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KR20070116876A - 피리미딘 카르복실산 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

피리미딘 카르복실산 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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KR20070116876A
KR20070116876A KR1020077023311A KR20077023311A KR20070116876A KR 20070116876 A KR20070116876 A KR 20070116876A KR 1020077023311 A KR1020077023311 A KR 1020077023311A KR 20077023311 A KR20077023311 A KR 20077023311A KR 20070116876 A KR20070116876 A KR 20070116876A
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KR
South Korea
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alkyl
compound
alkoxy
cyano
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020077023311A
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English (en)
Inventor
엘리자베쓰 볼테링
아후나히뜨 뚜쉬
엘케 디트리히-벤겐로트
악셀 크레슈머
라르스 배르팍커
마르쿠스 바우져
페터 엘링하우스
클레멘스 루스티그
엘리자베쓰 푸크
올라프 베버
Original Assignee
바이엘 헬스케어 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 헬스케어 아게 filed Critical 바이엘 헬스케어 아게
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Abstract

본 출원은 화학식 I의 피리미딘카르복실산 유도체, 그들의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그들의 용도 및 질환의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 심혈관 장애, 특히 이상지혈증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112007072963806-PCT00121
피리미딘카르복실산 유도체, 심혈관 장애, 이상지혈증, 동맥경화증

Description

피리미딘 카르복실산 유도체 및 그의 용도 {PYRIMIDINE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND USE THEREOF}
본 발명은 피리미딘카르복실산 유도체, 그들의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그들의 용도 및 질환의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 심혈관 질환, 특히 이상지혈증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
다수의 성공적인 요법에도 불구하고, 심혈관 장애는 여전히 심각한 공중의 건강 문제로 남아 있다. HMG-CoA 환원효소를 억제하는 스타틴을 이용한 치료는 LDL 콜레스테롤 (LDL-C) 혈장 농도 및 위험한 상태인 환자의 사망률을 모두 매우 성공적으로 저하시키지만; 바람직하지 못한 HDL-C/LDL-C 비 및/또는 고트리글리세리드혈증을 갖는 환자의 치유를 위한 설득력 있는 치료 전략은 아직 지금까지는 이용불가능하다.
현재, 니아신 이외에, 피브레이트가 상기의 위험한 환자 군에 대한 유일한 치유 옵션이다. 그들은 상승된 트리글리세리드 수준을 20-50%만큼 저하시키고, LDL-C를 10-15%만큼 감소시키고, 아테롬을 발생시키는 저밀도의 LDL의 LDL 입자 크기를 아테롬을 덜 발생시키는 정상 밀도의 LDL로 바꾸고, HDL 농도를 10-15%만큼 증가시킨다.
피브레이트는 퍼옥시좀-증식자-활성화된 수용체 (PPAR)-알파의 약한 효능제로서 작용한다 (문헌 [Nature 1990, 347, 645-50]). PPAR-알파는 표적 유전자의 프로모터 범위의 DNA 서열 [PPAR 반응 요소 (PPRE)라고도 칭함]에 결합함으로써 상기 유전자의 발현을 조절하는 핵 수용체이다. PPRE는 지질 대사를 조절하는 단백질을 코딩하는 다수의 유전자에서 확인되었다. PPAR-알파는 간에서 고도로 발현되고, 그의 활성화는 특히 VLDL 생성/분비를 저하시키고, 아포지단백질 CIII (ApoCIII) 합성을 감소시킨다. 반대로, 아포지단백질 A1 (ApoA1)의 합성이 증가된다.
지금까지 입증된 피브레이트의 단점은 수용체와의 그들의 상호작용이 매우 약하고 (μM 범위의 EC50), 이것이 이번에는 상기의 비교적 적은 약리 효과의 원인이 된다는 것이다.
본 발명의 목적은 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 PPAR-알파 조절제로서 사용하기에 적합한 신규의 화합물을 제공하는 것이었다.
에틸 4-(2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트 및 상응하는 카르복실산은 WO 02/42280에 합성 중간체로서 기재되어 있으며; 상기 화합물의 약리 활성은 상기 공보에는 보고되어 있지 않다. US 3,759,922, US 3,850,931 및 문헌 [J.Heterocyclic Chem . 9 (6), 1347-54 (1972)]은 특정 4-페녹시-2-페닐피리미딘-5-카르복실산 유도체를 합성 중간체로서 기술하고 있으며, 이들 중 일부는 산동성 또는 중추신경계 억제 효과의 활성을 갖는다. WO 02/076438은 특히 암 및 다양한 기타 장애의 치료를 위한 Flt 1 리간드로서의 피리미딘 유도체를 청구한다.
본 발명은 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 하기 화학식 I의 화합물, 및 그들의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.
Figure 112007072963806-PCT00001
식 중
A는 CH2 또는 O를 나타내고,
R1은 할로겐, 시아노 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2는 할로겐, 시아노, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시는 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 화학식 -NR7-C(=O)-R8의 기를 나타내고, 여기서
R7은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내며,
n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
여기서 치환기 R2가 1개 초과로 존재하는 경우, 그것의 의미는 동일 또는 상이할 수 있으며,
R3는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고,
R5 및 R6는 동일 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시는 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N 원자를 통해서 결합되는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내거나, 화학식 -NR9-C(=O)-R10의 기를 나타내고, 여기서
R9은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R10은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내며,
Z는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
상기 화합물 중 대부분은 신규하지만, 일부는 또한 문헌에 공지되어 있다 [WO　02/42280 및 화학분야 초록(Chemical Abstracts) 등록 번호 477859-49-7, 477859-47-5, 477854-82-3 및 477854-79-8을 갖는 화합물 참고]. 그러나, 공지의 화합물의 치유 용도는 지금까지 기술되지 않았다. 최초로, 이는 본 발명의 문맥 상의 사례이다.
본 발명은 또한 에틸 4-(2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트, 4-(2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산, 에틸 4-(2,3-디메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트, 4-(2,3-디메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산, 에틸 2-페닐-4-(2,4,5-트리클로로페녹시)피리미딘-5-카르복실레이트 및 2-페닐-4-(2,4,5-트리클로로페녹시)피리미딘-5-카르복실산 화합물을 제외한,
A가 CH2 또는 O를 나타내고,
R1이 할로겐, 시아노 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2가 할로겐, 시아노, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시가 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 화학식 -NR7-C(=O)-R8의 기를 나타내고, 여기서
R7이 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R8이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내며,
n이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
여기서 치환기 R2가 1개 초과로 존재하는 경우, 그것의 의미가 동일 또는 상이할 수 있으며,
R3가 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R4가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고,
R5 및 R6가 동일 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시가 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N 원자를 통해서 결합되는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내거나, 화학식 -NR9-C(=O)-R10의 기를 나타내고, 여기서
R9이 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R10이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내며,
Z가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그들의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그들의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되는 아래에 언급한 화학식의 화합물 및 그들의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되는 아래에 언급한 화합물이 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아닌 경우에 화학식 I에 포함되는 실시양태로서 아래에 언급한 화합물 및 그들의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은, 그들의 구조에 따라서, 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그들의 개별 혼합물을 포함한다. 상기의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터, 입체이성질상 균일한 성분을 공지의 방식으로 분리하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 문맥상, 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명은 또한 그 부분에 있어서의 약학적 용도에는 적합하지 않지만, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물을 분리 또는 정제시키는데 사용할 수 있는 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예컨대, 예로서 그리고 바람직하게는, 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예로서 그리고 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래한 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 문맥상, 용매화물은 본 발명에 따른 화합물의, 고체 또는 액체 상태에서, 용매 분자와의 배위결합에 의해서 복합체를 형성하는 형태이다. 수화물은, 물과 배위결합한 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명의 문맥상, 바람직한 용매화물은 수화물이다.
또한, 본 발명은 역시 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그를 포함한다. "프로드러그"라는 용어는 그 부분에 있어서는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 그들이 체내에서 소비되는 시간 동안에는, 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 문맥상, 달리 명시하지 않는다면, 치환기는 하기의 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥상, ( C 1 - C 6 )- 알킬 및 ( C 1 - C 4 )- 알킬은 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 바람직하다. 예로서 그리고 바람직하게는 하기의 라디칼: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸 및 n-헥실을 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥상, ( C 1 - C 6 )-알콕시 및 ( C 1 - C 4 )-알콕시는 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이 바람직하다. 예로서 그리고 바람직하게는 하기의 라디칼: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥상, 모노-( C 1 - C 6 )- 알킬아미노 및 모노-( C 1 - C 4 )- 알킬아미노는 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 모노알킬아미노 라디칼이 바람직하다. 예로서 그리고 바람직하게는 하기의 라디칼: 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노 및 tert-부틸아미 노를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥상, 디-( C 1 - C 6 )- 알킬아미노 및 디-( C 1 - C 4 )- 알킬아미노는 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2개의 동일 또는 상이한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기를 갖는 아미노기를 나타낸다. 각 경우에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 디알킬아미노 라디칼이 바람직하다. 예로서 그리고 바람직하게는 하기의 라디칼: N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-tet -부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노를 언급할 수 있다.
