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KR20080043773A - 신규 캡핑된 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제 - Google Patents

신규 캡핑된 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제 Download PDF

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KR20080043773A
KR20080043773A KR1020087002867A KR20087002867A KR20080043773A KR 20080043773 A KR20080043773 A KR 20080043773A KR 1020087002867 A KR1020087002867 A KR 1020087002867A KR 20087002867 A KR20087002867 A KR 20087002867A KR 20080043773 A KR20080043773 A KR 20080043773A
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KR
South Korea
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chor
administering
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020087002867A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 알 존슨.
브루스 에프. 모리노
브루스 사전트
지엔종 장
Original Assignee
패리온 사이언스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 나트륨 채널 차단제를 이용한 각종 치료 방법을 포함한다.
나트륨 채널 차단제, 피라지노일구아니딘

Description

신규 캡핑된 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제 {NEW CAPPED PYRAZINOYLGUANIDINE SODIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 나트륨 채널 차단제를 이용한 각종 치료 방법을 포함한다.
주변 환경과 신체 간의 계면에 있는 점막 표면은 다수의 "선천적 방어기구(innate defense)", 즉 보호 메커니즘을 진화시켜 왔다. 이러한 선천적 방어기구의 주된 형태는 이들 표면을 액체로 소제하는 것이다. 전형적으로, 점막 표면상의 액체층의 양은 종종 물(및 양이온 카운터 이온)과 커플링된 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -) 분비를 반영하는 상피액 분비와, 종종 물 및 카운터 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -)과 커플링된 Na+ 흡수를 반영하는 상피액 흡수 간의 평형을 반영한다. 점막 표면의 다수 질환은 분비(과소)와 흡수(상대적으로 과대) 간의 불균형으로 초래되는 이들 점막 표면상의 지나치게 적은 보호액에 의해 유발된다. 이러한 점막 기능장애를 특징짓는 결함이 있는 염 수송 과정은 점막 표면의 상피층에 있다.
점막 표면상의 보호액 층을 보충하기 위한 일 방법은 Na+ 채널과 액체 흡수 를 차단함으로써 시스템을 "재-평형"시키는 것이다. Na+와 액체 흡수의 속도-제한 단계를 매개하는 상피 단백질은 상피세포 Na+ 채널(ENaC)이다. ENaC는 상피의 선단면(apical surface) 상에, 즉 점막 표면-환경 계면에 위치한다. 따라서, ENaC-매개 Na+ 및 액체 흡수를 억제하기 위해서는, (ENaC의 세포외 도메인으로부터 차단하는) 아밀로라이드 계통의 ENaC 차단제를 점막 표면에 전달하고, 중요하게는 치료적인 효용을 성취하기 위해 이 부위에서 유지시켜야 한다. 본 발명은 점막 표면상의 과소량의 액체를 특징으로 하는 질환, 및 이들 질환의 치료를 위해 요구되는, ENaC로부터 증가된 효력, 감소된 점막 흡수와 느린 해리("비-결합" 또는 분리)를 발휘하도록 디자인된 "국소" 나트륨 채널 차단제를 기술한다.
만성 기관지염(CB)의 가장 일반적이고 치명적인 유전형인 낭포성 섬유증(CF)을 포함한 만성 기관지염은 신체가 폐로부터 정상적으로 점액을 제거하는 데 실패하였음을 반영하고, 궁극적으로는 만성 기도 감염을 일으키는 질환이다. 정상적인 폐의 경우에, 만성 폐내 기도 감염(만성 기관지염)에 대한 1차 방어는 기관지 기도 표면으로부터 점액의 연속적인 제거에 의해 매개된다. 건강한 상태에서 이러한 기능은 폐로부터 잠재적 유해 독소 및 병원체를 효과적으로 제거한다. 최근의 자료에 따르면 CB와 CF 양자 모두에서 초기에 발생하는 문제, 즉 "기본적 결함"은 기도 표면으로부터 점액 제거의 실패임을 시사하고 있다. 점액 제거의 실패는 기도 표면상의 액체와 뮤신의 양 사이의 불균형을 반영한다. 이러한 "기도 표면액"(ASL)은 혈장과 유사한 비율로(즉, 등장성) 주로 염과 물로 이루어져 있다. 뮤신 거대 분자는 흡입된 박테리아를 정상적으로 포획하여 페리실리어리액(PCL: periciliary liquid)으로 불리는 수성 저-점도 용액에서 고동치는(beat) 섬모의 작용을 통해 폐 밖으로 수송하는 잘 정의된 "점액층"을 조직하게 된다. 질환 상태에서는, 기도 표면상의 ASL로서 점액의 양에 있어 불균형이 존재한다. 이러한 불균형은 ASL의 상대적인 감소를 가져오고, 이는 다시 점액 농축, PCL의 윤활 활성의 감소 및 섬모 활동을 통한 점액의 구강으로의 제거 부전을 초래하게 된다. 폐로부터 점액의 기계적인 제거가 감소하면 기도 표면에 부착성인 점액의 만성적인 박테리아 집락 형성을 초래하게 된다. 이렇게 되면 박테리아가 만성적으로 체류하게 되고, 국소용 항미생 물질은 만성적으로 점액이 포획한 박테리아를 사멸시키지 못하게 되며, 그 결과 이러한 유형의 표면 감염에 대해 신체가 만성적인 염증 반응을 일으키게 되고 이는 CB 및 CF 증후군을 초래하게 된다.
미국에서 현재 이러한 질병에 시달리고 있는 인구는 후천성(주로 흡연 노출에 기인) 만성 기관지염 환자의 경우 12,000,000명에 달하고, 유전형 낭포성 섬유증 환자는 대략 30,000명에 이른다. 유럽의 경우, 양 집단이 대략 동수이다. 아시아의 경우, CF는 거의 없지만, CB의 발병률은 높으며 세계의 다른 곳과 마찬가지로 증가 일로에 있다.
현재로서는 이들 질환의 원인이 되는 기본적 결함의 수준에서 CB 및 CF를 특이적으로 치료하는 제품에 대한 미충족 의료수요(unmet medical need)가 크다. 만성 기관지염과 낭포성 섬유증에 대한 현재의 치료법은 이들 질환의 증상 및/또는 만발 효과(late effects)를 치료하는 데 주안점을 두고 있다. 따라서, 만성 기관 지염의 경우, 베타-효능제, 흡입형 스테로이드, 항-콜린성 제제 및 경구용 테오필린과 포스포디에스테라제 억제제가 모두 개발 중에 있다. 그러나, 이들 약물 중 어느 것도 폐로부터 점액 제거의 실패와 관련된 근본적인 문제를 효과적으로 치료하지 못한다. 마찬가지로, 낭포성 섬유증의 경우에도, 동일 범주의 약리학적 제제가 사용되고 있다. 이러한 치료 전략은 부착성 점액 덩어리에서 성장하는 박테리아를 사멸하고자 시도하였으나 수포로 끝난, 호중구에 의해 폐에 침착된 DNA를 CF 폐로부터 제거하도록 디자인된 좀더 최근의 전략("Pulmozyme"; Genentech)에 의해, 및 박테리아의 부착성 점막 플라크를 제거하기 위하여 폐 자체의 사멸 메커니즘을 증강시키도록 디자인된 흡입형 항생제("TOBI")의 사용을 통해 보완되어 왔다. 신체의 일반 원칙은 개시되는 병변이 치료되지 않으면, 이 경우에는 점액 저류/폐색시, 박테리아 감염은 만성이 되고 항미생물 요법이 점점 듣지 않게 된다는 것이다. 따라서, CB 및 CF 폐 질환 모두에 대한 주된 미충족 치료수요는 기도 점막을 재수화하고(즉, ASL 용적의 복구/확대) 폐로부터 박테리아와 함께 점액의 제거를 촉진하는 효과적인 수단이다.
R.C. Boucher의 US 특허 No. 6,264,975는 점막 표면 수화용 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제의 사용을 기재하고 있다. 익히 알려진 이뇨제인 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 대표되는 이들 화합물이 효과적이다. 그러나, 이들 화합물은 (1) 비교적 무력하다는 것이며 이러한 점은 폐에 의해 흡입될 수 있는 약물의 양이 제한되기 때문에 중요하며, (2) 신속히 흡수됨에 따라, 점막 표면상에서의 약물 반감기를 제한하게 되고; (3) ENaC로부터 자유로이 해리될 있다는 심각한 단점을 안고 있다. 이들 잘 알려진 이뇨제에서 구체화되는 이들 단점의 총화는 결국 점막 표면을 수화하기 위한 치료상의 이점을 갖추기에는 효능 및/또는 점막 표면상 유효 반감기가 불충분한 화합물의 생성으로 나타난다.
분명한 점은 CB/CF 환자의 폐로부터 점액 제거능 복구에 좀더 효과적인 약물이 필요하다는 것이다. 이들 새로운 요법의 가치는 CF 및 CB 집단 양자 모두에 대해 수명의 질과 존속기간의 향상으로 반영될 것이다.
신체내 및 신체상의 기타 점막 표면은 이들 표면상의 보호성 표면액의 정상적인 생리기능에 있어서 미묘한 차이를 보이지만 질환의 병태생리학은 공통적인 주제, 즉 너무 적은 보호성 표면액을 반영한다. 예를 들면, 구내건조증(건조 구강)에 있어서, 구강은 이로부터 지속적인 Na+(ENaC) 수송-매개성 액체 흡수에도 불구하고 이하선, 설하선 및 하악선의 액체 분비 부전에 기인하여 액체가 고갈된다. 마찬가지로, 건성 각결막염(안구 건조)은 결막 표면상의 지속적인 Na+ 의존성 액체 흡수에도 불구하고 누선의 액체 분비 부전에 의해 발병된다. 비부비동염(Rhinosinusitis)의 경우, CB에서와 같이, 뮤신 분비와 상대적인 ASL 고갈 간의 불균형이 존재한다. 마지막으로, 위장관의 경우에는, 회장 말단부에서의 증가된 Na+ (및 액체) 흡수와 연계된, 전반부 소장에서의 Cl- (및 액체) 분비 부전으로 인해 말초성 장 폐색 증후군(DIOS)이 초래된다. 연로한 환자의 경우에, 하행 결장에서의 과도한 Na+(및 용량) 흡수는 변비와 게실염을 일으킨다.
오천 만 미국인과 수억 명의 세계 다른 나라 국민이 고혈압과, 뒤에 울혈성 심부전에 이르게 하고 사망률을 증가시키게 되는 후속되는 후유증으로 고생하고 있다. 이는 서방 국가의 주된 사인이며 이에 따라 이들 질환을 치료할 신약이 필요한 실정이다. 따라서, 이외에도, 본 발명의 신규 나트륨 채널 차단제 중 일부는 신장을 표적화 하도록 디자인될 수 있으며, 그에 따라 고혈압, 울혈성 심부전(CHF)과 기타 심혈관 질환 치료용 이뇨제로서 사용될 수도 있다. 이들 신 제제는 단독으로 사용될 수 있거나 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 기타 심혈관제와 병용될 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 공지의 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 점막 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고/되거나 덜 가역성인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀 같은 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 덜 신속하게 흡수되고/되거나 더 적은 가역성을 띠는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 공지 화합물에 비해 점막 표면상의 장기적인 약력학적 반감기를 부여하게 될 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (1) 공지 화합물에 비해, 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고; (2) 점막 표면에 투여된 후 점막 표면으로부터 흡수될 때, 투여된 모(parent) 화합물에 비해 나트륨 채널 차단에 있어 감소된 효능을 나타내는 그의 대사 유도체로 전환되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀 같은 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 덜 신속하게 흡수되고/되거나 더 적은 가역성을 띠는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 기존의 화합물에 비해 점막 표면상의 장기적인 약력학적 반감기를 부여하게 될 것이다.
