MX2007011070A

MX2007011070A - Derivados de acido pirimidincarboxilico y su uso.

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Publication number: MX2007011070A
Application number: MX2007011070A
Authority: MX
Inventors: Axel Kretschmer; Klemens Lustig; Marcus Bauser; Olaf Weber; Lars Barfacker; Elisabeth Woltering; Peter Ellinghaus; Arounarith Tuch; Elke Dittrich-Wengenroth; Elisabeth Pook
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2005-03-12
Filing date: 2006-03-07
Publication date: 2007-11-07
Also published as: IL185895A0; DE102005027150A1; JP2008533063A; AR055744A1; CA2600681A1; AU2006224812A1; EP1866289A1; DOP2006000062A; PE20061348A1; BRPI0609207A2; GT200600109A; US20080194598A1; TW200724532A; KR20070116876A; WO2006097220A1; UY29416A1

Abstract

La presente solicitud se refiere a derivados de acido pirimidincarboxilico de formula (I), a un procedimiento para su preparacion, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, asi como a su uso para la preparacion de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferentemente para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiovasculares, en particular de dislipidemias y arteriosclerosis.

Description

DERIVADOS DE ACIDO PIRIMIDINCARBOXILICO Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a derivados de ácido pirimidincarboxilico, a un procedimiento para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, asi como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferentemente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, en particular de dislipidemias y arteriosclerosis. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Pese a los múltiples éxitos terapéuticos las enfermedades cardiovasculares siguen constituyendo un serio problema de salud pública. Mientras que el tratamiento con estatinas reduce con mucho éxito, por medio de la inhibición de la HMG-CoA-reductasa, tanto la concentración de colesterol LDL (C-LDL) como también la mortalidad de los pacientes de riesgo, actualmente no se dispone de estrategias terapéuticas convincentes para el tratamiento de pacientes con una relación C-HDL/C-LDL desfavorable o hipertrigliceridemia . Los fibratos constituyen hasta la fecha, además de la niacina, la única opción terapéutica para pacientes de estos grupos de riesgo. Reducen los altos niveles de triglicéridos en 20 a 50%, bajan el C-LDL en 10 a 15%, alteran el tamaño de REF. :185887 partícula de LDL convirtiendo el LDL aterogénico de baja densidad en LDL de densidad normal y menos aterogénico y aumentan la concentración de HDL en 10 a 15%. Los fibratos actúan de agonistas débiles del receptor activado por el factor de proliferación de peroxisomas (PPAR) -alfa ( Na ture 1990, 347_, 645-50). PPAR-alfa es un receptor nuclear que regula la expresión de genes diana uniéndose a secuencias de ADN en la región del promotor de estos genes [denominados también elementos de respuesta a PPAR (PPRE)]. Se han identificado PPREs en una serie de genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo de lipidos. PPAR-alfa se expresa mucho en el higado, y su activación produce, entre otras cosas, una disminución de la producción/secreción de VLDL asi como una reducción de la sintesis de la apolipoproteina CIII (ApoCIII). Por el contrario, aumenta la sintesis de la apolipoproteina Al (ApoAl) . Un inconveniente de los fibratos autorizados hasta ahora reside en su interacción tan sólo débil con el receptor (CE50 en el intervalo de µM) , lo que de nuevo refleja los efectos farmacológicos relativamente reducidos antes descritos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención era proporcionar nuevos compuestos que se pudieran usar como moduladores de PPAR-alfa para el tratamiento y/o la prevención de, especialmente, enfermedades cardiovasculares. En el documento WO 02/42280 se describen el éster etílico del ácido 4- (2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico y el ácido carboxilico correspondiente como productos intermedios de sintesis; no se informa de una actividad farmacológica de estos compuestos. En los documentos US 3.759.922, US 3.850.931 y en J. Heterocyclic Chem . 9 (6), 1347-54 (1972) se 'describen determinados derivados del ácido 4-fenoxi-2-fenilpirimidin-5-carboxilico como productos intermedios de sintesis que en parte presentan un efecto midriático o reductor de la actividad del sistema nervioso central. En el documento WO 02/076438 se reivindican, entre otras cosas, derivados de pirimidina como ligandos de Flt 1 para el tratamiento del cáncer y de otras muchas enfermedades. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) en la que A representa CH2 u O, R1 representa halógeno, ciano o alquilo (C1-C4) , R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo (C?-C6) y alcoxi (Ci-Ce) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o un grupo de fórmula -NR7-C (=0) -R8 en la que significan R7 hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) y R8 hidrógeno, alquilo (C?