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TWI426929B - 持續性釋放之含抗生素醫藥組合物、製備法及其應用 - Google Patents

持續性釋放之含抗生素醫藥組合物、製備法及其應用 Download PDF

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TWI426929B
TWI426929B TW098108122A TW98108122A TWI426929B TW I426929 B TWI426929 B TW I426929B TW 098108122 A TW098108122 A TW 098108122A TW 98108122 A TW98108122 A TW 98108122A TW I426929 B TWI426929 B TW I426929B
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Chin-Chih Chiang
Remy Chen
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Orient Pharma Co Ltd
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Description

持續性釋放之含抗生素醫藥組合物、製備法及其應用
本發明係關於抗生素持續性遞送以達到合宜的釋放型態(release profile)用之組合物。本發明也有關使用該組合物的方法與製造該組合物之方法。
病患服用抗生素時常因需要頻繁的投服、藥物的冷藏、及其他因素等而可能影響病患對服藥法的順應性及/或醫藥在治療疾病中的效用性。
例如，萬古黴素(vancomycin)可能需要頻繁服藥才有效用。萬古黴素為衍生自東方擬無枝酸菌(Amycolatopsis orientalis)(前為東方諾卡氏菌(Nocardia orientalis))的三環糖肽抗生素。當施予其他抗生素無效後，萬古黴素便適用於治療嚴重、生命威脅性革蘭氏陽性細菌(Gram positive bacteria)的感染。傳統上，萬古黴素係以兩種劑型銷售，注射調配物(injectable formulation)和口服膠囊。
用於系統性治療之時，萬古黴素常需要靜脈內投藥，係因為其不能通過腸襯膜之故。其為一種大型親水性分子，其跨過胃腸膜的分配性不良。可注射性萬古黴素產品為冷凍、等滲透壓、無菌、不發熱性經預混合之100毫升或200毫升，含有500毫克或1克鹽酸鹽形式的萬古黴素之溶液。每100毫升的溶液含有約5克的含水葡萄糖(dextrose hydrous USP)。該溶液的pH值可以使用鹽酸/或氫氧化鈉予以調整。解凍的溶液可以具有在3.0至5.0範圍內的pH值。在將溶液解凍到室溫之後，預料只能用於靜脈內用途。業經報導過，根據90%殘留效力的貯藏期限(shelf-life)，萬古黴素溶液在4℃下可以穩定至少58天。參閱，例如“Long-term stability of vancomycin hydrochloride in intravenous infusions”，刊載於the Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,Volume 22 Issue 5 page 353-356,November 1997。