본 발명의 다른 목적은 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위하여 신장을 표적화하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 화합물의 약력학적 특성을 이용한 치료 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 점막 표면의 재수화에 의한 치료 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 심혈관 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I로 나타내는 화합물 계통 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미 혼합물을 이용하여 달성될 수 있다:
Figure 112008008749099-PCT00001
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐, 또는 페닐-저급 알킬-설포닐이고;
Y는 수소, 하이드록실, 머캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 단핵성 아릴, 또는 -N(R2)2이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
각 R2는 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
Figure 112008008749099-PCT00002
이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 화학식 (A)으로 표시되는 그룹, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬이고, 단, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 하기 화학식 (A)으로 나타내는 그룹이고;
Figure 112008008749099-PCT00003
여기에서,
각 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure 112008008749099-PCT00004
, 또는
Figure 112008008749099-PCT00005
이고;
각 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
각 p는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
단, 각 인접 사슬에서의 o와 p의 합은 1 내지 10이고;
각 x는 독립적으로 -O-, -NR10-, -C(=0)-, -CHOH-, -C(=N-R10)-, -CHNR7R10-이거나, 또는 단일 결합을 나타내고;
각 R5는 독립적으로 -Link-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP 또는 -Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP이고;
각 Link는 독립적으로 -O-, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13-, -NR13- C(=O)-(CH2)m, -C(=O)NR13-(CH2)m-, -(CH2)n-Zg-(CH2)n, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, - SO2NR10-, 또는 -Het-이고;
각 CAP은 독립적으로 -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9) 또는 -NR13(-(CH2)m-CO2R13)이고;
각 Ar은 독립적으로 페닐, 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 -OH, -OCH3, -NR13R13, -Cl, -F 및 -CH3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1-3 그룹이고), 또는 헤테로아릴이고;
여기에서 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 티나진, 푸릴, 퍼푸릴, 티에닐, 테트라졸, 티아졸리딘디온, 이미다조일 (
Figure 112008008749099-PCT00006
), 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 인돌, 아데닌, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소옥사졸, 인돌, 벤지미다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 프테르딘으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
각 R6은 독립적으로 -R7, -OR7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CH2OR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글 루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure 112008008749099-PCT00007
, 또는
Figure 112008008749099-PCT00008
이고;
여기에서, 두 R6은 -OR11이고, 페닐 고리에서 서로 인접하여 위치하면, 두 R6의 알킬 부분이 서로 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고;
단, 적어도 두 -CH2OR8 그룹이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, R8는 함께 결합하여 사이클릭 일치환- 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
각 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 -CH2(CHOR8)m-R10이고;
각 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(=O)-R11, 글루쿠로나이드, 2-테트라하이드로피라닐, 또는
Figure 112008008749099-PCT00009
이고;
각 R9는 독립적으로 -CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH3R13, -C(=O)R13, 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C(=0)NR13R13, 헤테로아릴-CAP, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -ZgR13, -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아 미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, -C(O)NR10Ar, -SO2NR7R7, 사이클릭 아미노 당 및 올리고사카라이드를 포함하는 사이클릭 당 및 올리고사카라이드,
Figure 112008008749099-PCT00010
또는
Figure 112008008749099-PCT00011
이고;
각 R10은 독립적으로 -H, -SO2CH3, -CO2R13, -C(=O)NR13R13, -C(=O)R13 또는 -(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH이고;
각 Z는 독립적으로 -CHOH-, -C(=0)-, -CHNR13R13-, -C=NR13- 또는 -NR13-이고;
각 R11는 독립적으로 저급 알킬이고;
각 R12는 독립적으로 -SO2CH3, -CO2R13, -C(=O)NR13R13, -C(=O)R13 또는 CH2- (CHOH)n-CH2OH이고;
각 R13은 독립적으로 R7 또는 R10이고;
각 Het는 독립적으로 -NR13-, -S-, -SO-, -SO2-, -0-, -SO2NR13-, -NHSO2-, -NR13CO- 또는 -CONR13-이고;
각 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
각 m는 독립적으로 1 내지 7의 정수이고;
각 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이고;
각 Q는 독립적으로 C-R5, C-R6, 또는 질소 원자이고, 여기서 고리 내에 최대 세 개의 Q는 질소 원자이고;
각 V는 독립적으로 -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7,
Figure 112008008749099-PCT00012
, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10-(CH2)n(CHOR)8 m-(CH2)mNR7R7 또는
Figure 112008008749099-PCT00013
이고 (단, V가 질소 원자와 직접 결합하면, V도 독립적으로 R7, R10 또는 (R11)2이다);
단, 두 -CH20R8 그룹이 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-으로 위치될 때, R8 그룹은 함께 결합하여 사이클릭 일치환 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 상술한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 대상의 점막 표면에 투여함을 포함하는, 점막 표면의 수화 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 점막 방어 기구의 복구를 요하는 대상의 점막 표면에 국소 투여함을 포함하는, 점막 방어기구의 복구 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 나트륨 채널을 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량과 접촉시킴을 포함하는, ENaC의 차단 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 대상의 점막 표면에 투여함을 포함하는, 점막 표면에서의 점액 제거 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 기관지염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 낭포성 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 비부비동염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상의 비도에 투여함을 포함하는, 코의 탈수 치료 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 코의 탈수는 건조 산소를 대상에 투여함으로써 유발된다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 부비강염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 폐렴의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 대상에 환기 장치에 의해 투여함을 포함하는, 환기 장치-유발 폐렴의 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 천식의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 원발성 섬모운동 이상증(primary ciliary dyskinesia)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 중이염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 객담 유도를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 진단용 객담의 유도 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 기종의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 안구 건조의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 안구의 수화 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 각막의 수화 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상 에 투여함을 포함하는, 쇼그렌(Sjogrens)병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상의 질관에 투여함을 포함하는, 질 건조증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상의 피부에 투여함을 포함하는, 건조 피부의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상의 구강에 투여함을 포함하는, 건조 구강(구내건조증)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 말초성 장 폐색 증후군의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 식도염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 변비의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법의 일 양태에서, 화합물은 경구 투여되거나 좌약 또는 관장을 통해 투여된다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 게실염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 고혈압의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물을 혈압 강하를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 혈압 강하 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 부종의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물을 이뇨 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 이뇨 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물을 나트륨 이뇨 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 나트륨 이뇨 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물을 염분 배설 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 염분 배설 촉진 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물이 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀 같은 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고/되거나 ENaC와의 상호작용으로부터 덜 가역성이라는 발견에 기초한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이들 화합물에 비해 점막 표면상의 더 긴 반감기를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 I에 의해 포섭되는 특정 화합물이 생체 내에서, 투여 후 이들이 점막 표면으로부터 흡수된 뒤, 투여된 모 화합물에 비해 나트륨 채널 차단에 있어서 감소된 효능을 갖는 그의 대사 유도체로 전환된다는 발견에 기초한다. 이러한 중요 특성은 본 화합물이 수용자의 체내, 예를 들면 신장에서의 비-표적화 위치에 있는 나트륨을 차단하여 바람직하지 않은 부작용의 발생을 감소시킬 수 있 음을 의미한다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 의해 포섭되는 특정 화합물이 신장을 표적화하므로, 심혈관제로서의 이용가능성이라는 발견에 기초한다.
상기 화학식 I의 화합물에서, A는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐 또는 페닐-저급 알킬-설포닐이다. 이 중에서, 할로겐이 바람직하다.
할로겐의 예로는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다. 상기 할로겐 중에서 염소와 브롬이 바람직하다. 이 중에서, 염소가 더 바람직하다. 이러한 설명은 본 명세서 전반에 사용되는 용어 "할로겐"에 적용가능하다.
여기서 사용된 용어 "저급 알킬"은 8 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 이러한 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7 탄소 원자와 같이 탄소 원자의 모든 특정 값 및 이들 사이의 부범위(subrange)를 포함한다. 용어 "알킬"은 선형, 가지형 및 환형 알킬기 등의 모든 형태의 알킬기를 포함한다. 이는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "저급 알킬"에 적용가능하다. 저급 알킬의 바람직한 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸 등을 들 수 있다.
상기 페닐기의 치환기는 할로겐을 포함한다. 특히 바람직한 할로겐 치환기는 염소와 브롬이다.
Y는 수소, 하이드록실, 머캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 단핵성 아릴 또는 -N(R2)2일 수 있다. 상기 저급 알콕시기의 알킬 부분은 상술한 바와 같다. 단핵성 아릴의 예로는 페닐기를 포함한다. 상기 페닐기는, 상술한 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다. Y의 바람직한 실체는 -N(R2)2이다. 각 R2가 수소인 그러한 화합물이 특히 바람직하다.
R1은 수소 또는 저급 알킬일 수 있다. R1로서 수소가 바람직하다.
각 R2는 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
Figure 112008008749099-PCT00014
일 수 있다.
수소 및 저급 알킬, 특히 Cl-C3 알킬이 R2에 대해 바람직하다. 수소가 특히 바람직하다.
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 화학식 (A)로 나타내는 그룹, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬 또는 피리딘-저급 알킬이되, 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 하기 화학식 (A)로 나타내는 그룹이어야 한다.
바람직한 화합물은 R3 및 R4 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 화학식 (A)으로 나타내는 화합물이다.
화학식 (A)에서, 잔기 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-는 방향족 고리와 결합한 알킬렌기를 정의한다. 각 인접 사슬에서의 o와 p의 합은 1 내지 10인 조건 하에서, 변수 o와 p는 각각 0 내지 10의 정수일 수 있다. 따라서, 각 o와 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다. 바람직하게는, o와 p의 합은 2 내지 6이다. 특히 바람직하게는, o와 p의 합은 4이다.
상기 알킬렌 사슬 내 연결 그룹인 x는 O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10 이거나, 또는 단일 결합을 나타낼 수 있다.
따라서, x가 단일 결합이면, 상기 방향족 고리와 결합한 알킬렌 사슬은 -(C(RL)2)o+p-으로 나타내고, 여기서 o + p 의 합은 1 내지 10이다.
각 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure 112008008749099-PCT00015
, 또는
Figure 112008008749099-PCT00016
일 수 있다.
바람직한 RL은 -H, -OH, -N(R7)2를 포함하고, 특히 여기에서 각 R7은 수소이다.
