KR20080037651A

KR20080037651A - 히스타민 ｈ３ 길항제로서의 피라졸로 [３,４-ｄ] 아제핀유도체

Info

Publication number: KR20080037651A
Application number: KR1020087000265A
Authority: KR
Inventors: 마크 제임스 뱀포드; 데이비드 매튜 윌슨
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2005-07-06
Filing date: 2006-07-04
Publication date: 2008-04-30
Also published as: BRPI0612719A2; EP1899350B1; PT1899350E; WO2007025596A1; MA29623B1; EP1899350A1; AU2006286897A1; JP5145218B2; PL1899350T3; DE602006014273D1; ATE467636T1; NO20080563L; CN101258154B; JP2009500366A; IL188184A0; CY1110711T1; CA2614232A1; US20080176832A1; DK1899350T3; ES2345841T3

Abstract

본 발명은 H3 길항제로서 약리학적 활성을 갖는 화학식 I의 새로운 피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 신경 장애 및 정신 장애의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

히스타민 H3 길항제, 피라졸로 [3,4-D] 아제핀 유도체

Description

히스타민 Ｈ３ 길항제로서의 피라졸로 [３,４-Ｄ] 아제핀 유도체 {PYRAZOLO [3,4-D] AZEPINE DERIVATIVES AS HISTAMINE H3 ANTAGONISTS}

본 발명은 약리학적 활성을 갖는 새로운 피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 신경 장애 및 정신 장애의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

WO 2004/05639 (글락소 그룹(Glaxo Group) Ltd.)는 일련의 벤즈아제핀 유도체 및 신경 장애의 치료에 있어서의 이의 용도를 개시하고 있다. WO2004/013144 (파마시아 이탈리아(Pharmacia Italia) S.P.A.)는 탈조절된 단백질 키나아제와 관련된 질환의 치료에 유용함을 청구하는 일련의 바이사이클-피라졸을 개시하고 있다. WO2004008837 및 WO200013508 (이시하라 산교 카이샤(Ishihara Sangyo Kaisha) Ltd.)는 제초제로서의 유용함을 청구하는 벤젠 유도체를 개시하고 있다. JP2001220390는 칼슘 채널 및 IL-2 생성 억제제로서 유용한 피라졸 유도체를 개시하고 있다.

히스타민 H3 수용체는 주로 포유동물의 중추신경계 (CNS)에서 발현되며, 몇몇 교감신경을 제외하고는 말초 조직에서 최소로 발현된다 (문헌 [Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183] 참고). 선택적인 효능제 또는 히스 타민에 의한 H3 수용체의 활성화는 히스타민 작동성 및 콜린 작동성 뉴런을 비롯하여 상이한 여러 신경 집단으로부터의 신경전달물질 방출을 억제한다 (문헌 [Schlicker et al, (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137] 참고). 또한, 시험관내 및 생체내 연구는 H3 길항제가 인지능력과 관련된 뇌 영역, 예컨대 대뇌 피질 및 해마에서의 신경전달물질 방출을 용이하게 할 수 있다는 것을 보여준다 (문헌 [Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.] 참고). 또한, 다수의 문헌에 따른 보고는 5 가지 선택적인 과제, 객관적인 인식, 고가 플러스형 미로(elevated plus maze), 새로운 과제 습득 및 수동적 회피를 포함하여, 설치류 모델에서의 H3 길항제 (예를 들면, 티오퍼아미드, 클로벤프로피트, 시프록시판 및 GT-2331)의 인지능력 향상 특성을 입증하고 있다 (문헌 [Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155]). 이들 데이타는 새로운 H3 길항제 및/또는 역(inverse) 효능제, 예컨대 최근 발견된 일련의 화합물이 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 관련 신경변성 장애에서의 인지능력 손상의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.

제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 제공한다.

상기 식에서

R¹은 -C₁ _-6 알킬, -C₃ _-7 사이클로알킬 또는 -CH₂-C₃ _-7 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 사이클로알킬 기는 C₁ _-3 알킬로 임의로 치환될 수 있고;

X는 결합 또는 -CH₂-를 나타내고;

R²는 -아릴, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -아릴-헤테로사이클릴, -헤테로아릴, -헤테로아릴-아릴, -헤테로아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴-아릴, -헤테로사이클릴-헤테로아릴 또는 -헤테로사이클릴-헤테로사이클릴을 나타내고; 여기서 R²의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 같거나 다른 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, =0, C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, -O-할로C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬, -CO₂R⁴, -COR⁴,-C₁ _-6 알킬-COR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴, -SOR⁴, -OSO₂R⁴, -C_1-6 알킬-SO₂R⁴, -C₁ _-6 알킬-NR⁴SO₂R⁵, -C₁ _-6 알킬-SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C₁ _-6 알킬-NR⁴R⁵, -C₃ _-8 사이클로알킬- NR⁴R⁵, -CONR⁴R⁵, -NR⁴COR⁵, -C₁ _-6 알킬-NR⁴COR⁵, -C₁ _-6 알킬-CONR⁴R⁵, -NR⁴SO₂R⁵, -OCONR⁴R⁵, -NR⁴CO₂R⁵, -NR⁶CONR⁴R⁵ 또는 -SO₂NR⁴R⁵ (여기서, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 여기서 -NR⁴R⁵는 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기를 나타낼 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R⁴, R⁵ 및 R⁶은 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 같거나 다른 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로 및 =0로 구성된 군으로부터 선택된다.

한 측면에서, R¹은 -C₃ _-7 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 사이클로알킬 기는 C₁ _-3 알킬로 임의로 치환될 수 있다.

기 또는 기의 일부로 본원에 사용된 용어 'C_x _-y 알킬'은 x 내지 y개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 나타낸다. C₁ _-6 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 'C_x _-y 사이클로알킬'은 x 내지 y개의 탄소 원자의 포화 모노사이클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. C₃ _-7 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로 프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 '할로 C_x _-y 알킬'은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C_x _-y 알킬기를 나타낸다. 할로C₁ _-6 알킬기의 예에는 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족 고리인 C₆ _-12 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프탈레닐 등이 포함된다. 한 실시양태에서, 용어 '아릴'은 C₆ _-12 모노사이클릭 방향족 고리, 특히 페닐을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 '헤테로아릴'은 5원 내지 6원 모노사이클릭 방향족 고리 또는 융합된 8원 내지 10원 바이사이클릭 방향족 고리 (여기서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)를 나타낸다. 이러한 모노사이클릭 방향족 고리의 예에는 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 트리아지닐, 테트라지닐 등이 포함된다. 이러한 융합된 방향족 고리의 예에는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등이 포함된다. 한 실시양태에서, 용어 '헤테로아릴'은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타낸다. 보다 구체적으로, 용어 '헤테로아릴'은 하나 이상의 질소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 다른 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타낸다.

용어 '헤테로사이클릴'은 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 4원 내지 7원 모노사이클릭 고리 또는 융합된 8원 내지 12원 바이사이클릭 고리 (여기서, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)를 나타낸다. 이러한 모노사이클릭 고리의 예에는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 옥사티올라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디아제파닐, 아제파닐 등이 포함된다. 이러한 바이사이클릭 고리의 예에는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조피라닐, 퀴누클리디닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등이 포함된다. 한 실시양태에서, 용어 '헤테로사이클릴'은 포화된 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 4원 내지 7원 모노사이클릭 고리 (여기서 모노사이클릭 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)를 나타낸다. 보다 구체적으로, 용어 '헤테로사이클릴'은 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기를 나타낸다.

용어 '질소를 포함하는 헤테로사이클릴'은 포화된 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 4원 내지 7원 모노사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 모노사이클릭 고리는 하나 이상의 질소 원자 및 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 다른 헤테로원자를 포함한다. 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기의 예에는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디아제파닐, 아제파닐 등이 포함된다.

한 실시양태에서, R¹은 C₁ _-3 알킬로 임의로 치환된 -C₃ _-7 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)을 나타낸다. 보다 구체적인 실시양태에서, R¹은 비치환된 -C₃ _-7 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 특히 비치환된 사이클로부틸을 나타낸다.

다른 실시양태에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸 프로필), 특히 1-메틸에틸 또는 2-메틸프로필을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, R¹은 C₁ _-3 알킬로 임의로 치환된 -CH₂-C₃ _-7 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필메틸)을 나타낸다. 보다 구체적으로, R¹은 비치환된 -CH₂-C₃ _-7 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필메틸을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, X는 결합 또는 -CH₂-를 나타낸다. 보다 구체적으로, X는 결합을 나타낸다.

한 실시양태에서, R²는 -아릴, -아릴-헤테로사이클릴, -아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로사이클릴 및 -헤테로사이클릴-헤테로아릴을 나타낸다.

보다 구체적인 실시양태에서, R²의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 같거나 다를 수 있는 치환기 (상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, =0, C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, -O-할로C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, -SO₂R⁴, -CONR⁴R⁵, -NR⁴COR⁵, -NR⁴SO₂R⁵ 또는 -SO₂NR⁴R⁵로 구성된 기로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 보다 더 구체적으로, R²의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기 상의 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, =0, C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, -O-할로C₁ _-6 알킬 및 -CONR⁴R⁵로부터 선택된다.

한 실시양태에서, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 C₁ _-6 알킬로부터 선택된다. 보다 구체적인 실시양태에서, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 C₁ _-3 알킬로부터 선택된다.

추가의 실시양태에서, R²는

하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 -CONR⁴R⁵ (예를 들어, -CONH₂, -CONHMe, -CONMe₂), -SO₂R⁴ (예를 들어, -SO₂Me), -NR₄SO₂R⁵ (예를 들어, -NHSO₂Me), 시아노 또는 할로겐 (예를 들어, 브로모)으로 임의로 치환된 -아릴 (예를 들어, 페닐);

헤테로사이클릴 기에서 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 =O 기 및 -C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 -아릴-헤테로사이클릴 (예를 들어, 페닐-피롤리디닐, 페닐-옥사졸리디닐, 페닐-이미다졸리디닐, 페닐-모르폴리닐, 페닐-피페리디닐);

하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 -C₁ _- ₆알킬 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 -아릴-헤테로아릴 (예를 들어, 페닐-옥사디아졸릴);

헤테로사이클릴 기에서 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨 대 =0 기로 임의로 치환된 -헤테로아릴-헤테로사이클릴 (예를 들어, 피리디닐-피롤리디닐); 또는

하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 -C₁ _- ₆알킬 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 -헤테로사이클릴-헤테로아릴 (예를 들어, 피페리디닐-피리디닐)

을 나타낸다.

R²가 아릴-헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴-헤테로사이클릴을 나타내는 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기이고, 헤테로사이클릴 기는 질소 원자를 통해서 아릴 또는 헤테로아릴에 연결될 수 있다.

보다 구체적인 실시양태에서, R²는

하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 -CONR⁴R⁵ (예를 들어, -CONH₂, -CONHMe, -CONMe₂), -SO₂R⁴ (예를 들어, -SO₂Me), -NR⁴SO₂R⁵ (예를 들어, -NHSO₂Me), 시아노 또는 할로겐 (예를 들어, 브로모)으로 임의로 치환된 -아릴 (예를 들어, 페닐);

헤테로사이클릴 기에서 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 =0 기 (예를 들어, -페닐-1-피롤리딘-2-온, -페닐-3-(1,3-옥사졸리딘-2-온), -페닐-3-이미다졸리딘-2-온, -페닐-3-이미다졸리딘-2,4-디온) 및 -C₁ _- ₆알킬 (예를 들 어, 메틸)로 임의로 치환된 -아릴-헤테로사이클릴 (예를 들어, -페닐-피롤리딘-1-일, -페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일, -페닐-이미다졸리딘-3-일, -페닐-모르폴린-4-일, 페닐-피페리딘-1-일);

하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 -C₁ _- ₆알킬 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 -아릴-헤테로아릴 (예를 들어, -페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일);

헤테로사이클릴 기에서 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 =O 기 (예를 들어, 2-(N-피롤리딘-2-온)-피리딘-5-일)로 임의로 치환된 -헤테로아릴-헤테로사이클릴 (예를 들어, 2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일); 또는

하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 -C₁ _- ₆알킬 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 -헤테로사이클릴-헤테로아릴 (예를 들어, 1-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-일)

을 나타낸다.

보다 구체적으로, R²는

헤테로사이클릴 기에서 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 =0 기 (예를 들어, -페닐-1-피롤리딘-2-온, -페닐-3-(1,3-옥사졸리딘-2-온), -페닐-3-이미다졸리딘-2-온, -페닐-3-이미다졸리딘-2,4-디온) 및 -C₁ _- ₆알킬 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 -아릴-헤테로사이클릴 (예를 들어, -페닐-피롤리딘-1-일, -페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일, -페닐-이미다졸리딘-3-일, -페닐-모르폴린-4-일, 페닐-피페리딘-1-일); 또는

헤테로사이클릴 기에서 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 =O 기 (예를 들어, 2-(N-피롤리딘-2-온)-피리딘-5-일)로 임의로 치환된 -헤테로아릴-헤테로사이클릴 (예를 들어, 2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일)

을 나타낸다.

가장 구체적으로, R²는

헤테로사이클릴 기에서 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 =O 기 (예를 들어, 2-(N-피롤리딘-2-온)-피리딘-5-일)로 임의로 치환된 -헤테로 아릴-헤테로사이클릴 (예를 들어, 2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일)

을 나타낸다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서:

X는 결합 또는 -CH₂-를 나타내고;

R²는 -아릴, -아릴-헤테로사이클릴, -아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로사이클릴 및 -헤테로사이클릴-헤테로아릴을 나타내고; 여기서 R²의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 같거나 다른 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, =0, C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, -O-할로C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, -SO₂R⁴, -CONR⁴R⁵, -NR⁴COR⁵, -NR⁴SO₂R⁵ 또는 -SO₂NR⁴R⁵로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 및 C₁ _-6 알킬로부터 선택된다.

이러한 측면의 한 실시양태에서, R¹은 비치환된 -C₃ _-7 사이클로알킬 (예를 들 어, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 특히 비치환된 사이클로부틸을 나타낸다.

다른 실시양태에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필), 특히 1-메틸에틸 또는 2-메틸프로필을 나타낸다.

이러한 측면의 또다른 실시양태에서, R¹은 비치환된 -CH₂-C₃ _-7 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필메틸을 나타낸다.

이러한 측면의 한 실시양태에서, R²의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 같거나 다른 치환기 (상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, =0, C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, -O-할로C₁ _-6 알킬 및 -CONR⁴R⁵로 구성된 군으로부터 선택됨)로 임의로 치환될 수 있다.

이러한 측면의 한 실시양태에서, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 C₁ _-3 알킬로부터 선택된다.

추가의 실시양태에서, R²는

하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 -CONR⁴R⁵ (예를 들 어, -CONH₂, -CONHMe, -CONMe₂), -SO₂R⁴ (예를 들어, -SO₂Me), -NR₄SO₂R⁵ (예를 들어, -NHSO₂Me), 시아노 또는 할로겐 (예를 들어, 브로모)으로 임의로 치환된 -아릴 (예를 들어, 페닐);

헤테로사이클릴 기에서 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 =0 기로 임의로 치환된 -헤테로아릴-헤테로사이클릴 (예를 들어, 피리디닐-피롤리디닐); 또는

을 나타낸다.