본 발명의 문맥상, 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 고리 질소 원자를 함유하며, 고리 질소 원자를 통해서 결합되고, N, O, S, SO 및 SO2로 이루어지는 군으로부터의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클을 나타낸다. N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 포화 N-결합 헤테로사이클이 바람직하다. 예로서 하기의 라디칼: 피롤리디닐, 피롤리닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제피닐 및 1,4-디아제피닐을 언급할 수 있다. 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피롤리디닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥상, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물에서의 라디칼이 치환되는 경우, 상기 라디칼은, 달리 명시되지 않는다면, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥상, 1개 초과로 발생하는 라디칼의 의미는 서로 독립적이다. 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환기로의 치환이 바람직하다. 1개의 치환기로의 치환이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥상,
A가 CH2 또는 O를 나타내고,
R1이 할로겐, 시아노 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2가 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시가 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
n이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
여기서 치환기 R2가 1개 초과로 존재하는 경우, 그것의 의미는 동일 또는 상이할 수 있으며,
R3가 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R4가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고,
R5 및 R6가 동일 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시가 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노를 나타내고,
Z가 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
여기서 라디칼 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화학식 I의 화합물, 및 그들의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥상,
A가 O를 나타내고,
R1이 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 메틸을 나타내고,
R2가 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고,
n이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
여기서 치환기 R2가 1개 초과로 존재하는 경우, 그것의 의미가 동일 또는 상이할 수 있으며,
R3가 수소 또는 불소를 나타내고,
R4가 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타내고,
R5 및 R6가 동일 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 아미노를 나타내고,
Z가 수소를 나타내고,
여기서 라디칼 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물, 및 그들의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
라디칼의 개별 조합 또는 바람직한 조합에서 제시한 개별 라디칼의 정의는, 제시된 특정 라디칼 조합과 관계없이, 또한 다른 조합의 임의의 라디칼의 정의로 대체될 수 있다.
상기 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 화학식 II의 화합물을 염기의 존재 하에 비활성 용매 중에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서, 화학식 I-A의 화합물을 얻고, 이것을 염기성 또는 산성 가수분해에 의해서 화학식 I-B의 카르복실산으로 전환시키고, 화학식 I-A 및 I-B의 화합물을, 적절한 경우, 적당한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, A가 O를 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112007072963806-PCT00002
(식 중, R3, R4, R5 및 R6는 각각 앞서 정의한 바와 같고,
Z1은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
X는 예를 들어, 할로겐, 특히 염소와 같은 적합한 이탈기를 나타냄)
Figure 112007072963806-PCT00003
(식 중, R1, R2 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
[화학식 I-A]
Figure 112007072963806-PCT00004
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
[화학식 I-B]
Figure 112007072963806-PCT00005
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
화학식 II의 화합물은 먼저 화학식 IV의 니트릴을 트리메틸알루미늄의 존재 하에 비활성 용매 중에서 염화암모늄과 반응시켜서 화학식 V의 아미딘을 얻은 후, 염기의 존재 하에 화학식 VI의 화합물과 축합시켜서, 화학식 VII의 화합물을 얻은 후, 이들을 비활성 용매 중에서 예를 들어, 염화티오닐과 같은 적합한 할로겐화제를 이용하여 화학식 II의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007072963806-PCT00006
(식 중, R3, R4, R5 및 R6는 각각 앞서 정의한 바와 같음)
Figure 112007072963806-PCT00007
(식 중, R3, R4, R5 및 R6는 각각 앞서 정의한 바와 같음)
Figure 112007072963806-PCT00008
(식 중, Z1은 앞서 정의한 바와 같고,
Z2는 메틸 또는 에틸을 나타냄)
Figure 112007072963806-PCT00009
(식 중, R3, R4, R5, R6 및 Z1은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
화학식 III, IV 및 VI의 화합물은 시판되고, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
공정 단계 (II) + (III)→(I-A)에서의 비활성 용매는, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 기타 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N, N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리디논 (NMP), 피리딘 또는 아세토니트릴이다. 언급한 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴이 바람직하다.
공정 단계 (II) + (III)→(I-A)에서의 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 이들은 특히 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘, 또는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨이다. 탄산칼륨 또는 수소화나트륨이 바람직하다.
본원에서, 염기는 화학식 III의 화합물의 몰 당 1 내지 3 몰의 양으로, 바람직하게는 1.2 내지 2 몰의 양으로 이용한다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +60℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행한다.
공정 단계 (I-A)→(I-B) 및 (I-C)→(I-D)에서 카르복실산의 가수분해는 통상의 방법에 의해서 에스테르를 비활성 용매 중에서 염기로 처리하여 수행하며, 여기 서 초기에 형성된 염을 산으로 처리하여 유리 카르복실산으로 전환시킨다. tert-부틸 에스테르의 경우, 에스테르 분해는 바람직하게는 산을 사용하여 수행한다.
카르복실 에스테르의 가수분해에 있어서 적합한 비활성 용매는 물 또는 에스테르 분해에 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르, 또는 기타 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우, 물과 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올 및/또는 에탄올의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우, 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하고, 염화수소와의 반응의 경우, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
에스테르 가수분해에 있어서 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 이들은 바람직하게는 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
에스테르 분해에 있어서 적합한 산은, 일반적으로, 황산, 염화수소/염산, 브롬화수소/브롬화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 툴루엔술폰산, 메 탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산 또는 그들의 혼합물이고, 적절한 경우에 물이 첨가된다. tert-부틸 에스테르의 경우 염화수소 또는 트리플루오로아세트산 그리고 메틸 에스테르의 경우에 염산이 바람직하다.
에스테르 분해는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar)에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행한다.
공정 단계 (IV)→(V)에 있어서 적합한 비활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 탄화수소, 예컨대 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획이다. 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 톨루엔이 바람직하다.
공정 단계 (IV)→(V)에서 사용되는 반응 파트너인 염화암모늄 및 트리메틸알루미늄은 각 경우에 화학식 IV의 화합물의 몰 당 2 내지 4 몰의 양으로, 바람직하게는 2 내지 3 몰의 양으로 이용된다. 반응은 일반적으로 +20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +80℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행한다.
공정 단계 (V) + (VI)→(VII)에 있어서 적합한 비활성 용매는, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르이다. 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 에탄올이 바람직하다.
공정 단계 (V) + (VI)→(VII)에 있어서 적합한 염기는 특히 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드이다. 소듐 에톡시드가 바람직하다.
본원에서, 염기는 화학식 V의 화합물의 몰 당 2 내지 3 몰의 양으로, 바람직하게는 2 내지 2.5 몰의 양으로 이용된다. 반응은 일반적으로 +20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 대기압, 승압 또는 감암 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행한다.
할로겐화 및 공정 단계 (VII)→(II)는 바람직하게는 염화티오닐을 이용하거나 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드를 사용하며, 각 경우에 후자는 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 아민의 존재 하에 수행한다.
공정 단계 (VII)→(II)에 있어서 적합한 비활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 기타 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드이 다. 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄이 바람직하다.
반응은 일반적으로 0℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행한다.
본 발명은 추가로
[A] 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜서, 화학식 X의 화합물을 얻은 후, 비활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 V의 아미딘과 반응시켜서, 화학식 I-C의 화합물을 얻는 것: 또는
Figure 112007072963806-PCT00010
(식 중, R1, R2 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같고,
Z1은 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
Figure 112007072963806-PCT00011
Figure 112007072963806-PCT00012
(식 중, R1, R2, n 및 Z1은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
[화학식 V]
Figure 112007072963806-PCT00013
(식 중, R3, R4, R5 및 R6는 각각 앞서 정의한 바와 같음)
[화학식 I-C]
Figure 112007072963806-PCT00014
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
[B] 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 유기주석 화합물로 전환시키고, 연속하여 비활성 용매 중에서 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 II의 화합물 과 커플링시켜서, 화학식 I-C의 화합물을 얻고, 생성된 화학식 I-C의 화합물을 염기성 또는 산성 가수분해에 의해서 화학식 I-D의 카르복실산으로 전환시키고, 화학식 I-C 및 I-D의 화합물을, 적절한 경우, 적당한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환시키는 것:
Figure 112007072963806-PCT00015
(식 중, R1, R2 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
Figure 112007072963806-PCT00016
(식 중, R1, R2 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
[화학식 II]
Figure 112007072963806-PCT00017
(식 중, R3, R4, R5 및 R6는 각각 앞서 정의한 바와 같고,
Z1은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
X는 예를 들어, 할로겐, 특히 염소와 같은 적합한 이탈기를 나타냄)
[화학식 I-C]
Figure 112007072963806-PCT00018
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
[화학식 I-D]
Figure 112007072963806-PCT00019
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
을 특징으로 하는, A가 CH2를 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 VIII, IX 및 XI의 화합물은 시판되고, 문헌에 공지되어 있거나 문헌 에 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 II 및 V의 화합물은 앞서 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제법은 하기 합성 반응식으로 예시할 수 있다:
Figure 112007072963806-PCT00020
[a): NH4Cl, Al(CH3)3, 톨루엔, 110℃; b): 디에틸 2-에톡시메틸렌말로네이트, NaOEt, EtOH, 78℃; c): SOCl2, DMF, RT; d): K2CO3, DMF, RT 또는 NaH, 아세토니트릴, RT; e): aq. NaOH, 디옥산, THF 또는 EtOH, RT].