화학식 (A) 내에 있는 알킬렌 사슬에서, 바람직하게는, 탄소 원자와 결합된 하나의 RL 이 수소가 아니면, 그 탄소 원자와 결합된 다른 RL은 수소, 즉, 화학식 -CHRL-이다. 알킬렌 사슬에서 RL 중 많게는 두 개의 그룹은 수소가 아니면서, 그 사슬에 있는 다른 RL은 수소인 것도 바람직하다. 보다 바람직하게는, 알킬렌 사슬에서 하나의 RL만이 수소가 아니면서, 그 사슬에 있는 다른 RL은 수소이다. 이러한 양태에서, x는 단일 결합인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 알킬렌 사슬 내에 있는 모든 RL은 수소 이다. 이들 양태에서, 상기 알킬렌 사슬은 -(CH2)o-x-(CH2)p-,
Figure 112008008749099-PCT00017
또는
Figure 112008008749099-PCT00018
으로 나타낸다.
상술한 바와 같이, R6은 수소일 수 있다. 따라서, 하나, 둘, 세 개 또는 네 개의 R6는 수소가 아닐 수도 있다. 바람직하게는, 많게는 세 개의 R6이 수소가 아니다.
각 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 따라서, 각 g는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
각 m은 독립적으로 1 내지 7의 정수이다. 따라서, 각 m는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다.
각 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이다. 따라서, 각 n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다.
상기 화학식 (A)의 각 Q는 -C-R5, -C-R6 또는 질소 원자이되, 고리에서 많게는 세 개의 Q가 질소 원자이다. 그러므로, 고리에는 질소 원자가 하나, 둘 또는 세 개 있을 수 있다. 바람직하게는, 많게는 두 개의 Q가 질소 원자이다. 보다 바람직하게는, 최대 하나의 Q가 질소 원자이다. 일 특정 양태에서, 질소 원자는 상기 고리의 3-위치에 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 각 Q는 -C-R5 또는 -C-R6 이 다. 즉, 고리에 질소 원자가 없다.
화학식 (A)로 나타내는 바람직한 치환기에 대한 보다 구체적인 예로는 하기 화학식 (B) 내지 (E)과 같다.
Figure 112008008749099-PCT00019
상기 식에서, o, x, p, R5 및 R6은 상술한 바와 같다.
Figure 112008008749099-PCT00020
상기 식에서, n은 1 내지 10의 정수이고 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
Figure 112008008749099-PCT00021
상기 식에서, n은 1 내지 10의 정수이고 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
Figure 112008008749099-PCT00022
상기 식에서, o, x, p 및 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 양태에서, Y는 -NH2이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R2는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R1은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, X는 염소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R3은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, RL은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, o는 4이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, p는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, o와 p의 합은 4이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, X는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 많게는 하나의 Q가 질소 원자이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, Q는 질소 원자가 아니다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면:
X는 할로겐이고;
Y는 -N(R7)2이고;
R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 -R7, -OR7, CH2O7, 또는 -CO2R7이고;
R3은 화학식 (A)로 나타내는 그룹이고;
R4는 수소, 화학식 (A)로 나타내는 그룹, 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면:
X는 클로로 또는 브로모이고;
Y는 -N(R7)2이고;
R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
상술한 바와 같이, 많게는 세 개의 R6이 수소가 아니고;
상술한 바와 같이, 많게는 세 개의 RL이 수소가 아니고;
상술한 바와 같이, 많게는 두 개의 Q가 질소 원자이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면:
Y는 -NH2이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면:
R4는 수소이고;
상술한 바와 같이, 많게는 하나의 RL은 수소가 아니고;
상술한 바와 같이, 많게는 두 개의 R6은 수소가 아니고;
상술한 바와 같이, 많게는 하나의 Q는 질소 원자이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112008008749099-PCT00023
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112008008749099-PCT00024
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112008008749099-PCT00025
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112008008749099-PCT00026
상기 화학식 I의 화합물은 제조되어 유리 염기로서 이용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 제조되어 약학적으로 허용가능한 염으로써 이용될 수도 있다. 약학 적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하거나 증강하고, 바람직하지 않은 독물학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 이러한 염의 예로서, (a) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산으로 형성된 산 부가염; (b) 아세트산, 옥살산, 주석산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 구연산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나트탄렌디설폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 술포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 젖산 등의 유기산으로 형성된 염; (c) 염소, 브롬 및 요오드 등의 원소의 양이온으로부터 형성된 염을 들 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I의 범주에 속하는 화합물의 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 점을 주지하여야 한다. 이러한 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체의 모든 혼합물도 본 발명의 범주에 속한다.
특정 이론에 제한되지 않으면서, 상기 화학식 I의 화합물은 생체 내 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 것으로 여겨진다. 점막 표면에 있는 상피성 나트륨 채널을 차단함으로써, 상기 화학식 I의 화합물은 점막 표면에 의한 물의 흡수를 감소시킨다. 이러한 효과는 점막 표면상에 있는 보호성 지질의 부피를 증가시키고, 그 시스템을 재평형하여, 질병을 치료한다.
또한, 본 발명은 상술한 화학식 I의 화합물의 특성을 이용한 치료 방법을 제공한다. 그러므로, 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대상에는 낭포성 섬유증, 원발성 섬모 운동장애, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기도 질환 환자들, 인공호 흡 환자들, 급성 폐렴 환자들 등이 포함되고, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 활성 화합물을 환자의 적어도 하나의 폐에 투여한 후, 그 환자로부터 객담 시료를 유도하거나 수집하여, 환자로부터 객담 시료를 얻는 데 이용된다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 에어로졸 (액체 또는 건조 분말) 또는 세척(lavage)을 통해 호흡기 점막 표면에 투여될 것이다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대상은 보충 산소를 비강 투여하는 환자 (기도 표면을 건조시키기 쉬운 요법); 비강 기도 표면에 영향을 미치는 알러지성 질환 또는 반응(예를 들면, 화분, 먼지, 동물의 털 또는 입자, 곤충 또는 곤충의 입자 등에 대한 알러지 반응)이 있는 환자들; 비강 기도 표면의 세균성 감염 (예를 들면, 황색 포도구균 (Staphylococcus aureus)과 같은 포도상구균, 헤모필루스(Hemophilus) 인플루엔자 감염, 페렴구균(Streptococcus pneumoniae) 및 가피 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 감염 등) 환자들; 비강 기도 표면에 영향을 미치는 염증성 질환이 있는 환자들; 및 부비동염 (상기 활성제(들)는 부비동내에 체류된 유체의 배액을 촉진하는 데 유효한 양을 투여함으로써, 상기 부비동내 체류된 점액 분비물의 배액을 촉진한다), 또는 비부비동염(Rhinosinusitis)을 같이 앓고 있는 환자를 포함한다. 본 발명의 화합물은 에어로졸과 점적제 등의 국소 전달에 의해 비강-부비동 표면에 투여된다.
본 발명의 화합물은 기도 이외의 점막의 표면을 수화하는 데 이용될 수 있다. 이러한 점막 표면은 위장관 표면, 구강 표면, 비뇨기 표면, 안구 표면, 또는 눈, 내이, 및 중이의 표면을 포함한다. 이를 테면, 본 발명의 활성 화합물은 국소 /국부, 경구, 직장 투여 등의 임의의 적절한 수단을 통해 유효량으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 심혈관 관련 각종 기능을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항고혈압제 용도로써 유용하다. 상기 화합물은 혈압을 낮추고, 부종을 치료하는 데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 이뇨, 나트륨 이뇨, 염분 배설을 촉진하는 데 유용하다. 상기 화합물은 단독으로 이용되거나, 베타 차단제, ACE 저해제, HMGCoA 환원효소 저해제, 칼슘 채널 차단제, 및 각종 심혈관제와 병용하여 고혈압과 울혈성 심장마비를 치료하고 심혈관 질환 사망을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 주로 인체를 대상으로 하는 치료에 관한 것이지만, 수의학적 용도로개와 고양이 등 각종 포유류 대상의 치료에도 적용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 이용되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 유리 염기 형태일 수 있다. 상기 화합물의 유리 염기는 일반적으로 상기 염보다 수용액에 대한 용해도가 낮으므로, 유리 염기 조성물은 활성제가 폐로 더욱 지속적으로 용리될 수 있게 해 준다. 용액에 용해되지 않고 입자 형태로 폐에 존재하는 활성제는 생리학적 반응을 유도하는 데 이용될 수 없지만, 용액에 점차 용해되는 생체이용가능한 약물의 저장소로서의 역할을 한다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 약학적으로 허용가능한 담체 (이를 테면, 담체 수용액) 내에 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일반적으로, 상기 화학식 I의 화합물은 점막 표면에 의한 물의 재흡수를 저해하는 데 유효한 양으로 상기 조성물에 포함된다.
본 발명의 화합물은 P2Y2 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (여기서는 "활성제"로도 언급됨)과 병용될 수도 있다. 상기 조성물은 P2Y2 수용체 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기서는 "활성제"로도 언급됨)을 더 포함할 수 있다. 상기 P2Y2 수용체 효능제는 기도 표면, 특히, 비강 기도 표면에 의해 염소와 물의 분비를 자극하는 데 유효한 양만큼 포함된다. 적합한 P2Y2 수용체 효능제는 미국 특허 제 6,264,975호의 컬럼 9-10, 미국 특허 제 5,656,256호, 및 미국 특허 제 5,292,498호에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본문의 참고 문헌으로서 포함된다.
본 발명의 화합물은 기관지 확장제와 병용될 수도 있다. 이러한 기관지 확장제는 에피네프린(epinephrine), 아이소프로테레놀(isoproterenol), 페노테롤(fenoterol), 알부테롤(albutereol), 테르부탈린(terbutaline), 피르부테롤(pirbuterol), 비톨테롤(bitolterol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 아이소에타린(isoetharine), 살메테롤 지나포에이트((salmeterol xinafoate) 등의 β-아드레날린 효능제; 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide) 등의 항콜린제; 테오필린(theophylline) 및 아미노필린(aminophylline) 등의 화합물을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 이들 화합물은 여기서 기술한 활성 화합물보다 먼저, 또는 그와 동시에 공지된 방법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 일면에 따르면, 약학적으로 허용가능한 담체 (이를 테면, 담체 수용액)에 상술한 활성 화합물을 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 일반적으 로, 상기 활성 화합물은 기도와 기타 표면을 포함하는 점막 표면에 의한 물의 재흡수 저해와 같이, 점막 표면의 치료에 유효한 양으로 상기 조성물에 포함된다.
여기에 기술된 활성 화합물은 국소, 경구, 직장, 질내, 안내 및 피부 투여 등의 임의의 적합한 수단에 의해 점막 표면에 투여될 수 있다. 예를 들어, 변비 치료를 위해, 상기 활성 화합물은 위장 점막 표면에 경구 또는 직장내 투여될 수 있다. 활성 화합물은 경구 투여용 소적, 정제 등으로서, 직장 또는 비뇨기 투여용 좌제 등으로서, 멸균 생리 식염수 또는 희석 식염수 또는 국소용액과 같은 임의의 적당한 형태의 약학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 필요에 따라, 부형제를 제형에 포함시켜 활성 화합물의 용해도를 증진시킬 수 있다.
본원에서 개시되는 활성 화합물은 생리 식염수 또는 희석 식염수 용액 또는 증류수와 같은 약학적으로 허용되는 담체 중의 활성 화합물의 분무액, 연무액 또는 소적과 같이 임의의 적당한 수단에 의해 환자의 기도 표면에 투여될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 개시 내용이 참고 자료로서 본문에 그대로 포함되는 Jacobus의 US 특허 No. 5,789,391에 기재된 바와 같이 제형으로 제조되어 투여될 수 있다.