R²가 아릴-헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴-헤테로사이클릴을 나타내는 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기이고, 헤테로사 이클릴 기는 질소 원자를 통해서 아릴 또는 헤테로아릴에 연결될 수 있다.

이러한 측면의 보다 구체적인 실시양태에서, R²는

헤테로사이클릴 기에서 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기, 예컨대 =0 기 (예를 들어, -페닐-1-피롤리딘-2-온, -페닐-3-(1,3-옥사졸리딘-2-온), -페닐-3-이미다졸리딘-2-온, -페닐-3-이미다졸리딘-2,4-디온) 및 -C₁ _- ₆알킬 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 -아릴-헤테로사이클릴 (예를 들어, -페닐-피롤리딘-1-일, -페닐-1,3-옥사졸리딘-3-일, -페닐-이미다졸리딘-3-일, -페닐-모르폴린-4-일, 페닐-피페리딘-1-일);

을 나타낸다.

보다 구체적으로, R²는

을 나타낸다.

가장 구체적으로, R²는

을 나타낸다.

보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서:

R¹은 -C₁ _-6 알킬, -C₃ _-7 사이클로알킬 또는 -CH₂-C₃ _-7 사이클로알킬을 나타내고,

X는 결합을 나타내고;

R²는 -아릴, -아릴-헤테로사이클릴, -아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로사이클릴 및 -헤테로사이클릴-헤테로아릴을 나타내고; 여기서 R²의 상기 아릴, 헤테 로아릴 및 헤테로사이클릴 기는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 같거나 다른 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, =0, C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, -O-할로C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, -SO₂R⁴, -CONR⁴R⁵, -NR⁴COR⁵, -NR⁴SO₂R⁵ 또는 -SO₂NR⁴R⁵로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 및 C₁ _-6 알킬로부터 선택된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서:

R¹은 비치환된 -C₃ _-7 사이클로알킬을 나타내고;

X는 결합을 나타내고;

R²는 -아릴, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -아릴-헤테로사이클릴, -헤테로아릴, -헤테로아릴-아릴, -헤테로아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴-아릴, -헤테로사이클릴-헤테로아릴 또는 -헤테로사이클릴-헤테로사이클릴을 나타내고; 여기서 R²의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 같거나 다른 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, =0, C₁ _{- 6} 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알콕시 및 -CONR⁴R⁵로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 및 C₁ _-3 알킬로부터 선택된다.

추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

상기 식에서

R¹은 -C₁ _-6 알킬, -C₃ _-7 사이클로알킬 또는 -CH₂-C₃ _-7 사이클로알킬을 나타내고;

A 및 B는 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;

R⁷은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, -O-할로C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, -NR^4aR^5a, -CONR^4aR^5a, -NR^4aCOR^5a, -SO₂R^4a, -NR^4aSO₂R^5a 또는 -SO₂NR^4aR^5a을 나타내고, 여기서 R^4a 및 R^5a는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 여기서 NR^4aR^5a는 =0 및 C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기를 나타낼 수 있고;

R⁸은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬 또는 -O-할로C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬을 나타내고;

n은 0 또는 1을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹은 -C₃ _-7 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 특히 비치환된 사이클로부틸을 나타낸다.

다른 실시양태에서, R¹은 -C₁ _-6 알킬 (예를 들어, 에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필), 특히 1-메틸에틸 또는 2-메틸프로필을 나타낸다. 보다 구체적으로, R¹은 1-메틸에틸을 나타낸다.

다른 실시양태에서, R¹은 -CH₂-C₃ _-7 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필메틸을 나타낸다.

한 실시양태에서, A는 N을 나타내고 B는 CH를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, A 및 B는 모두 CH를 나타낸다.

한 실시양태에서, R⁷은 수소, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, - O-할로C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, -NR^4aR^5a, -CONR^4aR^5a, -SO₂R^4a 또는 -NR^4aSO₂R^5a를 나타내 고, 여기서 R^4a 및 R^5a는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내거나 또는 여기서 NR^4aR^5a는 =0 및 C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기를 나타낸다.

보다 구체적인 실시양태에서, R⁷은 -NR^4aR^5a 또는 -CONR^4aR^5a를 나타내고, 여기서 R^4a 및 R^5a는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내거나 또는 여기서 NR^4aR^5a는 =0 및 C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기를 나타낸다.

보다 구체적인 실시양태에서, R^4a 및 R^5a는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-3 알킬을 나타낸다.

또다른 구체적인 실시양태에서, NR^4aR^5a는 =0 및 C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기를 나타낸다.

보다 더 구체적으로, R⁷은 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기 (즉, NR^4aR^5a), 예를 들어, =0 및 C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 기를 나타낸다.

가장 구체적으로, R⁷은 =0 및 C₁ _- ₃알킬 (예를 들어, -N-피롤리딘-2-온, -N-옥사졸리딘-2-온 또는 3-메틸-이미다졸리딘-2-온)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐 또는 옥사졸리디닐을 나타낸다.

한 실시양태에서, n은 0이다.

본 발명에 따른 화합물에는 하기 나타낸 바와 같이 실시예 E1-E46의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 포함된다.

보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물에는 하기 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 포함된다.

1-[5-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논;

1-[4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논;

1-{4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-피롤리디논;

1-[4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논; 또는

3-[4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온

이들의 의약 분야에서의 잠재적인 용도로 인해, 화학식 I의 화합물의 염은 바람직하게는 제약학적으로 허용가능하다.

제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 화학식 I의 화합물을, 임의로 적합한 용매, 예컨대 유기 용매 중에서 적합한 무기산 또는 유기산 (예컨대, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산)과 반응시켜, 결정화 및 여과에 의해 단리될 수 있는 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 예를 들어 하이드로브로마이드, 염산염, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염을 포함하거나 또는 이들일 수 있다.

유리 염기 화합물은 메탄올 또는 디클로로메탄 중에서 디에틸 에테르 중의 염화수소의 용액으로 처리한 후에 용매를 증발시킴으로써 상응하는 염산염으로 전환시킬 수 있다.

본 발명은 그의 범위 내에 수화물 및 용매화물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 염의 가능한 모든 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.

화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은상기 화합물의 모든 기하이성질체 및 광학이성질체, 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 상이한 입체이성질체 형태는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 키랄 HPLC에 의한 분리)에 의해 상대로부터 분리될 수 있거나, 임의의 일정한 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 또한

(a) X 및 R²가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을 R^1'이 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬 또는 CH-C₃ _-7 사이클로알킬 (여기서, 사이클로알킬 기는 C₁ _-3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 R^1'=O의 화합물과 반응시키거나;

(b) X 및 R²가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을 R¹이 상기 정의된 바와 같고, L²가 할로겐 (예를 들어, 요오드)과 같은 적합한 이탈기인 화학식 R¹-L²의 화합물과 반응시키거나;

<화학식 II>

(c) R¹이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을, R²가 아릴, 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 아릴-헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 헤테로아릴-헤테로아릴 또는 헤테로아릴-헤테로사이클릴이고 X가 결합인 화학식 R²-X-B(OH)₂의 화합물과 반응시키거나;

(d) R¹이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을, R²가 상기 정의된 바와 같고, X가 결합이고, L¹이 할로겐 (예를 들어, 브롬)과 같은 적합한 이탈기인 화학식 R²-X-L¹의 화합물과 반응시키거나;

<화학식 VI>

(e) R¹이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을, R²가 상기 정의된 바와 같고, X가 -CH₂-이고, L¹이 할로겐 (예를 들어, 브롬)과 같은 적합한 이탈기인 화학식 R²-X-L¹의 화합물과 반응시키거나;

<화학식 VI>

(f) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키거나; 또는

(g) 화학식 I의 한 화합물로부터 다른 화합물로 상호전환하는

것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법 (a)는 전형적으로 임의로 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 환원 조건 (예컨대 보로하이드라이드, 예를 들면 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리함)을 사용하는 것을 포함한다.

상기 방법 (b)는 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 임의로 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 환류에서 수행할 수 있다.

상기 방법 (c)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 임의로 분자체 및 염기, 예를 들어, 피리딘의 존재 하에 구리염, 예컨대 구리(II) 아세테이트를 사용하는 것을 포함한다.

R²가 아릴, 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 아릴-헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 헤테로아릴-헤테로아릴 또는 헤테로아릴-헤테로사이클릴 기인 경우 상기 방법 (d)는 전형적으로 적합한 염기, 예를 들어 인산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 적합한 온도, 예를 들어 환류에서 가열하면서 적합한 촉매계, 예를 들어, 요오드화 구리(I)를 디아민 리간드, 예컨대 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산과 사용하는 것을 포함한다. R²가 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아릴, 헤테로사이클릴-헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴-헤테로사이클릴 기인 경우 상기 방법 (d)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 60-70℃에서 가열하면서 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하는 것을 포함한다.

상기 방법 (e)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 적합한 온도, 예를 들어, 60-70℃에서 가열하면서 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하는 것을 포함한다.

상기 방법 (f)에서, 보호기의 및 이들의 제거 수단의 예는 문헌 [T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기는 설포닐 (예를 들어, 토실), 아실 (예를 들어, 아세틸, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)을 포함하며, 이들은 적절하게는 가수분해 (예를 들면, 디옥산 중 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용함) 또는 환원 (예를 들면, 벤질기의 수소첨가분해 또는 아세트산 중 아연을 사용하는 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐 기의 환원성 제거)에 의해 제거될 수 있다. 다른 적합한 아민 보호기로는 트리플루오로아세틸 (-COCF₃)이 있으며, 이는 염기-촉매화된 가수분해 또는 고상 수지-결합된 벤질 기, 예컨대 메리필드(Merrifield) 수지-결합된 2,6-디메톡시벤질기 (엘먼 링커(Ellman linker)) (산-촉매화된 가수분해에 의해, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 제거할 수 있음)에 의해 제거될 수 있다.

상기 방법 (g)는 통상적인 상호전환 절차, 예컨대 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환, 에스테르 및 니트릴 가수분해, 아미드 결합 형성 또는 전이 금속-매개된 커플링 반응을 이용하여 수행할 수 있다. 상호전환 절차로 유용한 전이 금속-매개된 커플링 반응의 예로는 유기 친전자체, 예컨대 아릴 할라이드와 유기금속 시약, 예를 들어 보론산 사이의 팔라듐-촉매화된 커플링 반응 (스즈끼(Suzuki) 교차-커플링 반응); 유기 친전자체, 예컨대 아릴 할라이드와 친핵체, 예컨대 아민 및 아미드 사이의 팔라듐-촉매화된 아민화 및 아미드화 반응; 유기 친전자체 (예컨대, 아릴 할라이드)와 친핵체, 예컨대 아미드 사이의 구리-촉매화된 아미드화 반응; 및 페놀과 보론산 사이의 구리-매개된 커플링 반응이 있다.

R²가 아릴, 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 아릴-헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 헤테로아릴-헤테로아릴 또는 헤테로아릴-헤테로사이클릴 기이고 X가 결합인 화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.

상기 식에서 P¹은 적합한 보호기, 예컨대 벤질을 나타내고, X는 결합을 나타내고 L₁은 적합한 이탈기, 예를 들어, 브롬을 나타낸다.

P¹이 벤질을 나타내는 경우 단계 (i)은 화학식 VII의 화합물을 벤즈알데히드와 반응시키는 것을 포함한다. 상기 반응은 전형적으로 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온에서, 환원 조건 (예컨대 보로하이드라이드, 예를 들면 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리함)을 사용하는 것을 포함한다.

단계 (ii)는 전형적으로 옥시염화인 및 디메틸포름아미드의 존재 하에 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온에서 일어난다.

단계 (iii)은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 환류에서, 촉매량의 산, 예컨대 수성 염산을 임의 첨가하며 하이드라진 (예를 들어, 하이드라진 수화물)과 고리화 반응하는 것을 포함한다.

고리화 반응에 선행하여, 화학식 III의 화합물이 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 하이드록실아민 염산염과 반응하여 상응하는 옥심을 형성할 수 있음을 인식할 것이다.

단계 (iv)는 전형적으로 적합한 염기, 예를 들어 인산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 적합한 온도, 예를 들어 방법 (d)에서 기술된 바와 같이 환류에서 가열하면서 적합한 촉매계, 예를 들어, 요오드화 구리(I)를 디아민 리간드, 예컨대 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산과 사용하는 것을 포함한다.

단계 (v)는 탈보호 반응이다. P¹이 벤질을 나타내는 경우 단계 (v)는 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 수소의 압력, 예를 들어, 수소 1기압 하에 적합한 촉매, 예를 들어 숯 상의 팔라듐을 사용하여 수행될 수 있다.

P¹이 1,1-디메틸에틸 카르복실레이트인 경우 화학식 IV의 화합물은 하기 반응식에 따라 다르게 제조될 수 있다.

단계 (i)은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 적 합한 온도, 예컨대 실온에서, 리튬 디이소프로필아미드 및 에틸 포르메이트와 반응 시킨 다음, 임의로 산의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 환류에서, 하이드라진 (예를 들어, 하이드라진 수화물)과의 고리화 반응을 포함한다.

화학식 II의 화합물은 상기 보호기를 사용하여 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러나, P¹이 1,1-디메틸에틸 카르복실레이트를 나타내는 경우 상기 탈보호 반응은 적합한 온도, 예컨대 실온에서 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하거나 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 수행될 수 있음이 당업자에 명백할 것이다.

R²가 아릴, 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 아릴-헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 헤테로아릴-헤테로아릴 또는 헤테로아릴-헤테로사이클릴 기이고 X가 결합인 화학식 V의 화합물은 하기 반응식에 따라 다르게 제조될 수 있다.

상기 식에서 P¹은 적합한 보호기, 예컨대 벤질을 나타내고 R²-X-B(OH)₂ 기는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 (즉, X가 결합)이다.

단계 (i)은 전형적으로 상기 방법 (c)에 기술된 바와 같은 방식으로, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 임의로 분자 체 및 임의로 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에, 구리염, 예컨대 구리(II) 아세테이트를 사용하는 것을 포함한다.

R²가 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아릴, 헤테로사이클릴-헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴-헤테로사이클릴 기이고 X가 결합인 화학식 II의 화합물은 상기 기술된 바와 같이, R²가 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아릴, 헤테로사이클릴-헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴-헤테로사이클릴 기이고 X가 결합인 화학식 V의 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.

R²가 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아릴, 헤테로사이클릴-헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴-헤테로사이클릴이고 X가 결합인 화학식 V의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.

상기 식에서 P¹은 적합한 보호기, 예컨대 벤질을 나타내고, X는 결합을 나타내고 L₁은 이탈기, 예컨대 브롬을 나타낸다.

단계 (i)은 전형적으로 방법 (d)에서 기술된 바와 같이, 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 60-70℃에서 가열하면서 염기, 예컨대, 수소화나트륨을 사용하는 것을 포함한다.

