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KR20080038133A - 수면제제의 조절 방출 - Google Patents

수면제제의 조절 방출 Download PDF

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KR20080038133A
KR20080038133A KR1020087001849A KR20087001849A KR20080038133A KR 20080038133 A KR20080038133 A KR 20080038133A KR 1020087001849 A KR1020087001849 A KR 1020087001849A KR 20087001849 A KR20087001849 A KR 20087001849A KR 20080038133 A KR20080038133 A KR 20080038133A
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KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
pharmaceutical composition
zaleplon
controlled release
release element
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020087001849A
Other languages
English (en)
Inventor
친치 치앙
팅웨이 장
Original Assignee
오리엔트 유로팔마 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오리엔트 유로팔마 컴퍼니 리미티드 filed Critical 오리엔트 유로팔마 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 명세서는 연장된 방출 프로파일들을 가진 수면제제의 조절 방출에 관한 것이다. 약제학적 조성물과 제조 공정, 조절 방출 제형을 사용하는 방법들이 제공된다.

Description

수면제제의 조절 방출{CONTROLLED RELEASE OF HYPNOTIC AGENTS}
본 출원은 2005년 7월 20일에 출원된 미국특허출원 제11/186,348호에 대해 미국 특허법 제119조 하에서 우선권을 주장한다.
본 명세서는 수면제제의 조절 방출{CONTROLLED RELEASE OF HYPNOTIC AGENTS} 에 관한 것이다. 연장된 방출 프로파일들을 갖는 수면제의 약제학적 조성물들 및 구강 투여에 사용하는 방법이 제공된다. 본 명세서는 제형의 제조방법과 제조공정을 추가로 제공한다.
불면증에 대한 다양한 치료들이 개발되어 왔다. FDA에 의해 승인된 수면제들은 이미다조피리딘 백본(imidazopyridine backbone)(미국특허 제4,382,938호 및 제4,460,592호)에 기초한 Ambien(졸피뎀(Zolpidem)), 피라졸로피리미딘-기초 화합물(pyrazolopyrimidine-based compound)(미국특허 제4,626,538호)인 잘레프론(Zaleplon)와 조피클론(zopiclon)(미국특허 제3,862,140호) 등을 포함한다.
대부분의 수면제들은 즉각적 방출 구강 제형들로 판매된다. 어떤 상황에서, 수면제의 개시나 기간은 원치 않을 수 있다. 예를 들어, 졸피뎀(Zolpidem)은, 어떤 농도 범위 내에서 혈장에 존재할 때, 가장 효과적이다. 이 범위 이상에서, 유 독성 측면의 효과가 우세하게 되는 위험이 존재할 수 있고, 심지어 그 위험이 존재하지 않는다 하더라도, 혈장 내에 과량의 약이 단순히 낭비될 수 있다. 따라서, 사용가능한 졸피뎀(Zolpidem) 타블렛들의 활동 기간은 때때로 불충분하게 짧고, 따라서, 보다 오래, 방해없이 깊이 수면을 취할 수 없다. 이러한 단점은, 즉각적 방출 구강 제형에 사용되는 대부분 다른 수면제제들에도 또한 사실이다.
따라서, 빠르며 동시에 오랫동안 활동이 지속되는 수면제제의 구강 사용을 위한 약제학적 제형을 개발하는 것이 바람직하다.
본 명세서는, 적어도 하나의 즉각적 방출 요소와 적어도 하나의 지연 방출 요소를 포함하는 조절 방출 제형의 수면제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 수면제제는 잘레프론(Zaleplon), 조피클론(Zopiclon), 졸피뎀(Zolpidem) 또는 이들의 염, 용매, 수화물을 포함한다.