본 발명을 구현하기 위해 제조되는 고체 또는 액체 입자성 활성제는, 상술한 바와 같이, 호흡가능하거나 호흡불가능한 크기의 입자를 포함한다. 보다 상세하게는, 호흡가능한 입자는 흡입 시에 입과 후두를 통과하여 폐의 기관지와 폐포에 진입할 수 있을 정도로 충분히 작고, 호흡불가능한 입자는 후두를 통과하여 폐의 기관지와 폐포에 진입하지 못하고 비강 기도 통로에 남아 있을 정도로 충분히 크 다. 일반적으로, 1 내지 5 ㎛ 크기를 갖는 입자(보다 바람직하게는, 4.7 ㎛)가 호흡가능하다. 호흡불가능한 크기의 입자는 가시성 소적의 크기 이하인, 약 5 마이크론 크기보다 크다. 그러므로, 비강 투여를 위해서는, 비강내 체류를 확보하기 위해 10 내지 500 ㎛ 범위의 크기를 갖는 입자가 이용된다.
본 발명에 따른 제형의 제조에서는, 활성제, 상기 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 염기는, 특히, 허용가능한 담체와 혼합되는 것이 일반적이다. 상기 담체는 상기 제형 내에 포함된 다른 성분들과 혼화될 수 있어야 하고, 환자에게 해를 주지 않아야함은 물론이다. 상기 담체는 고체 또는 액체 중 하나, 또는 이들 모두여야 하고, 단위 용량 제형으로 상기 화합물과 함께 제형되는 것이 바람직하다. 이를 테면, 상기 활성 화합물 0.5 내지 99 wt%을 포함하는 캡슐로 제제될 수 있다. 1종 이상의 활성 화합물은 본 발명의 제형에 포함될 수 있는데, 이러한 제형은 주로 상기 구성 성분들의 혼합으로 이루어지는 제약학에 공지된 임의의 방법에 의해 제조된다.
미세화된 활성제의 호흡가능성 또는 호흡불가능성 건조 입자를 포함하는 조성물은 막자와 사발로 상기 건조 입자를 분쇄한 후에, 상기 미세화된 조성물을 400 메쉬 스크린에 통과시켜 큰 응집체를 분쇄하거나, 분리하여 제조될 수 있다.
상기 입자성 활성제 조성물은 에어로졸의 제제화를 촉진하는 분산제를 선택적으로 함유할 수 있다. 적합한 분산제는 상기 활성제와 적절한 비율 (이를 테면, 1 : 1, 질량비)로 혼합된 락토오즈이다.
본원에서 개시되는 활성 화합물은 점비제, 연무액 등과 같이, 당업계에 공 지된 적당한 수단에 의해 대상의 비도, 기관지 및 폐를 포함한 기도 표면에 투여될 수 있다. 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 활성 화합물은 기관지경(transbronchoscopic) 세척에 의해 투여된다. 본 발명의 바람직한 양태에서는, 환자가 흡입한 상기 활성 화합물에 포함된 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써, 폐의 기도 표면상에 상기 활성 화합물이 침착된다. 상기 호흡가능한 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. 피검체의 폐에 에어로졸 입자를 투여하는 다양한 흡입기(inhaler)가 공지되어 있다.
각각이 본원에서 참조로 편입되는, 미국 특허 No. 5,740,794; 5,654,007; 5,458,135; 5,775,320; 및 5,785,049에 기재된 것들을 포함하여(이들에 한정되지 않음), Inhale Therapeutic Systems(Palo Alto, California, USA)에 의해 개발된 것들과 같은 흡입기가 사용될 수 있다. 본 출원인은 구체적으로는 본원에 참조로 인용되는 모든 특허의 개시내용이 전부 본원에 참조로 편입됨을 지향한다. 각각이 본원에서 참조로 편입되는, 미국 특허 No. 5,622,166; 5,577,497; 5,645,051; 및 5,492,112에 기재된 것들을 포함하여(이들에 한정되지 않음), Dura Pharmaceuticals, Inc.(San Diego, California, USA)에 의해 개발된 것들과 같은 흡입기가 사용될 수 있다. 또한, 각각이 본원에서 참조로 편입되는, US 특허 No. 5,826,570; 5,813,397; 5,819,726; 및 5,655,516에 기재된 것들을 포함하여(이들에 한정되지 않음), Aradigm Corp.(Hayward, California, USA)에 의해 개발된 것들과 같은 흡입기가 사용될 수 있다. 이러한 장치들은 건조 입자 흡입기로서 특히 적합하다.
본 활성 화합물을 포함하는 액상 입자의 에어로졸은 압력-구동 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기를 이용하는 것과 같이, 임의의 적합한 수단에 의해 제조될 수 있다 (참고 자료로서 본문에 포함되는 미국 특허 제 4,501,729호 등 참조). 분무기는 폭이 좁은 벤튜리 (venturi) 오리피스를 통하여 압축 가스, 전형적으로 공기 또는 산소의 가속을 이용하거나, 초음파 교반을 이용하여, 상기 활성 성분의 용액이나 현탁액을 치료용 에어로졸 연무로 변환시키는 시판 장치이다. 분무기에 사용하기에 적합한 제형은 액상 담체 내에 활성 성분으로 구성되고, 상기 활성 성분은 상기 제형의 40% (w/w) 까지 포함하지만, 20% (w/w) 미만이 바람직하다. 상기 담체는 주로 물 (가장 바람직하게는, 멸균, 발열원을 포함하지 않는 물)이거나, 희석 알코올 수용액이다. 과불화탄소 담체도 이용될 수 있다. 제형이 멸균되지 않은 경우, 임의의 첨가제는, 메틸 히드록시벤조에이트, 항산화제, 향미제, 휘발성 기름, 완충제, 계면활성제 등의 방부제를 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물을 포함하는 고체상 입자의 에어로졸도 마찬가지로 임의의 고형 입상 약물 에어로졸 발생기를 이용하여 제조될 수 있다. 대상에 고형 입상 약물을 투여하는 에어로졸 발생기는, 앞서 설명한 바와 같이, 호흡가능한 입자를 제조하고, 인체 투여에 적합한 속도로 약물의 일정 계량 용량을 함유한 에어로졸의 용적을 발생시킨다. 고체 입자성 에어로졸 발생기의 일시적인 유형은 취입기(insufflator)를 들 수 있다. 취입(insufflation) 투여에 적합한 제형은 취입기에 의해 전달되거나, 스너프(snuff) 방식으로 비강으로 흡수가능한 미세하게 분쇄된 분말을 포함한다. 취입기에서, 분말(본문에 기술된 치료를 구현하는 데 유효한 계량 용량)은 통상적으로 젤라틴 또는 플라스틱으로 이루어지고, 사용 장소에서 천공되거나 개방되며, 상기 흡입기를 통해 흡입된 공기에 의해서나, 수동 펌프를 통해 전달되는 캡슐이나 카트리지에 담지된다. 흡입기에 이용되는 분말은 활성 성분 단독으로, 또는 상기 활성 성분, 락토오즈 등의 적합한 분말 희석제, 및 선택적 계면활성제를 포함하는 분말 블렌드로 구성될 수 있다. 상기 활성 성분은 대부분 상기 제형에 대하여 0.1 내지 100 % (w/w)로 포함된다. 다른 예시적인 유형의 에어로졸 발생기는 계량 용량 흡입기(metered dose inhaler)를 들 수 있다. 계량 용량 흡입기는 일반적으로 액화 추진제 내에 활성 성분이 있는 현탁액이나 용액 제형을 함유하는 가압 에어로졸 디스펜서(dispenser)이다. 사용 중에, 이러한 장치는 상기 활성 성분을 함유하는 미립자자 분무액을 생성하기 위해, 계량 용적, 전형적으로 10 내지 150 ㎕을 전달하도록 구성된 밸브를 통해 제형을 배출한다. 적합한 추진제는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이들의 혼합물 등의 임의의 염화불화탄소계 화합물을 포함한다. 제형은 1종 이상의 조용매, 이를 테면, 에탄올, 올레인산 또는 소르비탄 트리올레이트 등의 계면활성제, 항산화제, 및 적합한 향미제를 더 포함할 수 있다.
고체나 액체 입자로부터 형성되는 에어로졸은 1분당 약 10 내지 150 리터, 보다 바람직하게는, 1분당 30 내지 150 리터, 가장 바람직하게는, 1분당 약 60 리터의 속도로 상기 에어로졸 발생기에 의해 제조된다. 더욱 많은 양의 약물을 함유하는 에어로졸은 더욱 빠른 속도로 투여될 수 있다.
여기서 기술된 활성 화합물의 복용량은 치료할 환자의 조건과 상태에 따라 다르나, 기도 표면상에 침착된 약학적 성분의 약 0.01, 0.03, 0.05, 0.1 내지 1, 5, 10 또는 20 mg인 것이 일반적이다. 1일 복용량은 1회 또는 복수회 단위 용량 투여로 나누어질 수 있다. 폐의 기도 표면상에 있는 상기 약학적 성분의 농도가 10-9 내지 104 M에 이르게 하는 것을 목표로 한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 활성 화합물의 투여는 환자가 코를 통해 흡입한 활성 성분을 포함하는 호흡가능성 또는 호흡불가능성 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 이루어진다. 상기 호흡가능성 또는 호흡불가능성 입자는 액체이거나 고체일 수 있다. 상기 활성 성분의 함유량은 상기 환자의 기도 표면에 용해된 활성 성분의 농도가 약 10-9, 10-8, 또는 10-7부터 약 10-3, 10-2, 또는 10-1 mol/L까지, 보다 바람직하게는, 약 10-9 내지 약 10-4 mol/L를 만족시키기에 충분한 양일 수 있다.
활성 화합물의 복용량은 치료할 환자의 조건과 상태에 따라 다르나, 일반적으로 상기 환자의 기도 표면에 용해된 활성 성분의 농도가 약 10-9, 10-8, 또는 10-7 내지 약 10-3, 10-2, 또는 10-1 M/L, 보다 바람직하게는, 약 10-7 내지 약 10-4 M/L 범위에 있게 하는 충분한 양일 수 있다. 투여된 활성 화합물의 특정 제형의 용해도에 따라서, 1일 복용량은 1회 또는 다회 복용 투여로 나누어질 수 있다. 인체에 대한 1일 복용량은, 환자의 연령과 상태에 따라, 약 0.01, 0.03, 0.1, 0.5, 또는 1.0 내 지 10, 또는 20 ㎎ 범위의 활성 성분 입자일 수 있다. 통상적으로 바람직한 1회 복용량은 1일 2 - 10회 투약 계획으로 제공되는 약 0.5 ㎎의 활성 성분이다. 투약량은 임의의 적합한 방법(이를 테면, 젤라틴 캡슐의 캡슐화)에 의해 미리 포장된 단위로서 제공될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서는, 입상 활성제 조성물은 비강의 점액 분비물내 용해를 위한 활성 성분의 조기 방출과 지속적인 방출을 모두 제공하기 위해 활성 성분의 유리 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 모두 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 환자에게 조기 방출과 시간의 흐름에 따른 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 지속적인 방출은, 필요한 1일 투여 횟수를 감소시켜, 활성제 처치 경과에 따른 환자의 융통성을 높일 것으로 예측된다.