R²가 아릴, 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 아릴-헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 헤테로아릴-헤테로아릴 또는 헤테로아릴-헤테로사이클릴 기이고 X가 -CH₂-인 화학식 II의 화합물은 상기 기술된 바와 같이, R²가 -아릴, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -아릴-헤테로사이클릴, -헤테로아릴, -헤테로아릴-아릴, -헤테로아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴-아릴, -헤테로사이클릴-헤테로아릴 또는 -헤테로사이클릴-헤테로사이클릴 기이고 X가 -CH₂- 기인 화학식 V의 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.

R²가 -아릴, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -아릴-헤테로사이클릴, -헤테로아릴, -헤테로아릴-아릴, -헤테로아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴-아릴, -헤테로사이클릴-헤테로아릴 또는 -헤테로사이클릴-헤테로사이클릴 기이고 X가 -CH₂- 기인 화학식 V의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.

상기 식에서 P¹은 적합한 보호기, 예컨대 벤질을 나타내고, X는 -CH₂-를 나타내고 L₁은 이탈기, 예컨대 브롬을 나타낸다.

단계 (i)은 전형적으로 방법 (e)에서 기술된 바와 같이, 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 60-70℃에서 가열하면서 염기, 예컨대, 수소화나트륨을 사용하는 것을 포함한다.

R² 및 X가 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물은 하기 반응식에 따라 다르게 제조될 수 있다.

상기 식에서 P¹은 적합한 보호기, 예컨대 1,1-디메틸에틸 카르복실레이트를 나타내고, R² 및 X는 상기 정의된 바와 같고, -OTf는 트리플레이트 기를 나타낸다.

R²-X-HN-NH₂가 염산염인 경우, 단계 (i)은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 tert-부타놀 중에서, 적합한 온도, 예컨대 환류에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용하는 것을 포함한다.

단계 (ii)는 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 적합한 온도, 예컨대 환류에서 디이소프로필에틸아민 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)설포닐]메탄설폰아미드와 반응시키는 것을 포함한다.

단계 (iii)은 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 수소의 압력, 예를 들어 수소 1기압 하에서, 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)로 처리하는 것을 포함한다.

화학식 VI의 화합물은 P¹이 적합한 보호기, 예컨대 벤질을 나타내는 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.

단계 (i)은 탈보호 반응이다. P¹이 벤질인 경우 단계 (i)은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 수소의 압력, 예를 들어 수소 1기압 하에서 적합한 촉매, 예를 들어 숯 상의 팔라듐을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 (ii)는 방법 (a)에 대해 상기 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.

화학식 VII 및 XI의 화합물은 문헌 [Synthetic Communications (1992), 22(9): 1249-58]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 DE 3105858에 따라 제조될 수 있다.

화학식 X의 화합물, R^1'=O, R¹-L², R²-X-B(OH)₂ (여기서 X는 결합을 나타냄), R²-X-L¹ (여기서 X는 결합 또는 -CH₂-를 나타냄) 및 R²-X-HN-NH₂ (여기서 X 및 R²는 상기 기술된 바와 같음)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 표준 방법론을 이용하여 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 히스타민 H3 수용체에 대해 친화성을 갖고, 히스타민 H3 수용체의 길항제 및/또는 역 효능제이며, 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병, 치매 (루이 소체(Lewy body) 치매 및 혈관 치매 포함), 노화성 기억 장애, 경미한 인지능력 손상, 인지능력 결여, 간질, 신경병적인 요소에 기인한 통증, 예컨대 신경통, 신경염 및 요통, 및 염증성 통증, 예컨대 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 염증성 통증 및 요통, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 발작 및 수면 장애 (파킨슨병과 관련된 기면 발작 및 불면증 포함); 정신 장애, 예컨대 정신분열증 (특히, 정신분열증의 인지능력 결여), 주의력 결핍 과잉행동 장애, 우울증, 불안증 및 중독; 및 다른 질환, 예컨대 비만 및 위장 장애의 치료에 잠재적으로 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.

또한, 화학식 I의 화합물이 다른 히스타민 수용체 아형, 예컨대 히스타민 H1 수용체 보다 히스타민 H3 수용체에 대해 선택적일 것으로 예상된다는 것이 인지될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 H1보다 H3에 대해 10 배 이상, 예컨대 100 배 이상 선택적일 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 장애, 특히 알츠하이머병 및 관련 신경변성 장애와 같은 질환에서의 인지 손상의 치료 또는 예방에 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 장애를 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

치료에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 조성물은 표준 절차를 이용하여 제조할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 다른 치료제, 예를 들면 알츠하이머병의 질환 변형 또는 증후성 처치에 유용한 것으로 청구된 의약과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 치료제의 적합한 예는 콜린성 전달을 변형시키는 것으로 공지된 작용제, 예컨 대 5-HT₆ 길항제, M1 무스카린성 효능제, M2 무스카린성 길항제 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제일 수 있다. 상기 화합물을 다른 치료제와 조합하여 사용하는 경우, 상기 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 추가의 치료제(들)과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.

상기 언급된 조합물은 통상적으로 제약 제제의 형태로 사용되도록 존재할 수 있으며, 따라서 상기 정의된 조합물을 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제가 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 이러한 조합물의 개별 성분은 별도의 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체가 동일한 질환 상태에 대해 활성인 제2의 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 화합물을 단독으로 사용하는 경우와 다를 수 있다. 적절한 투여량은 당업자가 용이하게 알 수 있을 것이다.

적합하게는 상온 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합하며, 이에 따라 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지제, 재구성용 분말, 주사용 또는 주입용 용액 또는 현탁액, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반 적으로 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여 형태일 수 있으며, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 타정 윤활제, 붕해제 및 허용가능한 습윤제를 포함할 수 있다. 정제는 통상적인 제약 관행에 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다.

경구 액체 제제는, 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하는 건조 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 유화제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 보존제, 및 경우에 따라서는 통상적인 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.

비경구 투여의 경우, 유액 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 멸균 비히클을 사용하여 제조한다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클에 현탁시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 용액 제조시, 화합물은 주사하기 위해 용해시킬 수 있으며, 필터로 멸균시킨 후에 적합한 바이알 및 앰플에 충진시켜 밀봉시킬 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 비히클에 용해시킨다. 안정성을 증대시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 진공하에서 물을 제거한 후에 냉동시킬 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신 비히클에 현탁시키고 여과에 의한 멸균을 수행할 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 화합물은 산화에틸렌에 노출시킨 후에 멸균 비히클에 현탁시켜 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물이 용이하게 균질 하게 분산되도록 한다.

조성물은 투여 방법에 따라 0.1 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 포함할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 일반적인 방식으로 장애의 중증도, 장애를 앓고 있는 대상의 체중 및 다른 유사한 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지시사항으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 0.1 내지 200 mg, 보다 더 적합하게는 1.0 내지 200 mg일 수 있다. 한 측면에서, 적합한 단위 투여량은 0.1 내지 50 mg일 것이다. 이러한 단위 투여량은 1일 1회 초과, 예를 들면 1일 2 또는 3회 투여할 수 있다. 이러한 요법은 수주 또는 수개월 동안 연장될 수 있다.

하기 설명예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조법을 설명한다.

설명예 1

1-(페닐메틸)헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 염산염 (D1)

방법 A

헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 염산염 (10 g, 66.9 mmol) (문헌 [Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있음)을 디클로로메탄 (100 ml)에 현탁시키고 트리에틸아민 (9.31 ml, 66.9 mmol)을 첨가한 다음, 벤즈알데히드 (68 ml, 0.669 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 아르곤 하에서 교반하고, 이어서 얼음조에서 냉각하면서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (17 g, 8O mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 실 온으로 가온하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 용액 (80 ml)을 첨가하고, 층을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 추출 (x2)하였다. 합한 유기 추출물을 부피가 반이 될 때까지 증발시키고, 이어서 2M 염산 (2x100 ml)으로 추출하였다. 수층을 50% 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출 (x2)하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물 (D1)을 수득하였다.

방법 B

디클로로메탄 (50 ml) 중의 헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 염산염 (5 g, 33.4 mmol) (문헌 [Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있음)의 현탁액을 벤즈알데히드 (34 ml, 33.4 mmol) 및 트리에틸아민 (4.66 ml, 33.4 mmol)으로 처리하고 약 10분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (10.6 g, 50.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 2M NaOH 용액 (~50 ml)을 사용하여 반응물을 켄칭하고 디클로로메탄 (2x200 ml)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시키고, 실리카겔 상에서 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-4%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르 중의 1M HCl의 1.1 당량을 사용하여 HCl 염을 형성하고 표제 화합물 (D1)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 204 [M+H]⁺

설명예 2

1-(페닐메틸)헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 (D2)

헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 염산염 (10 g, 66.9 mmol) (문헌 [Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있음)을 디클로로메탄 (100 ml)에 현탁시키고 트리에틸아민 (9.31 ml, 66.9 mmol)을 첨가한 다음, 벤즈알데히드 (68 ml, 0.669 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 아르곤 하에서 교반하고, 이어서 얼음조에서 냉각하면서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (17 g, 80 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온으로 가온하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 용액 (80 ml)을 첨가하고, 층을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 추출 (x2)하였다. 합한 유기 추출물을 부피가 반이 될 때까지 증발시키고, 이어서 2M 염산 (2x100 ml)으로 추출하였다. 수층을 50% 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출 (x2)하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물 (D2)을 수득하였다.

설명예 3

5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 (D3)

방법 A

디메틸포름아미드 (6.4 ml, 83.5 mmol)를 아르곤 하에서 디클로로메탄 (90 ml)에 첨가하고 O℃로 냉각하였다. 옥시염화인 (6.24 ml, 67.05 mmol)을 적가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1-(페닐메틸) 헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 염산염 (설명예 1에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (10 g, 41.72 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 상기 혼합물에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 ml) 중의 나트륨 아세테이트 (100 g)에 나누어 부었다. 생성된 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 조절하고, 이어서 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출 (x2)하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 표제 화합물 (D3)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다. MS (ES+) m/e 250, 252 [M+H]⁺

방법 B

디메틸포름아미드 (10.11 ml, 132 mmol)를 아르곤 하에서 디클로로메탄 (140 ml)에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 옥시염화인 (9.87 ml, 106 mmol)을 적가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1-(페닐메틸) 헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 2에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (13.4 g, 65.95 mmol)을 디클로로메탄 (40 ml)에 용해시키고 0℃에서 10분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고 이어서 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (1L) 중의 나트륨 아세테이트 (13O g)에 나누어 부었다. 생성된 혼합 물을 2M 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 조절하고 이어서 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출 (x2)하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 표제 화합물 (D3)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다. MS (ES+) m/e 250, 252 [M+H]⁺

방법 C

얼음조 중의 무수 디클로로메탄 (6 ml) 중의 디메틸포름아미드 (385 μL, 5 mmol)의 용액에 옥시염화인 (374 μl, 4 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음조에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 1-(페닐메틸)헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 염산염 (설명예 1에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (600 mg, 2.5 mmol)을 나누어 첨가하고 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 상기 혼합물을 격렬하게 교반하는 얼음-물 (60 ml) 중의 나트륨 아세테이트 (6 g, 73.2 mol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2M NaOH을 사용하여 pH 10으로 조절하고 디클로로메탄 (3x60 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성된 표제 화합물 (D3)의 조 혼합물은 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다. MS (ES+) m/e 250 [M+H]⁺

설명예 4

5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 옥심 (D4)

에탄올 (100 ml) 중의 5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 (설명예 3에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (11.6 g, 46.5 mmol)의 용액을 하이드록실아민 염산염 (3.23 g, 46.5 mmol)과 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시켜 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨의 포화 용액 사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트를 물과 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 증발시켜 표제 화합물 (D4)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 265 및 267 [M+H]⁺

설명예 5

6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D5)

방법 A

에탄올 (30 ml) 중의 5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 (설명예 3에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (10.4 g, 41.8 mmol)의 용액에 촉매량의 2M 염산 (5 방울)을 첨가한 다음, 하이드라진 수화물 (2.43 ml, 50.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 48시간 동안 가열하고 진공하에서 농축하였다. 생성된 조 혼합물을 물로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액을 사용하여 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (2-4%)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D5)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 228 [M+H]⁺

방법 B

5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 (설명예 3에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (약 41.72 mmol), 하이드라진 수화물 (2.23 ml, 45.89 mmol) 및 2M 염산 (5 방울)을 에탄올 (100 ml) 중에서 교반하고 환류에서 76시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하고 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄 (2-4%)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D5)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 228 [M+H]⁺

방법 C

에탄올 (8 ml) 및 염산 (4 방울) 중의 5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 옥심 (설명예 4에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (400 mg, 1.51 mmol)의 현탁액에 하이드라진 수화물 (8 ml)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류에서 주말 내내 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 과량의 아세톤으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출하였다. 수층을 중탄산나트륨 용액을 이용하여 염기화하고 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 추출물을 건조하고, 증발시키고, 디클로로메탄에 용해하고, 메탄올 로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아의 용액으로 용리하는, 2개의 10g SCX 카트리지에 적용하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D5)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 228 [M+H]⁺

방법 D

에탄올 (2 ml) 및 염산 (1 방울) 중의 5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 옥심 (설명예 4에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (200 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 하이드라진 수화물 (2 ml)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류에서 15분 동안 가열하고, 이어서 밤새 가열하였다. 추가로 하이드라진 수화물 2 ml를 첨가하고 1시간 동안 환류를 지속하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 아세톤으로 켄칭하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3x50 ml)로 재추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-3%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D5)를 수득하였다.

방법 E

에탄올 (30 ml) 및 염산 (5 방울) 중의 5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 (설명예 3에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (10.41 g, 41.8 mmol)의 용액을 하이드라진 수화물 (2.43 ml, 50.2 mmol) 로 처리하고 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 점성 오일을 수득하고 이를 에탄올 (30 ml)에 재용해시키고 환류에서 총 27시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨을 사용하여 염기화하고, 에틸 아세테이트 (3x150 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (2-4%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D5)를 수득하였다. MS (ES+) m/e 228 [M+H]⁺

방법 F

에탄올 (10 ml) 중의 5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 (설명예 3에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.73 g, 6.95 mmol)의 용액을 하이드라진 수화물 (0.37 ml, 7.64 mmol)로 처리하고 환류에서 18시간 동안, 이어서 추가로 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시키고 물에 용해하였다. 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄 (2-4%)의 혼합물로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (D5)를 수득하였다. MS (ES+) m/e 228 [M+H]⁺

방법 G

에탄올 (5 ml) 및 2M HCl (3 방울) 중의 5-클로로-1-(페닐메틸)-2,3,6,7-테 트라하이드로-1H-아제핀-4-카르브알데히드 (설명예 3에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (500 mg, 0.2 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물 (106 μl, 2.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에서, 밤새 환류하였다. 다음날, 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 물 40 ml에 용해하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 조절하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 이어서 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (85:15) 혼합물로서 표제 생성물 (D5); MS (ES+) m/e 228 [M+H]⁺ 및 7-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-c]아제핀을 수득하였다.

