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KR20080009112A - Ｎｐｙ 길항제, 제법 및 용도 - Google Patents

Ｎｐｙ 길항제, 제법 및 용도

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Publication number
KR20080009112A
KR20080009112A KR1020077026216A KR20077026216A KR20080009112A KR 20080009112 A KR20080009112 A KR 20080009112A KR 1020077026216 A KR1020077026216 A KR 1020077026216A KR 20077026216 A KR20077026216 A KR 20077026216A KR 20080009112 A KR20080009112 A KR 20080009112A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
propyl
phenoxy
phenyl
ureido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020077026216A
Other languages
English (en)
Inventor
율리아나 보테
바세이 크리스텔 다비드
넬리 고우라우덴
에릭 니콜라이
파브리스 발라봔
제라 발레트
갈 클로딘 세라데일-르
Original Assignee
씨이알이피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨이알이피 filed Critical 씨이알이피
Publication of KR20080009112A publication Critical patent/KR20080009112A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도, 특히 치료적 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2개 이상의 방향족 사이클을 갖는 유도체 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도, 특히 인간 또는 동물 건강 분야에서의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 중추 및 말초 신경계에 존재하는 뉴로펩티드 Y (NPY)의 생물학적 수용체에 대해 친화성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 NPY 길항제, 더욱 특별하게는 서브타입 NPY Y1의 길항제이며, 따라서 NPY와 관련된 임의의 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도뿐 아니라, 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

ＮＰＹ 길항제, 제법 및 용도{NPY ANTAGONISTS, PREPARATION AND USES}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도, 특히 치료적 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2개 이상의 방향족 사이클을 갖는 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도, 특히 인간 또는 동물 건강 분야에서의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 중추 및 말초 신경계에 존재하는 뉴로펩티드 Y (NPY)의 수용체에 대해 친화성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 NPY 길항제, 더욱 특별하게는 서브타입 NPY Y1의 길항제이며, 따라서 NPY 과발현과 관련된 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도뿐 아니라, 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
뉴로펩티드 Y (NPY)는 36개의 아미노산으로 이루어지며, 1982년에 돼지의 뇌로부터 처음 단리되었다. 이 뉴로펩티드는 펩티드 YY (PYY) 및 췌장 펩티드 (PP)를 포함하는 펩티드 족에 속한다. 이는 Y1, Y2... Y6으로 불리는 수용체에 커플링된 여러 유형의 G-단백질에 대해 작용한다 (문헌 [Tatemoto et al Nature, 296, 1982, p. 659; Thorsell et al Neuropeptides, 36, 2002, p. 182; Redrobe et al Life Sci., 71, 2002, p. 2921; Silva et al. Clin. Chim. Acta, 326, 2002, p. 3; Michel et al, Pharmacol. Rev, 50, 1998, p. 143]). 이는 중추 신경계 및 자율 신경계에 존재한다 (교감신경 섬유에서 그의 분포는 노르아드레날린의 분포를 따른다) (문헌 [Grundemar et al Gen. Pharmacol., 24, 1993, p. 785; Lundberg et al Acta Physil. Scand., 116, 1982, p. 477; McDermott et al Cardiovasc. Res., 27, 1993, p. 893; Chronwall et al Neuroscience, 15, 1985, p. 1159]). 비만 마우스는 이 뉴로펩티드를 과량으로 생산하고, 이는 렙틴과는 반대되는 작용을 갖는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 렙틴의 주입은 NPY 생산을 감소시킨다. 뇌에서 그의 방출은 렙틴 및 인슐린에 의해 억제되고, 글루코코르티코이드에 의해 증가된다. NPY의 가장 주목할만한 효과는 특히 시상하부 효과를 통해 식욕을 자극함으로써 식이 거동을 지배하는 것이다. 이는 또한 지방세포의 열발생을 감소시키고, 지방분해를 억제하고, 비만을 촉진한다. NPY는 항불안 및 진정 효과, 항유해 효과 (진통제)를 갖는다. 동물 뇌의 특정 영역에 이를 주사하였을 때 고혈압 및 서맥이 야기되기 때문에, 이는 혈압의 중추 조절 또한 담당하는 것으로 여겨진다. NPY는 또한 글루타메이트와 같은 일부 매개 인자의 방출을 억제하는 것으로 기재되었다. 그의 주요한 말초 효과로서 혈관 수축이 기재되었다. 또한, 소화성 항분비 효과를 갖는 것으로 기재되었다 (문헌 [Mungani et al Drugs, 52, 1996, p. 371; Schwartz et al Nature, 404, 2000, p. 661; Kanatani et al Drugs of The Future, 27, 2002, p. 589; Franco-Cereceda et al Eur. J. Pharmacol., 349, 1998, p. 1]).
따라서, NPY 수용체의 길항제, 특히 비만 치료의 적용에 대한 조사가 수년에 걸쳐 개발되었다 (문헌 [Parker et al Eur. J. Pharmacol, 440, 2002, p. 173]).
본 출원인은 NPY 수용체, 특히 NPY Y1 수용체에 대해 친화성을 갖는 한 부류의 화합물을 발견하였다. 더욱 구체적으로, 하기 기재된 화합물은 NYP 수용체, 특히 Y1에 대해 길항 활성을 나타낸다. 이와 관련하여, 이들 화합물은 다양한 질환 및 질병, 특히 비만 또는 대사성 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 특히 관심의 대상일 수 있다.
도 1은 마취된 래트에서 [Leu31, Pro34] NPY에 의해 유발된 동맥 고혈압에 대한 효과를 도시하며, 실시예 312의 화합물 3 mg/kg을 경구 투여하였다.
본 발명의 다른 측면 및 이점은 하기 실시예로부터 명백해질 것이며, 하기 실시예는 예시적이고 비제한적인 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 제1 주제는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물 및 수화물, 광학 및 기하 이성질체 중 하나, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 식에서,
- X는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬아미노기; N,N-(C1-C6)디알킬아미노(C1-C3)알킬기를 나타내거나, 또는
- X는 하기에 나타낸 히드라지노 유형의 기이고:
(여기서, R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R12 및 R13이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘을 형성할 수 있음),
- Z는 산소 원자 또는 -NH- 라디칼을 나타내고,
- Ar1은 페닐을 나타내고,
- Y는 산소 또는 황 원자를 나타내거나, 또는
- Y는 질소 원자를 나타내고, 이 경우, Z 및 Z에 부착된 페닐과 함께 헤테로사이클, 예컨대 벤즈이미다졸 또는 벤즈옥사졸을 형성할 수 있고,
- R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시, 히드록시(C2-C3)알콕시, 아미노(C2-C3)알콕시, N-(C1,C3)알킬아미노(C2-C3)알콕시, N,N-(C1-C3)디알킬아미노(C2-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)알킬아미노카르보닐, N,N-(C1-C6)디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(C1-C3)알킬, N-(C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C3)알킬, N,N-(C1-C6)디알킬아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬 라디칼을 나타내고,
- L1은 산소 원자, 황 원자 또는 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고,
- Ar2는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클기, 예컨대 페닐, 티아졸, 인돌, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2,3-디히드로벤조푸란, 또는 3H-퀴나졸린-4-온을 나타내고,
- R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시, 히드록시(C2-C3)알콕시, 아미노(C2-C3)알콕시, N-(C1-C3)알킬아미노(C2-C3)알콕시, N,N-(C1-C3)디알킬아미노(C2-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼을 나타내고,
- R1 및 R3은 Ar1, Ar2 및 L1과 함께 트리사이클을 형성할 수 있고, 이 경우, R1 및 R3은 함께 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, L1은 특히 산소 또는 황 원자를 나타내고, Ar2는 페닐을 나타내고,
- Ar2가 페닐 또는 티아졸인 경우, L2는 하기 기들 중 하나를 나타내거나:
(여기서,
- R11은 수소 원자; 임의로 모노 또는 폴리불소화되고, 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼; (C3-C10)시클로알킬 라디칼; 히드록시(C2-C6)알킬기; (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬기; 아미노(C2-C6)알킬기; N-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬기; N,N-(C1-C6)디알킬아미노(C2-C6)알킬기; 또는 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란을 나타내고;
- L2a, L2c 및 L2d의 경우, R11은 또한 Ar2 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로이소퀴놀레인, 테트라히드로퀴놀레인, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐 또는 1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제핀을 형성할 수 있거나; 또는
- L2b의 경우, R11은 또한 Ar3 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 인돌린, 테트라히드로퀴놀레인, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐 또는 1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제핀을 형성할 수 있고;
- 추가로, L2a, L2c 및 L2d의 경우, R11은 Ar3 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 1,3-디히드로-인돌-2-온, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온, 1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-온을 형성할 수 있거나; 또는
- L2b의 경우, R11은 Ar2 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 또는 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 형성할 수 있음);
- L2는 메틸렌옥시 또는 옥시메틸렌 라디칼을 나타내거나, 또는
- L2는 페닐, 인돌, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 또는 3H-퀴나졸린-4-온기를 나타내는 Ar2와의 단순 결합을 나타내거나, 또는
- L2는 페닐기를 나타내는 Ar2 및 인돌, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2,3-디히드로-벤조푸란 또는 3H-퀴나졸린-4-온기를 나타내는 Ar3와의 단순 결합을 나타내고,
- Ar3는 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로시클릭기, 예컨대 페닐, 인돌, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2,3-디히드로-벤조푸란, 또는 피페리딘을 나타내나, L2가 단순 결합인 경우에는 Ar3 및 Ar2가 동시에 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기일 수 없고,
- R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실 또는 트리플루오로메틸기; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시, 히드록시(C2-C3)알콕시, 아미노(C2-C3)알콕시, N-(C1-C3)알킬아미노(C2-C3)알콕시 또는 N,N-(C1-C3)디알킬아미노(C2-C3)알콕시 라디칼을 나타내고,
- A는 단순 결합; 산소 원자; (C1-C3)알킬렌, (C2-C3)알킬리덴, (C1-C3)알킬렌옥시 또는 옥시(C1-C3)알킬렌기를 나타내거나, 또는
- A는 하기 기들 중 하나를 나타내고:
(여기서,
- R7은 수소 원자; (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카르보닐기를 나타내고;
- 추가로, R7은 L3, 및 R7에 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 호모피페리딘, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, 아제판-2-온을 형성할 수 있고;
- R7은 임의로 Ar3 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 인돌린, 테트라히드로퀴놀레인, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 또는 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 형성할 수 있음),
- L3은 (C1-C6)알킬렌, (C3-C8)시클로알킬렌, N-(C2-C6)알킬렌아미노, (C2-C6)알킬리덴, (C3-C8)시클로알킬리덴, 바이시클로 또는 폴리시클로(C6-C12)알킬렌, 바이시클로 또는 폴리시클로(C6-C12)알킬리덴 라디칼을 나타내나, L3이 산소 원자 및 질소 원자 둘 다에 또는 2 개의 질소 원자에 직접 결합되는 경우에는 메틸렌 라디칼일 수 없고, 상기 언급한 라디칼은 하나 이상의 불소 원자, 하나 이상의 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시기로 임의로 치환되고,
- L3은 임의로 A 및 Ar3와 함께 산소-함유 헤테로사이클, 예컨대 2,3-디히드로벤조푸란, 벤조푸란 또는 크로만을 형성할 수 있고,
- R8 및 R9는 동일하거나 상이하고, 수소 원자; 페닐 라디칼, 포화 산소- 또는 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로피란-3 또는 -4-일, 피페리딘-3 또는 -4-일, 피롤리딘-3-일 또는 모르폴린-1-일로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기; (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬기; (C3-C8)시클로알킬기; (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬기; 포화 질소- 또는 산소-함유 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로피란-3 또는 -4-일, 피페리딘-3 또는 -4-일, 피롤리딘-3-일; 아미노, N-(C1-C6)알킬아미노, N,N-(C1,C6)디알킬아미노, 아미노(C2-C6)알킬, N-(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알킬, N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C2-C6)알킬, N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C1-C6)알킬카르보닐, 테트라히드로피란-4-일-아미노(C2-C6)알킬, 히드록시(C2-C6)알킬, (C1-C4)알콕시(C2-C6)알킬, 히드록시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬카르보닐옥시(C2-C6)알킬 라디칼를 나타내고, 상기 언급한 기들은 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있고,
- R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 불소 원자, 하나 이상의 히드록실, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C6)알킬, N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬, 또는 모노 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 라디칼로 임의로 치환된, 질소-함유 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, [1,5]디아조칸, 호모피페리딘, 모르폴린, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난, 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로-피롤로[3,2-b]피롤을 형성할 수 있고,
- R8 및/또는 R9는 L3 및 그들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 불소 원자, 하나 이상의 히드록실, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C6)알킬, N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬, 또는 모노 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 라디칼로 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리시클릭 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 2-아자-바이시클로[2.2.2]옥탄, 2-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 7-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 1,2,3,6-테트라히드로 피리딘을 형성할 수 있고, 특히 L3이 A 및 Ar3과 함께 산소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 동시에 R8 및/또는 R9가 L3 및 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클을 형성하는 경우에는, 이들 전체가 폴리사이클, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘 또는 1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘, 또는 하기 기재된 것과 같은 폴리사이클을 형성하고:
- A가 Aa, Ab, Ac 또는 Ad 기 중 하나를 나타내는 경우, R8 및/또는 R9는 임의로 R7, L3, 및 R8 및 R9이 부착된 질소 원자와 함께 모노 또는 폴리시클릭 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 피페라진, 호모피페라진, [1,5]디아조칸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난, 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로-피롤로[3,2-b]피롤, 피페라진-2-온, [1,4]디아제판-5- 또는 -2-온, [1,5]디아조칸-2-온을 형성할 수 있고,
- R8 및 R9에 부착된 질소 원자는 4급 암모늄 형태일 수 있으며, 하기의 형태를 나타낸다:
(여기서, R8 및 R9는 상기와 정의된 바와 같고, 특히 이들은 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R10은 (C1-C6)알킬기를 나타냄).
본 발명에 따라, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다.
(C1-C3)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬은 각각 1 내지 3 개, 1 내지 4 개, 2 내지 6 개, 및 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 의미한다. 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸-프로필, 펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실 라디칼이 있다.
히드록시알킬은 상기 정의된 알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 연결된 히드록실기를 의미한다.
모노 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬기는 하나 이상의 불소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 특히, 퍼플루오로알킬 라디칼, 예컨대 퍼플루오로메틸, 또는 4-플루오로-부틸, 4,4,4-트리플루오로-부틸, 3,3,3-트리플루오로-프로필 또는 2,2,2-트리플루오로-에틸 라디칼이 있다.
아미노알킬은 상기 정의된 알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 연결된 NH2- 기를 의미한다.
용어 "테트라히드로피란-4-일-아미노알킬"는 상기 정의된 아미노알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 연결된 테트라히드로피란-4-일기를 나타낸다.
본 발명의 의미에서, 용어 "시클로알킬"은 포화 모노시클릭계를 형성하는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 노르보르닐이 있다. (C3-C8)시클로알킬은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼을 의미한다. "시클로알킬 알킬"은 상기 정의된 알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 연결된 시클로알킬기를 나타낸다.
본 발명의 의미에서, "알킬렌" 기는 1 개의 수소 원자가 제거된 상기 정의된 알킬기에 상응하는 2가 기이다. 예를 들어, (C1-C3)알킬렌 및 (C2-C6)알킬렌기는 각각 1 내지 3 개 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 라디칼에 상응한다.
본 발명의 의미에서, 용어 "시클로알킬렌"은 1 개의 수소 원자가 제거된 상기 정의된 2가 시클로알킬기이다. (C3-C8) 시클로알킬렌은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬렌 라디칼을 의미한다. 폴리시클로 (C6-C12)알킬렌은 포화 폴리시클릭계를 형성하는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 라디칼을 의미한다.
본 발명의 의미에서, "알킬리덴"기는 상기 정의된 알킬렌기에 상응하며 하나 이상의 에틸렌 불포화를 함유하는 2가 기이다. (C2-C3) 알킬리덴 및 (C2-C6)알킬리덴은 각각 2 내지 3 개 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬리덴 라디칼을 의미한다. 폴리시클로(C6-C12)알킬리덴은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 폴리시클릭 알킬리덴 라디칼을 의미한다.
"아릴"기는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소계, 일반적으로 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리이다. 특히, 페닐 또는 나프틸 라디칼이 있다. "헤테로아릴"기는 사이클에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 황 또는 산소를 갖는 상기 정의된 방향족 탄화수소계이다. 헤테로아릴로서는 특히 피롤, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 및 피리딘기가 있다.
용어 "헤테로사이클"은 사이클에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 황 또는 산소를 갖는 포화 또는 불포화 모노-, 바이- 또는 폴리시클릭 탄화수소계를 나타낸다. 이들은 방향족일 수도 있고, 아닐 수도 있다. 이들은 바람직하게는 비-방향족이다. 헤테로사이클로서는 특히 피페리딘, 피란, 디옥산, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 호모피페라진, 호모피페리딘, 티오모르폴린, [1,5]디아조칸, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, 아제판-2-온, 피페라진-2-온, [1,4]디아제판-5-온, [1,4]디아제판-2-온, [1,5]디아조칸-2-온, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난, 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로-피롤로[3,2-b]피롤, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 2-아자-바이시클로 [2.2.2]옥탄, 2-아자-바이시클로 [2.2.1]헵탄, 7-아자-바이시클로 [2.2.1]헵탄, 2,3-디히드로-벤조푸란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로이소퀴놀레인, 테트라히드로퀴놀레인, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐, 1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제핀, 1,3-디히드로-인돌-2-온, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온, 1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, 3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-온 또는 3H-퀴나졸린-4-온이 있다.
폴리사이클은 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, N 또는 S를 갖는, 방향족 또는 비-방향족, 포화 또는 불포화의 2 개 이상의 탄화수소 고리를 함유하는 라디칼을 의미한다. 폴리사이클로서는 특히 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘 또는 1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘, 또는 하기 기재되 기들이 있다:
"알콕시"기는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 상기 정의된 알킬기에 상응한다. 예를 들어, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시가 있다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시; (C1-C6)알콕시 및 (C1-C3)알콕시기는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 각각 1 내지 4 개, 1 내지 6 개, 및 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼에 상응한다. 알콕시알킬기는 산소 원자가 개재된 알킬 라디칼에 상응한다 .
"알킬렌옥시" 또는 "옥시알킬렌"기는 특히 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 상기 정의된 알킬렌기에 상응한다. (C1-C3) 알킬렌옥시 또는 옥시(C1-C3)알킬렌은 특히 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 라디칼에 상응한다. 용어 "알킬카르보닐"은 -C=O- (카르보닐)기를 통해 분자의 나머지에 연결되는 상기 정의된 알킬기를 나타낸다. (C1-C3)알킬카르보닐 및 (C1-C6)알킬카르보닐은 -C=O- (카르보닐)기를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 각각 1 내지 3 개 및 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼을 의미한다. 히드록시카르보닐알킬은 상기 정의된 알킬을 통해 분자의 나머지에 연결되는 히드록시카르보닐 (카르복실) -COOH 기를 의미한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 -C=O- (카르보닐)기를 통해 분자의 나머지에 연결되는 상기 정의된 알콕시기를 나타낸다. (C1-C6)알콕시카르보닐은 -C=O- (카르보닐)기를 통해 분자의 나머지에 연결되며 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알콕시기를 의미한다. "알콕시카르보닐 알킬"은 상기 정의된 알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 연결되는 알콕시카르보닐기를 의미한다.
용어 "알킬카르보닐옥시 알킬"은 (카르보닐옥시)기가 개재된 상기 정의된 알킬 라디칼을 의미한다.
"N-알킬아미노" 또는 "N,N-디알킬아미노"기는 질소 원자 또는 아미노기에 의해 분자의 나머지에 연결되는, 각각 상기 정의된 알킬기 또는 2 개의 알킬기에 상응한다. "알킬아미노알킬"기는 아미노기가 개재된 알킬 라디칼에 상응한다.
본 발명의 의미에서, "N-알킬렌아미노"기는 수소 원자가 제거된 상기 정의된 N-알킬아미노기에 상응하는 2가 기이다. 예를 들어, N-(C2-C6)알킬렌아미노기는 질소 원자 또는 아미노기에 의해 분자의 나머지에 연결되는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 라디칼에 상응한다.
(C1-C6)디알킬히드라지노는 R12 및 R13가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼인 상기 화학식 I에서 정의된 유형의 히드라지노기를 의미한다.
"N-알킬아미노카르보닐" 또는 "N,N-디알킬아미노카르보닐"기는 -C=O- (카르보닐)기를 통해 분자의 나머지에 연결되는 상기 정의된 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 상응한다. 용어 "알킬아미노카르보닐 알킬"은 알킬을 통해 분자의 나머지에 연결되는 상기 정의된 알킬아미노카르보닐기를 나타낸다.
아미노카르보닐기는 -C=O- (카르보닐)기를 통해 분자의 나머지에 연결되는 NH2- 아민기에 상응한다. 용어 "아미노카르보닐 알킬"은 알킬을 통해 분자의 나머지에 연결되는 상기 정의된 아미노카르보닐기를 나타낸다.
알킬아미노알킬카르보닐기는 -C=O- (카르보닐)기에 의해 분자의 나머지에 연결되고 아미노기가 개재된 알킬라디칼에 상응한다. 알콕시알콕시기는 또다른 알콕시기를 통해 분자의 나머지에 연결되는 알콕시기이다. 아미노알콕시기는 알콕시기를 통해 분자의 나머지에 연결되는 아미노기이다. N-알킬아미노알콕시 또는 N,N-디알킬아미노알콕시기는 알콕시 라디칼을 통해 분자의 나머지에 연결되는 상기 정의된 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 상응한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. "헤테로원자"는 O, N 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.
본 발명에 따라, 8-아자바이시클로 [3.2.1]옥탄기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 2-아자-바이시클로 [2.2.2]옥탄기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 2-아자-바이시클로 [2.2.1]헵탄기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 7-아자-바이시클로 [2.2.1]헵탄기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, [1,5]디아조칸기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 옥타히드로-피롤로 [3,4-c]피롤기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 옥타히드로-피롤로 [3,2-b]피롤기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 아제판-2-온기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, [1,4]디아제판-5-온기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, [1,4]디아제판-2-온기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, [1,5]디아조칸-2-온기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 테트라히드로푸란기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 테트라히드로피란기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 티아졸기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 인돌린기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 이소인돌린기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 테트라히드로퀴놀레인기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 테트라히드로이소퀴놀레인기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제핀기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 1,3-디히드로-인돌-2-온기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 3H-퀴나졸린-4-온기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 인돌기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
상기 식에서, R14는 수소 원자, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C2-C6)알킬 라디칼이고, R3 내지 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따라, 벤즈이미다졸기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
상기 식에서, R14는 수소 원자, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C2-C6)알킬 라디칼이고, R1, R4 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따라, 벤즈옥사졸기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 벤조푸란기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 2,3-디히드로-벤조푸란기는 바람직하게는 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명에 따라, 크로만기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
본 발명에 따라, 1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘기는 바람직하게는 하기 화학식을 갖는다:
R1 내지 R6 및 R14기는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정한 기를 정의하는 상기 기재된 기들은 왼쪽에서 오른쪽으로 및 오른쪽에서 왼쪽으로 읽을 수 있다.
본 발명의 한 특별한 측면에 따라, 본 발명의 바람직한 화합물은 R8 및 R9 기 중 하 나 이상은 수소 원자가 아닌 상기 정의된 화학식 I을 갖는다.
본 발명의 또다른 특별한 측면에 따라, 바람직한 화합물의 한 부류는 R1이 상기 기재된 바와 같고, R2가 수소 원자인 상기 화학식 I의 화합물에 상응한다. 특히, R1은 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, N-(C1-C6)알킬아미노카르보닐, N-(C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C3)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 또다른 특별한 측면에 따라, 바람직한 화합물의 한 부류는 R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같고, 동시에 수소 원자는 아닌 상기 화학식 I의 화합물에 상응한다. 특히, 이들은 할로겐 원자, 바람직하게는 불소; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬 또는 N,N-(C1-C3)디알킬아미노(C2-C3)알콕시 라디칼일 수 있다.
본 발명의 또다른 특별한 측면에 따라, 바람직한 화합물의 한 부류는 Y가 산소 원자를 나타내고, Z가 -NH- 라디칼을 나타내고, 유리하게는 X가 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 N-(C1-C6) 알킬아미노기를 나타내는 상기 화학식 I의 화합물에 상응한다.
본 발명의 한 특별한 측면에 따라, 바람직한 화합물의 한 부류는 L2가 L2a 유형의 아미드 결합인 상기 화학식 I의 화합물에 상응한다. 이 부류는 하기 화학식 I'로 표시될 수 있다:
[화학식 I']
본 발명의 한 특히 바람직한 변형예에 따라, 본 발명의 화합물은 A가 산소 원자이고, Ar1 및 Ar3가 페닐 라디칼이고, Ar2가 티아졸 또는 페닐이고, X, Y, Z, L1, L3, R1 내지 R9 및 R11은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 상기 화학식 I'의 화합물이다. 이 부류의 화합물은 하기 화학식 II로 표시된다:
[화학식 II]
한 바람직한 변형예 IIa에 따라, L1이 산소이고, Ar1 및 Ar3이 유리하게는 3- 또는 4-페닐 라디칼이고, Ar2가 티아졸인 하기 화학식 IIa를 나타낸다:
[화학식 IIa]
상이한 변형예에 따라, 화학식 IIa의 화합물은 유리하게는 하기 특징을 갖는다:
- Ar1 및 Ar3이 4-페닐 라디칼이거나, 또는
- Ar1이 4-페닐 라디칼이고, Ar3이 3-페닐 라디칼이다.
더욱 유리하게는, 화학식 IIa에서
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- R11은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내고/내거나
- L3은 (C2-C6)알킬렌기이고/이거나,
- R8 및 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하거나, 또는
- R9는 L3, 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘 또는 피롤리딘을 형성하고,
- R1, R2, R5, R6 및 R8은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
한 바람직한 변형예 IIb에 따라, Ar1, Ar2 및 Ar3은 유리하게는 3- 또는 4-페닐 라디칼을 나타낸다. 화학식 IIb는 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 IIb]
상이한 변형예에 따라, 하위 부류 IIb의 화합물은 유리하게는 하기 특징을 갖는다:
- Ar1, Ar2 및 Ar3은 4-페닐 라디칼이거나,
- Ar1은 4-페닐 라디칼이고, Ar2 및 Ar3은 3-페닐 라디칼이거나,
- Ar1 및 Ar2는 4-페닐 라디칼이고, Ar3은 3-페닐 라디칼이거나,
- Ar1 및 Ar3은 3-페닐 라디칼이고, Ar2는 4-페닐 라디칼이거나,
- Ar1은 3-페닐 라디칼이고, Ar2 및 Ar3은 4-페닐 라디칼이거나,
- Ar1 및 Ar3은 4-페닐 라디칼이고, Ar2는 3-페닐 라디칼이다.
더욱 유리하게는, 화학식 IIb에서
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노, 1-에틸-프로필아미노 및 1-메톡시메틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고,
- Y, Z, L3, R1 내지 R11은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
한 바람직한 변형예에 따라, 하위 부류 IIb의 화합믈은 하기 특징을 갖는다:
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노, 1-에틸-프로필아미노 및 1-메톡시메틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소 원자이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- R11은 수소 원자; 임의로 모노 또는 폴리불소화되고, 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼; (C3-C10)시클로알킬 라디칼; 히드록시(C2-C6)알킬기; (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬기; 아미노(C2-C6)알킬기; N-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬기; N,N-(C1-C6)디알킬아미노(C2-C6)알킬기; 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란을 나타내거나, 또는
- R11은 Ar2, 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 바람직하게는 인돌린, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐 또는 1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제핀을 형성하고, 이 경우 상기 화학식 IIb에서 기는 바람직하게는
를 나타내고/내거나,
- R9는 L3, 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 이 경우 기는 바람직하게는 하나 이상의 불소 원자, 하나 이상의 히드록실, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C6)알킬, N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬, 또는 모노- 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3 또는 4-일, 호모피페리딘-4-일 라디칼이거나, 또는
- 기는 바람직하게는
을 나타내고,
- R1 내지 R6 및 R8은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또다른 바람직한 변형예에 따라, 하위 부류 IIb의 화합물은 하기 특징을 갖는다:
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- R11은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 라디칼이고/이거나,
- L3은 (C2-C6)알킬렌기이고/이거나,
- R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록실 라디칼로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘이고/이거나,
- R1 내지 R6은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또다른 변형예에 따라, 유형 II의 화합물은 하기 화학식 IIc에 상응한다:
[화학식 IIc]
상기 식에서,
- X는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노를 나타내고/내거나,
- L1은 황 원자 또는 -CH2- 메틸렌 라디칼이고/이거나,
- R11은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 라디칼이고/이거나,
- L3은 (C2-C6)알킬렌기이고/이거나,
- R8 및 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하거나, 또는
- R9는 L3, 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하고,
- R1 내지 R6은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 특별한 측면에 따라, 바람직한 화합물 III의 하위 부류는 A가 단순 결합, 산소 원자 또는 (C1-C3)알킬렌, (C2-C3)알킬리덴, (C1-C3)알킬렌옥시 또는 옥시(C1-C3)알킬렌기이고, X, Y, Z, L1, L3, Ar2, Ar3, R1 내지 R11가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 상기 화학식 I'의 화합물에 상응한다.
화학식 III은 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 III]
바람직한 변형예 IIIa에 따라, L1은 산소 원자이고, Ar1 및 Ar3은 페닐 라디칼, 바람직하게는 4-페닐이고, Ar2은 티아졸이다. 화학식 IIIa는 하기와 같이 표시될 수 있다.
[화학식 IIIa]
상기 식에서, 은 바람직하게는
을 나타낸다.
훨씬 더 유리하게는, 화학식 IIIa에서
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- 기는 상기 화학식 IIIa에서 정의된 바와 같고,
- R1, R2, R5, R6 및 R11은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태 (IIIb)에 따라, L1은 산소이고, Ar2 및 Ar3은 페닐 라디칼, 바람직하게는 4-페닐이고, 기는 상기 화학식 IIIa에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIIb는 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 IIIb]
더욱 유리하게는, 화학식 IIIb에서
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- 기는 상기 화학식 IIIa에서 정의된 바와 같고,
- R1 내지 R6 및 R11은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 변형예 IIIc에 따라, 유형 III의 화합물은 하기 특징을 갖는다:
- A는 단순 결합을 나타내고,
- Ar2는 페닐 라디칼, 바람직하게는 4-페닐, 또는 티아졸이고/이거나,
- Ar3은 인돌, 벤즈이미다졸 또는 벤조푸란기이고,
- 하기 IIIc에서 기는 바람직하게는
을 나타내고,
- X, Y, Z, L1, L3, R1 내지 R11 및 R14는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIIc는 하기와 같이 표시될 수 있다.
[화학식 IIIc]
한 바람직한 변형예에 따라, 하위 부류 IIIc의 화합물은 하기 특징을 갖는다:
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소 원자이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- L1은 산소 원자이고/이거나,
- L3은 (C1-C6)알킬렌기 또는 (C3-C8)시클로알킬렌기이고/이거나,
- R8 및 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하거나, 또는
- R9는 L3, 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하고,
- R1 내지 R6 및 R11은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R14는 수소 원자, (C1-C6) 알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C2-C6)알킬 라디칼이다.
바람직한 변형예 IIId에 따라, 유형 III의 화합물은 하기 특징을 갖는다:
- A는 산소를 나타내고,
- Ar2는 페닐 라디칼, 바람직하게는 4-페닐, 또는 티아졸이고,
- Ar3은 피페리딘이고,
- 하기 화학식 IIId에서 기는 바람직하게는
를 나타내고,
- X, Y, Z, L1, L3, R1 내지 R4, R8, R9 및 R11은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIId는 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 IIId]
한 바람직한 변형예에 따라, 하위 부류 IIId의 화합물은 하기 특징을 갖는다:
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소 원자이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- L1은 산소 원자이고/이거나,
- L3은 (C1-C6)알킬렌기 또는 (C3-C8)시클로알킬렌기이고/이거나,
- R8 및 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하거나, 또는
- R9는 L3, 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하고,
- R1 내지 R4 및 R11은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 특별한 측면에 따라, 화합물 IV의 하위 부류는 Ar1 및 Ar3이 페닐 라디칼이고, A가 기 중 하나를 나타내는 상기 화학식 I'의 화합물에 상응한다.
화학식 IV는 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 IV]
한 바람직한 변형예 IVa에 따라, Y는 산소이고/이거나, Z는 NH 이고/이거나, L1은 산소이고, Ar1 및 Ar3은 4-페닐 라디칼이고/이거나, Ar2는 티아졸이고, A는 상기 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVa는 바람직하게는 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 IVa]
더욱 유리하게는, 화학식 IVa에서
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- R11은 수소 원자 및/또는 (C1-C6)알킬 라디칼이고/이거나,
- L3 및 R1 내지 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 변형예 IVb에 따라, Y는 산소이고/이거나, Z는 NH 기이고/이거나, L1은 산소이고, Ar1, Ar2 및 Ar3은 페닐 라디칼이고, 바람직하게는 4-페닐이고, A는 상기 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVb는 바람직하게는 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 IVb]
더욱 유리하게는, 화학식 IVb에서
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- R11은 수소 원자, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C2-C6)알킬 라디칼이고/이거나,
- L3 및 R1 내지 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 화학식 IVb에서
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- R11은 수소 원자; 헤테로사이클, 바람직하게는 테트라히드로푸란으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼; (C1-C3)알콕시(C2-C6)알킬 라디칼; 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란을 나타내고/내거나,
- A는 유형 Ac 또는 Ad의 기이고/이거나,
- R7은 (C1-C6)알킬 라디칼이고/이거나,
- R7은 R8 및/또는 R9, 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클, 예컨대 피페라진 또는 호모피페라진을 형성하거나,
- R7은 Ar3과 함께 헤테로사이클, 바람직하게는 인돌린을 형성하고/하거나,
- L3 및 R1 내지 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 특별한 측면에 따라, 바람직한 화합물의 한 부류는 L2이 상기 화학식 I에서 정의된 유형 L2b의 아미드 결합을 나타내고/내거나 A가 산소인 상기 화학식 I의 화합물에 상응한다.
본 발명에 따른 화합물의 한 특별한 하위 부류는 하기 나타낸 화학식 V의 화합물로 이루어진다.
[화학식 V]
상기 식에서, Ar1, Ar2 및 Ar3은 페닐 라디칼이고, X, Y, Z, L1, L3, R1 내지 R11은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 변형예 Va에 따라, L1은 산소이고/이거나 Ar1, Ar2 및 Ar3은 4-페닐 라디칼이다. 변형예 Va는 바람직하게는 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 Va]
유리하게는, 화학식 Va에서
- X는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- R11은 수소 원자; 헤테로사이클, 바람직하게는 테트라히드로푸란으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼; (C1-C3)알콕시(C2-C6)알킬 라디칼; 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란을 나타내고/내거나,
- L3은 (C2-C6)알킬렌기이고/이거나,
- R9는 L3, 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하고,
- R1 내지 R6 및 R8은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 특별한 측면에 따라, 바람직한 화합물의 한 부류는 L2이 단순 결합을 나타내고/내거나 A가 산소인 상기 화학식 I의 화합물에 상응한다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 하위 부류는 하기 나타낸 화학식 VI의 화합물로 이루어진다.
[화학식 VI]
상기 식에서, Ar1은 페닐 라디칼이고, Ar2 및 Ar3은 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로시클릭기, 예컨대 페닐, 인돌, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2,3-디히드로-벤조푸란이고, Ar2 및 Ar3은 동시에 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 아니고, X, Y, Z, L1, L3 및 R1 내지 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 변형예 VIa에 따른 부류 VI의 화합물의 경우, L1은 산소이고, Ar1 및 Ar3은 4-페닐 라디칼이다. 변형예 VIa는 바람직하게는 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 VIa]
유리하게는, 화학식 VIa에서
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- Ar2은 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조푸란 유형 또는 2,3-디히드로-벤조푸란의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기이고, 이 경우 상기 화학식 VIa에서 기는 바람직하게는
을 나타내고/내거나,
- L3은 (C2-C6)알킬렌기 또는 (C3-C8)시클로알킬렌기이고/이거나,
- R8 및 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
- R9는 L3, 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘을 형성하고,
- R1 내지 R6 및 R14는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 변형예 VIb에 따라 부류 VI의 화합물의 경우, L1은 산소이고, Ar1 및 Ar2는 4-페닐 라디칼이다. 변형예 VIb는 바람직하게는 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 VIb]
유리하게는, 화학식 VIb에서
- X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같이 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노, 또는 (C1-C6)디알킬히드라지노기, 바람직하게는 2,2-디메틸히드라지노를 나타내고/내거나,
- Y는 산소이고/이거나,
- Z는 -NH- 라디칼이고/이거나,
- Ar3은 벤즈옥사졸, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조푸란 또는 2,3-디히드로-벤조푸란 유형의 헤테로아릴기이고, 이 경우 상기 화학식 VIb에서 기는 바람직하게는
를 나타내고/내거나,
- L3은 (C2-C6)알킬렌기 또는 (C3-C8)시클로알킬렌기이고/이거나,
- R8 및 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
- R9는 L3, 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘을 형성하고,
- R1 내지 R9 및 R14는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 염 형태, 특히 산 또는 염기 부가 염, 바람직하게는 제약학적 용도에 상용성인 염일 수 있다.
제약상 허용되는 산의 비제한적인 에로 염산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산이 있다. 제약상 허용되는 염기의 비제한적인 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 및 tert-부틸아민이 있다.
본 발명의 화합물은 분리된 또는 혼합물로서의 여러 광학 이성질체, 특히 라세미 혼합물의 형태일 수 있다. 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술을 이용하여, 예컨대 광학 활성 산을 이용하여 형성된 부분입체 이성질체 염을 분리한 후 광학 활성 염기로 재분할함으로써 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다. 전구약물은 생체내에서 화학식 I에 해당하는 화합물을 방출시킬 수 있는 공유 결합을 가진 임의의 구조체를 나타낸다. 여러 유형의 전구약물이 선행 기술에 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다. 특히, 하기 문헌들을 참조할 수 있다: [Design of Prodrugs, published by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); Methods in Enzimology, vol 42, p 309-396, published by K. Widder et al (Academic Press, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, published by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", p 113-191 (1991) and H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)].
바람직한 본 발명의 화합물의 구체적인 예는 특히 실시예 1 내지 335 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 광학 및 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물, 더욱 구체적으로 실시예 1-3, 5-15, 17-30, 32, 33, 40-58, 62-68, 70, 71, 73, 74, 77-81, 83, 84, 86-120, 123-139, 144-154, 158, 159, 161-167, 170-172, 175-191, 194-236, 238-246 및 250-335의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 이들의 용매화물, 수화물, 광학 및 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물, 특히 실시예 1, 2, 5, 6, 8, 10, 11, 14, 15, 17-19, 22-27, 40-49, 51-56, 62-66, 68, 70, 71, 86-93, 96-119, 123-137, 144, 150-153, 158, 166, 175-191, 194-205, 209-235, 238-241, 244, 246, 250-273, 275-320 및 322-335에 기재된 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 이들의 용매화물, 수화물, 광학 및 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-{5-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메틸카르바모일메틸-페녹시]-티아졸-2-일}-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-N-메틸-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-플루오로-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{2-에톡시메틸-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{3-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-이소프로필-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
N-{3-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시메틸)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-에틸-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
3-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-6-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-에틸-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(2-메틸-2-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-(5-시스)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-[1-(3-메틸-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
2-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-벤조푸란-6-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-(4-{5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
{(4-시스)-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-시클로헥실}-트리메틸-암모늄,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤즈아미드,
4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤즈아미드,
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
5-(3-이소프로필-우레이도)-2-(4-{[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르보닐]-아미노}-페녹시)-메틸 벤조에이트,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3,5-디메틸-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(시스-4)-일옥시]-벤즈아미드,
2-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(트랜스-4)-일옥시]-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-프로폭시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-플루오로-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
1-(4-{1-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{1-[4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시}-페닐)-우레아,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엑소)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{2-에틸-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-2-메톡시-페닐}-벤즈아미드,
1-(4-{1-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에틸-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-트리플루오로메틸-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-페녹시]-3-메톡시메틸-페닐}-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(N,N-디메틸-아미노)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-벤질]-페닐}-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-플루오로-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-플루오로-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-메톡시-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-벤즈아미드,
N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-2,5-디메틸-페닐}-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-3-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
4-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시}-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-아미드,
4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[3-히드록시메틸-4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-2-{4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조일아미노]-페녹시}-벤즈아미드,
4-[(4-시스)-디메틸아미노-시클로헥실옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-(4-{4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조일아미노}-페녹시)-N-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페닐술파닐]-페닐}-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-아미드,
1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
3-메틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
3-아세틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
2-(4-{4-[아세틸-(3-디에틸아미노-프로필)-아미노]-벤조일아미노}-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드,
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤즈아미드,
1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-아미드,
4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-{4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-부틸 아세테이트,
4-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
4-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
4-(8-부틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(8-에틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(3-메톡시-프로필)-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(2-메톡시-에틸)-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(4-플루오로-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-[1-(1-에틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
{4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-에틸 아세테이트,
{4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-아세트산,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(4-히드록시-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-{(3-엔도)-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-8-일}-부틸 아세테이트,
4-[8-(3-디메틸아미노-프로필)-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-프로필-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-sec-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(2-히드록시-에틸)-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(3-히드록시-프로필)-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-이소프로필-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-시클로헥실메틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
4-[1-(2-에틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(4-히드록시-부틸)-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
4-(8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-벤즈아미드,
4-(1-sec-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(1-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(1-히드록시메틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(1-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-프로필-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{8-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-2-일}-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-메틸-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로 [3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-벤즈아미드,
1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-프로필-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-에틸-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
1-(4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
1-(4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{4-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-일]-페녹시}-페닐)-우레아,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(2-에톡시-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드,
1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-아미드,
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드,
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-아미드,
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
4-(1-부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-디메틸아미노-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피롤리딘-3-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-메틸-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드,
4-(4-부틸-피페라진-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
4-(4-부틸-피페라진-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-프로필)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(테트라히드로-푸란-3-일)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드,
4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조일아미노]-페녹시}-3-메톡시-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{5-플루오로-2-메톡시-4-[3-(1-메톡시메틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
N-{4-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드,
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
4-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일아미노)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드,
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-{1-[3-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-프로필]-피페리딘-4-일옥시}-벤즈아미드,
4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-[(1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드,
1-(4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시}-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-아미드,
1-(4-{9-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-3-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드,
1-(4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아, 및
이들의 제약상 허용되는 염, 이들의 용매화물 및 수화물, 광학 및 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명은 또한
4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드,
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-벤즈아미드, 및
이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물, 광학 및 기하 이성질체로부터 선택된 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 반응식 1 내지 29 및 실시예에 기재된 여러 합성 경로를 기재하며, 이는 실시예에서 지시된 바와 같이 당업자에 의해 수행될 수 있다. 출발 화합물은 상업적으로 입수하거나, 문헌에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다. 본 발명은 명백히 임의의 특정 합성 방법으로 제한되지 않고, 지시된 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법도 포함한다.
발명의 상세한 설명 및 실시에에서, 하기 약어들이 사용된다:
(BOC)2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트
ACN: 아세토니트릴
AIBN: 아조이소부티로니트릴
APCI+: 대기압 양성 화학적 이온화
AT: 주위 온도
BOC: tert-부틸옥시카르보닐
Bzl: 벤질
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIAD: 디이소프로필아자디카르복실레이트
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EDCI : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ESI+: 전자 분무 양성 이온화
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
LAH: 리튬 및 알루미늄 수산화물
MeOH: 메탄올
MS: 질량 분광법
NaH: 광유 중 60％ 수소화나트륨
NMP: N-메틸피롤리돈
NH4OH: 수산화암모늄 (암모니아의 수용액)
AP: 대기압
PPA: 폴리인산
PyClu: 클로로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌) 포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
SCX: 강한 양이온 교환
SNAr: 친핵성 방향족 치환
SPE: 고상 추출
TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBME: tert-부틸 메틸 에테르
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TBTU: O-1H-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TOTU: O-[(에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
화학식 I'의 화합물은 유리하게는 하기 반응식 1에 따라 제조된다:
화학식 V의 화합물은 유리하게는 하기 반응식 2에 따라 제조된다:
화학식 VI의 화합물은 유리하게는 하기 반응식 3에 따라 제조된다:
반응식 1, 2 및 3에서, X, Y, Z, Ar1, Ar2, Ar3, L1, L2, L3, A 및 R1 내지 R11은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 측면은 하기 a/ 내지 d/를 특징으로 하는 화학식 I'의 화합물의 제조 방법이다:
a/ 상기 반응식 1에 제시된 화학식의 카르복실산 (1)과 아민 (2) 사이에서 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 상기 산 (1)의 동일계내 활성화에 의해, 또는 상기 산의 단리된 활성화 종, 예컨대 산 클로라이드 또는 활성화된 에스테르, 예컨대 HOBt 에스테르를 통해 아미드 커플링을 수행하거나;
b/ 염기의 존재하에 반응식 1에 기재된 화학식 3의 아민을 R8-Hal 유형의 할로겐화물 (여기서, Hal은 유리하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, R8은 (C1-C6)알킬; (C3-C8)시클로알킬; (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬; N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C2-C6)알킬; 히드록시(C2-C6)알킬; (C1-C4)알콕시(C2-C6)알킬; (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬; (C1-C3)알킬카르보닐옥시(C2-C6)알킬; 모노 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬기임)과 반응시키는 통상적인 N-알킬화 반응을 이용하거나;
c/ 환원제, 예컨대 붕수소화나트륨 또는 트리아세톡시붕수소화나트륨의 존재하에 반응식 1에 기재된 화학식 3의 아민을 당업자에게 공지된 절차에 따라 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시키거나;
d/ Z'가 -NH2 기인 화학식 4의 화합물을 활성화제, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카르보닐디이미다졸의 존재하에 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 아민과 반응시켜 전환시킨다.
본 발명의 추가의 주제는
e/ Z'가 -NH2 기인 화학식 5의 화합물을 활성화제, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재하에 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 아민과 반응시켜 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 또다른 주제는
f/ Z'가 -NH2 기인 화학식 6의 화합물을 활성화제, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재하에 이소시아네이트 또는 아민과 반응시켜 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법이다.
한 특별한 주제에 따라, 본 발명은 화학식 1로부터 유래되는 하기 화학식 1a 또는 1a'의 카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
- Ar3은 페닐 라디칼이고,
- A은 산소 또는 메틸렌옥시 라디칼이고,
- L3은 (C2-C6)알킬렌기; (C3-C8)시클로알킬렌기; 바이시클로 또는 폴리시클로(C6-C12)알킬렌을 나타내고,
- R5, R6, R8 및 R9는 화학식 I'에서 정의된 바와 같다.
화학식 1a의 카르복실산은 유리하게는 산성 또는 염기성 매질, 바람직하게는 니트릴 또는 저급 알킬 에스테르 중에서 카르복실산 11a의 전구체를 가수분해함으로써 제조되며, 반응식 4a 및 4b에 기재된 경로에 따라 수득된다. 반응식 4a, 경로 4a.I.에 따라, 방향족 할로겐화 유도체 (8a) (여기서, Hal은 유리하게는 불소 또는 염소를 나타냄)를 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -65℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 아미노 알콜 (7a)에 의한 SNAr를 수행한다. 경로 4a.II.에 따라, 아미노 알콜 (7a)과 페놀 (9)을 DIAD 및 트리페닐포스핀의 존재하에 무수 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃ 내지 60℃에서 2 h 내지 72 h 동안 반응시킨 후, 미츠노부(Mitsunobu) 반응 [Hughes, Org. React., 42, 1992, p. 335 "The Mitsunobu Reaction"]을 수행한다. 경로 4a.III.에 따라, 페놀 (9)과 클로로할로겐화 알킬 유도체 (32) (여기서, Hal은 유리하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)를 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2h 내지 72h 동안 반응시킨다. 이로써 수득한 염소화 유도체 (9')를 용매, 예컨대 DMF, DMA, NMP, THF, ACN 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 TEA, DIEA 또는 K2CO3의 존재하에 0℃ 내지 100℃에서 1 h 내지 96 h 동안 적합한 아민으로 처리하여 화합물 (11a)을 수득한다.
반응식 4b에 따라, 중간체 (11b)로부터 당업자에게 공지된 절차에 따라 보호기 PG (PG는 바람직하게는 BOC, 벤질 또는 프탈이미드임)의 탈보호 후, 환원성 아민화 또는 N-알킬화에 의해 화합물 (11a)를 수득한다. 화합물 (11b)는 하기 경로에 따라 수득한다:
- 경로 4b.I.: 방향족 할로겐화 유도체 (8a)를 아미노 알콜 (7b)에 의한 SNAr을 수행하고, 이 경우, PG는 보호기, 바람직하게는 BOC, 벤질 또는 프탈이미드이다.
- 경로 4b.II.: 아미노 알콜 (7b)를 미츠노부 반응에 따라 페놀 (9)과 반응시킨다.
- 경로 4b.III.: 아미노 알콜 (7b)을 당업자에게 공지된 절차에 따라 메탄술포네이트 유도체로 전환시킨 후, 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2h 내지 72h 동안 페놀 (9)와 반응시킨다.
화합물 (11a)는 또한 반응식 4c에 기재된 경로에 따라 수득할 수 있다: 알콜 (7b)를 미츠노부 반응에 따라 페놀 (9')과 반응시킨다. 이로써 수득한 중간체 (11c)를 산성 매질 중에서 숙신이미드 요오다이드로 처리하여, 요오드화 아민 (11d)을 수득하고, 이를 환원성 아민화 또는 N-알킬화시킨 후에 유도체 (11e)를 수득한다. 용매, 예컨대 DMF 중에서 환류하에 화합물 (11e)를 시안화구리로 처리하여 중간체 (11a)를 수득한다.