기도 투여에 적합한 약학적 제형은 용액, 유탁액, 현탁액, 및 추출물을 포함한다. 참고 자료로서 본 발명에 포함되는 J. Nairn, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, chap. 86 (19th ed. 1995)을 참조할 것. 비강 투여에 적합한 약학적 제형은 미국 특허 제 4,389,393호 (Schor); 제 5,707,644호 (Ilium); 제 4,294,829호(Suzuki); 및 제 4,835,142호 (Suzuki)에 개시되어 있고, 이들의 명세서는 본문에 그대로 포함된다.
활성 화합물을 포함하는 액체 입자의 연무액 또는 에어로졸은 멸균 식염수나 무균수 등의 수용성 약학적으로 허용가능한 담체에 활성 성분을 이용하여 단순히 비강 스분무하는 방법과 같이, 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 투여는 가압 에어로졸 분무기나 초음파 분무기를 이용한다. 참고 자료로서 본문에 포함되는 미국 특허 제 4,501,729호, 및 제 5,656,256호를 참조. 비강 소적이나 스프레이 바틀에(bottle), 또는 분무기에 이용하기에 적합한 제형은 액상 담체에 포함된 활성 성분으로 구성되고, 활성 성분은 제형의 40 % (w/w)로 포함되지만, 20% (w/w)미만인 것이 바람직하다. 전형적으로, 담체는 물이거나 희석된 알코올 수용액이고, 바람직하게는 0.12 내지 0.8% 염화 나트륨 용액이다. 상기 제형이 멸균 처리되지 않은 경우에, 임의의 첨가제로써, 메틸 히드록시벤조에이트, 항산화제, 향미제, 휘발성 오일, 완충제, 삼투활성제(예를 들면, 만니톨, 자일리톨 및 에리쓰리톨) 및 계면활성제 등의 방부제를 포함할 수 있다.
미세화된 활성제의 호흡가능성 또는 호흡불가능성 건조 입자를 포함하는 조성물은 막자와 사발로 상기 건조 입자를 분쇄한 후에, 상기 미세화된 조성물을 400 메쉬 스크린에 통과시켜 큰 응집체를 분쇄하거나, 분리하여 제조될 수 있다.
상기 입자성 활성제 조성물은 에어로졸의 형성을 촉진하는 분산제를 선택적으로 포함할 수 있다. 적합한 분산제는 상기 활성제와 적절한 비율(이를 테면, 1 : 1, 질량비)로 혼합된 락토오즈이다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 공정에 따라 합성될 수 있다. 대표적인 합성 공정은 하기 반응식으로 나타낸다:
Figure 112008008749099-PCT00027
이러한 방법은 EJ. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Chapter 3) in Amiloride and Its Analogs, pp. 25-36에 기술되어 있으며, 이는 참고 자료로서 본문에 포함된다. 상기 화합물을 제조하는 다른 방법은 미국 특허 제 3,313,813호 등에 개시되어 있으며, 이는 참고 자료로서 본문에 포함된다. 미국 특허 제 3,313,813호에 개시되어 있는 방법 중에 특히 A, B, C 및 D를 참조할 것. 이들 화합물의 제조, 특히, 신규한 HNR3R4 부분의 제조에 유용한 다른 방법은 미국 특허 제 6,858,614호, 제 6,858,615호, 및 미국 특허 출원 공개 제 2004/0162296 Al 및 2005/008009 Al 등에 개시되어 있으며, 이들은 본 발명의 참고자료로서 본문에 포함되어 있다. 반응식 1 내지 5는 본원의 나트륨 채널 차단제의 제조에 이용되는 대표적인 공정이며, 이에 제한되는 것은 아니다.
ALB 28683의 합성
Figure 112008008749099-PCT00028
ALB 28062의 합성
Figure 112008008749099-PCT00029
ALB 28897의 합성
Figure 112008008749099-PCT00030
ALB 28837의 합성
Figure 112008008749099-PCT00031
ALB 28588의 합성
Figure 112008008749099-PCT00032
본 발명의 화합물을 특성화하는 데 각종 분석법이 이용될 수 있다. 이제부터, 대표적인 분석법을 논의할 것이다.
나트륨 채널 차단 활성 및 가역성의 시험관내 측정
본 발명 화합물의 작용 및/또는 효능 메커니즘 평가에 사용되는 하나의 분석방법은 어싱(Ussing) 챔버내에 고정한 기도 상피세포 단일층을 이용하여 단락 전류(Isc)하에서 측정된 기도 상피 나트륨 전류의 관강 약물 억제(lumenal drug inhibition)의 측정을 포함한다. 갓 절개한 사람, 개, 양 또는 설치류 기도로부터 수득된 세포를 다공성 0.4 마이크론 SnapwellTM Inserts (CoStar) 상에 시딩하여, 호르몬 규정 배지(hormonally defined medium)내 공기-액체 계면(ALI) 조건에서 배양한 다음, 어싱 챔버내에서 Krebs Bicarbonate Ringer(KBR)에 담근 채로 나트륨 수송 활성(Isc)에 대해 분석하였다. 모든 시험 약물은 하프-로그 용량 첨가 프로토콜(1x10-11 M 내지 3x10-5 M)로 관강 배스(lumenal bath)에 첨가하고, Isc(억제)의 누증적 변화를 기록한다. 모든 약물은 1x10-2 M의 농도의 스톡 용액으로서 디메틸 설폭사이드에서 제조하여 -20℃에 보관한다. 통상적으로 8개의 제제가 병행하여 시행되며; 시행당 두 개의 제제는 양성 대조군으로서 아밀로라이드 및/또는 벤자밀을 포함한다. 최대 농도(5x10-5 M)를 투여한 후, 관강 배스를 사용하지 않은 무-약물 KBR 용액으로 3회 교환해 주고, 각각의 세척 후에 대략 5분 동안의 지속 기간으로 Isc를 측정한다. 가역성은 3차 세척 후 나트륨 전류에 대한 기저값으로의 % 복귀율로서 정의된다. 볼티지 클램프(voltage clamp)로부터의 모든 데이터를 컴퓨터 인터페이스를 통해 수집하고 오프-라인 분석한다.
모든 화합물에 대한 용량-효과 관계를 고려하고 Prism 3.0 프로그램으로 분석한다. IC50 값, 최대 유효 농도 및 가역성을 계산하고 양성 대조군으로서 아밀로라이드 및 벤자밀과 비교한다.
흡수의 약리학적 분석
(1) 정단 소멸 분석( Apical Disappearance Assay )
기관지 세포(개, 사람, 양, 또는 설치류 세포)를 분극화된 상피를 촉진하는 호르몬 규정 배지내 공기-액체 계면에서 성장한 1.13 cm2의 성장 면적으로 다공성 Transwell-Col 콜라겐-코팅막 상에 0.25 x 106/cm2의 밀도로 시딩한다. 공기-액체 계면(ALI)의 발생 12 내지 20일 후부터, 배양균은 90%가 넘게 섬모가 있는 것으로 예상되며, 뮤신이 세포 상에 축적될 것이다. 원발성 기도 상피 세포 제제의 완전성을 보장하기 위하여, 배양균의 분극화 특성의 완전성 지표인 경상피 저항(Rt: transepithelial resistance) 및 경상피 전위차(PD)를 측정한다. 인간 세포 시스템의 정단면으로부터의 흡수율 연구에 바람직하다. 소멸 분석은 생체내에서 "박막"을 모방하는 조건(약 25 ㎕)하에서 수행되며 실험용 나트륨 채널 차단제 또는 양성 대조군(아밀로라이드, 벤자밀, 페나밀)을 정단면에 10 μM의 초기 농도로 가 하여 개시된다. 일련의 샘플(샘플당 5 ㎕ 용적)을 0, 5, 20, 40, 90 및 240분을 포함한 다양한 시점에서 수집한다. 농도는 Fluorocount Microplate Flourometer 또는 HPLC를 사용하여 각각의 나트륨 채널 차단제의 고유 형광을 측정함으로써 결정된다. 정량 분석은 농도와 순도를 이미 알고 있는 신뢰할 만한 기준 표준물로부터 생성된 표준 곡선을 이용한다. 소멸 속도의 데이터 분석은 비선형 회귀, 1상 지수함수적 감쇠(exponential decay)(Prism V 3.0)를 이용하여 수행한다.
2. 아밀로라이드 동종체 흡수의 공초점 현미경검사 분석
가시적으로 모든 아밀로라이드-유사 분자는 자외선 범위에서 형광을 발한다. 이들 분자의 이러한 성질을 이용하여 x-z 공초점 현미경검사를 이용하여 세포 갱신을 직접 측정할 수 있다. 아미롤라이드 및 세포 구획 중으로의 신속한 흡수를 입증하는 화합물(벤자밀 및 페나밀)을 포함한 등몰 농도의 실험 화합물과 양성 대조군을 공초점 현미경의 스테이지 상의 기도 배양액의 정단면에 배치한다. 연속적인 x-z 이미지를 시간 경과에 따라 수득하고 세포 구획에 축적되는 형광의 크기를 정량하여 형광의 변화-시간으로서 작도한다.
3. 화합물 대사의 시험관내 분석
기도 상피 세포는 경상피 흡수의 과정 동안 약물 대사능을 갖는다. 또한, 비록 가능성은 덜 하지만, 약물이 특정 체외효소 활성에 의해 기도 상피 표면상에서 대사될 수도 있다. 아마도 더욱 가능성 있게는 체외 표면 사건으로서, 화합물 이 폐질환, 예를 들면 낭포성 섬유증 환자의 기도 관강을 점유하는 감염된 분비물에 의해 대사될 수도 있다. 따라서, 일련의 분석은 인간 기도 상피 및/또는 인간 기도 상피 관강 산물과 시험 화합물의 상호작용으로부터 연유하는 화합물 대사를 특징 규명하기 위해 수행된다.
첫 번째 분석 시리즈에서, "ASL" 자극물로서 KBR 중의 시험 화합물의 상호작용을 T-Col 삽입 시스템에서 성장된 인간 기도 상피 세포의 정단면에 적용한다. 대부분의 화합물에 대해, 대사(신종의 생성)를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 시험하여 화학종 및 이들 화합물의 내생성 형광 특성을 분석하여 시험 화합물과 신규 대사 산물의 상대량을 평가한다. 전형적인 분석을 위해, 시험 용액(25 ㎕ KBR, 10 μM 시험 화합물 함유)을 상피 관강 표면상에 배치한다. (1) 관강으로부터 장막 배스(serosal bath)로 투과하는 시험 화합물의 질량 및 (2) 모 화합물로부터 대사 산물의 잠재적인 형성의 HPLC 분석을 위해 관강 및 장막 구획으로부터 순차적인 5 내지 10 ㎕ 샘플을 수득한다. 시험 분자의 형광 특성이 그러한 특징 분석에 적합하지 않을 경우, 방사성 동위원소 표지한 화합물을 이러한 분석에 사용한다. HPLC 데이터로부터, 관강 표면상의 신규 대사산물 화합물의 소멸 및/또는 형성과 기저 측부(basolateral) 용액 중의 시험 화합물 및/또는 신규 대사산물의 출현의 비율을 정량한다. 모 화합물을 참조하여 잠재적인 신규 대사 산물의 크로마토그래피 이동성에 관련된 데이터도 정량한다.