설명예 6

2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 염산염 (D6)

6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (5.52 g, 24.29 mmol)을 아르곤 하에서 에탄올 (70 ml)에 용해하고 2M 염산 (12.2 ml, 24.4 mmol)을 첨가한 다음, 탄소 상의 50% 습윤된 탄소 상의 팔라듐 (10%) 촉매 (1g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (D6)을 수득하였다. MS (ES+) m/e [M+H]⁺

설명예 7

2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D7)

방법 A

6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (390 mg, 1.72 mmol)을 에탄올 (8 ml)에 용해하고, 팔라듐 (100 mg, 숯 페이스트 상에서 10%)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 하에서 (대기압) 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압에서 증발시켜 표제 화합물 (D7)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 138 [M+H]⁺

방법 B

6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (2.8 g, 12.3 mmol)을 에탄올에 용해하고, 탄소 상의 팔라듐 (10% 페이스트) (718 mg, 1.23 mmol)으로 처리하고, 대기압 및 실온에서 42시간 동안 수소로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압에서 증발시켜 생성물 (D7)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 138 [M+H]⁺

방법 C

디클로로메탄 (2 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 9에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.4 g, 5.9 mmol)를 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 부피 감소시키고, 메탄올 중에 용해하고, SCX 이온 교환 카트리지에 적용하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 세척하였다. 이어 서 암모니아 함유 분획을 합하고 부피 감소시키고, 생성된 잔여물을 실리카겔 상에서 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (1:99에서 20:80으로 상승시킴)로 용리하는 크로마토그래피하여 표제 화합물 (D7)을 수득하였다. MS (ES+): [M+H]⁺ m/z에서 138.12

설명예 8

1,1-디메틸에틸 4-포르밀-5-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (D8)

테트라하이드로푸란 중의 1,1-디메틸에틸 4-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (예를 들어, 매직 케미칼(Magic Chemicals)로부터 상업적으로 입수가능) (2.O g, 9.4 mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로푸란 중의 2M 리튬 디이소프로필아미드 (4.7 ml, 9.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 20분 후, 순수한 에틸 포르메이트 (0.7 g, 9.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 켄칭하고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 몇차례 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 건조하고 진공하에서 환원시켜 표제 화합물 (D8)을 수득하였으며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다.

설명예 9

1,1-디메틸에틸 4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D9)

방법 A

2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 염산염 (설명예 6에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (4.1 g, 23.58 mmol)을 1:1 테트라하이드로푸란 및 디메틸포름아미드 (100 ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (6.6 ml, 47.16 ml)을 첨가한 다음, 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.14 g, 23.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 이어서 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르에 용해하고 물로 세척 (x3)하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄 (2-4%)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D9)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 182 [M-^tBu]⁺

방법 B

2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 7에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (250 mg, 1.82 mmol)을 테트라하이드로푸란 (5 ml)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.25 ml, 1.82 mmol) 및 비스(1,1-디메틸에틸) 디카보네이트 (397 mg, 1.82 mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 생성물을 실리카 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (2-5%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D9)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 182 [M-^tBu]⁺

방법 C

테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d] 아제핀 (설명예 7에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (800 mg, 5.84 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (815 μl, 5.84 mmol) 및 비스(1,1-디메틸에틸) 디카보네이트 (1.27 g, 5.84 mmol)로 처리하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후, 잔여물을 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-10%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D9)를 수득하였다. MS (ES+) m/e 238 [M+H]⁺

방법 D

에탄올 (20 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4-포르밀-5-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (설명예 8에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (조 물질, 약 9.4 mmol)을 하이드라진 수화물 (1.4 g, 30 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고 진공하에서 부피 감소시켰다. 이어서 조 생성물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용리해서 정제하여 표제 화합물 (D9)을 수득하였다. MS (ES+): [M+H]⁺ m/z에서 238.18

설명예 10

1,1-디메틸에틸 2-(4-시아노페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D10)

1,1-디메틸에틸 4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 9에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.8O g, 7.58 mmol), 4-시아노페닐 보론산 (2.23 g, 15.16 mmol; 예를 들어 알드리치(Aldrich)로부터 상 업적으로 입수가능), 구리(II) 아세테이트 (4.15 g, 22.76 mmol), 피리딘 (1.21 ml, 15.16 mmol) 및 분말 4Å 분자체 (5.33g)를 디클로로메탄 (80 ml) 중에서 실온에서, 대기 중에서, 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 키젤구르(Kieselguhr)의 패드를 통해 여과하고 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 용액을 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척 (x3)하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 n-펜탄 중의 에틸 아세테이트 (10-40%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D10)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 339 [M+H]⁺

설명예 11

4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤조니트릴 (D11)

1,1-디메틸에틸 2-(4-시아노페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 10에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (150 mg, 0.443 mmol)를 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해하고 1,4-디옥산 (3 ml) 중의 4M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고 혼합물을 처음에 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하는 10g SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 염기성 분획을 증발시켜 표제 화합물 (D11)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 239 [M+H]⁺

설명예 12

1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D12)

방법 A

1,1-디메틸에틸 4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 9에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (964 mg, 4.06 mmol), 4-브로모페닐 보론산 (1.64 g, 8.12 mmol; 예를 들어 알드리치로부터 상업적으로 입수가능), 구리(II) 아세테이트 (2.22 g, 12.18 mmol), 피리딘 (0.646 ml, 8.12 mmol) 및 분말 4Å 분자체 (2.85g)를 디클로로메탄 (40 ml) 중에서, 실온에서, 대기 중에서, 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 키젤구르의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해하고 용액을 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척 (x2)하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 n-펜탄 중의 에틸 아세테이트 (10-30%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D12)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 392, 394 [M+H]⁺

방법 B

1,1-디메틸에틸 4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 9에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (254 mg, 1.07 mmol), (4-브로모페닐)보론산 (431 mg, 2.14 mmol; 예를 들어 알드리치로부터 상업적으로 입수가능), 구리 아세테이트 (583 mg, 3.21 mmol), 피리딘 (0.17 ml, 2.14 mmol) 및 4Å 분자체 (0.75g)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 함께 첨가하고, 생성된 혼합 물을 실온에서, 대기하에서, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 황산마그네슘 하에서 건조하고 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/펜탄의 혼합물 (1:9 내지 1:4)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D12)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 392 및 394 [M+H]⁺

방법 C

디클로로메탄 (50 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 9에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (900 mg, 3.8 mmol), 4-브로모페닐보론산 (1.5 g, 7.6 mmol; 예를 들어 알드리치로부터 상업적으로 입수가능), 구리 아세테이트 (2.06 g, 11.4 mmol), 분자체 (4Å, 3.5g) 및 피리딘 (614 μl, 7.6 mmol)의 용액을 실온에서, 대기로 열린 채로, 60시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 메탄올로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 5% 수성 탄산수소나트륨 (x2) 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제한 다음, 추가로 실리카겔 상에서, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼 합물 (10-20%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D12)를 수득하였다. MS (ES+) m/e 336 및 338 [M-^tBu]⁺

설명예 13

1-(5-브로모-2-피리디닐)-2-피롤리디논 (D13)

방법 A

디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 2-피롤리디논 (797 μl, 10.4 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60 중량%, 416 mg, 10.4 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 5-브로모-2-클로로피리딘 (1.OO g, 5.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 18시간 동안 가온하고, 이어서 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 80℃에서 추가로 1.5시간 동안 가열하였다. 메탄올 및 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 상에서, 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물 (0-50%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D13)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 241 및 243 [M+H]⁺

방법 B

디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 피롤리디논 (0.797 ml, 10.4 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60 중량%, 416 mg, 10.4 mmol)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 5-브로모-2-클로로피리딘 (1.0O g, 5.20 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 이어서 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 메탄올 및 물로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x100 ml)으로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물 (0-50%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D13)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 241 및 243 [M+H]⁺

설명예 14

2-(4-브로모페닐)-6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D14)

방법 A

디클로로메탄 (20 ml) 중의 6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (500 mg, 2.20 mmol), (4-브로모페닐)보론산 (885 mg, 4.40 mmol; 예를 들어 알드리치로부터 상업적으로 입수가능), 구리 아세테이트 (1.19 g, 6.60 mmol), 피리딘 (0.36 ml, 4.40 mmol) 및 분자체 (1.5g)의 혼합물을 대기로 열린 플라스크에서 실온에서 48시간 동안, 이어서 추가로 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하면서 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 메탄올에 재용해하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는, 10g SCX 카트리지에 통과시켰다. 조 혼합물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (5- 100%)로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D14)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 382 및 384 [M+H]⁺

방법 B

6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (50 mg, 0.22 mmol), 4 브로모-페닐 보론산 (88 mg, 0.44 mmol; 예를 들어 알드리치로부터 상업적으로 입수가능), 구리(II) 아세테이트 (120 mg, 0.66 mmol) 및 피리딘 (35 μl, 0.44 mmol) 및 4Å 분자체 (150 mg)를 실온에서 대기하에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 조 물질을 메탄올 및 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하는 1 g 예비 평형 이온 교환 카트리지 (SCX) 상에 부하하였다. 염기성 분획을 증발시키고, 생성된 조 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포름산염으로 수득하였다. 이 생성물을 메탄올 및 2M 암모니아 메탄올로 용리하는 1 g 예비 평형 이온 교환 카트리지 (SCX) 상에 부하하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 표제 생성물 (D14)를 수득하였다. MS (ES+) m/e 382/384 [M+H]⁺

설명예 15

2-(6-브로모-3-피리디닐)-6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D15)

디클로로메탄 (10 ml) 중의 6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸 로[3,4-d]아제핀 (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (200 mg, O.88 mmol), (6-브로모-3-피리디닐)보론산 (355 mg, 1.76 mmol), 구리 아세테이트 (478 mg, 2.64 mmol), 피리딘 (0.142 ml, 1.76 mmol) 및 분자체 (600 mg)의 혼합물을 실온에서 대기로 열린 플라스크에서 240시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하면서 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 메탄올 중에 재용해하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 10g SCX 카트리지 상에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-10%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 불순한 생성물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (5-100% 및 3-60%)로 용리하는 역상 크로마토그래피를 사용하여 재정제하여 생성물 (D15)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 383 및 385 [M+H]⁺

설명예 16

1-{5-[6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]-2-피리디닐}-2-피롤리디논 (D16)

방법 A

6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (40.0 mg, 0.18 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-2-피롤리디논 (설명예 13에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (48.0 mg, 0.20 mmol), 요오드화 구리(I) (10.0 mg, O.O5 mmol), 트랜스-1,2-디아미노사이클 로헥산 (6μl, 0.05 mmol) 및 K₃PO₄ (137 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 디옥산 (3 ml)에 현탁시키고, 아르곤 하에서, 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, SCX 카트리지 (바리안(Varian) 결합-용리, 5g)에 적용하고 메탄올로 세척한 다음, 2M 암모니아/메탄올로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 추가로 실리카 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 388 [M+H]⁺

방법 B

디옥산 (3 ml) 중의 6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (40.0 mg, 0.18 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-2-피롤리디논 (설명예 13에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (48.0 mg, 0.20 mmol), 구리 요오드 (10.0 mg, O.O5 mmol), (1R,2R)-1,2-사이클로헥산디아민 (6.00 μl, 0.05 mmol) 및 인산칼륨 (137 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하고, 이어서 주말 내내 냉각하도록 방치하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 5g SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 388 [M+H]⁺

방법 C

디옥산 (4 ml) 중의 2-(6-브로모-3-피리디닐)-6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 15에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (40 mg, O.1O mmol), 2-피롤리디논 (15 μl, 0.20 mmol), 탄산칼륨 (41 mg, 0.30 mmol), 요오드화 구리(I) (6 mg, 0.03 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (4 μl, 0.03 mmol)의 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 같은 양의 2-피롤리디논, 요오드화 구리(I) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민을 다시 첨가하고 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 SCX 카트리지로 정제한 다음, 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-10%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-7.5%)로 용리하는 컬럼을 반복하여 표제 화합물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 388 [M+H]⁺

설명예 17

1,1-디메틸에틸 2-(6-브로모-3-피리디닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D17)

디클로로메탄 (10 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 9에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (207 mg, 0.87 mmol), (6-브로모-3-피리디닐)보론산 (204 mg, 1.74 mmol), 구리 아세테이트 (472 mg, 2.61 mmol), 피리딘 (140 μl, 1.74 mmol) 및 분자체 (4Å, 750 mg)의 혼합물을 대기로 열린 채로 8일 동안 교반하였다. 이어서 조 혼합 물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 암모니아로 세척하였다. 진공하에서 증발시킨 후, 잔여물을 먼저 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하는 SCX 카트리지로 정제하였다. 생성물을 함유하는 메탄올 분획을 합하고 진공하에서 증발시켰다. 이어서 잔여물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 중의 헥산의 혼합물 (10:1 내지 1:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D17)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 393 및 395 [M+H]⁺

설명예 18

1,1-디메틸에틸 2-[6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D18)

1,1-디메틸에틸 2-(6-브로모-3-피리디닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 17에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (73 mg, 0.19 mmol), CuI (11 mg, 0.06 mmol), K₂CO₃ (92 mg, 0.67 mmol), 디옥산 (3.7 ml), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.006 ml, 0.06 mmol) 및 2-피롤리디논 (0.028 ml, 0.37 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 환류에서 10분에 걸쳐 가열하고 12.5시간 동안 이 온도로 유지하였다. 1.5시간이 더 지난 후, CuI (0.3 eq), K₂CO₃ (3.6 eq), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.3 eq) 및 2-피롤리디논 (2 eq)을 더 첨가하고 혼합물을 환류에서 추가로 2.75시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 냉각하고 실온에서 77시간 동안 정치하였다. 이어서 혼합물을 진공하에서 부피 감소시키고, 실리카겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트 (10:1 → 7:1 → 5:1 → 3:1 → 1:1)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D18)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 398 [M+H]⁺

설명예 19

1-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (D19)

방법 A

1-{5-[6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]-2-피리디닐}-2-피롤리디논 (설명예 16에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (38.0 mg, O.1O mmol)을 에탄올 (3 ml)에 용해하였다. 팔라듐 (5.0 mg, 숯 페이스트 상 10%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 (대기압)하에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D19)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 298 [M+H]⁺

방법 B

에탄올 (3 ml) 중의 1-{5-[6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]-2-피리디닐}-2-피롤리디논 (설명예 16에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (38.0 mg, O.1O mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐 (10% 1:1 페이스트) (5.00 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 수소 대기하에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D19)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 298 [M+H]⁺

방법 C

에탄올 (5 ml) 중의 1-{5-[6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]-2-피리디닐}-2-피롤리디논 (설명예 16에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (145 mg, 0.37 mmol)의 용액 및 숯 상의 팔라듐 (15 mg)을 실온에서, 수소 대기하에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에탄올로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 생성된 잔여물을 SCX 카트리지로 정제한 다음, 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D19)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 298 [M+H]⁺

방법 D

디클로로메탄 (4 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 18에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (51 mg, 0.13 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 처리하고 실온에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 메탄올 (약 5 ml)로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 / 암모니아 (2M)로 용리하는 SCX로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 이어서 부피 감소시켜 표제 화합물 (D19)를 수득하였다. MS (ES+) m/e 298 [M+H]⁺

설명예 20

1-{4-[6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-피롤리디논 (D20)