화학식 (1a')의 카르복실산을 유리하게는 반응식 4d에 기재된 경로에 따라 산성 또는 염기성 매질, 바람직하게는 니트릴 또는 저급 알킬 에스테르 중에서 카르복실산 (11a')의 전구체를 가수분해하여 수득한다. 아미노 알콜 (7b)를 먼저 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 할로겐화 벤질 유도체 (8c) (여기서, Hal은 바람직하게는 염소 또는 브롬임)와 반응시킨다. 이로써 수득한 중간체 (11f)의 보호기 PG를 화합물 (11b)에 적용된 절차에 따라 탈보호한 후, 방출된 아민을 환원성 아민화 또는 N-알킬화시켜 화합물 (11a')를 수득한다.
또다른 특별한 주제에 따라, 본 발명은 화학식 1의 화합물로부터 유래되는 화학식 1b 또는 1b'의 카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1b]
[화학식 1b']
상기 식에서,
- Ar3은 페닐 라디칼이고,
- A는 단순 결합이고,
- 기는
를 나타내고,
- R5, R6 및 R9는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 (1b)의 카르복실산은 유리하게는 반응식 5 및 6에 기재된 여러 경로에 따라 핵심 옥사졸린 중간체 (16)으로부터 출발하여 제조한다. 당업자에게 공지된 절차에 따라 2-아미노-2-메틸-1-프로판올과 유형 (12)의 벤조산의 펩티드 커플링에 의해 아미드 (13)을 제조하고, 이를 과량의 티오닐 클로라이드의 존재하에 0℃ 내지 100℃에서 1 h 내지 72 h 동안 불활성 유기 용매의 존재 또는 부재하에 환형화시켜 옥사졸린 중간체 (14)를 제조한다. 그 후, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 THF 유형의 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 100℃에서 1 h 내지 24 h 동안 화합물 (14)를 시판되는 유형 (15)의 케톤으로부터 제조된 마그네슘 유도체로 처리하여 옥사졸린 (16)을 수득한다.
반응식 5에 따라, 먼저 벤질기 (Bzl)에 의해 보호된 중간체 (16)의 아민 관능기를 바람직하게는 목탄 상 Pd 유형의 촉매의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 아세트산의 존재 또는 부재하에 주위 압력 또는 고압하에 0℃ 내지 100℃에서 1h 내지 24h 동안 촉매적 수소첨가하여 방출시키고, 제2 상에서 방출된 아민 관능기를
- 환원제, 예컨대 붕수소화나트륨 또는 트리아세톡시붕수소화나트륨의 존재하에 DCM, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 아세토니트릴 유형의 불활성 용매 중에서 산, 예컨대 아세트산의 존재 또는 부재하에 0℃ 내지 100℃에서 1 h 내지 96 h 동안 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시킨 후, 환원성 아민화 반응을 수행하거나;
- 용매, 예컨대 DMF, DMA, NMP, THF, ACN 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 TEA, DIEA 또는 K2CO3의 존재하에 0℃ 내지 100℃에서 1 h 내지 96 h 동안 알킬 할로겐화물, 바람직하게는 알킬 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시키거나;
- 시판되는 활성화된 카르복실산과 반응시키거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 즉석으로 또는 동일계내에서 제조하여 중간체 (17)을 수득한다.
반응식 5에 기재된 세 가지 대안적인 경로에 따라 화합물 (17)로부터 불포화 카르복실산 (1b)을 수득한다:
- 경로 5.I.에 따르면, 화학식 (17)의 옥사졸린 관능기를 직접적으로 탈수하고, 동시에 완전 가수분해하고;
- 경로 5.II.에 따르면, 옥사졸린 관능기의 부분적인 가수분해에 의해 아미드 (18)을 수득한 다음, 이를 탈수와 동시에 가수분해하고;
- 경로 5.III.에 따르면, 먼저 중간체 (17)의 알콜 관능기를 탈수한 후, 상기 옥사졸린 관능기를 완전 가수분해한다.
반응식 6에 따르면, 산성 매질 중에서, 바람직하게는 과량의 H2SO4를 통해 알콜 유형의 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서 0℃ 내지 100℃에서 옥사졸린 (16)을 가수분해한 후, 화합물 (16)에 대한 것과 동일한 조건하에 벤질 관능기를 탈보호하여 수득한 에스테르 핵심 중간체 (20)으로부터 카르복실산 (1b) 및 (1b')을 제조한다. 중간체 (20)으로부터 반응식 6에 기재된 세 가지 경로에 따라 산 (1b) 또는 (1b')을 수득한다:
- 경로 6.I.에 따르면, 화합물 (17)을 수득하기 위해 기재된 것과 동일한 조건하에 관능기 R9를 부가한 다음, 에스테르 (21)을 탈수하고 동시에 가수분해하여, 화합물 (1b)를 수득하고;
- 경로 6.II.에 따르면, 먼저 중간체 (20)을 탈수시킨 다음, 화합물 (17)에 대해 기재된 것과 동일한 조건하에 R9 관능기를 부가하고, 불포화 에스테르 (22)를 가수분해하고;
- 경로 6.III.에 따르면, 에스테르 (21)의 가수분해에 의해 화합물 (1b')를 수득한다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 1의 화합물로부터 유래되는 하기 화학식 Ic의 카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1c]
상기 식에서,
- Ar3은 페닐 라디칼이고,
- A는 단순 결합이고,
- 기는
을 나타내고,
- R5, R6 및 R9는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 1c의 카르복실산은 유리하게는 반응식 7에 기재된 경로에 따라 핵심 옥사졸린 중간체 (16)으로부터 제조된다. 화합물 (16)의 탈수 및 가수분해하고, 화합물 (16)에 대해 기재된 조건하에 수소첨가하여 중간체 (23)의 벤질기를 탈보호함으로써 포화 에스테르 (24)를 수득한다. R9 관능기의 부가는 화합물 (17)을 수득하는 것에 대해 기재된 조건하에 아민 (24)의 환원성 아민화, N-알킬화 또는 아실화에 의해 수행된다. 이러한 방식으로, 에스테르 (25)를 수득하고, 이를 가수분해하여 산 (1c)을 수득한다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 1의 화합물로부터 유래되는 화학식 1d 또는 1d'의 카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1d]
[화학식 1d']
상기 식에서,
- Ar3은 페닐 라디칼이고,
- A는 (C1-C3)알킬렌 또는 (C2-C3)알킬리덴기이고,
- 기는
를 나타내고,
- R5, R6 및 R9는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 1d 및 1d'의 카르복실산은 유리하게는 반응식 8에 기재된 경로에 따라 브롬화벤질 (26)을 160℃에서 임의의 용매없이 트리에틸포스파이트로 처리하여 수득한 핵심 포스파이트 중간체 (27)로부터 제조된다. 그 후, 화합물 (27)을 염기성 매질 중에서 0℃에 가까운 온도에서 불활성 대기에서 무수 용매, 예컨대 THF의 존재하에 N-알킬피페리돈 (28)과 반응시켜 불포화 에스테르 (29)를 제조한다. 산성 또는 염기성 매질 중에서 에스테르 (29)를 가수분해하여 산 (1d)을 수득하고, 대기압하에 용매, 예컨대 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 THF 중에서 적합한 촉매, 바람직하게는 목탄 상 팔라듐의 존재하에, 주위 온도에서 1h 내지 24h 동안 산 (1d)을 수소첨가하여 산 (1d')를 수득한다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 1의 화합물로부터 화학식 1e, 1e' 또는 1e''의 카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
- Ar3은 인돌릴 또는 인돌리닐기이고,
- A은 단순 결합이고,
- 기는
를 나타내고,
- L3은 (C2-C6)알킬렌 라디칼이고,
- R5, R6, R8, R9 및 R14는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 1e의 카르복실산은 유리하게는 반응식 9a에 기재된 경로에 따라 1H-인돌-5-카르복실산 (30a)의 핵심 메틸 에스테르 중간체로부터 제조된다. 경로 9.I.에 따르면, 주위 온도에서 30 분 내지 2 h 동안 용매, 예컨대 THF, DMF, DMA 또는 DMSO 중에서 인돌 (30a)의 NH 관능기를 염기, 예컨대 NaH의 작용에 의해 탈보호한 후, 50℃ 내지 150℃에서 1 h 내지 24 h 동안 화학식 (10)의 지방족 할로겐화 유도체의 알킬화에 의해 전구체 에스테르 (31a)를 수득한다. 경로 9.II.에 따르면, 먼저 인돌 (30a)의 NH 관능기를 상기 기재된 조건하에 클로로할로겐화 알킬 유도체 (32) (여기서, Hal은 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)를 알킬화한다. 이로써 수득한 1-클로로알킬인돌 (33)을 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 DIEA의 존재하에 용매, 예컨대 THF, DMF, DMA 또는 DMSO 중에서 50℃ 내지 150℃에서 3 h 내지 72 h 동안 아민과 반응시켜 에스테르 (31)을 수득하고, 산성 또는 염기성 가수분해 후 카르복실산 (1e)를 수득한다.
기가 유형의 피페리딘을 나타내는 카르복실산 (1e) 및 (1e')은 유리하게는 하기 반응식 9b에 따라 제조된다. 아닐린 (30b)를 환원성 아민화 반응하에 피페리돈 (28)과 반응시켜 중간체 (30c)를 수득하고, 이를 고산성 매질에서 인돌 (31b)로 환형화시킨다. 그 후, 카르복실산 (1e)를 화합물 (31b)의 에스테르 관능기의 가수분해에 의해 수득한다. 또한, 인돌 (31b)를 먼저 아세트산 중에서 환원제, 예컨대 시아노붕수소화나트륨의 존재하에 인돌린 (31c)로 환원시킨 다음, 화합물 (31c)의 에스테르 관능기를 가수분해하여 카르복실산 (1e')를 수득한다. 화학식 1e''의 카르복실산은 유리하게는 반응식 10에 기재된 경로에 따라 1H-인돌-6-카르복실산 (34)의 핵심 메틸 에스테르 중간체로부터 제조된다. 먼저, 인돌의 NH-를 화합물 (31a)에 대해 기재된 절차에 따라 알킬 할로겐화물 (35) (여기서, Hal은 유리하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)에 의해 알킬화한다. 이로써 수득된 알킬화 인돌 (36)을 포름알데히드 및 아세트산의 존재하에 0℃ 내지 50℃에서 1 h 내지 24 h 동안 적합한 아민과 반응시켜 전구체 에스테르 (37)을 생성하고, 산성 또는 염기성 가수분해 후 카르복실산 (1e'')을 수득한다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 1의 화합물로부터 유래되는 화학식 1f의 카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1f]
상기 식에서,
- Ar3은 벤조푸라닐기이고,
- R5 및 R6은 수소 원자이고,
- A는 단순 결합이고,
- 기는
를 나타내고,
- L3은 (C1-C6)알킬렌 라디칼이고,
- R8 및 R9는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 1f의 카르복실산은 유리하게는 반응식 11에 기재된 경로에 따라 제조된다. 적합한 메실레이트 (38)로 치환하여 수득되는 핵심 알킨아민 중간체 (39)를 DMF 중에서 테트라메틸-1,1,3,3-구아니딘, 트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드 (II) 및 요오드화구리의 존재하에 0℃ 내지 100℃에서 1 h 내지 72 h 동안 요오드화 페놀 (40)과 반응시켜, 에스테르 (41)을 형성하고, 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 산 (1f)를 수득한다.
본 발명의 더욱 특별한 주제는 화학식 1의 화합물로부터 유래되는 화학식 1g의 카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1g]
상기 식에서,
- Ar3은 벤즈이미다졸릴기이고,
- R5 및 R6은 수소 원자이고,
- A는 단순 결합이고,
- 기는
를 나타내고,
- L3은 (C1-C6)알킬렌 라디칼이고,
- R8, R9 및 R14는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 1g의 카르복실산은 유리하게는 반응식 12에 기재된 경로에 따라 제조된다. 니트로할로겐화 벤조산 (42) (여기서, Hal은 바람직하게는 염소 또는 불소 원자를 나타냄)을 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 TEA 또는 DIEA의 존재하에 0℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 적합한 아민에 의한 SNAr을 수행한 다음, 라니 Ni 유형 또는 목탄 상 Pd 촉매의 존재하에 용매, 예컨대 THF, MeOH, 에탄올, 메톡시에탄올, DCM 또는 DMF 중에서 주위 온도에서 2 h 내지 24 h 동안 니트로 관능기를 수소첨가하여, 오르토 페닐렌디아민 (43)을 수득한다. 1급 아민 관능기 (43)을 당업자에게 공지된 절차에 따라 유형 (44)의 아미노산에 의해 아실화한다. 이로써 수득한 모노아실화 오르토 페닐렌디아민 (43')을 수성 염산 매질 중에서 알콜, 바람직하게는 에탄올 및 디에틸 에테르의 존재하에 0℃ 내지 100℃에서 2 h 내지 72 h 동안 벤즈이미다졸로 환형하시킨다. 이러한 조건하에 에스테르 (45)를 수득하고, 이를 가수분해하여 산 (1g)을 수득한다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 1의 화합물로부터 유래되는 화학식 1h-Aa, 1h-Ab, 1h-Ac 또는 1h-Ad의 카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
- Ar3은 페닐이고,
- A는 중 하나를 나타내고,
- L3은 (C2-C6)알킬렌 라디칼이고,
- R5 내지 R9는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 1h-Aa의 카르복실산은 유리하게는 반응식 13에 기재된 경로에 따라 제조된다.
- 경로 13.I.에 따르면, R이 저급 알킬인 아미노벤조산 (46)의 에스테르의 아민 관능기를 할로겐화 지방족 산 (47) (여기서, Hal은 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타냄)으로 아실화시킨다. 이로써 수득한 할로겐화 유도체 (48)를 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 DIEA의 존재하에 용매, 예컨대 THF, DMF, DMA 또는 DMSO 중에서 50℃ 내지 150℃에서 3 h 내지 72 h 동안 적합한 아민과 반응시켜, 에스테르 (50)를 수득하고, 이를 가수분해한 후 산 (1h-Aa)을 수득한다.
- 경로 13.II.에 따르면, 유형 (44)의 아미노산을 이용하여 아닐린 (46)을 아실화하여 에스테르 (50)를 직접 수득한다.
화학식 1h-Ab의 카르복실산은 유리하게는 보호된 모노프탈산 (51)과 적합한 디아민 (52)을 커플링한 후, 에스테르 (53)를 가수분해함으로써 반응식 14에 따라 제조된다.
화학식 1h-Ac 및 1h-Ad의 카르복실산은 유리하게는 반응식 15에 기재된 경로에 따라 제조된다. 반응식 15a에서, 이들은 할로겐화 유도체 (54) (여기서, Hal은 바람직하게는 염소 또는 불소 원자이고, P는 카르복실산의 전구체, 바람직하게는 저급 알킬 니트릴 또는 에스테르임)로부터 수득된다:
- 경로 15.I.에 따르면, R7이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내는 경우, 핵심 중간체 (54)를 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -65℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 유형 (52a)의 디아민에 의한 SNAr을 수행한 후, 이로써 수득한 유도체 (55a)의 P 기를 가수분해하여, 카르복실산 (1h-Ac)을 수득한다. 화합물 (55a)는 또한 경로 15.II.에 따라 수득될 수 있다. 핵심 중간체 (54)를 유형 (52b)의 아민 (여기서, PG는 바람직하게는 메틸 또는 BOC 기임)에 의한 SNAr을 수행한 후, 방출된 아민 관능기의 PG의 탈보호 및 환원성 아민화 또는 N-알킬화를 수행하여, 중간체 (55a)를 수득한다.
- 경로 15.III.에 따르면, R7이 (C1-C6)알킬카르보닐기를 나타내는 경우, 핵심 중간체 (54)를 유형 (56)의 디아민에 의한 SNAr을 수행한 후, 카르복실산 R19-CO2H (여기서, R19는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타냄)을 이용하여 2급 아닐린을 아실화하여 중간체 (58)을 수득한다. 화합물 (58)의 P 기를 가수분해하여 카르복실산 (1h-Ac)을 수득한다.
반응식 15b에 따라, 당업자에게 공지된 절차에 따라 수득된 유형 (55c)의 아민을 먼저 산성 매질 중에서 숙신이미드 요오다이드로 처리한 다음, 용매, 예컨대 DMF 중에서 환류하에 시안화구리로 처리하여, 니트릴 (55d)를 수득하고, 이를 산성 또는 염기성 매질 중에서 가수분해하여 카르복실산 (1h-Ac)를 수득한다.
반응식 15c에 따라, 유형 (52a)의 디아민을 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO, 아세톤 또는 에탄올 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 할로겐화 벤질 유도체 (8c) (여기서, Hal은 바람직하게는 염소 또는 브롬임)와 반응시킨다. 이로써 수득한 유도체 (55e)의 P 관능기를 산성 또는 염기성 매질 중에서 가수분해하여 산 (1h-Ad)을 수득한다.
추가의 특별한 주제에 따라, 본 발명은 화학식 2의 화합물로부터 유래되는 화학식 2a 또는 2a'의 아민의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 2a]
[화학식 2a']
상기 식에서,
- Ar1은 페닐이고,
- Ar2는 티아졸이고,
- Y 및 L1은 산소 원자이고,
- Z는 NH 라디칼이고,
- X는 N-(C1-C6)알킬아미노기이고,
- R1 내지 R4 및 R11은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
아민 (2a)은 유리하게는 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 2-아미노-5-브로모티아졸과 니트로페놀 (59)의 반응에 의해 수득한 핵심 페녹시티아졸 중간체 (60)으로부터 반응식 16에 기재된 경로에 따라 제조된다:
- 경로 16.I.에 따르면, 화합물 (60)의 니트로 관능기를 화합물 (43)을 수득하기 위해 기재된 조건하에 수소첨가하여 아민 (61)을 수득한다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서 -20℃ 내지 60℃에서 3 h 내지 120 h 동안 적합한 아민 또는 히드라진의 반응에 의해 즉석으로 또는 동일계내에서 제조된 이소시아네이트 또는 아미노아실이미다졸로 화합물 (61)을 처리하여 화합물 (2a)를 수득한다.
- 경로 16.II.에 따르면, 화합물 (60)의 아민 관능기를 당업자에게 공지된 절차에 따라 BOC 기로 보호한 다음, 니트로기를 수소첨가하여 화합물 (62)를 수득한다. 화합물 (61)에 대해 기재된 것과 동일한 조건하에 CDI의 존재하에 화합물 (62)의 아민 관능기를 이소시아네이트 또는 적합한 아민 또는 히드라진과 반응시킨다. 그 후, BOC 기를 산성 매질 중에서 탈보호하여 화합물 (2a)를 수득한다.
반응식 16에서, 라디칼 R12 및 R13은 화학식 I에 대해 기재된 것과 같고, R20은 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R21 및 R22는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
아민 (2a')은 유리하게는 반응식 16에 기재된 경로에 따라 아민 (2a)로부터 제조된다. 화합물 (2a)의 아민 관능기를 적합한 카르복실산 R11'-CO2H (여기서, R11'은 (C1-C5)알킬 라디칼임)에 의해 아실화하고, 이로써 수득한 중간체의 아미드 관능기를 과량의 LAH의 존재하에 무수 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 80℃에서 12 h 내지 72 h 동안 환원시킨다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 2의 화합물로부터 유래되는 화학식 2b 또는 2b'의 아민의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
- Ar1 및 Ar2는 페닐 라디칼이고,
- Y는 산소 원자이고,
- L1은 산소 또는 황 원자이고,
- Z는 NH 기이고,
- X, R1 내지 R4 및 R11은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
아민 (2b) 및 (2b')은 유리하게는 반응식 17a-d 및 18에 기재된 경로에 따라 핵심 중간체 (65), (68a), (68a') 및 (66b)로부터 제조된다:
- 반응식 17a에 따르면, 화합물 (61)에 대해 기재된 조건하에 화합물 (65)를 R20-NCO 이소시아네이트 또는 아미노아실이미다졸로 처리하거나, 화합물 (65)를 R23-CO2H 카르복실산 (여기서, R23은 N,N-(C1-C6)디알킬아미노(C1-C3)알킬 라디칼임)으로 아실화한다. 그 후, BOC 보호기를 탈보호하여 화합물 (2b)을 수득한다.
- 반응식 17b에 따르면, 화합물 (61)에 대해 기재된 조건하에 화합물 (68a)를 이소시아네이트 또는 아미노아실이미다졸과 반응시키거나, R23-CO2H 카르복실산으로 아실화시킨 후 수소첨가하여, 아닐린 (2b)을 수득한다.
- 반응식 17c에 따르면, 화합물 (2b)는 중간체 (68a)로부터 수득되며, 여기서, R2는 보호 PG, 바람직하게는 메틸에 의해 보호된 페놀 관능기이다. 먼저, 페놀을 당업자에게 공지된 조건하에 탈보호한 후, 이로써 수득한 아닐린 (68b)을 BOC 기로 보호하고, 페놀을 할로겐화 유도체 R2'-Hal (여기서, Hal은 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자이고, R2'는 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알킬 또는 N,N-(C1-C3)디알킬아미노(C2-C3)알킬 라디칼임)로 알킬화시킨다. 그 후, 수득한 중간체 (68c)로부터 두 가지 대안적인 경로에 따라 화합물 (2b)를 제조한다. 경로 17c.I.에 따르면, 먼저 BOC 보호기를 탈보호한 후, 이로써 방출된 아닐린 관능기를 반응식 17a 또는 17b에 기재된 바와 같은 R20-NCO 이소시아네이트, 아미노아실이미다졸 또는 R23-CO2H 카르복실산과 반응시키고, 마지막으로 니트로 관능기를 수소첨가시킨다. 경로 17c.II.에 따르면, 먼저 니트로 관능기를 수소첨가시킨 후, 이로써 수득한 아닐린 관능기를 반응식 17a 또는 17b에 기재된 바와 같은 R20-NCO 이소시아네이트, 아미노아실이미다졸 또는 R23-CO2H 카르복실산과 반응시키고, 마지막으로 BOC 보호기를 탈보호시킨다.
- 반응식 17d에 따르면, 화합물 (61)에 대해 기재된 조건하에 아닐린 (66b)을 R20-NCO 이소시아네이트 또는 아미노아실이미다졸으로 처리함으로써 우레아 (66c)를 수득한다. 그 후, 화합물 (66c)를 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 할로겐화 유도체 (67) (여기서, Hal은 바람직하게는 염소 또는 불소 원자임)와 반응시킨 후, 화합물 (43)을 수득하는 것에 대해 기재된 조건하에 니트로기를 수소첨가시킨다.
- 화합물 (2b)로부터 두 가지 대안적인 경로에 따라 2급 아닐린 (2b')을 수득한다. 경로 18.I.에 따르면, 화합물 (2b)를 R11''-CO2H 카르복실산 (여기서, R11''는 (C1-C5)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C2-C5)알킬 라디칼임)으로 아실화시키고, 이로써 수득한 화합물 (65')의 아미드 결합을 LAH의 존재하에 화합물 (2a')를 수득하는 것에 대해 기재된 조건하에 환원시킨다. 경로 18.II.에 따르면, 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 아닐린 (2b)를 할로겐화 유도체 R11-Hal (여기서, Hal은 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)로 N-알킬화함으로써 직접적으로 화합물 (2b')를 수득한다. 경로 18.II.에 따르면, 당업자에게 공지된 조건하에 아닐린 (2b)를 메실레이트 R11-OSO2Me와 반응시키거나, 적합한 케톤 또는 알데히드 (R11'R11'')C=O (여기서, (R11'R11'')C=는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R11 기의 전구체임)와 반응시킴으로써 화합물 (2b')를 수득한다.
중간체 (65)는 반응식 17a에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 페놀 또는 티올 (63)과 할로겐화 유도체 (64) (여기서, Hal은 바람직하게는 염소 또는 불소 원자임)를 반응시킨 후, 화합물 (43)을 수득하는 것에 대해 기재된 조건하에 니트로기를 수소첨가시킴으로써 수득된다.
중간체 (68a)은 반응식 17b의 경로 17b.I.에 기재된 바와 같이 페놀 또는 티올 (66a) 및 할로겐화 유도체 (67)를 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃ 2 h 내지 72 h 동안 반응시킨 후, BOC 기를 탈보호시킴으로써 수득된다. 대안적으로, 경로 17b.II.에 따르면, 화합물 (68a)는 아닐린 관능기가 보호되지 않은 유도체 (66b), 및 화합물 (66a)의 반응에 대해 상기 기재된 할로겐화 유도체 (67)로부터 수득된다.
반응식 17a-c 및 18에서, 라디칼 R11, R12 및 R13은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L1은 산소 또는 황이고, R20 내지 R22는 반응식 16에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 2의 화합물로부터 유래되는 화학식 2c의 아민의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 2c]
상기 식에서,
- Ar1 및 Ar2는 페닐 라디칼이고,
- Y, Z 및 L1은 산소 원자이고,
- X는 N-(C1-C6)알킬아미노기이고,
- R11은 수소이고,
- R1 내지 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
아민 (2c)는 유리하게는 반응식 19에 기재된 경로에 따라 핵심 중간체 (70)으로부터 제조된다. 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서 -20℃ 내지 60℃에서 1 h 내지 24 h 동안 화합물 (70)을 클로로메틸 클로로포르메이트로 처리하여 수득한 클로로메틸렌카르보네이트 유도체 (71)을 적합한 아민과 반응시켜 카르바메이트 유도체를 수득하고, 화합물 (43)을 수득하는 것에 대해 기재된 조건하에 니트로 관능기를 수소첨가하여 아닐린 (2c)를 수득한다.
핵심 중간체 (70)은 반응식 19에 기재된 바와 같이 유형 (69)의 페놀과 할로겐화 유도체 (67)을 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 반응시킨 후, 산성 매질, 바람직하게는 진한 HBr 또는 피리딘 히드로클로라이드 중에서 20℃ 내지 190℃에서 1 h 내지 15 h 동안 메톡시기를 탈보호시킴으로써 수득된다. 라디칼 R21 및 R22는 반응식 16에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 2의 화합물로부터 유래되는 화학식 2d의 아민의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 2d]
상기 식에서,
- Ar1 및 Ar2는 페닐 라디칼이고,
- X는 N-(C1-C6)알킬아미노기이고,
- Y는 산소 원자이고,
- Z는 NH 라디칼이고,
- L1은 메틸렌이고,
- R11은 수소이고,
- R1 내지 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
아민 (2d)는 유리하게는 반응식 20에 기재된 경로에 따라 제조된다. 시판되는 BOC 기로 일-보호되거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득되는 메틸렌디아닐린 (72)를 화합물 (61)에 대해 기재된 조건하에 이소시아네이트 R20-NCO 또는 아미노아실이미다졸과 반응시킨 후, BOC 기를 탈보호하여 화합물 (2d)를 수득한다.
반응식 20에서, 라디칼 R12 및 R13은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R20 내지 R22는 반응식 16에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 3의 화합물로부터 유래되는 화학식 3a 또는 3a'의 아민의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 3a]
[화학식 3a']
상기 식에서,
- Ar1, Ar2 및 Ar3은 페닐 라디칼이고,
- X는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬아미노기이고,
- Y는 산소 원자이고,
- Z는 NH 라디칼이고,
- L1은 산소 원자이고,
- A는 산소 원자 또는 NH 라디칼이고,
- L3은 바람직하게는 (C2-C6)알킬렌기; 하나 이상의 (C1-C3)알킬기, 히드록시기 또는 (C1-C3)알콕시기로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬렌기; 바이시클로 또는 폴리시클로(C6-C12)알킬렌을 나타내고,
- R9, R1 내지 R6 및 R11은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
아민 (3a) 및 (3a')는 유리하게는 반응식 21 및 22에 기재된 바와 같이 제조된다:
- 반응식 21에 따르면, 유형 (2b)의 아닐린 (여기서, L1은 바람직하게는 산소임)과 보호기 PG (바람직하게는 벤질 또는 BOC임)에 의해 아민 관능기가 보호된 핵심 아미노산 중간체 (77)의 아미드 커플링을 수행한다. 이로서 수득한 중간체 (78)의 보호기 PG를 당업자에게 공지된 절차에 따라 탈보호하여 화합물 (3a)를 수득한다.
- 반응식 22에 따르면, 핵심 중간체 (77)을 아실화 반응하에 니트로아닐린 (82)과 반응시킨다. 이로써 수득한 아미드 (83)을 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 120 h 동안 할로겐화 유도체 R11-Hal (여기서, Hal은 유리하게는 브롬 또는 요오드 원자임)로 알킬화시킨 다음, 화합물 (43)을 수득하는 것에 대해 기재된 조건하에 니트로 관능기를 아민으로 수소첨가시킨다. 화합물 (61)에 대해 기재된 조건하에 중간체 (84)를 이소시아네이트 R20-NCO 또는 아미노아실이미다졸로 처리하고, 이로써 수득한 보호된 아민 (85)을 탈보호하여 화합물 (3a')를 수득한다. 반응식 22에서, PG는 유리하게는 BOC 기를 나타내고, R20 내지 R22는 반응식 16에서 정의된 바와 같다.
중간체 (77)은 유리하게는 반응식 21에 기재된 두 가지 경로에 따라 제조된다:
- 경로 21.I.에 따르면, 보호기 PG, 바람직하게는 벤질 또는 BOC에 의해 아민 관능기가 보호된 유도체 (75) (여기서, A는 바람직하게는 산소 또는 NH 라디칼임)를 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, DIEA 또는 TEA의 존재하에 -20℃ 내지 150℃에서 2 h 내지 72 h 동안 방향족 할로겐화 유도체 (8a)와 반응시킨다. 이로써 수득한 중간체 (76)의 P 관능기 (P는 카르복실산의 전구체, 바람직하게는 저급 알킬 니트릴 또는 에스테르임)를 산 (77)로 가수분해한다.
- 경로 21.II.에 따르면, 유형 (1a)의 아미노산 (여기서, R8는 메틸임)을 문헌 (예를 들어, 문헌 [Boja et al J. Med. Chem., 37, 1994, p. 1220] 참조)에 기재된 절차에 따라 탈메틸화시키고, 이로써 수득한 아민 (80) (여기서, A는 산소임)을 당업자에게 공지된 조건에 따라 보호기 PG, 바람직하게는 BOC로 보호한다.
니트로아닐린 (82)는 유리하게는 반응식 22에 기재된 경로에 따라 반응식 17에 기재된 화합물 (63) 및 (64)를 반응시킨 후, 이로써 수득한 중간체 (81)의 BOC 보호기를 탈보호한다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 4의 화합물로부터 유래되는 화학식 4a 또는 4a'의 아민의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 4a]
[화학식 4a']
상기 식에서,
- Ar1, Ar2 및 Ar3은 페닐 라디칼이고,
- Z'는 NH2 라디칼이고,
- L1 및 A는 산소 원자이고,
- 기는
를 나타내고,
- R8, R11 및 R1 내지 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
아민 (4a) 및 (4a')는 유리하게는 반응식 23 및 24에 기재된 바와 같이 제조된다:
- 반응식 23에 따르면, 유형 (1a)의 산을 아미드 커플링하에 아닐린 아닐린 (82)와 반응시킨 후, 니트로기를 수소첨가하여 아닐린 (4a)를 수득한다.
- 반응식 24에 따르면, 산 (77) (여기서, A는 산소이고, PG는 유리하게는 BOC 기임)을 아미드 커플링하에 아닐린 (82)와 반응시키고, 이로써 수득한 아미드 (87)을 반응식 22에 기재된 절차에 따라 할로겐화 유도체 R11-Hal로 알킬화시킨 후, 보호기 PG를 탈보호한다. 화합물 (88)의 아민 관능기를 알킬 할로겐화물, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드로 N-알킬화시키거나, 반응식 1에 기재된 절차에 따라 적합한 알데히드 또는 케톤 상에서 환원성 아민화를 수행한 후, 니트로기를 수소첨가시켜 아닐린 (4a')를 수득한다. 반응식 24에서, R8'-CH= 또는 R8'R8''-C=는 화학식 I'에서 정의된 바와 같이 R8 기의 전구체이다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 5의 화합물로부터 유래되는 화학식 5a의 아민의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 5a]
상기 식에서,
- Ar1, Ar2 및 Ar3은 페닐 라디칼이고,
- Z'는 NH2 라디칼이고,
- L1 및 A는 산소 원자이고,
- 기는
를 나타내고,
- R11은 수소 원자이고,
- R8 및 R1 내지 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
아민 (5a)는 유리하게는 반응식 25에 기재된 바와 같이 제조된다:
- 경로 25.I.에 따르면, 방향족 니트로할로겐화 유도체 (89)를 아미노 알콜 (7a)에 의한 SNAr을 수행한 후, 니트로기를 촉매적 수소첨가시킴으로써 아닐린 (90)을 수득한다.
- 경로 25.II.에 따르면, 방향족 할로겐화 니트릴 유도체 (8')를 니트로페놀 (91)에 의한 SNAr을 수행한 후, 니트릴기를 가수분해함으로써 카르복실산 (92)를 수득한다.
- 화합물 (90)과 (92)를 아미드 커플링하여 니트로 유도체 (93)을 수득하고, 니트로기를 수소첨가하여 유도체 (5a)를 수득한다.
화합물 (89), (8') 및 (91)는 시판되는 것이거나, 당업자에게 공지된 절차에 따라 입수된다. 반응식 25에 기재된 여러 반응은 이전의 반응식에서 이미 기재된 수순에 따라 수행하고, 화합물 (89) 및 (91)에서 Hal은 바람직하게는 염소 또는 불소 원자를 나타낸다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 6의 화합물로부터 유래되는 화학식 6a 또는 6b의 아민의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 6a]
[화학식 6b]
상기 식에서,
- Ar1 및 Ar3은 페닐 라디칼이고,
- Ar2는 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴 라디칼이고,
- Z'는 NH2 라디칼이고,
- L1 및 A는 산소 원자이고,
- 기는
를 나타내고,
- R8, R14 및 R1 내지 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
아민 (6a)는 유리하게는 반응식 26에 기재된 바와 같이 핵심 니트로아닐린 중간체 (96)으로부터 제조된다. 화합물 (96)의 니트로기를 촉매적 수소첨가한 후, 수득한 아닐린을 산 (1a)로 아실화하고, 산성 매질, 바람직하게는 수성 HCl 중에서 20℃ 내지 100℃에서 1 h 내지 24 h 동안 중간체 (97)을 환형화하여 벤즈이미다졸 (98)을 수득한다. 화합물 (98)의 메톡시 관능기를 산성 매질, 바람직하게는 진한 HBr 중에서 20℃ 내지 135℃에서 1 h 내지 6 h 동안 탈보호한 후, 방향족 니트로할로겐화 유도체 (89') (여기서, Hal은 염소 또는 불소 원자를 나타냄)에 의한 SNAr 반응을 수행한다. 화합물 (99)의 니트로 관능기를 촉매적 수소첨가하여 아닐린 (6a)를 수득한다. 핵심 중간체 (96)은 무수 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 NaH의 존재하에 0℃ 내지 30℃에서 24 h 내지 96 h 동안 니트로아닐린 (94)를 지방족 할로겐화 유도체 R14-Hal1 (여기서, Hal1은 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드임)로 N-알킬화하여 수득하거나, 화합물 (96)은 방향족 니트로할로겐화 유도체 (95) (여기서, Hal2는 염소 또는 불소 원자임)를 적합한 아민에 의한 SNAr을 수행함으로써 수득한다. 화합물 (94) 및 (95)는 시판되거나, 당업자에게 공지된 절차에 따라 입수된다.
아민 (6b)는 유리하게는 반응식 27에 기재된 바와 같이 제조된다. 유형 (100)의 아닐린을 산 (1a)로 아실화한다. 이로써 수득한 중간체 (101)을 부틸 리튬의 존재하에 무수 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 30℃에서 24 h 동안 인돌로 환형화한 후, 반응식 9a에서 중간체 (30a)의 알킬화에 대해 기재된 조건하에 인돌의 NH 관능기를 지방족 할로겐화 유도체 R14-Hal1로 알킬화한다. 이로써 수득한 중간체 (102)의 메톡시 관능기를 산성 매질, 바람직하게는 진한 HBr 중에서 20℃ 내지 135℃에서 1 h 내지 6 h 동안 탈보호한 후, 방향족 니트로할로겐화 유도체 (89')에 의한 SNAr 반응을 수행한다. 니트로 관능기 (103)의 촉매적 수소첨가에 의해 아닐린 (6b)를 수득한다.
본 발명의 추가의 특별한 주제는 화학식 6의 화합물로부터 유래되는 화학식 6c 또는 6d의 아민의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 6c]
[화학식 6d]
상기 식에서,
- Ar1 및 Ar2는 페닐 라디칼이고,
- Ar3은 벤즈옥사졸릴 또는 벤조푸라닐 라디칼이고,
- Z'는 NH2 라디칼이고,
- L1 및 A는 산소 원자이고,
- 기는
를 나타내고,
- R8 및 R1 내지 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
아민 (6c)는 유리하게는 반응식 28에 기재된 바와 같이 제조된다. 아미노페놀 (104)를 100℃ 내지 200℃에서 2 h 내지 24 h 동안 산 클로라이드 (105) (이는 반응 매질의 용매로도 사용됨)와 반응시키켜 벤조산 벤즈옥사졸 에스테르 (106)를 수득한다. 에스테르 (106)을 에스테르 가수분해하고, 이로써 수득한 페놀을 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재하에 무수 용매, 예컨대 THF중에서 -20℃ 내지 30℃에서 24 h 내지 48 h 동안 아미노 알콜 (7a)를 이용하여 미츠노부 반응에 따라 방출시킨다. 이로써 수득한 유도체 (107)의 메톡시기를 160℃ 내지 190℃에서 1 h 내지 15 h 동안 피리딘 히드로클로라이드를 이용하여 탈보호한 후, 방향족 니트로할로겐화 유도체 (89')에 의한 SNAr 반응을 수행한다. 화합물 (108)의 니트로 관능기의 촉매적 수소첨가에 의해 아닐린 (6c)를 수득한다.
아민 (6d)는 유리하게는 반응식 29에 기재된 바와 같이 시판되거나 문헌 [Rene et al Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, p 2355-2356]에 기재된 절차에 따라 제조되는 핵심 벤조푸란 중간체 (109)로부터 제조된다. 화합물 (109)의 메톡시기를 160℃ 내지 190℃에서 1 h 내지 15 h 동안 피리딘 히드로클로라이드에 의해 탈보호하고, 이로써 방출된 페놀을 이미다졸 및 DMAP의 존재하에 촉매량의 용매, 예컨대 DMF 중에서 주위 온도에서 15 h 내지 24 h 동안 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드의 반응에 의해 실릴화 에테르의 형태로 보호한다. 그 후, 실릴화 유도체 (110)과 방향족 요오드화 유도체 (111)을 부틸 리튬, 브롬화아연 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐의 존재하에 무수 용매, 예컨대 THF 중에서 -10℃ 내지 30℃에서 15 h 내지 24 h 동안 반응시켜 페닐메톡시기를 벤조푸란의 2 위치에 첨가한다. 화합물 (112)의 실릴화 에테르를 용매, 예컨대 THF 중에서 주위 온도에서 3 h 내지 24 h 동안 TBAF로 탈보호하고, 이로써 방출된 페놀을 미츠노부 반응하에 아미노 알콜 (7a)과 반응시킨다. 유도체 (113)의 메톡시기를 화합물 (109)에 기재된 피리딘 히드로클로라이드로 탈보호시킨 후, 방향족 니트로할로겐화 유도체 (89')에 의한 SNAr 반응을 수행하여, 니트로 중간체 (114)를 수득한다. 화합물 (114)의 니트로 관능기의 촉매적 수소첨가에 의해 아닐린 (6d)를 수득한다.
본 발명의 화합물은 특히 중추 신경계 또는 심혈관계에서 여러 생리학적 활성을 갖는 36개의 아미노산으로 이루어진 펩티드인 뉴로펩티드 Y (NPY)의 생물학적 수용체에 고정된다. NPY는 정진 운동 활성, 불안, 진정을 조절하고, 음식 섭취를 자극하고, 우울증, 기억화 과정, 일부 성적 거동 및 간질과 관련이 있고, 인슐린, 글루카곤 및 황체형성 호르몬의 분비를 억제하고, 신장 수준에서, 특히 레닌-안지오텐신 시스템에 대해 작용하며, 마지막으로 강력한 혈관수축 인자이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 유리하게는 NPY 길항제, 바람직하게는 NPY Y1 수용체의 길항제이다. 그의 IC50은 일반적으로 하기 기재된 바와 같이 500 nM 이하, 바람직하게는 100 nM 이하, 유리하게는 50 nM 이하, 더욱 유리하게는 10 nM 이하, 심지어 5 nM 이하이다. 더욱 구체적으로, 이들은 특히 NPY 수용체의 다른 서브타입에 비해, 더욱 구체적으로 NPY Y2, Y4 및/또는 Y5 수용체에 비해 NPY Y1 수용체의 특이적 길항제이다. 따라서, 유리하게는, 본 발명의 화합물은 NPY Y1 수용체에 대한 IC50이 NPY 수용체의 다른 서브타입에 비해, 더욱 구체적으로 NPY Y2, Y4 및/또는 Y5 수용체에 비해 10배, 바람직하게는 100배 더 낮다.
본 발명의 화합물은 특히 관심의 대상이며, NPY-의존성 병증 및 질환의 치료, 유리하게는 비만의 치료 또는 비정상적인 식이 거동의 치료, 또는 대식증 또는 지방 과다에 있어서 음식 섭취의 조절 (특히, 그의 지방분해 활성 때문에)에 이용될 수 있다. 이들은 또한 제II형 당뇨병 및 대사성 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 추가로, 항고혈압제로서 사용되거나, 혈관성 질환, 레이노병, 갈색 세포증, 또는 협심증 (특히, 그의 혈관 이완 활성 때문에), 또는 관상동맥 및 뇌혈관 연축, 및 아테롬성 경화증 및 심부전증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 허혈증의 치료에, 특히 신경 보호 인자로서 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 식욕 감퇴제, 항우울제, 신경안정제로서, 불안증의 감소 또는 일부 성적 거동 장애의 조절에 유용할 수 있다. 이들은 또한 통증, 염증, 알러지, 일부 위장관 질환, 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 또는 크론(Crohn)병의 치료에 중요하며, 이들은 또한 면역조절인자이다. 이들은 또한 약물 또는 알콜 중독증 또는 의존증의 문제의 치료에 사용될 수 있다. 마지막으로, 이들은 사춘기의 개시를 조절하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따라, 상기 정의된 화합물은 의학 제품에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 주제는 상기 정의된 1종 이상의 화합물을 함유하는 임의의 제약 조성물이다. 유리하게는, 뉴로펩티드 Y가 관련된 질환, 특히 뉴로펩티드 Y의 활성이 높은 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물이다. 본 발명의 제약 조성물은 특히 비만의 치료, 비정상적인 식이 거동의 치료 또는 특히 대식증의 경우 음식 섭취의 조절, 또는 지방 과다의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 제II형 당뇨병 및 대사성 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 고혈압, 혈관성 질환, 레이노병, 갈색 세포증, 또는 협심증 (특히 본 발명의 화합물의 혈관 이완 활성 때문에), 관상동맥 또는 뇌혈관 연축, 아테롬성 경화증 및 심부전증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 허혈증의 치료에, 특히 신경 보호 인자로서 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 추가로 우울증, 불안증 또는 식욕 부진의 치료, 또는 특정 성적 거동 장애의 치료 또는 조절, 통증, 염증, 알러지 또는 특정 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 또는 크론병의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 약물 또는 알콜 의존증 또는 중독증의 치료에 사용될 수 있다. 마지막으로, 사춘기 개시의 조절 및 성적 이상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물 신체, 특히 상기 언급한 병증 및 질병의 치료 또는 예방 방법에 사용하도록 의도된 제약 조성물의 제조에 있어서 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 상기 정의된 1종 이상의 화합물 또는 제약 조성물을 특히 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 뉴로펩티드 Y가 관련된 병증, 특히 상기 언급한 병증 및 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 문맥상, 용어 "치료"는 (고통을 감소시키고, 존재하는 증상을 개선시키고, 질환의 진행을 늦추기 위한) 환자의 예방, 치유, 완화적 치료 및 처치 등을 나타낸다. 치료는 또한 다른 제제 또는 치료법과 병용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 유리하게는 제약상 허용되는 1종 이상의 지지제, 부형제 또는 비히클을 함유한다. 예를 들어, 제약학적 용도에 상용성이고 당업자에게 공지된 염수, 생리학적, 등장성, 완충된 용액 등이 있다. 제약 조성물은 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등으로부터 선택된 1종 이상의 제제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 제제화 (액체 및/또는 주사용 및/또는 고체)에 사용될 수 있는 제제 또는 비히클로는 특히 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 젤라틴, 락토스, 식물성유, 아카시아 등이 있다. 제약 조성물은 임의로 생약 형태 또는 연장된 및/또는 지연된 방출을 보장하는 시스템을 이용하여 주사용 현탁액, 겔, 오일, 정제, 좌약, 분말, 캡슐 등으로 제제화될 수 있다. 이러한 유형의 제제화를 위해, 유리하게는 셀룰로스, 카르보네이트 또는 전분과 같은 제제가 사용된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 상이한 방식으로 상이한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 비경구, 경구, 직장 또는 비강 경로를 통해 투여될 수 있다. 비경구 경로로는 특히 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 동맥내 경로가 있다. 이들은 또한 국소적으로 투여될 수 있으며, 특히 피부 또는 그의 부속 기관에 도포될 수 있다. 주사를 위해서는, 화합물은 일반적으로 시린지 또는 드립을 이용하여 주사될 수 있는 액체 현탁액으로 포장된다.
명백히, 유속, 투여량 및/또는 용량은 각 환자, 병증, 투여 방법 등에 따라 당업자에 의해서 채택될 수 있고, 화합물은 가능하게는 대략 10 mg 내지 1000 mg의 1일 용량으로 제공되고, 상기 용량은 투여 방식, 환자의 체중에 따라 달라진다. 전형적으로, 목적하는 효과를 달성하기 위해, 활성 성분의 용량은 1일 체중 1 kg 당 0.1 μg 내지 100 mg, 더욱 구체적으로 0.01 내지 50 mg으로 달라질 수 있다. 각각의 단위 용량은 0.5 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg의 활성 성분을 제약상 지지제와 조합하여 함유할 수 있다. 상기 단위 용량은 0.5 내지 5000 mg, 바람직하게는 1 내지 2500 mg의 1일 용량이 제공되도록 1일 1 내지 5회로 주어질 수 있다.
정제 형태의 고체 조성물을 제조하는 경우, 주요 활성 성분을 제약학적 비히클, 예컨대 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 활석, 검 아라비아 등과 혼합한다. 정제를 수크로스, 셀롤로스 유도체 또는 다른 적합한 물질로 코팅하거나, 활성 성분의 예정된 양을 연속적으로 방출하는 연장된 또는 지연된 효과를 갖도록 처리될 수 있다.
캡슐 제제는 활성 성분을 희석제와 혼합하고, 수득한 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐에 부어서 수득될 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제 또는 액적 형태의 투여를 위한 제제는 활성 성분을 감미제, 바람직하게는 무칼로리 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 및 적합한 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
수-분산성 분말 또는 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 또는 현탁화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 감미제 및 풍미 조절제와 함께 함유할 수 있다.
직장 투여의 경우에는, 직장 온도에서 용융하는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 제조된 좌약이 사용된다.
비경구 투여의 경우에는, 약리학적으로 상용성인 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어 프로필렌글리콜 또는 부틸렌글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 멸균 주사용 용액이 사용된다.
활성 성분은 또한 임의로 1종 이상의 지지제 또는 첨가제와 함께 미세캡슐 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 상기 질환 또는 질병을 치료하는데 사용될 수 있는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
물질 및 방법
달리 명기되지 않는다면, HPLC/MS 분석은 분리용으로 XTerra (등록상표) MS C18 3.5 ㎛ 컬럼, 2.1 x 30 mm를 사용하고, 용리를 위해 2분내에 100％ 용매 A 내지 100％ 용매 B의 2성분 구배 (100％ 용매 B에서 1분의 안정기를 가짐)를 사용하는 워터스 마이크로매스 (Waters Micromass) ZQ 2000 분광계 상에서 수행하였으며, 유속은 1 ml/min이고, 용매 A는 물/0.05％ TFA 혼합물이고, 용매 B는 ACN/물/TFA 혼합물 (80:20:0.05 v/v/v)이었다. 생성물의 분자 이온의 검출은 APCI+ 또는 ESI+ 기술을 이용하여 수행하였다.
TFA 매질 중에서 반-정제 (semi-preparative) HPLC에 의한 정제는 분리용으로, 정제될 생성물의 양이 100 mg 이상일 경우 50 ml/min의 유속의 업티스피어 (Uptisphere) 5ODB 100x28mm 컬럼, 및 생성물의 양이 100 mg 미만일 경우 20 ml/min의 유속의 YMC-pack ODSA 100x20mm 컬럼을 사용하여 쉬마쯔 라인 (Shimadzu line) 상에서 수행하였으며, 용리는 용매 A (물/0.05％ TFA) 및 용매 B (ACN/물/TFA 80:20:0.05 v/v/v)의 2성분 구배를 사용하여 수행하였다.
중탄산암모늄 매질 중 반-정제 HPLC에 의한 정제는 분리 컬럼으로 XTerra (등록상표) Prep MS C18 3 ㎛, 30x50 mm 컬럼을 사용하고, 용리를 위해 용매 A (중탄산암모늄의 10 mM 수용액 pH 9.5) 및 용매 B (ACN)의 2성분 구배를 사용하는 워터스 마이크로매스 ZQ 2000 분광계 상에서 수행하였다.