萬古黴素也可以經口服用以治療特殊狀況，例如，偽膜性結腸炎(Pseudomembranous colitis)，於此情況中，該抗生素不需要跨過腸襯膜，取而代之者，保留在胃腸道內。一種口服萬古黴素形式為Vancocin膠囊。每一粒膠囊含有125毫克或250毫克萬古黴素，且經FDA認可用於治療腸-結腸炎(entero-colitis)。因為萬古黴素膠囊的口服生物利用率係可忽略者，所以萬古黴素膠囊的口服顯示出不良的萬古黴素系統性吸收。在Vancocin膠囊內的非活性成分為聚乙二醇。萬古黴素從此等膠囊的釋放顯示出快速釋放型態(參閱圖1)。根據the Physicians’Desk Reference(PDR)，Vancocin膠囊要每天服用3至4次。此種頻繁的每日服藥對於病患可能會不方便且可能減低病患的順應性。
本申請案係關於一種持續性釋放劑型之醫藥組合物，包含有至少一種抗生素，例如，萬古黴素。該劑型含有至少一種立即釋放組分和至少一種持續性釋放組分。此等劑型可降低需要服用到具有其所欲治療效用的抗生素使用之頻率。本發明具體實例中也有關製備抗生素膠囊調配物之方法，其包括將至少一種立即釋放組分和至少一種持續性釋放組分填充到膠囊內。本發明其他具體實例中也有關在一種立即釋放組分與一種持續性釋放組分之間有障壁(barrier)的膠囊之填充方法。本發明其他具體實例係有關治療疾病，例如腸-結腸炎的方法，包括給有此需要的患者投服有效量的本文所述任何醫藥組合物。
詳細說明
本發明具體實例係有關抗生素控制釋放用的組合物及使用此等組合物之方法。此等組合物具有合宜的抗生素釋放型態，可讓病患每日服用彼等的次數少於服用其他調配物。本申請案更提供製備該等組合物的方法及製造該等組合物之程序。
合宜的持續性釋放型態可以使用單一劑型，例如膠囊，而獲得。此等合宜的釋放型態可以經由將立即釋放組分和持續性釋放組分包括在單一劑型，例如膠囊之內而達到。
本文中所述劑型可以用來局部地及/或系統地遞送抗生素。術語“抗生素”涵蓋能抑制細菌及/或其他微生物的生長或破壞彼等之任何藥學上可接受的化合物，不論該化合物是在微生物體內產生或經合成方式製成者。此術語涵蓋消毒藥、防腐藥，與任何其他抗微生物性化合物。例如，術語“抗生素”涵蓋青黴素(penicillin)與所有其衍生物。
於某些具體實例中，抗生素係在胃腸道內局部遞送。例如，該抗生素可為萬古黴素，其在口服之後會保留在胃腸道內。術語“萬古黴素”係指稱衍生自東方擬無枝酸菌(Amycolatopsis orientalis)(前為東方諾卡氏菌(Nocardia orientalis))的三環糖肽抗生素。於某些具體實例中，係使用鹽酸鹽形式的萬古黴素。此形式的萬古黴素具有分子式C66 H75 Cl2 N9 O24 ‧HCl及約1485.73之分子量。熟諳此技藝者可以理解到者，也可以使用其他形式的萬古黴素於本文所述具體實例中。
用於局部遞送到胃腸道的適當抗生素包括，但不限於，萬古黴素、替考拉寧(teicoplanin)、雷莫拉寧(ramoplanin)、difimicin、康黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)(或其他的胺基糖苷類(aminoglycosides))與柯利黴素(colistin)。
於某些具體實例中，所投服的抗生素可為系統性作用者。例如，系統性遞送用的適當抗生素包括，但不限於，β-內醯胺抗生素類、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)、(或其他的巨內酯抗生素)、捲鬚黴素(ciprofloxacin)、氟氯西林(flucloxacillin)、氧氟沙星(ofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、伊諾沙星(enoxacin)(或其他氟喹諾酮類(fluoroquinolones))、利福昔明(rifaximin)、和甲硝噠唑(metronidazole)。於某些具體實例中，可將局部作用性抗生素與系統作用性抗生素一起投服。