방법 A

6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (40.0 mg, 0.18 mmol), 1-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논 (48.0 mg, 0.20 mmol), 요오드화 구리(I) (10.0 mg, 0.05 mmol), 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산 (6 μl, 0.05 mmol) 및 K₃PO₄ (137 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 디옥산 (3 ml)에 현탁시키고, 아르곤 하에서, 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, SCX 카트리지 (바리안 결합-용리, 10g)에 적용하고, 메탄올로 세척한 다음, 2M 암모니아/메탄올의 혼합물로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 추가로 실리카 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-3%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D20)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 387 [M+H]⁺

방법 B

1-{4-[6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-피롤리디논 (D20)은 6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (40.0 mg, 0.18 mmol) (설명예 5에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음)로부터, 설명예 16에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 1-(5-브로모-2-피리디닐)-2-피롤리디논 대신 1-(4-브로모페닐)-2-피롤리디논을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ES+) m/e 387 [M+H]⁺

방법 C

무수 디옥산 (6 ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 14에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (140 mg, 0.37 mmol), 피롤리디논 (56.0 μl, 0.74 mmol), 탄산칼륨 (184 mg, 1.33 mmol), 구리 요오드 (21.0 mg, 0.11 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (12.0 μl, 0.11 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 추가 분량의 피롤리디논 (56.0 μl, 0.74 mmol), 탄산칼륨 (184 mg, 1.33 mmol), 구리 요오드 (21.0 mg, O.11 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (12.0 μl, O.11 mmol)을 첨가하고 24시간 동안 환류를 지속하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 10g SCX 카트리지에 통과시켰다. 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-4%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제를 수행하여 생성물 (D20)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 387 [M+H]⁺

설명예 21

1,1-디메틸에틸 2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D21)

방법 A

1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 12에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (222 mg, 0.57 mmol), 2-피롤리디논 (96 mg, 0.09 ml, 1.13 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (26 mg, 0.029 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (49 mg, 0.086 mmol) 및 탄산세슘 (279 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 디옥산 (7 ml)에 현탁시키고, 아르곤 하에서, 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출 (x3)하였다. 합한 유기층을 물로 세척 (x2)하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에서 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 헥산 중에서 연화처리하고, 여과하고, 이어서 실리카겔 상에서, 디클로로메탄 중의 메탄올의 혼합물 (0-3%)로 용리하는 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 (D21)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 341 [M-^tBu]⁺

방법 B

디옥산 (9 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 12에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (179 mg, 0.46 mmol), K₂CO₃ (227 mg, 1.64 mmol), CuI (26 mg, 0.14 mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.015 ml, 0.14 mmol) 및 2-피롤리디논 (0.070 ml, 0.91 mmol)의 혼합물을 환류에서 약 15분에 걸쳐 가열하고 이어서 이 온도로 밤새 방치하였다. 추가로 1.5시간 (반응물을 냉각한 다음 시약을 첨가) 후, K₂CO₃ (3.6 eq), CuI (0.3 eq), N.N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.3 eq) 및 2-피롤리디논 (2 eq)을 더 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 아르곤 하에서 추가로 3.5시간 동안, 이어서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 손실분을 보충하기 위해 디옥산 (5 ml)을 더 첨가하고, 혼합물을 환류에서 아르곤 하에서 추가로 1시간 동안 방치하였다. K₂CO₃ (3.6 eq), CuI (0.3 eq), 2-피롤리디논 (2 eq) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.3 eq)을 더 첨가하고, 혼합물을 환류에서 아르곤 하에서 밤새 교반하면서 방치하였다. 16.5시간 후, 디옥산 (4 ml)을 더 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어서 용매를 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄 (~25 ml)으로 처리하고 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서 여과물을 부피 감소시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 → 디클로로메탄:메탄올 50:1 → 25:1로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 부분적으로 정제된 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트 10:1로 연화처리하여 표제 화합물 (D21)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 397 [M+H]⁺

설명예 22

1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (D22)

방법 A

1-{4-[6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-피롤리디논 (설명예 20에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (23.0 mg, O.O6 mmol)을 에탄올 (3 ml)에 용해하였다. 팔라듐 (5.0 mg, 숯 상 10% 페이스트)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 (대기압)하에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-10%)로 용리하는 크로마토그로피로 정제하여 표제 화합물 (D22)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 297 [M+H]⁺

방법 B

1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (D22)은 설명예 19에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 1-{4-[6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-피롤리디논 (설명예 20에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (23.0 mg, O.O6 mmol)으로부터 제조될 수 있다. MS (ES+) m/e 297 [M+H]⁺

방법 C

에탄올 (20 ml) 중의 1-{4-[6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-피롤리디논 (설명예 20에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (180 mg, 0.47 mmol)의 용액/현탁액을 실온에서, 수소 대기하에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-10%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D22)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 297 [M+H]⁺

방법 D

디클로로메탄 (12 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 21에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (189 mg, 0.48 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (6 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 메탄올로 희석하였다. 반응물을 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D22)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 297 [M+H]⁺

방법 E

DCM (5 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 21에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (132 mg, 0.33 mmol)의 용액을 TFA (2.5 ml)로 처리하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 메탄올 (~5 ml)로 희석하고, 메탄올로, 이어서 MeOH/NH₃ (2M)로 용리하는 SCX 카트리지를 통해 통과시켜 표제 화합물 (D22)를 수득하였다. MS (ES+) m/e 297 [M+H]⁺

설명예 23

4-[6-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3, 4-d]아제핀-2(4H)-일]벤조산 (D23)

에탄올 (7.5 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-(4-시아노페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 10에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (750 mg, 2.22 mmol)에 10% 수산화나트륨 용액 (7.5 ml)를 첨가하고, 반응물을 환류에서, 아르곤 하에서, 5시간 동안 가열하였다. 10% 수산화나트륨 용액 (10 ml)를 첨가하고, 환류에서, 아르곤 하에서, 밤새 교반을 지속하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공하에서 부분적으로 감소시켰다. 생성된 조 생성물을 물에 용해하고 5N 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출 (x3)하였다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D23)을 수득하였다. MS (ES-) m/e 356 [M-H]^-

설명예 24

1,1-디메틸에틸 2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D24)

디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-[6-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤조산 (설명예 23에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (185 mg, 0.52 mmol)의 현탁액에 1,1'-(옥소메탄디일)비스-1H-이미다졸 (168 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서, 아르곤 하에서, 밤새 교반하였다. 메틸아민 (64 mg, 2.07 mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에서, 실온에서 4시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출 (x2)하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척 (x1)하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D24)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 371 [M+H]⁺

설명예 25

N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (D25)

디클로로메탄 (2 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (184 mg, 0.50 mmol; 설명예 24에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (D25)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 271 [M+H]⁺

설명예 26

1,1-디메틸에틸 2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D26)

디옥산 (4 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol) (설명예 12에 서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음), 1,3-옥사졸리딘-2-온 (100 mg, 1.15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (18.0 mg, 0.02 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (35.0 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (195 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 환류에서 아르곤 하에서 3시간 동안 가열하고 이어서 2시간 동안 150℃에서 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 물 (2x20 ml)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/펜탄의 혼합물 (50-100%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D26)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 399 [M+H]⁺

방법 B

디옥산 (10 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 12에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (160 mg, 0.41 mmol), 2-옥사졸리디논 (71 mg, 0.82 mmol), 탄산칼륨 (170 mg, 1.23 mmol), 요오드화 구리(I) (24 mg, 0.12 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (13 μl, 0.12 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 같은 양의 2-옥사졸리디논, 요오드화 구리(I) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민을 다시 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 바이알로 옮기고, 같은 양의 2-옥사졸리디논, 요오드화 구리(I) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민을 다시 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하면서 가열하였다. 같은 양의 2-옥사졸리디논, 요오드화 구리(I) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민을 다시 첨가하고 혼합물을 100℃에서 추가로 2시간 동안 마이크로파를 조사하면서 가열하였다. 조 혼합물을 메탄올로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공하에서 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 실리카겔 상에서, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물 (50%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D26)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 343 [M-^tBu]⁺

설명예 27

3-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (D27)

방법 A

디클로로메탄 (1 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.10 mmol) (설명예 26에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (D27)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 299 [M+H]⁺

방법 B

디옥산 (1 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 26에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (104 mg, 0.26 mmol)의 용액에 디옥산 (2 ml) 중의 4M 염산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D27)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 299 [M+H]⁺

설명예 28

1,1-디메틸에틸 2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D28)

방법 A

디옥산 (4 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol) (설명예 12에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음), 1-메틸-2-이미다졸리디논 (115 mg, 1.15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (18.0 mg, 0.02 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (35.0 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (195 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 환류에서 아르곤 하에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 물 (2x20 ml)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/펜탄의 혼합물 (50-100%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (D28)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 412 [M+H]⁺

방법 B

1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 12에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (80 mg, 0.20 mmol), 1-메틸-2-이미다졸리디논 (20 mg, 0.40 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9 mg, 0.01 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (17 mg, 0.03 mmol) 및 탄산세슘 (98 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 디옥산 (4 ml)에 현탁시키고, 아르곤 하에서, 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 추가로 1-메틸-2-이미다졸리디논 (2eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.05eq.), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (0.15eq.) 및 탄산세슘 (1.5eq.)을 디옥산 (2 ml)에 첨가하고, 반응물을 환류에서, 아르곤 하에서, 추가로 4시간 동안 방치하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3x)하였다. 합한 유기층을 물 (x2), 염수 (x1)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물 (0-30%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D28)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 412 [M-^tBu]⁺

설명예 29

1-메틸-3-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (D29)

방법 A

디클로로메탄 (1 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (122 mg, 0.30 mmol) (설명예 28에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (D29)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 312 [M+H]⁺

방법 B

디옥산 (1 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 28에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (47 mg, 0.11 mmol)의 용액에 디옥산 (2 ml) 중의 4M 염산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어 서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D29)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 312 [M+H]⁺

설명예 30

(1Z)-N-하이드록시에탄이미드아미드 (D30)

에탄올 (5 ml) 중의 아세토니트릴 (1.7 ml, 32.9 mmol) 및 50% 하이드록실아민 (2.5 ml, 37.9 mmol) 수용액의 혼합물을 환류에서 4.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 백색 결정성 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공오븐에서 건조하여 생성물 (D30)을 수득하였다.

설명예 31

6-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D31)

방법 A

디클로로메탄 (5 ml) 중의 2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 7에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (100 mg, 0.73 mmol)의 현탁액에 사이클로부타논 (55 μl, 0.73 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산 (1 방울) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (186 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 이를 메탄올로 희석하고, SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (D31)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 192 [M+H]⁺

방법 B

디클로로메탄 (3 ml) 중의 2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 7에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (0.13, 0.95 mmol)을 사이클로부타논 (0.08 g, 1.13 mmol) 및 촉매량의 아세트산으로 처리하였다. 10분 후, 반응물을 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.42 g, 1.9 mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, SCX 이온 교환 카트리지에 적용하고 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 세척하였다. 이어서 암모니아 함유 분획을 합하고 부피 감소시켰으며, 생성된 조 생성물 (D31)은 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다. MS (ES+): [M+H]+ m/z에서 192.16

설명예 32

1,1-디메틸에틸 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D32)

디클로로메탄 (2.5 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 9에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (75 mg, 0.32 mmol), [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (128 mg, 0.64 mmol), 구리 아세테이트 (116 mg, 0.64 mmol), 분자체 (4Å, 0.2g) 및 피리딘 (52 μl, 0.64 mmol)의 용액을 실온에서 대기로 열린 채로 60시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 5% 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에 서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 MDAP로 정제하여 표제 화합물 (D32)을 수득하였다 . MS (ES+) m/e 392 [M+H]⁺

설명예 33

1,1-디메틸에틸 2-[4-(1-피페리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D33)

디옥산 (4.5 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 12에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (150 mg, 0.38 mmol), 피페리딘 (76 μl, 0.76 mmol), [2'-(디사이클로헥실포스파닐)-2-비페닐일]디메틸아민 (24 mg, O.O6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (174 mg, 0.20 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (73 mg, 0.76 mmol)의 용액을 120℃에서 30분 동안 마이크로파를 조사 (정상 흡수)하여 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물 (0-50%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 397 [M+H]⁺

설명예 34

1,1-디메틸에틸 2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D34)

디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-[6-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤조산 (설명예 23에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (185 mg, 0.52 mmol)의 현탁액에 1,1'-(옥소메탄디일)비스-1H-이미다졸 (168 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서, 아르곤 하에서, 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 톨루엔 (5 ml) 및 이어서 (1Z)-N-하이드록시에탄이미드아미드 (설명예 30에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (116 mg, 1.56 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤 하에서, 환류에서 밤새 가열하였다. 1,1'-(옥소메탄디일)비스-1H-이미다졸 (2eq.)을 추가로 첨가하고, 추가로 40분 동안 교반을 지속하였다. (1Z)-N-하이드록시에탄이미드아미드 (3eq.)를 추가로 첨가하고, 추가로 3시간 동안 교반을 지속하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 조 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출 (x2)하였다. 합한 유기 분획을 물 (x1)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D34)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 340 [M-^tBu]⁺

설명예 35

2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D35)

디클로로메탄 (12 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 34에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (159 mg, 0.40 mmol)의 용액에트리플루오로아세트산 (6 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 메탄올로 희석하였다. 반응물을 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D35)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 296 [M+H]⁺

설명예 36

1,1-디메틸에틸 2-[4-(아미노카르보닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D36)

디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-[6-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤조산 (설명예 23에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (185 mg, 0.52 mmol)의 현탁액에 1,1'-(옥소메탄디일)비스-1H-이미다졸 (168 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서, 아르곤 하에서, 밤새 교반하였다. 암모니아 (0.88M, 35 mg, 2.07 mmol)를 첨가하고, 아르곤 하에서, 실온에서 4시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출 (x2)하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척 (x1)하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D36)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 301 [M-^tBu]⁺

설명예 37

4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드(D37)

디클로로메탄 (14 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(아미노카르보닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 36에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (167 mg, 0.47 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 2시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석하였다. 반응물을 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D37)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 257 [M+H]⁺

설명예 38

2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D38)

디옥산 (1 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 32에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 디옥산 (2 ml) 중의 4M 염산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D38)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 292 [M+H]⁺

설명예 39

1,1-디메틸에틸 2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-4,5,7,8-테트라하이드로피 라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D39)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 {4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}보론산 (예를 들어, 콤비-블록스(Combi-Blocks)로부터 상업적으로 입수가능) (127 mg, 0.29 mmol)에 구리(II) 아세테이트 (107 mg, 0.59 mmol) 및 4Å 분자체 (190mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서, 공기 중에 열린 채로, 10분 동안 교반하였다. 1,1-디메틸에틸 4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 9에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (70 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서, 공기 중에 열린 채로, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출 (x3)하고, 물 (x1)로, 이어서 포화 중탄산나트륨 용액 (x1)으로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물 (0-50%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 추가로 질량 기준 자동정제(Mass Directed Autopreparation)로 정제하여 표제 화합물 (D39)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 407 [M+H]⁺

설명예 40

N-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]메탄설 폰아미드 (D40)

디옥산 (1 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 39에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (16 mg, 0.039 mmol)의 용액에 디옥산 (2 ml) 중의 4M 염산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D40)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 307 [M+H]⁺

설명예 41

1,1-디메틸에틸 2-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D41)