Figure 112007072963806-PCT00021
[a): 문헌 [P. Schenone et al., J. Heterocyclic Chem . 24, 1669-1675 (1987)]; [id., Il Farmaco 48, 335-355 (1993)] 참조; b): NaOEt, EtOH, 78℃; c): aq. NaOH, 디옥산 또는 THF, RT].
Figure 112007072963806-PCT00022
[a): Pd(PPh3)4, THF, 70℃; 유기주석 화합물 XII의 제조를 위해서는 또한 문헌 [Shiota et al., J. Org . Chem . 64, 453-457 (1999)]를 참조; b): aq. NaOH, THF 또는 디옥산, RT].
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리 특성을 갖고, 인간 및 동물에서의 장애의 예방 및 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 매우 효과적인 PPAR-알파 조절제이고, 이로써 지방산 및 글루코스 대사에서의 교란에 의해서 야기되는 심혈관 장애의 일차 및/또는 이차 예방 및 치료에 특히 적합하다. 상기 장애는 이상지혈증 (고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 식후 혈장 트리글리세리드의 농도 상승, 저알파지단백혈증, 조합형 고지혈증), 동맥경화증 및 대사 장애 (대사 증후군, 고혈당증, 인슐린-의존 성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 임신 당뇨병, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 비만 (지방증) 및 당뇨병의 말기 후유증, 예컨대 망막병증, 신장병증 및 신경병증)를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 심혈관 장애에 있어서의 추가의 독립적인 위험 요소는 고혈압, 허혈, 심근경색, 협심증, 심부전증, 심근부전증, 재협착, 피브리노겐 및 저밀도 LDL의 수준 상승 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)의 농도 상승이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 미세- 및 거대혈관 손상 (혈관염), 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 부종, 암성 장애 (피부암, 지방육종, 위장관, 간, 췌장, 폐, 신장, 요도, 전립선 및 생식관의 암종), 중추신경계 장애 및 신경퇴행성 장애 (발작, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 파킨슨(Parkinson) 질환, 치매, 간질, 우울증, 다발성 경화증), 염증성 장애, 면역 장애 (크론(Crohn) 질환, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 천식), 신장 장애 (사구체신염), 갑상선 장애, 췌장 장애 (췌장염), 간 섬유증, 피부 장애 (건선, 여드름, 습진, 신경성피부염, 피부염, 각막염, 흉터 형성, 사마귀 형성, 동상), 바이러스성 질환 (HPV, HCMV, HIV), 설사, 골다공증, 통풍, 실금의 치료 및/또는 예방에, 그리고 또한 상처 치유 및 혈관신생에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은, 예를 들어, 실험 섹션에 기재한 트랜스활성화 검정에 의해서 시험관 내에서 조사할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생체내 활성은, 예를 들어, 실험 섹션에 기재한 시 험에 의해서 조사할 수 있다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 앞서 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 장애, 특히 앞서 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 사용하는, 장애, 특히 앞서 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우, 다른 활성 화합물과 함께 사용할 수 있다. 본 발명은 추가로, 특히 앞서 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약을 제공한다.
조합물을 위한 적합한 활성 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 지질 대사를 조절하는 물질, 항당뇨병제, 고혈압약, 관류-강화제 및/또는 항혈전제 및 항산화제, 케모킨 수용체 길항제, p38-키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕감퇴제, PAF-AH 억제제, 소염제 (COX 억제제, LTB4-수용체 길항제), 진통제 (아스피린), 항우울제 및 기타 향정신제이다.
본 발명은 특히 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 지질 대사-조절 활성 화합물, 항당뇨병제, 고혈압 화합물 및/또는 항혈전제를 포함하는 조합물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하기의 하나 이상과 조합될 수 있다.
ㆍ예로서 그리고 바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 발현 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, LDL 수용체 유도제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, LpL 활성화제, 피브레이트, 니아신, CETP 억제제, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, RXR 조절제, FXR 조절제, LXR 조절제, 갑상샘 호르몬 및/또는 갑상샘 모방체, ATP 시트레이트 리아제 억제제, Lp(a) 길항제, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 렙틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 히스타민 수용체 효능제 및 항산화제/라디칼 제거제 군으로부터의 지질 대사-조절 활성 화합물,
ㆍ문헌 [Rote Liste 2004/II, chapter 12]에 언급된 항당뇨병제, 및, 예로서 그리고 바람직하게는, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제, 옥사디아졸리디논, 티아졸리딘디온, GLP 1 수용체 효능제, 글루카곤 길항제, 인슐린 감작제, CCK 1 수용체 효능제, 렙틴 수용체 효능제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 수반되는 간 효소 억제제, 글루코스 흡수 조절제 및 칼륨 통로 개방제 (예컨대, WO 97/26265 및 WO 99/03861에 기재된 것들) 군으로부터의 것들,
ㆍ예로서 그리고 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 알파-수용체 차단제, 이뇨제, 포스포디에스테라제 억제제, sGC 자극제, cGMP 수준 상승 물질, 알도스테론 길항제, 광물코르티코이드 수용 체 길항제, ECE 억제제 및 바소펩티다제 억제제 군으로부터의 혈압강하제, 및/또는
ㆍ예로서 그리고 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항응고제 군으로부터의 항혈전제.
지질 대사-조절 활성 화합물은, 바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, 갑상샘 호르몬 및/또는 갑상샘 모방체, 니아신 수용체 효능제, CETP 억제제, PPAR-감마 효능제, PPAR-델타 효능제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 항산화제/라디칼 제거제 및 칸나비노이드 수용체 1 길항제 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 같은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA 환원효소 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, BMS-188494 또는 TAK-475와 같은 스쿠알렌 합성 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 같은 ACAT 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 임플리타피드 또는 JTT-130과 같은 MTP 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 오를라스타트와 같은 리파제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, D-티록신 또는 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3)과 같은 갑상샘 호르몬 및/또는 갑상샘 모방체와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 니아신, 아시피목스, 아시프란 또는 라데콜과 같은 니아신 수용체의 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 토르세트라피브, JTT-705 또는 CETP 백신 (애번트(Avant))과 같은 CETP 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 같은 PPAR-감마 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, GW-501516과 같은 PPAR-델타 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔(CholestaGel) 또는 콜레스티미드와 같은 중합체성 담즙산 흡착제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 같은 담즙산 재흡수 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 프로부콜, AGI-1067, BO-653 또는 AEOL-10150과 같은 항산화제/라디칼 제거제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 리모나반트 또는 SR-147778과 같은 칸나비노이드 수용체 1 길항제와 함께 투여된다.
항당뇨병제는, 바람직하게는, 인슐린 및 인슐린 유도체, 및 경구적으로 유효한 혈당저하성 산 화합물을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서, 인슐린 및 인슐린 유도체는 동물, 인간 또는 생명공학적 기원의 인슐린 및 그의 혼합물 모두를 포함한다. 경구적으로 유효한 혈당저하성 활성 화합물은 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제 및 PPAR-감마 효능제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 또는 글리클라지드와 같은 술포닐우레아와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 메트포르민과 같은 비구아니드와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 같은 메글리티니드 유도체와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 미글리톨 또는 아카르보스와 같은 글루코시다제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 같은, 예를 들어 티아졸리딘디온 부류로부터의 PPAR-감마 효능제와 함께 투여된다.
고혈압약은 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 알파-수용체 차단제 및 이뇨제 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 같은 칼슘 길항제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 엠부사르탄 또는 텔미사르탄과 같은 안지오텐신 AII 길항제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 에날라프릴, 캡토프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 같은 ACE 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 같은 베타-수용체 차단제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 프라조신과 같은 알파-수용체 차단제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 푸로세미드와 같은 이뇨제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 교감신경길항제, 예컨대 레세르핀, 클로니딘 또는 알파-메틸도파와, 칼륨 통로-효능제, 예컨대 미녹시딜, 디아녹시드, 디히드랄라진 또는 히드랄라진과, 또는 아산화질소-방출 화합물, 예컨대 글리세롤 니트레이트 또는 소듐 니트로프루시드와 함께 투여된다.
항혈전제는, 바람직하게는, 혈소판 응집 억제제 또는 항응고제 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 같은 혈소판 응집 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 지멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 같은 트롬빈 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 티로피반 또는 압식시맙과 같은 GPIIb/IIIa 길항제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, DX-9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 59-7939, DU-176b, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 또는 SSR-128428과 같은 인자 Xa 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예로서 그리고 바람직하게는, 쿠마린과 같은 비타민 K 길항제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을, 통상적으로 하나 이상의 비활성 비독성의 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 앞서 언급한 목적을 위한 그들의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위하여, 상기를, 예를 들어, 경구, 비경구, 경폐, 경비강, 설하, 경설, 구강, 직장, 피부, 경피, 결막, 안 투여와 같은 적합한 방식으로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여할 수 있다.
상기 투여 경로에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 것은 종래 기술에 따라 작용하며 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 형태로 방출하는, 그리고 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 비정질 및/또는 용해 형태, 예컨대, 정제 (비코팅 정제 또는 예를 들어 장용 코트 또는 지연식으로 분해되거나 불용성인, 그리고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 코트를 이용한 코팅 정제), 구강 내에서 신속하게 분해되는 필름/웨이퍼 또는 정제, 필름/동결건조물, 캡슐제 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립제, 펠릿, 산제, 에멀션, 현탁액제, 에어로졸 또는 용액제로 포함하는 투여 형태이다.