CF 객담에 의한 시험 화합물의 잠재적인 대사를 분석하기 위하여, (IRB 승인하에서) 10명의 CF 환자로부터 수득한 기침하여 뱉어낸 CF 객담의 "대표적인" 혼합 물을 수집하였다. 객담을 KBR 용액의 1:5 혼합물에서 격렬한 와동 하에 가용화시킨 다음, 혼합물을 "니트(neat)" 객담 분취량과 "상등액" 분취량이 수득되도록 초원심분리에 투입한 분취량으로 분할 하였다(니트 = 세포성; 상등액 = 액상). CF 객담에 의한 화합물 대사의 전형적인 연구는 기지량의 시험 화합물을 "니트" CF 객담과 37℃에서 배양한 CF 객담 "상등액"의 분취량에 첨가한 다음, 전술한 바와 같이 HPLC 분석에 의해 화합물 안정성/대사의 특징 분석을 위해 각 객담 유형으로부터 분취량을 순차적으로 샘플링하는 것을 포함한다. 이어서 상기와 같이, 화합물 소멸, 신규 대사 산물의 형성률, 및 신규 대사 산물의 HPLC 이동성의 분석을 수행한다.
4. 동물에서 약물의 약리학적 효과 및 작용 메커니즘
점액 섬모 청소능(MCC)을 증진시키기 위한 화합물의 효과는 본원에서 참조로 편입되는 Sabater 등(참조: Journal of Applied Physiology, 1999, pp. 2191-2196)에 의해 기재된 생체내 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
방법
동물의 준비: 성체 암양(체중 25 내지 35 kg)을 개조된 쇼핑 카트에 맞춘 특수 마구에 똑바로 세워 속박하였다. 동물의 두부를 부동화시키고 2% 리도카인으로 비도를 국소 마취하였다. 이어서, 동물에 내경 7.5 mm의 기관내 튜브(ETT)를 코를 통해 삽관하였다. ETT의 커프(cuff)를 성대 바로 아래에 배치한 다음 이의 위치를 가요성 기관지경으로 확인하였다. 삽관 후, 동물을 점액섬모 청소능의 측정 개시에 앞서 대략 20분간 안정을 유지하게 하였다.
방사성( radio )-에어로졸의 투여: 99 mTc-인간 혈청 알부민(3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)의 에어로졸을 중간 공기 역학적 직경이 3.6 ㎛인 소적을 생성하는 Raindrop Nebulizer를 사용하여 발생시켰다. 분무기를 솔레노이드 밸브와 압축 공기(20 psi) 공급원으로 이루어진 선량측정 시스템에 연결하였다. 분무기의 아웃풋을 일단이 기관내 튜브에 연결되고 타단이 피스톤 호흡기에 연결된 플라스틱 T 커넥터 쪽으로 지향시켰다. 시스템을 호흡기의 흡기 사이클 개시시에 1초 동안 작동시켰다. 호흡기를 500 mL의 일호흡량, 1:1의 흡기:호기 비, 및 분당 20회 호흡률로 세팅하여 중앙 기도 침착을 최대화하였다. 양은 5분간 방사성 동위원소-표지 에어로졸을 호흡하여 들이마셨다. 감마선 카메라를 사용하여 기도로부터 99 mTc-인간 혈청 알부민의 제거를 측정하였다. 카메라를 동물의 등 위에, 이미지 시야가 동물의 척수에 수직이 되도록, 카트에 지지된 자연스럽게 똑바로 선 자세에서 양에 의해 위치시켰다. 감마선 카메라 아래에 적당히 정렬하도록 보장하기 위하여 양에 외부적인 방사성 동위원소 표지-마커를 배치하였다. 모든 이미지를 감마선 카메라와 일체화된 컴퓨터에 저장하였다. 해당 영역을 양의 우측 폐에 상응하는 이미지에 대해 추적하고 카운트를 기록하였다. 카운트를 감쇠에 대해 보정하고 초기 베이스라인 이미지에 존재하는 방사능의 %로 표현하였다. 좌측 폐는 이의 아웃 라인 이 위에 포개어지고 카운트가 동화되어 방사성 동위원소-표지 점액으로서 위로 들어갈 수 있기 때문에 분석에서 배제시켰다.
처리 프로토콜(t-제로에서의 활성 평가): 래디오-에어로졸 투여 직후 베이스라인 침착 이미지를 수득하였다. 제로 시에서, 베이스라인 이미지를 획득한 후, 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군(아밀로라이드), 또는 실험 화합물을 Pari LC JetPlus 분무기를 사용하여 4 ml 용적으로부터 자유-호흡하는 동물에 분무주입 하였다. 분무기를 분당 8 리터의 유량으로 압축 공기에 의해 구동시켰다. 용액 전달 시간은 10 내지 12분이었다. ETT로부터 과량의 방사성 추적자의 흡인에 의해 유발되는 카운트의 가(false) 상승을 방지하기 위하여 총 용량 전달 직후 동물에서 관을 제거하였다. 총 8시간의 관찰 기간 동안 투약 후 처음 2시간 동안은 15분 간격으로 및 투약 후 다음 6시간 동안은 매 시간마다 폐의 연속 이미지를 수득하였다. 적어도 7일간의 장 세척기간으로 상이한 실험 제제로 수행하는 투약 세션과 분리하였다.
처리 프로토콜(t-4시간에서의 활성 평가): 표준 프로토콜을 다음과 같이 변형하여, 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군 화합물(아밀로라이드 또는 벤자밀), 또는 연구 중인 제제에 단일 노출 후 반응의 지속성을 평가하였다. 제로시에서, 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군 화합물(아밀로라이드), 또는 연구 중인 화합물을 Pari LC JetPlus 분무기를 사용하여 4 ml 용적으로부터 자유-호흡하는 동물에 분무주입 하였다. 분무기를 분당 8 리터의 유량으로 압축 공기에 의해 구동시켰다. 용액 전달 시간은 10 내지 12분이었다. 동물을 4시간 동안 특수 마구에 똑바로 선 자세로 구속시켰다. 4시간 기간의 말미에, 동물에 단일 용량의 분무주입된 99 mTc-인간 혈청 알부민(3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)을 Raindrop Nebulizer로부터 투여하였다. 방사성 추적자의 총 용량 전달 직후 동물에서 관을 제거하였다. 방사성-에어로졸 투여 직후 베이스라인 침착 이미지를 수득하였다. 총 4시간의 관찰 기간 동안 방사성 추적자의 투여 후 처음 2시간(이는 약물 투여 후 4시간 내지 6시간을 나타냄) 동안은 15분 간격으로 및 투약 후 다음 2시간 동안은 매 시간마다 폐의 연속 이미지를 수득하였다. 적어도 7일간의 장 세척기간으로 상이한 실험 제제로 수행하는 투약 세션과 분리하였다.
통계: 데이터는 윈도우, 버전 5 SYSTAT을 사용하여 분석하였다. 데이터는 반복이 있는 이원 배치 분산 분석(two-way repeated ANOVA)을 사용하여 분석한 다음, 특정 쌍 간의 차이를 확인하기 위하여 페어드 t-테스트를 하였다. P가 0.05 이하일 때 유의성이 인정되었다. 평균 MCC 곡선에 대한 기울기 값(t-제로 평가에서 투약 후 초기 45분 동안 수집된 데이터로부터 계산)은 신속한 제거기(clearance phase) 동안 초기 속도의 차이를 평가하기 위하여 직선 최소 제곱 회귀분석을 이용하여 계산하였다.
본 발명이 개괄적으로 설명되었지만, 본원에서 예시의 목적으로만 제공되고 달리 언급하지 않는 한 제한의 의미가 아닌 특정의 구체적 실시예를 참조로 좀더 상세히 이해될 수 있다.
나트륨 채널 차단제의 제조
재료 및 방법. 모든 시약과 용매는 Aldrich Chemical Corp.으로부터 구입하였고 추가의 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker WM 360(1H NMR at 360 MHz 및 13C NMR at 90 MHz) 또는 Bruker AC 300(1H NMR at 300 MHz 및 13C NMR at 75 MHz)상에서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피를 20 psi(N2)에서 90 g 실리카 겔 카트리지(40M FSO-0110-040155, 32-63 ㎛)로 충진한 Flash EluteTM 시스템(Elution Solution, PO Box 5147, Charlottesville, Virginia 22905) 상에서 수행하였다. GC-분석을 Heliflex Capillary Column (Alltech); 상: AT-1, 길이: 10 미터, ID: 0.53 mm, 필름: 0.25 마이크로미터;가 장착된 Shimadzu GC-17 상에서 수행하였다. GC 파라미터: 주입기, 320℃, 검출기, 320℃, FID 가스 유량: H2, 40 ml/min., 공기, 400 ml/min. 캐리어 가스: 분할비 16:1, N2 유량, 15 ml/min., N2 속도, 18 cm/sec. 온도 프로그램은 0 내지 3분간은 70℃, 3 내지 10분간은 70-300℃ 및 10 내지 15분간은 300℃이다.
HPLC 분석을 Microsorb MV C8 칼럼, 100 A, 25 cm가 장착된 Gilson 322 Pump, 검출기 UV/Vis-156, 360 nm 상에서 수행하였다. 이동상: A = 아세토니트릴 + 0.1% TFA, B = 물 + 0.1% TFA. 구배 프로그램: 1분간 95:5 B:A, 이어서 7분에 걸쳐서 20:80 B:A, 이어서 1분에 걸쳐서 100% A, 이어서 11분간 100% A로 세척, 유량: 1 ml/min.
2-[2-(4-{4- N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]-부틸} 페녹시 ) 에틸아미노 ] 아세트아미드 ( ALB 28683)의 합성
Figure 112008008749099-PCT00033
{2-[4-(4- tert - 부톡시카보닐아미노부틸 ) 페녹시 ] 에틸아미노 }아세트산 에틸 에스테르 (2)
{4-4[(2-아미노에톡시)페닐]부틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 1 (0.42 g, 1.36 mmol) (제법은 기존에 보고된 2003년 1월 30일자 페리온사의 실험 공정 보고서 참조), K2CO3 분말 (0.37 g, 2.74 mmol) 및 아세톤 (15 mL)의 현탁액을 55℃로 가열하였다. 가열된 현탁액에 아세톤 (15 mL) 중의 2-브로모 에틸 아세테이트 (0.16 mL, 1.36 mmol) 용액을 6시간 적가하였다. 적가가 완료되면, 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 고체를 진공 여과하고 아세톤 (3 x 10 mL)으로 세척하였다. 여과물과 세척물을 합하여 농축하였다. 잔사 는 에틸 아세테이트와 헥산 혼합물 (0-75%, v/v)을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 점성 오일의 목적 생성물 2 (0.55 g, 정량적 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.50 (br, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.08 (d, 2H). m/z (ESI) 395.
(4-{4-[2-( 카바모일메틸아미노 ) 에톡시 ] 페닐 }부틸) 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (3)
7N 메탄올 암모니아 (25 mL) 중의 2 (0.27 g, 0.685 mmol) 용액을 실온의 밀봉관에서 밤새 교반하였다. 그 후, TLC 분석으로 반응 종결을 확인하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 진공 건조하여 추가 정제 없이 직접 사용되는 노란색 점성 오일의 목적 생성물 3 (0.25 g, 정량적 수율)을 얻었다. m/z (ESI) 366.