디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-[6-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤조산 (설명예 23에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (185 mg, 0.52 mmol)의 현탁액에 1,1'-(옥소메탄디일)비스-1H-이미다졸 (168 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서, 아르곤 하에서, 밤새 교반하였다. 디메틸아민 (93 mg, 2.07 mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에서, 실온에서 4시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출 (x2)하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척 (x1)하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D41)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 385 [M+H]⁺

설명예 42

N,N-디메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (D42)

디클로로메탄 (14 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 41에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (194 mg, 0.50 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 2시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석하였다. 반응물을 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-3%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 (D42)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 285 [M+H]⁺

설명예 43

2-[4-(1-피페리디닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D43)

디옥산 (1 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(1-피페리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 33에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 디옥산 (2 ml) 중의 4M 염 산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D43)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 297 [M+H]⁺

설명예 44

1,1-디메틸에틸 2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D44)

디옥산 (4 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 12에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (200 mg, 0.51 mmol), 피롤리딘 (73 mg, 1.02 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (234 mg, 0.26 mmol), [2'-(디사이클로헥실포스파닐)-2-비페닐일]디메틸아민 (30 mg, O.O8 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (98 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파를 조사 (정상 흡수)하여 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물 (0-40%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D44)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 383 [M+H]⁺

설명예 45

2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D45)

디옥산 (3 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 44에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (79 mg, 0.21 mmol)의 용액에 디옥산 (2 ml) 중의 4M 염산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (D45)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 283 [M+H]⁺

설명예 46

2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (D46)

에탄올 (5 ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-6-(페닐메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 14에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (49 mg, 0.13 mmol)의 용액을 촉매로서의 팔라듐 (10% Pd/C 페이스트) (10 mg)과 수소의 대기하에서 밤새 교반하였다. 다음날, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 표제 화합물 (D46)을 수득하였으며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다. MS (ES+) m/e 214 [M+H]⁺

설명예 47

1,1-디메틸에틸 3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3,3a,4,5,7,8-헥사하 이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D47)

4-하이드라지노-1-(페닐메틸)피페리딘 디염산염 (예를 들어, 오로라 스크리닝 라이브러리(Aurora Screening Library)로부터 상업적으로 입수가능) (2.68 g, 9.63 mmol) 및 tert-부타놀 (60 ml)의 혼합물에 1-(1,1-디메틸에틸) 4-에틸 5-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-1,4-디카르복실레이트 (문헌 [Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (2.50 g, 8.76 mmol)를 첨가한 다음, 트리에틸아민 (7.33 ml, 52.59 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류에서 약 10분에 걸쳐 아르곤 하에서 가온하였다. 이어서 생성된 맑은 황색 용액을 이 온도에서 65시간 동안 유지하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 약 2시간에 걸쳐 냉각하고, 혼합물을 진공하에서 부피 감소시켜 크림색 고체 잔여물을 수득하였다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄:메탄올 50:1 → 25:1 → 10:1로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였으며 이를 물 및 디클로로메탄 (각 100 ml) 사이에서 분배하여 층을 분리하고 유기층을 추가의 물 (100 ml)로 세척한 다음, 염수 (100 ml)로 세척하고, 이어서 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 부피 감소시켜 표제 화합물 (D47)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 427 [M+H]⁺

설명예 48

1,1-디메틸에틸 2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,3a,4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D48)

디클로로메탄 (8 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3,3a,4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 47에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (278 mg, 0.65 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.36 ml, 2.07 mmol)으로 처리한 다음, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)설포닐]메탄설폰아미드 (373 mg, 1.04 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 환류에서 5분에 걸쳐 가열하고, 이어서 이 온도에서, 아르곤 하에서, 22.5시간 동안 유지하였다. 이어서 혼합물을 3.5시간에 걸쳐 냉각하고, 이어서 진공하에서 부피 감소시켰다. 실리카겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트 10:1 → 7:1 → 5:1 → 3:1 → 1:1로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D48)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 559 [M+H]⁺

설명예 49

1,1-디메틸에틸 2-(4-피페리디닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D49)

에틸 아세테이트 (9 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,3a,4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 48에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (355 mg, 0.64 mmol) 및 메탄올 (3 ml)의 혼합물을 트리에틸아민 (0.443 ml, 3.18 mmol)으로 처리하고, 이어서 Pd(OH)₂ / C (20% w/w, 70 mg)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 H₂의 대기하에서 18.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 키젤구르를 통해 여과하고 진공하에서 부피 감소시켰다. 질량 기준 자동정제로 정제하여 표제 화합물 (D49)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 321 [M+H]⁺

설명예 50

1,1-디메틸에틸 2-[1-(6-메틸-3-피리디닐)-4-피페리디닐]-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (D50)

1,1-디메틸에틸 2-(4-피페리디닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 49에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (65 mg, 0.21 mmol), 5-브로모-2-메틸피리딘 (52 mg, 0.30 mmol), 팔라듐 아세테이트 (5 mg, 0.02 mmol), (+/-) BINAP (25 mg, 0.04 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (39 mg, 0.041 mmol) 및 디옥산 (2 ml)을 혼합하고 환류에서, 아르곤 하에서 가열하고 이 온도로 14시간 동안 유지하였다. 추가로 1.5시간 후, 5-브로모-2-메틸피리딘 (1.5 eq), 팔라듐 아세테이트 (0.1 eq), (+/-) BINAP (0.2 eq) 및 나트륨 tert-부톡시드 (2 eq)를 더 첨가하고, 혼합물을 환류에서, 아르곤 하에서, 추가로 7시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 45분에 걸쳐 냉각하고, 이어서 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 2M 메탄올/NH₃으로 용리하는 SCX로 정제하였다. 디클로로메탄:메탄올 50:1 → 25:1 → 10:1로 용리하는 SPE(Si)로 추가로 정제하였다. 질량 기준 자동정제로 추가로 정제하여 표제 화합물 (D50)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 412 [M+H]⁺

실시예 1

N,N-디메틸-4-[6-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤즈아미드 (E1)

디클로로메탄 (2 ml) 중의 N,N-디메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (24.0 mg, 0.085 mmol) (설명예 42에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액을 2-메틸프로파놀 (16.0 μl, 0.17 mmol) 및 아세트산 (1 방울)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (36.0 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 50시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (E1)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 357 [M+NH₃]⁺

실시예 2

N,N-디메틸-4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤즈아미드 (E2)

N,N-디메틸-4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤즈아미드 (E2)는 N,N-디메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸 로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 42에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (24.0 mg, 0.085 mmol)로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-메틸프로파놀 대신 아세톤을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ES+) m/e 327 [M+H]⁺

실시예 3

4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (E3)

4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (E3)는 N,N-디메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 42에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (24.0 mg, 0.085 mmol)로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 2-메틸프로파놀 대신 사이클로부타논을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ES+) m/e 339 [M+H]⁺

실시예 4

4-(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (E4)

4-(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (E4)는 N,N-디메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 42에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (24.0 mg, 0.085 mmol)로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 2-메틸프로파놀 대신 사이클로펜타논을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ES+) m/e 353 [M+H]⁺

실시예 5

N-메틸-4-[6-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤즈아미드 (E5)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 25에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (30.0 mg, 0.11 mmol)의 용액을 2-메틸프로파놀 (20.0 μl, 0.22 mmol) 및 아세트산 (1 방울)으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (47.0 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (E5)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 327 [M+NH₃]⁺

실시예 6

N-메틸-4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤즈아미드 (E6)

N-메틸-4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤즈아미드 (E6)는 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 25에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (30.0 mg, 0.11 mmol)로부터, 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 2-메틸프로파놀 대신 아세톤을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ES+) m/e 313 [M+H]⁺

실시예 7

4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-N-메틸벤즈아미드 (E7)

4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-N-메틸벤즈아미드 (E7)는 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 25에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (30.0 mg, 0.11 mmol)로부터 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 2-메틸프 로파놀 대신 사이클로부타논을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ES+) m/e 325 [M+H]⁺

실시예 8

4-(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-N-메틸벤즈아미드 (E8)

4-(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-N-메틸벤즈아미드 (E8)는 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 25에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (30.0 mg, 0.11 mmol)로부터 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 2-메틸프로파놀 대신 사이클로펜타논을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ES+) m/e 339 [M+H]⁺

실시예 9

3-{4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (E9)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 3-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (25.0 mg, 0.08 mmol) (설명예 27에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액을 아세톤 (25.0 μl, 0.34 mmol) 및 아 세트산 (1 방울)으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (72.0 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (E9)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 341 [M+H]⁺

실시예 10

1-메틸-3-{4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-이미다졸리디논 (E10)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-메틸-3-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (설명예 29에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (44.0 mg, 0.14 mmol)의 용액을 아세톤 (41 μl, 0.56 mmol) 및 아세트산 (1 방울)으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (60.0 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 아세톤 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 추가량을 첨가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (E10)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 354 [M+H]⁺

실시예 11

1-메틸-3-{4-[6-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-이미다졸리디논 (E11)

1-메틸-3-{4-[6-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-이미다졸리디논 (E11)은 1-메틸-3-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (설명예 29에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (44.0 mg, 0.14 mmol)으로부터 실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 아세톤 대신 2-메틸프로파놀을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ES+) m/e 368 [M+H]⁺

실시예 12

1-[5-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (E12)

방법 A

디클로로메탄 (2 ml) 및 아세트산 (2 방울) 중의 1-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (설명예 19에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (12.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (5.0 μl, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (13.0 mg, O.O6 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, SCX 카트리지 (바리안 결합-용리, 5g)에 적용하고, 메탄올로 세척한 다음, 2M 암모니아/메탄올의 혼합물로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 실리카 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-3%)로 용리하는 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 (E12)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 352 [M+H]⁺

방법 B

디클로로메탄 (2 ml) 및 아세트산 (2 방울) 중의 1-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (설명예 19에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (12.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (5.00 μl, O.O6 mmol)을 첨가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (13.0 mg, O.O6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 5g SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (0-3%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (E12)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 352 [M+H]⁺

방법 C

디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아 제핀-2(4H)-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (설명예 19에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (11 mg, 0.04 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (6 μl, O.O8 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산 (2 방울) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (17 mg, O.O8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석하고, SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (E12)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 352 [M+H]⁺

실시예 13

1-[4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (E13)

방법 A

디클로로메탄 (2 ml) 및 아세트산 (2 방울) 중의 1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (설명예 22에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (10.0 mg, 0.03 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (4.0 μl, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (11.0 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, SCX 카트리지 (바리안 결합-용리, 5g)에 적용하고, 메탄올로 세척한 다음, 2M 암모니아/메탄올의 혼합물로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 실리카 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-3%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E13)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 351 [M+H]⁺

방법 B

디클로로메탄 (2 ml) 및 아세트산 (2 방울) 중의 1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (설명예 22에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (32.0 mg, O.11 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (12.0 μl, 0.16 mmol)을 첨가한 다음, 약 10분 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (34.0 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 사이클로부타논 (12.0 μl, 0.16 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (34.0 mg, 0.16 mmol)의 추가분을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 2g SCX 카트리지에 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 증발시켜 생성물 (E13)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 351 [M+H]⁺

방법 C

디클로로메탄 (4 ml) 중의 1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (설명예 22에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (65 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 사이클로부타논 (0.033 ml, 0.44 mmol)으로 처리한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (93 mg, 0.44 mmol)로 처리하였다. 이어서 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 14.25시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 메탄올 (5 ml)로 희석하고, 메탄올로, 이어서 암모니아/메탄올 (2M)로 용리하는 SCX로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 부피 감소시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 생성물 (E13)을 수득하였다.

실시예 14

1-{4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-피롤리디논 (E14)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (설명예 22에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (45 mg, 0.15 mmol)의 용액에 아세톤 (17 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (64 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 교반을 지속하였다. 추가로 아세톤 (2eq.) (17 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 추가로 20분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2eq.) (64 mg, 0.30 mmol)를 추가로 첨가하고, 3시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물 (E14)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 339 [M+H]⁺

실시예 15

6-(1-메틸에틸)-2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E15)

디클로로메탄 (4 ml) 중의 2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 35에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (31 mg, O.1O mmol)의 용액에 아세톤 (24 mg, 0.42 mmol) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (89 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-1%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 생성된 조 생성물을 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-1%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 (E15)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 338 [M+H]⁺

실시예 16

4-[6-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤즈아미드 (E16)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 37에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (31 mg, 0.12 mmol)의 용액에 2-메틸프로파놀 (17 mg, 0.24 mmol) 및 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 313 [M+H]⁺

실시예 17

4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤즈아미드 (E17)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제 핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 37에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (31 mg, 0.12 mmol)의 용액에 아세톤 (14 mg, 0.24 mmol) 및 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반을 지속하였다. 추가로 아세톤 (6eq.)을 첨가하고, 주말 내내 교반을 지속하였다. 메탄올을 첨가하고, 조 혼합물을 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 (E17)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 299 [M+H]⁺

실시예 18

1-[4-(6-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (E18)

에탄올 (5 ml) 중의 1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (설명예 22에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (70 mg, 0.51 mmol) 및 요오도에탄 (53 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서, 아르곤 하에서, 18시간 동안 가열하였다. 에탄올 (2 ml) 중의 탄산칼륨 (3eq.)을 추가로 첨가하고, 주말 내 내 교반을 지속하였다. 반응물 가열을 중단하고, 에탄올 (~20 ml)을 첨가하였다. 반응물을 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 메탄올의 혼합물 (100:1-10:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E18)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 325 [M+H]⁺

실시예 19

1-{4-[6-(사이클로프로필메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-피롤리디논 (E19)

디클로로메탄 (5 ml) 중의 1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (설명예 22에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (55 mg, O.1O mmol)의 용액에 사이클로프로필아세트알데히드 (26 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (64 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물 (E19)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 351 [M+H]⁺

실시예 20

1-{4-[6-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-2-피롤리디논 (E20)

디클로로메탄 (5 ml) 중의 1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (설명예 22에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (55 mg, O.1O mmol)의 용액에 2-메틸프로파놀 (27 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (64 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고 표제 화합물 (E20)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 353 [M+H]⁺

실시예 21

2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-6-(2-메틸프로필)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E21)

디클로로메탄 (4 ml) 중의 2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 35에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (31 mg, O.1O mmol)의 용액에 2-메틸프로파놀 (30 mg, 0.42 mmol) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (89 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서, 디클로로메탄 중의 메탄올 중의 2M 암모니아의 혼합물 (0-1%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 (E21)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 352 [M+H]⁺

실시예 22

1-[4-(6-사이클로헥실-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (E22)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아 제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (설명예 22에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (45 mg, 0.15 mmol)의 용액에 사이클로헥사논 (29 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (64 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 교반을 지속하였다. 사이클로헥사논 (2eq.) (29 mg, 0.30 mmol)을 추가로 첨가하고, 추가로 20분 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2eq.) (64 mg, 0.30 mmol)를 추가로 첨가하고, 3시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E22)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 379 [M+H]⁺

실시예 23

4-(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (E23)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 37에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (31 mg, 0.12 mmol)의 용액에 사이클로펜타논 (20 mg, 0.24 mmol) 및 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반을 지속하였다. 사이클로펜타논 (6eq.)을 추가로 첨가하고, 주말 내내 교반을 지속하였다. 메탄올을 첨가하고, 조 혼합물을 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E23)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 325 [M+H]⁺