該等劑型可包括含量從約50毫克至約800毫克、約150毫克至約500毫克、或約175毫克至約400毫克的抗生素。於某些具體實例中，此等量的抗生素可放在單一藥學上可接受的膠囊內。於某些具體實例中，該抗生素為萬古黴素HCl。
本文中所述組合物，即劑型，可包括立即釋放組分和持續性釋放組分。此等組分的任一者都可以使用熱熔法予以製備且都可分別特定地設計以用可預測及一致性方式在一所欲時間期內遞送所欲量的抗生素。例如，該劑型可遞送最低抑制性濃度的萬古黴素長達約4、約6、約12、約18、或約24小時。
術語“立即釋放組分”係指在5分鐘到約60分鐘之內釋放出實質地全部其活性成分(例如，抗生素)之劑型部份。術語“實質地全部”，於用來關聯到釋放出的抗生素之量時，意指已經釋放出超過70%、85%、90%、95%、或99%在該調合物組分中的抗生素含量。
術語“持續性釋放組分”係指在180分鐘到約600分鐘之內釋放出實質地全部其活性成分(例如，抗生素)之劑型部份。立即釋放組分及/或持續性釋放組分的抗生素釋放時間，可以使用熟諳此技藝者所知悉且於本文中描述的標準溶解檢定法予以測量。對於萬古黴素調配物所觀察到的釋放時間例子都示於圖示中且在下面的實施例中予以描述。
本文所述組合物可在單一劑型中具有至少一種立即釋放組分和至少一種持續性釋放組分。本發明某些具體實例為膠囊。所用膠囊可為硬質明膠膠囊、軟質明膠膠囊、或其他適當的膠囊。
立即釋放組分可含溶解在pH<5的介質內之熱熔性賦形劑。該熱熔性賦形劑可包括，但不限於，聚乙二醇類(PEGs)及/或聚乙二醇酯類。
適當的聚乙二醇酯類可在商業上取得為Gelucire。Gelucire為長鏈脂肪酸的甘油和PEG1500酯類。有至少兩種品級的Gelucire，即Gelucire44/14和Gelucire50/13。字尾44和14及50和13係分別指其熔點及其親水/親脂平衡(HLB)值。
立即釋放組分包括抗生素，例如萬古黴素，與一或多種熱熔性賦形劑。萬古黴素在立即釋放組分中的量可為從約15%至約85%(重量/重量)、約30%至約60%(重量/重量)、或約35%(重量/重量)至約50%(重量/重量)。例如，一立即釋放組分的具體實例可包括37.2%(重量/重量)的萬古黴素HCl和62.8%(重量/重量)的PEG3500。
本文所述組合物也具有一延遲釋放組分。該持續性釋放調配物可含有溶解在pH>5的介質內之熱熔性賦形劑及/或pH敏感性溶解材料。適當的材料包括，但不限於，海藻酸鈉、聚乙二醇類、和聚乙二醇酯類。
該延遲釋放性調配組分可含有抗生素，諸如萬古黴素、熱熔性成分、和賦形劑。抗生素在持續性釋放調配物中的百分比可為從約15%變異至約85%(重量/重量)、約30%至約60%(重量/重量)、或約35%(重量/重量)至約50%(重量/重量)。例如，一持續性釋放組分的具體實例可包括37.2%(重量/重量)的萬古黴素HCl、48.4%(重量/重量)的Gelucire、和14.4%(重量/重量)的海藻酸鈉。
本文所述組合物也可以在單一劑型中的一種立即釋放組分與一種持續性釋放組分之間具有一障壁組分。本發明某些具體實例為膠囊。所用膠囊可為硬質明膠膠囊、軟質明膠膠囊、或其他適當的膠囊。
該障壁組分可含對活性成分顯示低溶解度的熱熔性賦形劑及/或用在立即釋放組分與持續性釋放組分中的賦形劑。
適當的障壁組分可包括，但不限於石蠟(paraffin)及/或蠟類(wax)。