달리 명기되지 않는다면, 400 MHz에서 브루커 장치 (Brucker apparatus)를 사용하여 중수소화된 DMSO 중에서 핵 자기 공명 스펙트럼을 수득하고, 화학적 이동은 ppm으로 표현하였다. 하기에 사용된 약어는 다음과 같다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; m = 다중선.
산소의 존재하에 UM3 메틀러 (Mettler) 유형의 장치 및 EA 1110 유형의 원소 분석기를 사용하여 1000℃에서 연소시켜 유기 원소 분석을 수행하였다. 탄소, 수소, 질소 및 황 원소의 백분율 분석을 예상되는 이론적 결과와 함께 기록하였다.
달리 명기되지 않는다면, 제제 및 화학식 I의 화합물의 합성에 사용된 여러가지 중간체들은 시판용이며, 임의의 예비 정제없이 사용하거나, 당업자에게 널리 공지되어 있는 하기의 프로토콜을 사용하여 제조하였다. 하기에 제공된 실험 프로토콜은 제한적인 것이 아니며 오직 예시의 목적을 위해서만 제공된다.
일반적인 방법
일반적인 방법 A: 에스테르의 카르복실산으로의 비누화
에스테르를 에탄올/물 매질 (1:12 v/v) 중 용액 또는 현탁액으로 두고, 칼륨의 탄산칼륨의 존재하에 환류하에 3시간 동안 가열하고, 에탄올을 진공하에 증발시켰다. 아미노산이 수득될 경우, 이산화황을 버블링시켜 중화시켰다. 목적 생성물을 침전시키고, 여과에 의해 단리시키거나, DCM, TBME 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 추출하였다. 이렇게 추출할 경우, 유기 용매는 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진한 HCl 용액으로 처리하여 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 침전시켰다. 달리 명기되지 않는다면, 생성물은 그대로 사용하였다.
일반적인 방법 B: 니트릴의 카르복실산으로의 가수분해
B1/ 염기성 매질 중에서 니트릴의 가수분해: 니트릴을 에탄올/물 또는 메톡시에탄올/물 혼합물 (1:2 v/v) 중 용액으로 두고, KOH 또는 NaOH (5 당량)의 존재하에, 환류하에 가열하였다. 니트릴이 완전히 전환될 때까지 반응의 진행을 HPLC로 추적한 후, 진공하에 농축하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 이산화황을 버블링시켜 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, TBME 또는 아세톤으로 세척하였다. 일부 경우에, 생성물을 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 이소프로판올과 같은 용매에 재용해시키고, 진한 HCl 용액으로 처리하여 히드로클로라이드 형태로 침전시켰다. 달리 명기되지 않는다면, 생성물은 그대로 사용하였다.
B2/ 산 매질 중에서 니트릴의 가수분해: 니트릴을 물/HCl 혼합물 (1:1 v/v) 중 용액으로 두고, 환류하에 가열하였다. 니트릴이 완전히 전환될 때까지 반응의 진행을 HPLC로 추적하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 오븐 건조시켰다. 생성물은 그대로 사용하였다.
일반적인 방법 C: 트리플루오로아세트산을 이용한 BOC 아민의 탈보호
BOC기에 의해 보호된 아민을 DCM 중 용액으로 두고, 0℃에서 TFA (700 ml/mmol)를 첨가하고 AT에서 1 내지 12시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 진공하에 증발시킨 후에 아민을 TFA 염 형태로 수득하였으며, 디에틸 에테르 또는 펜탄으로 침전시켰다. 잔류물이 유성일 경우, 물에 재용해시키고, 수성 암모니아를 갖는 염기성 매질에 넣어 목적하는 생성물을 유리 염기 형태로 침전시켰다. 달리 명기되지 않는다면, 생성물은 그대로 사용하였다.
일반적인 방법 D: 촉매적 수소화에 의한 아민의 탈벤질화
아민을 에틸 아세테이트/아세트산 용액 (10:1 v/v) 중 용액으로 두고, 반응 매질에 차콜 상 10％ 팔라듐의 존재하에 3 내지 5시간 동안 AP 및 AT에서 촉매적 수소화를 수행하였다. 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 여액을 증발시켜 건조시킴으로써 목적 생성물이 수득되었다. 달리 명기되지 않는다면, 생성물은 그대로 사용하였다.
일반적인 방법 E: 촉매적 수소화에 의한 니트로기의 환원
THF, 에틸 아세테이트 또는 메탄올 (20ml/mmol) 중 용액의 니트로 유도체를 AP 및 AT에서 촉매량의 레이니 니켈의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고, 반응 용매로 세정한 후, 여액을 증발시켜 건조시킴으로써 목적 생성물이 수득되었다. 달리 명기되지 않는다면, 생성물은 그대로 사용하였다.
일반적인 방법 F: tert-부틸 카르바메이트 (BOC)에 의한 아민 관능기의 보호
0℃에서 THF (0.7 ml/mmol) 중 아민의 용액에 THF (0.3 ml/mmol) 중 BOC2O (1.1 당량)의 용액을 첨가하고, AT에서 2 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 DCM 또는 에틸 아세테이트에 재용해시키고, HCl의 1 N 수용액으로 세척한 후, 중탄산나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 달리 명기되지 않는다면, 생성물은 그대로 사용하였다.
일반적인 방법 G: 이미다졸-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드의 합성
-5℃로 냉각된 THF (10 ml/g 아민) 중 1-에틸-프로필아민의 용액에 1 당량의 CDI를 첨가하고, AT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 펜탄에 재용해시키고, 상청액을 제거하고, 잔류물을 진공하에 다시 농축하였다. 목적 생성물이 농후한 오일 형태로 수득되었다.
일반적인 방법 H: 이미다졸-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드를 이용한 우레아의 합성
아민을 THF 또는 아세토니트릴 (25 ml/mmol) 중 용액으로 두고, 2 내지 5 당량의 이미다졸-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드를 첨가하고, 아민이 염화될 경우, DIEA를 첨가하여 염을 중화시켰다. 혼합물을 환류하에 48시간 내지 168시간 동안 가열하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME 또는 DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 디에틸 에테르 중 HCl의 용액으로 침전시킨 후, 또는 실리카 상 크로마토그래피 또는 반-정제 HPLC에 의해 정제한 후, 목적 생성물을 단리시켰다.
일반적인 방법 I: TBTU/HOBT의 존재하에 아미드의 합성
카르복실산을 DMF 중 TBTU/HOBT의 0.4 M 혼합물 (산을 기준으로 각각의 시약 1.1 당량 내지 1.3 당량)에 용해시킨 후, 3.2 당량 내지 3.6 당량의 DIEA를 첨가하고, 반응 매질을 AT에서 5분 내지 1시간 동안 교반하였다. 1 당량의 아민, 및 아민이 염화될 경우 염을 중화시키는데 필요한 양의 DIEA를 첨가하고, 매질을 교반 하에 2시간 내지 96시간 동안 AT 또는 60℃에서 정치시킨 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 반-정제 HPLC 또는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 목적 생성물을 단리시켰다.
일반적인 방법 J: TBTU의 존재하에 아미드의 합성
카르복실산, 1 당량의 TBTU, 1 당량의 아민 및 2 당량의 TEA를 DMF (5 ml/0.3 mmol) 중 용액으로 두고, AT에서 15시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 반-정제 HPLC 또는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후 목적 생성물을 단리시켰다.
일반적인 방법 K: PyClu의 존재하에 아미드의 합성
카르복실산, 1 당량의 아민, 1 당량의 PyClu 및 3 당량의 DIEA를 DCM (1 ml/0.1 mmol) 중 현탁액으로 두고, AT에서 10분 동안 교반한 후, 크실렌 (6 ml/0.1 mmol)을 첨가하고, 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반-정제 HPLC에 의해 정제한 후 목적 생성물을 단리시켰다.
일반적인 방법 L: EDCI의 존재하에 아미드의 합성
L1/ 카르복실산, 1.2 당량의 HOBT, 1.2 당량의 EDCI 및 2 내지 4 당량의 DIEA를 DMF (3 ml 내지 10 ml/1 mmol) 중 용액으로 두고, AT에서 30분 내지 2시간 동안 교반하고, DMF 중에 안정화된 아민 1 당량 (2 ml 내지 5 ml/1 mmol 아민)을 첨가하고, 반응 매질을 24시간 내지 72시간 동안 AT에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 수득된 침전물을 여과하고, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 반-정제 HPLC 또는 실리카 상 크로마토그래피에 의한 이러한 침전물의 정제 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
L2/ 일반적인 방법 L1에 기재된 공정 방법을 사용하여 아민의 커플링을 AT에서 16시간, 그 후 60℃에서 4시간 동안 수행하였다.
L3/ 일반적인 방법 L1에 기재된 공정 방법을 따랐지만, 산의 임의의 사전 활성화가 없고, 아민을 산과 동시에 반응 매질에 첨가하였다.
L4/ 일반적인 방법 L3에 기재된 공정 방법에 따라 아민의 커플링을 60℃에서 6시간, 그 후 AT에서 16시간 동안 수행하였다.
일반적인 방법 M: TOTU의 존재하에 아미드의 합성
AT에서 DCM (10 내지 30 ml/1 mmol) 중 1.2 당량의 TOTU 및 2 내지 5 당량의 DIEA의 존재하에 15분 내지 30분 동안 카르복실산을 활성화시켰다. 그 후, 최소량의 DMF로 안정화된 1 당량의 아민을 첨가하고, AT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반-정제 HPLC 또는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 목적 생성물을 단리시켰다.
일반적인 방법 N: 적합한 이소시아네이트를 사용한 우레아의 합성
촉매량의 피리딘, 및 아민이 염화될 경우 염을 중화시키기 위한 DIEA의 존재하에 아민을 THF (12 ml/1 mmol) 중 용액으로 두고, 1.1 당량의 이소시아네이트를 첨가하고, 환류하에 4 내지 12시간 동안 가열시켰다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르에 재용해시키고, 수득된 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르 및 펜탄으로 세정하였다. 목적 생성물이 수득되었으며, 이것은 그대로 사용하거나 반-정제 HPLC 또는 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제 후 사용하였다.
일반적인 방법 O: 4-플루오로니트로벤젠 또는 4-클로로니트로벤젠 상 페놀의 축합
DMF 중 NaH (1.3 당량)의 현탁액에 페놀 (1.2 당량)을 적가하고, 50℃내지 80℃에서 45분 내지 2시간 동안 가열한 후, 최소량의 DMF 중 니트로할로겐화된 유도체 (1 당량)의 용액을 신속하게 적가하고, 90℃ 내지 150℃에서 3시간 내지 48시간 동안 다시 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaOH 수용액, NaCl 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물이 수득되었으며, 이것은 그대로 사용하거나, 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제 후에 사용하였다.
일반적인 방법 P1: 2-아미노-5-브로모티아졸 상 니트로페놀의 축합
DMF (1.3 ml/1 mmol) 중 NaH (2.1 당량)의 현탁액에 DMF (1.3 ml/1 mmol) 중 용액으로 니트로페놀 (2 당량)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열한 후, DMF (1.3 ml/1 mmol) 중 용액으로 2-아미노-5-브로모티아졸 (1 당량)을 적가하고 AT에서 15시간 동안 교반하에 정치시켰다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 여과에 의해 흑색 타르를 제거하였다. 여액의 유기층을 NaOH 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물이 수득되었으며, 이것을 그대로 사용하거나 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제 후에 사용하였다.
일반적인 방법 P2: 2-아미노-5-브로모티아졸 상 니트로페놀의 축합
약 60℃로 가열된 최소량의 에탄올 중 2-아미노-5-브로모티아졸의 용액에 물/에탄올 (1:2 v/v) 중 K2CO3 (1 당량)/니트로페놀 (1 당량)의 혼합물을 첨가하고, 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 타르를 여과하고, 진공하에 증발을 수행하였다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 NaOH 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제 후에 생성물을 단리시켰다.
제조
제조 1
4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조산
A/ 4-(3-클로로-프로폭시)-메틸 벤조에이트
아세톤 (400 ml) 중 메틸-4-히드록시벤조에이트 30 g 및 K2CO3 (2 당량)의 현탁액에 1-브로모-3-클로로프로판 (1.5 당량)을 적가한 후, 환류하에 12시간 동안 가열하고, 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 목적 생성물 45 g이 수득되었으며, 이것을 그대로 사용하였다.
B/ 4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-메틸 벤조에이트
피페리딘 (3.05 당량)의 존재하에, 상기 단계에서 수득된 화합물 6 g을 MeOH (50 ml) 중 용액으로 16시간 동안 가열하였다. 농축한 후, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물 및 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 6.7 g을 단리시키고, 그대로 사용하였다.
C/ 4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.85 g을 수득하였다.
제조 2
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 1-이소프로필-피페리딘-4-올
클로로포름 600 ml 중 4-히드록시피페리딘 (30 g) 및 Na2SO4 (20 g)의 현탁액에 아세톤 24 ml를 첨가하고, AT에서 24시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 120 g을 천천히 첨가하고, AT에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. MeOH 400 ml를 적가하고, AT에서 2시간 동안 교반을 계속하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물 40 ml에 재용해시키고, 염기성화하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 24.1 g을 수득하였다.
B/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
상기 단계에서 제조된 화합물을 DMF에 용해시키고, NaH 8 g을 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반하고, 4-플루오로벤조니트릴 20.6 g을 첨가하고, AT에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기 상을 산성 수 (HCl)로 추출하고, 이 수성 상을 염기성화하고, 생성물을 TBME로 추출하였다. 최종 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 35.5 g을 수득하였다.
C/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물을 수득하였다.
제조 3
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조산
A/ 1-부틸-피페리딘-4-올
클로로포름 (400 ml) 중 4-히드록시피페리딘 20 g, 부티르알데히드 (1 당량) 및 Na2SO4 (4.7 당량)의 혼합물을 AT에서 24시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3 당량)를 첨가하고, AT에서 24시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, MeOH 267 ml를 적가하고, 혼합물을 AT에서 2시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 염기성 수에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 26 g을 수득하였다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 NaH (1.25 당량)의 현탁액에 상기 단계 동안 수득된 생성물 10 g을 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (100 ml) 중 4-플루오로-3-메톡시-벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, AT에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 NaOH의 1 N 수용액으로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (97.5:2.5:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 10.1 g을 단리시켰다.
C/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 12 g을 수득하였다.
제조 4
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조니트릴
DMF (20 ml) 중 NaH (1.95 당량)의 현탁액에 1-부틸-피페리딘-4-올 (제조 3, 단계 A) 5.2 g을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후, DMF (20 ml) 중 4-클로로-3-메틸-벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, 90℃에서 추가의 4시간 동안 가열을 계속하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 NaOH의 1 N 수용액으로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 4.5 g을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 4.2 g을 수득하였다.
제조 5
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 NaH (1.95 당량)의 현탁액에 1-부틸-피페리딘-4-올 (제조 3, 단계 A) 26 g을 첨가하고, AT에서 3시간 동안 교반한 후, DMF (100 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 1 당량을 첨가하고, 매질을 AT에서 추가의 24시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 1 N NaOH 수용액으로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (98:2:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 13.7 g을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 9 g을 수득하였다.
제조 6
4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
DMF 100 ml 중 N-메틸-4-히드록시피페리딘 (6.28 g), NaH (0.9 당량) 및 4-플루오로벤조니트릴 (0.9 당량)의 혼합물을 AT에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조시켰다. 반응 매질을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 펜탄에 재용해시키고, 여과하고, 침전물을 건조시킨 후에 목적 생성물 5.5 g을 수득하였다.
B/ 4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 5.5 g을 수득하였다.
제조 7
[(4-시스)-(4-카르복시-페녹시)-시클로헥실]-트리메틸-암모늄
A/ 4-[(4-시스)-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-시클로헥실옥시]-메틸 벤조에이트
불활성 분위기하에, 2-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온 20 g을 THF (160 ml) 중 메틸-4-히드록시벤조에이트 (1 당량) 및 트리페닐포스핀 (2.1 당량)의 혼합물에 첨가하고, AT에서 15분 동안 교반한 후, 온도를 45℃미만으로 유지하면서 DIAD (2.1 당량)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 AT에서 추가의 48시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 12.9 g을 분홍색 분말 형태로 수득하였다.
B/ 4-[(4-시스)-아미노-시클로헥실옥시]-메틸 벤조에이트
에탄올 (700 ml) 중 수화히드라진 (5 당량)의 존재하에 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 생성물 15.3 g을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 HCl의 1 N 수용액에 재용해시키고, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 염기성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 5.9 g을 오일 형태로 수득하였다.
C/ [(4-시스)-(4-메톡시카르보닐-페녹시)-시클로헥실]-트리메틸-암모늄
THF (5 ml) 중 상기 단계에서 수득한 화합물 500 mg의 용액을 K2CO3 (3 당량) 및 요오드화메틸 (3 당량)의 존재하에 35℃에서 2시간 동안 가열하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 600 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
D/ [(4-시스)-(4-카르복시-페녹시)-시클로헥실]-트리메틸-암모늄
일반적인 방법 A 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득한 화합물 2.1 g을 처리하여 목적 생성물 0.96 g을 단리시켰다.
제조 8
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-벤조산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-벤조니트릴
제조 3, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 제조된 1-부틸-피페리딘-4-올 7.3 g (46 mmol)을 함유하는, 0℃로 냉각된 DMF (25 ml) 중 NaH (1 당량)의 현탁액에 2,4-디플루오로벤조니트릴 (1.1 당량)을 첨가하고, AT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 1 N 수성 HCl로 추출하고, 이 수성 상을 염기성화하고, TBME로 추출하였다. 상기 마지막 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 98:2 DCM/MeOH 혼합물로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 목적 생성물이 57％ 풍부한 혼합물을 수득하였다. 생성물을 아세톤에 용해시키고, 진한 HCl을 첨가하고, 증발시켜 건조시키고, ACN에서 재결정화시켰다. 목적 생성물이 87％ 풍부한 혼합물 0.8 g을 수득하였다. 이 생성물을 그대로 사용하였다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물의 용액을 물/진한 HCl 혼합물 중에서 환류하에 35시간 동안 가열한 후, 진공하에 농축시켰다. 수득된 결정을 여과하고, 여액을 수집하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 650 mg을 수득하였다.
제조 9
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-벤조산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-벤조니트릴
DMF (35 ml) 중 NaH (330 mg; 1.3 당량)의 용액에 제조 3, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 1-부틸-피페리딘-4-올 (1 g; 1 당량)을 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 가열하고, DMF (10 ml) 중 3,4-디플루오로벤조니트릴 (884 mg; 1 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가의 15시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 수회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (50:50 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 600 mg을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 650 mg을 처리함으로써, 목적 생성물 650 mg을 단리시켰다.
제조 10
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-벤조산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
DMF (5 ml) 중 NaH (1.3 당량)의 현탁액에 DMF (5 ml) 중 제조 3, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 제조된 1-부틸-피페리딘-4-올 1 g을 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (5 ml) 중 3-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조니트릴 (1 당량)의 용액을 첨가하고, 그 후 AT에서 15시간 동안 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고, 매질을 TBME로 추출하고, 유기층을 물로 수회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.1 g을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 360 mg을 수득하였다.
제조 11
4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
DMF (300 ml) 중 NaH (1 당량)의 용액에 1-벤질-피페리딘-4-올 (40 g)을 첨가하고, 혼합물을 AT에서 30분 동안 교반한 후, DMF (100 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, AT에서 추가의 24시간 동안 교반을 계속하고, 마지막으로 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 재용해시키고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 58 g을 단리시켰다.
B/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 20 g을 처리하여 목적 생성물 16.3 g을 단리시켰다.
제조 12
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤조산
A/ 4-메탄술포닐옥시메틸-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
문헌 [Waterhouse, J. Labelled. Compd. Radiopharm., 1996, 38 (3) pp 215-226]에 기재된 방법에 따라 TEA (3.5 당량)의 존재하에 메탄 술포닐 클로라이드 (1.2 당량)를 DCM (190 ml) 중 BOC-이소니코트(H6)-올 13.6 g의 용액과 반응시켰다. 목적 생성물 16 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
B/ 4-(4-메톡시카르보닐-페녹시메틸)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
DMF 95 ml 중 NaH (3 당량)의 현탁액에 메틸-4-히드록시벤조에이트 (4 당량)를 첨가한 후, 상기 단계에서 수득된 화합물 7 g을 첨가하고, 60℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 디에틸 에테르로 희석하고, 30％ NaOH 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 펜탄에 재용해시키고, 여과하고, 수득된 침전물을 건조시켰다. 목적 생성물 7.8 g을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
D/ 4-(피페리딘-4-일메톡시)-메틸 벤조에이트
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물의 BOC기를 탈보호한 후 목적 생성물 3.6 g을 수득하였다.
E/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-메틸 벤조에이트
나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4 당량)의 존재하에 DCM (21 ml) 중 용액으로 상기 단계에서 수득된 화합물 2.6 g을 아세톤 (2 당량)과 AT에서 48시간 동안 반응시켰다. 그 후, 반응 매질을 물에 붓고, 암모니아 수용액으로 염기성화하고, 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 1.8을 담황색 결정 형태로 수득하였다.
F/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물을 MeOH (3 ml)/진한 HCl (20 ml)/물 (20 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 진공하에 농축하고, 물로 희석하고, DCM을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과한 후, 디에틸 에테르로 세정하였다. 목적 생성물 970 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
제조 13
4-[(4-시스)-디메틸아미노-시클로헥실옥시]-벤조산
A/ 4-[(4-시스)-디메틸아미노-시클로헥실옥시]-메틸벤조에이트
제조 7 단계 B 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1 g을 포름산 (5.6 당량)/포름알데히드 (물 중 37％ 용액 1 ml)의 혼합물 중 용액으로 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 1 N HCl 수용액에 재용해시키고, 침전물을 여과하고, 여액을 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 디이소프로필 에테르 중 잔류물의 침전 후에 목적 생성물 0.7 g을 단리시켰다.
B/ 4-[(4-시스)-디메틸아미노-시클로헥실옥시]-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.5 g을 수득하였다.
제조 14
4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산
A/ 4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-메틸 벤조에이트
제조 1 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 15 g과 4-피페리딘올 (6 당량)의 혼합물을 톨루엔 100 ml 중에서 환류하에 10시간 동안 가열하고, 증발시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이 잔류물을 1 N 수성 HCl에 재용해시키고, DCM으로 세척하고, 수성층을 증발시킨 후, 목적 생성물을 단리시켰다. 이 생성물을 그대로 사용하였다.
B/ 4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여, 목적 생성물을 분말 형태로 단리시켰다.
제조 15
4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(시스-4)-일옥시]-벤조산
A/ 1,2,6-트리메틸-1H-피리딘-4-온
온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서, 2,6-디메틸-감마-피론 (25 g)을 물 (72 ml) 중 용액으로 메틸아민 (물 중 40％ 용액 54 ml)의 용액에 적가하고, 반응 매질을 2.5시간 동안 기계적으로 교반하였다. 그 후, 약 0℃로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 침전물을 물에서 재결정화시킨 후, 목적 생성물 25.1 g을 백색 고체 형태로 단리시켰다.
B/ 1,2,6-트리메틸-피페리딘-4-올
레이니 Ni의 존재하에, 에탄올 (160 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 12 g의 용액을 120 bar의 압력하에 125℃에서 4.5시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과하고, 여액을 농축하였다. 3 mm Hg에서 잔류물을 증류시킨 후 목적 생성물 7.3 g을 단리시켰다 (비점 = 77℃).
C/ 4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(시스-4)-일옥시]-벤조니트릴
DMF (30 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (6.75 g)의 용액을 DMF (30 ml) 중 NaH (1.1 당량)의 현탁액에 첨가하고, 55℃에서 40분 동안 가열하고, 4-플루오로벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, 65℃에서 추가의 시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 수득된 유성 잔류물을 디에틸 에테르/HCl 혼합물에 재용해시키고, 진공하에 농축하고, 고온 아세톤에 재용해시키고, 고온 여과하고, 침전물을 아세톤으로 세정하였다. 이소프로판올에서 침전물을 재결정화시킨 후, 목적 생성물 (시스) 5.6 g을 단리시켰다.
D/ 4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(시스-4)-일옥시]-벤조산
물 (20 ml)/진한 HCl (40 ml) 혼합물 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (5 g; 17.8 mmol)의 용액을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 수득된 잔류물을 아세톤으로 세척한 후에 목적 생성물 5.7 g을 수득하였다. 이 생성물을 그대로 사용하였다.
제조 16
4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(트랜스-4)-일옥시]-벤조산
A/ 4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(트랜스-4)-일옥시]-벤조니트릴
제조 38 단계 C 하에 기재된 바와 같이 수득된 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/HCl 혼합물에 재용해시키고, 진공하에 농축하고, 고온 아세톤에 재용해시키고, 고온 여과하고, 침전물을 아세톤으로 세정하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 이 여액으로부터, DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 0.43 g을 단리시켰다.
제조 17
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸-벤조산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸-벤조니트릴
DCM 중 3,5-디메틸-4-히드록시벤조니트릴 (4 g), 제조 3 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 1-부틸-피페리딘-4-올 (3 당량) 및 트리페닐포스핀 (3 당량)의 혼합물에 DIAD (3 당량)를 적가하고, AT에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이 잔류물을 디이소프로필 에테르에 재용해시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 수집하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 (4.1 g)을 오렌지색 왁스 형태로 수득하였다. 이 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리함으로써 목적 생성물 0.7 g을 단리시켰다.
제조 18
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-벤조산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 NaH (1.25 당량)의 용액에 제조 3 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 1-부틸-피페리딘-4-올 (15 g)을 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (100 ml) 중 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, AT에서 추가의 24시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 1 N NaOH 수용액으로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (97.5:2.5:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 20 g을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리한 후에 목적 생성물 17 g을 단리시켰다.
제조 19
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시메틸)-벤조산
A/ 4-(4-시아노-벤질옥시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
DMF (10 ml) 중 NaH (1 당량)의 용액에 1-BOC-4-피페리딘올 (5 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 AT에서 2.5시간 동안 교반한 후, DMF (20 ml) 중 4-시아노벤질 브로마이드 용액 (1.1 당량)을 첨가하고, AT에서 20시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 1 N NaOH 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 96:4 (v/v) DCM/MeOH 혼합물로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 5.5 g을 분말 형태로 단리시켰다.
B/ 4-(피페리딘-4-일옥시메틸)-벤조니트릴
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리함으로써 목적 생성물을 단리시켰다.
C/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시메틸)-벤조니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물 1.4 g을 DCM (20 ml) 중 아세톤 1.5 당량과 30분 동안 반응시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 3.5 당량을 첨가하고, AT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 암모니아 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 1.6 g이 분말 형태로 수득되었다. 이 생성물을 그대로 사용하였다.
D/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시메틸)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리함으로써 목적 생성물을 단리시켰다.
제조 20
4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메톡시)-벤조산
A/ 3-(4-시아노-페녹시메틸)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
DMF (75 ml) 중 NaH (1.2 당량)의 현탁액에 BOC-3-히드록시메틸 피페리딘 43.8 g 및 DMF (75 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 (1.2 당량)의 용액을 첨가하고, AT에서 18시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH 수용액을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 펜탄으로 세척하였다. 목적 생성물 30.6 g을 수득하였고, 이것을 그대로 사용하였다.
B/ 4-(피페리딘-3-일메톡시)-벤조니트릴
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 10.8 g을 탈보호한 후에, 목적 생성물 10 g을 단리시켰다.
C/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메톡시)-벤조니트릴
1,2-디클로로에탄 50 ml 중 상기 단계에서 수득된 생성물 6 g, 아세톤 1.7 g 및 Na2SO4 5 g의 혼합물을 AT에서 15시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 6.64 g을 첨가하고, AT에서 48시간 동안 교반을 계속한 후, MeOH를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 암모니아 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 3.37 g을 수득하였고, 이것을 그대로 사용하였다.
D/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메톡시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 2.28 g을 용매로서 에탄올 대신 메톡시에탄올을 사용하여 처리한 후, 목적 생성물 2.25 g을 수득하였다.
제조 21
4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-벤조산
A/ 4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 NaH (1.95 당량)의 용액에 1-이소프로필-3-피롤리딘올 22 g을 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 가열한 후, DMF (56 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 (1.9 당량)의 용액을 첨가하고, 전체를 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하여 건조시키고, 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 4.2 g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
B/ 4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리함으로써 목적 생성물 1.6 g을 분말 형태로 수득하였다.
제조 22
4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조산
A/ 1-이소프로필-3-피페리딘올
클로로포름 (400 ml) 중 3-히드록시피페리딘 (15 g) 및 Na2SO4 (10 g)의 혼합물에 아세톤 1 당량을 첨가하고, 반응 매질을 AT에서 12시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.9 당량)를 첨가하고, AT에서 24시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로 수회 세척한 후, 목적 생성물 25 g을 수득하였으며, 이것을 그대로 사용하였다.
B/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조니트릴
상기 단계에서 수득된 생성물 7.6 g을 DMF (20 ml)에 용해시키고, DMF (50 ml) 중 NaH (3 당량)의 현탁액에 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (5 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 (0.9 당량)을 첨가하고, AT에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 TBME에 재용해시키고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 5.8 g을 고체 형태로 단리시켰다.
C/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리함으로써 목적 생성물 5.7 g을 분말 형태로 수득하였다.
제조 23
3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조산
A/ 3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조니트릴
3-플루오로벤조니트릴 (1.5 당량)의 존재하에 제조 22 단계 B에 기재된 공정 방법에 따라 제조 22 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 1-이소프로필-3-피페리딘올 13.1 g으로부터 목적 생성물 8.6 g을 고체 형태로 단리시켰다.
B/ 3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 11 g을 처리함으로써 목적 생성물 (10 g)을 분말 형태로 수득하였다.
제조 24
3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
제조 2, 단계 A에 기재된 바와 같이 수득된 1-이소프로필-피페리딘-4-올 7.2 g을 DMF (20 ml)에 용해시키고, 이 용액을 DMF (50 ml) 중 NaH (3.4 당량)의 현탁액에 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, DMF 5 ml 중 3-플루오로벤조니트릴 (1.2 당량)을 첨가하고, 60℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하여 건조시키고, 수득된 잔류물을 TBME에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 4.5 g을 고체 형태로 단리시켰다.
B/ 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리함으로써 목적 생성물 4.5 g을 분말 형태로 수득하였다.
제조 25
4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (10 g)의 용액에 NaH (3 당량)를 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (10 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 용액 (1 당량)을 첨가하고, AT에서 4시간 동안 더 교반하였다. DMF를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 형성된 침전물을 여과시키고, 건조시켰다. 목적 생성물 19 g을 수득하였으며, 이것을 그대로 사용하였다.
B/ 4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 14.9 g을 수득하였다.
제조 26
4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-올
MeOH (16 ml) 중 2,2,6,6-테트라메틸-4-히드록시피페리딘 (6.3 g)의 용액에 요오드화메틸 (5 당량)을 적가하고, AT에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 디에틸 에테르 64 ml를 반응 매질에 첨가하고, 형성된 결정을 여과하고, 염기성 수에 용해시키고, 생성물을 TBME로 추출하고, 증발시켰다. 목적 생성물 3.4 g을 수득하였다.
B/ 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 NaH (1.95 당량)의 현탁액에 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 8 g을 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 가열한 후, DMF (100 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, AT에서 추가의 24시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 산성 수에 재용해시키고, TBME로 세척하고, 1 N NaOH 수용액으로 염기성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 11 g을 단리시켰다.
C/ 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 7 g을 수득하였다.
제조 27
4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤조산
방법 I
A/ 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조니트릴
DMF (290 ml) 중 NaH (3 당량)의 현탁액에 트로핀 (29 g)을 첨가하고, 45℃에서 1시간 동안 가열한 후, DMF (100 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, AT에서 24시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 1 N NaOH 수용액으로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 44 g을 분말 형태로 수득하였다.
B/ 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 30 g을 처리하여 목적 생성물 29 g을 분말 형태로 단리시켰다.
방법 II
A/ 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엑소)-일옥시)-메틸 벤조에이트
온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 THF (200 ml) 중 트로핀 (10 g)의 용액에 메틸-4-히드록시벤조에이트 1.4 당량 및 트리페닐포스핀 1.4 당량, 그 후 DIAD 1.4 당량을 첨가하고, 반응 매질을 AT에서 48시간 동안 교반하고, 농축하고, 디에틸 에테르에 재용해시키고, 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 7 g을 백색 고체 형태로 단리시켰다.
B/ 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엑소)-일옥시)-벤조산
환류하에 10시간 동안 가열하여 상기 단계에서 수득된 화합물 0.5 g을 물 (10 ml) 중 진한 HCl (1 ml)로 처리하였다. 반응 매질을 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. 생성물 300 mg을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
제조 28
3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
A/ 3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조니트릴
DMF (20 ml) 중 NaH (1.3 당량)의 용액에 DMF (30 ml) 중 트로핀 (5 g)을 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 가열한 후, DMF (10 ml) 중 3,4-디플루오로벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.2 g을 백색 고체 형태로 단리시켰다.
B/ 3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 (3.4 g, 무기물 함유)을 백색 분말 형태로 단리시켰다. 생성물을 그대로 사용하였다.
제조 29
2-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
A/ 2-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조니트릴
DMF (5 ml) 중 NaH (1.3 당량)의 용액에 트로핀 (1 당량) 1.82 g을 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (1 ml) 중 3-플루오로-2-클로로벤조니트릴 (1 당량) 2 g의 용액을 첨가하고, AT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 물로 수회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 272 mg을 단리시켰다.
B/ 2-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 705 mg을 처리하여 목적 생성물 371 mg을 단리시켰다.
제조 30
3-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
A/ 3-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 NaH (1.95 당량)의 현탁액에 트로핀 (6.3 g)을 첨가하고, 교반하에 45℃에서 1시간 동안 가열한 후, DMF (100 ml) 중 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, 반응 매질을 AT에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 1 N NaOH 수용액으로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 7.9 g을 분말 형태로 수득하였다.
B/ 3-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계 동안 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 9.5 g을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다. 무기 염을 함유하는 상기 생성물을 그대로 사용하였다.
제조 31
3-메톡시-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
A/ 3-메톡시-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 NaH (1.95 당량)의 현탁액에 트로핀 (4.6 g)을 첨가하고, 45℃에서 1시간 동안 가열한 후, DMF (100 ml) 중 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, 반응 매질을 AT에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 1 N NaOH 수용액으로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 3.7 g을 분말 형태로 수득하였다.
B/ 3-메톡시-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계 동안 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 2.6 g을 수득하였다.
제조 32
2-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
A/ 2-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조니트릴
DMF (400 ml) 중 NaH (1.95 당량)의 현탁액에 트로핀 (10 g)을 첨가하고, 45℃에서 1시간 동안 가열한 후, DMF (100 ml) 중 2,4-디플루오로벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, 반응 매질을 AT에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 산성 수에 재용해시키고, TBME로 세척하고, 수성상을 염기성화하고, TBME로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 아세톤/수성 염산 혼합물에 재용해시키고, 형성된 결정을 분리시키고, 여액을 수집하고, 진공하에 증발시키고, 염기성 수에 재용해시키고, TBME로 더 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 디이소프로필 에테르에서 연속적으로 재결정화한 후 목적 생성물 2.1 g을 수득하였다.
B/ 2-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물 1.7 g을 물/진한 HCl 혼합물 (1:1 v/v) 100 ml 중에서 환류하에 35시간 동안 가열한 후, 증발시켜 건조시켰다. 반-정제 HPLC에 의해 반응 매질을 정제시킨 후 목적 생성물 0.9 g을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
제조 33
4-(2-메틸-2-아자-비시클로[2.2.2]옥트-(5-시스)-일옥시)-벤조산
A/ 2-카르베톡시-2-아자비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2
문헌 [J. Med. Chem 1973 p. 853]에 따라, 80℃에서 톨루엔 (280 ml) 중 BF3 에테레이트 7.7 g 및 메틸렌 디우레탄 42 g의 용액에 톨루엔 (35 ml) 중 시클로헥산 디엔 (17.5 g)의 용액을 적가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 매질을 NaHCO3 수용액과의 혼합물로 얼음에 붓고, 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 진공하에 증발시켰다. 3 mm Hg에서 증류시킨 후, 목적 생성물 38.4 g을 단리시켰다. (비점 = 75 내지 95℃).
B/ 2-카르베톡시-5,6-에폭시-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄
DCM (900 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물의 용액에 메타 클로로퍼벤조산 (70％에서 220 mmol)을 첨가하고, 반응 매질을 AT에서 48시간 동안 교반하였다. 매질을 여과하고, NaHCO3 수용액으로 세척하고, 물/Na2SO3의 존재하에 48시간 동안 교반한 후, 애니멀 흑색의 존재하에 48시간 동안 교반하여 과산화물을 제거하고, 유기층을 분리하고, 증발시켰다. DCM/에탄올 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 20.7 g을 단리시켰다.
C/ 2-메틸-(5-시스)-히드록시-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄
톨루엔 (100 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물의 용액에 레드-Al (톨루엔 중 70％ 용액 130 ml)을 적가하고, 반응 매질을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 에탄올/물 혼합물을 첨가한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 20 mm Hg에서 증류시킨 후 목적 생성물 2.3 g을 단리시켰다 (비점 = 95 내지 100℃; lit. 96 내지 99℃).
D/ 4-(2-메틸-2-아자-비시클로[2.2.2]옥트-(5-시스)-일옥시)-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 NaH (1.95 당량)의 현탁액에 상기 단계에서 수득된 화합물을 첨가하고, 45℃에서 1시간 동안 가열하고, DMF (100 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, 45℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출한 후 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 반-정제 HPLC에 의해 정제한 후, 목적 생성물 0.8 g을 단리시켰다.
E/ 4-(2-메틸-2-아자-비시클로[2.2.2]옥트-(5-시스)-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.3 g을 처리하여 목적 생성물을 수득하였다.
제조 34
4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일옥시)-벤조산
A/ 6-히드록시-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온
문헌 [J. Med. Chem., 2000, 43 (17) p 3289]에 따라, 3 N HCl 수용액 (1.40 l) 중 2,5-디메톡시-2,5-디히드로푸란 시스/트랜스 106 g의 혼합물을 AT에서 20시간 동안 교반한 후, 매질을 6 N NaOH 수용액으로 중화시키고, 전체를 1,3-아세톤-디카르복실산 240 g, 무수 아세트산나트륨 560 g 및 메틸아민 히드로클로라이드 111.6 g의 혼합물에 첨가하고, AT에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후, 고체 K2CO3 1900 g을 NaCl 포화 수용액에 천천히 첨가한 후, DCM으로 분획물을 추출하고, 유기층을 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 28 g을 단리시켰다.
B/ 8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-올
수화히드라진 (23 ml)의 존재하에 에틸렌 글리콜 (50 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 11.5 g의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열하고, KOH (5 당량)를 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 물을 첨가하고, TBME로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 목적 생성물 7 g이 수득되었다.
C/ 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일옥시)-벤조니트릴
DMF (100 ml) 중 NaH (1.95 당량)의 용액에 상기 단계에서 수득된 화합물을 첨가하고, 45℃에서 1시간 동안 가열한 후, DMF (100 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 (1.5 당량)을 첨가하고, AT에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 1 N NaOH 수용액으로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 4.4 g을 수득하였다.
D/ 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 용매로서 에탄올 대신 메톡시에탄올을 사용하여 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리함으로써 목적 생성물 2.6 g을 수득하였다.
제조 35
4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
방법 I
A/ 4-브로모-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤즈아미드
0℃에서 THF (350 ml) 중 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (1.09 당량) 및 TEA (1.09 당량)의 혼합물에 THF (100 ml) 중 4-브로모벤조일 클로라이드 (51.5 g)의 용액을 적가하고, AT에서 18시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 1 N HCl 수용액으로 세척한 후 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 재용해시키고, 수득된 침전물을 여과시키고, 건조시켰다. 목적 생성물 57.4 g을 단리시켰다.
B/ 2-(4-브로모-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸
상기 단계의 화합물 (57 g)에, SOCl2 (3.2 당량)를 적가하고, AT에서 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 무수 디에틸 에테르에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, NaOH 수용액에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 K2CO3로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 49.3 g을 수득하였다.
C/ 1-벤질-4-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-페닐]-피페리딘-4-올
불활성 분위기 중 촉매량의 요오드의 존재하에, THF (400 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (49.3 g)의 용액을 THF (60 ml) 중 Mg (1.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 환류하에 3시간 동안 가열하고, AT로 냉각시키고, 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 THF (100 ml) 중 벤질피페리돈 (1.1 당량)의 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 매질을 환류하에 추가의 3.5시간 동안 가열한 후, NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 46.4 g을 황색 고체 형태로 수득하였다.
D/ 4-(1-벤질-4-히드록시-피페리딘-4-일)-에틸벤조에이트
황산 (75 ml)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물 15 g을 에탄올 (900 ml) 중에서 환류하에 72시간 동안 가열시켰다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척한 후 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 13.3 g을 오일 형태로 수득하였다.
E/ 4-(4-히드록시-피페리딘-4-일)-에틸벤조에이트
일반적인 방법 D에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 8 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
F/ 4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-에틸벤조에이트
H2SO4 (50 ml)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물을 에탄올 (200 ml) 중에서 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 NaCl 수용액에 재용해시키고, 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 오일을 1 N HCl 수용액에 재용해시키고, TBME로 세척하고, 수성상을 염기성화한 후, DCM으로 추출하였다. 이 마지막 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 4.3 g을 분말 형태로 수득하였다.
G/ 4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-에틸벤조에이트
이소부틸 브로마이드 2.4 당량 및 K2CO3 3 당량의 존재하에 DMF 10 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 1 g (4 mmol)을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.6 g을 단리시켰다.
H/ 4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.3 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
방법 II
A/ 4-(4-히드록시-1-이소부틸-피페리딘-4-일)-에틸벤조에이트
이소부틸 브로마이드 2 당량 및 K2CO3 3 당량의 존재하에, 방법 I 단계 E에 따라 수득된 화합물 1.6 g을 DMF (16 ml)에 용해시키고, 85℃에서 10.5시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 1.6 g을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다.
B/ 4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물을 아세트산 (8 ml)/진한 HCl (3.2 ml) 혼합물 중에서 100℃하에 12시간 동안 가열한 후, AT로 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과시키고, 건조시켰다. 목적 생성물 1.3 g을 백색 고체 형태로 단리시켰다.
방법 III
A/ 4-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-페닐]-피페리딘-4-올
일반적인 방법 D에 따라, 방법 I, 단계 C 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 11.0 g으로부터 목적 생성물 4.1 g을 수득하였다.
B/ 4-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-페닐]-1-이소부틸-피페리딘-4-올
이소부틸 브로마이드 1.2 당량 및 K2CO3 2.5 당량의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물을 DMF (40 ml) 중에서 50℃ 하에 7시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 형성된 침전물을 여과하고, DCM에 용해시키고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 2.1 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
C/ N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-4-(4-히드록시-1-이소부틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
진한 HCl (3.2 ml) 및 물 (1.6 ml)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 아세톤 중에서 침전시키고, 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 2.4 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
D/ 4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
진한 HCl (5 ml)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물을 아세트산 중에서 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 아세톤으로 희석하고, 수득된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 1.4 g을 단리시켰다.
제조 36
4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
방법 I
A/ 4-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-페닐]-1-이소프로필-피페리딘-4-올
AT에서 MeOH 30 ml 중 제조 35, 방법 III, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 4 g, 아세트산 (9 당량) 및 아세톤 (14 당량)의 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드리드 (7 당량)를 첨가하고, 30℃에서 8시간 동안 가열하고, 눙축하여 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 재용해시켰다. 유기층을 분리하고, NaCl 포화 용액으로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.4 g을 단리시켰다.
B/ 4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
진한 HCl (8 ml)/아세트산 (20 ml)의 혼합물에 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 중간체 3.7 g (11.7 mmol)의 용액을 넣고, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 AT로 냉각시키고, 아세톤으로 희석하고, 수득된 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세정하고, 건조시켰다. 목적 생성물 1.9 g을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
방법 II
A/ 4-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-페닐]-1-이소프로필-피페리딘-4-올
DMF 100 ml 중 제조 35, 방법 III, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 중간체 9.5 g, K2CO3 (2 당량) 및 2-브로모프로판 (1 당량)의 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 펜탄에서 침전시킨 후, 목적 생성물 6.2 g을 베이지색 고체 형태로 단리시켰다.
B/ N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-4-(4-히드록시-1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
상기 단계에서 수득된 화합물 2 g을 진한 HCl (3 ml)/물 (1.6 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시키고, 잔류물을 TBME로 처리하였다. 목적 생성물 2 g을 분말 형태로 단리시켰다.
C/ 4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물 1.8 g을 진한 HCl (5 ml)/아세트산 (15 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 32시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 아세톤으로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 640 mg을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
방법 III
A/ 4-(4-히드록시-1-이소프로필-피페리딘-4-일)-에틸벤조에이트
제조 35, 방법 I, 단계 E 하에 기재된 바와 같이 수득된 중간체 2 g 및 2-브로모프로판 2.7 당량 및 K2CO3 3.5 당량의 혼합물을 DMF 20 ml 중 현탁액으로 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 펜탄에 재용해시키고, 농축하고, 디에틸 에테르에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 1.3 g을 수득하였다.
B/ 4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물을 아세트산 (10 ml)/진한 HCl (4 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 7시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 아세톤으로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 1 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
제조 37
4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤조산
A/ 4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-4-히드록시-피페리딘-4-일]-에틸벤조에이트
제조 35, 방법 I, 단계 E 하에 기재된 바와 같이 수득된 중간체 2 g을 DCM (20 ml)에 용해시키고, 60℃에서 6시간 동안 HOBT (1.8 당량), EDCI (1.8 당량) 및 DIEA (4.1 당량)의 존재하에 N,N'-디메틸글리신 (1.5 당량)과 반응시켰다. 그 후, 반응 매질을 진공하에 증발시키고, 물에 재용해시키고, 암모니아 수용액으로 염기성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 540 mg을 오일 형태로 수득하였다.
B/ 4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤조산
단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.14 g을 아세트산 (23 ml)/진한 HCl (2.1 ml) 혼합물 중에서 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 아세톤에 재용해시키고, 침전물을 여과하고, 펜탄으로 세정하고, 건조시켰다. 목적 생성물 420 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
제조 38
4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
A/ 4-(4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸벤조에이트
포름알데히드 (37％ 용액; 1.5 ml)의 존재하에 제조 35, 방법 I, 단계 E 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.5 g을 포름산 (5.6 당량) 중 용액으로 두고, 환류하에 24시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 농축하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고, 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 수득된 오일을 펜탄 중에서 침전시키고, 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 940 mg을 수득하였다.
B/ 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
상기 단계에서 단리시킨 생성물을 아세트산 (15 ml)/진한 HCl (5 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 4시간 동안 가열하고, 증발시키고, 아세톤에 재용해시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 660 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
제조 39
4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
A/ 4-(1-에틸-4-히드록시-피페리딘-4-일)-에틸벤조에이트
K2CO3 (2.2 당량) 및 요오도에탄 (1.2 당량)의 존재하에 제조 35, 방법 I, 단계 E 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.5 g을 DMF (1,5 ml) 중 용액으로 두고, 50℃에서 3시간 동안 가열하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 목적 생성물 1.1 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
B/ 4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물을 아세트산 (15 ml)/진한 HCl (5 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 7시간 동안 가열하고, 반응 매질을 아세톤으로 희석하고, 수득된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 1 g을 백색 고체 형태로 단리시켰다.
제조 40
4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
A/ 4-(4-히드록시-1-프로필-피페리딘-4-일)-에틸 벤조에이트
1-브로모-프로판 1.5 당량 및 K2CO3 2.5 당량의 존재하에 제조 35, 방법 I, 단계 E 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1 g을 65℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 0.97 g을 황색 고체 형태로 수득하였다.
B/ 4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물을 아세트산 (5 ml)/진한 HCl (2.5 ml) 혼합물 중에서 환류하에 12시간 동안 가열하고, 반응 매질을 아세톤으로 희석하고, 수득된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 0.61 g을 수득하였다.
제조 41
4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
A/ 4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-에틸 벤조에이트
1-브로모부탄 1.2 당량 및 K2CO3 1.5 당량의 존재하에 제조 35, 방법 I, 단계 F 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1 g을 DMF (10 ml) 중에서 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축한 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.6 g을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산
일반적인 방법 A에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 목적 생성물 0.4 g을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
제조 42
4-[1-(3-메틸-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤조산
A/ 4-[1-(3-메틸-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-에틸벤조에이트
제조 35, 방법 I, 단계 F 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1 g을 DMF 10 ml에 용해시키고, 1-브로모-3-메틸-부탄 1.2 당량 및 K2CO3 1.5 당량의 존재하에 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.7 g을 단리시켰다.
B/ 4-[1-(3-메틸-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리한 후 생성물 0.45 g을 단리시켰다.
제조 43
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤조산
A/ 4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-에틸 벤조에이트
P2O5 (1.6 당량)의 존재하에 제조 35, 방법 I, 단계 D 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 4.5 g을 무수 톨루엔 50 ml 중에서 환류하에 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 후 1 N NaOH 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 목적 생성물 3.3 g을 분말 형태로 수득하였다.
B/ 4-피페리딘-4-일-에틸 벤조에이트
일반적인 방법 D에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리한 후, 목적 생성물 2.5 g을 분말 형태로 수득하였다.