이 조절 방출 제형은 예를 들어, 캡슐일 수 있다. 즉각적 방출 요소는 pH<5인 미디어와 35℃ 이상에서 액체형으로 용해되는 고온-용해성 참가제를 포함한다. 이 고온-용해성 첨가제는 비타민 E TPGS, 겔루시르(Gelucire), 폴리에틸렌 글리콜(PEGs), PEG-1500, 웨우비(Weobee)와 그 유도체들, 위텝졸(Witepsol)와 그 유도체들, 및 트윈즈(tweens) 등으로부터 선택된다. 이 지연 방출 요소는 pH≥5인 미디어와 35℃ 이상에서 액체형으로 용해되는 고온-용해성 첨가물을 포함한다. 이 고온-용해성 첨가제는 소듐알긴에이트(sodium alginate), 유드라지트(Eudragit), 폴리에틸렌 글리콜(PEGs), PEG-1500, 겔루시르(Gelucire) 등으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은 수면제의 위 조절 방출 제형을 사용한 수면 장애 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 수면제제의 조절 방출 캡슐 제형의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 적어도 하나의 즉각적 방출 요소와 적어도 하나의 지연 방출 요소를 캡슐에 채워넣는 단계를 포함한다. 이 제형 요소는 액체형으로 35℃ 이상인 고온-용해성 첨가물들을 포함한다.
도1은 제형3의 잘레프론(Zaleplon)의 용해 프로파일들이다.
도2는 소나타(Sonata)와 제형3에 대한 잘레프론(Zaleplon)의 혈장 농도 대 시간 프로파일들이다.
본 명세서는 잘레프론(Zaleplon)(미국특허 제4,626,538호)과, 조피클론(zopiclon)(미국특허 제3,862,140호), 졸피뎀(Zolpidem)(미국특허 제4,382,938호 및 제4,460,592호) 등을 포함하는 수면제의 조절 방출에 관한 것이다.
수면제제의 조절 방출 제형은 적어도 하나의 즉각적 방출 요소와 적어도 하나의 지연 방출 요소에 의해 특징지어진다. 제형은, 상승된 온도에서 녹고, 실온에 저장될 때 고체인 약제학적으로 허용되는 첨가물들을 갖는 수면제를 포함한다. 이 약제학적으로 허용되는 첨가물들은 수면제에 대한 캐리어들일 뿐만 아니라, 수면제에 대한 가용화제(solubilizer) 또는 흡수 촉진제(absorption enhancers)로써 기능할 수 있다. 또한, 이 첨가제들은, 위 소화관(gastric intestinal tract)에 수면제의 방출 프로파일을 변형할 수 있다.
즉각적 방출 제형 요소는 수면제와 산성 미디어(pH<5)에서 용해될 수 있는 고온-용해성 첨가제를 포함한다. 고온 용해성 첨가제의 예들은 비타민 E TPGS, 겔루시르(Gelucire), 폴리에틸렌 글리콜(PEGs), PEG-1500, 웨우비(Weobee)와 그 유도체들, 위텝졸(Witepsol)와 그 유도체들, 및 트윈즈(tweens)이다. 즉각적 방출 제형에서 수면제의 퍼센트는 1% 내지 40%(w/w)로 변할 수 있다. 예를 들어, 잘레프론(Zaleplon)의 즉각적 방출 제형은 4%(w/w) 활성성분과 96%(w/w) 비타민 E TPGS을 포함할 수 있다.
지연 방출 제형요소는 수면제, pH≥5인 미디어에서 용해될 수 있는 고온-용해성분들과 첨가제들을 포함한다. 이 고온-용해성 첨가제의 예들은 소듐알긴에이트(sodium alginate), 유드라지트(Eudragit), 폴리에틸렌 글리콜(PEGs), PEG-1500, 겔루시르(Gelucire) 등을 포함한다. 이 지연 방출 제형에서 수면제의 퍼센트는 1% 내지 40%(w/w)로 변할 수 있다. 예를 들어, 잘레프론(Zaleplon)의 지연 방출 제형은 6%(w/w) 활성성분과 84%(w/w) PEG 1500, 10% 유드라지트(Eudragit)를 포함한다.
수면제의 조절 방출 제형은 고온-용해 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 이 공정은 수면제를 상승된 온도에서 녹아 액체가 되는 약제학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하는 단계를 포함한다. 이 제형들은 실온에 저장할 때 고체가 된다. 캡슐들에 채워넣는 두가지 단계가 예를 들어 사용될 수 있다. 즉각적 방출 제형 요소와 지연 방출 제형 요소가 별도로 준비될 수 있다. 이 제형 요소들 중 하나가 먼 저 액체형으로 캡슐 안에 채워진다. 그후, 액체 제형은, 두번째 제형이 동일한 캡슐에 채워지기 전에, 실온으로 냉각되어 고체형이 된다. 높은 용해 온도 또는 높은 점성을 가진 이 제형 요소가 먼저 채워지는 것이 바람직하다.