실시예 24

1-[4-(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (E24)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-피롤리디논 (설명예 22에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (45 mg, 0.15 mmol)의 용액에 사이클로펜타논 (26 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (64 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 1.5시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (E24)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 365 [M+H]⁺

실시예 25

6-사이클로부틸-2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E25)

디클로로메탄 (4 ml) 중의 2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 35에서 기술된 바와 같이 제조함) (31 mg, O.1O mmol)의 용액에 사이클로부타논 (30 mg, 0.42 mmol) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (89 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E25)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 350 [M+H]⁺

실시예 26

4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (E26)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤즈아미드 (설명예 37에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (31 mg, 0.12 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (17 mg, 0.24 mmol) 및 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반을 지속하였다. 메탄올을 첨가하고, 조 혼합물을 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E26)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 311 [M+H]⁺

실시예 27

6-사이클로펜틸-2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E27)

디클로로메탄 (4 ml) 중의 2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 35에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (31 mg, O.1O mmol)의 용액에 사이클로펜타논 (35 mg, 0.42 mmol) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (89 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 생성된 조 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E27)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 364 [M+H]⁺

실시예 28

6-사이클로부틸-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E28)

디클로로메탄 (2 ml) 중의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 38에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (4 mg, 0.014 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (7 mg, 0.096 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (20 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 생성된 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E28)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 346 [M+H]⁺

실시예 29

N-[4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)- 일)페닐]메탄설폰아미드 (E29)

디클로로메탄 (2 ml) 중의 N-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]메탄설폰아미드 (설명예 40에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (12 mg, 0.04 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (14 mg, 0.20 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (42 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E29)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 361 [M+H]⁺

실시예 30

3-[4-(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (E30)

디클로로메탄 (4 ml) 중의 3-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (설명예 27에서 기술된 바와 같이 제조 할 수 있음) (35 mg, 0.12 mmol)의 용액에 사이클로펜타논 (40 mg, 0.47 mmol) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (42 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E30)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 367 [M+H]⁺

실시예 31

1-[4-(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논 (E31)

디클로로메탄 (3 ml) 중의 1-메틸-3-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (설명예 29에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (21 mg, 0.07 mmol)의 용액에 사이클로펜타논 (23 mg, 0.27 mmol) 및 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서, 40분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (42 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반을 지속하였다. 사이클로펜타논 (4eq.)을 추가로 첨가하고, 추가로 20분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (4eq.)을 추 가로 첨가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 2M 암모니아/메탄올로 용리하는 SCX로 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-4%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 (E31)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 380 [M+H]⁺

실시예 32

4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤조니트릴 (E32)

4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤조니트릴 (설명예 11에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (약 0.148 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml) 및 아세트산 (2 방울)에 용해시켰다. 사이클로부타논 (17 μl, 0.22 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (47 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용액을 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하는 2g SCX 컬럼 상에 부었다. 염기성 분획을 증발시키고, 잔여물을 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄 (0-5%)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E32)을 수득하였다.

실시예 33

4-[6-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤조니트릴 (E33)

표제 화합물을 실시예 32에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 295 [M+H]⁺

실시예 34

4-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]벤조니트릴 (E34)

4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)벤조니트릴 (설명예 11에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (약 0.148 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml) 및 아세트산 (2 방울)에 용해시켰다. 아세톤 (16 μl, 0.22 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (47 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세톤 (32 μl, 0.44 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (47 mg, 0.22 mmol)를 등분하여 추가로 첨가하고, 추가로 70시간 동안 교반을 지속하였다. 메탄올을 첨가하고, 용액을 메탄올로, 이어서 메탄올 중 의 2M 암모니아로 용리하는 2g SCX 컬럼 상에 부었다. 염기성 분획을 증발시키고, 잔여물을 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄 (0-5%)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E34)을 수득하였다.

실시예 35

2-(4-브로모페닐)-6-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E35)

방법 A

디클로로메탄 (5 ml) 중의 6-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 31에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (110 mg, 0.58 mmol), 4-브로모페닐보론산 (233 mg, 1.16 mmol; 예를 들어 알드리치로부터 상업적으로 입수가능), 구리 아세테이트 (315 mg, 1.74 mmol), 피리딘 (94 μl, 1.16 mmol) 및 분자체 (4Å, 400 mg)의 혼합물을 대기로 열린 채로 60시간 동안 교반하였다. 이어서 조 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 진공하에서 증발시킨 후, 잔여물을 SCX 카트리지로 정제한 다음, 실리카겔 상에서 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E35)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 346 및 348 [M+H]⁺. 상기 컬럼으로 또한 표제 화합물 및 이의 위치이성질체 1-(4-브로모페 닐)-6-사이클로부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀의 혼합물을 3:1 혼합물로 수득하였다.

방법 B

디클로로메탄 (30 ml) 중의 6-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 31에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (640 mg, 3.35 mmol), 4-브로모페닐보론산 (1.35 g, 6.7 mmol), 구리 아세테이트 (1.82 g, 10 mmol), 피리딘 (540 μl, 6.7 mmol) 및 분자체 (4Å, 2.4g)의 혼합물을 대기중에 열린 채로 60시간 동안 교반하였다. 이어서 조 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 진공하에서 증발시킨 후, 잔여물을 SCX 카트리지로 정제한 다음, 실리카겔 상에서 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 역상 실리카겔 상에서 물 중의 아세토니트릴의 혼합물 (5-100%)로 용리하는 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. MS (ES+) m/e 346 및 348 [M+H]⁺

실시예 36

1-[4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논 (E36)

디옥산 (5 ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-6-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이 드로피라졸로[3,4-d]아제핀 및 1-(4-브로모페닐)-6-사이클로부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (실시예 35, 방법 A에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (53 mg, 0.15 mmol)의 3:1 혼합물을 1-메틸-2-이미다졸리디논 (30 mg, 0.30 mmol), 탄산칼륨 (62 mg, 0.45 mmol), 요오드화 구리(I) (9.5 mg, 0.05 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (6 μl, O.O5 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 같은 양의 1-메틸-2-이미다졸리디논, 탄산칼륨, 요오드화 구리(I) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민을 다시 첨가하고, 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 같은 양의 1-메틸-2-이미다졸리디논, 탄산칼륨, 요오드화 구리(I) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민을 다시 첨가하고, 혼합물을 환류에서 60시간 동안 가열하였다. 이어서 조 혼합물을 마이크로파 바이알에 옮기고, 같은 양의 1-메틸-2-이미다졸리디논, 탄산칼륨, 요오드화 구리(I) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 SCX 카트리지로 정제한 다음, 질량 기준 자동정제 및 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E36)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 366 [M+H]⁺

실시예 37

3-[4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-1,3- 옥사졸리딘-2-온 (E37)

디옥산 (1.5 ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-6-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (실시예 35에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (42 mg, 0.12 mmol), 2-옥사졸리디논 (21 mg, 0.24 mmol), 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol), 요오드화 구리(I) (8.0 mg, 0.04 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (5 μl, 0.04 mmol)의 혼합물을 마이크로파를 조사 (높은 흡수)하여 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 같은 양의 2-옥사졸리디논, 탄산칼륨, 요오드화 구리(I) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민을 다시 첨가하고, 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 이어서 SCX 카트리지로 정제한 다음, 질량 기준 자동정제로 정제하여 표제 화합물 (E37)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 353 [M+H]⁺

실시예 38

3-[4-(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (E38)

디옥산 (2 ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-6-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이 드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (실시예 35에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (80 mg, 0.23 mmol), 1-메틸히단토인 (52 mg, 0.46 mmol), 탄산칼륨 (95 mg, 0.7 mmol), 요오드화 구리(I) (13 mg, 0.07 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (8 μl, 0.07 mmol)의 혼합물을 마이크로파를 조사 (정상 흡수)하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지로 정제한 다음, 질량 기준 자동정제 및 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E38)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 380 [M+H]⁺

실시예 39

6-사이클로부틸-2-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E39)

디옥산 (2 ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-6-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (실시예 35에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (80 mg, 0.23 mmol), 모르폴린 (40 μl, 0.46 mmol), 탄산세슘 (115 mg, 0.35 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10 mg, 0.01 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (20 mg, 0.035 mmol)의 혼합물을 마이크로파를 조사 (정상 흡수)하여 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 같은 양의 모르폴린, 탄산 세슘, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판)을 다시 첨가하고, 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지로 정제한 다음, 질량 기준 자동정제 및 실리카겔 상에서, 메탄올 중의 2M 암모니아/디클로로메탄의 혼합물 (0-5%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E39)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 353 [M+H]⁺

실시예 40

6-사이클로부틸-2-[4-(1-피페리디닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E40)

디클로로메탄 (4 ml) 중의 2-[4-(1-피페리디닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 43에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (42 mg, 0.14 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (30 μl, 0.42 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (89 mg, 0.42 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석하고, SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (E40)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 351 [M+H]⁺

실시예 41

6-사이클로부틸-2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E41)

디클로로메탄 (4 ml) 중의 2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 45에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (25 mg, 0.09 mmol)의 용액에 사이클로부타논 (30 μl, 0.45 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (95 mg, 0.45 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석하고 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (E41)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 337 [M+H]⁺

실시예 42

3-{4-[6-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (E42)

디클로로메탄 (4 ml) 중의 3-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (설명예 27에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (35 mg, 0.12 mmol)의 용액에 2-메틸프로파놀 (35 mg, 0.48 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산 (3 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (102 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석하고, SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (E42)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 355 [M+H]⁺

실시예 43

1-{5-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일]-2-피리디닐}-2-피롤리디논 (E43)

디클로로메탄 (2.5 ml) 중의 1-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (설명예 19에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (37 mg, 0.12 mmol)의 용액을 아세톤 (0.018 ml, 0.25 mmol)으로 처리하고, 이어서 아르곤 하에서 20분 동안 교반하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (53 mg, 0.25 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 16.5시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 이어서 아세톤 (2 eq)을 더 첨가한 다음, 5분 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2 eq)를 더 첨가하고, 혼합물 아르곤 하에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이어서 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하는 SCX로 정제하여 1-{5-[6-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀- 2(4H)-일]-2-피리디닐}-2-피롤리디논 염산염 (E43) 및 1-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (D19)의 73:27 (LCMS DAD에 의함) 88:12 (LCMS ELSD에 의함) 혼합물 (33 mg)을 수득하였다. 디클로로메탄 (2.5 ml) 중의 이 혼합물의 용액을 아세톤 (0.018 ml, 0.25 mmol)으로 아르곤 하에서 처리하고, 혼합물을 실온에서 2-3분 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (53 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 15.75시간 동안 교반하였다. 추가로 1시간 후, 아세톤 (5 eq)을 더 첨가한 다음, 5분 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 추가로 7.75시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로, 이어서 메탄올/NH₃ (2M)로 용리하는 SCX로 정제하였다. 디클로로메탄:메탄올 50:1 → 25:1 → 10:1 → 5:1 → 2:1로 용리하는 SPE (Si)로 추가로 정제하였다. 질량 기준 자동정제로 추가로 정제한 다음, 메탄올로, 이어서 메탄올/NH₃ (2M)로 용리하는 SCX로 정제하여 표제 생성물 (E43)을 수득하였다.

실시예 44

6-사이클로부틸-2-[1-(6-메틸-3-피리디닐)-4-피페리디닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E44)

1,1-디메틸에틸 2-[1-(6-메틸-3-피리디닐)-4-피페리디닐]-4,5,7,8-테트라하 이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-6(2H)-카르복실레이트 (설명예 50에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (27 mg, 0.065 mmol)을 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)/디클로로메탄 (1 ml) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 메탄올로 희석하고, SCX 카트리지를 통해 통과시켰다. 디클로로메탄 (1.3 ml) 중의 생성물의 혼합물을 사이클로부타논 (0.010 ml, 0.13 mmol)으로 처리한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (28 mg, 0.13 mmol)로 (약 5분 후) 처리하였다. 이어서 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 17.25시간 동안 교반하였다. 추가로 1.25시간 후, 디클로로메탄 (2.5 ml), 사이클로부타논 (0.030 ml) 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (28 mg)을 더 첨가하고, 혼합물을 추가로 3.75시간 동안, 이어서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 추가로 1시간 후, 사이클로부타논 (0.030 ml)을 더 첨가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2 eq)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 16.75시간 동안 방치하였다. 이어서 디클로로메탄 (2 ml)을 첨가하였다. 이어서 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 메탄올 및 이어서 메탄올/암모니아 (2M)로 용리하는 SCX로 정제하였다. 이 물질을 질량 기준 자동정제로 정제하여 생성물을 수득하고 이를 메탄올로, 이어서 메탄올/메탄올 중의 2M NH₃로 용리하는 SCX로 추가로 정제하여 표제 화합물 (E44)을 수득하였다.

실시예 45

6-사이클로부틸-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (E45)

디클로로메탄 (4 ml) 중의 2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 46에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (39 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 아세트산 (3 방울), 사이클로부타논 (28 μl, 0.36 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (77 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 2M 염산으로 산성화하고, 예비 평형 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 세척하였다. 이어서 염기성 분획을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 및 7-사이클로부틸-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-c]아제핀의 95:5 혼합물로서 표제 생성물 (E45)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 268 [M+H]⁺

실시예 46

4-[(6-사이클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-2(4H)-일)메틸]벤조니트릴 (E46)

디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀 (설명예 31에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있음) (0.03, 0.16 mmol)을 수소화나트륨 (60% 오일 중 분산) (0.007 g, 0.172 mmol)으로 처리하 였다. 20분 후, 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (0.037 g, 0.172 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각하고, 메탄올로 희석하고, SCX 이온 교환 카트리지에 적용하고, 메탄올로, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 세척하였다. 이어서 암모니아 함유 분획을 합하고, 부피 감소시키고, 생성된 조 잔여물을 실리카겔 상에서 메탄올 중의 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 2:98 혼합물로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E46)을 수득하였다. MS (ES+): [M+H]+ m/z에서 307.1

본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원 등을 비롯한 모든 간행물은 그 거명을 통해 각각의 개별 간행물이 구체적이며 개별적으로 본원에 완전하게 열거되는 바와 같이 참고로 포함되는 것을 나타내는 것과 같이 본원에 포함된다.

약어

SCX 강한 양이온 교환

생물학적 데이터

히스타민 H3 수용체를 포함하는 막 제제를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.

