCell International, Canada), 2 мМ глутамин, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Invitrogen). Через 48 ч после трансфицирования клетки выращивали в присутствии 300 мкмл гигромицина В (Invitrogen) в течение 4 недель, и резистентные к антибиотику клетки амплифицировали для получения клеточных мембран.
Пример 50: получение экспрессирующих hCRTH2 мембран
Сросшиеся клетки НЕК293 (EBNA), экспрессирующие hCRTH2, культивировали в культуральных колбах на 225 см3 (Corning, USA) в 30 мл среды. После двух промывок с ЗФР клетки выращивали в 10 мл ЗФР, содержащих 1 мМ ЭДТК, центрифугировали при 500g в течение 5 мин при 4°С и замораживали при -80°С. Осадки вновь суспендировали в 50 мл трис-HCl, pH 7,4, 2 мМ ЭДТК, 250 мМ сахарозе, содержащей таблетки ингибиторного коктейля для протеазы (полного, свободного от ЭДТК, Roche, Germany), и инкубировали 30 мин при 4°С. Клетки разрушали кавитацией с азотом (Parr Instruments, USA) при 4°С (800 фунтов/дюйм2 в течение 30 мин) и центрифугировали при 500g в течение 10 мин при 4°С. Осадок, содержащий ядра и клеточный дебрис, отбрасывали, и супернатант центрифугировали в течение 60 мин при 4°С при 45000g. Осадок мембран вновь суспендировали в буфере хранения (10 мМ HEPES/KOH, pH 7,4, 1 мМ ЭДТК, 250 мМ сахароза, таблетки ингибиторного коктейля для протеазы), используя способ гомогенизации Дунке, и замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С.
Пример 51: анализ связывания лиганда
Соединения по настоящему изобретению ингибируют связывание PGD2 с его рецептором CRTH2. Ингибирующая активность может быть исследована с помощью анализа связывания радиолиганда (Sawyer и др., Br. J. Pharmocol 2002, 137, с.1163-72). Анализ связывания радиолиганда проводили при комнатной температуре в буфере для связывания (10 мМ HEPES/KOH, pH 7,4, 10 мМ MnCl2, с таблетками ингибиторного коктейля для протеазы), содержащем 1,5 нМ [3H]PGD2 (Amersham, 156 Ки/ммоль) и 10 мкг белка клеточных мембран hCRTH2 НЕК293 (EBNA) в объеме 100 мкл в 96-луночных планшетах (Corning, USA). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ PDG2 (Cayman, USA). Конкурирующие пиразинсульфонамиды разводили в диметилсульфоксиде так, чтобы общий объем диметилсульфоксида сохранялся постоянным при 1% диметилсульфоксиде (Me2SO). Прибавляли 10 мкл пиразинсульфонамидов. Инкубацию (60 мин при комнатной температуре) прерывали быстрой фильтрацией через 96-луночные планшеты с гидрофобным фильтром GF/C Unifilter (Whatman, USA). Фильтры промывали дважды с 250 мкл трис-HCl, pH 7,4, 10 мМ MnCl2, и остаточный радиолиганд, связанный на фильтрах, смешивали с 100 мкл жидкого сцинтилляционного коктейля (Optiphase Supermix, Perkin Elmer, USA) и определяли путем счета остаточного радиолиганда, используя сцинтилляционный микро-β-счетчик 1450 (Wallac, UK). Результаты анализа связывания показаны в таблице 1.
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Пример 52: определение Ki (анализ связывания радиолиганда)
Значения Ki определяли с помощью экспериментов равновесного конкурентного связывания по сравнению с [3H]PDG2. Значения Ki рассчитываются по приведенной ниже формуле и представляют среднее по меньшей мере трех независимых экспериментов доза-эффект. Значения К означают концентрации лигандов, необходимые для ингибирования 50% связывания [3H]PDG2 с CRTH2.