本文所述劑型係經設計用來提供合宜的抗生素釋放型態。此種釋放型態可由如下例以達到，例如將在酸性胃環境中可快速溶解的立即釋放組分，與可在較長時間期內緩慢釋放的抗生素之持續性釋放組分混合成一單一劑型予以達到。於某些具體實例中，此種組合可以用來延長萬古黴素在病患體內的釋放，促成可用較少次的藥劑投給病患即達到在胃腸道內的所欲濃度。
如熟諳此技藝者所理解者，抗生素的所欲釋放型態和濃度可以使用本文中所述檢定法以及使用下列參數予以測量：(1)尖峰濃度(Cmax)對最低抑制濃度(MIC)的比例；(2)濃度-時間曲線下的尖峰面積(AUC)對MIC的比例；與(3)濃度超過MIC時的時間。此等因數在評估抗生素的臨床效率中具有重要性。
例如，萬古黴素活性經認為是時間相關性者；抗微生物活性取決於藥物含量超過目標生物的MIC之持續期。使用修飾的萬古黴素釋放以連續地遞送藥物到目標部位因而維持藥物含量超過MIC之舉可以導致減低的投藥頻率而不會中斷臨床效益同時可以改善病患對治療法的順應性。
例如，於某些具體實例中，本發明劑型在60分鐘內釋放出劑型中的總萬古黴素之約5%至約50%。總萬古黴素的剩餘50%可在約120分鐘至約480分鐘之內釋放出。
範例劑型係經設計在頭兩個小時之內釋放出約20%至約80%、約40%至約75%、或約50%至約70%的抗生素，諸如萬古黴素，且在約12小時之內釋放出剩餘的抗生素。
於本文所述劑型中所用的熱熔性賦形劑之選擇可以用來提供所欲釋放型態。此等藥學上可接受的賦形劑不僅可作為萬古黴素的載劑，而且可經選擇以修改萬古黴素在胃腸道中的釋放性質。
本發明一非限制性具體實例如下所述：
A)該立即釋放組分包括可均勻地分散在水溶性材料，諸如聚乙二醇，內的萬古黴素。該活性成分，以及選用的成分諸如葡萄糖。萬古黴素HCl在該劑型的立即釋放組分內之百分比可為從約30-80重量%，較佳者約40-50%。聚乙二醇在該劑型的立即釋放組分內之百分比可為從約30-80重量%，較佳者約40-50%。葡萄糖在該劑型的立即釋放組分內之百分比可為從約10-40重量%，較佳者約20-30%。
B)該持續性釋放組分包括可均勻地分散在基質內的萬古黴素，該活性成分。該基質可由熱熔性成分諸如親水性化合物，聚乙二醇，或親脂性化合物，丙二醇脂肪酸酯類，與選用的pH-敏感性聚合物諸如海藻酸鈉或羧甲基纖維素鈉鹽所構成。萬古黴素HCl在該劑型的持續性釋放組分內之百分比可為從約30-80重量%，較佳者約40-50%。聚乙二醇在該劑型的持續性釋放組分內之百分比可為從約20-40重量%，較佳者約30-50%。丙二醇脂肪酸酯類在該劑型的持績性釋放組分內之百分比可為從約20-50重量%，較佳者約30-40%。pH-敏感性聚合物諸如海藻酸鈉在該劑型的持續性釋放組分內之百分比可為從約30-60重量%，較佳者約40-50%。
C)該障壁組分包括石蠟或蠟類。其為惰性熱熔成分。其在高於其熔點之上的液體形式時可以填充在預先填充於膠囊內的立即釋放組分或持續性釋放組分任一者之上。
本發明具體實例也關於一種使用上述組合物治療患者的疾病或失調(disorder)之方法。例如，可以使用本文所述控釋萬古黴素調配物來治療腸-結腸炎。
如熟諳此技藝者所理解者，本發明組合物可用來投服以治療抗生素或多種抗生素可能對其有效益的任何疾病。例如，可將萬古黴素、甲硝噠唑、及/或枯草桿菌素(bacitracin)於單一劑型內，或於多劑型內投服以治療抗生素相關性偽膜性結腸炎(AAPMC)。
對於萬古黴素和其他抗生素，可將該組合物每日投服一次或二次，取決於病患的需要。所投服的萬古黴素，或其他抗生素之每日劑量可由醫師使用熟知方法輕易地決定。