(i) 히스타민 H3 세포주의 생성

인간 히스타민 H3 유전자를 코딩하는 DNA (문헌 [Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107])를 보유 벡터 pCDNA3.1 TOPO (인비트로젠( InVitrogen))에 클로닝하고, 그의 cDNA를 효소 BamH1 및 Not-1에 의한 플라스미드 DNA의 제한효소 분해에 의해 상기 벡터로부터 단리하고, 동일한 효소로 분해한 유 도가능한 발현 벡터 pGene (인비트로젠)에 라이게이션시켰다. 진스위치( GeneSwitch; 상표명) 시스템 (트랜스유전자 발현이 유도인자의 부재 하에서는 중단되고, 유도인자의 존재 하에 진행되는 시스템)을 미국 특허 제5,364,791호, 제5,874,534호 및 제5,935,934호에 기재된 바와 같이 수행하였다. 라이게이션된 DNA를 컴피턴트 DH5α 이.콜라이(E. coli) 숙주 박테리아 세포에 형질전환시키고, 제오신 (Zeocin; 상표명) (pGene 및 pSwitch에 존재하는 sh ble 유전자를 발현시키는 세포의 선별을 가능하게 하는 항생제)을 포함하는 루리아 브로쓰 (Luria Broth; LB) 아가에 50 ㎍ ml^-1로 플레이팅하였다. 다시 라이게이션된 플라스미드를 포함하는 콜로니를 제한효소 분석에 의해 확인하였다. 포유동물 세포로의 형질감염에 사용되는 DNA를 pGeneH3 플라스미드를 포함하는 숙주 박테리아의 250 ml 배양물로부터 제조하고, DNA 제조 키트 (퀴아젠 미디-프렙(Qiagen Midi-Prep))를 이용하여 제조자 (퀴아젠)의 지침에 따라 단리하였다.

pSwitch 조절 플라스미드 (인비트로젠)로 미리 형질감염시킨 CHO K1 세포를 사용 24 시간 전에 10 부피/부피％의 투석된 태아 소 혈청, L-글루타민 및 하이그로마이신 (100 ㎍ ml^-1)을 보충한 Hams F12 (GIBCOBRL, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)) 배지를 포함하는 완전 배지 중에 T75 플라스크 당 2×10⁶개 세포의 농도로 시딩하였다. 리포펙타민(Lipofectamine) 플러스를 제조자 (인비트로젠)의 지침에 따라 사용하여 플라스미드 DNA를 세포에 형질감염시켰다. 형질감염 48시간 후에 세포를 500 ㎍ ml^-1 제오신(상표명)을 보충한 완전 배지에 넣었다.

선별 10일 내지 14일 후에 10 nM 미페프리스톤(Mifepristone) (인비트로젠)을 배양 배지에 첨가하여 수용체의 발현을 유도하였다. 유도 18시간 후에, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA; 1:5000; 인비트로젠)을 사용하여 플라스크로부터 세포를 분리하고, 이어서 인산염 완충 염수 (pH 7.4)로 여러 번 세척하고, 페놀 레드가 없고, 얼스(Earles) 염 및 3％ 포에탈(Foetal) 클론 II (하이클론(Hyclone))를 보충한 최소 필수 배지 (MEM) 포함 분류(Sorting) 배지에 다시 현탁시켰다. 대략 1×10⁷개의 세포를 토끼 폴리클로날 항체 4a (히스타민 H3 수용체의 N-말단 도메인에 대해 발생시킴, 얼음 상에서 60 분 동안 배양한 다음, 분류 배지로 2회 세척함)로의 염색에 의해 수용체 발현에 대해 조사하였다. 수용체 결합된 항체를 알렉사(Alexa) 488 형광 마커 (분자 탐침(Molecular Probes))와 접합된 염소 항-토끼 항체와 함께 세포를 얼음 상에서 60분 동안 배양하여 검출하였다. 분류 배지로 2회 더 세척한 후에, 세포를 50 ㎛ 필콘 (Filcon; 상표명) (BD 바이오사이언시즈; BD Biosciences)을 통해 여과하고, 이어서 자동 세포 침착 장치가 장착된 FACS 밴티지(Vantage) SE 유식세포분석기 상에서 분석하였다. 대조군 세포는 유사한 방식으로 처리된 유도되지 않은 세포이다. 양성 염색된 세포를 500 ㎍ ml^-1의 제오신(상표명)을 포함하는 완전 배지를 포함하는 96-웰 플레이트에 단일 세포로 분류하고, 증식시킨 후에 항체 및 리간드 결합 연구를 통해 수용체 발현에 대해 다시 분석하였다. 하나의 클론, 3H3이 막 제제로 선별되었다.

( ii ) 배양된 세포로부터의 막 제제

프로토콜의 모든 단계를 4℃에서 미리 냉각시킨 시약을 사용하여 수행하였다. 세포 펠렛을 10 부피의 균질화 완충액 (50 mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산 (HEPES), 1 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), KOH로 pH를 7.4로 조정함, 10^-4 M 류펩틴 (아세틸-류실-류실-아르기날; 시그마(Sigma) L2884), 25 ㎍/ml 박시트라신 (시그마 B0125), 1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF) 및 2×10^-6 M 펩스타틴 A (시그마)를 보충함)에 다시 현탁시켰다. 이어서, 세포를 1 L 유리 웨어링 블렌더(Waring blender)에서 2×15초 버스트(burst)에 의해 균질화시킨 후에 500 g에서 20 분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상층액을 48,000 g에서 30분 동안 회전시켰다. 펠렛을 10^-4 M 류펩틴 (아세틸-류실-류실-아르기날; 시그마(Sigma) L2884), 25 ㎍/ml 박시트라신 (시그마 B0125)을 보충한 균질화 완충액 (4×본래 세포 펠렛의 부피)에 다시 현탁시키고, 5초 동안 볼텍싱(vortexing)한 다음, 다운스(Dounce) 균질화기 (10 내지 15회 스트로크)에서 균질화시키거나 10 또는 20 ml 바늘 없는 주사기를 통해 튜브 바닥에 쏜 후, 이어서 20 또는 50 ml 주사기를 사용하여 0.6 mm 바늘을 통과시켰다. 이 시점에 제제를 폴리프로필렌 튜브에 분취하여 -80 ℃에 보관하였다.

( iii ) 히스타민 H1 세포주의 생성

인간 H1 수용체를 문헌 [Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 201(2), 894]에 기재된 공지된 절차를 이용하여 클로닝하였다. 인간 H1 수용체를 안정하게 발현시키는 차이니즈 햄스터 난소 세포를 문헌 [Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071]에 기재된 공지된 절차에 따라 제조하였다.

본 발명의 화합물은 다음과 같은 분석에 따라 생물학적 활성을 시험관내에서 시험할 수 있다.

(I) 히스타민 H3 기능적 길항제 분석

분석되는 각각의 화합물에 대하여, 고체 백색 384-웰 플레이트에

(a) DMSO 중에서 필요한 농도로 희석시킨 시험 화합물 0.5 ㎕ (또는 대조군으로서의 DMSO 0.5 ㎕);

(b) 비드/막/GDP 믹스 30 ㎕ (위트 검 아글루티닌 폴리스티렌 리드시커(Wheat Germ Agglutinin polystyrene LeadSeeker; 등록상표) (WGA PS LS) 섬광근접 분석 (SPA) 비드를 막 (상기 기재된 방법에 따라 제조됨)과, 분석 완충액 (20 mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산 (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl₂, pH 7.4 NaOH) 중의 구아노신 5' 디포스페이트 (GDP) (시그마; 분석 완충액 중에서 희석시킴)를 혼합하여 웰 당 5 ㎍ 단백질 및 0.25 mg 비드 및 최종농도 10μM의 GDP를 포함하는 최종 부피 30 ㎕로 제공하고, 롤러 상에서 60 분 동안 실온에서 배양하여 제조함);

(c) 0.38 nM [³⁵S]-GTPγS 15 ㎕ (아머샴(Amersham); 방사성 농도 = 37 MBq/ml; 비방사능 = 1160 Ci/mmol), 히스타민 (히스타민의 최종 분석 농도가 EC₈₀이 되는 농도)

을 첨가하였다.

2 내지 6 시간 후에, 플레이트를 플레이트 하나 당 5분 동안 613/55 필터를 이용하여 뷰럭스(Viewlux) 카운터 상에서 계수하였다. 플레이트를 읽기 전에, 이것을 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 데이타를 4-파라미터 기호 방정식을 이용하여 분석하였다. 기준 활성은 최저의 것으로, 즉 히스타민을 웰에 첨가하지 않은 것으로 사용하였다.

( II ) 히스타민 H1 기능적 길항제 분석

히스타민 H1 세포주를 10％ 투석된 태아 소 혈청 (기브코(Gibco)/인비트로젠 카달로그 번호 12480-021) 및 2 mM L-글루타민 (기브코/인비트로젠 카달로그 번호 25030-024)을 보충한 알파 최소 필수 배지 (기브코/인비트로젠 카달로그 번호 22561-021) 중에서 코팅되지 않은 흑색-벽 투명 바닥 384-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하고 밤새 5% CO₂에서, 37℃에서 유지시켰다.

잉여량의 배지를 각각의 웰로부터 제거하여 10 ㎕를 남겨두었다. 로딩 염료 30 ㎕ (250 μM 브릴리언트 블랙(Brilliant Black), 2 μM 플루오(Fluo)-4를 티로데스(Tyrodes) 완충액 + 프로베네시드 (145 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM D-글루코스, 1.2 mM MgCl₂, 1.5 mM CaCl₂, 2.5 mM 프로베네시드, 1.0 M의 NaOH로 pH를 7.40으로 조정함)에 희석시킴)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 5％ CO₂, 37 ℃에서 60 분 동안 배양하였다.

티로데스 완충액 + 프로베네시드 (또는, 대조군으로서의 티로데스 완충액 + 프로베네시드 10 ㎕) 중에서 필요한 농도로 희석시킨 시험 화합물 10 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃, 5％ CO₂에서 30 분 동안 배양하였다. 이어서, 플레이트를 FLIPR (상표명) (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices), 영국)에 넣고, 히스타민의 최종 분석 농도가 EC₈₀이 되는 농도의 히스타민 10 ㎕를 첨가하기 전후에 설리반(Sullivan) 등의 문헌 [Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136]에 기재된 방식으로 세포 형광 (λ_ex= 488 nm, λ_EM = 540 nm)을 모니터링하였다.

기능적 길항작용은 FLIPR(상표명) 시스템 (몰레큘라 디바이시즈)에 의해 측정된 히스타민 유도된 형광 증가의 억제로 나타난다. 농도 효과 곡선에 의해, 표준 약리학상 수학적 분석을 이용하여 기능적 친화성을 결정하였다.

결과

실시예 E1-E34 및 E36-E46의 화합물의 염산염을 히스타민 H3 기능적 길항작용 분석으로 시험하였다. 그 결과를 기능적 pK_i (fpK_i) 값으로 나타내었다. 기능적 pK_i는 배양된 H3 세포로부터 제조된 막을 사용하여 H3 기능적 길항제 분석에서 결정된 길항제 평형 해리 상수의 음의 대수이다. 주어진 결과는 다수의 실험의 평균이다. 시험한 모든 염산염의 길항작용은 6.5 초과의 fpK_i 값을 나타내었고, 보다 구체적으로 실시예 E9-E10, E12-E15, E18, E20, E24-E25, E27, E30-E31, E36-E37, E39, E42 및 E44의 화합물의 염산염의 길항작용은 9.0 초과의 fpK_i 값을 나타내었 다. 가장 구체적으로, 실시예 E13, E18 및 E36-E37의 화합물의 염산염의 길항작용은 9.5 초과의 fpK_i 값을 나타내었다.

실시예 E1-E34 및 E36-E46의 화합물의 염산염을 히스타민 H1 기능적 길항제 분석으로 시험하였다. 또한, 그 결과를 기능적 pK_i (fpK_i) 값으로 나타내었으며, 이들은 다수의 실험의 평균이다. 시험한 모든 화합물의 길항작용은 6.0 미만의 fpK_i값을 나타내었다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물.

<화학식 I>

상기 식에서

R¹은 -C₁ _-6 알킬, -C₃ _-7 사이클로알킬 또는 -CH₂-C₃ _-7 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 사이클로알킬 기는 C₁ _-3 알킬로 임의로 치환될 수 있고;

X는 결합 또는 -CH₂-이고;

R²는 -아릴, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -아릴-헤테로사이클릴, -헤테로아릴, -헤테로아릴-아릴, -헤테로아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴-아릴, -헤테로사이클릴-헤테로아릴 또는 -헤테로사이클릴-헤테로사이클릴을 나타내고; 여기서 R²의 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 같거나 다른 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, =0, C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, -O-할 로C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, -C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬, -CO₂R⁴, -COR⁴,-C₁ _-6 알킬-COR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴, -SOR⁴, -OSO₂R⁴, -C₁ _-6 알킬-SO₂R⁴, -C₁ _-6 알킬-NR⁴SO₂R⁵, -C_1-6 알킬-SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -C₁ _-6 알킬-NR⁴R⁵, -C₃ _-8 사이클로알킬-NR⁴R⁵, -CONR⁴R⁵, -NR⁴COR⁵, -C₁ _-6 알킬-NR⁴COR⁵, -C₁ _-6 알킬-CONR⁴R⁵, -NR⁴SO₂R⁵, -OCONR⁴R⁵, -NR⁴CO₂R⁵, -NR⁶CONR⁴R⁵ 또는 -SO₂NR⁴R⁵ (여기서, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 여기서 -NR⁴R⁵는 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 기를 나타낼 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R⁴, R⁵ 및 R⁶은 하나 이상의 같거나 다른 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로 및 =0로 구성된 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, X가 결합을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 -아릴, -아릴-헤테로사이클릴, -아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-헤테로사이클릴 및 -헤테로사이클릴-헤테로아릴을 나타내는 화합물.
제3항에 있어서, R²가 -아릴-헤테로사이클릴 또는 -헤테로아릴-헤테로사이클릴을 나타내는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기 상의 치환기가 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, =0, C₁ _-6 알킬, 할로C₁ _-6 알킬, -O-할로C₁ _-6 알킬, -0-C₁ _-6 알킬, -SO₂R⁴, -CONR⁴R⁵, -NR⁴COR⁵, -NR⁴SO₂R⁵ 또는 -SO₂NR⁴R⁵로부터 선택된 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 수소 및 C₁ _-3 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 E1-E46의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하 는 제약 조성물.
치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
신경 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
신경 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 신경 질환의 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 질환의 치료 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
(a) X 및 R²가 제1항에 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을, R^1'이 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬 또는 CH-C₃ _-7 사이클로알킬 (여기서, 사이클로알킬 기는 C_1-3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 R^1'=O의 화합물과 반응시키거나;

<화학식 II>

(b) X 및 R²가 제1항에 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을, R¹이 제1항에 정의된 바와 같고, L²가 할로겐과 같은 적합한 이탈기인 화학식 R¹-L²의 화합물과 반응시키거나;

<화학식 II>

(c) R¹이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을, R²가 아릴, 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 아릴-헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 헤테로아릴-헤테로아릴 또는 헤테로아릴-헤테로사이클릴이고 X가 결합인 화학식 R²-X-B(OH)₂와 반응시키거나;

<화학식 VI>

(d) R¹이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을, R²가 제1항에 정의된 바와 같고, X가 결합이고, L¹이 할로겐과 같은 적합한 이탈기인 화학식 R²-X-L¹의 화합물과 반응시키거나;

<화학식 VI>

(e) R¹이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을, R²가 제1항에 정의된 바와 같고, X가 -CH₂-이고, L¹이 할로겐과 같은 적합한 이탈기인 화학식 R²-X-L¹의 화합물과 반응시키거나;

<화학식 VI>

(f) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키거나; 또는

(g) 화학식 I의 한 화합물로부터 다른 화합물로 상호전환하는

것을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가 능한 염의 제조 방법.