Ki=IC50/(1+[концентрация лиганда]/Kd)]
Все эксперименты проводили в 96-луночных планшетах в конечном объеме 100 мкл в соответствии с описанным выше анализом с фильтрацией. Концентрация мембран и [3H]PDG2, а также положительный и отрицательный контроли были идентичны условиям, описанным выше.
В одном из вариантов воплощения пиразинсульфонамиды по настоящему изобретению ингибируют CRTH2 при концентрации менее 100 мкМ. В другом варианте воплощения пиразинсульфонамиды по настоящему изобретению ингибируют CRTH2 при концентрации менее 10 мкМ. В предпочтительном варианте воплощения пиразинсульфонамиды по настоящему изобретению ингибируют CRTH2 при концентрации менее 5 мкМ. В дополнительном предпочтительном варианте воплощения пиразинсульфонамиды по настоящему изобретению ингибируют CRTH2 при концентрации менее 1 мкМ.
Значения Ki показаны в таблице 2. Из них следует, что упомянутые соединения согласно формуле I проявляют значительное ингибирование связывания PGD2 с CRTH2.
Таблица 2
Соединение № Ki [мкМ] Соединение № Ki [мкМ] Соединение № Ki [мкМ]
1 1,01 17 0,38 33 2,21
2 1,26 18 0,40 34 2,60
3 0,45 19 0,47 35 2,64
4 1,57 20 0,48 36 2,69
5 2,32 21 0,59 37 2,82
6 2,12 22 0,62 38 2,90
7 2,59 23 0,70 39 2,95
8 1,42 24 0,72 40 3,06
9 2,98 25 0,85 41 3,90
10 1,40 26 0,95 42 3,90
11 5,16 27 1,32 43 4,11
12 8,43 28 1,47 44 4,44
13 4,03 29 1,49 45 4,51
14 5,85 30 1,58 46 4,65
15 5,38 31 1,59    
16 5,71 32 1,93    
Пример 53: анализ связывания [35S]|ГТФγS
Анализ [35S] ГТФγS измеряет увеличение обмена гуаниновых нуклеотидов в G-белках в клеточных мембранах, возникающее в результате связывания агониста (PDGF2) с CRTH2. Этот процесс можно контролировать in vitro, инкубируя клеточные мембраны, содержащие G-белки и CRTH2, с ГДФ и [35S]ГТФγS, радиоактивно меченым, устойчивым к гидролизу аналогом ГТФ (см. Harrison и др., Life Sciences 74, 489-508, с. 2003). Прибавление пиразинсульфонамида приводит к связыванию с CRTH2 и, следовательно, ингибированию связывания агониста, которое может контролироваться, как ингибирование стимуляции обмена ГТФ/ГДФ.
Условия анализа были идентичны таковым для анализа связывания радиолиганда, как описано в примере 21. Анализ связывания [35S] ГТФγS проводили при 30°С с осторожным перемешиванием в 96-луночных сцинтилляционных белых полистирольных планшетах (Perkin Elmer, USA) в конечном объеме 200 мкл, содержащем 2% диметилсульфоксид. Инкубировали 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в объеме 20 мМ HEPES/KOH, pH 7,4, 10 мМ MgCl2, 10 мкг/мл сапонина, 3 мкМ ГДФ, 150 мМ NaCl, содержащем 10 мкг мембран, экспрессирующих рецептор hCRTH2 (Euroscreen, Belgium), в течение 10 мин. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ ГТФγS. Образцы инкубировали в течение 30 мин в присутствии увеличивающихся концентраций PGD2 для определения агонистической активности или с 80 нМ PGD2 для определения антагонистической активности соответственно. Затем к каждому образцу добавляли 0,15 нМ [35S]ГТФγS, и после инкубации в течение 30 мин реакции прекращали центрифугированием при 1000 g при 4°С в течение 10 мин. Супернатант удаляли, и связывание [35S] ГТФγS определяли, используя сцинтилляционный микро-β-счетчик 1450. Данные анализировали, используя программу Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, USA). Определение значений IC50 (т.е. количества, необходимого для достижения 50% ингибирования связывания (в мкМ)) проводили в 96-луночных планшетах в конечном объеме 100 мкл в соответствии с описанным выше анализом с фильтрацией. Концентрация мембран и радиоактивного лиганда, а также положительный и отрицательный контроли были идентичны условиям, использованным и описанным выше в примерах 21 и 22.