비경구 투여는 생흡수 단계 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추내 또는 요추내)를 피하거나, 생흡수 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내)를 이용하여 행할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액제, 현탁액제, 에멀션, 동결건조물 또는 멸균 산제 형태인 주사 또는 주입용 제제이다.
기타 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들어, 흡입 (특히 분말 흡입기, 분무기)에 적합한 의약, 점비제, 용액제 또는 스프레이, 경설, 설하 또는 구강 투여되는 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌제, 귀 또는 눈에 투여되는 제제, 질용 캡슐제, 수현탁액제 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고제, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 고약), 유제, 페이스트, 발포체, 붓는 산제, 임플란트 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급한 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 비활성 비독성의 제약상 적합한 보조제와의 혼합에 의해서 그 자체로 공지된 방식으로 수행할 수 있다. 상기 보조제는 특히 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산화제 또는 습윤화제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 산화철), 및 풍미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 효과적인 결과를 얻기 위해서는 체중 당 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 양으로 투여하는 것이 유리하다는 것을 알게 되었다. 경구 투여의 경우, 투약량은 체중 당 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이다.
상기에도 불구하고, 즉 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개체 반응, 제제의 유형 및 투여가 일어나는 시간 또는 간격에 따라서, 언급한 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 앞서 언급한 최소량 미만을 투여하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급한 상한을 초과할 필요가 있다. 비교적 대량 투여의 경우에는, 이를 하루 동안에 걸쳐서 투여되는 복수의 개별 용량으로 나누는 것이 적당할 수 있다.
아래 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예에 한정되지 않는다.
아래 시험 및 실시예에서의 백분율은, 달리 나타내지 않는다면, 중량 백분율; 부는 중량부이다. 용매 비, 희석 비 및 액체/액체 용액의 농도는 각 경우에 부피에 기초한다.
약어 및 두문자어 :
aq. 수성
TLC 박층 크로마토그래피
DCI (MS에서) 직접 화학 이온화
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
eq. 당량
ESI (MS에서) 전기분무 이온화
Et 에틸
GC 기체 크로마토그래피
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광법
min 분
MS 질량 분광법
NMR 핵자기 공명 분광법
Ph 페닐
RP (HPLC에서) 역상
RT 실온
Rt (HPLC에서) 체류 시간
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선 분광법
LC - MS 및 HPLC 방법:
방법 1:
MS 장치 유형: 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 장치 유형: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2μ 히드로-알피 머큐리(Hydro-RP Mercury) 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산; 구배: 0.0 min 90% A→2.5 min 30% A→3.0 min 5% A→4.5 min 5% A; 유속: 0.0 min 1 ml/min→2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2:
MS 장치 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장치 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-알피 머큐리 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 포름산; 구배: 0.0 min 90% A→2.5 min 30% A→3.0 min 5% A→4.5 min 5% A; 유속: 0.0 min 1 ml/min→2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 3:
장치: HPLC 애질런트 시리즈(Agilent Series) 1100을 갖춘 마이크로매스 콰트로(Quattro) LCZ; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-알피 머큐리 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산; 구배: 0.0 min 90% A→2.5 min 30% A→3.0 min 5% A→4.5 min 5% A; 유속: 0.0 min 1 ml/min→2.5　min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 4:
장치: HPLC 애질런트 시리즈(Agilent Series) 1100을 갖춘 마이크로매스 플랫폼(Platform) LCZ; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-알피 머큐리 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산; 구배: 0.0 min 90% A→2.5 min 30% A→3.0 min 5% A→4.5 min 5% A; 유속: 0.0 min 1 ml/min→2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5:
장치: HPLC 애질런트 시리즈(Agilent Series) 1100을 갖춘 마이크로매스 플랫폼 LCZ; 칼럼: 써모 하이퓨리티 아쿠아스타(Thermo HyPURITY Aquastar) 3μ 50 mm x 2.1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산; 구배: 0.0 min 100% A→0.2 min 100% A→2.9 min 30% A→3.1 min 10% A→5.5 min 10% A; 오븐: 50℃; 유속: 0.8 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 6:
MS 장치 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장치 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 칼럼: 머크 크로몰리스 스피드로드(Merck Chromolith SpeedROD) RP-18e 50 mm x 4.6 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산; 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산; 구배: 0.0 min 10% B→3.0 min 95% B→4.0 min 95% B; 오븐: 35℃; 유속: 0.0 min 1.0 ml/min→3.0 min 3.0 ml/min→4.0 min 3.0 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 7:
장치: DAD로 검출하는 HP 1100; 칼럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm x 2.1　mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 5 ml의 HClO4 (70% 강도)/l의 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 min 2% B→0.5 min 2% B→4.5 min 90% B→9 min 90% B→9.2 min 2% B→10 min 2% B; 유속: 0.75 ml/min; 칼럼 온도: 30℃; UV 검출: 210　nm.
방법 8:
장치: DAD로 검출하는 HP 1100; 칼럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm x 2.1　mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 5 ml의 HClO4 (70% 강도)/l의 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0　min 2% B→0.5 min 2% B→4.5 min 90% B→15 min 90% B→15.2 min 2% B→16 min 2% B; 유속: 0.75 ml/min; 칼럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 9:
장치: DAD로 검출하는 HP 1100; 칼럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm x 2.1　mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 5 ml의 HClO4 (70% 강도)/l의 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 min 2% B→0.5 min 2% B→4.5 min 90% B→6.5 min 90% B→6.7 min 2% B→7.5 min 2% B; 유속: 0.75 ml/min; 칼럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 10:
MS 장치: 마이크로매스 TOF (LCT); HPLC 장치: 2-칼럼 구조, 워터스(Waters) 2690; 칼럼: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ㎛; 이동상 A: 물 + 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 구배: 0.0 min 100% A→0.2 min 95% A→1.8 min 25% A→1.9 min 10% A→2.0 min 5% A→3.2 min 5% A; 오븐: 40℃; 유속: 3.0 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 11:
장치: HPLC 애질런트 시리즈 1100을 갖춘 마이크로매스 플랫폼 LCZ; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 강도의 포름산; 구배: 0.0 min 100% A→0.2 min 100% A→2.9 min 30% A→3. min 10% A→5.5 min 10% A; 오븐: 50℃; 유속: 0.8 ml/min; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
에틸 4-히드록시-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00023
10.0　g의 벤즈아미딘 히드로클로라이드 (63.9 mmol) 및 25 ml의 에탄올 중 13.8　g의 디에틸 2-에톡시메틸렌말로네이트 (63.9 mmol) 용액을 47.7 ml의 에탄올계 소듐 에톡시드 용액 (21%, 41.40 g, 128 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 환류 하에 가열한 후, 100 ml의 6 N 염산에 부었다. 침전된 고체를 흡입으로 여과해내고, 물로 세척하고 건조시켰다. 이로써 11.6 g (이론치의 73%)의 생성물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.66 (s, 1H), 13.17 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.65 min; m/z = 245.1 [M+H]+.
실시예 2A
에틸 4-클로로-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00024
실온에서, 6.57 ml의 염화티오닐 (10.70 g, 90.1 mmol)을 120 ml의 DMF 중 실시예 1A로부터의 화합물 11.00 g (45.0 mmol)에 서서히 적가하였다. 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 7.50 g의 탄산칼륨 (54.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ml의 빙수에 부었다. 침전된 고체를 흡입으로 여과해내고, 물로 세척하고, 30℃에서 진공 건조 캐비냇 내에서 건조시켰다. 이로써 11.4 g (이론치의 96%)의 생성물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.56-7.68 (m, 3H), 8.40 (d, 2H), 9.26 (s, 1H).
HPLC (방법 9): Rt = 5.20 min.
MS (DCI): m/z = 263 [M+H]+.
실시예 3A
2-플루오로벤젠카르복스이미다미드 히드로클로라이드
Figure 112007072963806-PCT00025
아르곤 하에, 2.65 g의 염화암모늄 (49.5 mmol)을 70 ml의 톨루엔에 현탁시켰다. 0℃에서, 3.57 g의 트리메틸알루미늄 (49.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을, 기체 방출이 중지될 때까지, 실온에서 교반하였다. 이어서 3.00 g의 2-플루오로벤조니트릴 (24.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 10 g의 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 실리카 겔을 여과해내고, 메탄올/메틸렌 클로라이드 (1:1)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (10:1)에 이어서 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 수득한 잔류물은 2.50 g (이론치의 58%)의 생성물이었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-7.51 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 2H), 9.45 (s, 4H).
HPLC (방법 9): Rt = 0.99 min.
MS (DCI): m/z = 139.1 [M+H]+.
실시예 4A
에틸 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00026
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.99 min; m/z = 277.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.61 (s, 1H).
실시예 5A
에틸 4-클로로-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00027
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 4A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.04 min; m/z = 295.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.52 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H).
실시예 6A
에틸 2-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00028
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.61 min; m/z = 381.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.82 (s, 2H).
실시예 7A
에틸 2-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00029
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 6A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.19 min; m/z = 399.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.37 (s, 1H).