本發明具體實例也關於製備抗生素，例如萬古黴素，的持續性釋放調配物之方法。此等方法可包括用至少一種立即釋放組分和至少一種持續性釋放組分填充藥學上可接受的膠囊，其中每一組分含有指定量的抗生素。
本發明具體實例也關於製備抗生素，例如萬古黴素，的持續性釋放調配物之方法。此等方法可包括用至少一種立即釋放組分，一種障壁組分和至少一種持續性釋放組分填充藥學上可接受的膠囊，其中每一立即釋放組分或持續性釋放組分含有指定量的抗生素，而該障壁組分中不含抗生素。
此等組分可以使用二或多個填充步驟予以添加，取決於所欲劑型。該立即釋放組分和該持續性釋放組分可以分開製備。於某些具體實例中，係先將持續性藥物釋放層填充到膠囊的底部且在冷卻之後變成固體物質。然後將立即釋放藥物組分填充到該持續性藥物釋放組分層的頂上。不過，如熟諳此技藝者所理解者，該持續性釋放組分和該立即釋放組分可用任何順序添加到膠囊之內。
持續釋放性萬古黴素調配物可經由使用下述非限制性多段熱熔程序實施例予以製備。可將萬古黴素HCl與至少一種在增高溫度下熔化的藥學上可接受之賦形劑混合以形成均勻的懸浮液。此懸浮液可以用在立即釋放組分、持續性釋放組分、或兩者的混合物之中，取決於本發明的具體實例。如熟諳此技藝者所理解者，取決於所選用的賦形劑、所用的溫度、與萬古黴素HCl的濃度之下，該混合物液體不限於懸浮液且也可以為，例如，溶液或乳液。於製備之後，即可將此液體在高溫下填充到膠囊之內。
於某些具體實例中，可以使用兩段填充到膠囊之內以封裝該懸浮液。該立即釋放調配要素和該持續性釋放調配要素可以用任何順序分開製備和封裝。
兩段填充程序的一個例子如下所述。先將該等調配要素之一以液體形式填充到膠囊之內。然後將液體調配物冷卻到室溫以形成固體之後，才將第二調配物填充到相同的膠囊之內。較佳者為先填充具有較高熔化溫度或較高黏度的調配物要素。於某些具體實例中，是先填充立即釋放組分或持續性釋放組分。
在該調配物於膠囊內冷卻之後，可以在該先填充者之上進行第二次填充。此第二次填充可以包括持續性釋放組分，立即釋放組分，或兩者的混合物。
本發明也包括可以使用多於兩個填充段的具體實例。例如，該劑型可具有二、三、或四或更多個填充段。此等不同的填充段可以用來將持續性釋放組分和立即釋放組分層積在膠囊內的多種位置中。
於其他具體實例中，可以使用三個填充到膠囊內的階段。該立即釋放調配要素和該持續性釋放調配要素可以用任何順序分開製備和封裝。障壁要素是在兩種要素之間填充。
一個三段填充程序的例子如下所述。先將含有萬古黴素調配要素之一以液體形式填充到膠囊內。然後在其冷卻下來之時，將障壁要素填充到該先填充者之頂上。接著在該障壁要素的頂上填充另一個含萬古黴素的調配要素。
雖然上面已經說明過本發明的各個具體實例，不過必須了解者，彼等只是以範例提出而不具限制性。因此，本發明的廣度和範圍不應受上述示範具體實例的任何一者所限制，反而應該只根據下述申請專利範圍和彼等的等效物予以界定。本文所引述的所有文件，包括網頁，都以引用方式併入本文。
 實施例 實施例1
下面的組合物都是使用本文所述方法製備者。圖二呈現出範例組合物的溶解結果。
調配物1範例製造程序
步驟A(持續性釋放組分之製備)：1.在一約70℃的電熱板攪拌器上之燒杯內熔化4.1744克的。2.於維持在相同的溫度之同時，將2.8833克的萬古黴素HCl均勻地分散在相同的燒杯內。3.添加1.2697克的海藻酸鈉於相同的燒杯內且予以攪拌到均勻為止。4.於溫熱之時，將277毫克的混合物填充到硬質明膠膠囊的底部之內。5.讓填充物的溫度掉到約室溫。
步驟B(立即釋放組分之製備)：6.在一約70℃溫度的燒杯內添加及熔化2.1632克的PEG3350和1.0521克的Gelucire® 。7.於維持在約70℃的溫度之同時，將2.8901克的萬古黴素HCl分散在相同的燒杯內直到均勻為止。8.稱取203毫克的均勻懸浮液，且填充到相同的硬質明膠膠囊內。9.讓調配物冷卻到約室溫。10.封蓋該膠囊。