Соединение примера 1 имеет значение IC50 1,9 мкМ. Соединение примера 2 имеет значение IC50 4,6 мкМ, и соединение примера 3 имеет значение IC50 1,4 мкМ.
Пример 54: модель контактной гиперчувствительности (КГЧ)
Модель контактной гиперчувствительности может быть использована для оценки терапевтической эффективности 2,3-замещенных пиразинсульфонамидов при кожном воспалении, опосредованном Т-клетками. Модель хорошо обоснована для характеристики соединений по таким дерматологическим показаниям, как псориаз и аллергический контактный дерматит (Xu и др. J Ехр Med. 183, с.1001-1012, 1996). Она включает фазу сенсибилизации и последующую стимуляцию антигеном (2,4-динитрофторбензолом, ДНФБ). Это приводит к кожному воспалению с образованием отека и клеточной инфильтрации в коже. Отек может быть измерен инструментом для определения толщины кожной складки в участке стимуляции (ухо у мышей). Внутривенное введение соединений по изобретению за 30 мин до стимуляции с ДНФБ приводит к уменьшению набухания и, следовательно, уменьшает воспаление в коже по сравнению с положительными контролями, обработанными только наполнителем перед стимуляцией антигеном. Мышей отрицательного контроля не сенсибилизируют, но подвергают стимуляции с ДНФБ, поэтому зависимое от Т-клеток воспаление не наблюдается, и отек не образуется. Мышей линии Balb/c получали от Charles River (Calcco, Italy). Животных содержали в обычных для этого условиях. Обработку начинали в среднем возрасте 8-12 недель. ДНФБ (2,4-динитрофторбензол) получали от Sigma-Aldrich (St.Louis, МО USA).
Сенсибилизация и стимуляция КГЧ с ДНФБ
Мышей сенсибилизировали и стимулировали, чтобы добиться КГЧ к ДНФБ. Фаза сенсибилизации сопровождалась фазой стимуляции. Разводили ДНФБ в смеси ацетон/оливковое масло (1) непосредственно перед использованием. Мышей сенсибилизировали к ДНФБ, нанося 25 мкл 0,5% раствора ДНФБ на выбритую кожу спины. Через 5 дней наносили 10 мкл 0,2% раствора ДНФБ на обе стороны правого уха (стимуляция). Толщину уха контролировали на день 6 (через 1 день после стимуляции), используя инструмент для определения толщины кожной складки в участке стимуляции (Mitutoyo, Milan, Italy).
Набухание уха вычисляли, как (Tn-Т5)правого уха - (Tn-Т5)левого уха, где Tn и Т5 представляют величины толщины уха на день n исследования и день 5 перед стимуляцией соответственно.
Список цитированной литературы
Cosmi и др. (2000) Eur. J. Immunol. c.30, 2972-2979.
Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. 1-ое изд. (1997), Abingdon: Blackwell Science, c.270.
Harrison и др. (2003) Life Sciences 74, c.489-508.
Hirai и др. (2001) J Exp. Med. 193, c.255-261.
Lewis и др. (1982) J. Immunol. 129, с.1627.
Matsuoka и др. (2000) Science 287, c.2013-2017.
Nagata и др. (1999) J. Immunol. 162, c.1278-1286.
Sawyer и др. (2002) Br. J. Pharmacol. 137, c.1163-1172.
Woodward и др. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, c.138-146.
Woodward и др. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, c.327-333.
Xu и др. (1996) J Exp Med. 183, c.1001-12.
WO 04/106302.
WO 04/096777.
WO 04/035543.
WO 04/032848.
WO 05/007094.
WO 04/108692.
WO 04/108717.
WO 04/058265.
WO 05/102338.