-C6) o alcoxi (Ci-Cß) , n representa el número 0, 1, 2 ó 3, pudiendo ser sus significados iguales o diferentes en el caso de que el sustituyente R2 aparezca varias veces, R3 representa hidrógeno, flúor o cloro, R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, alquilo (C?-C4) o alcoxi (C?-C ) , R5 y R6 son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C?-C6) o alcoxi (C?-C6) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o amino, mono- o dialquil- (Ci-Cß) -amino, un heterociclo de 4 a 7 miembros unido a través de un átomo de N o un grupo de fórmula -NR9-C (=0) -R10, en la que significan R9 hidrógeno o alquilo (C?-C6) y R10 hidrógeno, alquilo (C?-C6) o alcoxi (Ci-Cß) , y Z representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular el uso de estos compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares. Los compuestos antes mencionados son nuevos en su mayoria o se conocen en parte en la bibliografía [véanse el documento WO 02/42280 asi como los compuestos con los números de registro de Chemical Abstracts 477859-49-7, 477859-47-5, 477854-82-3 y 477854-79-8] . Sin embargo, hasta ahora no se ha descrito ninguna aplicación terapéutica para los compuestos conocidos. Esto ocurre por primera vez en el marco de la presente invención. Otro objeto de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) en la que A representa CH2 u O, R1 representa halógeno, ciano o alquilo (C1-C4) , R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo (C?-C6) y alcoxi (C?-C6) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o un grupo de fórmula -NR7-C (=0) -R8 en la que significan R7 hidrógeno o alquilo (Ci-Ce) y R8 hidrógeno, alquilo (C?-C6) o alcoxi (C?-C6) , n representa el número 0, 1, 2 ó 3, pudiendo ser sus significados iguales o diferentes en el caso de que el sustituyente R2 aparezca varias veces, R3 representa hidrógeno, flúor o cloro, R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, alquilo (C?-C4) o alcoxi (C?-C4) , R5 y R6 son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (Ci-Ce) o alcoxi (Ci-Cß) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o amino, mono- o dialquil- (Ci-Ce) -amino, un heterociclo de 4 a 7 miembros unido a través de un átomo de N o un grupo de fórmula -NR9-C (=0) -R10, en la que significan R9 hidrógeno o alquilo (Ci-Ce) y R10 hidrógeno, alquilo (C?-C6) o alcoxi (Ci-Ce) , y Z representa hidrógeno o alquilo (C?-C4) , asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales, con la excepción de los compuestos éster etílico del ácido 4- (2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico, ácido 4- (2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico, éster etílico del ácido 4- (2, 3-dimetilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico, ácido 4- (2, 3-dimetilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico, éster etílico del ácido 2-fenil-4- (2 , 4 , 5-triclorofenoxi) pirimidin-5-carboxilico y ácido 2-fenil-4- (2, 4, 5-triclorofenoxi) pirimidin-5-carboxilico . Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos abarcados por la fórmula (I) con las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, asi como los compuestos abarcados por la fórmula (I) mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos abarcados por la fórmula (I) mencionados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales. Dependiendo de su estructura, los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diaestereómeros). La invención comprende por lo tanto los enantiómeros o diaestereómeros y sus mezclas correspondientes. A partir de estas mezclas de enantiómeros y/o diaestereómeros se pueden aislar de manera conocida los componentes estereoisoméricos homogéneos. Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas. Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. También se incluyen sales que no son adecuadas en si para aplicaciones farmacéuticas pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico . Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases habituales, como por ejemplo y preferentemente sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y de potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como por ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina. Con solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que en estado sólido o liquido forman un complejo por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos constituyen una forma especial de los solvatos en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos se prefieren en el marco de la presente invención los hidratos. La presente invención también comprende profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármaco" comprende compuestos que en si pueden ser biológicamente activos o inactivos pero que durante su permanencia en el cuerpo se transforman en los compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo metabólica o hidroliticamente) . En el marco de la presente invención, los sustituyentes presentan el siguiente significado, salvo que se especifique lo contrario: Alquilo (C?~C6) y alquilo (C?