일반적으로, 제형들은 약 35℃ 내지 80℃의 상승된 온도에서 녹는 성분들을 포함한다. 그후, 수면제는 용해물에 첨가되어 제조공정 동안 충분히 혼합되어 균일한 혼합물(homogeneous mixture)을 형성한다. 첨가제들, 온도 및 수면제의 농도에 따라, 혼합액은 용액, 이멀젼 또는 서스펜션일 수 있다. 이 후 이 혼합액은 상승된 온도에서 캡슐들에 채워질 수 있다.
만들어진 조절 방출 제형의 효능은 표준 용해법(standard dissolution method)에 의해 평가될 수 있다. 제형의 이 용해 검사는 50rpm과 37℃인 바스켓 장치 내 미국 파마코포에이아(US Pharmacopoeia) XXIII, 메소드 I을 사용하여 수행될 수 있다. 이 용해 연구는 0.1N HCl(pH 1.0)의 가상의 위액 900mL의 용해물에서 초기 2시간 동안 수행되었다. 2시간 후, 이 용해물은 용해관으로부터 옮겨졌고 가상의 소화액(pH 7.2)의 900mL의 용해물로 다음 6시간 동안 대체되었다. 이 샘플들에서 수면제의 용해량이 HPLC법에 의해 검사될 수 있다. 즉각적 방출 제형 요소는 더욱 산성 환경에서 용해되고, 수면제는 가상의 위액에서 신속하게 방출되었으나, 지연 방출 제형 요소는 그대로 유지되었다. 그 미디어가 가상의 소화액으로 바뀐 후, 지연 방출 제형 요소가 보다 기본적인 미디어에서 용해되고 소화제를 방출했다. 따라서, 제어 방출 제형의 연장된 방출 프로파일이 확인될 수 있었다.
이 제어 방출 제형은 잘레프론(Zaleplon)과, 조피클론(zopiclon), 졸피 뎀(Zolpidem)과 같은 빠른 활성의 수면제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 약제학적 활성 약들은 본 명세서에서 기재된 바람직한 연장 방출 프로파일을 가진 조절 방출 제형들로 제형화될 수 있다. 본 출원의 조절 방출 제형들은 수면 장애의 치료를 위한 수면의 유도 또는 지속하는 방법에 특별히 유용하다. 이 방법은 즉각적 방출 제형 요소를 사용하여 수면을 유도하고 지연 방출 제형 요소를 사용하여 수면을 유지하는 단계들로 구성되어 있다. 이 명세서에 기재된 조절 방출 제형들은 변형된 방출 프로파일과 약의 연장 기간에 따른 효과를 갖는다.
본 명세서는 다음 실시예들에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예1
제형1에 대한 조성과 제조방법
제형1a(지연 방출 요소)
성분 중량%
잘레프론(Zaleplon) 6
겔루시르(Gelucire) 54
소듐알긴에이트(sodium alginate) 40
총 100
제형1b(즉각적 방출 요소)
성분 중량%
잘레프론(Zaleplon) 4
비타민 E TPGS 96
총 100
제형1의 제조공정
단계 A(지연 방출 요소의 제조)
1. 적당한 용기에 27g의 겔루시르(Gelucire)와 20g의 소듐알긴에이트(sodium alginate)를 혼합한다. 혼합하는 동안, 70℃로 온도를 유지한다.
2. 균일할 때까지 두가지 첨가제들을 충분히 혼합한다.
3. 동일한 용기에 3g의 잘레프론(Zaleplon)을 첨가하고, 균일할 때까지 혼합한다.
4. 균일한 서스펜션 100mg를 무게를 제서, 하드 게라틱 캡슐(hard gelatin capsule)에 채워넣는다.
5. 제형들을 실온까지 냉각한다.
단계B(즉각적 방출 요소의 제조)
6. 적당한 용기에 48g의 비타민 E TPGS을 첨가하고 60℃로 온도를 유지한다.