Claims (4)

1. 2,3-Замещенный пиразинсульфонамид, выбранный из группы, состоящей из
N-{3-[4-(1Н-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(2-нафтилокси)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(1Н-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(1,3-бензодиоксол-5-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3-метоксибензил)окси]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
3-хлор-N-{3-[4-({метил-[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)(метил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]тиофен-2-сульфонамида,
4-фенокси-N-{3-[4-(хинолин-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
4-метил-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
4-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
4-циано-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(метилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-фторфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(этилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(6-хлорпиридин-3-илоксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2-пиридин-2-илиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-феноксиметилфенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-цианофеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(6-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(5-метокси-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-метоксифеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-хлорбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2,3-дигидроиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(2,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(3-хлорфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(2,4-дифторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(2-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(этилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида, и
N-{3-[4-(5-хлор-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида.
2. Применение 2,3-замещенного пиразинсульфонамида, выбранного из группы, состоящей из
N-{3-[4-(1Н-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(2-нафтилокси)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(1Н-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(1,3-бензодиоксол-5-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3-метоксибензил)окси]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
3-хлор-N-{3-[4-({метил-[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)(метил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]тиофен-2-сульфонамида,
4-фенокси-N-{3-[4-(хинолин-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
4-метил-N{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
4-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
4-циано-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(метилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-фторфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(этилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(6-хлорпиридин-3-илоксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2-пиридин-2-илиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-феноксиметилфенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-цианофеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(6-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(5-метокси-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-метоксифеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-хлорбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2,3-дигидроиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(2,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(3-хлорфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(2,4-дифторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(2-фторфенил)метиламино]метил)фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(этилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида и
N-{3-[4-(5-хлор-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
для лечения аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов, иммунологических нарушений и нейродегенеративных нарушений.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении рецептора CRTH2, содержащая 2,3-замещенный пиразинсульфонамид, выбранный из группы, состоящей из
N-{3-[4-(1Н-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(2-нафтилокси)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(1Н-индол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(1,3-бензодиоксол-5-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3-метоксибензил)окси]метил)фенил)пиразин-2-ил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
3-хлор-N-{3-[4-({метил-[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)(метил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]тиофен-2-сульфонамида,
4-фенокси-N-{3-[4-(хинолин-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
4-метил-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
4-хлор-N-[3-(4-{[метил(фенил)амино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
4-циано-N-{3-[4-({метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}метил)фенил]-пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(метилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-фторфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(этилфениламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(6-хлорпиридин-3-илоксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2-пиридин-2-илиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-феноксиметилфенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(4-хлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(4-цианофенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(3,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-цианофеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(6-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(5-метокси-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(4-метоксифеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-хлорбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2,3-дигидроиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
N-[3-(4-{[(2,4-дихлорфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]-2-трифторметилбензолсульфонамида,
N-{3-[4-(3-хлорфеноксиметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(2,4-дифторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметил-бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(5-фториндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-N-[3-(4-{[(2-фторфенил)метиламино]метил}фенил)пиразин-2-ил]бензолсульфонамида,
2-хлор-N-{3-[4-(2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида,
N-(3-{4-[(бензилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонамида,
2-хлор-N-(3-{4-[(этилпиридин-2-иламино)метил]фенил}пиразин-2-ил)бензолсульфонамида и
N-{3-[4-(5-хлор-2-метилиндол-1-илметил)фенил]пиразин-2-ил}-2-трифторметилбензолсульфонамида.