2-{2-[4-(4- 아미노부틸 ) 페녹시 ] 에틸아미노 } 아세트아미드 디하이드로클로라이드 염 (4)
상기 화합물 3 (0.25 g, 0.68 mmol)을 THF (3 mL)에 용해하고, 디옥산 (10 mL) 중의 4N HCl (10 mL)로 처리한 후, 반응물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 그 후, TLC 분석하여 반응 종결을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻은 잔사에 메탄올 (2 mL)을 가하였다. 진공 여과하여 생성된 침전물을 수거하고, 진공 오븐에서 건조하여 연갈색 고체의 4 (0.154 g, 두 단계 전체 수율: 67%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.18 (d, 2H). m/z (ESI) 266.
2-[2-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ] 부틸} - 페녹시 ) 에틸아미노 ] 아세트아미드 (6, ALB 28683)
상기 화합물 4 (0.065 g, 0.194 mmol), 휘니히 (Hunig's) 염기 (0.17 mL, 0.97 mmol) 및 에탄올 (6 mL)로 구성된 용액을 65℃에서 30분 교반한 후, l-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드 (5, 0.072 g, 0.213 mmol)를 가하였다. 생성액을 65℃에서 3시간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 얻은 잔사를 메탄올 (0-22%), 수산화 암모늄 (0-2.2%) 및 디클로로메탄 (100-75.8%)의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 이로써, 융점이 92-94℃(분해)인, 노란 고체의 화합물 6 (0.078 g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.54 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.08 (br, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.57 (br, 2H), 9.08 (br, 1H). m/z (ESI) 478.
2-{ 카바모일메틸 -[2-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 )구아니디노]부틸} 페녹시 )에틸]아미노} 아세트아미드 ( ALB 28062)의 합성
Figure 112008008749099-PCT00034
({2-[4-(4- tert - 부톡시카보닐아미노부틸 ) 페녹시 ]에틸} 에톡시카보닐메틸 -아미노)아세트산 에틸 에스테르 (7)
상기 화합물 1 (2.82 g, 9.14 mmol), K2CO3 분말 (3.78 g, 27.4 mmol), 2-브로모 에틸 아세테이트 (3.16 mL, 27.4 mmol) 및 아세톤 (40 mL)의 현탁액을 밤새 환류 가열하였다. 그 후, 반응물을 식히고 고체를 진공 여과하고, 케이크는 아세톤 (3x10 mL)으로 세척하였다. 여과물과 세척물을 합하여 농축하였다. 잔사는 에틸 아세테이트와 헥산 (0-75%, v/v) 혼합물로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 점성오일의 목적 생성물 7 (4.18 g, 수율: 95%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.68 (s, 4H), 4.15 (m, 5H), 4.50 (br, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.08 (d, 2H). m/z (ESI) 481.
(4-{4-[2-( 비스 - 카바모일메틸아미노 ) 에톡시 ] 페닐 }부틸) 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (8)
7N 메탄올 암모니아 (30 mL) 중의 7 (1.08 g, 2.24 mmol) 용액을 65℃의 밀봉관에서 밤새 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 혼합물을 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 메탄올 (0-10%)과 디클로로메탄 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체의 목적 화합물 8 (0.45 g, 47%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (s, 9H), 1.58 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.35 (m, 8H), 4.10 (t, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.10 (d, 2H). m/z (ESI) 422.
2-({2-[4-(4- 아미노부틸 ) 페녹시 ]에틸} 카바모일메틸아미노 ) 아세트아미드 트리플루오로-아세테이트 염 (9)
8 (0.22 g, 0.52 mmol)을 THF (5 mL)와 디클로로메탄 (10 mL)의 혼합 용매에 용해한 용액을 실온에서 3 시간 TFA (6 mL) 처리하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 진공 건조하여 추가 정제 없이 직접 이용되는 갈색 점성 오일의 목적 화합물 9 (0.323 g, 정량적 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.70 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.13 (s, 4H), 4.36 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.18 (d, 2H). m/z (ESI) 323.
2-{ 카바모일메틸 -[2-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 )- 구아니디노]부틸} 페녹시 )에틸]아미노} 아세트아미드 (10, ALB 28062)
화합물 6의 제조에 이용한 방법에 따라, 화합물 9로부터 화합물 10 (수율: 47%, 연노랑 고체, m.p.: 98-100℃ (분해))을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.56 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.31 (s, 4H), 4.08 (t, 2H), 6.62 (br, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.66 (br, 2H), 9.10 (br, 2H). m/z (APCI) 535.
[2-(4-{4-[N'-(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]-부틸}페녹시) 에틸아미노 ] 아세트산 ( ALB 28897)의 합성
ALB 28897
Figure 112008008749099-PCT00035
{2-[4-(4- tert - 부톡시카보닐아미노부틸 ) 페녹시 ] 에틸아미노 }아세트산 (11)
THF (5 mL)에 용해한 화합물 2 (0.28 g, 0.71 mmol) 용액을 LiOH (89 mg, 2.13 mmol, 2 mL 물에 용해됨) 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 2N HCl 수용액으로 pH 5까지 중화하고, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 에탄올로 2회 공증류한 후, 컬럼 내 실리카겔로 로딩하였다. 생성물을 메탄올 (0-22%), 수산화 암모 늄 (0-2.2%) 및 디클로로메탄 (100-75.8%)의 혼합물로 용출하여 흰색 고체의 목적 생성물 11 (0.25 g, 수율: 96%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.42 (s, 9H), 1.48 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.16 (d, 2H). m/z (ESI) 367.
{2-[4-(4- 아미노부틸 ) 페녹시 ] 에틸아미노 }아세트산 (12)
화합물 4의 제조에 이용된 방법에 따라, 화합물 11로부터 화합물 12 (수율: 69%, 흰색 고체)을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.70 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.18 (d, 2H). m/z (ESI) 267.
[2-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]부틸}- 페녹시) 에틸아미노 ] 아세트산 (13, ALB 28897)
화합물 6의 제조에 이용된 방법에 따라, 화합물 12로부터 화합물 13 (수율: 17%, 노란색 고체, m.p.: 110-112℃ (분해))을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.55 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.34 (br, 2H), 8.82 (br, 2H), 9.30 (br, 3H), 10.52 (br, 1H). m/z (ESI) 479.
{ 카르복시메틸 -[2-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]부틸} 페녹시 )에틸]아미노}아세트산 ( ALB 28837)의 합성
ALB 28837
Figure 112008008749099-PCT00036
({2-[4-(4- tert - 부톡시카보닐아미노부틸 ) 페녹시 ]에틸} 카르복시메틸 -아미노)아세트산 (14)
상기 화합물 11의 제조에 이용된 방법에 따라, 화합물 7로부터 화합물 14 (정량적 수율, 밀랍상 흰색 고체)를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.46 (S, 9H), 1.55 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.90 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.10 (d, 2H). m/z (ESI) 325 [M-Boc + H]+.
({2-[4-(4- 아미노부틸 ) 페녹시 ]에틸} 카르복시메틸아미노 )아세트산 (15)
화합물 12의 제조에 이용된 방법에 따라, 화합물 14로부터 화합물 15 (정량적 수율, 진회색 고체)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.69 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.92 (s, 4H), 4.30 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). m/z (ESI) 325.
{ 카르복시메틸 -[2-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]-부틸} 페녹시 )에틸]아미노}아세트산 (16, ALB 28837)
화합물 13의 제조에 이용된 방법에 따라, 화합물 15로부터 화합물 16 (수율: 12%, 노란색 고체, m.p.: 215-218℃ (분해))를 제조하였다.
1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.56 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.94 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.50-7.90 (br, 6H). m/z (ESI) 537.
3-[2-(4-{4-[ N -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]부틸}페녹시) 에틸아미노 ] 펜탄디오산 디메틸 에스테르 ( ALB 28588)의 합성
Figure 112008008749099-PCT00037
3-{2-[4-(4- tert - 부톡시카보닐아미노부틸 ) 페녹시 ] 에틸아미노 } 펜탄디오산 디메틸 에스테르 (17)
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 {4-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-부틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1) (1.0 g, 3.24 mmol) 용액에 디메틸아세톤 디카르복실레이트 (1.43 mL, 9.69 mmol)와 빙초산 (0.56 mL, 9.70 mmol)을 차례로 가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 교반한 후, -30℃로 냉각하였다. 소디움시아노보로 하이드라이드 (0.61 g, 9.70 mmol)를 세 번 나누어 가하고 반응물을 12시간 동안 서서히 실온으로 데웠다. 그 후, 물 (5 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 휘발성 물질을 감압 제거하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 결합한 유기상을 물 (3 x 10 mL)과 브라인 (3 x 10 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 투명 오일의 2 (0.576 g, 수율: 38%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 2.56-2.58 (m, 4H), 2.64-2.65 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.74 (d, 6H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 6.40 (br, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.09 (d, 2H); m/z (ESI) 467.
3-{2-[4-(4- 아미노부틸 ) 페녹시 ] 에틸아미노 } 펜탄디오산 디메틸 에스테르 디하이드로클로라이드 염 (18)
3-{2-[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)페녹시]에틸아미노}펜탄디오산 디메틸 에스테르 (2) (0.57 g, 1.22 mmol)를 포화 메탄올 HCl 용액과 함께 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매 증류 후, 12시간 고압 건조하여 점성 오일의 화합물 18 (0.47 g, 수율: 88 %)을 수득하였다. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.52 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 2.56-2.58 (m, 4H), 2.64-2.65 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.74 (d, 6H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 6.40 (br, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 8.27 (br, 2H).
3-[2-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]부틸} 페녹시 ) 에틸아미노 ] 펜탄디오산 디메틸 에스테르 (19, ALB 28588)
에탄올 (10 mL) 중의 18 (0.47g, 1.28 mmol) 용액에 l-(3,5-디아미노-6-클로로피라진)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드 5 (0.45g, 1.16 mmol)와 디이소프로필에틸아민 (0.96 mL, 5.5 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 교반하고, 냉각하고, 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (구배: 1-10%, 메탄올 중 10% 수산화 암모늄/디클로로메탄)로 정제하여 목적 화합물 19의 유리 염기를 수득하였다. 이러한 물질을 포화 메탄올 HCl (2 mL) 처리하였다. 용매를 감압 제거하여 황색 분말의 19 (0.045 g, 수율: 5%, m.p.: 84-88℃)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.54-1.62 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.84 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H), 3.31-3.41 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 3.86-3.95 (m, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.4 (br, 2H), 8.73-8.97 (m, 2H), 9.25 (m, 1H), 9.39 (br, 2H), 10.5 (s, 1H); m/z (ESI) 579.
나트륨 채널 차단 활성
전술한 시험관내 분석을 이용하여 하기 표에 열거한 화합물의 개 기관지 상피에서의 효능에 대해 시험하였다. 본 발명의 화합물에 대한 결과는 아밀로라이드에 대한 배수(fold)-증대 값으로 보고된다.