~C4) representan en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec. -butilo, tere. -butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo. Alcoxi (C?~C6) y alcoxi (C?-C4) representan en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y tere . -butoxi . Monoalquil- (C?~C6) -amino y_ monoalquil- (C?-C4) -amino representan en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado que presenta 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Se prefiere un resto monoalquilamino de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y tere . -butilamino . Dialquil- (C?-C6) -amino y_ dialquil- (C?-C ) -amino representan en el marco de la invención un grupo amino con dos sustituyentes alquilo iguales o diferentes de cadena lineal o ramificados que presentan en cada caso 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Se prefieren los restos dialquilamino de cadena lineal o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono en cada caso. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: N, N-Dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc . -butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino . Un heterociclo de 4 a 7 miembros representa en el marco de la invención un heterociclo saturado o parcialmente insaturado con 4 a 7 átomos en el anillo que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, está enlazado a través de éste y puede contener otro heteroátomo adicional de la serie N, O, S, SO y S0 . Se prefiere un heterociclo de 5 ó 6 miembros enlazado a través de N y que puede contener otro heteroátomo adicional de la serie N, O y S. Son de mencionar a modo de ejemplo: Pirrolidinilo, pirrolinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo y 1, 4-diazepinilo . Se prefieren piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirrolidinilo. Halógeno incluye en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere cloro o flúor. Cuando están sustituidos los restos en los compuestos de acuerdo con la invención, los restos pueden estar sustituidos una o varias veces, salvo que se especifique lo contrario. En el marco de la presente invención se considera que todos los restos que aparecen varias veces presentan significados independientes. Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes. Se prefiere especialmente la sustitución con un sustituyente. En el marco de la presente invención se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que A representa CH2 u 0, R1 representa halógeno, ciano o alquilo (C?-C4) , R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo (C?-C4) y alcoxi (C?-C4) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, n representa el número 0, 1, 2 ó 3, pudiendo ser sus significados iguales o diferentes en el caso de que el sustituyente R2 aparezca varias veces, R3 representa hidrógeno, flúor o cloro, R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C?-C4) o alcoxi (C?-C4) , R5 y R6 son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C?-C4) o alcoxi (C?-C4) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o amino, mono- o dialquil- (C?-C4) -amino, y Z representa hidrógeno, metilo o etilo, siendo al menos uno de los restos R3, R4, R5 y R6 distinto de hidrógeno, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. En el marco de la presente invención se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que A representa 0, R1 representa flúor, cloro, bromo, ciano o metilo, R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C?-C ) , trifluorometilo, alcoxi (C?-C4) y trifluorometoxi, n representa el número 0, 1, 2 ó 3, pudiendo ser sus significados iguales o diferentes en el caso de que el sustituyente R2 aparezca varias veces, R3 representa hidrógeno o flúor, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo o metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, alquilo (C?-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C?-C4), trifluorometoxi o amino, y Z representa hidrógeno, siendo al menos uno de los restos R3, R4, R5 y R6 distinto de hidrógeno, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Las definiciones de los restos que se indican en detalle en las correspondientes combinaciones o combinaciones preferidas de restos también se sustituyen a voluntad por las definiciones de los restos de otras combinaciones, independientemente de las correspondientes combinaciones de restos indicadas. Se prefieren muy especialmente las combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos antes mencionados. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en la que A representa O, caracterizado porque se hacen reaccionar en un disolvente inerte y en presencia de una base compuestos de fórmula (II) en la que R3, R4, R5y R6 presentan respectivamente los significados antes indicados y Z1 representa alquilo (C -C4) y X representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, en especial cloro, con un compuesto de fórmula (III', en la que R1, R2 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, para dar compuestos de fórmula (I-A) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y éstos se convierten por hidrólisis básica o acida en los ácidos carboxilicos de fórmula (I-B) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y los compuestos de fórmula (I-A) y/o (I-B) se hacen reaccionar dado el caso con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes para obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar en primer lugar nitrilos de fórmula (IV) en la que R3, R4, R5 y R6 presentan respectivamente los significados antes indicados, con cloruro de amonio en un disolvente inerte y en presencia de trimetilaluminio para dar amidinas de fórmula (V) en la que R3, R4, R5 y R6 presentan respectivamente los significados antes indicados, condensándolos a continuación en presencia de una base con un compuesto de fórmula (VI) en la que Z1 presenta el significado antes indicado y Z2 representa metilo o etilo, para dar compuestos de fórmula (VII) en la que R3, R4, R5, R6 y Z1 presentan respectivamente los significados antes indicados, y convirtiendo éstos después en los compuestos de fórmula (II) en un disolvente inerte y con la ayuda de un agente de halogenación adecuado, por ejemplo cloruro de tionilo. Los compuestos de las fórmulas (III), (IV) y (VI) se pueden adquirir en el mercado, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar de forma análoga a los procedimientos conocidos en la bibliografía. Los disolventes inertes para el paso de procedimiento (II) + (III) —*> (I-A) son, por ejemplo, éteres tales como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetilico de glicol o éter dimetilico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetiisulfóxido, N, N' -dimetilpropilenurea (DMPU) , N-metilpirrolidinona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere dimetilformamida o acetonitrilo. Como base para el paso de procedimiento (II) + (III) — > (I-A) son adecuadas las bases inorgánicas habituales. Entre ellas se encuentran en especial hidróxidos alcalinos, por ejemplo hidróxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos tales como carbonato de litio, sódico, potásico, calcico o de cesio, o hidruros alcalinos tales como hidruro sódico o potásico. Se prefiere carbonato potásico o hidruro sódico. La base se usa en este caso en una cantidad de 1 a 3 moles, preferentemente en una cantidad de 1,2 a 2 moles, por 1 mol del compuesto de fórmula (III) . La reacción en general se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de 0°C a +100°C, preferentemente de +20°C a +60°C. La reacción se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar) . En general se trabaja a presión normal. La hidrólisis de los esteres de ácido carboxilico en los 1 pasos de procedimiento (I-A) -» (I-B) y (I-C) —" (I-D) se lleva a cabo según procedimientos habituales, tratando los esteres con bases en disolventes inertes y convirtiendo las sales inicialmente generadas en los ácidos carboxilicos libres mediante el tratamiento con ácido. En el caso de los esteres tere. -butilicos la disociación del éster se realiza preferentemente con ácidos. Para la hidrólisis de los esteres de ácido carboxilico son adecuados como disolventes inertes el agua o los disolventes orgánicos habituales para una disociación de éster. Entre ellos se encuentran preferentemente alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tere . -butanol, o éteres, tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano o éter dimetilico de glicol, u otros disolventes como acetona, acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida o dimetiisulfóxido. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. En el caso de una hidrólisis básica de los esteres se usan preferentemente mezclas de agua con dioxano, tetrahidrofurano, metanol y/o etanol. En el caso de la reacción con ácido trifluoroacético se usa preferentemente diclorometano, y en el caso de la reacción con cloruro de hidrógeno preferentemente tetrahidrofurano, éter dietilico, dioxano o agua. Como bases para la hidrólisis de los esteres son adecuadas las bases inorgánicas habituales. Entre ellas se encuentran preferentemente hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, como, por ejemplo, hidróxido de sodio, de litio, de potasio o de bario, o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos, tales como carbonato sódico, potásico o calcico. Con especial preferencia se usa hidróxido de sodio o hidróxido de litio. Como ácidos para la disociación de los esteres son adecuados en general ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno/ ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno/ ácido bro hidrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico o sus mezclas, dado el caso con la adición de agua. Se prefiere cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en el caso de los esteres tere . -butilicos y ácido clorhídrico en el caso de los esteres metílicos. La disociación de los esteres generalmente se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de 0°C a +100°C, preferentemente de 0°C a +40°C. La reacción se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal. Los disolventes inertes