C/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-에틸 벤조에이트
35℃에서 아세트산 (4.7 ml)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물을 MeOH (21 ml) 중 아세톤 (12 당량) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (4 당량)과 3시간 동안 반응시킨 후, AT에서 12시간 동안 반응시켰다. 매질을 농축하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 암모니아 수용액으로 염기성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 2.2 g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
D/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.5 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
제조 44
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤조산
A/ 4-(디에톡시-포스포릴메틸)-메틸 벤조에이트
문헌 [Freydante, Tetrahedron, 2002, 58, pp 1425-1432]에 따라, 트리에틸포스파이트 (2 당량) 및 4-메틸 브로모메틸벤조에이트 (12.5 g)를 불활성 분위기 하에서 혼합하고, 160℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 11.2 g을 무색의 점성 오일 형태로 수득하였다.
B/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤조산
상기 단계에서 수득된 생성물 5 g (16 mmol)을 THF 25 ml에 용해시키고, 이 용액을 THF (35 ml) 중 NaH (4.5 당량)의 현탁액에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후, THF (25 ml) 중 N-이소프로필피페리디논 (1 당량)을 적가하고 AT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 DCM/물 혼합물에 재용해시키고, 4 N HCl 수용액으로 pH 5로 산성화시키고, NaHCO3 수용액으로 pH 7로 다시 만든 후, 수성상을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 메톡시에탄올로 세척하였다. 디에틸 에테르 중에서 결정화하고, 결정을 MeOH로 세척한 후, 목적 생성물 0.5 g을 단리시켰다.
제조 45
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-벤조산
차콜 상 10％ 팔라듐의 존재하에 제조 44 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 600 mg을 MeOH (20 ml) 중 용액으로 AT에서 수소 분위기 하에 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축하여 건조시킨 후, 목적 생성물 0.47 g을 수득하였다.
제조 46
1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산
A/ 1-(3-클로로-프로필)-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
DMSO (20 ml) 중 5-인돌 메틸 카르복실레이트 (1 g)의 용액에 KOH (1.3 당량) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (3 당량)을 첨가하고, AT에서 50시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 80:20 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 목적 생성물 1.2 g을 무색 오일 형태로 단리시켰다.
B/ 1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
DMF (10 ml) 중 피페리딘 (1.5 당량) 및 DIEA (1.5 당량)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하고, DMF를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 960 mg을 오일 형태로 수득하였다.
C/ 1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. 목적 생성물 570 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
제조 47
1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산
A/ 1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
제조 46, 단계 B에 기재된 조건 하에 제조 46, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.4 g을 4-히드록시피페리딘 (1.5 당량)과 반응시켰다. 제조 46, 단계 B 하에 기재된 바와 동일한 처리 후, 목적 생성물 1.44 g을 황색 오일 형태로 단리시켰다.
B/ 1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. 목적 생성물 1.06 g을 분홍색 분말 형태로 수득하였다.
제조 48
1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산
A/ 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
DMF 22 ml 중 5-인돌 메틸 카르복실레이트 (4.2 g)의 용액을 DMF (36 ml) 중 NaH (1.23 당량)의 현탁액에 붓고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, 2-클로로에틸 피페리딘 (1.3 당량)을 DMF 중 용액으로 첨가하고, 반응 매질을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 Na2CO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 이 잔류물에 이소프로판올 중 HCl의 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 (백색 분말) 4 g을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
B/ 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. 목적 생성물 2.2 g을 황색 분말 형태로 수득하였다.
제조 49
3-메틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산
A/ 4-아미노-3-브로모-에틸 벤조에이트
아세트산 (500 ml) 중 에틸-4-아미노벤조에이트 (200 mmol)의 용액에 아세트산 (20 ml) 중 브롬 (1 당량)의 용액을 3시간에 걸쳐 적가하고, 형성된 결정을 수집하고, TBME로 세척하였다. DCM/펜탄 혼합물 (50:50 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 22.6 g을 수득하였다.
B/ 4-알릴아미노-3-브로모-에틸 벤조에이트
NaHCO3 (2.14 당량) 및 알릴 브로마이드 (2.04 당량)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물을 에탄올 (400 ml)/물 (150 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 5시간 동안 가열하고, 농축한 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. DCM/펜탄 혼합물 (50:50 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 6.6 g을 단리시켰다.
C/ 3-메틸-1H-인돌-5-에틸 카르복실레이트
팔라듐 아세테이트 (0.3 당량), 오르토-트리톨릴포스핀 (0.3 당량) 및 TEA (1.5 당량)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물을 ACN (120 ml) 중에서 110℃에서 72시간 동안 가열하고, 반응 매질을 농축하고, 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM/펜탄 혼합물 (50:50 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 목적 생성물 2.5 g을 단리시켰다.
D/ 3-메틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-에틸 카르복실레이트
DMF 20 ml 중 NaH (1.23 당량)의 현탁액에 상기 단계에서 수득된 화합물 (2.5 g)을 DMF (12 ml) 중 용액으로 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, DMF 2.5 ml 중 2-클로로에틸 피페리딘 (1.3 당량)의 용액을 적가하고, 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 반응 매질을 농축하고, 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (98:2:0.2 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 2.7 g을 분말 형태로 단리시켰다.
E/ 3-메틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1 g을 단리시켰다.
제조 50
3-아세틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산
A/ 3-아세틸-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
문헌 [Okauchi, Org. Lett., 2000, 2 (10), pp 1485-1488]의 방법에 따라, DCM (49 ml) 중 5-인돌 메틸 카르복실레이트 (11.4 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 디에틸알루미늄 클로라이드 (1 M 헥산 용액 중 1.52 당량)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 아세틸 클로라이드 (3 당량)를 DCM (66 ml) 중 용액으로 첨가하고, 0℃에서 3시간 및 AT에서 48시간 동안 교반하였다. 수성 완충액 용액을 반응 매질에 적가하고, 수득된 침전물을 여과하고, 펜탄으로 건조시켰다. 목적 생성물 2.25 g을 분홍색 분말 형태로 수득하였다.
B/ 3-아세틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
DMF (5.5 ml) 중 NaH (1.23 당량)의 존재하에 55℃에서 상기 단계의 화합물 450 mg을 N-(2-클로로에틸피페리딘) (1.3 당량)과 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 매질을 증발시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 Na2CO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 296 mg을 분말 형태로 단리시켰다.
C/ 3-아세틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리한 후, 목적 생성물 280 mg을 황색 분말 형태로 단리시켰다.
제조 51
3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실산
A/ 1-이소프로필-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
DMF (32 ml) 중 NaH (1.2 당량)의 현탁액에 5 인돌-메틸 카르복실레이트 (27 mmol)를 첨가하고, AT에서 30분 동안 교반한 후, 이소프로필 요오다이드 (1 당량)의 용액을 첨가하고, 40℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 TBME에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.7 g을 단리시켰다.
B/ 3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
5℃에서 아세트산 (10 ml) 중 4-히드록시피페리딘 (1.7 g)의 용액에 물 중 35％ 포름알데히드 1.4 ml를 적가한 후, 상기 단계에서 수득된 화합물 3.7 g (1 당량)을 적가한 다음, AT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물/얼음 혼합물에 붓고, TBME로 세척하고, 수성층을 염기성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 5.4 g을 수득하였다.
C/ 3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 3.8 g을 수득하였다.
제조 52
-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-벤조푸란-6-카르복실산
A/ 3-히드록시-4-요오도-메틸 벤조에이트
물 (23 ml) 중 4-아미노-3-메틸 히드록시벤조에이트 11.5 g의 용액에 물 (46 ml) 중 진한 H2SO4 (14 ml)의 용액을 첨가하고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 물 (14 ml) 중 NaNO2 (1.1 당량)의 용액을 첨가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유시키면서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물 (92 ml) 중 KI (1.5 당량)의 용액을 첨가하고 AT에서 15시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 DCM으로 추출하고, 유기층을 10％ Na2S2O3 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (65:35 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 7.3 g을 수득하였다.
B/ 부트-3-이닐 메탄술포네이트
DCM (250 ml) 중 3-부틴-1-올 (22.4 g) 및 TEA (1.1 당량)의 혼합물에 메탄 술포닐 클로라이드 (1.1 당량)를 적가하고, AT에서 17시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 목적 생성물 23.4 g을 수득하였다.
C/ 1-부트-3-이닐-피페리딘-4-올
4-히드록시피페리딘 (2.8 당량)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 생성물을 DCM (350 ml) 중 용액으로 환류하에 48시간 동안 가열하였다. DCM/MeOH 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 14.3 g을 수득하였다.
D/ 3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-벤조푸란-6-메틸 카르복실레이트
AT에서 DMF (40 ml) 중 단계 A에서 수득된 화합물 2.67 g, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (1 당량), 단계 C에서 수득된 화합물 (2 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.1 당량) 및 CuI (0.1 당량)의 혼합물을 96시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물/얼음 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM/MeOH 혼합물 (94:6 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.8 g을 단리시켰다.
E/ -[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-벤조푸란-6-카르복실산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.4 g을 수득하였다.
제조 53
1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산
A/ 4-이소프로필아미노-3-니트로-벤조산
DMF (32 ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤조산 (6 g)을 오토클레이브에 넣고, 이소프로필아민 (6 당량) 및 DIEA (7 당량)를 첨가하고, 반응 매질을 55℃에서 5시간 동안 가열하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 1 N HCl 수용액에 재용해시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 목적 생성물 7.1 g을 분말 형태로 수득하였다.
B/ 3-아미노-4-이소프로필아미노-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물을 일반적인 방법 E에 따라 수소화시켰다. 목적 생성물 5.4 g을 수득하였다.
C/ 4-이소프로필아미노-3-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤조산
AT에서 DCC (1.1 당량), HOBT (1.1 당량) 및 DIEA (3 당량)의 존재하에 DCM (15 ml) 중 1-피페리디노프로판산 (2 당량)을 활성화시키고, 상기 단계에서 수득된 생성물 0.9 g을 첨가하고, AT에서 12시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과하고, 생성물을 1 N HCl 수용액으로 추출하고, DCM으로 세척하고, 수성층을 증발시켜 건조시켰다. 목적 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
D/ 1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-에틸 카르복실레이트
HCl (에테르 중 2.4 M 용액 80 ml) 및 에탄올 (40 ml)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 물에 재용해시키고, 수성 NaOH로 염기성화한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. DCM/EtOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.5)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 360 mg을 단리시켰다.
E/ 1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산
상기 단계에서 수득된 화합물을 물 (25 ml)/진한 HCl (50 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 증발시켜 건조시켰다. 목적 생성물 390 mg을 수득하였다.
제조 54
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-벤조산
방법 I
A/ 3-피페리딘-1-일-프로피오닐 클로라이드
SOCl2 (26 ml)의 존재하에 1-피페리딘 프로피온산 4.1 g을 환류하에 2시간 동안 가열하고, SOCl2를 진공하에 증발시키고, 톨루엔을 첨가하고, 다시 진공하에 증발시키켰다. 목적 생성물을 분말 형태로 수득하였다. 이 생성물을 임의의 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B/ 4-아세틸아미노-에틸 벤조에이트
문헌 [Monge, J. Med. Chem., 1995, 38, 10 pp 1786-1792]에 따라, 아세트산 무수물 (145 ml/mmol) 및 아세트산 (50:50 v/v)의 존재하에 4-아미노에틸벤조에이트 (10 g)를 환류하에 30분 동안 가열함으로써 아세틸화시켰다. 반응 매질을 얼음에 붓고, 여과하고, 수득된 침전물을 펜탄 중에서 세척한 후 목적 생성물 12.6 g을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
C/ 4-에틸아미노-에틸 벤조에이트
문헌 [Wakamatsu, Heterocycles, 1980, 14 (10), pp 1437-1440]에 따라, 테트라-N-부틸암모늄 보로히드리드 (3 당량)의 존재하에 DCM 중에서 환류하에 14시간 동안 가열함으로써 상기 단계에서 수득된 화합물 (4.1 g)의 아세틸 관능기를 선택적으로 환원시켰다. 반응 매질을 농축하고, DCM에 재용해시키고, 유기층을 3 N HCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 2 g을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
D/ 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-에틸 벤조에이트
TEA (1 당량)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물 1 g을 DCM에 용해시키고, 단계 A에서 수득된 산 염화물 (1 당량)에 DCM/톨루엔 (50:50 v/v) 중 용액으로 첨가하였다. 반응 매질을 AT에서 48시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, Na2CO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 520 mg을 분말 형태로 단리시켰다.
E/ 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-벤조산
일반적인 방법 A 하에 기재된 공정 방법에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물을 수득하였다.
방법 II
A/ 4-[(3-클로로-프로피오닐)-에틸-아미노]-에틸 벤조에이트
빙초산 (40 ml) 중 제조 54, 방법 I, 단계 C 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 5 g의 용액에 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (4 당량)를 첨가하고, 35℃에서 24시간 동안 가열하고, 진공하에 농축하고, 아세트산나트륨의 수용액에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/아세톤 혼합물 (99:1 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 8 g을 황색 오일 형태로 단리시켰다.
B/ 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-에틸 벤조에이트
DIEA (2 당량) 및 피페리딘 (2 당량)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물 2 g을 THF (16 ml) 중에서 환류하에 24시간 동안 가열하고, 증발시켜 건조시키고, 물에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 2 g을 오일 형태로 수득하였다.
C/ 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.5 g을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
제조 55
4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤조산
방법 I
A/ 4-(3-클로로-프로피오닐아미노)-에틸 벤조에이트
빙초산 (60 ml) 중 4-아미노-에틸 벤조에이트 6 g의 용액에 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (2.2 당량)를 첨가하고, 35℃에서 8시간 동안 가열한 후, AT에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산나트륨 수용액에 재용해시키고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. DCM/아세톤 혼합물 (99:1 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 4.6 g을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
B/ 4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-에틸 벤조에이트
DIEA (2 당량) 및 피페리딘 (2 당량)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물 2 g을 THF (16 ml) 중에서 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고, 물에 재용해시키고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 2.2 g을 오일 형태로 수득하였다.
C/ 4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.57 g을 베이지색 분말 형태로 단리시켰다.
방법 II
A/ 4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-에틸 벤조에이트
TEA (1.1 ml, 1 당량)의 존재하에 4-아미노-에틸 벤조에이트 1 g을 DCM 20 ml 중 용액으로 DCM 40 ml 중 제조 54, 방법 I, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 (1 당량)의 용액에 첨가하고, AT에서 48시간 동안 교반하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, Na2CO3 포화 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 340 mg을 분말 형태로 단리시켰다.
B/ 4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계 동안 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 344 mg을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
제조 56
4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-벤조산
A/ 4-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-벤조니트릴
4-플루오로벤조니트릴 (9.5 g), 1-(2-아미노에틸)피페리딘 (9.5 g, 1 당량) 및 K2CO3 (21 g, 2 당량)을 DMF 15 ml 중 현탁액으로 두고, 100℃에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물/DCM에 재용해시키고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물 (50:50 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 5.1 g을 단리시켰다.
B/ 4-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-벤조산
상기 단계에서 수득된 생성물을 물/EtOH 80:20 (v/v)의 혼합물 220 ml에 용해시키고, NaOH 8.8 g을 첨가하고, 환류하에 96시간 동안 가열한 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고, SO2로 pH 3으로 산성화하고, 침전물이 형성될 때까지 물을 농축하였다. 여과하고, 침전물을 물/EtOH의 혼합물 후 MeOH로 세척한 후, 나트륨염을 함유하는 목적 생성물 7.2 g을 단리시켰다. 이 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
C/ 4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-벤조산
아세트산 무수물 (5 ml)의 존재하에 상기 단계로부터의 생성물 1 g을 피리딘 (18 ml) 중 용액으로 두고, AT에서 4시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 수성 HCl로 pH 1로 산성화시키고, 수성층을 DCM으로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 수득된 잔류물을 아세톤으로 세척하여 존재하는 염을 부분적으로 제거하였다. 목적 생성물 700 g을 분말 형태로 수득하였다.
제조 57
4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-벤조산
A/ 4-(3-피페리딘-1-일-프로필아미노)-에틸 벤조에이트
TEA (17.6 ml) 및 4-에틸 플루오로벤조에이트 (4 당량)의 존재하에 DMSO (80 ml) 중 3-피페리디노-프로필아민 4 g을 145℃에서 28시간 동안 가열하고, 반응 매질을 물/얼음 혼합물에 붓고, 형성된 침전물을 여과한 후, 디에틸 에테르에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 디에틸 에테르/HCl의 혼합물을 첨가하고, 여과하고, 형성된 침전물을 건조시킨 후, 목적 생성물 4.8 g을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
B/ 4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-에틸 벤조에이트
상기 단계에서 수득된 화합물 (8.3 mmol)을 아세트산 (1.3 ml)/아세트산 무수물 (1.3 ml)의 혼합물 중에서 100℃하에 3.5시간 동안 가열한 후, 증발시켜 건조시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3 g을 단리시켰다.
C/ 4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.95 g을 단리시켰다.
제조 58
4-[아세틸-(3-디에틸아미노-프로필)-아미노]-벤조산
A/ 4-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-벤조니트릴
ACN 100 ml 중 4-플루오로벤조니트릴 10 g, N,N-디에틸-1,3-프로판디아민 (4 당량) 및 K2CO3 (2.5 당량)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하고, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (80:20:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 14 g을 수득하였다.
B/ 4-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 7 g을 처리하여 목적 생성물 1.6 g을 단리시켰다.
C/ 4-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-메틸 벤조에이트
MeOH 90 ml 중 상기 단계에서 수득된 생성물 3 g의 용액을 얼음 중에서 냉각시킨 후, 티오닐 클로라이드 (3 당량)를 천천히 첨가하고, 70℃에서 5시간 동안 가열한 후, 불용성 물질을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 재용해시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 목적 생성물 2 g을 분말 형태로 수득하였다.
D/ 4-[아세틸-(3-디에틸아미노-프로필)-아미노]-메틸 벤조에이트
DCM 12 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 1.2 g, TEA (1 당량) 및 아세틸 클로라이드 (1 당량)의 혼합물을 AT에서 15시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 2 N HCl 수용액에 재용해시키고, 수성상을 DCM으로 세척하고, 10％ Na2CO3 수용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 1 g을 수득하였다.
E/ 4-[아세틸-(3-디에틸아미노-프로필)-아미노]-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 306 mg을 단리시켰다.
제조 59
4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-벤조산
A/ 4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-메틸 벤조에이트
ECDI (1.08 당량), HOBT (1.08 당량) 및 DIEA (2 당량)의 존재하에 DMF (100 ml) 중 N-에틸피페라진 (2 당량) 및 모노-메틸 테레프탈레이트 (4.7 g)의 혼합물을 AT에서 15시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 2.5 g을 수득하였다.
B/ 4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.5 g을 수득하였다.
제조 60
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-벤조산
A/ 피페리디노-프로필-1-에틸아민
문헌 [Watanabe, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45 (6) pp 996-1007]에 기재된 방법에 따라, 피리딘의 존재하에 3-피페리디노프로필아민 5 g을 아세트산 무수물로 처리하였다. 아세틸화된 아민 3.66 g을 황색 오일 형태로 수득하였다. 이 아세틸화된 유도체를 80℃에서 가열하면서 THF 중 LAH (3 당량)로 환원시켰다. 처리 후, 목적 생성물 2 g을 매우 액성 분홍색 오일 형태로 단리시켰다.
B/ 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-벤조니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물 1.7 g을 무수 DMSO (25 ml) 중 용액으로 둔 후, TEA (6 ml) 및 4-플루오로벤조니트릴 (4 당량)을 첨가하고 150℃로 5시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 물에 부었다. 수성상의 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 디에틸 에테르 중 HCl의 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 수집하고, 건조시켰다. 목적 생성물 1.95 g을 분홍색 분말 형태로 수득하였다.
C/ 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.5 g을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
제조 61
4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-벤조산
A/ 4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-에틸 벤조에이트
DMF (80 ml) 중 에틸-4-플루오로벤조에이트 (6.3 g), 4-피페리디노피페리딘 (1.3 당량) 및 K2CO3 (1 당량)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1 g을 단리시켰다.
B/ 4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리한 후 목적 생성물 900 mg을 수득하였다.
제조 62
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 5-(4-니트로-페녹시)-티아졸-2-일아민
일반적인 방법 P1에 따라 4-니트로페놀을 2-아미노-5-브로모티아졸 4 g 상에서 축합시켜 목적 생성물 1.2 g을 수득하였다.
B/ [5-(4-니트로-페녹시)-티아졸-2-일]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 F에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 4 g을 BOC2O와 반응시켜 목적 생성물 1.3 g을 수득하였다.
C/ [5-(4-아미노-페녹시)-티아졸-2-일]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물을 수소화시켜 목적 생성물 1 g을 수득하였다.
D/ (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-티아졸-2-일)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 목적 생성물 0.95 g을 수득하였다.
E/ 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 목적 생성물 0.448 g을 수득하였다.
제조 63
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 2-메톡시메틸-4-니트로-페놀
MeOH 100 ml 중 Na (4 당량)의 용액에 MeOH (60 ml) 중 2-클로로메틸-4-니트로페놀 (19 g)을 적가하고, AT에서 3시간 동안 교반한 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고, pH 1로 산성화하고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 재용해시키고, 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 8.2 g을 황색 분말 형태로 수득하였다.
B/ 5-(2-메톡시메틸-4-니트로-페녹시)-티아졸-2-일아민
일반적인 방법 P1에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 2-아미노-5-브로모티아졸 18.4 g 상에서 축합시켜 목적 생성물 5.1 g을 수득하였다.
C/ 5-(4-아미노-2-메톡시메틸-페녹시)-티아졸-2-일아민
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물을 수소화시켜 목적 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 수소화 반응 매질로부터 단리시키지 않고, 그대로 사용하였다.
D/ 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 4 g을 수득하였다.
제조 64
1-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시메틸-4-(2-메틸아미노-티아졸-5-일옥시)-페닐]-우레아
A/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-포름아미드
THF (3.5 ml) 중 제조 63 하에 수득된 화합물 1.04 g의 용액에 THF (3.8 ml) 중 CDI (4 당량) 및 포름산 (4 당량)의 혼합물을 첨가하고, 반응 매질을 AT에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1 N HCl 수용액에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 후 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 730 mg을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
B/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시메틸-4-(2-메틸아미노-티아졸-5-일옥시)-페닐]-우레아
THF (7 ml) 중 LAH (2 당량)의 현탁액에 THF (8 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물의 용액을 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하고, AT로 회복시킨 후, Na2SO4 포화 수용액 몇방울을 첨가하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 침전시켰다. 목적 생성물 488 mg을 수득하고, 그대로 사용하였다.
제조 65
2-{2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페닐}-N-메틸-아세트아미드
A/ (2-히드록시-5-니트로-페닐)-아세트산
0℃에서 물 (300 ml) 중 2-히드록시페닐아세트산 (101 g)의 용액에 질산 (40％ 용액 134 ml)을 천천히 첨가하고, 온도를 -10℃ 내지 0℃에서 유지시키면서 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, AT에서 50시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물/얼음 혼합물에 붓고, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. DCM/MeOH/아세트산 혼합물 (95:5:1 v/v/v)로 용리하는 잔류물의 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 26 g을 단리시켰다.
B/ (2-히드록시-5-니트로-페닐)-메틸 아세테이트
티오닐 클로라이드 (5.4 당량)를 MeOH (500 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 21 g의 용액에 적가하고, AT에서 2시간 동안 교반한 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, NaHCO3 수용액, 그 후 물, 마지막으로 HCl의 1 N 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 19.8 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
C/ 2-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
상기 단계에서 수득된 화합물 9 g을 메틸아민 (200 ml)의 40％ 수용액에 첨가하고, AT에서 3시간 동안 교반한 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고, 수성상을 산성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 8.9 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
D/ 2-[2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-5-니트로-페닐]-N-메틸-아세트아미드
일반적인 방법 P2에 따라, 반응 용매로서 무수 아세톤을 사용하여, 상기 단계에서 수득된 화합물을 2-아미노-5-브로모티아졸 7.6 g 상에서 축합시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 4.5 g을 단리시켰다.
E/ 2-[5-아미노-2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-페닐]-N-메틸-아세트아미드
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물 2 g을 수소화시켜 목적 생성물을 수득하였다. 촉매를 여과한 후, 용매를 부분적으로 농축하였다. 이 생성물을 수소화 반응 매질로부터 단리시키지 않고 용액으로 그대로 사용하였다.
F/ 2-{2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페닐}-N-메틸-아세트아미드
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 2 g을 단리하였다.
제조 66
2-[2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-5-(3-디메틸아미노-우레이도)-페닐]-N-메틸-아세트아미드
A/ 2-[5-아미노-2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-페닐]-N-메틸-아세트아미드
일반적인 방법 E에 따라 제조 65, 단계 D 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 2.1 g을 수소화하여 목적 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 수소화 반응 매질로부터 단리시키지 않고 용액으로 그대로 사용하였다.
B/ 2-[2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-5-(3-디메틸아미노-우레이도)-페닐]-N-메틸-아세트아미드
THF (15 ml) 중 CDI 3.5 g의 현탁액을 0℃에서 유지시키고, 상기 단계에서 수득된 화합물의 용액을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, N,N-디메틸히드라진 3 ml를 조금씩 첨가하고, 혼합물이 AT로 회복되도록 정치시킨 후, AT에서 15시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후, 목적 생성물 1.2 g을 단리시켰다.
제조 67
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 5-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-티아졸-2-일아민
일반적인 방법 P1에 따라 2-플루오로-4-니트로페놀을 2-아미노-5-브로모티아졸 5.7 g 상에서 축합하여 목적 생성물 1.7 g을 수득하였다.
B/ 5-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-티아졸-2-일아민
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물을 수소화시켜 목적 생성물 1.4 g을 수득하였다.
C/ 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.59 g을 단리시켰다.
제조 68
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-에톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 2-에톡시메틸-4-니트로-페놀
무수 에탄올 (220 ml) 중 Na (4 당량) 9.4 g의 용액에 무수 에탄올 (110 ml) 중 2-히드록시-5-니트로벤질 브로마이드 (25 g)를 적가하고, AT에서 48시간 동안 교반한 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고, pH 1로 산성화하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 펜탄으로 세정하였다. 목적 생성물 20 g을 흑색 분말 형태로 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
B/ 5-(2-에톡시메틸-4-니트로-페녹시)-티아졸-2-일아민
일반적인 방법 P1에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 2-아미노-5-브로모티아졸 15 g 상에서 축합하여 목적 생성물 6 g을 수득하였다.
C/ 5-(4-아미노-2-에톡시메틸-페녹시)-티아졸-2-일아민
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 수소화하여 목적 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 수소화 반응 매질로부터 단리시키지 않고 그대로 사용하였다.
D/ 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-에톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 반응 매질을 정제한 후, 디이소프로필 에테르 중에서 결정화하여 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 3.5 g을 수득하였다.
제조 69
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 5-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-티아졸-2-일아민
일반적인 방법 P2에 따라, 4-니트로구아이아콜 7.8 g을 2-아미노-5-브로모티아졸 10 g과 반응시켰다. 에틸 아세테이트/펜탄 혼합물 (100:30 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 2.6 g을 단리시켰다.
B/ 5-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-티아졸-2-일아민
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.56 g으로부터 목적 생성물 1.3 g을 단리시켰다.
C/ 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 반응시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 디에틸 에테르 중에서 침전시켜 목적 생성물 1 g을 단리시켰다.
제조 70
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
방법 I
A/ (4-히드록시-3-메톡시-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 4-니트로구아이아콜 (10 g)을 수소화한 다음, 일반적인 방법 F에 따라 수득된 아닐린을 BOC기로 보호하여, 목적 생성물 14 g을 단리시켰다.
B/ [3-메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 0에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 9.8 g을 1-클로로-4-니트로벤젠 5.8 g 상에서 축합하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (80:20 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 8.8 g을 수득하였다.
C/ 3-메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (60:40 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.5 g을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
D/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 5.9 g을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (70:30 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 2.9 g을 단리시켰다.
E/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1.95 g을 수득하였다.
방법 II
A/ [4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 4-N-BOC-아미노페놀을 2-클로로-5-니트로아니솔 (30 g) 상에서 축합하여 목적 생성물 29.8 g을 수득하였다.
B/ [4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 22 g을 수득하였다.
C/ (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 29 g을 수득하였다.
D/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.4 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.
제조 71
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 1,2-디에톡시-4-니트로-벤젠
NaH (2.2 당량)를 DMF (550 ml) 중 니트로카테콜 (20 g)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 45분 동안 가열한 후, 요오도에탄 (2.2 당량)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물에 붓고, 침전물을 여과하고, TBME에 재용해시키고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 수득된 고체를 여과하고, 증발시키고, 펜탄으로 세척하였다. 목적 생성물 18 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ 2-에톡시-4-니트로-페놀
KOH (10 당량)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 생성물을 물/메톡시에탄올 (150 ml/100 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 물에 재용해시키고, 진한 HCl에 의해 pH 1로 산성화하였다. 수성층을 TBME로 추출하고, 유기층 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 13.9 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
C/ (3-에톡시-4-히드록시-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 2.1 g을 수소화한 다음, 일반적인 방법 F에 따라 수득된 아닐린을 BOC기로 보호한 후 목적 생성물 2.45 g을 단리시켰다.
D/ [3-에톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계의 화합물 2.35 g을 1-플루오로-4-니트로벤젠 1.31 g 상에서 축합하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (85:15 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.80 g을 단리시켰다.
E/ 3-에톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.98 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
F/ 1-[3-에톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. DCM으로 용리한 후, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (75:25 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.3 g을 단리시켰다.
G/1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.23 g을 수득하였다.
제조 72
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ (4-히드록시-3-메틸-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 2-메틸-4-니트로페놀 10.9 g을 수소화한 다음, 일반적인 방법 F에 따라 수득된 아닐린을 BOC기로 보호한 후, 목적 생성물 16 g을 단리시켰다.
B/ [3-메틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계의 화합물을 4-플루오로-니트로벤젠 (13.5 g) 상에서 축합하여 목적 생성물 20.5 g을 수득하였다.
C/ 3-메틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물 8.6 g으로부터 목적 생성물 9 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
D/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-메틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 6.4 g을 수득하였다.
E/ -[4-(4-아미노-페녹시)-3-메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 6 g을 수득하였다.
제조 73
1-[4-(4-아미노-2-메톡시메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ (4-히드록시-3-메톡시메틸-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E를 사용하여 제조 63, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 13.6 g을 수소화한 다음, 일반적인 방법 F에 따라 수득된 아닐린을 BOC기로 보호한 후 목적 생성물 7.6 g을 황색 결정 형태로 단리시켰다.
B/ [3-메톡시메틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계의 화합물을 4-플루오로니트로벤젠 상에서 축합하여 목적 생성물 9.6 g을 수득하였다.
C/ [4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라, 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 14.8 g으로부터 목적 생성물 12 g을 수득하였다.
D/ (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물 6 g을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (70:30 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 6.74 g을 단리시켰다.
E/ 1-[4-(4-아미노-2-메톡시메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 염기성 수에 재용해시키고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 이소프로판올 중 HCl로 처리한 후 증발시켜 건조시키고, 고체를 펜탄 및 TBME로 세척하여 목적 생성물 4.28 g을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
제조 74
1-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 제조 70, 방법 I, 단계 B 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 4.4 g으로부터 목적 생성물 4 g을 수득하였다.
B/ (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 3 g을 수득하였다.
C/ 1-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C를 사용하여 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 3.5 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
제조 75
1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 4-N-BOC-아미노페놀을 2-클로로-5-니트로톨루엔 (10 g) 상에서 축합하여 목적 생성물 8.3 g을 담황색 분말 형태로 수득하였다.
B/ 4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 8.6 g을 수득하였다. 이 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
C/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 3 g으로부터 목적 생성물 2.2 g을 수득하였다.
D/ 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.3 g을 수득하였다.
제조 76
1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [3-메톡시-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 제조 70, 방법 I, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 3.56 g을 2-플루오로-5-니트로톨루엔 2.31 g 상에서 축합하였다. DCM/시클로헥산 혼합물 (20:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.36 g을 단리시켰다.
B/ 3-메톡시-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 4.73 g으로부터 목적 생성물 5 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
C/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 수득하였다. DCM/MeOH 혼합물 (99:1 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 5.6 g을 단리시켰다.
D/ 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 그 후, 수득된 생성물을 DCM에 용해시키고, 진한 HCl로 침천시키고, 침전물을 수집하고, 소량의 MeOH에 용해시키고, DCM/디에틸 에테르 혼합물에 다시 침전시켰다. 목적 생성물 3.15 g을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
제조 77
2-(4-아미노-페녹시)-5-(3-이소프로필-우레이도)-메틸 벤조에이트
A/ 2-클로로-5-니트로-메틸 벤조에이트
2-클로로-5-니트로벤조산 (35 g), DMF (1 ml) 및 SOCl2 (430 ml)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고, 진공하에 농축하고, 온도를 0℃에서 유지시키면서 MeOH의 잔류물에 첨가하였다. AT에서 18시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 유기층을 NaOH 수용액으로 세척한 후, NaCl 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 목적 생성물 37 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ 2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-페녹시)-5-니트로-메틸 벤조에이트
일반적인 방법 O에 따라 4-N-BOC-아미노페놀을 상기 단계에서 수득된 화합물 상에서 축합하여 목적 생성물 38 g을 오렌지색 분말 형태로 수득하였다.
C/ 5-아미노-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-페녹시)-메틸 벤조에이트
일반적인 방법 D에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 7 g으로부터 목적 생성물 3.9 g을 수득하였다.
D/ 2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-페녹시)-5-[3-이소프로필-우레이도]-메틸 벤조에이트
일반적인 방법 N에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 2.5 g으로부터 목적 생성물 2.7 g을 수득하였다.
E/ 2-(4-아미노-페녹시)-5-(3-이소프로필-우레이도)-메틸 벤조에이트
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.1 g을 수득하였다.
제조 78
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
A/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
TFA (3 ml) 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 (1 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (3 ml)을 첨가하고, AT에서 30분 동안 교반한 후, 반응 매질을 물에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 목적 생성물 1.08 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
B/ 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
60℃로 가열된 THF (10 ml) 중 LAH (3 당량)의 현탁액에 상기 단계에서 수득된 화합물을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후, Na2SO4 수용액을 첨가하고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 목적 생성물 620 mg을 수득하고, 그대로 사용하였다.
제조 79
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-프로폭시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 4-니트로-1,2-디프로폭시-벤젠
온도를 AT 근처로 유지시키면서 DMF (400 ml) 중 니트로카테콜 (25 g)의 용액에 NaH (2.2 당량)를 첨가한 후, 요오도프로판 (42 ml)을 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 반응 매질을 물에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 디에틸 에테르에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 32 g을 단리시켰다.
B/ 4-니트로-2-프로폭시-페놀
상기 단계에서 수득된 생성물을 물/메톡시에탄올 (275 ml/175 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 용매의 일부분을 진공하에 농축하고, 15시간 동안 경사분리하고, 침전물을 여과하고, TBME로 세정하였다. 수득된 고체를 물에 재용해시키고, 진한 HCl로 산성화하고, 생성물을 TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 19 g을 베이지색 고체 형태로 수득하였다.
C/ (4-히드록시-3-프로폭시-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 수소화한 다음, 일반적인 방법 F에 따라 수득된 아닐린을 BOC기로 보호한 후, 목적 생성물 13 g을 단리하였다.
D/ [4-(4-니트로-페녹시)-3-프로폭시-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 1-플루오로-4-니트로벤젠 7.5 g 상에서 축합하여 목적 생성물 15.6 g을 수득하였다.
E/ 4-(4-니트로-페녹시)-3-프로폭시-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 11.5 g을 수득하였다.
F/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[4-(4-니트로-페녹시)-3-프로폭시-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물 5.8 g으로부터 목적 생성물 5.2 g을 수득하였다.
G/1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-프로폭시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.7 g을 수득하였다.
제조 80
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-클로로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ (3-클로로-4-히드록시-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 F에 따라 2-클로로-4-아미노페놀 5.1 g으로부터 목적 생성물 12 g을 수득하였다.
B/ [3-클로로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 4-플루오로니트로벤젠 상에서 축합하여 목적 생성물 9.8 g을 수득하였다.
C/ 3-클로로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물 6.8 g으로부터 목적 생성물 4.6 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.
D/ 1-[3-클로로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.2 g을 수득하였다.
E/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-클로로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
50℃에서 4시간 동안 차콜 상 5％ 황화백금 0.5 g의 존재하에 상기 단계의 화합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에서 촉매적 수소화에 의해 환원시키고, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 목적 생성물 2 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
제조 81
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 3-메톡시메틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 제조 73, 단계 B 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 9.6 g으로부터 목적 생성물 6.7 g을 수득하였다.
B/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시메틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물 3 g으로부터 목적 생성물 4.2 g을 수득하였다.
C/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 3.9 g을 수득하였다.
제조 82
1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 4-N-BOC-아미노페놀을 4-클로로니트로벤젠 14.7 g 상에서 축합하여 목적 생성물 10.86 g을 수득하였다.
B/ 4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 7.29 g을 수득하였다.
C/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 4 g으로부터 목적 생성물 4.1 g을 수득하였다.
D/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 목적 생성물 3.4 g을 수득하였다.
제조 83
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 2-플루오로-4-N-BOC-아미노페놀
차콜 상 10％ 팔라듐 (1.2 g) 및 (BOC)2O (1.05 당량)의 존재하에 수소 분위기 중에서 2-플루오로-4-니트로페놀 4 g을 THF 120 ml 중에서 11시간 동안 교반하고, 촉매를 여과하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 펜탄으로 침전시킨 후, 목적 생성물 5.89 g을 백색 분말 형태로 단리시켰다.
B/ [3-플루오로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 12.08 g을 4-클로로니트로벤젠 10.8 g 상에서 축합하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 펜탄에서 침전시켜, 목적 생성물 7.4 g을 단리시켰다.
C/ 3-플루오로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 4.8 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.
D/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-플루오로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 4 g으로부터 목적 생성물 3.7 g을 수득하였다.
E/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (40:60 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 디에틸 에테르 중 HCl로 처리하여 목적 생성물 2.46 g을 HCl 염 형태로 단리시켰다.
제조 84
1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌
불활성 분위기 하에 아세트산 중 5-메톡시인돌 (25 g)의 용액에 NaBH3CN (1.5 당량)을 분획하여 첨가하고, AT에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 반응 매질에 첨가하고, 진한 NaOH 수용액으로 pH 12로 염기성화하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 25 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ 2,3-디히드로-1H-인돌-5-올
상기 단계에서 수득된 화합물 12 g을 HBr (48％, 200 ml) 중에서 140℃하에 3시간 동안 가열하였다. AT로 냉각시킨 후, 여과하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 14.8 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
C/ 5-히드록시-2,3-디히드로-인돌-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 F에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 30.1 g으로부터 목적 생성물 31 g을 수득하였다.
D/ 5-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-2,3-디히드로-인돌-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 2-클로로-5-니트로아니솔 12.35 g 상에서 축합하여 목적 생성물 20.5 g을 수득하였다.
E/ 5-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2,3-디히드로-인돌-1-tert부틸 카르복실레이트
분말 Zn (20 당량)을 MeOH (600 ml) 중 상기 단계에서 수득된 생성물 5 g 및 NH4Cl (2 당량)의 혼합물에 조금씩 나누어 첨가한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 셀라이트 상에서 고온 여과한 후, MeOH로 고온 세척하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 4.6 g을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
F/ 5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2,3-디히드로-인돌-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 9.3 g으로부터 목적 생성물 12.6 g을 수득하였다.
G/ 1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 5.2 g으로부터 목적 생성물 4.3 g을 수득하였다.
제조 85
1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 3-플루오로-4-N-BOC-아미노페놀
수소 분위기 중 차콜 상 10％ 팔라듐 (7 g) 및 (BOC)2O (1.05 당량)의 존재하에 3-플루오로-4-니트로페놀 (23.7 g)을 THF 중에서 11시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과하고, MeOH로 세정하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (85:15 v/v)로 용리하는 실리카 상에서 여과한 후, 목적 생성물 32 g을 분홍색 분말 형태로 단리시켰다.
B/ [2-플루오로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계의 화합물을 4-플루오로니트로벤젠 8.6 g 상에서 축합하여 목적 생성물 16 g을 분말 형태로 수득하였다.
C/ 2-플루오로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 8 g을 수득하였다.
D/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[2-플루오로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 4 g으로부터 목적 생성물 2 g을 수득하였다.
E/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 목적 생성물 1.5 g을 수득하였다.
제조 86
1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [3-메톡시메틸-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 제조 73, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물을 2-클로로-5-니트로톨루엔 1.9 g 상에서 축합하여 목적 생성물 1.8 g을 수득하였다.
B/ 3-메톡시메틸-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라, 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 3.6 g으로부터 목적 생성물 2.3 g을 단리시켰다.
C/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시메틸-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 4 g으로부터 목적 생성물 4.9 g을 단리시켰다.
D/ 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.5 g을 수득하였다.
제조 87
1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 제조 85, 단계 B 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 3.8 g으로부터 목적 생성물 3.6 g을 수득하였다.
B/ (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 4.5 g으로부터 목적 생성물 6 g을 수득하였다.
C/ 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 4.6 g을 수득하였다.
제조 88
1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-클로로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [4-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-2-플루오로-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 제조 85, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 7.1 g을 4-플루오로-3-클로로니트로벤젠 5.5 g 상에서 축합하여 TBME에서 결정화 한 후, 목적 생성물 8.9 g을 수득하였다.
B/ [4-(4-아미노-2-클로로-페녹시)-2-플루오로-페닐]-tert부틸 카르바메이트
AT 및 AP에서 차콜 상 5％ 황화백금의 존재하에 에틸 아세테이트 (200 ml) 중에서 촉매적 수소화에 의해 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 6.2 g을 환원시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 목적 생성물 6.9 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
C/ (4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-tetr부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 7.4 g을 수득하였다.
D/ 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-클로로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 7.5 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
제조 89
1-[4-(4-아미노-3-메톡시-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [4-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 4-N-BOC-아미노페놀을 5-클로로-2-니트로아니솔 8.97 g 상에서 축합하여 목적 생성물 9.4 g을 수득하였다.
B/ 4-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 7 g을 수득하였다.
C/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[4-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 5.6 g을 수득하였다.
D/ 1-[4-(4-아미노-3-메톡시-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 4.5 g을 수득하였다.
제조 90
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 2-에틸-4-니트로-페놀
ACN (75 ml) 중 2-에틸페놀 (38 ml)의 용액에 아질산암모늄 1 당량을 첨가하고, -10℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물 1.1 당량을 적가하고, -10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음에 부었다. 진공하에 ACN을 증발시키고, NaCl 수용액으로 희석하고, DCM으로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 잔류물의 크로마토그래피 후 목적 생성물 7.3 g을 단리시켰다.
B/ (3-에틸-4-히드록시-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 수소화한 다음, 일반적인 방법 F에 따라 수득된 아닐린을 BOC기로 보호한 후 목적 생성물 9.8 g을 단리시켰다.
C/ [3-에틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계의 화합물을 4-클로로니트로벤젠 9.8 g 상에서 축합하여 목적 생성물 3.38 g을 수득하였다.
D/ 3-에틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.2 g을 수득하였다.
E/ 1-[3-에틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1.62 g을 수득하였다.
F/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1.1 g을 수득하였다.
제조 91
1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아세트아미드
아세트산 (10 ml) 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 (4 g)의 용액에 아세트산 무수물 (5 ml)을 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 4.2 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
B/ 1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
THF (100 ml) 중 LAH (3 당량)의 현탁액에 상기 단계에서 수득된 화합물을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, Na2SO4 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후, TBME 중에서 결정화한 다음, 목적 생성물 2.2 g을 분말 형태로 단리시켰다.
제조 92
1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아
A/ {4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-페닐}-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 N에 따라 제조 82, 단계 B 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 3 g 및 이소프로필 이소시아네이트 1.7 g으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
B/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 3.7 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
제조 93
1-[4-(4-아미노-3-메톡시-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아
A/ 1-이소프로필-3-[4-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 N에 따라, 제조 89, 단계 B 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 2 g 및 이소프로필 이소시아네이트로부터 목적 생성물 1.9 g을 수득하였다.
B/ 1-[4-(4-아미노-3-메톡시-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1.3 g을 수득하였다.
제조 94
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 4-니트로-2-트리플루오로메틸-페놀
2-트리플루오로메틸-4-니트로아니솔 20 g을 피리딘 히드로클로라이드 100 g에 첨가하고, 140℃로 가열하고, 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, TBME로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물 (30:70 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 20.7 g을 단리시켰다.
B/ (4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 33.4 g을 수소화한 다음, 일반적인 방법 F에 따라 수득된 아닐린을 BOC기로 보호한 후 목적 생성물 32.4 g을 단리시켰다.
C/ [4-(4-니트로-페녹시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라, 상기 단계의 화합물 20 g을 1-클로로-4-니트로벤젠 11.3 g 상에서 축합하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.2 g을 단리시켰다.
D/ 4-(4-니트로-페녹시)-3-트리플루오로메틸-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라, 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 9.1 g으로부터 목적 생성물 6.1 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.
E/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[4-(4-니트로-페녹시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라, 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 3.7 g을 수득하였다.
F/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
AT에서 MeOH (200 ml) 중 NH4Cl (2 당량) 및 분말 Zn (20 당량)의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물 3 g을 15시간 동안 환원시킨 후, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (50:50 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 2.65 g을 단리시켰다.
제조 95
1-[4-(4-아미노-2-메톡시메틸-페녹시)-페닐]-3-디메틸아미노-우레아
A/ {4-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-페녹시]-3-메톡시메틸-페닐}-tert부틸 카르바메이트
THF (60 ml) 중 제조 73, 단계 C 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 5.7 g의 용액을 THF (60 ml) 중 CDI (6 당량)의 용액에 첨가한 후, TEA (2 당량)를 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반하고, 마지막으로 N,N-디메틸히드라진 (6 당량)을 첨가하고, AT에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 진공하에 농축하고, DCM에 재용해시키고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. DCM/에틸 아세테이트 혼합물 (96:4 (v/v))로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.17 g을 단리시켰다.
B/ 1-[4-(4-아미노-2-메톡시메틸-페녹시)-페닐]-3-디메틸아미노-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 3.7 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
제조 96
1-[4-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아
A/ (4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-tert부틸 카르바메이트
THF (260 ml) 중 2,6-디메틸-4-니트로페놀 (6 g), 차콜 상 10％ 팔라듐 (1.8 g) 및 (BOC)2O (1.1 당량)의 혼합물을 수소 분위기하에 AT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하고, 펜탄에 재용해시키고, 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 5.64 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
B/ [3,5-디메틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계의 화합물을 4-플루오로니트로벤젠 (1.93 ml) 상에서 축합하여 목적 생성물 3 g을 황색 결정 형태로 수득하였다.
C/ [4-(4-아미노-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 4.3 g으로부터 목적 생성물 3.6 g을 오렌지색 고체 형태로 수득하였다.
D/ {4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 N에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 0.8 g으로부터 목적 생성물 0.96 g을 수득하였다.
E/ 1-[4-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아
일반적인 방법 C에 따라, 상기 단계에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 0.94 g으로부터 목적 생성물 0.66 g을 수득하였다.
제조 97
1-[4-(4-아미노-2,5-디메틸-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아
A/ (4-히드록시-2,5-디메틸-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 F에 따라 4-아미노-2,5-디메틸페놀 5 g으로부터 목적 생성물 5.9 g을 수득하였다.
B/ [2,5-디메틸-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
NaOH 펠렛 (1.1 당량)의 존재하에 THF (50 ml) 중 상기 단계의 화합물 5.2 g의 용액을 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 4-플루오로니트로벤젠 (1.2 당량)을 첨가하고, 환류하에 추가의 4시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.4 g을 담황색 고체 형태로 단리시켰다.
C/ [4-(4-아미노-페녹시)-2,5-디메틸-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 1.8 g으로부터 목적 생성물 0.75 g을 수득하였다.
D/ {4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-2,5-디메틸-페닐}-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 N에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 목적 생성물 0.6 g을 분홍빛-베이지색 고체 형태로 수득하였다.
E/ 1-[4-(4-아미노-2,5-디메틸-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에서 제조된 화합물로부터 목적 생성물 0.4 g을 수득하였다.
제조 98
1-[4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [4-(4-아미노-페녹시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-tert부틸 카르바메이트
MeOH (200 ml) 중 NH4Cl (2 당량) 및 분말 Zn (20 당량)의 존재하에 제조 94, 단계 B 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 8.4 g을 AT에서 15시간 동안 환원시켰다. 반응 매질을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (7:3 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 6.6 g을 단리시켰다.
B/ (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-트리플루오로메틸-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에 의해 수득된 화합물로부터 목적 생성물 9.6 g을 수득하였다.
C/ 1-[4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에 의해 수득된 화합물로부터 목적 생성물 4.4 g을 수득하였다.
제조 99
N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-2-디메틸아미노-아세트아미드
A/ 2-디메틸아미노-N-[3-메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-아세트아미드
DCM (10 ml) 중 제조 70, 방법 I, 단계 C 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.9 g, N,N-디메틸글리신 (1.2 당량), HOBT (1.3 당량), EDCI (1.3 당량) 및 DIEA (3.5 당량)의 혼합물을 AT에서 20분 동안 교반하였다. 유기층을 물, 1 N NaOH 수용액, 그 후 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 2 g을 황색 고체 형태로 수득하였다.
B/ N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-2-디메틸아미노-아세트아미드
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후, 디에틸 에테르 중 HCl의 용액으로 처리한 후 목적 생성물 0.67 g을 HCl 염 형태로 단리시켰다.
제조 100
1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-히드록시메틸-페닐]-3-이소프로필-우레아
LAH (4 당량)의 존재하에 제조 77 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 0.5 g을 THF (15 ml) 중에서 환류하에 가열하였다. 반응 매질을 냉각시키고, Na2SO4 수용액을 첨가하고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 목적 생성물 430 mg을 베이지색 고체 형태로 수득하였다.