화합물 배수(fold) 아밀로라이드
1 77
2 16
3 10
4 81
Figure 112008008749099-PCT00038
Figure 112008008749099-PCT00039
상기 교시한 바에 비추어, 본 발명을 다양하게 변경 및 변형할 수 있음은 명백하다. 따라서, 첨부한 특허 청구 범위의 범주 내에서 본문에서 구체적으로 기술한 것과 다르게 본 발명을 활용할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (99)

  1. 하기 화학식 I로 나타내는 화합물(이의 모든 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 라세미 혼합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    Figure 112008008749099-PCT00040
    상기 식에서,
    X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐, 또는 페닐-저급 알킬-설포닐이고;
    Y는 수소, 하이드록실, 머캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 단핵성 아릴, 또는 -N(R2)2이고;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    각 R2는 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
    Figure 112008008749099-PCT00041
    이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 화학식 (A)으로 표시되는 그룹, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬이고, 단, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 하기 화학식 (A)으로 나타내는 그룹이고;
    Figure 112008008749099-PCT00042
    여기에서,
    각 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n- CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
    Figure 112008008749099-PCT00043
    , 또는
    Figure 112008008749099-PCT00044
    이고;
    각 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    각 p는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    단, 각 인접 사슬에서의 o와 p의 합은 1 내지 10이고;
    각 x는 독립적으로 -O-, -NR10-, -C(=0)-, -CHOH-, -C(=N-R10)-, -CHNR7R10-이거나, 또는 단일 결합을 나타내고;
    각 R5는 독립적으로 -Link-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP 또는 -Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP이고;
    각 Link는 독립적으로 -O-, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13-, -NR13- C(=O)-(CH2)m, -C(=O)NR13-(CH2)m-, -(CH2)n-Zg-(CH2)n, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, - SO2NR10-, 또는 -Het-이고;
    각 CAP은 독립적으로 -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9) 또는 -NR13(-(CH2)m-CO2R13)이고;
    각 Ar은 독립적으로 페닐, 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 -OH, -OCH3, -NR13R13, -Cl, -F 및 -CH3으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1-3 그룹이고), 또는 헤테로아릴이고;
    여기서 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 티나진, 푸릴, 퍼푸릴-, 티에닐, 테트라졸, 티아졸리딘디온, 이미다조일 (
    Figure 112008008749099-PCT00045
    ), 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 인돌, 아데닌, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소옥사졸, 인돌, 벤지미다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 프테르딘으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    각 R6은 독립적으로 -R7, -OR7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CH2OR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
    Figure 112008008749099-PCT00046
    , 또는
    Figure 112008008749099-PCT00047
    이고;
    여기에서, 두 R6은 -OR11이고, 페닐 고리에서 서로 인접하여 위치하면, 상기 두 R6의 알킬 부분이 서로 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고;
    단, 적어도 두 -CH2OR8 그룹이 서로 1,2- 또는 1,3- 위치이면, R8는 함께 결합하여 사이클릭 일치환- 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥살란을 형성하고;
    각 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 -CH2(CHOR8)m- R10이고;
    각 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(=O)-R11, 글루쿠로나이드, 2-테트라하이드로피라닐 또는
    Figure 112008008749099-PCT00048
    이고;
    각 R9는 독립적으로 -CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH3R13, -C(=O)R13, 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C(=0)NR13R13, 헤테로아릴-CAP, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -ZgR13, -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, -C(=O)NR10Ar, -SO2NR7R7, 사이클릭 아미노 당 및 올리고사카라이드를 포함하는 사이클릭 당 및 올리고사카라이드,
    Figure 112008008749099-PCT00049
    또는
    Figure 112008008749099-PCT00050
    이고;
    각 R10은 독립적으로 -H, -SO2CH3, -CO2R13, -C(=O)NR13R13, -C(=O)R13 또는 -(CH2)m-(CHOH)n-CH2OH이고;
    각 Z는 독립적으로 -CHOH-, -C(=0)-, -CHNR13R13-, -C=NR13- 또는 -NR13-이고;
    각 R11는 독립적으로 저급 알킬이고;
    각 R12는 독립적으로 -SO2CH3, -CO2R13, -C(=O)NR13R13, -C(=O)R13 또는 CH2- (CHOH)n-CH2OH이고;
    각 R13은 독립적으로 R7 또는 R10이고;
    각 Het는 독립적으로 -NR13-, -S-, -SO-, -SO2-, -0-, -SO2NR13-, -NHSO2-, -NR13CO- 또는 -CONR13-이고;
    각 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    각 m는 독립적으로 1 내지 7의 정수이고;
    각 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이고;
    각 Q는 독립적으로 C-R5, C-R6, 또는 질소 원자이고, 여기서 고리 내에 최대 세 개의 Q는 질소 원자이고;
    각 V는 독립적으로 -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7,
    Figure 112008008749099-PCT00051
    , -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10-(CH2)n(CHOR)8 m-(CH2)mNR7R7 또는
    Figure 112008008749099-PCT00052
    이고 (단, V가 질소 원자와 직접 결합하면, V도 독 립적으로 R7, R10 또는 (R11)2이다);
    단, 두 -CH20R8 그룹이 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-으로 위치될 때, R8 그룹은 함께 결합하여 사이클릭 일치환 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, Y는 -NH2인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, X는 염소인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R3은 수소인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 각 RL은 수소인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, o은 4인 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, p은 0인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, X는 단일 결합을 나타내는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 각 R6은 수소인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 많게는 하나의 Q가 질소 원자인 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, Q는 질소 원자가 아닌 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)m-CAP인 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, Link는 -O-이고 R9는 티아졸리딘디온인 화합물.
  16. 제 14항에 있어서, Link는 -O-이고 R9는 테트라졸인 화합물.
  17. 제 14항에 있어서, Link는 -O-이고 R9는 N,N-디메틸 설폰아미드인 화합물.
  18. 제 14항에 있어서, Link는 -O-이고 R9는 설폰아미드인 화합물.
  19. 제 14항에 있어서, Link는 -O-이고 R9는 옥사졸리딘디온인 화합물.
  20. 제 14항에 있어서, Link는 -O-이고 R9는 -C(=O)NR10Ar인 화합물.
  21. 제 14항에 있어서, R9는 -SO2NH-CR7R10-Zg-R7인 화합물.
  22. 제 14항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)m-(Z)g-Cap이고, Link는 -O-이고, CAP은 -CR10(-(CH2)mR9)(-(CH2)mR9)이고, R9은 CO2R13인 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물.
    Figure 112008008749099-PCT00053
  24. 제 14항에 있어서, link는 -O-이고, CAP는 -N(-CH2)mR9)(-(CH2)mR9)이고, R9는 -CON(R13)2인 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물.
    Figure 112008008749099-PCT00054
  26. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물.
    Figure 112008008749099-PCT00055
  27. 제 14항에 있어서, Link는 -O-이고, Cap은 is -NR13(-(CH2)m-CO2R13)이고, R9는 -CO2R13인 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물.
    Figure 112008008749099-PCT00056
  29. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP인 화합물.
  30. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP인 화합물.
  31. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP인 화합물.
  32. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP인 화합물.
  33. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP인 화합물.
  34. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP인 화합물.
  35. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP인 화합물.
  36. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP인 화합물.
  37. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP인 화합물.
  38. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP인 화합물.
  39. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP인 화합물.
  40. 제 13항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP인 화합물.
  41. 제 13항에 있어서, R5는 Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP인 화합물.
  42. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n-CAP인 화합물.
  43. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP인 화합물.
  44. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP인 화합물.
  45. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP인 화합물.
  46. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n-(Z)g-CAP인 화합물.
  47. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP인 화합물.
  48. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP인 화합물.
  49. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-CAP인 화합물.
  50. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)nNR10-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-CAP인 화합물.
  51. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP인 화합물.
  52. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP인 화합물.
  53. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-CAP인 화합물.
  54. 제 1항에 있어서, R5는 -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP인 화합물.
  55. 제 1항에 있어서, R5는 Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP인 화합물.
  56. 제 1항에 있어서, CAP은 -NR13(-(CH2)m-CO2R13)인 화합물.
  57. 제 1항에 있어서, CAP은 -N(-(CH2)mR9)(-(CH2)mR9)인 화합물.
  58. 제 1항에 있어서, CAP은 -CR10(-(CH2)mR9)(-(CH2)mR9)인 화합물.
  59. 제 1항에 있어서, x는 단일 결합인 화합물.
  60. 제 1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 화합물.
  61. 제 1항에 따른 화합물; 및 P2Y2 수용체 효능제를 포함하는 조성물.
  62. 제 1항에 따른 화합물; 및 기관지 확장제를 포함하는 조성물.
  63. 제 1항에 따른 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  64. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 대상의 점막 표면에 투여함을 포함하는, 점막 표면의 수화 촉진 방법.
  65. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 점막 방어 기구의 복구를 요하는 대상의 점막 표면에 국소 투여함을 포함하는, 점막 방어기구의 복구 방법.
  66. 나트륨 채널을 유효량의 제 1 항에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 나트륨 채널의 차단 방법.
  67. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 기관지염의 치료 방법.
  68. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 낭포성 섬유증의 치료 방법.
  69. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 부비강염의 치료 방법.
  70. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 질관에 투여함을 포함하는, 질 건조증의 치료 방법.
  71. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 안구 건조의 치료 방법.
  72. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 안구의 수화 촉진 방법.
  73. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 각막의 수화 촉진 방법.
  74. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 대상의 점막 표면에 투여함을 포함하는, 점막 표면에서의 점액 제거 촉진 방법.
  75. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 쇼그렌(Sjogrens)병의 치료 방법.
  76. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 말초성 장 폐색 증후군의 치료 방법.
  77. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 피부에 투여함을 포함하는, 건조 피부의 치료 방법.
  78. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 식도염의 치료 방법.
  79. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 구강에 투여함을 포함하는, 건조 구강(구내건조증)의 치료 방법.
  80. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 비도에 투여함을 포함하는, 코의 탈수 치료 방법.
  81. 제 81 항에 있어서, 코의 탈수는 건조 산소를 대상에 투여함으로써 유발되는 방법.
  82. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 환기 장치상에서 대상에 투여함을 포함하는, 환기 장치-유발 폐렴의 예방 방법.
  83. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 천식의 치료 방법.
  84. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 원발성 섬모운동 이상증의 치료 방법.
  85. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 중이염의 치료 방법.
  86. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 객담 유도를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 진단용 객담의 유도 방법.
  87. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법.
  88. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 기종의 치료 방법.
  89. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 폐렴의 치료 방법.
  90. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 변비의 치료 방법.
  91. 제 90 항에 있어서, 화합물은 경구 투여되거나 좌약 또는 관장을 통해 투여되는 방법.
  92. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 게실염의 치료 방법.
  93. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 비부비동염의 치료 방법.
  94. 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 고혈압의 치료 방법.
  95. 제 1 항에 따른 화합물을 혈압 강하를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 혈압 강하 방법.
  96. 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 부종의 치료 방법.
  97. 제 1 항에 따른 화합물을 이뇨 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 이 뇨 촉진 방법.
  98. 제 1 항에 따른 화합물을 나트륨 이뇨 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 나트륨 이뇨 촉진 방법.
  99. 제 1 항에 따른 화합물을 염분 배설 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 염분 배설 촉진 방법.
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Legal Events

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Patent event date: 20080201

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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PC1203 Withdrawal of no request for examination
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