para el paso de procedimiento (IV) —> (V) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1, 2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el tolueno . Los reactantes cloruro de amonio y trimetilaluminio usados en el paso de procedimiento (IV) — (V) se usan en cada caso en una cantidad de 2 a 4 moles, preferentemente en una cantidad de 2 a 3 moles, por mol del compuesto de fórmula (IV) . La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de +20°C a 150°C, preferentemente de +80°C a +120°C. La reacción se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal. Los disolventes inertes para el paso de procedimiento (V) + (VI) —> (VII) son, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, o éteres, tales como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetilico de glicol o éter dimetilico de dietilenglicol. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el etanol. Como base para el paso de procedimiento (V) + (VI) —> (VII) son especialmente adecuados los alcoholatos alcalinos, tales como metanolato sódico o potásico, etanolato sódico o potásico o tere . -butilato potásico. Se prefiere el etanolato sódico .

La base se usa en este caso en una cantidad de 2 a 3 moles, preferentemente en una cantidad de 2 a 2,5 moles por 1 mol del compuesto de fórmula (V) . La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de +20°C a +100°C, preferentemente de +50°C a +80°C. La reacción se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar) . En general se trabaja a presión normal . La halogenación del paso de procedimiento (VII) —"» (II) se realiza preferentemente con la ayuda de cloruro de tionilo, o con cloruro del ácido para-toluenosulfónico o cloruro del ácido metanosulfónico en presencia de una amina terciaria como, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina o N, N-diisopropiletilamina . Los disolventes inertes para el paso de procedimiento (VII) ? (II) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetilico de glicol o éter dimetilico de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida o dimetiisulfóxido. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere la dimetilformamida y el diclorometano . La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de 0°C a +60°C, preferentemente de 0°C a +30°C. La reacción se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar) . En general se trabaja a presión normal. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en la que A representa CH2, caracterizado porque o bien [A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VIII) en la que R1, R2 y n presentan respectivamente los significados antes indicados y Z1 representa alquilo (C?-C4) , con un compuesto de fórmula (IX) para dar compuestos de fórmula (X) en la que R1, R2, n y Z1 presentan respectivamente los significados antes indicados, y a continuación se hacen reaccionar en un disolvente inerte y en presencia de una base con una amidina de fórmula (V) en la que R3, R4, R5 y R6 presentan respectivamente los significados antes indicados, para dar compuestos de fórmula (I-C) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, o bien [B] se convierten compuestos de fórmula (XI) en la que R1, R2 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, en los compuestos de organocinc de fórmula (XII) en la que R1, R2 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y a continuación se acoplan en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador de paladio adecuado con un compuesto de fórmula (II) en la que R3, R4, R5 y R6 presentan respectivamente los significados antes indicados y Z1 representa alquilo (C?-C4) X representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, en especial cloro, para dar compuestos de fórmula (I-C) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y los compuestos de fórmula (I-C) asi obtenidos se convierten por hidrólisis básica o acida en los ácidos carboxilicos de fórmula (I-D) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y los compuestos de fórmula (I-C) y/o (I-D) se hacen reaccionar dado el caso con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes para obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. Los compuestos de las fórmulas (VIII), (IX) y (XI) se pueden adquirir en el mercado, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar de forma análoga a los procedimientos conocidos en la bibliografía. Los compuestos de las fórmulas (II) y (V) se pueden preparar como se ha descrito anteriormente. La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede ilustrar mediante los siguientes esquema de reaccións de sintesis: Esquema de reacción 1 [a): NH4CI, A1(CH3)3, tolueno, 110°C; b) : Éster dietilico del ácido 2-etoximetilenmalónico, NaOEt, EtOH, 78°C; c) : S0C12, DMF, TA; d) : K2C03, DMF, TA o NaH, acetonitrilo, TA; e) : NaOH ac, dioxano, THF o EtOH, TA] . Esquema de reacción 2 [a): véase P. Schenone y col., J. Heterocyclic Chem . 24 , 1669-1675 (1987); id. , II Fármaco 48_, 335-355 (1993); b) : NaOEt, EtOH, 78°C; c) : NaOH ac, dioxano o THF, TA] .