제조 101
1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아
A/ [4-(4-아미노-3-메톡시-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 제조 89, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 3 g으로부터 목적 생성물 2.0 g을 수득하였다.
B/ (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-메톡시-페녹시}-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 N에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.0 g을 수득하였다.
C/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.4 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
제조 102
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아
A/ 1-이소프로필-3-[2-메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 N에 따라 제조 70, 방법 I, 단계 C 하에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 2 g으로부터 목적 생성물 1.9 g을 수득하였다.
B/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1.6 g을 수득하였다.
제조 103
4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트
A/ 1-(4-메톡시-페녹시)-2-메틸-4-니트로-벤젠
일반적인 방법 O에 따라 4-메톡시페놀 16 g을 2-플루오로-5-니트로톨루엔 10 g 상에서 축합하여 목적 생성물 16.7 g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
B/ 4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페놀
약 -5℃로 냉각된 에탄티올 (114 ml) 중 AlCl3 (6.6 당량)의 현탁액에 에탄티올 46 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물을 적가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 매질을 3 N HCl 수용액에 천천히 붓고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 펜탄에 재용해시키고, 수득된 침전물을 수집하고, 건조시켰다. 목적 생성물 7.9 g을 황색 분말 형태로 단리시켰다.
C/ 클로로메틸 카르보네이트 및 4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐
문헌 [Patonay, Synth. Commun., 20(18), 1990, pp 2865-2885]에 따라, 약 -10℃로 냉각된 DCM (24 ml) 중 클로로메틸 클로로포르메이트 (1.05 당량)의 용액에 DCM 8 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 4 g 및 TEA (1.05 당량)의 혼합물을 첨가하고, 5℃ 미만의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 NaHCO3 수용액으로 세척한 후 물로 세척한 다음, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 4.9 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
D/ 4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트
AT에서 상기 단계의 화합물을 THF 20 ml 중 1-에틸프로필아민 2.6 당량과 48시간 동안 반응시키고, 환류하에 5시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, NaHCO3 포화 수용액, 물, 마지막으로 1 N HCl 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/아세톤 혼합물 (99:1 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후, 펜탄 중에서 침전시킨 다음 목적 생성물 3.47 g을 회백색 분말 형태로 단리시켰다.
E/ 4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터, HCl/디에틸 에테르 혼합물에 의해 유리 염기를 침전시켜 목적 생성물 3.2 g을 HCl 염으로서 백색 분말 형태로 수득하였다.
제조 104
2-(4-아미노-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드
A/ 2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 제조 77, 단계 D 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 4.3 g으로부터 목적 생성물 4.1 g을 수득하였다.
B/ (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-tert부틸 카르바메이트
DMF 40 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물, HOBT (1.2 당량), DIEA (3 당량), 메틸아민 (1.5 당량) 및 EDCI (1.1 당량)의 혼합물을 AT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 1 N HCl 수용액에 재용해시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 암모니아 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 3.9 g을 회백색 고체 형태로 수득하였다.
C/ 2-(4-아미노-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.9 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.
제조 105
1-[4-(4-아미노-페닐술파닐)-페닐]-3-이소프로필-우레아
A/ 1-이소프로필-3-[4-(4-니트로-페닐술파닐)-페닐]-우레아
4-아미노-4'-니트로페닐디술피드 3.02 g을 무수 피리딘 24 ml 중 이소프로필 이소시아네이트 1.2 ml와 반응시키고, 반응 매질을 DCM에 재용해시키고, 불용성 물질을 여과하고, HCl 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. DCM 상을 HCl 수용액으로 세척하고, 불용성 물질에 다시 첨가하고, 전체를 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 2.67 g을 단리시키고, 그대로 사용하였다.
B/ 1-[4-(4-아미노-페닐술파닐)-페닐]-3-이소프로필-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하여 목적 생성물을 수득하였다.
제조 106
1-[4-(4-아미노-벤질)-페닐]-3-이소프로필-우레아
A/ [4-(4-아미노-벤질)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 F에 따라 4,4'-메틸렌디아닐린 5 g으로부터 목적 생성물 3.7 g을 수득하였다.
B/ (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-벤질}-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 N에 따라 상기 단계의 화합물 2 g으로부터 목적 생성물 1.7 g을 수득하였다.
C/ 1-[4-(4-아미노-벤질)-페닐]-3-이소프로필-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1.1 g을 수득하였다.
제조 107
1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 2-플루오로-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐아민
무수 DMF 80 ml 중 제조 85, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 10 g, 2-클로로-5-니트로아니솔 8.25 g 및 플레이크화된 KOH 2.47 g의 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 물/TBME 혼합물에 재용해시키고, 형성된 침전물 및 유기층을 수집하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. DCM/시클로헥산 혼합물 (10:10 v/v)로 용리한 후, DCM 단독으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.97 g을 단리시켰다.
B/ 2-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-5-니트로-페놀
상기 단계에서 수득된 화합물 3 g 및 HBr (47％에서 70 ml)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물/얼음 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 수성상을 암모니아 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 유기상을 함께 모으고, 암모니아 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 3 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
C/ [2-플루오로-4-(2-히드록시-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 F를 사용하여 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (85:15 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.5 g을 단리시켰다.
D/ [4-(2-에톡시-4-니트로-페녹시)-2-플루오로-페닐]-tert부틸 카르바메이트
DMF (15 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 1.43 g 및 K2CO3 (1.5 당량)의 현탁액을 AT에서 15분 동안 교반하고, 요오도에탄 (1.1 당량)을 첨가하고, AT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 TBME에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.55 g을 단리시켰다.
E/ [4-(4-아미노-2-에톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 제조된 화합물 1.4 g으로부터 목적 생성물 1 g을 수득하였다.
F/ (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H를 사용하여 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (80:20 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.1 g을 단리시켰다.
G/ 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.86 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.
제조 108
1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아세트아미드
AT에서 아세트산 무수물 3 ml의 존재하에 아세트산 10 ml 중 제조 71 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.3 g을 1시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 1.36 g을 단리시키고, 그대로 사용하였다.
B/ 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
60℃에서 상기 단계에서 수득된 화합물을 THF (40 ml) 중 LAH (6 당량)와 24시간 동안 반응시켰다. 반응 매질을 물로 희석하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.31 g을 단리시켰다.
제조 109
1-(1-에틸-프로필)-3-{4-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-페녹시]-3-메톡시-페닐}-우레아
2-브로모에탄올 (2.4 당량) 및 DIEA (7.2 당량)의 존재하에 DMF 10 ml 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 0.5 g의 용액을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 진공하에 농축하고, DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 230 mg을 단리시켰다.
제조 110
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
밀봉된 관에서, 트리플루오로요오도프로판 (1.6 당량) 및 DIEA (3 당량)의 존재하에 DMF 5 ml 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 0.75 g의 용액을 70℃ 하에 24시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 매질을 TBME로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 목적 생성물 0.74 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
제조 111
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(3-메톡시-프로필아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
A/ 3-메톡시-프로판-1-올
AT에서 프로판디올 100 g을 나트륨 9.3 g과 1시간 동안 반응시킨 후, 요오드화메틸 25.6 ml를 적가하고, AT에서 24시간 동안 교반하였다. 134℃에서 AP하에 증류시킨 후, 목적 생성물 24.1 g을 수득하였다.
B/ 1-브로모-3-메톡시-프로판
온도를 60℃ 미만으로 유지시키면서, 상기 단계의 화합물 상에 PBr3 11.2 ml를 적가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 후, 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 108 내지 115℃에서 AP 하에 증류시킨 후, 목적 생성물 10.6 g을 수득하였다.
C/ 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(3-메톡시-프로필아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
3-메톡시-1-브로모프로판 (1.2 당량) 및 DIEA (1.2 당량)의 존재하에 DMF 2 ml 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 0.85 g의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 진공하에 농축하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (70:30 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 410 mg을 단리시켰다.
제조 112
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-이소프로필-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 2-이소프로필-4-니트로-페놀
약 -10℃로 냉각된 ACN 80 ml 중 2-이소프로필-페놀 (43.6 g)의 용액에 아질산암모늄 25.6 g을 첨가한 후, 온도를 -5℃ 내지 -10℃로 유지시키면서 트리플루오로아세트산 무수물 49 ml를 적가한 다음, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음/물 혼합물을 반응 매질에 첨가하고, 펜탄으로 세척하고, DCM으로 추출한 후, 유기층을 NaOH 수용액으로 추출하고, 수성층을 산성화하였다. 이 수성층의 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 진공하에 증발시켰다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 7.9 g을 단리시켰다.
B/ 4-아미노-2-이소프로필-페놀
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 12 g으로부터 목적 생성물 7.4 g을 수득하였다.
C/ 1-(1-에틸-프로필)-3-(4-히드록시-3-이소프로필-페닐)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물 6.4 g을 반응시켰다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 NaOH 수용액에 재용해시키고, TBME로 세척하고, 수성층을 진한 HCl로 산성화하고, 수성층의 생성물을 TBME로 추출하고, 유기층을 증발시켜 건조시켰다. 목적 생성물 5.6 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
D/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-이소프로필-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 O에 따라 AT에서 상기 단계에서 수득된 화합물을 4-플루오로니트로벤젠 (24 mmol) 상에서 축합시켰다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 NaOH 수용액에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 증발시켜 건조시켰다. 디이소프로필 에테르 중에서 결정화한 후, 목적 생성물 4.7 g을 수득하였다.
E/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-이소프로필-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라, 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 4.3 g을 수득하였다.
제조 113
1-[3-클로로-4-(4-에틸아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아세트아미드
AT에서 아세트산 무수물 0.35 ml의 존재하에 아세트산 0.35 ml 중 제조 80 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 0.7을 24시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 0.35 g을 백색 분말 형태로 단리시키고, 그대로 사용하였다.
B/ 1-[3-클로로-4-(4-에틸아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
상기 단계에서 수득된 화합물을 THF (25 ml) 중 LAH (3 당량)와 환류하에 7시간 동안 반응시켰다. Na2SO4 포화 수용액 몇 방울을 반응 매질에 첨가한 후, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 암모니아 수용액에 재용해시키고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.22 g을 단리시켰다.
제조 114
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(4,4,4-트리플루오로-부틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
4,4,4-트리플루오로-1-브로모부탄 (1.2 당량) 및 DIEA (1.2 당량)의 존재하에 DMF 2 ml 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 0.5 g의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 진공하에 농축하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (70:30 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 394 g을 단리시켰다.
제조 115
1-[3-(4-아미노-페녹시)-4-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ (3-히드록시-4-메톡시-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 2-메톡시-5-니트로페놀 20 g을 수소화한 다음, 일반적인 방법 F에 따라 수득된 아닐린을 BOC기로 보호한 후 목적 생성물 13.4 g을 단리시켰다.
B/ [4-메톡시-3-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 4-클로로니트로벤젠 11.49 g 상에서 축합하였다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 12.2 g을 단리시켰다.
C/ 4-메톡시-3-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 10.2 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
D/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[4-메톡시-3-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (60:40 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피한 후, 상기 단계의 화합물 5.1 g으로부터 목적 생성물 5 g을 단리시켰다.
E/ 1-[3-(4-아미노-페녹시)-4-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E를 사용하여 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 디에틸 에테르 중 HCl 용액으로 처리한 후 목적 생성물 4.3 g을 HCl 염 형태로 단리시켰다.
제조 116
1-[3-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 3-N-BOC-아미노페놀
일반적인 방법 F에 따라 3-아미노페놀 25 g으로부터 목적 생성물 45.4를 백색 분말 형태로 수득하였다.
B/ [3-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라, 3-N-BOC-아미노페놀 15 g을 2-클로로-5-니트로톨루엔 16 g 상에서 축합하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 13.1 g을 단리시켰다.
C/ 3-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 8.74 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.
D/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H를 사용하여 상기 단계의 화합물 4 g을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (77:23 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 3.68 g을 단리시켰다.
E/ 1-[3-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 디에틸 에테르 중 HCl 용액으로 처리한 후, 목적 생성물 3.1 g을 HCl 염 형태로 단리시켰다.
제조 117
1-[4-(3-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-디메틸아미노-우레아
A/ [3-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라, 3-BOC-아미노-페놀을 2-클로로-5-니트로아니솔 8.96 g 상에서 축합하였다. DCM/시클로헥산 혼합물 (3:1 v/v)로 용리한 후 DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 8.7 g을 수득하였다.
B/ [3-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 6.93 g을 수득하였다.
C/ {3-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-tert부틸 카르바메이트
약 -10℃로 냉각된 THF (65 ml) 중 CDI (6 당량)의 용액에 THF (65 ml) 중 상기 단계의 화합물을 적가한 후, N,N-디메틸히드라진 (6 당량)을 조금씩 나누어 첨가한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, AT에서 18시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 유기층 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (40:60 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 2.35 g을 단리시켰다.
D/ 1-[4-(3-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-디메틸아미노-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하여 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
제조 118
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따라 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조 11) 3 g을 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (제조 75) 3.5 g과 반응시키고, 60℃에서 진공하에 용매를 증발시키고, 반응 매질을 진공하에 60℃에서 3시간 동안, 그 후 AT에서 24시간 동안 유지시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:4:1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 5.7 g을 수득하였다.
B/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 D에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하여 목적 생성물 4.5 g을 수득하였다.
제조 119
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 L4에 따라, EDCI/HOBT의 혼합물의 존재하에 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조 11) 2.50 g을 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (제조 70) 2.84 g과 반응시켰다. 진공하에 증발시킨 후에, DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
B/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 D에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하여 목적 생성물 4.3 g을 수득하였다.
제조 120
4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
A/ 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조니트릴
1,2-디클로로에탄 450 ml 중 제조 27, 방법 I, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 37 g, K2CO3 96.1 g 및 클로로에틸 클로로포르메이트 100 ml의 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시키고, MeOH 370 ml를 첨가한 후, AT에서 15시간 동안 교반하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 세척하고, 수성층을 염기성화하고, TBME로 추출하고, 마지막으로 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 30.7 g을 단리시켰다.
B/ 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B를 사용하여 상기 단계의 화합물 6.4 g을 처리하여 목적 생성물 7 g을 HCl 염 형태로 단리시켰다.
C/ (3-엔도)-(4-카르복시-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert부틸 카르복실레이트
물 (105 ml)/tert부탄올 (78 ml) 중 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 9.5 g 및 NaOH 2.8 g의 혼합물에 (BOC)2O 10.6 g을 천천히 첨가한 후, AT에서 15시간 동안 교반하였다. KHSO4 9.5 g 및 물 60 ml를 천천히 첨가하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 11 g을 단리시켰다.
D/ (3-엔도)-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert부틸 카르복실레이트
AT에서 TBTU (1.3 당량), HOBT (1.3 당량) 및 DIEA (3 당량)의 존재하에 DCM 200 ml 중 상기 단계의 화합물 5.21 g을 1.5시간 동안 교반하고, 묽은 NaOH 수용액, 묽은 HCl 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DMF 중 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (제조 70) 5.15 g을 첨가하고, 60℃에서 진공하에 농축하고, 혼합물을 진공하에 60℃에서 8시간 동안 유지시키고, AT에서 72시간 동안 유지시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 7.6 g을 수득하였다.
E/ 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하여 목적 생성물 8.1 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
제조 121
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따라, 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조 11) 0.46 g을 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (제조 76) 0.4 g과 반응시켰다. 반응 매질을 AT에서 30분 동안 교반하고, 60℃에서 진공하에 증발시키고, 진공하에 60℃에서 3시간 동안 유지시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:4:1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.6 g을 수득하였다.
B/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 D에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하여 목적 생성물 0.44 g을 수득하였다.
제조 122
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 제조 70, 방법 II, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 6 g을 처리하여 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
B/ 4-(피페리딘-4-일옥시)-벤조산
AT에서 AP 하에, NaOH 4.2 g 및 차콜 상 수산화팔라듐 4 g의 존재하에 물 250 ml 중 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조 11) 18 g을 수소로 처리하였다. 반응이 완결되었을 때, 촉매를 여과하고, 수득된 생성물을 용액으로 그대로 사용하였다.
C/ 4-(4-카르복시-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
-10℃로 냉각된 상기 단계의 용액에 tert부탄올 120 ml를 첨가한 후, AT에서 15시간 동안 교반하면서 (BOC)2O 17 g을 천천히 첨가하고, SO2에 의해 pH 4로 산성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 15.7 g을 단리시켰다.
D/ 4-{4-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐카르바모일]-페녹시}-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 L1에 따라 상기 단계의 화합물 6.28 g을 단계 A에서 수득된 화합물 5.24 g과 반응시켰다. DCM/NH4OH 혼합물 (100:0.5 (v/v))로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 6.7 g을 수득하였다.
E/ 4-(4-{(2-메톡시-에틸)-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-카르바모일}-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
Cs2CO3 5.2 g 및 2-브로모-에틸-메틸에테르 0.9 ml의 존재하에 무수 DMSO 15 ml 중 상기 단계의 화합물 1.8 g을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (50:50 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.9 g을 수득하였다.
F/ 4-{4-[[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-(2-메톡시-에틸)-카르바모일]-페녹시}-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.89 g을 수득하였다.
G/ 4-{4-[(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-(2-메톡시-에틸)-카르바모일]-페녹시}-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (60:40 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.65 g을 수득하였다.
H/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:2 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.51 g을 수득하였다.
제조 123
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(4-{이소부틸-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-카르바모일}-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
Cs2CO3 5.2 g 및 이소부틸 브로마이드 1.04 ml의 존재하에 무수 DMSO 15 ml 중 제조 122, 단계 D 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.8 g을 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (70:30 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.14 g을 수득하였다.
B/ 4-(4-{[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-이소부틸-카르바모일}-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1.04 g을 수득하였다.
C/ 4-{4-[(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-이소부틸-카르바모일]-페녹시}-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (60:40 v/v) 후 DCM/아세톤 (90:10 v/v)으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후, 목적 생성물 0.59 g을 수득하였다.
D/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.7 g을 TFA 염 형태로 수득하였다.
제조 124
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 L1에 따라 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조 11) 1.2 g을 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (제조 81) 1.42 g과 반응시켰다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 NaOH 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물 1 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
B/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 D에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.7 g을 수득하였다.
제조 125
N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-[2-플루오로-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-벤즈아미드
AT에서 TBTU (1.3 당량), HOBT (1.3 당량) 및 DIEA (3 당량)의 존재하에 DCM 200 ml 중 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조 5) 2.26 g을 1시간 동안 교반하고, 묽은 NaOH 수용액 및 묽은 HCl 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DMF 중 2-플루오로-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐아민 (제조 107, 단계 A) 2.46 g을 첨가하고, 60℃에서 진공하에 농축하고, 혼합물을 진공하에 60℃에서 3시간 동안 및 AT에서 72시간 동안 정치시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (98:2:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 4 g을 수득하였다.
B/ N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물 1 g으로부터 목적 생성물 0.75 g을 수득하였다.
제조 126
N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-벤즈아미드
제조 118, 단계 A 하에 기재된 프로토콜에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조 5) 0.5 g을 4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐아민 (제조 122, 단계 A) 0.43 g과 반응시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (94:6 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.9 g을 수득하였다.
B/ N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
AP 및 AT에서 차콜 상 10％ 팔라듐의 존재하에 THF 중 상기 단계의 화합물의 용액을 수소로 처리하였다. 반응이 완결되었을 때, 촉매를 여과하고, 용매를 부분적으로 증발시켰다. 수득된 생성물을 용액으로 그대로 사용하였다.
제조 127
N-(8-아미노-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-2-일)-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 5-니트로-3H-벤조푸란-2-온
5℃에서 질산 (d = 1.41 g/ml) 60 ml 및 황산 57 ml의 혼합물에 아세트산 73 ml에 용해시킨 2-코우마라논 42.9 g을 적가하고, 5℃에서 10분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 형성된 결정을 배수시키고, 물 및 TBME로 세척하였다. 목적 생성물 43 g을 수득하였다.
B/ (2-히드록시-5-니트로-페닐)-메틸 아세테이트
암베를리스트 15 270 g의 존재하에 MeOH 4.5 l 중 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 생성물 90 g을 AT에서 18시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 목적 생성물 105.5 g을 수득하였다.
C/ [5-니트로-2-(4-니트로-페녹시)-페닐]-메틸 아세테이트
일반적인 방법 O에 따라, 상기 단계의 생성물 36.6 g을 4-플루오로니트로벤젠 24.6 g과 반응시키고, 90℃에서 35시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 NaOH 수용액에 재용해시키고, TBME로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 6.6 g을 수득하였다.
D/ [5-니트로-2-(4-니트로-페녹시)-페닐]-아세트산
NaOH 1.2 g의 존재하에 MeOH 300 ml 중 상기 단계의 화합물의 용액을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고, DCM으로 세척한 후, 수성상을 산성화하고, 형성된 결정을 여과하고, 물로 세척하였다. 염을 함유하는 목적 생성물 10.2 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
E/ 2,8-디니트로-11H-디벤조[b,f]옥세핀-10-온
상기 단계의 화합물을 PPA 225 g 중에서 170℃ 하에 1시간 동안 가열하고, 얼음에 붓고, NaOH 수용액에 의해 pH 6으로 다시 만들고, 불용성 물질을 여과하였다. 메톡시에탄올 300 ml를 여액에 첨가하고, 환류하에 가열하고, 불용성 물질을 여과한 후, 진공하에 증발시켰다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 4.2 g을 수득하였다.
F/ 2,8-디니트로-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-올
AT에서 메톡시에탄올 200 ml 중 상기 단계의 화합물을 KBH4 0.3 g과 24시간 동안 반응시켰다. 진공하에 농축한 후, HCl 수용액을 첨가하고, TBME로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 3.8 g을 수득하였다.
G/ 2,8-디니트로-디벤조[b,f]옥세핀
상기 단계의 화합물 1.8 g을 PPA 200 g 중에서 110 ℃ 하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 얼음에 붓고, 형성된 침전물을 배수시키고, 물로 세척하였다. 목적 생성물 1.5 g을 수득하였다.
H/ 10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-2,8-디아민
AP 및 AT에서, 산화백금 1 g의 존재하에 메톡시에탄올 500 ml 중 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 2.3 g의 용액을 수소로 처리하였다. 반응이 완결되었을 때, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에서 결정화시켰다. 목적 생성물 0.5 g을 수득하였다.
I/ N-(8-아미노-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-2-일)-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
제조 125, 단계 A 하에 기재된 공정 방법에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조 5) 0.345 g을 상기 단계의 화합물 0.1 g과 반응시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 40 mg을 수득하였다.
제조 128
N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-N-메틸-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
A/ (3-엔도)-{4-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐카르바모일]-페녹시}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 L1에 따라, HOBT, EDCI 및 DIEA의 존재하에 DMF 100 ml 중에서 4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐아민 (제조 122, 단계 A) 5.9 g을 제조 120, 단계 C 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 6 g과 반응시켰다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 물, 펜탄 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 목적 생성물 8.2 g을 단리시키고, 그대로 사용하였다.
B/ (3-엔도)-(4-{[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-메틸-카르바모일}-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert부틸 카르복실레이트
THF 100 ml 중 상기 단계의 화합물 1.2 g 및 NaH 89 mg을 현탁액으로 두고, 60℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 요오드화메틸 0.5 ml를 첨가하고, 60℃에서 72시간 동안 가열을 계속하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (60:40 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.5 g을 수득하였다.
C/ 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 반응 매질을 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 수용액에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 1.05 g을 수득하였다.
D/ N-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-N-메틸-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
상기 단계의 화합물을 물 (0.6 ml) 중 포름산 (2 ml)/37％ 포름알데히드의 혼합물 중에서 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 암모니아로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 0.76 g을 수득하였다.
E/ N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-N-메틸-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.7 g을 수득하였다.
제조 129
N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-프로필-벤즈아미드
A/ (3-엔도)-(4-{[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-프로필-카르바모일}-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert부틸 카르복실레이트
THF 100 ml 중 제조 128, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.5 g 및 NaH 110 mg을 현탁액으로 두고, 60℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 요오드화프로필 0.24 ml을 첨가하고, 환류하에 120시간 동안 가열하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (50:50 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 생성물 1.5 g을 수득하였다. 목적 생성물 0.7 g을 수득하였다.
B/ 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-N-프로필-벤즈아미드
제조 128, 단계 C 하에 기재된 공정 방법에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물을 수득하였다.
C/ N-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-프로필-벤즈아미드
제조 128, 단계 D 하에 기재된 공정 방법에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.3 g을 수득하였다.
D/ N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-프로필-벤즈아미드
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.2 g을 수득하였다.
제조 130
N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
A/ N-[2-플루오로-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
제조 125, 단계 A 하에 기재된 공정 방법에 따라, 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 (제조 27, 방법 I, 단계 B) 1.47 g을 2-플루오로-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐아민 (제조 107, 단계 A) 0.78 g과 반응시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (80:20:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.57 g을 수득하였다.
B/ N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
질소 하에 차콜 상 5％ 팔라듐의 존재하에, 상기 단계의 화합물을 MeOH 중 암모늄 포르메이트 0.63 g과 AT에서 15시간 및 50℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, Na2CO3 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 0.43 g을 수득하였다.
제조 131
4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-N-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
A/ 4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-에틸 벤조에이트
일반적인 방법 O에 따라, 에틸-4-히드록시벤조에이트 4 g을 2-클로로-5-니트로아니솔 4.9 g 상에서 축합하였다. 목적 생성물 3.9 g을 단리시켰다.
B/ 4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류 수용액을 TBME로 세척하고, 산성화하고, DCM으로 추출하고, 마지막으로 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 2.6 g을 수득하였다.
C/ 1-부틸-4-(4-니트로-페녹시)-피페리딘
DMF (100 ml) 중 NaH 7 g의 현탁액에 1-부틸-피페리딘-4-올 (제조 3, 단계 A) 20 g을 첨가한 후, 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 4-플루오로-니트로벤젠 14 ml를 첨가하고, 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 HCl 수용액에 재용해시키고, TBME로 세척하고, 수성층을 염기성화하고, DCM으로 추출하고, 마지막으로 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (97.5:2.5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 15.5 g을 단리시켰다.
D/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 13 g을 수득하였다.
E/ N-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-벤즈아미드
제조 118, 단계 A 하에 기재된 공정 방법에 따라, 단계 B 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 0.5 g을 상기 단계의 화합물 0.43 g과 반응시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (94:6 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.1 g을 수득하였다.
F/ 4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-N-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
일반적인 방법 E에 따라 THF 중 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 반응이 완결되었을 때, 촉매를 여과하고, 용매를 부분적으로 증발시켰다. 수득된 생성물을 용액으로 그대로 사용하였다.
제조 132
N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-[2-플루오로-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드
제조 120, 단계 D 하에 기재된 공정 방법에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 (제조 4) 0.75 g을 2-플루오로-4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐아민 (제조 107, 단계 A) 0.48 g과 반응시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (98:2 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 0.33 g을 수득하였다.
B/ N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하여 목적 생성물을 수득하였다.
제조 133
3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
AT 하에 DMF 60 ml 중에서, N-메틸-4-히드록시피페리딘 (3.8 g), NaH (1.1 당량) 및 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (1 당량)의 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조시켰다. 반응 매질을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 증발시켰다. 잔류물을 TBME에 재용해시키고, 1 N HCl 용액으로 세척하고, 수성층을 염기성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 목적 생성물 3 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ 3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B1에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.6 g을 수득하였다.
제조 134
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-벤조산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-벤조니트릴
AT 하에 DMF 100 ml 중에서, 1-부틸-피페리딘-4-올 (제조 3, 단계 A) 9.3 g, NaH (1.3 당량) 및 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (1 당량)의 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조시켰다. 반응 매질을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후, 목적 생성물 10.5 g을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-벤조산
일반적인 방법 B1에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 혼합물로부터 목적 생성물 5 g을 수득하였다.
제조 135
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-클로로-벤조산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-클로로-벤조니트릴
80℃ 하에 DMF 90 ml 중에서, 1-부틸-피페리딘-4-올 (제조 3, 단계 A) 8.4 g, NaH (1.2 당량) 및 2-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 (1.2 당량)의 혼합물을 12시간 동안 가열한 후, 증발시켜 건조시켰다. 반응 매질을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (98:2 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후, 목적 생성물 7.5 g을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-클로로-벤조산
일반적인 방법 B1에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 혼합물로부터 목적 생성물 2.87 g을 수득하였다.
제조 136
4-(1-부틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤조산
A/ 1-부틸-피롤리딘-3-올
DCM 100 ml 중 3-피롤리딘올 (5 g) 및 Na2SO4 (3 g)의 현탁액에 부티르알데히드 6.2 ml를 첨가하고, AT에서 4시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 2 g을 천천히 첨가하고, AT에서 추가의 12시간 동안 교반을 계속하였다. MeOH 100 ml를 적가하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.5 g을 수득하였다.
B/ 4-(1-부틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤조니트릴
60℃ 하에 DMF 50 ml 중에서 1-부틸-피롤리딘-3-올 (2.1 g) 및 NaH (1 당량)의 혼합물을 1시간 동안 가열한 후, 4-플루오로벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, AT에서 12시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 반응 매질을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (98:2 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 980 mg을 단리시켰다.
C/ 4-(1-부틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B1에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 혼합물로부터 목적 생성물 400 mg을 수득하였다.
제조 137
4-(1-디메틸아미노-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 3-[N-(2-에톡시카르보닐-에틸)-N',N'-디메틸-히드라지노]-에틸 프로피오네이트
에틸 아크릴레이트 105 g 및 디메틸히드라진 20 g을 100℃에서 40시간 동안 가열하였다. 과량의 에틸 아크릴레이트를 진공하에 증류시킨 후, 0.1 mmHg (85 내지 100℃)에서 증류시켰다. 목적 생성물 50.4 g을 수득하였다.
B/ 1-디메틸아미노-피페리딘-4-온
상기 단계에서 수득된 화합물 5 g을 크실렌 350 ml 중 NaH 5.7 g과 함께 80℃로 가열하였다. 가열을 중단하고, 상기 단계에서 수득된 화합물의 나머지 45.4 g을 첨가하고, 약간의 환류를 유지시켰다. 그 후, 1시간 동안 추가로 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 붓고, 경사분리하고, 진한 HCl 35 ml를 첨가하고, FeCl3 시험 하에 변색될 때까지 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 진한 NaOH 수용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하고, 증류시킨 (2 mmHg, 66 내지 70℃) 후, 목적 생성물 11.9 g을 수득하였다.
C/ 1-디메틸아미노-피페리딘-4-올
THF 50 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 11.9 g에 THF 50 ml 중 LAH 1.3 g의 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 AT에서 2시간 동안 교반하고, Na2SO4 포화 용액 50 ml를 첨가한 후, 진공 (최소 30 mmHg) 하에 증발시켰다. 목적 생성물 12.4 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
D/ 4-(1-디메틸아미노-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
DMF 100 ml 중에서, 상기 단계에서 수득된 화합물 12.4 g, NaH 3.5 g 및 4-플루오로벤조니트릴 (10.6 g)을 AT 하에 7시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 반응 매질을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 1 N HCl 용액으로 세척하였다. 산성 수성상을 진한 NaOH 수용액으로 염기성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 디이소프로필 에테르 중에서 결정화한 후, 목적 생성물 9 g을 단리시켰다.
E/ 4-(1-디메틸아미노-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B1에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 8.1 g을 수득하였다.
제조 138
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조산
A/ 4-(4-시아노-2,5-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
1-BOC-4-피페리딘올 (10 g)의 용액에 1 M 칼륨 tert부틸레이트 용액 50 ml를 첨가하고, AT에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 -65℃에서 THF (80 ml) 중 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴 (1.2 당량)의 용액에 첨가하고, -65℃에서 3시간 및 AT에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 16.9 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ 2,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
일반적인 방법 C에 따라 BOC 아민을 탈보호함으로써 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 6.9 g을 수득하였다.
C/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조니트릴
DMF 60 ml 중 상기 단계에서 수득된 생성물 6.9 g과 DIEA 3 당량 및 1-브로모부탄 (1.2 당량)의 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 가열한 후, 증발시켜 건조시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후, 목적 생성물 3.9 g을 수득하였다.
D/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조산
일반적인 방법 B2에 따라 산 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.9 g을 수득하였다.
제조 139
4-(1-부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
A/ 4-트리메틸실라닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
TEA 32 ml를 DMF 50 ml 중 1-BOC-4-피페리돈 19.2 g 및 트리메틸실란 클로라이드 (1.2 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 11시간 동안 가열하고, NaHCO3 포화 용액을 첨가한 후, 시클로헥산으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 25.4 g을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다.
B/ 3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
상기 단계에서 수득된 생성물 25.4 g의 용액을 아세토니트릴 1 l 중 셀렉트플루오르 36 g과 함께 AT 하에 48시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 중성 알루미나 상 플래시 크로마토그래피 후, 목적 생성물 4.6 g을 수득하였다.
C/ 3-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
NaBH4 3.35 g을 에탄올 150 ml 중 상기 단계에서 수득된 생성물 4.4 g의 용액에 분획하여 첨가하였다. 혼합물을 AT에서 24시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (30:70 v/v)로 용리하는 중성 알루미나 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 3 g을 수득하였다.
D/ 4-(4-시아노-페녹시)-3-플루오로-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
DMF 50 ml 중 NaH 0.66 g 및 상기 단계에서 수득된 화합물 3 g의 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 4-플루오로벤조니트릴 (1.2 당량)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. AT로 회복시킨 후, 용액을 빙수 300 g에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (70:30 v/v)로 용리하는 중성 알루미나 상 크로마토그래피 후, 목적 생성물 1.4 g을 수득하였다.
E/ 4-(3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
AT에서 DCM 15 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 1.4 g을 2 N HCl 2 ml와 함께 48시간 동안 교반하였다. 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 오븐 건조시킨 후, 목적 생성물 1.04 g을 생성하고, 그대로 사용하였다.
F/ 4-(1-부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
상기 단계에서 수득된 생성물 603 mg, Na2SO4 (1 g), DCM 30 ml 중 DIEA 429 ㎕ 및 아세토니트릴 30 ml의 용액에 부티르알데히드 187 mg을 첨가하고, 45℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 747 mg을 서서히 첨가하고, AT에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. NaHCO3 포화 용액 및 물로 세척한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1:1 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피를 이용하여, 목적 생성물 320 mg을 수득하였다.
G/ 4-(1-부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-벤조산
일반적인 방법 B2에 따라 산 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 376 mg을 수득하였다.
제조 140
4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤조산
A/ 3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴
DMF 300 ml 중 N-BOC-4-히드록시피페리니드 (7 g) 및 NaH (1.4 g)의 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 4-클로로-3-메틸벤조니트릴 (5 g)을 천천히 첨가하고, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. AT로 회복시킨 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 DCM 150 ml에 재용해시키고, TFA 10 ml를 첨가하고, AT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 디에틸 에테르와 아세톤의 혼합물 중에서 침전시키고, 침전물을 여과시켰다. 침전물을 묽은 수산화나트륨 용액에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 2.9 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.
B/ 4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤조니트릴
아세토니트릴 200 ml 중 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 (5 g), DIEA (4.5 ml) 및 1-브로모-3-메톡시-프로판 (3.7 ml)의 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. AT로 회복시킨 후, 용매를 농축하고, 잔류물을 묽은 수산화나트륨 용액에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 3.7 g을 수득하였다.
C/ 4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤조산
일반적인 방법 B1에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 3 g을 수득하였다.
제조 141
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-5-메틸-벤조산
A/ 4-(5-플루오로-2-메틸-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
매질의 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서, DIAD 18 g을 THF 300 ml 중 N-BOC-4-히드록시피페리니드 10 g, 2-플루오로-5-메틸페놀 8.4 g 및 트리페닐포스핀 23 g의 용액에 적가하였다. AT에서 12시간 동안 교반하고, 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르에 재용해시키고, 물 및 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후, 목적 생성물 8 g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
B/ 4-(5-플루오로-4-요오도-2-메틸-페녹시)-피페리딘
0℃에서, 숙신이미드 요오다이드 6 g을 TFA 50 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 8 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 농축하고, TBME에 재용해시키고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 아세톤에 재용해시키고, 염산 에테르를 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 목적 생성물 5.3 g을 담황색 분말 형태로 수득하였다.
C/ 1-부틸-4-(5-플루오로-4-요오도-2-메틸-페녹시)-피페리딘
DCM 50 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 4.3 g 및 DIEA 2 ml의 용액에 부티르알데히드 1.3 ml를 첨가하고, AT에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 4.8 g을 천천히 첨가하고, AT에서 추가의 12시간 동안 교반을 계속하였다. NaHCO3 포화 용액 및 물로 세척한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 4 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
D/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-5-메틸-벤조니트릴
시안화구리 900 mg 및 상기 단계에서 수득된 화합물 4 g을 DMF 40 ml 중 용액으로 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 물 및 NH4OH의 혼합물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한 후, 형성된 흑색 불용성 물질을 여과하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 2.4 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
E/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-5-메틸-벤조산
일반적인 방법 B1에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1 g을 수득하였다.
제조 142
4-(4-부틸-피페라진-1-일)-벤조산
A/ 4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-tert부틸 카르복실레이트
DMSO 20 ml 중 4-플루오로벤조니트릴 1 g, N-BOC-피페라진 (1 당량) 및 K2CO3 (1.5 당량)의 용액을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 오븐 건조시켰다. 목적 생성물 2 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
B/ 4-피페라진-1-일-벤조니트릴
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1.15 g을 수득하였다.
C/ 4-(4-부틸-피페라진-1-일)-벤조니트릴
DCM 30 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 1.08 g 및 TEA 1.3 ml의 용액에 부티르알데히드 360 mg을 첨가하고, AT에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 1.44 g을 천천히 첨가하고, AT에서 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. Na2CO3 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 1.1 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
D/ 4-(4-부틸-피페라진-1-일)-벤조산
일반적인 방법 B2에 따라 산 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1 g을 수득하였다.
제조 143
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-2,5-디플루오로-벤조산
A/ 4-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐)-[1,4]디아제판-1-tert부틸 카르복실레이트
DMSO 250 ml 중 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴 10 g, N-BOC-호모피페라진 (12.8 g) 및 K2CO3 (13.3 g)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물 500 ml을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물에 재용해시키고, 증발시켰다. 목적 생성물 20 g을 황색 분말 형태로 수득하였다.
B/ 4-[1,4]디아제판-1-일-2,5-디플루오로-벤조니트릴
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 9.4 g을 수득하였다.
C/ 4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-2,5-디플루오로-벤조니트릴
DCM 300 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 9.4 g 및 TEA 10.3 ml의 용액에 부티르알데히드 3.29 ml를 첨가하고, AT에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 10.8 g을 천천히 첨가하고, AT에서 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. Na2CO3 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 6.2 g을 황색 오일 형태로 수득하였다.
D/ 4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-2,5-디플루오로-벤조산
일반적인 방법 B2에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 수득된 생성물을 1 N 수산화나트륨에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성상을 진한 염산 용액으로 산성화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 500 mg을 수득하였다.
제조 144
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산
A/ 4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조니트릴
방법 1: DMF 60 ml 중 4-플루오로벤조니트릴 5 g, N-메틸-호모피페라진 (5.1 ml) 및 K2CO3 (1.5 당량)의 용액을 140℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 얼음에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 수성층으로부터 추출된 생성물 및 형성된 침전물을 함께 수집하여, 목적 생성물 5.7 g을 분홍-베이지색 분말 형태로 수득하였다.
방법 2: DMSO 20 ml 중 4-플루오로벤조니트릴 2.1 g, N-메틸-호모피페라진 (1 당량) 및 Cs2CO3 (1.5 당량)의 용액을 80℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 얼음에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 오븐 건조시켰다. 목적 생성물 2.09 g을 수득하였다.
B/ 4-[1,4]디아제판-1-일-벤조니트릴
DCE 100 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 4.84 g, 1-클로로에틸클로로포르메이트 11.2 ml 및 K2CO3 14.1 g의 용액을 AT에서 12시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 불용성 물질을 DCM으로 세척하고, 유기층 농축하여 건조시켰다. 메탄올 100 ml를 수득된 생성물 7.8 g에 서서히 첨가하고, AT에서 4시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과하였다. 목적 생성물 3.5 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
C/ 4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물 3.26 g, DCM 60 ml 중 DIEA 2.25 ml 및 ACN 80 ml의 용액에 부티르알데히드 1 당량을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 4.35 g을 천천히 첨가하고, AT에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 이어서 물로 세척한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1:1 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후, 목적 생성물 1.65 g을 수득하였다.
D/ 4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산
일반적인 방법 B2에 따라 산 가수분해에 의해 상기 단계의 혼합물로부터 목적 생성물 480 mg을 수득하였다.
제조 145
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산
제조 144, 단계 A 하에 기재된 바와 같이 수득된 4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조니트릴 5.05 g으로부터 일반적인 방법 B1에 따라 염기 가수분해에 의해 목적 생성물 4.4 g을 수득하였다.
제조 146
4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤조산
A/ 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸 벤조에이트
DMF 110 ml 중 1-에틸피페라진 (14.7 ml) 및 에틸-4-플루오로벤조에이트 (14.7 ml)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열한 후, 증발시켜 건조시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 6.5 g을 수득하였다.
B/ 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤조산
상기 단계에서 수득된 화합물 6.5 g을 37％ HCl 50 ml 및 물 100 ml와 함께 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르와 DCM의 혼합물에 재용해시키고, 여과하고, 메탄올로 세척하고, 오븐 건조시켰다. 목적 생성물 1.8 g을 회색 분말 형태로 수득하였다.
제조 147
4-(4-부틸-피페라진-1-일)-2-플루오로-5-메틸-벤조산
A/ 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진
크실렌 중 3-플루오로-5-메틸아닐린 25 g 및 비스(2-클로로에틸)아민 (39 g)의 용액을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 고온 여과하고, 아세톤으로 세척한 후, 고체를 묽은 수산화나트륨 용액에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 재용해시키고, 침전물을 여과하였다. 목적 생성물 4.5 g을 수득하였다.
B/ 1-부틸-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진
먼저, DCM 100 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 4.5 g의 용액에 부티르알데히드 (2.5 ml)를 첨가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 7 g을 천천히 첨가한 후, AT에서 6시간 동안 교반하였다. NH4OH 포화 용액으로 세척한 다음 물로 세척한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 3.4 g을 수득하였다.
C/ 1-부틸-4-(5-플루오로-4-요오도-2-메틸-페닐)-피페라진
0℃에서, 숙신이미드 요오다이드 3.2 g을 TFA 20 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 3.4 g의 용액에 첨가하였다. AT에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, TBME에 재용해시키고, 1 N 수산화나트륨으로 세척한 후 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 목적 생성물 4.1 g을 담황색 분말 형태로 수득하였다.
D/ 4-(4-부틸-피페라진-1-일)-2-플루오로-5-메틸-벤조니트릴
시안화구리 1 g 및 상기 단계에서 수득된 화합물 4.1 g을 DMF 50 ml 중 용액으로 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 그 후, 물 및 NH4OH의 혼합물에 붓고, TBME로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 2.7 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
E/ 4-(4-부틸-피페라진-1-일)-2-플루오로-5-메틸-벤조산
일반적인 방법 B1에 따라 염기 가수분해에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 1.4 g을 수득하였다.
제조 148
4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤조산
A/ 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-메틸 벤조에이트
에탄올 70 ml 중 4-브로모메틸-메틸 벤조에이트 11.7 g, N-에틸피페라진 (1.1 당량) 및 K2CO3 14 g의 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후, 목적 생성물 11 g을 수득하였다.
B/ 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤조산
일반적인 방법 A에 따라 에스테르를 비누화시켜 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 10 g을 수득하였다.
제조 149
1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산
A/ 3-(2-디메틸아미노-비닐)-4-니트로-벤조에이트 메틸 에스테르
DMF 220 ml 중 3-메틸-4-니트로-메틸 벤조에이트 20 g 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 34 ml의 용액을 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 메탄올 140 ml에 재용해시켰다. 생성물을 0℃에서 결정화하고, 여과하고, MeOH 및 펜탄으로 세척하였다. 목적 생성물 15.2 g을 수득하였다.
B/ 3-(2,2-디메톡시-에틸)-4-니트로-메틸 벤조에이트
메탄올 200 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 15.2 g 및 클로로트리메틸실란 (19.3 ml)의 용액을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 농축한 후, 잔류물을 TBME에 용해시키고, 물로 세척하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 10.5 g을 수득하였다.
C/ 4-아미노-3-(2,2-디메톡시-에틸)-메틸 벤조에이트
촉매량의 10％ Pd/C의 존재하에 메탄올 600 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 10.5 g의 용액을 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 농축하였다. 목적 생성물 9.9 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
D/ 3-(2,2-디메톡시-에틸)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸 벤조에이트
아세트산 208 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 9.9 g, N-메틸-4-피페리돈 (1 당량) 및 Na2SO4 (62 g)의 용액을 AT에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 26.3 g을 천천히 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 600 ml에 붓고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 12.7 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
E/ 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
1.6 N 염산 메탄올 250 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 12.7 g을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 증발시칸 후, 잔류물을 빙수에 재용해시키고, TBME로 세척하고, 수성층을 염기성화하고, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르와 TBME의 혼합물에 재용해시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 유기층을 농축하고, DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 7.1 g을 수득하였다.
F/ 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산
일반적인 방법 A에 따라 비누화에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 7 g을 단리시켰다.
제조 150
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일아미노)-3-(2,2-디메톡시-에틸)-메틸 벤조에이트
아세트산 220 ml 중 제조 149, 단계 C 하에 수득된 화합물 10.4 g, Na2SO4 (65 g) 및 N-부틸피페리디논 (7.1 g)의 용액을 AT에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 27.6 g을 천천히 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, NaHCO3 포화 용액 700 ml에 붓고, TBME로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 13.8 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
1.6 N 염산 메탄올 250 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 13.8 g을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 빙수에 재용해시키고, TBME로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 7.5 g을 수득하였다.
C/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산
일반적인 방법 A에 따라 비누화에 의해 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 5.4 g을 단리시켰다.
제조 151
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산
A/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-메틸 카르복실레이트
나트륨 시아노보로히드리드 2 g을 아세트산 20 ml 중 제조 150의 단계 B에서 수득된 화합물 1.3 g의 용액에 천천히 첨가하고, AT에서 60시간 동안 교반하였다. 이 용액을 얼음과 수산화나트륨의 혼합물에 붓고, TBME로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 건조시키고, 잔류물을 반-정제 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물 300 mg을 수득하였다.
B/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산
상기 단계에서 수득된 화합물 300 mg을 37％ 염산 10 ml 및 물 10 ml와 함께 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 물/아세톤/ACN의 혼합물에 재용해시키고, 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 오븐 건조시켰다. 목적 생성물 43 mg을 수득하였다.
제조 152
2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8-카르복실산
A/ 1-메틸-피페리딘-4-온 옥심
히드록실아민 히드로클로라이드 73 g을 에탄올 (2 l) 중 아세트산나트륨 (108.7 g) 및 N-메틸-4-피페리돈 (100 g)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 AT에서 48시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 10％ Na2CO3 용액으로 세척하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 함께 수집하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 62 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ 4-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴아미노옥시)-벤조니트릴
0℃에서, NaH 1.87 g을 THF 60 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 5 g의 용액에 첨가한 후, DMSO 20 ml 중 에틸-4-플루오로벤조에이트 2 당량을 첨가하고, AT에서 12시간 동안 교반하였다. THF를 농축하고, 과량의 NaH를 물로 제거하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 2 M Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 헥산 후 DCM으로 용리하는 알루미나 상 크로마토그래피 후, 목적 생성물 3.07 g을 수득하였다.
C/ 4a-히드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8-카르보니트릴
디옥산 중 상기 단계에서 수득된 화합물 2.01 g 및 1 N HCl 용액 14 ml의 용액을 AT에서 48시간 동안 교반하였다. 매질을 Na2CO3의 2 M 수용액 120 ml로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 목적 생성물 2.13 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
D/ 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8-카르보니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물 1.25 g 및 트리플릭산 10 ml의 혼합물을 AT에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 2 M Na2CO3 용액 120 ml에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 1.12 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
E/ 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8-카르복실산
상기 단계에서 수득된 화합물 2 g, 수산화나트륨 (3 당량), 에탄올 (3 ml) 및 물 (30 ml)의 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 수성층을 암베르라이트 수지로 산성화하고, 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하고, 증발시켰다. 목적 생성물 1.7 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
제조 153
1-[4-(4-아미노-페녹시)-2,5-디플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [4-(2,5-디플루오로-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
5℃에서, THF 중 칼륨 테르부틸레이트의 1 M 용액 76 ml를 4-N-BOC-아미노페놀 15.8 g의 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, -65℃에서 THF 45 ml 중 1,3,4-트리플루오로니트로벤젠 (13.5 g)의 용액을 한방울씩 붓고, -65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, TBME로 추출한 후, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/펜탄 혼합물 (50:50 (vv))로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후, 수득된 생성물을 TBME에서 재결정화시켰다. 목적 생성물 4.2 g을 수득하였다.
B/ [4-(4-아미노-2,5-디플루오로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 E에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물 4.2 g으로부터 목적 생성물 3.7 g을 수득하였다.
C/ (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물 3.7 g으로부터 목적 생성물 2 g을 수득하였다.
D/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2,5-디플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라, 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 3.3 g으로부터 목적 생성물 3.3 g을 염기 형태로 수득하였다.
제조 154
1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ [2-플루오로-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 O에 따라, 제조 85, 단계 A 하에 기재된 3-플루오로-4-N-BOC-아미노페놀 10 g을 2-플루오로-5-니트로톨루엔 7.5 g과 반응시켰다. 에테르/펜탄 혼합물 중에서 침전시킨 후, 목적 생성물 10.2 g을 단리시켰다.