실시예 8A
3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미다미드 히드로클로라이드
Figure 112007072963806-PCT00030
표제 화합물은 실시예 3A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
HPLC (방법 9): Rt = 3.66 min.
MS (DCI): m/z = 206.9 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 1H), 7.99-8.14 (m, 2H), 9.50 (br. s, 4H).
실시예 9A
에틸 2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00031
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 8A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.32 min; m/z = 331.3 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.97-8.06 (m, 1H), 8.18-8.28 (m, 2H), 8.72 (s, 1H).
실시예 10A
에틸 4-클로로-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00032
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 9A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.17 min; m/z = 349.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 8.01-8.07 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.34 (s, 1H).
실시예 11A
4- 클로로 -3- 메틸벤젠카르복스이미다미드 히드로클로라이드
Figure 112007072963806-PCT00033
표제 화합물은 실시예 3A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
HPLC (방법 9): Rt = 3.35 min.
MS (DCI): m/z = 169.0 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.31 (br. s, 4H).
실시예 12A
에틸 2-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00034
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 11A로부터 출발하여 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.64 (s, 1H).
실시예 13A
에틸 4-클로로-2-(4-클로로-3-메틸페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00035
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 12A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.28 min; m/z = 311.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.26 (s, 1H).
실시예 14A
3,4-디메틸벤젠카르복스이미다미드 히드로클로라이드
Figure 112007072963806-PCT00036
표제 화합물은 실시예 3A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
HPLC (방법 9): Rt = 3.43 min.
MS (DCI): m/z = 149.0 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 9.20 (br. s, 4H).
실시예 15A
에틸 2-(3,4-디메틸페닐)-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00037
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 14A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.96 min; m/z = 273.3 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.30 (s, 6H), 4.25 (q, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
실시예 16A
에틸 4-클로로-2-(3,4-디메틸페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00038
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 15A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.97 min; m/z = 291.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
실시예 17A
에틸 4-히드록시-2-(2-플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00039
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 3A로부터 출발하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.30 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.38 min; m/z = 263.2 [M+H]+.
실시예 18A
에틸 4-클로로-2-(2-플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00040
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 17A로부터 출발하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 9.31 (s, 1H).
HPLC (방법 7): Rt = 4.60 min.
MS (ESIpos): m/z = 280.2 [M+H]+.
실시예 19A
에틸 4-히드록시-2-(4-메틸-3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00041
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.08 min; m/z = 304.1 [M+H]+.
실시예 20A
에틸 4-클로로-2-(4-메틸-3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00042
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 19A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.96 min; m/z = 322.0 [M+H]+.
실시예 21A
4-플루오로-3-메톡시벤젠카르복스이미다미드 히드로클로라이드
Figure 112007072963806-PCT00043
표제 화합물은 실시예 3A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다 .
LC-MS (방법 11): Rt = 1.70 min; m/z = 169.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.36 (s, 3H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (br. s, 4H).
실시예 22A
에틸 4-히드록시-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00044
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.63 min; m/z = 293.2 [M+H]+.
실시예 23A
에틸 4-클로로-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00045
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 22A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.83 min; m/z = 311.2 [M+H]+.
실시예 24A
3,4,5-트리플루오로벤젠카르복스이미다미드 히드로클로라이드
Figure 112007072963806-PCT00046
표제 화합물은 실시예 3A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
LC-MS (방법 11): Rt = 0.7 min; m/z = 175.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28-8.38 (m, 2H), 9.46 (br. s, 4H).
실시예 25A
에틸 4-히드록시-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00047
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.17 min; m/z = 299.2 [M+H]+.
실시예 26A
에틸 4-클로로-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00048
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 25A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.91 min; m/z = 317.1 [M+H]+.
실시예 27A
3,4-디플루오로벤젠카르복스이미다미드 히드로클로라이드
Figure 112007072963806-PCT00049
표제 화합물은 실시예 3A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
LC-MS (방법 11): Rt = 0.88 min; m/z = 157.0 [M+H]+.
실시예 28A
에틸 4-히드록시-2-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00050
표제 화합물은 실시예 1A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.91 min; m/z = 281.2 [M+H]+.
실시예 29A
에틸 4-클로로-2-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00051
표제 화합물은 실시예 2A에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 28A로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.98 min; m/z = 299.2 [M+H]+.
실시예 30A
(2-클로로벤질)아연 브로마이드
Figure 112007072963806-PCT00052
2.5 ml의 DMF 중 725.56 mg (11.1 mmol)의 아연 가루 및 84.11 mg (0.4 mmol)의 1,2-디브로메탄을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 44.47 ㎕ (0.4 mmol)의 클로로트리메틸실란을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반을 계속하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10 ml의 DMF에 용해시킨 2.00 g (9.7 mmol)의 2-클로로벤질 브로마이드를 적가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 70℃에서 한 시간 더 교반하였다. 냉각시킨 후, 7.5 ml의 DMF를 첨가하였다. 상기의 방식으로 수득한 DMF 중 (2-클로로벤질)아연 브로마이드의 약 0.5 M 용액을 그대로 다음 반응에 사용하였다 (실시예 51 참고).
작업 실시예 :
페녹시 에스테르 유도체를 제조하기 위한 일반 방법 1:
수소화나트륨(2.0 eq.)을 아세토니트릴 중 페놀 유도체 (1.5 eq.)에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로피리미딘 유도체 (1.0　eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성상을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토 그래피에 의해서 정제하였다.
페녹시 에스테르 유도체를 제조하기 위한 일반 방법 2:
탄산칼륨 (2.0 eq)을 N,N-디메틸포름아미드 중 페놀 유도체 (1.2 eq.) 및 2-클로로피리미딘 유도체 (1.0 eq.)에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 흡입으로 여과해내고, 잔류물을 약간의 THF로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
페녹시카르복실산 유도체를 제조하기 위한 일반 방법 3 ( 실시예 34-38):
실시예 2A로부터의 화합물 (100 ㎛) 및 DMF (500 ㎕) 중 페놀 유도체 (100 ㎛)를 합친 후, 탄산칼륨 (2 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 0.2 ml의 에탄올 및 0.2 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 0.1 ml의 2　N 염산을 첨가하고, DMSO로 희석시킨 후, 혼합물을 크로마토그래피로 직접 정제하였다.
실시예 1
에틸 4-(2-클로로페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00053
76 mg의 수소화나트륨(1.9 mmol)을 3 ml의 아세토니트릴 중 183 mg의 2-클로로페놀 (1.4 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 이어 서 250 mg의 실시예 2A로부터의 화합물 (0.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 20 ml의 물에 부었다. 혼합물을 각 경우에 20 ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 20 ml의 1　N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이로써 335 mg (이론치의 99%)의 생성물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.39-7.59 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 9.24 (s, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.13 min; m/z = 355.2 [M+H]+.
실시예 2
4-(2-클로로페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00054
37 mg의 수산화나트륨 (0.9 mmol)을 1.50 ml의 디옥산 중 330 mg의 실시예 1로부터의 화합물 (0.9 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 10 ml의 물에 첨가하였다. 혼합물을 1 N 염산으로 산성화시킨 후, 각 경우에 10 ml의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (이동상: 아세토니 트릴/0.1%의 포름산을 함유하는 물, 구배 10:90→95:5)로 정제하였다. 이로써 262 mg (이론치의 86%)의 생성물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38-7.59 (m, 6H), 7.70 (dd, 1H), 8.03 (dd, 2H), 9.22 (s, 1H), 약 13.60 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.43 min; m/z = 327.2 [M+H]+.
실시예 3
4-(2-플루오로페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00055
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.56 (m, 7H), 8.06 (d, 2H), 9.18 (s, 1H).
HPLC (방법 9): Rt = 4.53 min.
MS (ESIpos): m/z = 311.2 [M+H]+.
실시예 4
4-(2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00056
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.49-7.54 (m, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.16 (s, 1H), 13.53 (br. s, 1H).
HPLC (방법 9): Rt = 4.67 min.
MS (ESIpos): m/z = 307.3 [M+H]+.
실시예 5
4-(2-브로모페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00057
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31-7.38 (m, 1H), 7.42-7.59 (m, 5H), 7.83 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.22 (s, 1H), 약 13.50 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.46 min; m/z = 371.1 [M+H]+.
실시예 6
4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00058
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36-7.56 (m, 8H), 7.76 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 9.19 (s, 1H), 약 13.60 (br. s, 1H).
HPLC (방법 7): Rt = 5.09 min.
MS (ESIpos): m/z = 369.4 [M+H]+.
실시예 7
4-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00059
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 7.07 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 9.30 (s, 1H), 13.61 (br. s, 1H).
HPLC (방법 9): Rt = 4.67 min.
MS (ESIpos): m/z = 357.0 [M+H]+.
실시예 8
4-(2,5-디클로로페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45-7.58 (m, 4H), 7.72-7.78 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 9.24 (s, 1H).
HPLC (방법 7): Rt = 4.89 min.
MS (ESIpos): m/z = 360.9 [M+H]+.
실시예 9
에틸 4-(2,5-디메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00061
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 9.20 (s, 1H).
HPLC (방법 9): Rt = 5.67 min.
MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H]+.