實施例2
下面的組合物都是使用本文所述方法製備者。圖二呈現出範例組合物的溶解結果。
調配物2製造程序
步驟A(持續性釋放組分之製備)：1.在一約70℃的電熱板攪拌器上之燒杯內熔化6.2043克的。2.於維持在相同的溫度之同時，將4.8005克的萬古黴素HCl均勻地分散在相同的燒杯內。3.添加2.0147克的海藻酸鈉於相同的燒杯內且予以攪拌到均勻為止。4.於溫熱之時，將260毫克的混合物填充到硬質明膠膠囊的底部之內。5.讓填充物的溫度掉到約室溫。
步驟B(立即釋放組分之製備)：6.在一約70℃溫度的燒杯內添加及熔化4.6032克的PEG6000和1.1790克的。混合該溶液直到均勻為止。7.於維持在約70℃的溫度之同時，添加且分散3.8647克的萬古黴素HCl在相同的燒杯內直到均勻為止。8.稱取240毫克的均勻懸浮液，且填充到相同的硬質明膠膠囊內。9.讓調配物冷卻到約室溫。10.封蓋該膠囊。
實施例3
下面的組合物都是使用本文所述方法製備者。圖三呈現出範例組合物的溶解結果。
調配物3製造程序
步驟A(持續性釋放組分之製備)：1.在一約70℃的電熱板攪拌器上之燒杯內熔化11.84克的。2.於維持在相同的溫度之同時，將8.16克的萬古黴素HCl均勻地分散在相同的燒杯內。3.添加3.6克的海藻酸鈉於相同的燒杯內且予以攪拌到均勻為止。4.於溫熱之時，將590毫克的混合物填充到硬質明膠膠囊的底部之內。5.讓填充物的溫度掉到約室溫。
步驟B(立即釋放組分之製備)：6.在一約70℃溫度的燒杯內添加及熔化3.84克的PEG400和3.6克的。混合該溶液直到均勻為止。7.於維持在約70℃的溫度之同時，添加且分散8.16克的萬古黴素HCl在相同的燒杯內直到均勻為止。8.稱取390毫克的均勻懸浮液，且填充到相同的硬質明膠膠囊內。9.讓調配物冷卻到約室溫。10.封蓋該膠囊。
調配物3a製造程序
步驟A(持續性釋放要素之製備)：1.在一約70℃的電熱板攪拌器上之燒杯內熔化36.38克的。2.於維持在相同的溫度之同時，將26.01克的萬古黴素HCl均勻地分散在相同的燒杯內。3.添加10.2克的海藻酸鈉於相同的燒杯內且予以攪拌到均勻為止。4.於溫熱之時，將427毫克的混合物填充到硬質明膠膠囊的底部之內。5.讓填充物的溫度掉到約室溫。
步驟B(障壁要素之製備)：6.在一約70℃的電熱板攪拌器上之燒杯內熔化30克的石蠟。7.於溫熱之時，添加33毫克的石蠟液體，且填充到相同的硬質明膠膠囊之內。8.讓調配物的溫度冷卻到約室溫。
步驟C(立即釋放要素之製備)：9.在一約70℃溫度的燒杯內添加及熔化13.94克的PEG3500和13.09克的。混合該溶液直到均勻為止。10.於維持在相同的溫度之同時，添加且分散26.01克的萬古黴素HCl在相同的燒杯內直到均勻為止。11.稱取312毫克的均勻懸浮液，且填充到相同的硬質明膠膠囊內。12.讓調配物冷卻到約室溫。13.封蓋該膠囊。
實施例4
溶液內的萬古黴素之量可以經由HPLC法或UV光譜術法予以測定。下面提出各方法的範例條件。
a. HPLC法
HPLC條件如下所述：管柱：Kromasil 5μ 100A C18，4.6 x 250毫米；移動相：CAN-50mM NaH2 PO4 ‧H2 O=10:90(v/v)。使用10N NaOH調整pH到7.0；留宿：1.0毫升/分鐘；波長：280奈米；注射體積：20微升；運轉時間：16分鐘。
b.光譜術法
波長：280奈米；光程：1公分
實施例5