7. 동일한 용기에 2g의 잘레프론(Zaleplon)을 첨가한다. 60℃로 온도를 유지하고, 균일할 때까지 성분들을 혼합한다.
8. 균일한 서스펜션 100mg를 무게를 제서, 동일한 하드 게라틱 캡슐(hard gelatin capsule)에 채워넣는다.
9. 제형들을 실온까지 냉각한다.
실시예2
제형2에 대한 조성과 제조방법
제형2a(지연 방출 요소)
성분 중량%
잘레프론(Zaleplon) 6
PEG 1500 84
유드라지트(Eudragit) 10
총 100
제형2b(즉각적 방출 요소)
성분 중량%
잘레프론(Zaleplon) 4
비타민 E TPGS 96
총 100
제형2의 제조공정
단계 A(지연 방출 요소의 제조)
1. 적당한 용기에 42g의 PEG 1500과 5g의 유드라지트(Eudragit)를 혼합한다. 혼합하는 동안, 70℃로 온도를 유지한다.
2. 균일할 때까지 두가지 첨가제들을 충분히 혼합한다.
3. 동일한 용기에 3g의 잘레프론(Zaleplon)을 첨가하고, 균일할 때까지 혼합한다.
4. 균일한 서스펜션 100mg를 무게를 제서, 하드 게라틱 캡슐(hard gelatin capsule)에 채워넣는다.
5. 제형들을 실온까지 냉각한다.
단계B(즉각적 방출 요소의 제조)
6. 적당한 용기에 48g의 비타민 E TPGS을 첨가하고 60℃로 온도를 유지한다.
7. 동일한 용기에 2g의 잘레프론(Zaleplon)을 첨가한다. 60℃로 온도를 유 지하고, 균일할 때까지 성분들을 혼합한다.
8. 균일한 서스펜션 100mg를 무게를 제서, 동일한 하드 게라틱 캡슐(hard gelatin capsule)에 채워넣는다.
9. 제형들을 실온까지 냉각한다.
실시예3
제형3에 대한 조성과 제조방법
제형3a(지연 방출 요소)
성분 중량%
잘레프론(Zaleplon) 3.3
겔루시르(Gelucire) 44.7
소듐알긴에이트(sodium alginate) 40.7
PEG 1500 11.3
총 100
제형3b(즉각적 방출 요소)
성분 중량%
잘레프론(Zaleplon) 3.3
PEG 1500 96.7
총 100
제형3의 제조공정
단계 A(지연 방출 요소의 제조)
1. 적당한 용기에 44.7g의 겔루시르(Gelucire)와 11.3g의 PEG 1500을 혼합한다. 혼합하는 동안, 75℃로 온도를 유지한다.
2. 40.7g의 소듐알긴에이트(sodium alginate)를 동일한 용기에 첨가하고, 균일할 때까지 모든 첨가제들을 충분히 혼합한다.
3. 동일한 용기에 3.3g의 잘레프론(Zaleplon)을 첨가하고, 균일할 때까지 다른 첨가제들과 혼합한다.
4. 균일한 서스펜션 150mg를 무게를 제서, 하드 게라틱 캡슐(hard gelatin capsule)에 채워넣는다.
5. 제형들을 실온까지 냉각한다.
단계B(즉각적 방출 요소의 제조)
6. 적당한 용기에 96.7g의 PEG 1500을 첨가하고 45℃로 온도를 유지한다.
7. 동일한 용기에 3.3g의 잘레프론(Zaleplon)을 첨가한다. 45℃로 온도를 유지하고, 균일할 때까지 성분들을 혼합한다.
8. 균일한 서스펜션 150mg를 무게를 제서, 동일한 하드 게라틱 캡슐(hard gelatin capsule)에 채워넣는다.
9. 제형들을 실온까지 냉각한다.