실시예 10
4-(2,5-디메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00062
표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.18 (s, 1H).
HPLC (방법 7): Rt = 4.83 min.
MS (ESIpos): m/z = 321.0 [M+H]+.
실시예 11
4-(2-클로로페녹시)-2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00063
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37-7.58 (m, 5H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 13.71 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.52 min; m/z = 345.1 [M+H]+.
실시예 12
4-(2-클로로페녹시)-2-(4-메틸페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00064
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 9.20 (s, 1H), 13.58 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.58 min; m/z = 341.2 [M+H]+.
실시예 13
4-(2-클로로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00065
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.36 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 약 13.62 (br. s, 1H).
HPLC (방법 7): Rt = 4.73 min.
MS (DCI): m/z = 345.1 [M+H]+.
실시예 14
4-(2-클로로페녹시)-2-(4-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00066
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.30 (s, 3H), 7.00 (d, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.16 (s, 1H), 13.50 (br. s, 1H).
HPLC (방법 7): Rt = 4.60 min.
MS (ESIpos): m/z = 357.2 [M+H]+.
실시예 15
에틸 4-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-페닐피리미딘-5-카르복실 레이트
Figure 112007072963806-PCT00067
168.0 mg (0.9 mmol)의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페놀, 45.0 mg (1.1 mmol)의 수소화나트륨 및 150.0 mg (0.6 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물을 일반 방법 1에 따라 반응시켰다.
수율: 103 mg (이론치의 43%)
LC-MS (방법 1): Rt = 3.09 min; m/z = 423.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.29 (s, 1H).
실시예 16
에틸 4-(5-클로로-2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00068
130.26 mg (0.9 mmol)의 5-클로로-2-메틸페놀, 200.0 mg (0.8 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물 및 210.44 mg (1.5 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 232 mg (이론치의 83%)
LC-MS (방법 2): Rt = 3.34 min; m/z = 369.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.43-7.58 (m, 5H), 8.05-8.11 (m, 2H), 9.21 (s, 1H).
실시예 17
에틸 4-(2-클로로페녹시)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리미딘-5-카르복실레 이트
Figure 112007072963806-PCT00069
104.69 mg (0.1 mmol)의 2-클로로페놀, 200.0 mg (0.7 mmol)의 실시예 5A로부터의 화합물 및 187.58 mg (1.4 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 236 mg (이론치의 90%)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.18 min; m/z = 387.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).
실시예 18
4-(2-클로로페녹시)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00070
1.07 ml (1.1 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 6 ml의 에탄올/테트라히드로푸란 (1:2) 중 345.0 mg (0.9 mmol)의 실시예 17로부터의 화합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 혼합물을 물에 녹이고, 1 N 염산으로 산성화시킨 후, 유백색 용액을 흡입으로 여과해내었다. 잔류물을 5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상들을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이로써 311 mg (이론치의 97%)의 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.68 min; m/z = 359.2 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 7.35-7.56 (m, 4H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
실시예 19
에틸 4-(2,5-디클로로페녹시)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리미딘-5-카르복 실레이트
Figure 112007072963806-PCT00071
132.72 mg (0.8 mmol)의 2,5-디클로로페놀, 200.0 mg (0.7 mmol)의 실시예 5A로부터의 화합물 및 187.58 mg (1.4 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 239 mg (이론치의 84%)
LC-MS (방법 2): Rt = 3.44 min; m/z = 421.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 9.25 (s, 1H).
실시예 20
4-(2,5-디클로로페녹시)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00072
0.29 ml (0.9 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 4 ml의 에탄올 중 100.0 mg (0.2 mmol)의 실시예 19로부터의 화합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 1 N 염산으로 산성화시킨 후, 혼합물을 각 경우에 5 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-11 ㎛ 칼럼; 이동상: 물/아세토니트릴, 구배 90:10→5:95)로 정제하였다. 이로써 59 mg (이론치의 63%)의 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.62 min; m/z = 393.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 9.22 (s, 1H).
실시예 21
에틸 2-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-클로로페녹시)피리미딘-5-카르 복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00073
77.39 mg (0.6 mmol)의 2-클로로페놀, 200.0 mg (0.5 mmol)의 실시예 7A로부터의 화합물 및 138.68 mg (1.0 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 215 mg (이론치의 87%)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.32 min; m/z = 491.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 9.33 (s, 1H).
실시예 22
2-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-클로로페녹시)피리미딘-5-카르복실 산
Figure 112007072963806-PCT00074
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 21로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.84 min; m/z = 463.0 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40-7.50 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 9.29 (s, 1H).
실시예 23
에틸 2-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2,5-디클로로페녹시)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00075
98.12 mg (0.6 mmol)의 2,5-디클로로페놀, 200.0 mg (0.5 mmol)의 실시예 7A 로부터의 화합물 및 138.66 mg (1.0 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 216 mg (이론치의 82%)
LC-MS (방법 2): Rt = 3.52 min; m/z = 524.9 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 9.35 (s, 1H).
실시예 24
2-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2,5-디클로로페녹시)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00076
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 23으로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.95 min; m/z = 497.0 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 9.30 (s, 1H).
실시예 25
4-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00077
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 15로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.80 min; m/z = 394.9 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42-7.58 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
실시예 26
4-(5-클로로-2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00078
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 16으로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.72 min; m/z = 341.0 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (dd, 1H), 7.42-7.57 (m, 5H), 8.06 (dd, 2H), 9.18 (s, 1H).
실시예 27
에틸 4-(2-클로로페녹시)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00079
113.22 mg (0.9 mmol)의 2-클로로페놀, 300.0 mg (0.7 mmol)의 실시예 10A로부터의 화합물 및 202.86 mg (1.5 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 269 mg (이론치의 83%)
LC-MS (방법 2): Rt = 3.41 min; m/z = 440.9 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.88-8.04 (m, 3H), 9.31 (s, 1H).
실시예 28
4-(2-클로로페녹시)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-카 르복실산
Figure 112007072963806-PCT00080
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 27로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.80 min; m/z = 413.2 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40-7.56 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.86-8.02 (m, 3H), 9.26 (s, 1H).
실시예 29
에틸 2-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-(2-클로로페녹시)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00081
99.15 mg (0.8 mmol)의 2-클로로페놀, 200.0 mg (0.6 mmol)의 실시예 13A로 부터의 화합물 및 177.66 mg (1.3 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 223 mg (이론치의 86%)
LC-MS (방법 1): Rt = 3.23 min; m/z = 403.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.40-7.58 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
실시예 30
2-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-(2-클로로페녹시)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00082
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 29로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.82 min; m/z = 374.9 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
실시예 31
에틸 4-(2-클로로페녹시)-2-(3,4-디메틸페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00083
106.12 mg (0.8 mmol)의 2-클로로페놀, 200.0 mg (0.7 mmol)의 실시예 16A로부터의 화합물 및 190.14 mg (1.4 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 229 mg (이론치의 87%)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.27 min; m/z = 383.3 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.56 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
실시예 32
4-(2-클로로페녹시)-2-(3,4-디메틸페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00084
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 31로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.67 min; m/z = 355.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.38-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
실시예 33
4-(2-클로로페녹시)-2-(2-플루오로페닐)-피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00085
표제 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22-7.31 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 약 13.58 (br. s, 1H).
HPLC (방법 7): Rt = 4.44 min.
MS (DCI): m/z = 345.1 [M+H]+.
실시예 34
4-(2,4-디메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00086
표제 화합물을 일반 방법 3에 따라 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.31 min; m/z = 320.1 [M]+.
실시예 35
4-(2,4-디클로로-3,5-디메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00087
표제 화합물을 일반 방법 3에 따라 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.49 min; m/z = 388.0 [M]+.
실시예 36
4-(2,3-디클로로페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00088
표제 화합물을 일반 방법 3에 따라 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.31 min; m/z = 360.0 [M]+.
실시예 37
4-(2,5-플루오로페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00089
표제 화합물을 일반 방법 3에 따라 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.21 min; m/z = 328.0 [M]+.
실시예 38
4-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00090
표제 화합물을 일반 방법 3에 따라 제조하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.19 min; m/z = 356.0 [M]+.
실시예 39
에틸 4-(2-시아노페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00091
54.42 mg (0.5 mmol)의 2-히드록시벤조니트릴, 100.0 mg (0.4 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물 및 105.22 mg (0.8 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 124 mg (이론치의 94%)
LC-MS (방법 2): Rt = 2.80 min; m/z = 346.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 3H), 9.29 (s, 1H).
실시예 40
4-(2-시아노페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00092
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 39로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.25 min; m/z = 318.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44-7.50 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 3H), 9.27 (s, 1H).
실시예 41
에틸 4-(5-시아노-2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00093
76.03 mg (0.6 mmol)의 3-히드록시-4-메틸벤조니트릴, 150.0 mg (0.6 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물 및 157.83 mg (1.1 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2 에 따라 반응시켰다.
수율: 180 mg (이론치의 88%)
LC-MS (방법 2): Rt = 2.97 min; m/z = 360.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.44-7.58 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.23 (s, 1H).
실시예 42
4-(5-시아노-2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00094
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 41로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.31 min; m/z = 332.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 7.43-7.57 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 9.22 (s, 1H).