B/ 2-플루오로-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 목적 생성물 6.2 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.
C/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[2-플루오로-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 목적 생성물 6 g을 수득하였다.
D/ 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 메탄올에서 침전시킨 후 목적 생성물 4 g을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
제조 155
1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 5-플루오로-2-메톡시-페놀
-20℃에서 헥산 중 2.5 M 부틸리튬 106 ml를 펜탄 1 l 중 2-브로모-4-플루오로-1-메톡시-벤젠 (50 g)의 용액에 적가하고, -10℃에서 15분 동안 교반한 후, -30℃로 냉각시켰다. 그 후, 트리메틸보레이트 (30 ml)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, -10℃로 냉각시킨 후, 온도를 -5℃ 미만으로 유지시키면서 32％ 과아세트산 용액 (103 ml)을 45분에 걸쳐 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, NaHSO3 포화 용액 150 ml를 첨가하고, AT에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, NaHCO3 330 g으로 중화시키고, 펜탄을 경사분리한 후, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 수산화나트륨으로 세척하고, 수성층을 진한 HCl 용액으로 산성화하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 27.1 g을 수득하였다.
B/ 2-벤질옥시-4-플루오로-1-메톡시-벤젠
벤질 브로마이드 51 ml를 아세톤 (600 ml) 중 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 생성물 55.2 g 및 K2CO3 (85 g)의 용액에 첨가하였다. 환류하에 4시간 동안 가열하고, 농축시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 디이소프로필 에테르에서 침전시키고, 여과하고, 건조시킨 후, 목적 생성물 70.1 g을 수득하였다.
C/ 1-벤질옥시-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로-벤젠
빙수 조를 사용하여 온도를 25℃에서 유지시키면서, 상기 단계에서 수득된 생성물 70.1 g을 아세트산 494 ml 중 질산 (140 ml)의 63％ 용액에 천천히 첨가하였다. AT에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 빙수 1 l에 붓고, 침전물을 여과시키고, 물 및 펜탄으로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 77.9 g을 수득하였다.
D/ 4-아미노-5-플루오로-2-메톡시-페놀
AP 및 AT에서 차콜 상 촉매량의 팔라듐의 존재하에 메톡시에탄올 중 상기 단계에서 수득된 화합물 77.9 g의 용액을 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고, 메톡시에탄올로 세척하고, 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 TBME에 재용해시키고, 여과하고, 60℃에서 진공하에 건조시켰다. 목적 생성물 37.1 g을 수득하였다.
E/ 2-플루오로-5-메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
무수 아세톤 400 ml 중 4-플루오로니트로벤젠 (10.8 g), K2CO3 (12 g) 및 상기 단계에서 수득된 생성물 12 g의 용액을 환류하에 7일 동안 가열하였다. 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 TBME에 재용해시키고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM으로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 14.9 g을 단리시켰다.
F/ 1-(1-에틸-프로필)-3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-우레아
일반적인 방법 H에 따라 반응 용매로서 ACN을 사용하여 상기 단계에서 수득된 화합물 9 g을 처리하였다. 매질에서 냉각 침전시킨 후, 침전물을 여과하고, ACN으로 세척하였다. 순도 80％의 목적 생성물 7.2 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
G/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1:1 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 6.6 g을 수득하였다.
제조 156
1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아
A/ 1-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아
ACN (100 ml) 중 제조 155, 단계 E 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1 g 및 이소프로필 이소시아네이트 (2.65 ml)의 용액을 환류하에 4일 동안 가열하였다. 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르에 재용해시키고, 침전물을 여과하였다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 760 mg을 단리시켰다.
B/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하고, TBME로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 240 mg을 수득하였다.
제조 157
1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-메톡시메틸-프로필)-우레아
A/ 이미다졸-1-카르복실산 (1-메톡시메틸-프로필)-아미드
1-에틸-프로필아민을 1-메톡시메틸-프로필아민으로 대체하여 일반적인 방법 G에 따라 목적 생성물 1.7 g을 수득하였다.
B/ 1-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-3-(1-메톡시메틸-프로필)-우레아
DMF 150 ml 중 제조 155, 단계 E 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1 g 및 상기 단계에서 수득된 생성물의 용액을 140℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 여과시킨 후, 침전물을 아세톤에 재용해시키고, 다시 여과하였다. 디에틸 에테르를 아세톤에 첨가하고, 물 및 진한 HCl의 1 N 수용액으로 세척하고, 농축하였다. 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 2회 연속적으로 결정화시킨 후, 목적 생성물 210 mg을 수득하였다.
C/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-메톡시메틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 목적 생성물 200 mg을 수득하였다.
제조 158
1-[4-(4-아미노-페녹시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 5-아미노-4-플루오로-2-(4-니트로-페녹시)-페놀
진한 브롬화수소산 160 ml 중 제조 155, 단계 E 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 5.5 g의 용액을 150℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 진한 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 목적 생성물 5.1 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ [2-플루오로-5-히드록시-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
THF 100 ml 중 상기 단계에서 수득된 생성물 4.5 g 및 BOC2O (1 당량)의 용액을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하여 건조시키고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (80:20 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 2.96 g을 수득하였다.
C/ [5-에톡시-2-플루오로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
아세톤 100 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 2.95 g, K2CO3 (1.67 g) 및 에틸 요오다이드 (0.7 ml)의 현탁액을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후, 목적 생성물 1.6 g을 수득하였다.
D/ 5-에톡시-2-플루오로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.2 g을 단리시켰다.
E/ 1-[5-에톡시-2-플루오로-4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리한 후, 목적 생성물 1.1 g을 단리시켰다.
F/ 1-[4-(4-아미노-페녹시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리한 후, 목적 생성물 980 mg을 단리시켰다.
제조 159
1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ {4-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-니트로-페녹시]-2-플루오로-페닐}-tert부틸 카르바메이트
DMF 20 ml 중 제조 157, 단계 B 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.5 g, K2CO3 (2.5 당량), N,N-디메틸클로로에틸아민 클로라이드 (1.1 당량) 및 촉매량의 요오드화칼륨의 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 그 후, 디이소프로필 에테르에서 침전시키고, 여과한 후, 목적 생성물 950 mg을 수득하였다.
B/ {4-[4-아미노-2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페녹시]-2-플루오로-페닐}-tert부틸 카르바메이트
AP 및 AT에서 차콜 상 10％ 팔라듐의 존재하에 THF 중 상기 단계에서 수득된 화합물 950 mg의 용액을 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고, THF로 세척한 후, 유기 용매를 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 800 mg을 수득하였다.
C/ [2-플루오로-4-(2-히드록시-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 445 mg을 단리시켰다.
D/ 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 400 mg을 TFA 염 형태로 수득하였다.
제조 160
4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트
A/ 4-벤질옥시-2-메톡시-페놀
DMF 200 ml 중 2-메톡시히드로퀴논 (14.5 g)의 용액을 165℃에서 1시간 동안 가열한 후, 벤질 클로라이드 (11.98 ml)를 천천히 첨가하고, 165℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (9:1 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 1.1 g을 수득하였다.
B/ 4-벤질옥시-2-메톡시-1-(4-니트로-페녹시)-벤젠
일반적인 방법 O에 따라 AT에서 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 생성물을 4-플루오로니트로벤젠과 12시간 동안 반응시켰다. DMF를 증발시킨 후, 반응 매질을 TBME에 재용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 펜탄에 재용해시키고, 여과하고, 건조시켰다. 목적 생성물 1.6 g을 수득하였다.
C/ 4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페놀
AP 및 AT에서 차콜 상 촉매량의 팔라듐의 존재하에 THF (150 ml) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 1.6 g의 용액을 수소로 처리하였다. 촉매를 여과한 후, 메탄올로 세척하고, 유기층을 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 1.04 g을 수득하였다.
D/ [4-(4-히드록시-2-메톡시-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
일반적인 방법 F에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. THF를 증발시킨 후, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (8:2 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 목적 생성물 639 mg을 수득하였다.
E/ {4-[4-(1-에틸-프로필카르바모일옥시)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-tert부틸 카르바메이트
-10℃에서 THF 4 ml 및 DCM 5 ml 중 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 생성물 657 mg 및 TEA (3 당량)의 용액을 THF 5 ml 중 클로로메틸 클로로포르메이트의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 교반하고, AT로 회복시켰다. 3-아미노펜탄 (4 당량) 및 TEA (1 ml)를 첨가하고, AT에서 12시간 동안 교반한 후, 환류하에 3시간 동안 가열한 다음, 반응 매질을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 1 N NaOH 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (99:1 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후, 목적 생성물 212 mg을 수득하였다.
F/ 4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에 기재된 바와 같이 수득된 화합물을 처리하였다. 반응 매질을 농축한 후, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, Na2CO3 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 200 mg을 수득하였다.
제조 161
1-(1-에틸-프로필)-3-{2-플루오로-5-메톡시-4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
DMF 20 ml 중 제조 155 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.26 g, DIEA (1.1 당량) 및 2-브로모에틸메틸에테르의 용액을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 반응 매질 물에 재용해시키고, 여과하고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (97:3 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 507 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
제조 162
1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아세트아미드
아세트산 (1 ml) 중 제조 155 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 (200 mg)의 용액에 아세트산 무수물 (1 ml)을 첨가하고, AT에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 195 mg을 수득하였다.
B/ 1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아
THF (3 ml) 중 LAH (63 mg)의 현탁액에 상기 단계에서 수득된 화합물을 첨가하고, 60℃에서 10시간 동안 가열하였다. 그 후, Na2SO4 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (98:2:0.2 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 44 mg을 단리시켰다.
제조 163
1-{4-[4-(2-에톡시-에틸아미노)-페녹시]-3-메톡시-페닐}-3-(1-에틸-프로필)-우레아
DMF 80 ml 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.35 g, DIEA (1.36 ml) 및 1-브로모-2-에톡시에탄 (0.44 ml)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (6:4 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 550 mg을 수득하였다.
제조 164
1-(1-에틸-프로필)-3-{4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
DMF 30 ml 중 제조 82 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 1.29 g, DIEA (2 ml) 및 2-브로모메틸에틸에테르 (0.56 ml)의 용액을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/에탄올/NH4OH 혼합물 (90:10:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 435 mg을 수득하였다.
제조 165
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
DMF 30 ml 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 2 g, DIEA (2.65 ml) 및 2-브로모메틸에틸에테르 (1.32 ml)의 용액을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (6:4 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 734 mg을 수득하였다.
제조 166
1-{3-에톡시-4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-3-(1-에틸-프로필)-우레아
DMF 30 ml 중 제조 71 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 2.15 g, DIEA (3 ml) 및 2-브로모메틸에틸에테르 (0.87 ml)의 용액을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (55:45 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 766 mg을 수득하였다.
제조 167
1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페녹시}-페닐)-우레아
A/ 2-브로모메틸-테트라히드로-푸란
온도를 -5℃ 내지 -10℃로 유지시키면서 PBr3 3.38 ml를 (테트라히드로-푸란-2-일)-메탄올 (10.2 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 AT에서 12시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 물로 세척한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (8:2 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 3 g을 수득하였다.
B/ 1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페녹시}-페닐)-우레아
DMF 6 ml 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 610 mg, DIEA (0.44 ml) 및 상기 단계에서 수득된 화합물 (410 mg)의 용액을 85℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피 후 목적 생성물 74 mg을 수득하였다.
제조 168
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-프로필아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
A/ 2-메톡시-프로피온산
나트륨 920 mg을 메탄올 10 ml에 천천히 첨가하고, 환류하에 30분 동안 가열한 후, 2-브로모-프로피온산을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 가열을 계속한 다음, AT에서 12시간 동안 교반하였다. 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 1.5 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-메톡시-프로피온아미드
일반적인 방법 L1에 따라, 상기 단계의 생성물 180 mg을 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 500 mg과 반응시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물을 단리시켰다.
C/ 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-프로필아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
THF 13 ml 중 THF (6.18 ml) 중 BH3의 1 M 용액을 THF 15 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (564 mg)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 AT에서 30분 동안 교반하고, 환류하에 15시간 동안 가열하였다. AT로 회복시킨 후, 1 N HCl 수용액 5 ml를 천천히 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 매질을 Na2CO3 포화 용액으로 염기성화하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. DCM/MeOH 혼합물 (96:4 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 목적 생성물 150 mg을 수득하였다.
제조 169
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
A/ 테트라히드로-푸란-3-일의 메탄술포네이트
DCM (25 ml) 중 3-히드록시테트라히드로푸란 (2.64 g) 및 TEA (5.05 ml)의 용액을 질소 하에 DCM (15 ml) 중 메탄술포네이트 클로라이드 (2.67 ml)의 용액에 적가하였다. AT에서 12시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 여액을 물로 세척한 후, 1 N HCl 수용액 및 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 4.4 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
톨루엔 30 ml 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 687 mg, TEA (337 ㎕) 및 상기 단계에서 수득된 화합물 (399 mg)의 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하여 건조시키고, DCM/MeOH 혼합물 (96:4 v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 180 mg을 수득하였다.
제조 170
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 (514 mg), DCM 20 ml 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (150 mg) 및 ACN 10 ml의 용액을 AT에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (477 mg)를 천천히 첨가하고, AT에서 12시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 1 ml를 첨가하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 재용해시키고, 침전물을 여과하고, 오븐 건조시켰다. 목적 생성물 512 mg을 수득하였다.
제조 171
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
A/ 2-메톡시-1-메틸-에틸의 메탄술포네이트
온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서, DCM 20 ml 중 메탄술포네이트 클로라이드 (7.56 g)의 용액을 DCM 50 ml 중 1-메톡시-2-프로판올 (5.4 g) 및 TEA (10.1 ml)의 용액에 적가하였다. AT에서 12시간 동안 교반하고, 여과한 후, 여액을 물, 1 N HCl 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 목적 생성물 4.4 g을 수득하고, 그대로 사용하였다.
B/ 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아
톨루엔 30 ml 중 제조 70 하에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 687 mg, TEA (309 ㎕) 및 상기 단계에서 수득된 화합물 (420 mg)의 용액을 환류하에 36시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하여 건조시키고, DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (96:4:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 215 mg을 수득하였다.
실시예
실시예 1:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 9.5 mL 중 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 1.053 g, TBTU 0.835 g, HOBT 0.351 g 및 DIEA 1.04 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 후, DCM 200 mL로 희석하고, 유기층을 묽은 NaOH 수용액, 묽은 HCl 수용액으로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 60℃에서 진공하에 증발 시켰다. 목적 생성물을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
상기 단계의 화합물 0.130 g 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.110 g을 주변 온도에서 DMF 8 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 3시간 동안 두고, 이어서 주변 온도에서 15시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 반-정제 HPLC로 정제하였다. HPLC 분획 중의 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 에틸 에테르로 침전시키고, 여과하고, 분말을 건조시켰다. 이렇게 수득된 목적 생성물을 TFA 염 형태로 수득하였다.
실시예 1에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 2) : 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
MS (APCI + ): 596 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 54.49; H 6.09; N 9.60; 계산치 C35H44N4O5.1C2HF3O2.1H2O C 54.46; H 6.09; N 9.62
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 3) : 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 2-{2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-{5-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메틸카르바모일메틸-페녹시]-티아졸-2-일}-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 4) : 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 2-[2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-5-(3-디메틸아미노-우레이도)-페닐]-N-메틸-아세트아미드의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 5) : DIEA 1 당량의 존재하에 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 6) : DIEA 1 당량의 존재하에 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 7:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-N-메틸-벤즈아미드
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 0.265 g 및 1-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시메틸-4-(2-메틸아미노-티아졸-5-일옥시)-페닐]-우레아 0.240 g을 DMF 1.5 mL 중에 용해 상태로 넣고, 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 두고, 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발 시켰다. 이렇게 수득된 잔류물을 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 유리 염기의 형태로 단리시켰다.
실시예 8:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 0.233 g 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.145 g을 DMF 3 mL 중에 용해 상태로 넣고, 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 두고, 용매를 진공하에 증발 시켰다. 수득된 잔류물을 혼합물 AcOEt/MeOH/NH4OH (9:1:0.5 v/v/v), DCM/MeOH/NH4OH (8:2:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 및 최종적으로 반-정제 HPLC로 정제하였다. 생성물을 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 9:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메톡시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 15 ml 중 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메톡시)-벤조산 0.166 g, HOBT 89 mg, TBTU 211 mg 및 DIEA 0.335 ml의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드
상기 단계의 화합물을 DMF 중에서 아민 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 122 mg과 6시간 동안 주변 온도에서 반응시켰다. 진공하에 증발 시킨 후 잔류물을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 10:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 30 mL 중 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 0.832 g, TBTU 1.060 g, HOBT 0.440 g 및 DIEA 1.68 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드
상기 단계의 화합물 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.235 g을 주변 온도에서 DMF 10 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공하에 증발 시키고, 혼합물울 진공하에 60℃에서 5시간 동안 두고, 이어서 주변 온도에서 15시간 동안 두었다. 목적 생성물을 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC 정제 후 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 10에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 11) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-플루오로-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 12) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{2-에톡시메틸-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 13) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-에톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 14) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 15) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-클로로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{3-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 16) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(3-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-디메틸아미노-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 17:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
1-(1-에틸-프로필)-3-{4-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-페녹시]-3-메톡시-페닐}-우레아 0.300 g 및 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1 당량)를 주변 온도에서 DMF 5 mL에 용해시키고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 잔류물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 두었다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기의 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 18:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-벤즈아미드
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 0.630 g 및 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-페녹시]-페닐}-우레아 0.350 g을 주변 온도에서 DMF 5 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 잔류물을 진공중에 60℃에서 15시간 동안 두었다. 시클로헥산/에틸 아세테이트/TEA 혼합물 (60:40:30 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기의 형태로 단리시켰다. 염기를 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 19:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아미드
1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(3-메톡시-프로필아미노)-페녹시]-페닐}-우레아 0.125 g 및 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1 당량)를 주변 온도에서 DMF 5 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 잔류물을 진공중에 60℃에서 3시간 동안 두었다. 잔류물을 반-정제 HPLC로 정제하였다. HPLC 분획 중의 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 유기층을 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, HCl/디에틸 에테르 혼합물을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발 시켰다. 수득된 분말을 디에틸 에테르로 세척하였다. 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 20:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-벤즈아미드
실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(4,4,4-트리플루오로-부틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 21:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-이소프로필-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-이소프로필-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.420 g 및 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1 당량)를 주변 온도에서 DMF 10 mL 용액에 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 잔류물을 진공중에 60℃에서 5시간 동안 및 주변 온도에서 48시간 동안 두었다. 잔류물을 ACN에 재용해시키고, 수득된 침전물을 여과하고, DCM에 용해시키고, 유기층을 수성 NaOH 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물을 유리 염기의 형태로 수득하고, 이를 HCl/디에틸 에테르 혼합물의 존재하에 히드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 22:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 10 mL 중 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 0.520 g, TBTU 0.565 g, HOBT 0.240 g 및 DIEA 1.20 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
상기 단계의 화합물 및 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.300 g을 주변 온도에서 DMF/DCM 혼합물 (1:1 v/v) 20 mL에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공하에 증발 시키고, 수득된 잔류물을 진공중에 60℃에서 15시간 동안 두었다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (98:2:0.2)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기의 형태로 단리시켰다. 염기를 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 23:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.172 g 및 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1 당량)를 주변 온도에서 DMF 10 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 잔류물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 및 주변 온도에서 15시간 동안 두었다. 잔류물을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 24:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 20 mL 중 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조산 0.307 g, TBTU 0.418 g, HOBT 0.176 g 및 DIEA 0.52 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드
상기 단계의 화합물 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.202 g을 주변 온도에서 DMF 10 mL 중에 용해 상태로 넣고, 진공하에 증발 시키고, 수득된 잔류물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 및 주변 온도에서 15시간 동안 두었다. 잔류물을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 25:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 20 mL 중 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-벤조산 0.312 g, TBTU 0.418 g, HOBT 0.176 g 및 DIEA 0.52 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
실시예 24에 기재된 공정 방법에 따라 상기 단계의 화합물 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.202 g으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 26:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 30 mL 중 4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 0.500 g, TBTU 0.768 g, HOBT 0.323 g 및 DIEA 1.27 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
실시예 24에 기재된 공정 방법에 따라 상기 단계의 화합물 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.140 g으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 27:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 30 mL 중 4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-벤조산 0.800 g, TBTU 1.120 g, HOBT 0.480 g 및 DIEA 1.80 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-벤즈아미드
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.200 g 및 상기 단계의 화합물 (1 당량)을 주변 온도에서 DMF 2 ml 중에 용해 상태로 넣고, 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 및 주변 온도에서 48시간 동안 두었다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 침전 및 이소프로필 알콜 및 펜탄으로의 세척 후에 목적 생성물을 유리 염기의 형태로 단리시켰다.
실시예 28:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 20 mL 중 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 0.130 g, TBTU 0.175 g, HOBT 0.175 g 및 DIEA 0.28 mL의 혼합물을 주변 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
실시예 24에 기재된 공정 방법에 따라 상기 단계의 화합물 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.124 g으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 28에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 29) : DIEA 1 당량의 존재하에 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 30) : 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 31) : DIEA 1 당량의 존재하에 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 32:
4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드
A/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 200 mL 중 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 1 g, TBTU 1.09 g, HOBT 0.457 g 및 DIEA 2.25 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 24에 기재된 공정 방법에 따라 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.200 g 및 상기 단계의 화합물 (1 당량)로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 33:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 30 mL 중 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조산 0.260 g, TBTU 0.350 g, HOBT 0.150 g 및 DIEA 0.56 mL의 혼합물을 주변 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드
실시예 24에 기재된 공정 방법에 따라 60℃에서의 가열 단계를 4시간 동안 수행하여 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.360 g 및 상기 단계에서 수득된 화합물 (1 당량)로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 33에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 34) : DIEA 1 당량의 존재하에 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 35) : DIEA 1 당량의 존재하에 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-{3-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 36) : DIEA 1 당량의 존재하에 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(3-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-디메틸아미노-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 37:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시메틸)-벤즈아미드
A/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시메틸)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 5 mL 중 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시메틸)-벤조산 0.150 g, TBTU 0.190 g, HOBT 0.081 g 및 DIEA 0,30 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시메틸)-벤즈아미드
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.131 g 및 상기 단계의 화합물을 DMF 1 mL 중에 용해 상태로 넣고, 70℃에서 24시간 동안 가열하고, 진공하에 증발 시켰다. 잔류물을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 38:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드
A/ 3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 30 mL 중 3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤조산 0.260 g, TBTU 0.350 g, HOBT 0,150 g 및 DIEA 0.56 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드
실시예 33에 기재된 공정 방법에 따라 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.290 g 및 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 39:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤즈아미드
A/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 8 mL 중 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤조산 0.270 g, TBTU 0.302 g, HOBT 0.130 g 및 DIEA 0.63 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤즈아미드
상기 단계의 화합물 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.150 g을 DMF 1 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 5시간 동안 및 주변 온도에서 48시간 동안 두었다. 반응 매질을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기의 형태로 단리시켰다.
실시예 40:
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 20 mL 중 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 1.050 g, TBTU 1.670 g, HOBT 0.700 g 및 DIEA 2.08 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
상기 단계의 화합물 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.358 g을 DMF 4 mL 중에 용해 상태로 넣고, 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 5시간 동안 및 주변 온도에서 15시간 동안 두었다. 잔류물을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
1 H　NMR: 10.25 (s, 1H); 10.03 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 7.97-7.95 (d, 2H); 7.65-7.63 (d, 2H); 7.39 (s; 1H); 7.09-7.07 (d, 2H); 6.90-6.88 (d, 1H); 6.83-6.78 (m, 3H); 6.00 (d, 1H); 4.82 (m, 1H); 3.98-3.86 (m; 4H); 3.45 (m, 1H); 2.68-2.67 (d, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.23-2.10 (m, 6H); 1.50-1.40 (m, 2H); 1.40-1.30 (m, 2H); 1.19-1.15 (t, 3H); 0.87-0.84 (t, 6H)
MS (APCI + ): 601 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 64.13; H 7.16; N 8.55; 계산치 C35H44N4O5.1HCl.1H2O C 64.16; H 7.23; N 8.55
실시예 40에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 41) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-에틸-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 42) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[3-에톡시-4-(4-에틸아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 43) : DIEA 1 당량의 존재하에 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 44:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.172 g을 실시예 1, 단계 A에 기재된 것과 같은 3-메톡시-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 0.291 g으로부터 수득된 3-메톡시-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 함께 DMF 4 mL 중에 용해 상태로 넣었다. 진공중에 60℃에서 증발시킨 후, 혼합물을 진공중에 60℃에서 5시간 동안 및 주변 온도에서 15시간 동안 두었다. 잔류물을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 44에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
3-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 45) : 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 3-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤조산으로부터 단리된 3-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 46) : 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일옥시)-벤조산으로부터 단리된 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 47) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 48) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 49) : 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 2-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산으로부터 단리된 2-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-에틸-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 50) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-[3-클로로-4-(4-에틸아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 반응으로 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 51:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 20 mL 중 4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 0.500 g, TBTU 0.726 g, HOBT 0.317 g 및 DIEA 0.936 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
실시예 24에 기재된 공정 방법에 따라 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.275 g 및 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물을 TFA 염 형태로 수득하였다.
실시예 52:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 60 mL 중 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 0.580 g, TBTU 0.700 g, HOBT 0.297 g 및 DIEA 1.10 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
상기 단계의 화합물 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.520 g을 DMF 10 mL 중에 용해 상태로 넣고, 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 5시간 동안 및 주변 온도에서 48시간 동안 두었다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 유기층을 수성 HCl 용액, 수산화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (98:2:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 53:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(2-메틸-2-아자-비시클로[2.2.2]옥트-(5-시스)-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(2-메틸-2-아자-비시클로[2.2.2]옥트-(5-시스)-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 20 mL 중의 4-(2-메틸-2-아자-비시클로[2.2.2]옥트-(5-시스)-일옥시)-벤조산 0.520 g, TBTU 0.280 g, HOBT 0.120 g 및 DIEA 0.34 mL를 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 단리시켰다.
B/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(2-메틸-2-아자-비시클로[2.2.2]옥트-(5-시스)-일옥시)-벤즈아미드
실시예 24에 기재된 공정 방법에 따라 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.227 g 및 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물을 TFA 염 형태로 수득하였다.
실시예 54:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드
A/ 4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 30 mL 중 4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 0.940 g, TBTU 1.110 g, HOBT 0.487 g 및 DIEA 2.30 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.900 g을 상기 단계의 화합물과 함께 DMF 10 ml 중에 용해 상태로 넣고, 65℃에서 15시간 동안 교반하고 진공하에 증발 시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 MeOH/펜탄을 이용한 침전 후에 목적 생성물을 유리 염기의 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 55:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드
A/ 4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 10 mL 중 4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 0.200 g, TBTU 0.249 g, HOBT 0.107 g 및 DIEA 0.52 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.165 g을 상기 단계의 화합물과 함께 DMF 5 mL 중에 용해 상태로 넣고, 65℃로 5시간 동안 가열하고, 진공하에 증발 시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 디에틸 에테르를 이용한 침전 후에 목적 생성물을 유리 염기의 형태로 단리시키고, 이소프로판올 및 펜탄으로 세척하였다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 56:
4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 10 mL 중 4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 0.200 g, TBTU 0.237 g, HOBT 0.102 g 및 DIEA 0.49 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 55에 기재된 공정 방법에 따라 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.165 g 및 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
실시예 57:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-[1-(3-메틸-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤즈아미드
A/ 4-[1-(3-메틸-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 10 mL 중 4-[1-(3-메틸-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤조산 0.200 g, TBTU 0.226 g, HOBT 0.097 g 및 DIEA 0.47 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-[1-(3-메틸-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤즈아미드
실시예 55에 기재된 공정 방법에 따라 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.188 g 및 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 58:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
A/ 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 10 mL 중 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 0.500 g, TBTU 0.620 g, HOBT 0.260 g 및 DIEA 1.50 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
실시예 55에 기재된 공정 방법에 따라 가열 단계 후 48시간 동안 주변 온도에서 반응을 계속하여 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.410 g 및 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 59:
3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드
A/ 3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-6-벤조트리아졸-1-일 카르복실레이트
DCM 30 mL 중 3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실산 0.316 g, TBTU 0.350 g, HOBT 0.150 g 및 DIEA 0.56 mL의 혼합물을 주변 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ 3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드
실시예 24에 기재된 공정 방법에 따라 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.255 g 및 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 60:
2-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-벤조푸란-6-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드
A/ 2-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-벤조푸란-6-벤조트리아졸-1-일 카르복실레이트
DCM 10 mL 중 2-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-벤조푸란-6-카르복실산 0.860 g, TBTU 0.481 g, HOBT 0.203 g 및 DIEA 0.73 mL의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ 2-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-벤조푸란-6-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드
1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.300 g을 상기 단계의 화합물과 함께 DMF 1.5 mL 중에 용해 상태로 넣고, 주변 온도에서 15시간 교반하고, 60℃에서 진공하에 증발 시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 4시간 동안 두었다. 잔류물을 반-정제 HPLC로 정제한 후, DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (92:8:0.8 v/v/v)로 용리하는 실리카 플레이트상에서 정제하였다. 실리카를 메탄올 중에서 세척하고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시키고, 디에틸 에테르 중에서 침전시켰다. 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
실시예 61:
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따라, 4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조산 75 mg을 TBTU/HOBT 혼합물의 존재하에 10분 동안 주변 온도에서 반응시킨 후, 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 100 mg를 첨가하고, 48시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 진공하에 증발 시켰다. 반응 매질을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 61에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 62) : 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 63) : 아민의 반응을 60℃에서 2시간 동안, 이어서 주변 온도에서 24시간 동안 수행하여 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 64) :　4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메톡시메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 65) : 실시예 63에 기재된 공정 방법에 따라 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 66) : 실시예 63에 기재된 공정 방법에 따라 4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 아민 2-{2-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페닐}-N-메틸-아세트아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 67) : 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[3-(4-아미노-페녹시)-4-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반응 매질을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 HCl 염 형태로 단리시켰다.
{(4-시스)-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-시클로헥실}-트리메틸-암모늄 (실시예 68): 실시예 63에 기재된 공정 방법에 따라 [(4-시스)-(4-카르복시-페녹시)-시클로헥실]-트리메틸-암모늄 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤즈아미드 (실시예 69) : 4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 70): 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤즈아미드 (실시예 71): 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 72) : 아민의 반응을 60℃에서 16시간 동안 수행하여 4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드 (실시예 73) : 1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드 (실시예 74) : 1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드 (실시예 75) : 아민의 반응을 60℃에서 2시간 동안 및 주변 온도에서 24시간 동안 수행하여 1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 용매를 진공하에 증발 시키고, 반응 매질을 주변 온도에서 144시간 동안 건조 필름에 두고, 반-정제 HPLC로 정제하였다.
1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드 (실시예 76): 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[1,4']비피페리딘일-1'-일-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 77) : 실시예 75에 기재된 공정 방법에 따라 활성화 TBTU/HOBT 혼합물의 추가의 1.3 당량의 존재하에 4-[1,4']비피페리딘일-1'-일-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 78) : 활성화 TBTU/HOBT 혼합물의 추가의 1 당량의 존재하에 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DMF를 진공하에 증발 시키고, 반응 매질을 주변 온도에서 48시간 동안 건조 필름에 둔 후, 반-정제 HPLC로 정제하였다.
4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 79): 4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 80): 실시예 78에 기재된 공정 방법에 따라 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤즈아미드 (실시예 81) : 실시예 78에 기재된 공정 방법에 따라 4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 82) : 아민의 반응을 TBTU/HOBT 활성화제 혼합물의 추가의 1 당량의 존재하에 24시간 동안 주변 온도에서, 이어서 4시간 동안 80℃에서 수행하여 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 83) : 4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 84): 4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-벤조산 및 아민 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
5-(3-이소프로필-우레이도)-2-(4-{[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르보닐]-아미노}-페녹시)-메틸 벤조에이트 (실시예 85): 일반적인 방법 J에 따라 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산과 2-(4-아미노-페녹시)-5-(3-이소프로필-우레이도)-메틸 벤조에이트를 반응시켜 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 86:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조산 500 mg을 TBTU/HOBT 혼합물의 존재하에 30분 동안 주변 온도에서 활성화시키고, 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 570 mg을 첨가한 후, 48시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 진공하에 증발 시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (96:4 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 86에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 87) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH 혼합물 (98:2 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 88): 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 89) : 산 추가의 0.7 당량 및 TBTU/HOBT 활성화제 혼합물의 존재하에 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 90) : 4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH 혼합물 (98:2 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드 (실시예 91) : TBTU/HOBT 활성화제 혼합물의 추가의 1.3 당량의 존재하에 15시간 동안 60℃에서 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조산 및 1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 2개의 연속적인 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 92) : 산 추가의 1 당량 및 TBTU/HOBT 활성화제 혼합물의 존재하에 10시간 동안 60℃에서 및 15시간 동안 주변 온도에서 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 93) : 4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드 (실시예 94) : 1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 디에틸 에테르 및 펜탄을 이용한 침전 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드 (실시예 95) : 일반적인 방법 J에 따라 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아의 커플링에 의해 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 2개의 연속적인 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 펜탄을 이용한 침전 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
실시예 96:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤즈아미드
일반적인 방법 K에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 26 mg을 10분 동안 주변 온도에서 PyClu의 존재하에 활성화시키고, 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아 39 mg을 첨가한 후, 환류하에 2시간 동안 가열하고 진공하에 증발 시켰다. 반응 매질을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 96에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤즈아미드 (실시예 97) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 98:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3,5-디메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 M에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸-벤조산 200 mg을 TOTU의 존재하에 15분 동안 주변 온도에서 활성화시키고, 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 225 mg과 커플링시켰다. 용매를 진공하에 증발 시키고, DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 98에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(시스-4)-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 99) : 4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(시스-4)-일옥시]-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
2-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 100) : 2-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라, 반응 매질을 반-정제 HPLC로 정제한 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리한 후에, 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(트랜스-4)-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 101) : 4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(트랜스-4)-일옥시]-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반응 매질을 반-정제 HPLC로 정제한 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 102:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-벤조산 200 mg을 미량의 DMF의 존재하에 주변 온도에서 30분 동안 DCM 3 ml 중의 염화옥살릴 73 ㎕와 반응시켰다. 반응 매질을 진공하에 증발 시키고, 1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 227 mg 및 TEA 170 ㎕를 0℃에서 첨가하고, 주변 온도에서 15시간 교반하고, 용매를 진공하에 증발 시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 103:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 L1에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 7.60 g을 EDCI/HOBT 혼합물의 존재하에 활성화시키고, 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 0.76 g을 첨가한 후, 48시간 동안 주변 온도에서 교반하고 용매를 진공하에 증발 시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (96:4:0.4 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. MeOH 중에 재용해시키고 이소프로판올 중의 5 N HCl로 침전시켜 히드로클로라이드를 수득하였다.
1 H　NMR: 10.44 (s, 1H); 10.03 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 7.97 (m, 2H); 7.64-7.62 (d, 2H); 7.42 (s; 1H); 7.15-7.09 (m, 2H); 6.91-6.83 (m, 2H); 6.78-6.76 (d, 2H); 6.06-6.04 (d, 1H); 4.89-4.69 (m, 1H); 3.69 (s; 3H); 3.55-3.38 (m, 3H); 3.05 (m, 4H); 2.26-1.94 (m, 4H); 1.68 (m, 2H); 1.51-1.40 (m, 2H); 1.40-1.30 (m, 4H); 0.92 (t, 3H); 0.88 (t, 6H)
MS (APCI + ): 603 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 64.35; H 7.33; N 8.51; 계산치 C35H46N4O5.1HCl.1H2O C 63.96; H 7.51; N 8.52　
실시예 104:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-프로폭시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 L1에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 233 mg을 EDCI/HOBT 혼합물의 존재하에 활성화시키고, 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-프로폭시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 297 mg을 첨가한 후, 48시간 동안 주변 온도에서 교반하고 용매를 진공하에 증발 시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 104에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-플루오로-벤즈아미드 (실시예 105) : 산의 활성화 및 아민과의 커플링을 용매로서 DMF 대신에 DCM에서 수행하여 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 106) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 2개의 연속적인 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
1-(4-{1-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (실시예 107): 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (92:8:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 108) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 109) : 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 110) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{1-[4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시}-페닐)-우레아 (실시예 111) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (92:8:0.8 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엑소)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 112) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엑소)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
N-(4-{2-에틸-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 113) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실리카상에서의 정제, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-2-메톡시-페닐}-벤즈아미드 (실시예 114) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-3-메톡시-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (96:4:0.2 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
1-(4-{1-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (실시예 115) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에틸-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 116) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤즈아미드 (실시예 117) : 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤조산 및 아민 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-트리플루오로메틸-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 118) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-페녹시]-3-메톡시메틸-페닐}-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 119) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메톡시메틸-페녹시)-페닐]-3-디메틸아미노-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(N,N-디메틸-아미노)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드 (실시예 120): 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메톡시메틸-페녹시)-페닐]-3-(N,N-디메틸-아미노)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (85:15:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 121) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반-정제 HPLC로의 정제 후 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-벤질]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 122) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-벤질)-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (96:4:0.2 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
실시예 123:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 L2에 따라, 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 288 mg을 EDCI/HOBT 혼합물의 존재하에 활성화시킨 후, 1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 188 mg을 첨가하고, 16시간 동안 주변 온도에서, 이어서 4시간 동안 60℃에서 교반한 후, 진공하에 증발 시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 123에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 124) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-클로로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 히드로클로라이드를 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 125) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-플루오로-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 126) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 히드로클로라이드를 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드 (실시예 127) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-클로로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 128:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 L3에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 200 mg을 EDCI/HOBT 혼합물의 존재하에 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 254 mg과 반응시켰다. 용매를 진공하에 증발 시키고, DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 128에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 129) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-플루오로-벤즈아미드 (실시예 130) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 131) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 132): 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드 (실시예 133): 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (실시예 134): 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-메톡시-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 135): 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 아민 1-[4-(4-아미노-3-메톡시-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 히드로클로라이드를 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 136) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.1 v/v/v)로 용리하는 2개의 연속적인 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 137) : 4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-벤즈아미드 (실시예 138) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2,6-디메틸-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 2개의 연속적인 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 139) : 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.01 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-2,5-디메틸-페닐}-벤즈아미드 (실시예 140) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2,5-디메틸-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-3-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 141) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 142) : 4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:1:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시}-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트 (실시예 143) : 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 144) : 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 145) : 4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 146) : 4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 147) : 4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-아미드 (실시예 148): 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 및 2-(4-아미노-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 149) : 4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반-정제 HPLC로의 정제 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 150:
N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 L4에 따라, 3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 200 mg을 EDCI/HOBT 혼합물의 존재하에 1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 267 mg과 반응시켰다. 진공하에 증발 시킨 후, DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 150에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 151) : 3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 152) : 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 153) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 154): 디메틸글리신 및 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:1:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 155) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 N-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-2-디메틸아미노-아세트아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[3-히드록시메틸-4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 156) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-히드록시메틸-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.2 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-2-{4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조일아미노]-페녹시}-벤즈아미드 (실시예 157) : 4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조산 및 2-(4-아미노-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반-정제 HPLC로의 정제, 이어서 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-[(4-시스)-디메틸아미노-시클로헥실옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 158) : 4-[(4-시스)-디메틸아미노-시클로헥실옥시]-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-(4-{4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조일아미노}-페녹시)-N-메틸-벤즈아미드 (실시예 159): EDCI 및 산의 추가의 1.25 당량의 존재하에 4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산 및 2-(4-아미노-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반-정제 HPLC로의 정제, 이어서 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페닐설파닐]-페닐}-벤즈아미드 (실시예 160) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페닐설파닐)-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 161): 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 162) : 4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시메틸-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 163) : 4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 164) : 4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드 (실시예 165) : 4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-아미드 (실시예 166) : 산, EDCI 및 HOBT의 추가의 1 당량의 존재하에 1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산 및 2-(4-아미노-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반-정제 HPLC로의 정제, 이어서 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드 (실시예 167) : 1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
3-메틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드 (실시예 168): 3-메틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반-정제 HPLC로의 정제, 이어서 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
3-아세틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드 (실시예 169) : HOBT 및 EDCI의 추가의 0.5 당량의 존재하에 3-아세틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드 (실시예 170) : 4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-벤조산 및 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일옥시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반-정제 HPLC로의 정제 후 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
2-(4-{4-[아세틸-(3-디에틸아미노-프로필)-아미노]-벤조일아미노}-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드 (실시예 171) : 4-[아세틸-(3-디에틸아미노-프로필)-아미노]-벤조산 및 2-(4-아미노-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다.
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 172) : 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 173) : 산, EDCI 및 HOBT의 추가의 1 당량의 존재하에 4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC로의 정제 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤즈아미드 (실시예 174) : 4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-아미드 (실시예 175) : 1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5- 카르복실산 및 2-(4-아미노-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 176:
4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
제조예 119, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 177:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
제조예 119에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 200 mg의 반-정제 HPLC에 의한 정제 후 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 178:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
제조예 118에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 200 mg의 반-정제 HPLC에 의한 정제 후 목적 생성물을 단리시켰다.
실시예 179:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 172 mg을 DMF (1.5 mL DMF/0.1 밀리몰 아민) 중에 용해 상태로 넣은 후, DIEA 2.2 당량 및 1-브로모프로판 1.2 당량을 첨가하고, 80℃에서 72시간 동안 가열하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라, 반-정제 HPLC로의 정제 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 179에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-{4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-부틸 아세테이트 (실시예 180): N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 4-브로모부틸 아세테이트로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 (실시예 181) : DIEA 7.2 당량의 존재하에 24시간 동안 80℃에서 가열하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 3-디메틸아미노-1-프로필 클로라이드 3.6 당량으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-벤즈아미드 (실시예 182) : DIEA 7.2 당량의 존재하에 3시간 동안 80℃에서 가열하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 3-디메틸아미노-1-프로필 클로라이드 3.6 당량으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 183) : 15시간 동안 90℃에서 가열하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-브로모부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(8-부틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 184) : 80℃에서 15시간 동안 가열하여 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 1-브로모부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반응 매질을 중탄산암모늄 매질 중에서 반-정제 HPLC로 정제하고, 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하였다. 유기층을 진공하에 증발 시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 침전시킨 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(8-에틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 185) : 실시예 184에 기재된 공정 방법에 따라 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 브로모에탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(3-메톡시-프로필)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 186) : 실시예 184에 기재된 공정 방법에 따라 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 1-브로모-3-메톡시-프로판으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(2-메톡시-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 187) : 실시예 184에 기재된 공정 방법에 따라 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 2-브로모에틸 메틸 에테르로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 188) : 실시예 179에 기재된 공정 방법에 따라 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 4,4,4-트리플루오로-1-브로모부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 189) : 실시예 179에 기재된 공정 방법에 따라 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 2-브로모-N,N-디에틸아민으로부터 90℃에서 15시간 동안 가열한 후 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(4-플루오로-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 190) : 실시예 179에 기재된 공정 방법에 따라 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-브로모-4-플루오로부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[1-(1-에틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 191) : 실시예 179에 기재된 공정 방법에 따라 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 3-브로모펜탄 3 당량으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
{4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-에틸 아세테이트 (실시예 192) : 실시예 179에 기재된 공정 방법에 따라 DIEA 1 당량의 존재하에 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 에틸 브로모아세테이트 1 당량으로부터 90℃에서 24시간 동안 가열한 후에 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 193:
{4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-아세트산
실시예 192에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 90 mg을 37％ 수성 HCl (6 ml)/ 아세톤 (2 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 진공하에 증발 시켰다. 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 잔류물을 반-정제 HPLC으로 정제한 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 194:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(4-히드록시-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드
실시예 180에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 80 mg을 1 N 수성 NaOH (5 ml)/ MeOH (1 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 5시간 동안 가열한 후, 진공하에 증발 시켰다. 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 잔류물을 반-정제 HPLC으로 정제한 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 195:
4-{(3-엔도)-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일}-부틸 아세테이트
4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 240 mg을 DMF (1.5 mL DMF/0.1 밀리몰 아민) 중에 용해 상태로 넣은 후, DIEA 2.2 당량 및 4-브로모부틸 아세테이트 1.2 당량을 첨가하고, 80℃에서 15시간 동안 가열한 후, 할라이드 2.4 당량 및 DIEA 4.4 당량을 첨가하고, 추가의 15시간 동안 80℃에서 가열하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 잔류물을 반-정제 HPLC으로 정제한 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 195에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-[8-(3-디메틸아미노-프로필)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 196) : 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 3-디메틸아미노-1-프로필 클로라이드로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 197) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 3-디메틸아미노-1-프로필 클로라이드로부터 목적 생성물을 수득하였다. 진공하에 증발 시킨 후, DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-프로필-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 198) : 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 1-브로모프로판으로부터 목적 생성물을 수득하고, 두번째 가열 단계 중에 할라이드 추가의 1.2 당량 및 DIEA 추가의 2.2 당량을 첨가하였다. 실시예 184에 기재된 처리에 따라, 중탄산암모늄 매질 중에서 반-정제 HPLC로의 정제 후 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(1-sec-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 199) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 2-브로모부탄으로부터 목적 생성물을 수득하고, 48시간 동안 지속되는 두번째 가열 단계 중에 할라이드 추가의 1.2 당량 및 DIEA 추가의 2.2 당량을 첨가하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 (실시예 200): N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-브로모부탄으로부터 목적 생성물을 수득하고, 할라이드 추가의 1 당량 및 DIEA 추가의 1 당량을 두번째 가열 단계 동안 첨가하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(2-히드록시-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 201) : 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 2-브로모에탄올로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 202) : 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 4,4,4-트리플루오로-1-브로모부탄로부터 목적 생성물을 수득하고, 할라이드 및 DIEA 추가의 0.5 당량을 24시간 동안 지속되는 두번째 가열 단계 동안 첨가하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(3-히드록시-프로필)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 203) : 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 3-브로모-1-프로판올로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-이소프로필-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 204) : 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 및 2-브로모프로판으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-시클로헥실메틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 205) : 90℃에서 24시간 동안 가열한 후, 할라이드 및 DIEA 추가의 2 당량을 첨가하고, 90℃에서 4시간, 이어서 주변 온도에서 72시간 동안 가열하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 브로모메틸시클로헥산으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[1-(2-에틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 206) : 90℃에서 6시간 동안 가열하고, 할라이드 및 DIEA 추가량을 첨가한 후, 90℃에서 28시간 동안 가열하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-브로모-2-에틸부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 207) : 90℃에서 24시간 동안 가열하고, 할라이드 및 DIEA 추가량을 첨가한 후, 90℃에서 4시간 동안 및 주변 온도에서 72시간 동안 가열하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 2-브로모에틸메틸 에테르로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 208): 실시예 207에 기재된 공정 방법에 따라 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 2-브로모에탄올로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 209:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(4-히드록시-부틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드
농축 HCl (2.3 ml)/MeOH (2.6 ml)의 혼합물 중 실시예 195에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 53 mg의 용액을 15시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 진공하에 증발 시킨 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 210:
4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
제조예 120에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 200 mg을 DCM 중에 용해시키고, 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. HCl/디에틸 에테르 용액 수 소적을 유기층에 첨가하고, 이를 진공하에 증발 시켰다. 디에틸 에테르 중에서 잔류물을 침전시킨 후 목적 생성물을 HCl 염 형태로 단리시켰다.
실시예 211:
4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드
A/ (3-엔도)-(4-{(2-메톡시-에틸)-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-카르바모일}-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert부틸 카르복실레이트
건조 DMSO 15 ml 중 제조예 128, 단계 A에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 2.1 g, 2-브로모에틸메틸 에테르 1.01 ml 및 Cs2CO3 5.8 g의 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, DCM에 용해시키고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물 (40:60 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 1.54 g을 단리시켰다.
B/ (3-엔도)-{4-[[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-(2-메톡시-에틸)-카르바모일]-페녹시}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득한 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.33 g을 단리시켰다.
C/ (3-엔도)-{4-[(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-(2-메톡시-에틸)-카르바모일]-페녹시}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 에틸 에테르/시클로헥산 혼합물 (30:70 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 1.4 g을 단리시켰다.