4. Фармацевтическая композиция, ингибирующая хемоаттрактантный рецептор, гомологичный молекуле, экспрессирующейся на Т-хелперах 2, содержащая соединение формулы (I)
Figure 00000006

вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, где А выбран из группы, состоящей из
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098

Figure 00000011
Figure 00000099

n означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4;
m означает 1 или 2;
В выбран из группы, состоящей из фенила или пиперазинила;
R1 означает водород;
R2 означает фенил, где R2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, (C1-C6)алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, арила, гетероарила, (C1-C6)алкиларила, (C1-C6)алкилгетероарила, (C3-C8)циклоалкила и (C3-C8)гетероциклоалкила, где каждый из указанного (C1-C6)алкила, арила, гетероарила, (C1-C6)алкиларила, (C1-C6)алкилгетероарила, (C3-C8)циклоалкила и (C3-C8)гетероциклоалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гетероарила, арила, тиоалкокси и тиоалкила, или где указанный арил, гетероарил, (C1-C6)алкиларил, (C1-C6)алкилгетероарил, (C3-C8)циклоалкил или (С3-С8)гетероциклоалкил может быть сконденсирован с одной или более арильной, гетероарильной, (C3-C8)циклоалкильной или (C3-C8)гетероциклоалкильной группами и может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, алкокси, арила, гетероарила, карбоксила, циано, галогена, гидрокси, амино, аминокарбонила, нитро, сульфокси, сульфонила, сульфонамида и тригалогеналкила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, арила, гетероарила, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)гетероциклоалкила, карбоксила, циано, амино и гидрокси;
арил выбран из фенила или нафтила; и
гетероарил выбран из пиридила, индолила, 3Н-индолила, бензимидазолила, хинолизинила.
RU2007142648/04A 2005-04-21 2006-04-20 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2 RU2453540C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05103254.8 2005-04-21
EP05103254 2005-04-21
US67538105P 2005-04-27 2005-04-27
US60/675,381 2005-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007142648A RU2007142648A (ru) 2009-05-27
RU2453540C2 true RU2453540C2 (ru) 2012-06-20

Family

ID=35219510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007142648/04A RU2453540C2 (ru) 2005-04-21 2006-04-20 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8796280B2 (ru)
EP (1) EP1871374B1 (ru)
JP (1) JP5677719B2 (ru)
KR (1) KR101380448B1 (ru)
CN (1) CN101217957B (ru)
AT (1) ATE524182T1 (ru)
AU (1) AU2006237365B2 (ru)
BR (1) BRPI0610035A2 (ru)
CA (1) CA2601979C (ru)
DK (1) DK1871374T3 (ru)
ES (1) ES2369714T3 (ru)
MX (1) MX2007012937A (ru)
PL (1) PL1871374T3 (ru)
PT (1) PT1871374E (ru)
RU (1) RU2453540C2 (ru)
WO (1) WO2006111560A2 (ru)
ZA (1) ZA200709817B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5226513B2 (ja) * 2005-08-26 2013-07-03 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピラジン誘導体及びその使用
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2815107A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Merck Serono S.A. Geneva Method for preparing substituted n-(3-amino-quinoxalin-2-yl)-sulfonamides and their intermediates n-(3-chloro-quinoxalin-2-yl)sulfonamides
CN104114169A (zh) 2011-12-16 2014-10-22 阿托佩斯治疗有限公司 用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
CN106831556B (zh) * 2015-12-07 2020-09-01 成都海创药业有限公司 磺酰胺类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
US10851084B2 (en) 2016-06-29 2020-12-01 Lysoway Therapeutics, Inc. Piperazine derivatives as TRPML modulators
WO2018165822A1 (zh) * 2017-03-13 2018-09-20 成都海创药业有限公司 磺酰胺类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
AU2019344897B2 (en) 2018-09-18 2024-01-18 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives AS SRC homology-2 phosphatase inhibitors
EP3821947A1 (en) * 2019-11-13 2021-05-19 Libra Therapeutics, Inc. Heterocyclic trpml1 agonists
JP2024508794A (ja) 2021-02-19 2024-02-28 スドー バイオサイエンシーズ リミテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP4294808A1 (en) 2021-02-19 2023-12-27 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9802678A3 (en) * 1995-06-21 1999-12-28 Shionogi & Co Bicyclic amino derivatives and pgd2 antagonist containing the same
JP4656838B2 (ja) 2002-02-06 2011-03-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
US7190718B2 (en) * 2002-07-17 2007-03-13 Broadcom Corporation Method and apparatus for determining a receiver sampling phase for use in diagnosing a channel
US7239680B2 (en) 2002-07-17 2007-07-03 Broadcom Corporation Methods for performing channel diagnostics
EA011385B1 (ru) 2002-10-04 2009-02-27 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
WO2004035543A1 (en) 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
MXPA05006701A (es) * 2002-12-20 2006-03-30 Amgen Inc Moduladores de asma y de inflacion alergica.