실시예 43
에틸 4-(2-클로로페녹시)-2-(4-메틸-3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00095
513.08 mg (4.0 mmol)의 2-클로로페놀, 1.07 g (3.3 mmol)의 실시예 20A로부터의 화합물 및 919.30 mg (6.65 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 1.02 g (이론치의 74%)
LC-MS (방법 2): Rt = 3.18 min; m/z = 414.1 [M+H]+.
실시예 44
4-(2-클로로페녹시)-2-(4-메틸-3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00096
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 43으로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.37 min; m/z = 386.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H).
실시예 45
에틸 4-(2-클로로페녹시)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00097
138.52 mg (1.1 mmol)의 2-클로로페놀, 279.0 mg (0.9 mmol)의 실시예 23A로부터의 화합물 및 248.20 mg (1.8 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 294 mg (이론치의 81%)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.10 min; m/z = 403.2 [M+H]+.
실시예 46
4-(2-클로로페녹시)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00098
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 45로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.52 min; m/z = 375.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
실시예 47
에틸 4-(2-클로로페녹시)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레 이트
Figure 112007072963806-PCT00099
70.64 mg (0.6 mmol)의 2-클로로페놀, 145.0 mg (0.5 mmol)의 실시예 26A로부터의 화합물 및 126.57 mg (0.9 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 84 mg (이론치의 45%)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.31 min; m/z = 409.2 [M+H]+.
실시예 48
4-(2-클로로페녹시)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00100
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 47로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.79 min; m/z = 381.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42-7.57 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 3H), 9.24 (s, 1H).
실시예 49
에틸 4-(2-클로로페녹시)-2-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00101
1.53 g (11.9 mmol)의 2-클로로페놀, 2.96 g (9.9 mmol)의 실시예 29A로부터의 화합물 및 2.74 g (19.8 mmol)의 탄산칼륨을 일반 방법 2에 따라 반응시켰다.
수율: 1.75 g (이론치의 45%)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.20 min; m/z = 391.3 [M+H]+.
실시예 50
4-(2-클로로페녹시)-2-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00102
표제 화합물을 실시예 18에 기재한 것과 유사한 반응 순서에 의해서 실시예 49로부터 출발하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.60 min; m/z = 363.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.41-7.45 (m, 1H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.82-7.93 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).
실시예 51
에틸 4-(2-클로로벤질)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112007072963806-PCT00103
실시예 30A로부터의 DMF 중 6.1 ml (약 3.0 mmol)의 (2-클로로벤질)아연 브 로마이드 용액 및 87.98 mg (0.1 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 8 ml의 DMF 중 400.0 mg (1.5 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분취용 RP-HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-11 ㎛ 칼럼; 이동상: 물/아세토니트릴, 구배 90:10→5:95)로 정제하여 444.0 mg (이론치의 83%)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.09 min; m/z = 353.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.45-7.58 (m, 4H), 8.24 (d, 2H), 9.25 (s, 1H).
실시예 52
4-(2-클로로벤질)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산
Figure 112007072963806-PCT00104
425.0 ㎕ (0.4 mmol)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 2 ml THF 중 100.0 mg (0.3 mmol)의 실시예 51로부터의 화합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 1 N 염산으로 산성화시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 5 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트 륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이로써 85 mg (이론치의 92%)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.68 min; m/z = 325.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.71 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.45-7.56 (m, 4H), 8.23 (d, 2H), 9.25 (s, 1H).
B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리 활성은 하기의 검정에 의해서 입증할 수 있다:
1. 세포 트랜스활성화 검정:
a) 시험 원리:
세포 검정을 사용하여 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 알파 (PPAR-알파)의 활성화제를 확인한다.
포유류 세포는 결과의 모호한 해석을 복잡하게 할 수 있는 여러가지 내생성 핵 수용체를 함유하기 때문에, 인간 PPARα 수용체의 리간드 결합 도메인이 효모 전사 인자 GAL4의 DNA 결합 도메인에 융합되어 있는 확립된 키메라 시스템을 사용한다. 생성된 GAL4-PPARα 키메라는 수용체 구축물을 갖는 CHO 세포에서 공동-형 질감염되고 안정하게 발현된다.
b) 클로닝:
GAL4-PPARα 발현 구축물은 PCR-증폭되고 벡터 pcDNA3.1로 클로닝되는 PPARα의 리간드 결합 도메인 (아미노산 167-468)을 함유한다. 상기 벡터는 벡터 pFC2-dbd (스트라타진(Stratagene))의 GAL4 DNA 결합 도메인 (아미노산 1-147)을 이미 함유한다. 티미딘 키나제 프로모터의 위쪽인 GAL4 결합 부위의 5개 카피를 함유하는 리포터 구축물은 GAL4-PPARα의 활성화 및 결합에 이어 반딧불이 루시퍼라제 (포티누스 피랄리스(Photinus pyralis))를 발현시킨다.
c) 트랜스활성화 검정 (루시퍼라제 리포터):
CHO (중국 햄스터 난소) 세포를 10% 송아지 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 (GIBCO)으로 보충한 DMEM/F12 배지 (바이오휘태커(BioWhittaker))에, 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner))에 웰 당 2 x 103개 세포의 세포 밀도로 뿌렸다. 상기 세포를 37℃에서 48 h 동안 배양한 후, 자극시켰다. 이를 위하여, 시험할 물질을 10% 송아지 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 (GIBCO)으로 보충한 CHO-A-SFM 배지 (GIBCO)에 녹이고, 세포에 첨가하였다. 24 시간의 자극 기간 후, 루시퍼라제 활성을 비디오 카메라를 사용하여 측정하였다. 측정한 상대 광도 단위로, 물질 농도의 함수로서, S자형 자극 곡선을 얻었다. EC50 값은 컴퓨터 프로그램 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) (버전 3.02)을 사용하여 계산하였다.
상기 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 5 μM 내지 10 nM의 EC50 값을 나 타내었다.
2. 피브리노겐 측정:
혈장 피브리노겐 농도에 대한 효과를 측정하기 위해서, 수컷 위스타(Wistar) 래트 또는 NMRI 마우스를 4-9일의 기간 동안 위관 투여에 의해서 또는 먹이에의 첨가에 의해서 조사할 물질로 처리하였다. 이어서, 최종적 마취 하에, 시트레이트 혈액을 심장 채혈에 의해서 수득하였다. 혈장 피브리노겐 농도는 클라우스(Clauss) 방법 [A. Clauss, Acta Haematol . 17, 237-46 (1957)]에 따라서 인간 피브리노겐을 표준으로서 사용하여 트롬빈 시간을 측정하여 결정하였다.
3. 인간 아포단백질 A1 ( ApoA1 ) 유전자 ( hApoA1 ) 및/또는 저 혈청 트리글 리세리드 ( TG )로 형질감염시킨 유전자삽입 마우스의 혈청 중 ApoA1 및 HDL 콜레스테롤 ( HDL -C) 농도를 증가시키는 약리상 활성 물질을 찾기 위한 시험의 기술:
HDL-C-증가 활성에 대해서 생체 내에서 조사할 물질을 수컷 유전자삽입 hApoA1 마우스에 경구 투여하였다. 실험 시작 하루 전, 동물들을 동일한 마리 수, 일반적으로 n=7-10의 동물 그룹으로 임의추출하였다. 실험 동안, 동물에게 임의로 음용수 및 먹이를 주었다. 상기 물질을 7일 동안 하루 1회 경구 투여하였다. 이를 위해서, 시험 물질을 1+1+8 비의 솔루톨(Solutol) HS 15 + 에탄올 + 식염수 (0.9%) 용액에 또는 2+8 비의 솔루톨 HS 15 + 식염수 (0.9%) 용액에 용해시켰다. 용해된 물질을 위관을 사용하여 10 ml/체중 kg의 부피로 투여하였다. 시험 물질 없이 용매 (10 ml/체중 kg)만을 주는 것을 제외하고는 정확히 동일한 방식으로 처리한 동물은 대조군으로서의 역할을 한다.
물질의 최초 투여 이전에, 각 마우스로부터의 혈액 샘플을 안와 후방 정맥 얼기의 채혈에 의해서 취하여 ApoA1, 혈청 콜레스테롤, HDL-C 및 혈청 트리글리세리드 (TG)를 측정하였다 (영점). 연속하여, 위관을 사용하여, 시험 물질을 동물에게 처음으로 투여하였다. 물질의 최종 투여 24 시간 후 (처리 개시 후 8일째), 각 동물로부터의 혈액 샘플을 안와 후방 정맥 얼기의 채혈에 의해서 다시 취하여 동일한 변수들을 측정하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈청을 수득한 후, TG, 콜레스테롤, HDL-C 및 인간 ApoA1을 코바스 인테그라(Cobas Integra) 400 플러스 장치 (코바스 인테그라, 독일 만하임 소재의 로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics) GmbH)를 사용하여 개별 카세트 (TRIGL, CHOL2, HDL-C 및 APOAT)를 사용하여 측정하였다. HDL-C는 겔 여과 및 문헌 [Garber et al. [J. Lipid Res . 41, 1020-1026 (2000)]]의 방법과 유사하게 MEGA 콜레스테롤 시약 (머크(Merck) KGaA)을 이용하는 칼럼후 유도체화에 의해서 측정하였다.