D/ 4-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 용액으로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 212:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 85 mg을 DMF (1.5 mL DMF/0.1 밀리몰 아민) 중에 용해 상태로 넣고, DIEA 2.2 당량 및 1-브로모-3-메톡시-프로판 1.2 당량을 첨가하고, 반응 매질을 80℃에서 15시간 동안 가열하고, 할라이드 및 DIEA 0.5 당량을 첨가하고, 80℃에서 15시간 동안 가열을 계속하고, 마지막으로 할라이드 및 DIEA 추가의 0.5 당량을 첨가하고, 80℃에서 15시간 동안 가열을 계속하였다. 용매를 진공하에 증발 시키고, 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC로의 정제 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다
실시예 212에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 213) : 할라이드 및 DIEA 1 당량을 여전히 두번째 가열 단계 중에 첨가하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 2-브로모에탄올로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 214) : 두번째 가열 단계를 90℃에서 24시간 동안 수행하고, 세번째 가열 단계를 90℃에서 120시간 동안 수행하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 3-브로모-1-프로판올로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 215) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 2-브로모에틸 에틸 에테르로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 216) : 할라이드 및 DIEA 1 당량을 두번째 및 세번째 가열 단계 중에 첨가하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 2-브로모에틸메틸 에테르로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 217) : 실시예 214에 기재된 공정 방법에 따라 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-벤즈아미드 (실시예 218) : 할라이드 및 DEIA 1 당량을 두번째 및 세번째 가열 단계 중에 첨가하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-브로모부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-sec-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 219) : 할라이드 1.5 당량 및 DIEA 1 당량을 두번째 및 세번째 가열 단계 중에 첨가하여 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 2-브로모부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 220) : 실시예 216에 기재된 공정 방법에 따라 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-브로모-3,3,3-트리플루오로프로판으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 221:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 500 mg, 3-브로모-1-프로판올 107 ㎕ (1.5 당량) 및 K2CO3 570 mg (5 당량)을 DMF 4 mL 중에 현탁액 상태로 넣고, 5시간 동안 75℃에서 교반하고, 3-브로모-1-프로판올 추가의 3 당량을 첨가하고, 10시간 동안 75℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 재용해시키고, 수득된 침전물을 펜탄으로 세척하였다. 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (92.5:7.5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 221에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 222) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (92.5:7.5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 223): N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 (2-클로로-에틸)-디메틸-아민으로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 224) : 할라이드 1.5 추가의 당량의 존재하에 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-브로모부탄으로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 225:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(1-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 100 mg, DIEA 29 ㎕ (1 당량), Na2SO4 120 mg (0.5 당량) 및 2-펜타논 35 ㎕ (2 당량)를 ACN/클로로포름 혼합물 (1:1 v/v) 1 ml 중에 현탁액 상태로 넣고, 24시간 동안 주변 온도에서 교반하고, NaBH4 19 mg (3 당량)을 첨가하고, 환류하에 6시간 동안 및 주변 온도에서 72시간 동안 가열하고, 2-펜타논 1 당량 및 NaBH4 3 당량을 첨가하고, 환류하에 72시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 중에 재용해시키고, 염을 여과한 후, 반-정제 HPLC로 정제하였다. 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 225에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 226) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 테트라히드로-4H-피란-4-온으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(1-히드록시메틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 227): 케톤 추가의 2 당량의 존재하에 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 1-히드록시-2-부타논으로부터 목적 생성물을 수득하였다. 침전물을 DMF 3 mL 중에 두고 MeOH 10 ml로 세척하고 MeOH 중의 2M 암모니아 용액으로 용리하는 2 g SCX 카트리지상에서의 SPE 기술에 따라 반응 매질을 정제한 후 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 228) : 케톤 추가의 2 당량의 존재하에 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 시클로부타논으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(1-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 229) : 케톤 추가의 2 당량의 존재하에 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 2-펜타논으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 230) : 케톤 또는 환류제의 추가 첨가 없이 환류하에 9시간 동안 가열함으로써 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 시클로펜타논으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 231:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 148 mg 및 프로피온알데히드 14.4 ㎕를 클로로포름 2 ml 중에 현탁액 상태로 넣고 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 150 mg을 첨가하고, 환류하에 72시간 가열하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 중에 재용해시키고 염을 여과하였다. 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC로의 정제 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 131에서와 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 232) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 부티르알데히드로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1- 메 틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 233) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 37％ 수용액 중의 포름알데히드로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드 (실시예 234) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 이소발레르알데히드로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 235) : 알데히드 추가의 1 당량 및 환원제 추가의 3 당량의 존재하에 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 아세트알데히드로부터 목적 생성물을 수득하고, 48시간 동안 환류하였다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 236) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 이소부티르알데히드로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 237) : 환원제 6 당량 및 아세트산 1 당량의 존재하에 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 및 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란 (4 당량)으로부터 환류하에 6시간 및 주변 온도에서 72시간 동안 가열하여 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 227에 기재된 공정 방법에 따라 SCX 카트리지상의 SPE 기술에 따라 반응 매질을 정제한 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
실시예 238:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 H에 따라, N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 750 mg 및 이미다졸-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드 540 mg을 환류하에 THF 중에서 24시간 동안 가열한 후, 이미다졸-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드 추가의 4 당량을 첨가하고, 환류하에 120시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실시예 1에 기재된 프로토콜에 따라 반-정제 HPLC 정제 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 238에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-프로필-벤즈아미드 (실시예 239) : 이미다졸-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드 추가의 2 당량만을 첨가한 다음 환류하에 48시간 동안 가열한 후에, N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-프로필-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반-정제 HPLC로의 정제, 이어서 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 240) : 실시예 239에 기재된 공정 방법에 따라 N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 1에 기재된 프로토콜에 따라 반-정제 HPLC로의 정제 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 241): 실시예 239에 기재된 공정 방법에 따라 DIEA 1 당량 및 수 소적의 피리딘의 존재하에 N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 19에 기재된 프로토콜에 따라 반-정제 HPLC로의 정제 후 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{8-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-2-일}-벤즈아미드 (실시예 242): 이미다졸-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드 2 당량의 존재하에 환류하에 24시간 동안 가열함으로써 N-(8-아미노-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-2-일)-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 수득하였다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리한 후 히드로클로라이드를 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-메틸-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 243) : 이미다졸-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드 2 당량, DIEA 1 당량 및 수 소적의 피리딘의 존재하에 환류하에 72시간 동안 가열함으로써 N-[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-N-메틸-4-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 242에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
N-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-벤즈아미드 (실시예 244) : 이미다졸-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드 3 당량의 존재하에 환류하에 72시간 동안 가열함으로써 4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-N-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 1에 기재된 절차에 따라 반-정제 HPLC 정제 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 245:
1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ (4-메톡시-2-니트로-페닐)-메틸-아민
4-메톡시-2-니트로아닐린 10 g을 불활성 분위기 중에서 0℃에서 DMF 중 NaH (1.3 당량)의 현탁액에 첨가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 메틸 요오다이드 1.1 당량을 첨가하고 2시간 동안 0℃에서 및 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 10.4 g을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
B/ 4-메톡시-N * 1 * -메틸-벤젠-1,2-디아민
일반적인 방법 E에 따라 목적 생성물 5.5 g을 상기 단계의 화합물로부터 수득하였다.
C/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-메톡시-2-메틸아미노-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 L1에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물을 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조예 5)과 반응시켰다. 반응 완료시 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 디에틸 에테르 중에서 잔류물을 침전시킨 후 목적 생성물 1.6 g을 분홍색 분말의 형태로 수득하였다.
D/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸
상기 단계에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 4.05 g을 농축 HCl (165 ml)/물 (82 ml)의 혼합물 중에서 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 진공중에 농축한 후, 물 중에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 3 g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
E/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-올
48％ HBr 76 ml 중의 용액 상태로 상기 단계의 생성물을 135℃에서 1시간 동안 가열하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 증발시켰다. 목적 생성물 2.7 g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
F/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-1-메틸-1H-벤조이미다졸
DMF 40 ml 중 상기 단계에서 수득된 화합물 2.2 g의 용액을 DMF 90 ml 중 NaH (1.5 당량)의 현탁액에 적가하고, 1.5시간 동안 35℃에서 교반한 후, 2-클로로-5-니트로-아니솔 (1.5 당량)을 첨가하고, 24시간 동안 80℃에서 가열하고 진공중에 농축하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, NaCl 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 1.5 g을 오일 형태로 수득하였다.
G/ 4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐아민
불활성 분위기 중에서 5％ 차콜 상 팔라듐 1.2 g의 존재하에 상기 단계의 생성물을 MeOH 100 ml 중의 용액 상태로 15시간 동안 주변 온도에서 포름산암모늄 (11.6 당량)과 반응시켰다. 촉매를 여과하고 MeOH로 헹구고, 여액을 진공중에 농축하고, 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 0.98 g을 수득하였다.
H/ 1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC로의 정제 후 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 246:
1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-프로필-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ (4-메톡시-2-니트로-페닐)-프로필-아민
불활성 분위기 중에서 0℃에서 4-메톡시-2-니트로아닐린 5 g을 DMF 150 ml 중 NaH (1.3 당량)의 현탁액에 첨가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 1-브로모프로판 1.1 당량을 첨가하고 15시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 6.2 g을 수득하였다.
B/ 4-메톡시-N * 1 * -프로필-벤젠-1,2-디아민
일반적인 방법 E에 따라 목적 생성물 3.08 g을 상기 단계의 화합물로부터 수득하였다.
C/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-메톡시-2-프로필아미노-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 L1에 따라, 상기 단계에서 수득된 화합물을 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조예 5) 4.7 g과 반응시켰다. 반응 종료시 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 물 중에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 4.28 g을 수득하였다.
D/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메톡시-1-프로필-1H-벤조이미다졸
상기 단계에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 2.84 g을 환류하에 1시간 동안 농축 HCl (65 ml)/물 (25 ml)의 혼합물 중에서 가열하였다. 반응 매질을 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 1.25 g을 수득하였다.
E/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-프로필-1H-벤조이미다졸-5-올
상기 단계의 생성물을 48％ HBr 30 ml 중의 용액 상태로 135℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 증발시켰다. 목적 생성물 1.2 g을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
F/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-1-프로필-1H-벤조이미다졸
DMF 10 mL 중 NaH (1.3 당량)의 현탁액에 상기 단계에서 수득된 화합물을 첨가하고, 이를 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 2-클로로-5-니트로-아니솔 (1 당량)을 첨가하고, 60시간 동안 70℃에서 가열한 후, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 0.74 g을 오일 형태로 수득하였다.
G/ 4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-프로필-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐아민
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.7 g을 수득하였다.
H/ 1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-프로필-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.05 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 용액으로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 247:
1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-에틸-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 L1에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 (제조예 5) 10 g을 4-메톡시-2-메틸아닐린 (1 당량)과 반응시켰다. 반응 종료시 매질을 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 수성 NaOH 용액 중에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 9.2 g을 수득하였다.
B/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메톡시-1H-인돌
상기 단계의 화합물을 무수 THF 80 ml 중의 용액 상태로 넣고, THF 중 2.5 M nBuLi 용액 28 ml를 0℃에서 적가하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 수성 염화암모늄 용액을 적가한 후, 물로 희석하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 수득된 결정을 TBME로 세척하였다. 목적 생성물 5.8 g을 단리시켰다.
C/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-에틸-5-메톡시-1H-인돌
DMF 50 ml 중 NaH 0.73 g의 현탁액에 상기 단계의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 에틸 요오다이드 1.6 ml를 첨가하고, 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 5.2 g을 수득하였다.
D/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-에틸-1H-인돌-5-올
상기 단계의 생성물을 48％ HBr 300 ml 중의 용액 상태로 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 잔류물을 물에 재용해시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 3.5 g을 수득하였다.
E/ 2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-에틸-5-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-1H-인돌
DMF 중 NaH 0.5 g (1.3 당량)의 현탁액에 상기 단계에서 수득된 화합물을 첨가하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 2-클로로-5-니트로-아니솔 1.7 g을 첨가한 후, 6시간 동안 60℃에서 가열하고 진공중에 농축하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (97.5:2.5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 3.3 g을 수득하였다.
F/ 4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-에틸-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐아민
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 2.9 g을 수득하였다.
G/ 1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-에틸-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC로의 정제 후 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 248:
1-(4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 4-메톡시-2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸-6-일 벤조에이트
p-아니소일 클로라이드 100 g 및 4-아미노레소르시놀 17.8 g의 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 가열하고, 주변 온도으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. DCM으로 용리시킨 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 68 g을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
B/ 2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸-6-올
상기 단계의 화합물을 물 중의 현탁액 상태로 환류하에 2시간 동안 NaOH 15 g의 존재하에 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, pH 4로 산성화시킨 후, 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (97:3 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 11 g을 수득하였다.
C/ 6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸
-15℃로 냉각된 THF (300 ml) 중 트리페닐포스핀 15.7 g의 용액에 THF (100 ml) 중의 DIAD 12.1 g을 적가하고, 15분 동안 -15℃에서 교반한 후, THF (300 ml) 중 상기 단계에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 14.4 g 및 1-부틸-피페리딘-4-올 (제조예 3, 단계 A) 9.4 g의 혼합물을 적가하고, 48시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 수성 HCl 용액을 첨가한 후, TBME로 세척하고, 수층을 염기성화시키고, TBME로 추출하고, 상기 마지막 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (99.5:0.5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 4.1 g을 수득하였다.
D/ 4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀
상기 단계에서 수득된 화합물 3.6 g을 170℃에서 4시간 동안 피리딘 히드로클로라이드 70 g의 존재하에 가열하였다. 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, DCM 중에 용해시키고, 유기층을 수성 암모니아 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 2.2 g을 수득하였다.
E/ 6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-벤조옥사졸
DMF 중 NaH 0.5 g의 현탁액에 상기 단계에서 수득된 화합물을 첨가하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 2-클로로-5-니트로-아니솔 1.2 g을 첨가하고, 50시간 동안 60℃에서 가열하고 진공중에 농축하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (85:15 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 0.24 g을 수득하였다.
F/ 4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-3-메톡시-페닐아민
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 목적 생성물 0.2 g을 수득하였다.
G/ 1-(4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC으로의 정제 후 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 249:
1-(4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-[4-(4-니트로-페녹시)-페닐]-벤조옥사졸
DMF 10 mL 중 NaH 0.3 g의 현탁액에 실시예 248, 단계 D에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 1.1 g을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 4-플루오로니트로벤젠 0.8 g을 첨가하고, 50시간 동안 주변 온도에서 계속해서 교반한 후 진공중에 농축하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. TBME에서 결정화한 후 목적 생성물 1.2 g을 수득하였다.
B/ 4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-페닐아민
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계의 화합물로부터 생성물 1 g을 수득하였다.
C/ 1-(4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC로의 정제 후 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 250:
1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{4-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-일]-페녹시}-페닐)-우레아
A/ 벤조푸란-5-올
5-메톡시벤조푸란 19.5 g을 피리딘 히드로클로라이드 66 g의 존재하에 170℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, TBME로 추출하고, 유기층을 수성 NaOH 용액으로 추출하고, 상기 수층을 산성화하고 TBME로 추출하였다. 마지막 TBME 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 목적 생성물 14.3 g을 수득하였다.
B/ (벤조푸란-5-일옥시)-tert-부틸-디메틸-실란
온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 DMF 40 ml 중 상기 단계의 화합물, 이미다졸 24.3 g 및 DMAP 0.1 g의 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 28 g을 적가하고, 48시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, TBME로 추출하고, 유기층을 수성 NaOH 용액 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 펜탄으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 22 g을 수득하였다.
C/ tert-부틸-[2-(4-메톡시-페닐)-벤조푸란-5-일옥시]-디메틸-실란
-10℃에서 THF 85 ml 중 상기 단계의 화합물 21.8 g의 용액에 THF 중의 2.5 M BuLi 용액 35.1 ml를 적가하고, 2시간 동안 -10℃에서 교반한 후, THF 450 ml 중 ZnBr2 29.9 g의 용액을 적가하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, THF 60 ml 중의 4-요오도아니솔 20.5 g 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 4.4 g을 첨가하고, 48시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 온도를 -10℃로 유지하면서, 수성 염화암모늄 용액, 이어서 물을 적가하고, TBME로 추출한 후, MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 목적 생성물 18.7 g을 수득하였다.
D/ 2-(4-메톡시-페닐)-벤조푸란-5-올
상기 단계의 화합물을 THF 180 ml에 용해시킨 후, THF 중 1M TBAF 용액 160 ml를 첨가하고, 3시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물로 희석한 후, TBME로 추출하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 증발시켰다. DCM에서의 결정화 후 목적 생성물 6.4 g을 수득하였다.
E/ 4-[2-(4-메톡시-페닐)-벤조푸란-5-일옥시]-1-메틸-피페리딘
-15℃로 냉각된 THF (300 ml) 중 트리페닐포스핀 14 g의 용액에 THF (100 ml) 중의 DIAD 10.9 g을 적가하고, 15분 동안 -15℃에서 교반한 후, THF (300 ml) 중 상기 단계에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 및 1-메틸-4-피페리딘올 6.1 g의 혼합물을 적가하고, 48시간 동안 주변 온도에서 계속 교반하였다. 진공하에 증발 시킨 후, NaOH 수용액을 첨가하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 6 g을 수득하였다.
F/ 4-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-일]-페놀
상기 단계에서 수득된 화합물 5 g을 피리딘 히드로클로라이드 50 g의 존재하에 170℃에서 6시간 동안 가열하였다. 얼음을 첨가하고 형성된 결정을 여과하였다. 에탄올/물 혼합물 (80:20 v/v)에서의 재결정화 후에 목적 생성물 4.8 g을 수득하였다.
G/ 4-{2-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-5-일옥시}-1-메틸-피페리딘
DMF 중 NaH 1 g의 현탁액에 상기 단계에서 수득된 화합물 3.8 g을 첨가하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 2-클로로-5-니트로아니솔 2.1 g을 첨가하고 40시간 동안 60℃에서 계속 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. TBME에서의 결정화 후에 목적 생성물 3.1 g을 수득하였다.
H/ 3-메톡시-4-{4-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-일]-페녹시}-페닐아민
상기 단계의 화합물 2.8 g을 에틸 아세테이트 200 ml 중의 용액 상태로 대기압하에서 주변 온도에서 5％ 차콜 상 황화 플래티늄 1 g의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 여액을 진공하에 증발 시켰다. 목적 생성물 2.4 g을 수득하였다.
I/ 1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{4-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-일]-페녹시}-페닐)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC로의 정제 후 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 251:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (2 당량), 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-클로로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 360 mg을 주변 온도에서 DMF 8 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안, 이어서 주변 온도에서 12시간 동안 두었다. DCM/H2O/TFA 혼합물　(1:1:0.1 v/v/v) 5 mL를 반응 매질에 첨가하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 증발시킨 후, 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반응 매질을 반-정제 HPLC로 정제한 후, HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 252:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1.8 당량), 1-(1-에틸-프로필)-3-{4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아 212 mg을 주변 온도에서 DMF 8 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안, 이어서 주변 온도에서 12시간 동안 두었다. 반응 매질을 DCM에 재용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반응 매질을 반-정제 HPLC로 정제한 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 253:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드
실시예 252에 기재된 공정 방법에 따라 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트와 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아의 반응에 의해 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 254:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 116 mg 및 실시예 24에 기재된 바와 같이 수득된 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트를 주변 온도에서 DMF 2 ml 중에 용해 상태로 넣었다. 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 잔류물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안, 이어서 6시간 동안 주변 온도에서 두었다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 실시예 1에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 255:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 148 mg 및 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트를 주변 온도에서 DMF 2 ml 중에 용해 상태로 넣고, 4일 동안 주변 온도에서 교반하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고, 여과하고, 침전물을 물로 세척하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 256:
N-(4-{2- 에 톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 10 mL 중 3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 418 mg, TBTU 350 mg, HOBT 147 mg 및 DIEA 0.43 mL의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
상기 단계에서 수득된 생성물 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 200 mg을 주변 온도에서 DMF 8 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 두었다. 실시예 251에 기재된 공정 방법에 따라 반응 매질을 처리하고, 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 257:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 74 mg 및 3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1.2 당량)를 주변 온도에서 DMF 5 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 두었다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 257에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 258) : 3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 및 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (실시예 259): 3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 및 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 260:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 73 mg 및 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (2.3 당량)를 주변 온도에서 DMF 2 ml 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안, 이어서 주변 온도에서 48시간 동안 두었다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 이소프로필 에테르로 침전시키고 펜탄으로 세척한 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
실시예 261:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드
1-{3-에톡시-4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-3-(1-에틸-프로필)-우레아 208 mg 및 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1.2 당량)를 주변 온도에서 DMF 2 ml 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 잔류물을 진공중에 60℃에서 4시간 동안, 이어서 주변 온도에서 12시간 동안 두었다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물, 포화 수성 Na2CO3 용액, 이어서 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 에틸 에테르 중에 수득된 침전물을 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 262:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(2-에톡시-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1.5 당량), 1-{4-[4-(2-에톡시-에틸아미노)-페녹시]-3-메톡시-페닐}-3-(1-에틸-프로필)-우레아 275 mg을 주변 온도에서 DMF 8 ml 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안, 이어서 주변 온도에서 12시간 동안 두었다. 반응 매질에 DCM/H2O/TFA 혼합물　(1:1:0.1 v/v/v) 5 mL를 첨가한 후, 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 건조물로 농축하고, 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 실시예 261에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 262에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 263) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 264) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2,5-디플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 265;
1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드
A/ 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-벤조트리아졸-1-일 카르복실레이트
DCM 20 mL 중 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 1.55 g, TBTU 1.25 g, HOBT 527 mg 및 DIEA 1.56 mL의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 344 mg 및 상기 단계에서 수득된 생성물 1.5 당량을 주변 온도에서 DMF 8 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 두었다. 증발시킨 후, 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반응 매질을 반-정제 HPLC로 정제한 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 266:
1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-아미드
실시예 265에 기재된 공정 방법에 따라 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-벤조트리아졸-1-일 카르복실레이트 및 1-[4-(4-아미노-2-메톡시메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 267:
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드
A/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-벤조트리아졸-1-일 카르복실레이트
DCM 5 mL 중 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 249 mg, TBTU 346 mg, HOBT 146 mg 및 DIEA 0.43 mL의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드
실시예 265, 단계 B에 기재된 공정 방법에 따라 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 200 mg 및 상기 단계에서 수득된 화합물 (1.5 당량)로부터 목적 생성물을 수득하였다.
1 H　NMR: 10.5 (s, 1H); 10.10(s, 1H); 8.28 (m, 2H); 8.20 (d, 2H); 7.8 (d, 2H); 7.75-7.70 (m; 3H); 7.5 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 6.83 (d, 2H); 6.67 (d, 1H); 6.5 (d, 1H); 4.85-4.75 (m, 1H); 3.68 (s; 3H); 3.67-3.62 (m, 2H); 3.55-3.40 (m, 1H); 3.22-3.12 (m, 1H); 3.11-3.01 (m, 1H); 2.49 (m, 2H); 2.22-2.15(m, 2H); 1.79-1.65 (m, 2H); 1.55-1.43 (m, 2H); 1.43-1.40 (m, 4 H); 0.94 (t, 3H); 0.87 (t, 6H).
MS (APCI + ): 644 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 63.40; H 7.06; N 9.92; 계산치 C37H46FN5O4.1HCl.1H2O, C 63.64; H 7.07; N 10.03　
실시예 268:
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-아미드
1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 250 mg 및 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-벤조트리아졸-1-일 카르복실레이트 (1 당량)를 주변 온도에서 DMF 15 mL 중에 용해 상태로 넣었다. 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 잔류물을 진공중에 60℃에서 4시간 동안, 이어서 주변 온도에서 12시간 동안 두었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 및 에틸 아세테이트에서 수득된 침전물의 세척 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 269:
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 250 mg, 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-벤조트리아졸-1-일 카르복실레이트 (1.1 당량)를 주변 온도에서 DMF 2 ml 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 및 48시간 동안 주변 온도에서 두었다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 아세톤을 이용하여 침전시키고 이렇게 수득된 침전물을 펜탄으로 세척한 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
실시예 270:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 40 mL 중 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조산 420 mg, TBTU 502 mg, HOBT 211 mg 및 DIEA 0.79 mL의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
DMF 2 mL, 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 157 mg 및 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1.4 당량)의 혼합물을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 건조물로 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물, 포화 수성 Na2CO3 용액, 이어서 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (94:6:0.6 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 펜탄으로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 271:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
실시예 270에 기재된 공정 방법에 따라 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2,5-디플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 272:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
방법 1: 실시예 270에 기재된 공정 방법에 따라 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 반응 매질의 직접적 크로마토그래피로 목적 생성물을 수득하였다.
방법 2: 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조산 500 mg을 염화옥살릴 6 mL와 함께 1시간 동안 58℃에서 가열하였다. 반응 매질을 진공하에 증발 시키고, 형성된 산 클로라이드에 DMF 10 mL, DIEA (920 mL) 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (523 mg)를 첨가하고, 30분 동안 주변 온도에서 교반하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
1 H NMR　: 10.28 (s, 1H); 10.19 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 7.62-7.57 (m, 3H); 7.48-7.42 (m, 1H); 7.39 (d; 1H); 6.89 (d, 1H); 6.90-6.78 (m, 3H); 6.04 (d, 2H); 4.90 (m, 0.6H); 4.70 (m, 0.4H); 3.95 (q, 2H); 3.56 (m; 1H); 3.48-3.37 (m, 1H); 3.12-2.97 (m, 4H); 2.28 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.71-1.64 (m, 2H); 1.50-1.40 (m, 2H); 1.45-1.34 (m, 4H); 1.18 (t, 3H); 0.92 (t, 3H); 0.88 (t, 6H).
MS (APCI + ): 653 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 62.02; H 6.93; N 7.96　; 계산치 C36H46F2N4O5.1HCl.0,5 H2O, C 61.93; H 6.93; N 8.02　
실시예 273:
4-(1-부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 10 mL 중 4-(1-부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 185 mg, TBTU 261 mg, HOBT 109 mg 및 DIEA 0.41 mL의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 143 mg을 주변 온도에서 상기 단계에서 제조된 화합물과 함께 DMF 3 mL 중에 용해 상태로 넣었다. 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 잔류물을 진공중에 60℃에서 12시간 동안 두었다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 형성된 침전물을 에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 274:
4-(1-디메틸아미노-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
A/ 1-디메틸아미노-피페리딘-4-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 5 mL 중 4-(1-디메틸아미노-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 400 mg, TBTU 470 mg, HOBT 202 mg 및 DIEA 0.57 mL의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ 4-(1-디메틸아미노-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 250 mg 및 상기 단계에서 수득된 화합물 500 mg을 주변 온도에서 DMF 2 ml 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 두고 주변 온도에서 48시간 동안 두었다. 반응 매질을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 이소프로필 에테르로 침전시키고, 아세톤 및 펜탄으로 세척한 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
실시예 275:
4-(1-부틸-피롤리딘-3-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 20 mL 중 4-(1-부틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤조산 200 mg, TBTU 278 mg, HOBT 116 mg 및 DIEA 0.35 mL의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 실시예 1, 단계 A에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물을 단리시켰다.
B/ 4-(1-부틸-피롤리딘-3-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 230 mg 및 상기 단계에서 수득된 화합물을 주변 온도에서 DMF 2 ml 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 및 주변 온도에서 12시간 동안 두었다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 물 및 펜탄으로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 276:
4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
A/ 4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 220 mL 중 4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조산 500 mg, TBTU 719 mg, HOBT 302 mg 및 DIEA 1.49 mL의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 1 N KOH 용액, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다.
B/ 4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
상기 단계에서 수득된 화합물을 DMF 9 mL로 희석하고, 상기 용액 6 mL를 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 263 mg에 첨가하고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 및 주변 온도에서 12시간 동안 두었다. 반응 매질을 물 및 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 여과하고, 침전물을 희석된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 희석된 NaHCO3 용액, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조물로 농축하였다. 수득된 잔류물을 침전물에 첨가하고, 혼합물을 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 후, HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고, 이렇게 수득된 침전물을 에틸 에테르로 세척하였다.
실시예 277:
4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (2 당량) 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아를 주변 온도에서 DMF 8 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안, 이어서 주변 온도에서 12시간 동안 두었다. 반응 매질에 DCM/H2O/TFA　혼합물 (1:1:0.1) 10 mL를 첨가하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 건조물로 농축하고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 희석된 수성 K2CO3 용액으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 278:
4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
실시예 275, 단계 B에 기재된 공정 방법에 따라 4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트 (1.5 당량) 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 279:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-클로로-벤조산 327 mg을 TBTU/HOBT 혼합물의 존재하에 30분 동안 주변 온도에서 활성화시키고, 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 240 mg을 첨가하고, 48시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 진공하에 증발 시킨 후 반-정제 HPLC로의 정제 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 280:
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드
일반적인 방법 I에 따라, 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 40 mg을 TBTU/HOBT 혼합물의 존재하에 30분 동안 주변 온도에서 활성화시키고, 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 106 mg을 첨가하고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 1시간 동안 및 주변 온도에서 12시간 동안 두었다. 반-정제 HPLC로의 정제 후 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 281:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 L1에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-벤조산 300 mg을 TBTU/HOBT 혼합물의 존재하에 활성화시키고, 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 378 mg을 첨가하고, 48시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발 시킨 후, DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 형성된 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 283:
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드
일반적인 방법 L1에 따라, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 283에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드 (실시예 282)
4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 MeOH 중에 재용해시키고 이소프로판올 중의 5 N HCl로 침전시킨 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드 (실시예 284) : 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-(4-부틸-피페라진-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 285) : 4-(4-부틸-피페라진-1-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 286) : 4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 287) : 4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 288) : 산의 활성화 및 아민과의 커플링을 용매로서 DMF 대신에 DCM으로 수행하여 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반응 매질을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드 (실시예 289) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반응 매질을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
실시예 290:
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드
일반적인 방법 L3에 따라, 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 200 mg을 EDCI/HOBT 혼합물의 존재하에 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 230 mg과 반응시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 에틸 아세테이트로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 290에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드 (실시예 291) : 4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드 (실시예 292) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-5-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드 (실시예 293) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-5-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 294) : 4-(4-에틸-피페라진-1-메틸)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 수성 중탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조물로 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-아미드 (실시예 295): 아민과의 커플링을 5일 동안 주변 온도에서 수행하여 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2,5-디플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 296) : 아민과의 커플링을 4일 동안 주변 온도에서 수행하여 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2,5-디플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
1 H NMR: 10.5 (s, 1H); 10.07 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.20 (m, 1H); 7.83 (m, 2H); 7.22-7.11 (m; 2H); 6.95 (d, 2H); 6.6 (d, 1H); 4.9 (m 0.6H); 4.68 (m, 0.5H); 3.58-3.39 (m, 2H); 3.09-3.02 (m, 4H); 2.30 (s; 3H); 2.24-2.21 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.00-1.9 (m, 1H); 1.69 (m, 2H); 1.55-1.45 (m, 2H); 1.38-1.30(m, 4H); 0.92 (t, 3H); 0.86 (t, 6H)
MS (APCI + ): 623 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 62.07; H 6.87; N 8.12; 계산치 C35H44F2N4O4.1HCl.1H2O, C 62.07; H 7.00; N 8.27　
2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드 (실시예 297) : 아민과의 커플링을 4일 동안 주변 온도에서 수행하여 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8-카르복실산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드 (실시예 298) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 수성 중탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조물로 농축시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(4-부틸-피페라진-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드 (실시예 299) : 반응 매질을 3시간 동안 환류하에 가열하여 4-(4-부틸-피페라진-1-일)-2-플루오로-5-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 반응 매질을 물, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 혼합물 중에서 침전시켜 생성물을 염기 형태로 단리시켰다.
실시예 300:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-벤즈아미드
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 1 g을 DCE 20 mL 중의 티오닐 클로라이드 2 mL와 함께 22시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 매질을 진공하에 증발 시켰다. 이렇게 형성된 산 클로라이드 166 mg 및 TEA (1 당량)를 DCE 2 mL 중의 용액으로 DCE 5 mL 중 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-페녹시]-페닐}-우레아 (1 당량) 및 TEA (2 당량)의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 주변 온도로 되돌린 후, 반응 매질을 물, 포화 수성 NaHCO3 용액, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 300에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-벤즈아미드 (실시예 301) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-프로필)-벤즈아미드 (실시예 302) : 아민의 커플링을 DCE 40 mL 중에서 12시간 동안 주변 온도에서 TEA 대신에 DIEA (2.2 당량)의 존재하에 수행하여 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-프로필아미노)-페녹시]-페닐}-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (96:4:0.4 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(테트라히드로-푸란-3-일)-벤즈아미드 (실시예 303) : 아민의 커플링을 DCE 20 mL 중에서 12시간 동안 주변 온도에서 수행하여 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-(1-에틸-프로필)-3-{3-메톡시-4-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-페녹시]-페닐}-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC에 의해 반응 매질을 정제한 후 HCL/디에틸 에테르 혼합물로 처리한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 304) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 및 1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페녹시}-페닐)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반-정제 HPLC에 의해 반응 매질을 정제한 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 305) : 산 클로라이드의 형성 및 아민과의 커플링에서의 용매로서 DCM을 사용하고, 아민과의 커플링을 TEA 대신에 DIEA (1.1 당량)의 존재하에 수행하여 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-에틸아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 306:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 234 mg을 티오닐 클로라이드 4 mL와 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 진공하에 증발 시켰다. 이렇게 수득된 산 클로라이드에 DCM 10 mL, TEA (200 mL) 및 1-(1-에틸-프로필)-3-{2-플루오로-5-메톡시-4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페녹시]-페닐}-우레아 (1 당량)를 첨가하고, 48시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 물, 포화 NaHCO3 용액, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 306에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 307) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 308) : 실리카 상 크로마토그래피를 수행하지 않고 실시예 306에 기재된 공정 방법에 따라 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아로부터 목적 생성물을 염기 형태로 수득하였다.
1 H　NMR: 9.98 (s, 1H); 8.16 (m, 1H); 8.03 (m, 1H); 7.77 (m, 2H); 7.65 (d; 2H); 7.08 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 6.81 (m, 2H); 6.53 (m, 1H); 4.59 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.67 (m, 3H); 2.72 (m, 2H); 2.22 (m, 4H); 1.97 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.44 (m, 2H); 1.30 (m, 2H); 1.10 (m, 6H); 0.88 (m, 3H).
MS (APCI + ): 607 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 63.83; H 7.02; N 8.04; 계산치 C34H43FN4O5.2H2O C 63.53; H 7.375; N 8.72
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드 (실시예 309) : 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-5-메틸-벤조산을 1-[4-(4-아미노-페녹시)-5-에톡시-2-플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아와 반응시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 반-정제 HPLC로 반응 매질을 정제한 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 단리시켰다.
4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조일아미노]-페녹시}-3-메톡시-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트 (실시예 310) : 실시예 306에 기재된 공정 방법에 따라 산 1.5 당량 및 아민 1 당량을 사용하여 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산을 4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트와 반응시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{5-플루오로-2-메톡시-4-[3-(1-메톡시메틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 311) : 실시예 303에 기재된 공정 방법에 따라 산 1.2 당량 및 아민 1 당량을 사용하여 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산을 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-메톡시메틸-프로필)-우레아와 반응시켰다. 반응 매질을 물, 희석된 수산화나트륨 용액, 물, 1 N 수성 HCl 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 농축한 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 312):
방법 1 : 실시예 306에 기재된 공정 방법에 따라 아민을 주변 온도에서 2.5시간 동안 반응시키면서 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다.
방법 2 : 일반적인 방법 L1에 따라, 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아로부터 목적 생성물을 수득하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 에틸 아세테이트로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
1 H　NMR: 10.00 (m, 2H); 8.25 (s, 1H); 8.09 (d, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.2-7.1 (m, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.8 (d, 2H); 6.5 (d, 1H); 4.9 (m, 0,6H); 4.7 (m, 0.4H); 3.67 (s, 3H); 3.6-3.52 (m, 1H); 3.5-3.4 (m, 1H); 3.18-3.00 (m, 2H); 2.35-2.05 (m, 6H); 1.9 (m, 1H); 1.72-1.61 (m, 2H); 1.52-1.42 (m, 2H); 1.29-1.4 (m, 4H); 0.92 (t, 3H); 0.87 (t, 6H).
MS (APCI + ): 635 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 62.16; H 7.07; N 8.35; 계산치 C36H47FN4O5.1HCl.1,2H2O C 62.41; H 7.33; N 8.09
방법 3 : 실시예 306에 기재된 공정 방법에 따라 아민을 주변 온도에서 2.5시간 동안 반응시키면서 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산을 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아와 반응시켰다. 생성물을 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 유리 염기 형태로 정제하였다. 현탁액을 40℃로 가온하면서 수득된 생성물을 아세톤에 재용해시켰다. 이어서, 말레산 (1.1 당량)을 첨가하였다. 수득된 균질 용액을 36시간 정치시킨 후, 형성된 결정을 여과하였다. 이로써 생성물을 말레에이트 형태로 수득하였다.
MS (APCI + ): 635 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 62.40; H 6.68; N 7.20; 계산치 C36H47FN4O5.1C4H4O4.1 H2O C 62.49; H 6.95; N 7.29
N-{4-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 313 ): 실시예 306에 기재된 공정 방법에 따라, 4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤조산을 5시간 동안 주변 온도에서 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-3-이소프로필-우레아와 반응시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (9:1:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후 HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하고 이렇게 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
1 H　NMR: 10.8 (m, 1H); 10.11 (s, 1H); 8.30 (m, 1H); 8.09 (d, 1H); 7.88 (m, 2H); 7.73 (d; 2H); 7.23-7.17 (m, 2H); 7.06 (m, 1H); 6.88 (d, 2H); 6.71 (m, 1H); 4.98 (m, 0.6H); 4.72 (m, 0.4H); 3.85-3.79 (m; 1H); 3.74 (s, 3H); 3.61 (m, 1H); 3.47-3.42 (m, 3H); 3.31 (s, 3H); 3.20-3.09 (m, 4H); 2.36-2.27 (m, 5H); 2.15-2.00 (m, 4H); 1.13 (d, 6H).
MS (APCI + ): 623 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 60.58; H 6.78; N 8.09; 계산치 C34H43FN4O6.1HCl.1H2O C 60.30; H 6.85; N 8.27
실시예 314:
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-2,5-디플루오로-벤조산 205 mg을 DCM 5 mL 중의 염화옥살릴 2 mL과 함께 1시간 동안 40℃에서 가열하고, 2일 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 진공하에 증발 시켰다. 이렇게 형성된 산 클로라이드에 THF 4 mL, DIEA (2.7 당량) 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (1 당량)를 첨가하고, 24시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 건조물로 농축하였다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 희석된 수성 K2CO3 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다.
실시예 315:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-벤조산 102 mg을 염화옥살릴 2 mL와 함께 1시간 동안 55℃에서 가열하였다. 반응 매질을 진공하에 증발 시켰다. 이렇게 형성된 산 클로라이드를 THF 2 mL 중에서 DIEA (2 당량) 및 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-메톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (1 당량)와 반응시키고, 48시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 건조물로 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (98:2:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
실시예 316:
4-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
A/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조니트릴
DMF (80 mL) 중 NaH (1.5 당량)의 현탁액에 1-벤질-피페리딘-4-올 (15 g)을 첨가하고, 주변 온도에서 45분 동안 교반한 후, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 4-클로로-3-메틸벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 수성 1 N HCl 용액 중에 재용해시키고, 수층을 TBME로 세척하고, 형성된 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 목적 생성물 11.7 g을 수득하였다.
B/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 11.8 g을 단리시켰다.
C/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
티오닐 클로라이드 20 ml 중의 상기 단계의 화합물 1.09 g을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 진공하에 증발 시켰다. 이렇게 형성된 산 클로라이드를 TEA 2 당량의 존재하에 DCM 100 mL 중에서 제조예 154에서 기재된 것과 같이 수득된 화합물 1.09 g과 반응시켰다. 반응 매질을 수성 1 N HCl 용액으로 희석하고, 형성된 고무질을 단리시키고, 물로 세척하고, 아세톤 중에 재용해시키고, 용매를 증발시켰다. 수득된 고체를 뜨거운 이소프로판올 6 mL 중에서 재결정화하고, 여과하고, 차가운 이소프로판올로 세척하였다. 목적 생성물 1.6 g을 수득하였다.
D/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
상기 단계에서 수득된 생성물을 에탄올 중의 용액 상태로 대기압하에서 주변 온도에서 촉매량의 10％ 차콜 상 팔라듐의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 용매를 진공하에 증발 시켰다. 목적 생성물 1.39 g을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
E/ 4-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
DMF 8 mL 중 상기 단계에서 수득된 아민 367 mg, DIEA (3 당량) 및 2-브로모에틸에틸에테르 (2 당량)의 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 가열하였다. 진공하에 증발 시킨 후, 잔류물을 DM에 재용해시키고, 수성 1 N HCl 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 디에틸 에테르에서 침전시킨 후 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 315에 기재된 것과 동일한 공정 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 317) : N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드를 2-브로모에틸메틸에테르와 반응시켰다. 진공하에 증발 시킨 후, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 희석된 수성 K2CO3 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 단리시켰다.
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드 (실시예 318):
A/ 3-메톡시-프로판-1-올
나트륨 9.3 g을 프로판디올 95 mL에 점차적으로 첨가하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 메틸 요오다이드 (25.6 g)를 점차적으로 첨가하고, 24시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 증류 (AP, 134℃)에 의해 목적 생성물 24 g을 수득하였다.
B/ 1-브로모-3-메톡시-프로판
반응 매질의 온도를 60℃ 미만으로 유지하면서, 상기 단계에서 수득된 화합물 용액 중의 PBr3 11.2 mL를 피리딘 4.3 mL에 점차적으로 첨가하였다. 용액을 30분 동안 60℃에서 교반하고, 반응 매질을 물에 붓고, 주변 온도에서 15시간 동안 교반하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 증류 (AP, 108-122℃)에 의해 목적 생성물 10.6 g을 수득하였다.
C/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드를 1-브로모-3-메톡시-프로판과 반응시켰다. 진공하에 증발 시킨 후, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 물, 수성 1 N HCl 용액, 수성 1 N 수산화나트륨 용액, 물로 세척하고, 형성된 침전물을 여과하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 침전물 및 유기층으로부터의 잔류물을 DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (92:8:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리로 정제하였다.
1 H　NMR: 10.28 (s, 1H); 10.01 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.66 (d; 2H); 7.28-7.10 (m, 1H); 7.00 (d, 1H); 6.82 (d, 2H); 6.51 (d, 1H); 4.9 (m, 0.6H); 4.68 (m, 0.4H); 3.62-3.55 (m, 1H); 3.54-3.4 (m, 2H); 3.40 (m, 3H); 3.25 (s, 3H); 3.2-3.00 (m, 4H); 2.29-2.05 (m, 6H); 1.89-1.98 (m, 3H); 1.47 (m, 2H); 1.37 (m, 2H); 0.86 (t, 6H).
MS (APCI + ): 651 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 61.35; H 6.99; N 7.77; 계산치 C36H47FN4O6.1HCl.1H2O C 61.31; H 7.15; N 7.94
실시예 319:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일아미노)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
A/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-벤조니트릴
DMSO 65 mL 중 4-아미노-N-벤질피페리딘 (5 g), 4-플루오로벤조니트릴 (1.3 당량) 및 TEA (16 mL)의 용액을 5시간 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 빙수에 붓고, 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조하였다. 목적 생성물 1.5 g을 수득하였다.
B/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-벤조산
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 992 mg을 단리시켰다.
C/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 65 mL 중 상기 단계의 화합물, TBTU (1.33 g), HOBT (0.560 g) 및 DIEA (2.11 mL)의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 반응 매질을 물, 이어서 수성 0.1 N NaOH 용액, 이어서 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 60℃에서 진공하에 증발 시켰다. 목적 생성물을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
D/ 4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
DMF 3.5 mL 중 상기 단계의 화합물, 제조예 71에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 995 mg 및 DIEA 425 mL의 용액을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 물 중에 재용해시키고, 침전물을 여과하고, 물 및 펜탄으로 세척하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/vv)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 후에 목적 생성물 974 mg을 수득하였다.
E/ N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드
상기 단계에서 수득된 생성물을 에탄올 중의 용액 상태로 대기압하에서 주변 온도에서 촉매량의 Pd(OH)2의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 용매를 진공하에 증발 시켰다. 목적 생성물 70 mg을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
F/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일아미노)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
DMF 3 mL 중의 상기 단계의 화합물, K2CO3 3 당량 및 1-브로모부틸 1.2 당량을 7시간 동안 95℃에서 가열하였다. 물 1 mL를 첨가한 후, 진공하에 증발 시켰다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 유리 염기 형태로 단리시켰다. 실시예 320에 상응하는 N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드를 또한 유리 염기의 형태로 단리시켰다.
실시예 321:
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-(4-{(2-디메틸아미노-에틸)-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-페닐]-카르바모일}-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
DMSO (40 mL) 중 NaH (4 당량), 제조예 122의 단계 D에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 (3.78 밀리몰) 및 (2-클로로-에틸)-디메틸-아민 히드로클로라이드 (2 당량)의 현탁액을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 물에 붓고, TBME 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 건조물로 농축하였다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 239 mg을 수득하였다.
B/ 4-{4-[[4-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-페닐]-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-페녹시}-피페리딘-1-tert부틸카르복실레이트
일반적인 방법 E에 따라, 상기 단계에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 920 mg을 처리하여 목적 생성물 852 mg을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
C/ 4-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-카르바모일]-페녹시}-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.1 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 570 mg을 수득하였다.
D/ N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하여 목적 생성물 570 mg을 수득하였다.
E/ N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
클로로포름 1.68 mL 중 상기 단계에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 (200 mg) 및 수성 37％ 포름알데히드 용액 (1 당량)의 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3 당량)를 첨가하고, 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 염을 여과하고, 실시예 19에 기재된 공정 방법에 따라 반응 매질의 반-정제 HPLC로의 정제, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 322:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-{1-[3-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-프로필]-피페리딘-4-일옥시}-벤즈아미드
DCM 30 mL 및 아세토니트릴 15 mL 중 N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (775 mg), DIEA (2 당량), 테트라히드로-4H-피란-4-온 (1 당량)의 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.5 당량)를 첨가하고, 12시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액 5 mL를 첨가하고, 반응 매질을 건조물로 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (80:20:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 323:
4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
A/ 4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
DCM (3 mL) 중 실시예 319의 단계 D에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 (500 mg) 및 포름알데히드 (1 당량)의 용액을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (2 당량)를 첨가하고, 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 DCM으로 희석하고, 수성 1N 수산화나트륨 용액, 이어서 수성 1N HCl 용액으로 세척하고, 수층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 380 mg을 수득하였다.
B/ N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-벤즈아미드
상기 단계에서 수득된 생성물을 에탄올 중의 용액 상태로 대기압하에서 주변 온도에서 촉매량의 Pd(OH)2의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 용매를 진공하에 증발 시켰다. 목적 생성물 180 mg을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
C/ 4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
DCM/CH3CN/MeOH 혼합물　(9:1:0.5 v/v/v) 5 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (100 mg) 및 부티르알데히드 (1.1 당량)의 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 60℃에서 2.5시간 동안 계속 가열하면서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.5 당량)를 첨가하고, 12시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 반응 매질을 건조물로 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (80:20:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 324:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
A/ 4-(2-브로모-4-시아노-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
DMF (80 mL) 중 N-BOC-피페리딘-4-올 (15 g) 및 NaH (1.5 당량)의 현탁액을 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 주변 온도로 되돌린 후, 3-브로모-4-플루오로-3-벤조니트릴 (15 g)을 첨가하고, 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔류물을 물 중에 재용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 17 g을 수득하였다.
B/ 4-(2-알릴-4-시아노-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
20분 동안 DMF (80 mL) 중 상기 단계에서 수득된 생성물 및 알릴트리부틸 주석 (17 mL)의 용액에 질소를 버블링하였다. 이어서, 촉매 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (2.6 g)을 질소하에 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 매질을 진공중에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (90:10 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 16 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
C/ 4-[4-시아노-2-(2-옥소-에틸)-페녹시]-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
-70℃에서 메탄올 80 mL 중 상기 단계에서 수득된 생성물의 용액에 오존을 버블링하였다. 출발 생성물이 사라지면, 질소를 버블링하고, 디메틸설피드 (5 mL)를 첨가하고, 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 진공중에 농축하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (70:30 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물 11 g을 수득하였다.
D/ 4-[4-시아노-2-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
0℃에서 나트륨 테트라보로히드라이드 600 mg을 상기 단계에서 수득된 화합물의 메탄올 중 용액 (70 mL)에 점차적으로 첨가하였다. 반응 매질을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 농축하고, DCM 중에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 8.8 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
E/ 4-[4-카르복시-2-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 B에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 2 g을 단리시켰다.
F/ 4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐카르바모일)-2-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
DCM 10 mL 중 제조예 153에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 85 mg, HOBT (400 mg), EDCI (570 mg), DIEA (2 mL) 및 상기 단계에서 수득된 화합물 900 mg의 용액을 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 주변 온도로 되돌린 후, 반응 매질을 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제를 수행하였다. 목적 생성물 400 mg을 수득하였다.
G/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계의 화합물을 처리하여 목적 생성물 400 mg을 수득하였다.
H/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
DCM 12 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (400 mg), 부티르알데히드 (1 당량) 및 Na2SO4 (500 mg)의 현탁액을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2 당량)를 첨가하고, 24시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 수득하였다.
실시예 325
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
디에틸 에테르 중의 2N HCl 용액 1,2 mL 및 디에틸 에테르 10 mL 중의 4-{4-[(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-(2-메톡시-에틸)-카르바모일]-페녹시}-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트 (195 mg)를 12시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 반응 매질을 증발시키고, 침전물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하였다. 이로써 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
1 H　NMR: 8.75 (m, 2H); 8.60 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.87-6.79 (m; 4H); 6.67 (d, 2H); 6.30 (d, 1H); 4.61 (m, 1H); 3.89 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.45 (m; 3H); 3.22 (s, 3H); 3.20 (m, 1H); 3.04 (m, 2H); 2.07-2.03 (m, 2H); 1.50-1.40 (m, 2H); 1.77-1.74(m, 2H); 1.51-1.44 (m, 2H); 1.45-1-30 (m, 2H); 0.85 (t, 6H)
MS (APCI + ): 605 (M+H)+
원소 분석: 실측치 C 62.75　; H 7.11; N 8.60; 계산치 C34H44N4O6.1,1HCl.0,4 H2O C 62.63; H 7.10; N 8.59　
실시예 326:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ 4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트
일반적인 방법 L3에 따라 1-[4-(4-아미노-페녹시)-2,5-디플루오로-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (209 mg) 및 4-(4-카르복시-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르복실레이트를 처리하여 목적 생성물 350 mg을 수득하였다.
B/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. 유리 염기 전환 후, HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 327:
N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-벤즈아미드
A/ 4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드
DCM (3 mL) 중 실시예 319의 단계 D에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 (500 mg) 및 포름알데히드 (1 당량)의 용액을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (2 당량)를 첨가하고, 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 DCM으로 희석하고, 수성 1N 수산화나트륨 용액, 이어서 수성 1 N HCl 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 380 mg을 수득하였다.