Esquema de reacción 3 [a): Pd(PPh3)4, THF, 70°C; para la preparación de los compuestos de organocinc (XII) véase también Shiota y col., J. Org. Chem . 64, 453-457 (1999); b) : NaOH ac, THF o dioxano, TA] . Los compuestos de acuerdo con la invención poseen valiosas propiedades farmacológicas y se pueden usar para la prevención y el tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales. Los compuestos de acuerdo con la invención son moduladores altamente eficaces de PPAR-alfa y son especialmente adecuados como tales para la prevención primaria y/o secundaria y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares causadas por trastornos del metabolismo de ácidos grasos y glucosa. Estas enfermedades comprenden dislipidemias (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, concentraciones aumentadas de los triglicéridos postprandiales en plasma, hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemias combinadas), arteriosclerosis, asi como enfermedades metabólicas (síndrome metabólico, hipergiucemia, diabetes insulinodependiente, diabetes no insulinodependiente, diabetes gestacional, hiperinsulinemia, resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, adiposis y complicaciones tardías de la diabetes tales como retinopatia, nefropatia y neuropatía) . Otros factores de riesgo independientes para enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invención son presión arterial alta, isquemia, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, insuficiencia miocárdica, reestenosis, niveles elevados de fibrinógeno y de LDL de baja densidad, asi como concentraciones elevadas del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1). Además, los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar para el tratamiento y/o la prevención de daños micro- y macrovasculares (vasculitis) , daños por reperfusión, trombosis arteriales y flebotrombosis, edemas, enfermedades cancerosas (cáncer de piel, liposarcomas, carcinomas del tracto gastrointestinal, de higado, páncreas, pulmón, riñon, uréter, próstata y del tracto genital) , enfermedades del sistema nervioso central y trastornos neurodegenerativos (ataque de apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, epilepsia, depresiones, esclerosis múltiple), enfermedades inflamatorias, inmunopatias (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, artritis reumatoide, asma) , nefropatias (glorumelonefritis) , tiropatias, afecciones del páncreas (pancreatitis), fibrosis hepática, dermopatias (psoriasis, acné, eccemas, neurodermitis, dermatitis, queratitis, cicatrización, verrucosis, perniosis) , enfermedades víricas (HPV, HCMV, HIV) , caquexia, osteoporosis, gota, incontinencia, asi como para la cicatrización de heridas y la angiogénesis. La eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención se puede analizar, por ejemplo, in vi tro mediante el ensayo de transactivación descrito en la sección de ejemplos. La eficacia in vivo de los compuestos de acuerdo con la invención se puede analizar, por ejemplo, mediante los estudios descritos en la sección de ejemplos. Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas. Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas . Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar solos o, en caso necesario, en combinación con otros principios activos. Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades antes mencionadas. Como principios activos de combinación adecuados son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Principios activos que alteran el metabolismo de lipidos, agentes antidiabéticos, antihipertensivos, agentes de actividad antitrombótica y/o que fomentan la circulación sanguínea, asi como antioxidantes, antagonistas del receptor de quimiocinas, inhibidores de la quinasa p38, agonistas de NPY, agonistas de orexina, anoréticos, inhibidores de PAF-AH, antiinflamatorios (inhibidores de COX, antagonistas del receptor de LTB4) , analgésicos (aspirina), antidepresivos y otros psicofármacos . Son objeto de la presente invención especialmente las combinaciones de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención con al menos un principio activo que altera el metabolismo de lipidos, un agente antidiabético, un principio activo antihipertensivo y/o un agente de actividad antitrombótica. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden combinar preferentemente con uno o varios • principios activos que alteran el metabolismo de lipidos, por ejemplo y con preferencia del grupo de los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, los inhibidores de la expresión de la HMG-CoA-reductasa, los inhibidores de la sintesis de escualeno, los inhibidores de ACAT, los inductores del receptor de LDL, los inhibidores de la absorción de colesterol, los adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, los inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, los inhibidores de MTP, los inhibidores de la lipasa, los activadores de LpL, los fibratos, la niacina, los inhibidores de CETP, agonistas de PPAR-? y/o PPAR-d, los moduladores de RXR, los modulares de FXR, los