제형3의 분석 테스트-용해 프로파일
잘레프론(Zaleplon)의 제형3의 약 방출 프로파일은, 2시간 동안 37℃를 유지한 0.1N HCl(pH 1.0)의 900mL에서 50rpm인 바스켓 장치 내 미국 파마코포에이아(US Pharmacopoeia) XXIII, 메소드 I을 사용하여 수행되었다. 2시간 후, 이 산성물은 옮겨졌고 37℃에서 예열된 가상의 소화액의 900mL가 각 용기에 첨가되어, 다음 4시간동안 용해 연구를 계속했다. 미리 정한 시간 간격으로, 샘플들이 채취되었다. 채취된 샘플들에서 잘레프론(Zaleplon) 농도가 UV 검사기를 구비한 HPLC법에 의해 검사되었다.
도1에 도시된 바와 같이, 잘레프론(Zaleplon)의 빠른 방출은 제형3에 대해 초기에 관찰되었다. 지연과 연장된 방출 프로파일은 용해물이 변형된 가상 소화액으로 변경된 후에 관찰되었다.
실시예4
인간에 대한 파일롯 약물 동력학(pharmacokinetics) 연구
파일롯 약물 동력학(pharmacokinetics) 연구는 인간 자원자에 대해 수행되었다. 건강한 3명의 지원들에 대한 빠른 조건 하에서 제형3의 제형들과 소나타(Sonata)를 비교하는 교차 연구였다. 혈액 샘플들은 미리 정한 시간 스케줄로 회수되었다. 혈액에서 잘레프론(Zaleplon) 농도는 LC/MS/MS 시스템을 사용하여 조사되었다. 잘레프론(Zaleplon)의 혈장 농도대 시간 프로파일은 도2에 도시되어 있다.
구강 생물학적 이용 가능성(Oral bioavailability)이, 기술분야에서 이미 널리 알려진, AUC 또는 Cmax를 측정하므로 조사되었다. AUC는 X축에 시간에 대한 Y측의 약의 혈장 농도를 도시한 곡선하에서 면적이다. Cmax는 테스트 대상의 혈장에서 얻은 최대 약의 농도의 약자이다. 인간 연구의 생물학적 이용 가능성(Oral bioavailability)의 파라미터들은 표1에 요약되어 있다.
인간 연구로부터 잘레프론(Zaleplon)의 생물학적 이용 가능성(Oral bioavailability)의 파라미터들
생물학적 이용 가능성(Oral bioavailability)의 파라미터들 소나타(10mg) 제형3(10mg) 제형2(20mg)
Tmax(hr) 0.81±0.29 1.17±0.76 1.17±0.76
t1 /2(hr) 1.49±0.15 2.61±0.42 1.61±0.18
Cmax(ng/mL) 56.3±14.6 33.3±6.8 98.8±0.3
AUC(ng.hr/mL) 98.7±8.1 101.1±20.4 208.1±22.3

Claims (11)

  1. 적어도 하나의 즉각적 방출 요소와 적어도 하나의 지연 방출 요소를 포함하는 조절 방출 제형의 수면제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수면제제는 잘레프론(Zaleplon), 조피클론(Zopiclon), 졸피뎀(Zolpidem) 또는 이들의 염, 용매, 수화물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조절 방출 제형은 캡슐인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 즉각적 방출 요소는 pH<5인 미디어와 35℃ 이상에서 액체형으로 용해되는 제1 고온-용해성 참가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 액체형은 용액, 이멀젼 또는 서스펜션일 수 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 제1 고온-용해성 첨가제는 비타민 E TPGS, 겔루시르(Gelucire), 폴리에틸렌 글리콜(PEGs), PEG-1500, 웨우비(Weobee)와 그 유도체들, 위텝졸(Witepsol)와 그 유도체들, 및 트윈즈(tweens)로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 지연 방출 요소는 pH≥5인 미디어와 35℃ 이상에서 액체형으로 용해되는 제2 고온-용해성 첨가물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 액체형은 용액, 이멀젼 또는 서스펜션일 수 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 제2 고온-용해성 첨가제는 소듐알긴에이트(sodium alginate), 유드라지트(Eudragit), 폴리에틸렌 글리콜(PEGs), PEG-1500, 겔루시르(Gelucire)로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 수면 장애 치료 방법.
  11. 적어도 하나의 즉각적 방출 요소와 적어도 하나의 지연 방출 요소를 캡슐에 채워넣는 단계를 포함하는 수면제제의 조절 방출 캡슐 제형의 제조방법.
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