B/ N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-벤즈아미드
상기 단계에서 수득된 화합물 (255 mg)을 에탄올 중의 용액 상태로 대기압하에서 주변 온도에서 촉매량의 Pd(OH)2의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 용매를 진공하에 증발 시켰다. 중탄산암모늄 매질 중 반-정제 HPLC로의 정제 후, 실시예 328에 상응하는 화합물 N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-[(1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드를 염기 뿐만 아니라 목적 생성물의 형태로 수득하였다. HCl/디에틸 에테르 혼합물로 처리하여 목적 생성물의 히드로클로라이드를 형성하였다.
실시예 329:
1-(4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시}-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 2-클로로-N-(2,4-디메톡시-페닐)-아세트아미드
반응 매질의 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 클로로아세틸 클로라이드 (8,6 mL)를 DCM 15 mL 중 2,4-디메톡시아닐린 (15 g) 및 TEA (15 mL)의 용액에 점차적으로 첨가하였다. 상기 첨가 완료 후, 반응 매질을 30분 동안 교반한 후, 물, 수성 1N HCl 용액, 이어서 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 건조물로 농축하였다. 목적 생성물 20 g을 수득하였다.
B/ 2-클로로-N-(2-히드록시-4-메톡시-페닐)-아세트아미드
DCM 50 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 5 g의 용액을 4℃로 냉각시켰다. 반응 매질의 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 알루미늄 트리클로라이드 (11.6 g)를 점차적으로 첨가한 후, 1시간 동안 4℃에서 및 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 4.1 g을 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
C/ 7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
아세톤 (25 mL) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 900 mg 및 K2CO3 (600 mg)의 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, NaCl 포화수로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 건조물로 농축하였다. 수득된 고체를 석유 에테르에 재용해시키고, 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 오븐 건조하였다. 목적 생성물 400 mg을 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
D/ 7-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진
THF (70 mL) 중 상기 단계에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 (7 g)의 용액을 THF (100 mL) 중 LAH (3.1 g)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 주변 온도로 되돌린 후, 수성 5％ 수산화나트륨 용액 (30 mL)을 점차적으로 첨가한 후, 여과하고, 여액을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 목적 생성물 15 g을 수득하였다.
E/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일 클로라이드
DCM (100 mL) 중 제조예 5에 기재된 화합물 4 g 및 티오닐 클로라이드 (10 mL)의 용액을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 매질을 건조물로 농축하고, 잔류물을 DCE 중에 재용해시키고, 다시 건조물로 농축하였다. 목적 생성물 4.1 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
F/ [4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-(7-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-메타논
DCM 200 mL 중 단계 D에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 4.59 g, 단계 E에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 2.7 g 및 TEA (4,8 mL)의 용액을 4일 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/MeOH 혼합물 (95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 6 g을 수득하였다.
G/ [4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-(7-히드록시-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-메타논
0℃에서 DCM (21.3 mL) 및 DCM (30 mL) 중의 삼브롬화붕소 1 M 용액을 DCM (75 mL) 중 상기 단계에서 수득된 생성물 4.9 g의 용액에 적가하였다. 12시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 물 (50 mL)을 점차적으로 첨가하고, 따라내고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/MeOH 혼합물　(95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 1.5 g을 수득하였다.
H/ [4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-[7-(4-니트로-페녹시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-메타논
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 1-플루오로-4-니트로벤젠상에서 축합시켰다. DCM/MeOH 혼합물　(95:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 1.5 g을 수득하였다.
I/ [7-(4-아미노-페녹시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-메타논
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.34 g을 수득하였다.
J/ 1-(4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시}-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (80:20:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 330:
N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
A/ [2-플루오로-4-(3-플루오로-4-니트로-페녹시)-페닐]-tert부틸 카르바메이트
DMF 중 NaH (3.1 g) 및 제조예 85의 단계 A에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 (17.5 g)의 현탁액을 30분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각하고, DMF 100 mL 중 2,4-디플루오로니트로벤젠 8.5 ml의 용액에 적가하였다. 매질을 3시간 동안 주변 온도에서 교반하고 건조물로 농축하였다. 잔류물을 TBME에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하였다. DCM/펜탄 혼합물　(5:5 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피를 수행하였다. 수득된 화합물을 TBME 중에서 재결정화하고, 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 목적 생성물 2.2 g을 수득하였다.
B/ 2-플루오로-4-(3-플루오로-4-니트로-페녹시)-페닐아민
일반적인 방법 C에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 1.8 g을 수득하였다.
C/ 4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
DCM 40 mL 중 제조예 6에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 500 mg, TBTU (835 mg), HOBT (351 mg) 및 DIEA (0.99 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 반응 매질을 물, 수성 0.1 N NaOH 용액, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 목적 생성물 800 mg을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
D/ N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-4-니트로-페녹시)-페닐]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
상기 단계의 화합물 및 단계 B에서 수득된 화합물 500 mg을 주변 온도에서 DMF 3 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 6시간 동안 두었다. 반응 매질을 물에 재용해시키고, 침전물을 여과하고, 메탄올 중에 재용해시키고, 건조물로 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 356 g을 수득하였다.
E/ N-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
MeOH 100 mL 중의 상기 단계의 화합물을 대기압하에서 주변 온도에서 차콜 상 팔라듐 100 mg의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 목적 생성물 289 mg을 수득하였다.
F/ N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 331:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조트리아졸-1-일 벤조에이트
실시예 22의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조예 4에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 962 mg으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
B/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-[2-플루오로-4-(3-플루오로-4-니트로-페녹시)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드
상기 단계의 화합물 및 실시예 330의 단계 B에서 수득된 화합물 500 mg을 주변 온도에서 DMF 2 mL 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 매질을 DCM에 재용해시키고, 물, 포화 수성 Na2CO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 480 mg을 수득하였다.
C/ N-[4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-2-플루오로-페닐]-4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤즈아미드
MeOH 100 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물의 용액을 대기압하에서 주변 온도에서 차콜 상 팔라듐 100 mg의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 목적 생성물 430 mg을 수득하였다.
D/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 332:
1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-아미드
A/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-벤조트리아졸-1-일 카르복실레이트
실시예 22의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조예 148에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 2.2 g으로부터 목적 생성물을 수득하였다.
B/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [2-플루오로-4-(3-플루오로-4-니트로-페녹시)-페닐]-아미드
상기 단계의 화합물 및 실시예 330의 단계 B에서 수득된 화합물 500 mg을 주변 온도에서 DMF 2 ml 중에 용해 상태로 넣고, 용매를 진공중에 60℃에서 증발시키고, 혼합물을 진공중에 60℃에서 24시간 동안 두었다. 실시예 330의 단계 B에 기재된 공정 방법에 따라 목적 생성물 620 mg을 단리시켰다.
C/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아미드
MeOH 80 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 496 mg의 용액을 대기압하에서 주변 온도에서 차콜 상 팔라듐 50 mg의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 목적 생성물 425 mg을 수득하였다.
D/ 1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-아미드
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (90:10:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 333:
1-(4-{9-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-3-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 5-메톡시-2-니트로-페놀
온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 히드록시아니솔 (55 g) 및 아세트산 (210 mL)의 용액을 아세트산 230 mL 중의 68％ 질산 용액 (32.9 mL)에 적가하였다. 1시간 동안 10℃에서 교반하고 얼음에 부은 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 25.8 g을 수득하였다.
B/ 6-메톡시-3H-벤조옥사졸-2-온
THF 480 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 120 g의 용액을 대기압하에서 주변 온도에서 5％ 차콜 상 팔라듐 2.5 g의 존재하에 수소로 처리하였다. 0℃에서 TEA (23.4 mL)를 첨가한 후, THF (120 mL) 중 트리포스겐 (12 g)의 용액을 점차적으로 첨가하고, 30분 동안 -10℃에서 교반하였다. 매질을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 톨루엔에서 재결정화한 후에 목적 생성물 10.4 g을 수득하였다.
C/ 3-(4-클로로-부틸)-6-메톡시-3H-벤조옥사졸-2-온
DMF (30 mL) 중 NaH (2.7 g) 및 상기 단계에서 수득된 화합물 10.3 g의 현탁액을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용액을 DMF 25 mL 중 3-브로모클로로프로판 (12.2 mL)의 용액에 점차적으로 첨가하였다. 반응 매질을 2시간 동안 0℃에서, 이어서 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물 20 mL을 매질에 첨가하고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. DCM으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 9.3 g을 수득하였다.
D/ 3-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐
메톡시에탄올 (100 mL) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 및 KOH (10.3 g)의 용액을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 물 중에 재용해시키고, TBME로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 5.6 g을 수득하였다.
E/ [4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-(3-메톡시-7,8-디히드로-6H-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-9-일)-메타논
DCM 50 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (1.79 g) 및 TEA (1.4 mL)의 용액을 DCM 100 mL 중 실시예 329의 단계 E에 기재된 것과 같이 수득된 화합물 (1 당량) 및 TEA (1 당량)의 용액에 점차적으로 첨가하였다. 24시간 동안 주변 온도에서 교반하고 물, 수성 1 N NaOH 용액으로 세척한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 2.7 g을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
F/ [4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-(3-히드록시-7,8-디히드로-6H-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-9-일)-메타논
0℃에서 DCM 중의 1 M BBr3 용액 (27 mL) 및 DCM 30 mL를 함유하는 혼합물을 DCM 270 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (4.8 g)의 용액에 적가하였다. 12시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 매질을 물로 가수분해하고, 수성 1 N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기성 pH로 만들고, 수층을 DCM으로 세척하였다. 수층을 농축 HCl 용액으로 산성화하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 건조물로 농축하였다. DCM/MeOH 혼합물　(8:2 v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 목적 생성물 0.6 g을 수득하였다.
G/ [4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-[3-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-7,8-디히드로-6H-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-9-일]-메타논
일반적인 방법 O에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 4-클로로니트로아니솔상에서 축합시켰다. 반-정제 HPLC 후에, 목적 생성물 90 mg을 수득하였다.
H/ [3-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-7,8-디히드로-6H-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-9-일]-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-메타논
일반적인 방법 E에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하여 목적 생성물 87 mg을 수득하였다.
I/ 1-(4-{9-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-3-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. 반-정제 HPLC 후에 목적 생성물을 TFA 염 형태로 수득하였다.
실시예 334:
4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드
A/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘
클로로피리딘 히드로클로라이드 (3.4 g)를 DMSO (11 mL) 중 칼륨 tert-부틸레이트 (5.16 g) 및 1-부틸-피페리딘-4-올 (3.6 g)의 용액에 점차적으로 첨가하였다. 반응 매질을 3일 동안 주변 온도에서 교반한 후, 얼음에 붓고, TBME로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 건조물로 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피 후에 목적 생성물 2.6 g을 수득하였다.
B/ 1-부틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-피페리딘
MeOH (40 mL) 중 상기 단계에서 수득된 화합물 500 mg의 용액을 촉매량의 5％ 차콜 상 루테늄의 존재하에 50 bar에서 80℃에서 15시간 동안 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하고 여액을 농축한 후에 목적 생성물 230 mg을 수득하였다.
C/ 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드
DCM 10 mL 중 1-[4-(4-아미노-페녹시)-3-에톡시-페닐]-3-(1-에틸-프로필)-우레아 (370 mg) 및 DIEA (2.2 당량)의 용액을 DCM 10 mL 중 트리포스겐 (90 mg)의 용액에 적가하였다. 10분 동안 주변 온도에서 교반한 후, DCM 10 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (230 mg) 및 DIEA (1.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 48시간 동안 주변 온도에서 계속 교반한 후, 물로 세척하고, 유기층을 여과하고, 여액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 건조물로 농축하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 335:
1-(4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
A/ 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-tert부틸 카르바메이트
파라-톨루엔설포닐 클로라이드 11.5 g을 피리딘 40 mL 중의 N-BOC-4-히드록시피페리딘 10 g에 첨가하고, 12시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 물 200 mL에 붓고, 침전물을 여과하고, 침전물을 물로 세척하였다. 수득된 고체를 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 농축하였다. 잔류물을 펜탄으로 세척하고, 침전물을 여과하였다. 목적 생성물 12.7 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
B/ 4-(4-벤질옥시-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르바메이트
에탄올 200 mL 중 벤질옥시페놀 (4 g) 및 KOH (1.1g)의 용액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 단계에서 수득된 화합물 7 g을 첨가하고, 환류하에 10시간 동안 계속 가열하였다. 주변 온도로 되돌린 후, 증발시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 펜탄에 재용해시키고, 목적 생성물 2.4 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
C/ 4-(4-히드록시-페녹시)-피페리딘-1-tert부틸 카르바메이트
에탄올 50 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 2.4 g의 용액을 5 bar의 압력하에 주변 온도에서 10％ 차콜 상 팔라듐 및 아세트산 (2 mL)의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 1.5 g을 수득하였다.
D/ 2-메톡시-4-니트로-1-p-톨릴옥시-벤젠
DMF 200 mL 중 2-클로로-5-니트로아니솔 (5 g), 파라-크레솔 (2.9 g) 및 K2CO3 (3.5 g)의 용액을 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 목적 생성물 5.6 g을 황토색 분말의 형태로 수득하였다.
E/ 1-(4-브로모메틸-페녹시)-2-메톡시-4-니트로-벤젠
DCE 60 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (4.6 g), N-브로모숙신이미드 (3.2 g) 및 AIBN (20 mg)의 용액을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 주변 온도로 되돌린 후, 반응 매질을 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 재용해시키고, 여과하였다. 목적 생성물 1.7 g을 크림색 고체의 형태로 수득하였다.
F/ 4-{4-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-벤질옥시]-페녹시}-피페리딘-1-tert부틸 카르바메이트
메틸에틸세톤 100 mL 중 단계 E에서 수득된 화합물 (1.7 g), 단계 C에서 수득된 화합물 및 K2CO3 (700 mg)의 용액을 환류하에 7시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 농축하고, 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 재용해시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 목적 생성물 1.6 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
G/ 4-{4-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-벤질옥시]-페녹시}-피페리딘
0℃에서 디에틸 에테르 중의 3N HCl 용액을 상기 단계에서 수득된 화합물 (1 g)의 용액에 첨가하고, 6시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세톤/에테르 혼합물 (1:1 v/v) 중에 재용해시키고, 침전물을 여과하였다. 목적 생성물 820 mg을 수득하였다.
H/ 1-부틸-4-{4-[4-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-벤질옥시]-페녹시}-피페리딘
DCM 15 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 (820 mg), 부티르알데히드 (1.2 당량), DIEA (1 당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2 당량)의 현탁액을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 물, 포화 K2CO3 용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 펜탄에 재용해시키고, 침전물을 여과하였다. 목적 생성물 700 mg을 수득하였다.
G/ 4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페녹시}-3-메톡시-페닐아민
메탄올/THF 혼합물 (1:1 v/v) 25 mL 중 상기 단계에서 수득된 화합물 600 mg의 용액을 대기압하에서 주변 온도에서 산화백금의 존재하에 수소로 처리하였다. 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 목적 생성물 300 mg을 수득하였다.
H/ 1-(4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아
일반적인 방법 H에 따라 상기 단계에서 수득된 화합물을 처리하였다. DCM/MeOH/NH4OH 혼합물 (95:5:0.5 v/v/v)로 용리하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 HCl/디에틸 에테르 혼합물로의 처리 후에 목적 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
이렇게 합성한 본 발명 화합물의 구조를 예상 질량 및 질량 분석법 후 관찰된 질량과 함께 하기에 나타낸다.
(a) HPLC/MS 분석은 분리용 키스톤 사이언티픽(Keystone Scientific) 컬럼, 프리즘 RPN C12 2x20mm을 이용하고, 유속 0.3 ml/분으로, 4.1분 이내의 100％ 용매 A 내지 100％ 용매 B 및 100％ 용매 B에서의 1분의 정체기를 갖는 용리용 이중 구배를 이용하여 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) 1100 HPLC/핀니간(Finnigan) MAT TSQ 7000 3중-4중극 질량 분광계상에서 수행함 (용매 A는 물 중 13.3 mM 포름산암모늄/6.7 mM 포름산 용액이고, 용매 B는 물/ACN (10:90 v/v) 중 6 mM 포름산암모늄/3 mM 포름산의 혼합물임). 생성물의 분자 이온의 검출은 ESI+ 기술을 이용하여 수행함.
NPY 수용체와의 상호작용 및 생체내 효과의 특성화
1/ NPY Y1 수용체와의 상호작용의 특성화
세포 배양물
37℃에서 5％ CO2를 함유하는 습윤한 분위기 중에서 10％ 소 태아 혈청 (인비트로젠 참고번호 10270-106), 1％ 비필수 아미노산 (인비트로젠 참고번호 11140-035), 1％ 피루브산나트륨 (인비트로젠 참고번호 11360-039), 1％ 글루타민 (인비트로젠 참고번호 25030-032), 페니실린 100 IU/ml 및 스트렙토마이신 (인비트로젠 참고번호 15140-122) 100 ㎍/ml를 함유하며 페놀 레드 (인비트로젠 참고번호 04194565M)를 함유하지 않는 MEM 배지 (최소 필수 배지)에서 SK-N-MC 세포 (ATCC HBT10)를 배양하였다.
세포 현탁액의 제조
배양 배지를 교반한 후에, 세포를 인산염 완충액 pH 7.4 (인비트로젠 참고번호 14190-094)으로 세척한 후, 베르센(Versene) 용액 (인비트로젠 참고번호 15040-033)으로 리프팅시켰다. 세포를 4℃에서 10분 동안 500 x g로 원심분리한 후, 50 mM HEPES (N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산), 145 mM 염화나트륨, 2.6 mM 염화칼슘, 1 mM 염화마그네슘, 10 mM 글루코스, 및 1 mg/ml 소 알부민을 함유하는 동결 완충액 (pH 7.4) 중에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 완충액 1 ml 당 2천만개의 세포로 분취하고, -70℃에서 저장하였다.
NPY Y1 수용체에 대한 결합 시험
세포 현탁액을 50 mM HEPES, 2.5 mM 염화칼슘, 1 mM 염화마그네슘, 0.025％ 아지드산나트륨, 1 mg/ml 소 알부민 및 25 pM [125I]-PYY (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), NEX341)를 함유하는 인큐베이션 완충액 (pH 7.4) 중에서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 0.3％ PEI로 예비처리된 GF/B 필터를 통해 여과하여 반응을 중지시키고, 50 mM TRIS 완충액 [트리스(히드록시메틸)아미노메탄]/HCl (pH 7.4) 1 ml로 3회 세척하였다. 필터에 퇴적된 방사능활성을 액체 섬광 계측 (탑카운트, 팩커드)으로 측정하였다. 1 μM NPY (바켐(Bachem), H3322)의 존재하에 비특이적 결합을 결정하였다. 결과를 4개의 파라미터를 이용한 비선형 회귀로 계산된 nM 단위의 IC50 값으로 표현하였다.
cAMP　측정 시험
SK-N-MC 세포를 96-웰 플레이트에서 배양하였다. 배양 배지를 교반한 후에, 세포를 인산염 완충액 (pH 7.4) (인비트로젠 참고번호 14190-094)으로 세척한 후, 베르센 용액 (인비트로젠 참고번호 15040-033)으로 리프팅시켰다. 세포를 4℃에서 10분 동안 500 x g로 원심분리하였다. 이를 포스포디에스테라제 (플래쉬플레이트(Flashplate) 키트, 퍼킨 엘머)를 억제하는 충분한 농도로 이소부틸-메틸-크산틴을 함유하는 자극 완충액 중에 재현탁시켰다. 시험 화합물을 NPY (바켐, H3322)를 다양한 농도로 침착시키기 전에 10분 동안 첨가한 후, 300 nM 포르스콜린 (시그마, F6886)을 첨가하였다. 세포를 주변 온도에서 1시간 동안 인큐베이션하여 cAMP를 생산하였고, cAMP 추적자 [125I]와 함께 2시간 동안 인큐베이션한 후 플레쉬플레이트 방법을 이용하여 그의 수치를 측정하였다. 증가되는 농도의 시험 화합물이 존재할 때와 존재하지 않을 때의 NPY 용량-효과 곡선의 전치를 관찰하여 결과를 pA2 형태로 표현하였다 [Schild, 1949, pAx and competitive drug antagonism, Br. J. Pharmacol., 4, 277-280].
본 발명의 화합물은 NPY Y1 수용체의 길항제이다. 하기 표의 결과를 예로서 제시한다:
실시예 번호 IC50 Y1 (nM) pA2 Y1
2 15.0 8.00
40 1.7 8.65
103 1.80 8.20
2/ NPY Y2, Y4 및 Y5 수용체와의 상호작용의 특성화
A/ NPY Y2 수용체와의 상호작용의 특성화
세포 배양물:
37℃에서 5％ CO2를 함유하는 습윤한 분위기 중에서 15％ 소 태아 혈청 (인비트로젠), 1％ L-글루타민 (인비트로젠 참고번호 250300-032), 50 IU/ml 페니실린 및 스트렙토마이신 (인비트로젠 참고번호 15070022) 50 ㎍/ml를 함유하는 DMEM 글루타맥스(Glutamax) 배지 (라이프 테크놀로지 참고번호 61965026)에서 KAN.TS 세포 (아머샴(Amersham) RPNQ0081)를 배양하였다.
세포 현탁액의 제조
배양 배지를 교반한 후에, 세포를 인산염 완충액 (pH 7.4) (시그마 참고번호 D5652)으로 세척한 후, PBS 용액, 0.5 mM EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) (시그마 참고번호 ED 2SS)으로 리프팅시켰다. 세포를 4℃에서 10분 동안 1500 rpm으로 원심분리한 후, 50 mM HEPES, 145 mM 염화나트륨, 2.6 mM 염화칼슘, 1 mM 염화마그네슘, 10 mM 글루코스, 및 1 mg/ml 소 알부민, 0.25 mg/ml 바시트라신, 25 ㎍/ml 아프로티닌 및 25 ㎍/ml 류펩틴을 함유하는 동결 완충액 (pH 7.4) 중에 재현탁시켰다. 세포를 계수하고, 10분 동안 1500 rpm에서 원심분리한 후, 동결 완충액에 재현탁하고, 동결 완충액 1 ml 당 천만개의 세포로 분취하고, -70℃에서 저장하였다.
NPY Y2 수용체에 대한 결합 시험
25000개의 세포/ml인 세포 현탁액을 50 mM HEPES, 2.5 mM 염화칼슘, 1 mM 염화마그네슘, 0.025％ 아지드산나트륨, 1 mg/ml 소 알부민 및 15 pM [125I]-PYY (퍼킨 엘머, NEX341)를 함유하는 인큐베이션 완충액 (pH 7.4) 중에서 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 0.3％ PEI로 예비처리된 GF/B 필터를 통해 여과하여 반응을 중지시키고, 50 mM TRIS/HCl 완충액 (pH 7.4) 1 ml로 3회 세척하였다. 필터에 퇴적된 방사능활성을 액체 섬광 계측 (탑카운트, 팩커드)으로 측정하였다. 1 μM NPY (바켐, H3322)의 존재하에 비특이적 결합을 결정하였다. 결과는 화합물 10 μM 또는 1 μM의 존재하에서의 특이적 결합의 억제율(％), 또는 비선형 회귀로 계산된 nM 단위의 IC50으로 표현하였다.
B/ NPY Y4 및 Y5 수용체에 대한 결합 시험
CHO-Y4H 및 CHO-Y5H 세포 배양물
Y4 또는 Y5 인간 재조합 수용체를 발현하는 CHO 세포를 5％ 투석된 소 태아 혈청, 10 mM Hepes 완충액 및 0.8 g/l 중탄산나트륨이 첨가된 DMEM 배지에서 배양하였다. 이를 트립신 비함유 및 EDTA 비함유 36 mM 시트르산염 완충액을 이용하여 지지체로부터 리프팅시키고, Ca2+ 및 Mg2+가 없는 PBS 완충액 중에서 세척하였다. 세포 잔류물을 세분할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
막 제조
세포 잔류물을 10 mM TRIS 완충액, 3 mM MgCl2 (pH 7.4)에 재용해시키고, 폴리트론으로 분리하였다. 20,000 x g에서 원심분리한 후, 잔류물을 상기 동일한 완충액에 재용해시키고, 포터 분리하고, 액체 질소 중에 저장하기 위해 약 5 mg/단백질 ml로 분취하였다.
NPY Y4 수용체에 대한 결합 시험
인간 Y4 수용체의 안정한 발현을 갖는 CHO 세포의 막 약 8 ㎍을 60분 동안 30℃에서 20 mM Hepes, 1％ 소 혈청 알부민, 0.25　mg/ml 바시트라신 및 0.1 nM [125I]-인간 PP (췌장 폴리펩티드, 퍼킨 엘머, NEX 315)를 함유하는 200 ㎕ 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 완충액 (pH 7.4) 중에서 인큐베이션하였다. 와트만(Wathman) GF/C 필터를 통해 여과하고 4℃에서 완충액 4 ml로 3회 세척함으로써 반응을 중지시켰다. 필터에 퇴적된 방사능활성을 감마 계수기 (위자드(Whizard) 1470, 왈락, 퍼킨 엘머)로 계수하였다. 인간 PP (네오시스템, SC104) 0.3 μM의 존재하에 비특이적 결합을 결정하였다. 결과는 화합물 10 μM 또는 1 μM의 존재하에서의 특이적 결합의 억제율(％), 또는 비선형 회귀로 계산된 nM 단위의 IC50으로 표현하였다.
NPY Y5 수용체에 대한 결합 시험
인간 Y5 수용체의 안정한 발현을 갖는 CHO 세포의 막 약 80 ㎍을 60분 동안 30℃에서 20 mM Hepes, 1％ 소 혈청 알부민, 0.25　mg/ml 바시트라신 및 0.1 nM [125I]-인간 PYY (퍼킨 엘머, NEX 341)를 함유하는 200 ㎕ 크렙스-링거 완충액 (pH 7.4) 중에서 인큐베이션하였다. 와트만 GF/C 필터를 통해 여과하고 4℃에서 완충액 4 ml로 3회 세척함으로써 반응을 중지시켰다. 필터에 퇴적된 방사능활성을 감마 계수기 (위자드 1470, 왈락, 퍼킨 엘머)로 계수하였다. 돼지 NPY (네오시스템, SC116) 0.3 μM의 존재하에 비특이적 결합을 결정하였다. 결과는 화합물 10 μM 또는 1 μM의 존재하에서의 특이적 결합의 억제율(％), 또는 비선형 회귀로 계산된 nM 단위의 IC50으로 표현하였다.
본 발명의 화합물은 더욱 특히 NPY Y1 수용체의 선택적인 길항제이다. 하기 표의 결과를 예로서 제시한다:
실시예 번호 IC50 (nM) (10 μM에서의 억제％)
Y1 Y2 Y4 Y5
103 1.80 nM >10000 nM 2620 nM >10000 nM
(10％) (0％)
3/ 생체내 효과의 특성화
A/ 금식 마우스에 의한 음식 섭취
실험 전일 16시에, 체중이 20 내지 25 g 범위인 수컷 OF1 마우스 (찰스 리버, 프랑스)를 음료수에 제한이 없는 개별 우리에서 금식시켰다. 실험 당일, 9시 30±15분에, 10마리 마우스의 대조군 배치에 용매 (5％ DMSO, 머크, 1.02931.1000, 5％ 크레모포르 EL, 시그마 C-5135, 부피를 채우기 위한 생리 식염수 용액)를 복강내 경로를 통해 또는 구강으로 10 ml/kg의 부피로 투여하고, 10마리 마우스의 다른 배치에는 용매에 용해된 시험될 생성물 (10 ml/kg의 부피인 10 또는 30 mg/kg, 복강내로 또는 경구로)을 투여하였다. 마우스를 각각 복강내로 또는 경구로 처치한 후 정확히 30분 또는 60분에, 음식 (A04, UAR, 프랑스)으로 채운 개별 사료통을 칭량한 다음 우리에 놓았다. 이어서, 사료통을 우리에 놓은 후 1시, 2시, 3시, 4시 및 가능하다면 6시 및 24시에 사료통을 칭량하였다. 음식 소모량을 평균 ± 표준편차 오차 (S.E.M)로서 g 단위로 표현하였다 (n=10). 통계 분석은 아노바(ANOVA), 그 후의 던네트(Dunnett) 다중 비교 시험을 이용하였다. 유의성 수준은 p<0.05에 대해 수득하였다.
하기 표에서의 결과를 예로서 제시한다.
실시예 번호 30 mg/kg의 ip 투여 후 음식 섭취의 억제 축적량
0-1 h 0-2 h 0-3 h 0-4 h
312 42％* 21％ 33％** 27％*
대조군 동물에 대한 *p< 0.05 및 **p< 0.01
B/ 마취된 래트에서의 혈압 측정
체중이 250 내지 300 g인 CD (등록상표) 수컷 래트 (찰스 리버, 프랑스)를 150 mg/kg i.p. 이낙틴(Inactin) (등록상표) (시그마, T133)으로 마취시키고, 기관절개하였다. 경정맥 및 경동맥에 인트라메딕(Intramedic) PE50 카테터를 꽂아 화합물을 투여하고 혈압을 기록하였다. 플러그시스(PlugSys) 증폭기 (휴고 색스 엘렉트로니크(Hugo Sachs Elektronik))와 결합된 스타탐(Statham) P23 ID 센서를 이용하여 혈압을 기록하고, IOX-16TM 소프트웨어 (EMKA 테크놀로지스, 프랑스)를 이용하여 신호를 분석하였다. 시험할 화합물을 10％ DMSO (머크, 1.02931.1000), 5％ 크레모포르 EL (시그마 C-5135), 부피를 완성시키는 0.9％ NaCl의 혼합물 중에 용해시키고, 마취된 동물에 정맥내 경로를 통해 (0.3 내지 3 mg/kg) 또는 마취 도입 60분 전에 경구 경로를 통해 (3 내지 30 mg/kg) 투여하였다. 비히클만을 (1 또는 5 mL/kg의 부피로) 투여한 대조군은 각 연구에 포함되었다. 5 ㎍/kg [Leu31, Pro34]NPY (네오시스템, SC935)를 규칙적 간격으로 i.v. 볼러스 투여하여 고혈압을 유도하였다. 혈압에서의 변화를 평균 ± 표준편차 오차 (S.E.M)로서 mmHg 단위로 표현하였다 (n=4-11). 통계 분석은 아노바, 그 후의 던네트 다중 비교 시험에 의존하였다. 유의성 수준은 p<0.05에 대해 수득하였다.
도 1에 나타난 결과를 예로서 제시한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물 및 수화물, 광학 및 기하 이성질체 중 하나, 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    - X는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬아미노기; N,N-(C1-C6)디알킬아미노(C1-C3)알킬기를 나타내거나, 또는
    - X는 하기에 나타낸 히드라지노 유형의 기이고:
    (여기서, R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R12 및 R13이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘을 형성할 수 있음),
    - Z는 산소 원자 또는 -NH- 라디칼을 나타내고,
    - Ar1은 페닐을 나타내고,
    - Y는 산소 또는 황 원자를 나타내거나, 또는
    - Y는 질소 원자를 나타내고, 이 경우, Z 및 Z에 부착된 페닐과 함께 헤테로사이클, 예컨대 벤즈이미다졸 또는 벤즈옥사졸을 형성할 수 있고,
    - R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시, 히드록시(C2-C3)알콕시, 아미노(C2-C3)알콕시, N-(C1,C3)알킬아미노(C2-C3)알콕시, N,N-(C1-C3)디알킬아미노(C2-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)알킬아미노카르보닐, N,N-(C1-C6)디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(C1-C3)알킬, N-(C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C3)알킬, N,N-(C1-C6)디알킬아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬 라디칼을 나타내고,
    - L1은 산소 원자, 황 원자 또는 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고,
    - Ar2는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클기, 예컨대 페닐, 티아졸, 인돌, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2,3-디히드로벤조푸란, 또는 3H-퀴나졸린-4-온을 나타내고,
    - R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시, 히드록시(C2-C3)알콕시, 아미노(C2-C3)알콕시, N-(C1-C3)알킬아미노(C2-C3)알콕시, N,N-(C1-C3)디알킬아미노(C2-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼을 나타내고,
    - R1 및 R3은 Ar1, Ar2 및 L1과 함께 트리사이클을 형성할 수 있고, 이 경우, R1 및 R3은 함께 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, L1은 특히 산소 또는 황 원자를 나타내고, Ar2는 페닐을 나타내고,
    - Ar2가 페닐 또는 티아졸인 경우, L2는 하기 기들 중 하나를 나타내거나:
    (여기서,
    - R11은 수소 원자; 임의로 모노 또는 폴리불소화되고, 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼; (C3-C10)시클로알킬 라디칼; 히드록시(C2-C6)알킬기; (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬기; 아미노(C2-C6)알킬기; N-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬기; N,N-(C1-C6)디알킬아미노(C2-C6)알킬기; 또는 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란을 나타내고;
    - L2a, L2c 및 L2d의 경우, R11은 또한 Ar2 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로이소퀴놀레인, 테트라히드로퀴놀레인, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐 또는 1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제핀을 형성할 수 있거나; 또는
    - L2b의 경우, R11은 또한 Ar3 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 인돌린, 테트라히드로퀴놀레인, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐 또는 1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]옥사제핀을 형성할 수 있고;
    - 추가로, L2a, L2c 및 L2d의 경우, R11은 Ar3 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 1,3-디히드로-인돌-2-온, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온, 1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-온을 형성할 수 있거나; 또는
    - L2b의 경우, R11은 Ar2 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 또는 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 형성할 수 있음);
    - L2는 메틸렌옥시 또는 옥시메틸렌 라디칼을 나타내거나, 또는
    - L2는 페닐, 인돌, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸 또는 3H-퀴나졸린-4-온기를 나타내는 Ar2와의 단순 결합을 나타내거나, 또는
    - L2는 페닐기를 나타내는 Ar2 및 인돌, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2,3-디히드로-벤조푸란 또는 3H-퀴나졸린-4-온기를 나타내는 Ar3와의 단순 결합을 나타내고,
    - Ar3는 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로시클릭기, 예컨대 페닐, 인돌, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 2,3-디히드로-벤조푸란, 또는 피페리딘을 나타내나, L2가 단순 결합인 경우에는 Ar3 및 Ar2가 동시에 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기일 수 없고,
    - R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실 또는 트리플루오로메틸기; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시, 히드록시(C2-C3)알콕시, 아미노(C2-C3)알콕시, N-(C1-C3)알킬아미노(C2-C3)알콕시 또는 N,N-(C1-C3)디알킬아미노(C2-C3)알콕시 라디칼을 나타내고,
    - A는 단순 결합; 산소 원자; (C1-C3)알킬렌, (C2-C3)알킬리덴, (C1-C3)알킬렌옥시 또는 옥시(C1-C3)알킬렌기를 나타내거나, 또는
    - A는 하기 기들 중 하나를 나타내고:
    (여기서,
    - R7은 수소 원자; (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카르보닐기를 나타내고;
    - 추가로, R7은 L3, 및 R7에 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 호모피페리딘, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, 아제판-2-온을 형성할 수 있고;
    - R7은 임의로 Ar3 (이 경우에는 페닐기를 나타냄) 및 그가 부착된 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 인돌린, 테트라히드로퀴놀레인, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 또는 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 형성할 수 있음),
    - L3은 (C1-C6)알킬렌, (C3-C8)시클로알킬렌, N-(C2-C6)알킬렌아미노, (C2-C6)알킬리덴, (C3-C8)시클로알킬리덴, 바이시클로 또는 폴리시클로(C6-C12)알킬렌, 바이시클로 또는 폴리시클로(C6-C12)알킬리덴 라디칼을 나타내나, L3이 산소 원자 및 질소 원자 둘 다에 또는 2 개의 질소 원자에 직접 결합되는 경우에는 메틸렌 라디칼일 수 없고, 상기 언급한 라디칼은 하나 이상의 불소 원자, 하나 이상의 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시기로 임의로 치환되고,
    - L3은 임의로 A 및 Ar3와 함께 산소-함유 헤테로사이클, 예컨대 2,3-디히드로벤조푸란, 벤조푸란 또는 크로만을 형성할 수 있고,
    - R8 및 R9는 동일하거나 상이하고, 수소 원자; 페닐 라디칼, 포화 산소- 또는 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로피란-3 또는 -4-일, 피페리딘-3 또는 -4-일, 피롤리딘-3-일 또는 모르폴린-1-일로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기; (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬기; (C3-C8)시클로알킬기; (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬기; 포화 질소- 또는 산소-함유 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로피란-3 또는 -4-일, 피페리딘-3 또는 -4-일, 피롤리딘-3-일; 아미노, N-(C1-C6)알킬아미노, N,N-(C1,C6)디알킬아미노, 아미노(C2-C6)알킬, N-(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알킬, N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C2-C6)알킬, N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C1-C6)알킬카르보닐, 테트라히드로피란-4-일-아미노(C2-C6)알킬, 히드록시(C2-C6)알킬, (C1-C4)알콕시(C2-C6)알킬, 히드록시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬카르보닐옥시(C2-C6)알킬 라디칼를 나타내고, 상기 언급한 기들은 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있고,
    - R8 및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 불소 원자, 하나 이상의 히드록실, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C6)알킬, N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬, 또는 모노 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 라디칼로 임의로 치환된, 질소-함유 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, [1,5]디아조칸, 호모피페리딘, 모르폴린, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난, 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로-피롤로[3,2-b]피롤을 형성할 수 있고,
    - R8 및/또는 R9는 L3 및 그들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 불소 원자, 하나 이상의 히드록실, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C6)알킬, N,N-(C1-C4)디알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬, 또는 모노 또는 폴리플루오로(C1-C6)알킬 라디칼로 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리시클릭 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 2-아자-바이시클로[2.2.2]옥탄, 2-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 7-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 1,2,3,6-테트라히드로 피리딘을 형성할 수 있고, 특히 L3이 A 및 Ar3과 함께 산소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 동시에 R8 및/또는 R9가 L3 및 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클을 형성하는 경우에는, 이들 전체가 폴리사이클, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘 또는 1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘, 또는 하기 기재된 것과 같은 폴리사이클을 형성하고:
    - A가 Aa, Ab, Ac 또는 Ad 기 중 하나를 나타내는 경우, R8 및/또는 R9는 임의로 R7, L3, 및 R8 및 R9이 부착된 질소 원자와 함께 모노 또는 폴리시클릭 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 피페라진, 호모피페라진, [1,5]디아조칸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난, 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤, 옥타히드로-피롤로[3,2-b]피롤, 피페라진-2-온, [1,4]디아제판-5- 또는 -2-온, [1,5]디아조칸-2-온을 형성할 수 있고,
    - R8 및 R9에 부착된 질소 원자는 4급 암모늄 형태일 수 있으며, 하기의 형태를 나타낸다:
    (여기서, R8 및 R9는 상기와 정의된 바와 같고, 특히 이들은 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R10은 (C1-C6)알킬기를 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, R8 및 R9 기 중 하나 이상이 수소 원자가 아닌 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 동시에 수소 원자가 아닌 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 산소 원자를 나타내고, Z가 -NH- 라디칼을 나타내고, 유리하게는 X가 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬아미노기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 L2a 유형의 아미드 결합이고, 하기 화학식 I'을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 I'>
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 산소 원자이고, Ar1 및 Ar3가 페닐 라디칼이고, Ar2가 티아졸 또는 페닐이고, X, Y, Z, L1, L3, R1 내지 R9 및 R11이 제1항에서 정의된 것과 같고, 하기 화학식 II를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 II>
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIa를 갖고, Ar1 및 Ar3가 유리하게는 3- 또는 4-페닐 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 IIa>
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIb를 갖고, Ar1, Ar2 및 Ar3가 유리하게는 3- 또는 4-페닐 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 IIb>
  9. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIc를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 IIc>
    상기 식에서,
    - X는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬아미노기, 바람직하게는 이소프로필아미노 및 1-에틸-프로필아미노를 나타내고/내거나,
    - L1은 황 원자 또는 메틸렌 -CH2- 라디칼이고/이거나,
    - R11은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내고/내거나,
    - L3은 (C2-C6)알킬렌기이고/이거나,
    - R8 및 R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 그들이 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하거나, 또는
    - R9는 L3 및 그가 부착된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클, 바람직하게는 피페리딘을 형성하고,
    - R1 내지 R6은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIIa를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 IIIa>
    상기 식에서, 기는 바람직하게는
    을 나타낸다.
  11. 제1항 내지 제6항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIIb를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 IIIb>
    상기 식에서, 기는 제9항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 항에 있어서, 하기 화학식 IIIc를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 IIIc>
    상기 식에서,
    - Ar2는 페닐 라디칼, 바람직하게는 4-페닐, 또는 티아졸이고/이거나,
    - Ar3는 인돌, 벤즈이미다졸 또는 벤조푸란기이고,
    - 상기 화학식 IIIc에서, 기는 바람직하게는
    을 나타내고,
    - X, Y, Z, L1, L3, R1 내지 R11은 제1항에 정의된 바와 같고, R14는 수소 원자, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C2-C6)알킬 라디칼이다.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIId를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 IIId>
    상기 식에서,
    - A는 산소를 나타내고,
    - Ar2는 페닐 라디칼, 바람직하게는 4-페닐, 또는 티아졸이고,
    - Ar3는 피페리딘이고,
    - 상기 화학식 IIId에서 기는 바람직하게는
    를 나타내고,
    - X, Y, Z, L1, L3, R1 내지 R4, R8, R9 및 R11는 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IVa를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 IVa>
    상기 식에서,
    - A는 하기의 기 중 하나를 나타내고,
    - X, R1, R2, R5 내지 R8 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IVb를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 IVb>
    상기 식에서,
    - A는 하기의 기 중 하나를 나타내고,
    - X, R1 내지 R8 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같다.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 V>
    상기 식에서, Ar1, Ar2 및 Ar3은 페닐 라디칼이고, X, Y, Z, L1, L3, R1 내지 R11은 제1항에 정의된 바와 같다.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 VI>
    상기 식에서, Ar1은 페닐 라디칼이고, Ar2 및 Ar3는 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로시클릭기, 예컨대 페닐, 인돌, 벤조푸란, 2,3-디히드로-벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸이고, Ar2 및 Ar3가 동시에 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 아니고, X, Y, Z, L1, L3 및 R1 내지 R9는 제1항에 정의된 바와 같다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-{5-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메틸카르바모일메틸-페녹시]-티아졸-2-일}-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-N-메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-플루오로-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{2-에톡시메틸-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{3-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-이소프로필-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
    N-{3-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시메틸)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-에틸-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    3-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-6-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-에틸-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(2-메틸-2-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-(5-시스)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-[1-(3-메틸-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-6-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
    2-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-벤조푸란-6-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-(4-{5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    {(4-시스)-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-시클로헥실}-트리메틸-암모늄,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤즈아미드,
    4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
    1-이소프로필-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
    1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
    1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-아미드,
    4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤즈아미드,
    4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-[아세틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    5-(3-이소프로필-우레이도)-2-(4-{[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르보닐]-아미노}-페녹시)-메틸 벤조에이트,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-티아졸-2-일)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
    1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3,5-디메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(시스-4)-일옥시]-벤즈아미드,
    2-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1,(시스,시스-2,6)-트리메틸-피페리딘-(트랜스-4)-일옥시]-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-프로폭시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-플루오로-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    1-(4-{1-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{1-[4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤조일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시}-페닐)-우레아,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엑소)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에틸-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-2-메톡시-페닐}-벤즈아미드,
    1-(4-{1-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조일]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에틸-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-트리플루오로메틸-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-디메틸아미노-우레이도)-페녹시]-3-메톡시메틸-페닐}-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(N,N-디메틸-아미노)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-벤질]-페닐}-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-플루오로-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-플루오로-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-메톡시-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-벤즈아미드,
    N-(4-{3-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-2,5-디메틸-페닐}-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-3-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
    4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
    4-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시}-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
    1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-아미드,
    4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
    4-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[3-히드록시메틸-4-(3-이소프로필-우레이도)-페녹시]-페닐}-벤즈아미드,
    5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-2-{4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-벤조일아미노]-페녹시}-벤즈아미드,
    4-[(4-시스)-디메틸아미노-시클로헥실옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-(4-{4-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조일아미노}-페녹시)-N-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[4-(3-이소프로필-우레이도)-페닐술파닐]-페닐}-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤즈아미드,
    1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-아미드,
    1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
    3-메틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
    3-아세틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
    4-[아세틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(5-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    2-(4-{4-[아세틸-(3-디에틸아미노-프로필)-아미노]-벤조일아미노}-페녹시)-5-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-N-메틸-벤즈아미드,
    4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    4-[에틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐아미노)-벤즈아미드,
    1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메틸카르바모일-페녹시}-페닐)-아미드,
    4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-{4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-부틸 아세테이트,
    4-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    4-(8-부틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(8-에틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(3-메톡시-프로필)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(2-메톡시-에틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(4-플루오로-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-[1-(1-에틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    {4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-에틸 아세테이트,
    {4-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐카르바모일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-아세트산,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(4-히드록시-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-{(3-엔도)-[4-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐카르바모일)-페녹시]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-부틸 아세테이트,
    4-[8-(3-디메틸아미노-프로필)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-프로필-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-sec-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(2-히드록시-에틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(3-히드록시-프로필)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-이소프로필-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-시클로헥실메틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    4-[1-(2-에틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[8-(4-히드록시-부틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시]-벤즈아미드,
    4-(8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-벤즈아미드,
    4-(1-sec-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(1-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(1-히드록시메틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(1-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-N-프로필-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{8-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-2-일}-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-메틸-4-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-(3-엔도)-일옥시)-벤즈아미드,
    N-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-벤즈아미드,
    1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
    1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-프로필-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
    1-(4-{2-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-1-에틸-1H-인돌-5-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
    1-(4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
    1-(4-{4-[6-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
    1-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-4-{4-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조푸란-2-일]-페녹시}-페닐)-우레아,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-클로로-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(2-에톡시-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드,
    1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메톡시메틸-페닐)-아미드,
    1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드,
    1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-아미드,
    1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-디메틸아미노-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피롤리딘-3-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-클로로-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
    1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드,
    4-(4-부틸-피페라진-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-아미드,
    4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드,
    1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-c]피리딘-8-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    4-(4-부틸-피페라진-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-프로필)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(테트라히드로-푸란-3-일)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-에틸-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-{4-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-페녹시}-페닐)-2-플루오로-5-메틸-벤즈아미드,
    4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조일아미노]-페녹시}-3-메톡시-페닐의 (1-에틸-프로필)-카르바메이트,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{5-플루오로-2-메톡시-4-[3-(1-메톡시메틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    N-{4-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-우레이도)-2-메톡시-페녹시]-페닐}-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(4-부틸-[1,4]디아제판-1-일)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-2,5-디플루오로-벤즈아미드,
    4-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일아미노)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드,
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-{1-[3-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-프로필]-피페리딘-4-일옥시}-벤즈아미드,
    4-[(1-부틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2,5-디플루오로-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-[(1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드,
    1-(4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시}-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    1-(1-부틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-2-플루오로-페닐)-아미드,
    1-(4-{9-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조일]-6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-9-아자-벤조시클로헵텐-3-일옥시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아,
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 (4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-아미드,
    1-(4-{4-[4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-페녹시}-3-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-우레아, 및
    이들의 제약상 허용되는 염, 이들의 용매화물 및 수화물, 광학 및 기하 이성질체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이들 화합물의 혼합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-5-플루오로-2-메톡시-페녹시}-페닐)-3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드,
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4-{2-에톡시-4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-3-메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-3-메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시-페녹시}-페닐)-N-이소부틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
    4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-N-(4-{4-[3-(1-에틸-프로필)-우레이도]-2-메톡시메틸-페녹시}-페닐)-벤즈아미드, 및
    이들의 제약상 허용되는 염, 이들의 용매화물 및 수화물, 광학 및 기하 이성질체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이들 화합물의 혼합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 의학 제품으로서의 화합물.
  21. 제약상 허용되는 지지체 중에 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물 .
  22. 제21항에 있어서, 뉴로펩티드 Y가 관련된 질환, 특히 뉴로펩티드 Y의 활성이 비정상적으로 높은 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 비만의 치료, 비정상적인 식이 거동의 치료 또는 음식 섭취의 조절, 특히 대식증, 지방 과다, 제II형 당뇨병, 대사성 증후군, 고혈압, 혈관성 질환, 레이노(Raynaud)병, 갈색 세포증, 협심증, 관상동맥 및 뇌혈관 연축, 아테롬성 경화증 또는 심부전증, 허혈증, 식욕 부진, 우울증, 불안증, 성적 거동 장애, 통증, 염증, 알러지 또는 일부 위장관 장애, 특히 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 또는 크론(Crohn)병, 약물 또는 알콜 중독증 또는 의존증 문제의 치료, 또는 사춘기 개시의 조절을 위한 제약 조성물.
  24. 인간 또는 동물 신체의 치료 또는 예방 방법에 사용하도록 의도된 제약 조성물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 제약 조성물이 비만의 치료, 비정상적인 식이 거동의 치료 또는 음식 섭취의 조절, 특히 대식증, 지방 과다, 제II형 당뇨병 또는 대사성 증후군, 고혈압, 혈관성 질환, 레이노병, 갈색 세포증, 협심증, 관상동맥 및 뇌혈관 연축, 아테롬성 경화증, 심부전증 또는 허혈증, 식욕 부진, 우울증, 불안증, 성적 거동 장애, 약물 또는 알콜 중독증 또는 의존증 문제, 통증, 염증, 알러지, 또는 일부 위장관 장애, 특히 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 또는 크론병의 치료, 또는 사춘기 개시의 조절을 위해 의도된 것인 용도.
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