WO2004058265A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Biofocus Plc Compound libraries of 2,3-substituted pyrazine derivatives capable of binding to g-protein coupled receptors
DE60303238T2 (de) 2003-04-25 2006-09-14 Actimis Pharmaceuticals, Inc., La Jolla Pyrimidin-Essigsäure Derivate geeignet zur Behandlung von CRTH2-bedingten Krankheiten
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301650D0 (sv) 2003-06-04 2003-06-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301653D0 (sv) * 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050038070A1 (en) 2003-07-09 2005-02-17 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
WO2005102338A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Limited Method of treating neuropathic pain using a crth2 receptor antagonist
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
DE602006020979D1 (en) * 2005-01-14 2011-05-12 Chemocentryx Inc Heteroarylsulfonamide und ccr2

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080004586A (ko) 2008-01-09
EP1871374B1 (en) 2011-09-14
ES2369714T3 (es) 2011-12-05
US8796280B2 (en) 2014-08-05
CN101217957A (zh) 2008-07-09
MX2007012937A (es) 2008-03-26
ATE524182T1 (de) 2011-09-15
ZA200709817B (en) 2009-02-25
CA2601979C (en) 2014-06-17
CN101217957B (zh) 2012-04-04
CA2601979A1 (en) 2006-10-26
RU2007142648A (ru) 2009-05-27
EP1871374A2 (en) 2008-01-02
AU2006237365A1 (en) 2006-10-26
JP2008536892A (ja) 2008-09-11
BRPI0610035A2 (pt) 2010-05-18
PL1871374T3 (pl) 2011-12-30
JP5677719B2 (ja) 2015-02-25
HK1119080A1 (en) 2009-02-27
WO2006111560A3 (en) 2007-05-03
PT1871374E (pt) 2011-09-30
WO2006111560A2 (en) 2006-10-26
KR101380448B1 (ko) 2014-04-11
DK1871374T3 (da) 2011-12-05
AU2006237365B2 (en) 2012-09-20
US20090054447A1 (en) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2453540C2 (ru) 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2
CN105683157B (zh) 用作钠通道调节剂的磺酰胺类
CA2675884C (en) Quinoxaline compounds and use thereof
JP4440642B2 (ja) ピリミジンＡ２ｂ選択的アンタゴニスト化合物、それらの合成、及び使用
CN104520288B (zh) 作为ccr9拮抗剂的吡唑‑1‑基苯磺酰胺
JP6068487B2 (ja) ケモカイン媒介性病変の処置に使用するための二置換３，４−ジアミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン化合物
CN101605766A (zh) 嘧啶衍生物及它们作为激酶抑制剂的用途
JP2002530374A (ja) ピロリジン誘導体ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
CN101511800A (zh) 三唑基苯基苯磺酰胺
KR20120002581A (ko) 피리미딘 화합물
KR20050074571A (ko) Ｉｐ 수용체 길항제로서의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노알칸 유도체
SK7282002A3 (en) Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof
NO337788B1 (no) Piperazinylpiperidinderivater som cytokin-reseptor-antagonister, preparat og anvendelse derav
JP2006117568A (ja) チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途
WO2004069788A1 (ja) カルボン酸化合物
RU2608315C2 (ru) Производные пиперазинил пиримидина, способ их получения и их применение
TW200524898A (en) Novel compounds
HK1119080B (en) 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2
TW200846342A (en) Bicyclic aryl derivative
TW201526891A (zh) 作為ｃｒｔｈ２拮抗劑之吡唑化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160421