HDL-C, hApoA1 및 TG 농도에 대한 시험 물질의 효과는 2차 혈액 샘플 (처리 후)에 대하여 측정한 값으로부터 1차 혈액 샘플 (영점)에 대하여 측정한 값을 빼서 결정한다. 한 그룹의 모든 HDL-C, hApoA1 및 TG 값의 차의 평균을 결정하고, 대조군의 차의 평균과 비교하였다. 통계적 평가는 스튜던트 티-테스트(Student's t-Test)를 사용하여, 편차들을 동차성에 대하여 체크한 후 수행하였다.
대조군에 비하여, 처리한 동물의 HDL-C를 통계적으로 유의 (p<0.05)한 방식으로 20% 이상만큼 증가시키거나 TG를 통계적으로 유의 (p<0.05)한 방식으로 25% 이상만큼 저하시키는 물질을 약리상 유효하다고 간주한다.
C. 제약 조성물의 작업 실시예
본 발명에 따른 화합물은 하기의 방식으로 제약 제제로 전환할 수 있다:
정제:
조성:
100　mg의 본 발명에 따른 화합물, 50　mg의 락토스 (1수화물), 50　mg의 옥수수 전분 (천연), 10　mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루트비그샤펜 소재의 바스프(BASF)) 및 2 mg의 마그네슘 스테아레이트.
정제 중량 212　mg. 직경 8　mm, 곡률 반경 12　mm.
제법:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 PVP의 5% 강도의 수용액 (m/m)으로 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후, 마그네슘 스테아레이트와 5분 동안 혼합하였다. 혼합물을 통상의 타정기 (정제 치수에 관해서는 상기 참조)를 사용하여 압축시켰다. 15 kN의 압축력을 압축 지침으로서 사용하였다.
경구 투여할 수 있는 현탁액제 :
조성:
1000　mg의 본 발명에 따른 화합물, 1000　mg의 에탄올 (96%), 400　mg의 로디겔(Rhodigel(등록상표)) (미국 펜실베니아 소재의 FMC로부터의 잔탄 검) 및 99　g의 물.
10 ml의 경구 현탁액제는 100　mg의 본 발명에 따른 화합물의 단일 용량에 상응하였다.
제법:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 혼합물을, 로디겔의 팽창이 완료될 때까지, 약 6 h 동안 교반하였다.
경구 투여할 수 있는 용액제 :
조성:
500　mg의 본 발명에 따른 화합물, 2.5 g의 폴리소르베이트 및 97　g의 폴리에틸렌 글리콜 400. 20 g의 경구 용액제는 100 mg의 본 발명에 따른 화합물의 단일 용량에 상응하였다.
제법:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반을 계속하였다.
정맥내 용액제 :
본 발명에 따른 화합물을, 포화 용해도 미만의 농도로, 생리학적으로 허용가능한 용매 (예를 들어 등장성 식염수, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%)에 용해시켰다. 상기 용액을 멸균 여과하고, 멸균 및 무-발열원 주사 용기에 채웠다.

Claims (12)

  1. 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
    [화학식 I]
    Figure 112007072963806-PCT00105
    식 중
    A는 CH2 또는 O를 나타내고,
    R1은 할로겐, 시아노 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R2는 할로겐, 시아노, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시는 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 화학식 -NR7-C(=O)-R8의 기를 나타내고, 여기서
    R7은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
    R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내며,
    n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
    여기서 치환기 R2가 1개 초과로 존재하는 경우, 그것의 의미는 동일 또는 상이할 수 있으며,
    R3는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고,
    R5 및 R6는 동일 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시는 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N 원자를 통해서 결합되는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내거나, 화학식 -NR9-C(=O)-R10의 기를 나타내고, 여기서
    R9은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내며,
    Z는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
  2. 에틸 4-(2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트, 4-(2-메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산, 에틸 4-(2,3-디메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트, 4-(2,3-디메틸페녹시)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산, 에틸 2-페닐-4-(2,4,5-트리클로로페녹시)피리미딘-5-카르복실레이트 및 2-페닐-4-(2,4,5-트리클로로페녹시)피리미딘-5-카르복실산 화합물을 제외한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
    [화학식 I]
    Figure 112007072963806-PCT00106
    식 중
    A는 CH2 또는 O를 나타내고,
    R1은 할로겐, 시아노 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R2는 할로겐, 시아노, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시는 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 화학식 -NR7-C(=O)-R8의 기를 나타내고, 여기서
    R7은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
    R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내며,
    n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
    여기서 치환기 R2가 1개 초과로 존재하는 경우, 그것의 의미는 동일 또는 상이할 수 있으며,
    R3는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고,
    R5 및 R6는 동일 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시는 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N 원자를 통해서 결합되는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내거나, 화학식 -NR9-C(=O)-R10의 기를 나타내고, 여기서
    R9은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내며,
    Z는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서,
    A가 CH2 또는 O를 나타내고,
    R1이 할로겐, 시아노 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R2가 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시가 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    n이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
    여기서 치환기 R2가 1개 초과로 존재하는 경우, 그것의 의미는 동일 또는 상이할 수 있으며,
    R3가 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R4가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알 콕시를 나타내고,
    R5 및 R6가 동일 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시를 나타내며, 여기서 상기 기의 부분으로서의 알킬 및 알콕시가 불소로 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노를 나타내고,
    Z가 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    여기서 라디칼 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    A가 O를 나타내고,
    R1이 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 메틸을 나타내고,
    R2가 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고,
    n이 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
    여기서 치환기 R2가 1개 초과로 존재하는 경우, 그것의 의미는 동일 또 는 상이할 수 있으며,
    R3가 수소 또는 불소를 나타내고,
    R4가 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타내고,
    R5 및 R6가 동일 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 아미노를 나타내고,
    Z가 수소를 나타내고,
    여기서 라디칼 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
  5. 화학식 II의 화합물을 염기의 존재 하에 비활성 용매 중에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서, 화학식 I-A의 화합물을 얻고, 이것을 염기성 또는 산성 가수분해에 의해서 화학식 I-B의 카르복실산으로 전환시키고, 화학식 I-A 및 I-B의 화합물을, 적절한 경우, 적당한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, A가 O를 나타내는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 II]
    Figure 112007072963806-PCT00107
    (식 중, R3, R4, R5 및 R6는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    Z1은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    X는 예를 들어, 할로겐, 특히 염소와 같은 적합한 이탈기를 나타냄)
    [화학식 III]
    Figure 112007072963806-PCT00108
    (식 중, R1, R2 및 n은 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    [화학식 I-A]
    Figure 112007072963806-PCT00109
    (식 중, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
    [화학식 I-B]
    Figure 112007072963806-PCT00110
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
  6. [A] 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜서, 화학식 X의 화합물을 얻은 후, 비활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 V의 아미딘과 반응시켜서, 화학식 I-C의 화합물을 얻는 것: 또는
    [화학식 VIII]
    Figure 112007072963806-PCT00111
    (식 중, R1, R2 및 n은 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    Z1은 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
    [화학식 IX]
    Figure 112007072963806-PCT00112
    [화학식 X]
    Figure 112007072963806-PCT00113
    (식 중, R1, R2, n 및 Z1은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
    [화학식 V]
    Figure 112007072963806-PCT00114
    (식 중, R3, R4, R5 및 R6는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    [화학식 I-C]
    Figure 112007072963806-PCT00115
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
    [B] 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 유기주석 화합물로 전환시키고, 연속하여 비활성 용매 중에서 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 II의 화합물과 커플링시켜서, 화학식 I-C의 화합물을 얻고, 생성된 화학식 I-C의 화합물을 염기성 또는 산성 가수분해에 의해서 화학식 I-D의 카르복실산으로 전환시키고, 화학식 I-C 및 I-D의 화합물을, 적절한 경우, 적당한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환시키는 것:
    [화학식 XI]
    Figure 112007072963806-PCT00116
    (식 중, R1, R2 및 n은 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    [화학식 XII]
    Figure 112007072963806-PCT00117
    (식 중, R1, R2 및 n은 각각 앞서 정의된 바와 같음)
    [화학식 II]
    Figure 112007072963806-PCT00118
    (식 중, R3, R4, R5 및 R6는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    Z1은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    X는 예를 들어, 할로겐, 특히 염소와 같은 적합한 이탈기를 나타냄)
    [화학식 I-C]
    Figure 112007072963806-PCT00119
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
    [화학식 I-D]
    Figure 112007072963806-PCT00120
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 각각 앞서 정의한 바와 같음)
    을 특징으로 하는, A가 CH2를 나타내는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 한에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  7. 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  8. 이상지혈증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 비활성 비독성의 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 CETP 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, MTP 억제제, 피브레이트, 니아신, 리파제 억제제, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, 갑상샘 호르몬 및/또는 갑상샘 모방체, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 흡수 억제제, 항산화제, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 인슐린 및 인슐린 유도체, 항당뇨병제, 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 알파-수용체 차단제, 이뇨제, 혈소판 응집 억제제 및 항응고제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가의 활성 화합물과 함께 포함하는 의약.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 이상지혈증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  12. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약의 투여에 의한 인간 및 동물에서의 이상지혈증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법.
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