和本發明一範例持續性釋放調配物的性能係使用本文所述方法予以評估。調配物的溶解檢驗可以使用US Pharmacopoeia XXIII，方法I，在籃式裝備中，於100rpm和37℃溫度下進行。
對於，溶解研究是在900毫升0.1N HCl(pH 1.0)模擬胃液的溶解介質中進行1小時。在5、10、15、20、25、30、40和60分鐘採取各3毫升的樣品。於每一次樣品抽取之後將等體積的新鮮介質補充到溶解容器之內。於每一次採樣之後，以HPLC法檢定樣品。
對於持續性釋放調配物，溶解研究是在900毫升0.1N HCl(pH 1.0)模擬胃液的溶解介質中進行2小時。在10、20、30、40、60、90和120分鐘以線上(on-line)UV光譜術偵測樣品。於2小時之後，從溶解容器傾倒出溶解介質且以900毫升模擬腸液(pH 6.8)的溶解介質替代進行另一6小時。在10、20、30、40、60、90、120、240和360分鐘以線上(on-line)UV光譜術偵測樣品。偵測波長係定在280奈米。
圖一示出萬古黴素HCl從膠囊的溶解型態。
圖二示出萬古黴素HCl從本發明兩個實施範例：調配物1和調配物2的溶解型態。
圖三示出萬古黴素HCl從膠囊的溶解型態相對於從本發明另一實施範例：調配物3的溶解型態之比較。

Claims (14)

  1. 一種含萬古黴素(vancomycin)之醫藥組合物，其中該組合物為包括：至少一種立即釋放組分，該立即釋放組分包括52.3%萬古黴素、24.6%PEG400及23.1%Gelucire；和至少一種持續性釋放組分，該持續性釋放組分包括34.6%萬古黴素、50.2%Gelucire及15.2%海藻酸鈉之持續性釋放劑型。
  2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該萬古黴素為萬古黴素HCl。
  3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物包括約150毫克至520毫克的萬古黴素HCl。
  4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該持續性釋放劑型為膠囊。
  5. 如申請專利範圍第1或4項之組合物，其中50%的萬古黴素在一小時之內自該膠囊被釋放出。
  6. 如申請專利範圍第1或4項之組合物，其中50%的萬古黴素在一小時至兩小時之間自該膠囊被釋放出。
  7. 如申請專利範圍第1或4項之組合物，其中70%的萬古黴素於十二小時內自該膠囊被釋放出。
  8. 如申請專利範圍第1或4項之組合物，其中85%的萬古黴素於十二小時內自該膠囊被釋放出。
  9. 如申請專利範圍第1或4項之組合物，其中90%的萬古黴素於十二小時內自該膠囊被釋放出。
  10. 如申請專利範圍第1或4項之組合物，其中95%的萬古黴素於十二小時內自該膠囊被釋放出。
  11. 如申請專利範圍第1或4項之組合物，其中99%的萬古黴素於十二小時內自該膠囊被釋放出。
  12. 一種如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物用以製造供治療腸-結腸炎(entero-colitis)之藥物之用途。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該醫藥組合物係用以提供一最低抑制濃度的萬古黴素。
  14. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該醫藥組合物係於胃腸道吸收。
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