moduladores de LXR, las hormonas tiroideas y/o los tiromiméticos, los inhibidores de la ATP-citrato- liasa, los antagonistas de Lp(a), los antagonistas del receptor de cannabinoides 1, los agonistas del receptor de leptina, los agonistas del receptor de bombesina, los agonistas del receptor de histamina y los antioxidantes/ captadores de radicales, • agentes antidiabéticos incluidos en la Lista Roja 2004/11, capitulo 12, asi como, por ejemplo y con preferencia, los del grupo de las sulfonilureas, las biguanidas, los derivados de meglitinida, los inhibidores de la glucosidasa, las oxadiazolidinonas, las tiazolidindionas, los agonistas del receptor de GLP 1, los antagonistas de glucagón, los sensibilizadores a la insulina, los agonistas del receptor de CCK 1, los agonistas del receptor de leptina, los inhibidores de las enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, los moduladores de la absorción de glucosa, asi como los agentes que abren canales de potasio, por ejemplo los que se dan a conocer en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861, • principios activos que bajan la presión arterial, por ejemplo y con preferencia los del grupo de los antagonistas de calcio, los antagonistas de angiotensina AII, los inhibidores de ACE, los bloqueantes de receptores beta, los bloqueantes de receptores alfa, diuréticos, los inhibidores de la fosfodiesterasa, los estimuladores de sGC, los potenciadores de los niveles de GMPc, los antagonistas de aldosterona, los antagonistas del receptor de mineralocorticoides, los inhibidores de ECE y los inhibidores de la vasopeptidasa, y/o • agentes de actividad antitrombótica, por ejemplo y con preferencia los del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos o los anticoagulantes. Por principios activos que alteran el metabolismo de lipidos se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, los inhibidores de la sintesis de escualeno, los inhibidores de ACAT, los inhibidores de la absorción de colesterol, los inhibidores de MTP, los inhibidores de la lipasa, las hormonas tiroideas y/o los tiromiméticos, los agonistas del receptor de niacina, los inhibidores de CETP, los agonistas de PPAR-gamma, los agonistas de PPAR-delta, los adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, los inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, los antioxidantes/ captadores de radicales, asi como los antagonistas del receptor de cannabinoides 1. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, como, por ejemplo y con preferencia, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la sintesis de escualeno, como, por ejemplo y con preferencia, BMS-188494 o TAK-475. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, como, por ejemplo y con preferencia, melinamida, pactimibe, eflucimibe o SMP-797. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, como, por ejemplo y con preferencia, ezetimibe, tiquesida o pamaquesida . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, como, por ejemplo y con preferencia, implitapida o JTT-130. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la lipasa, como, por ejemplo y con preferencia, orlistat. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con una hormona tiroidea y/o tiromimético, como, por ejemplo y con preferencia, D-tiroxina o 3,5,3'-triyodotironina (T3) . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista del receptor de niacina, como, por ejemplo y con preferencia, niacina, acipimox, acifran o radecol . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, como, por ejemplo y con preferencia, torcetrapib, JTT-705 o la vacuna contra CETP (Avant) . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, como, por ejemplo y con preferencia, pioglitazona o rosiglitazona . En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta, como, por ejemplo y con preferencia, GW-501516. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, como, por ejemplo y con preferencia, colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel o colestimida. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, como, por ejemplo y con preferencia, inhibidores de ASBT (= IBAT) como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antioxidante/ captador de radicales, como, por ejemplo y con preferencia, probucol, AGI-1067, BO-653 o AEOL-10150. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor de cannabinoides 1, como, por ejemplo y con preferencia, rimonabant o SR-147778. Por agentes antidiabéticos se entienden preferentemente insulina y derivados de insulina, asi como principios activos hipoglucémicos de administración oral. Las expresiones insulina y derivados de insulina comprenden en este caso tanto las insulinas de origen animal, humano o biotecnológico como también mezclas de ellas. Los principios activos hipoglucémicos de administración oral comprenden preferentemente sulfonilureas, biguanidas, derivados de meglitinida, inhibidores de la glucosidasa y agonistas de PPAR-gamma. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con insulina. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con una sulfonilurea como, por ejemplo y con preferencia, toibutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida o gliclazida. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con una biguanida como, por ejemplo y con preferencia, metformina. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran con un derivado de meglitinida como, por ejemplo y con preferencia, repaglinida o nateglinida. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la glucosidasa como, por ejemplo y con preferencia, miglitol o acarbosa. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, por ejemplo de la clase de las tiazolidindionas, como, por ejemplo y con preferencia, pioglitazona o rosiglitazona . Por agentes que bajan la presión arterial se entienden preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, los antagonistas de angiotensina AII, los inhibidores de ACE, los bloqueantes de receptores beta, los bloqueantes de receptores alfa y los diuréticos. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio como, por ejemplo y con preferencia, nifedipina, amlodipina, verapamil o diltiazem. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina AII como, por ejemplo y con preferencia, losartán, valsartán, candesartán, embusartán o telmisartán. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE como, por ejemplo y con preferencia, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueante de receptores beta como, por ejemplo y con preferencia propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprendolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueante de receptores alfa como, por ejemplo y con preferencia, prazosina. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un diurético como, por ejemplo y con preferencia, furosemida. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con antisimpatotónicos como reserpina, clonidina o alfa-metil-dopa, con agonistas de canales de potasio como minoxidil, diazóxido, dihidralazina o hidralazina, o con sustancias que liberan óxido de nitrógeno, tales como nitrato de glicerol o nitroprusiato sódico. Por agentes de actividad antitrombótica se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos o de los anticoagulantes.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación de trombocitos como, por ejemplo y con preferencia, aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina como, por ejemplo y con preferencia, ximelagatrán, melagatrán, bivalirudina o clexano. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa como, por ejemplo y con preferencia, tirofibán o abciximab. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa como, por ejemplo y con preferencia, DX-9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 59-7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 o SSR-128428. En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW, low molecular weight).

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de la vitamina K como, por ejemplo y con preferencia, cumarina. Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados, asi como su uso para los propósitos antes mencionados. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Con este fin se pueden administrar de manera adecuada, por ejemplo por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o malla intraarterial. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas para estas vias de administración. Para la administración oral son adecuadas las formas de administración que funcionan en el estado de la técnica y liberan los compuestos de acuerdo con la invención de forma rápida y/o modificada y que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos con, por ejemplo, cubiertas resistentes al jugo gástrico o de disolución retardada o insolubles que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención) , comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal, o peliculas/obleas, peliculas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulos, comprimidos subcutáneos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones . La administración parenteral puede producirse evitando un paso de reabsorción (por ejemplo por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una reabsorción (por ejemplo por via intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Como formas de administración para la administración parenteral son adecuadas, entre otras cosas, las preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles . Para las demás formas de administración son adecuadas, por ejemplo, las formas farmacéuticas para inhalación (inhaladores de polvo, nebulizadores, entre otros), gotas, soluciones o aerosoles nasales, comprimidos, peliculas/obleas o cápsulas de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, lociones para mezclar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo apositos), leche, pastas, espumas, polvos de talco, implantes o mallas intraarteriales . Se prefiere la administración oral o parenteral, en especial la administración oral. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden incorporar en las formas de administración expuestas. Esto puede realizarse de manera conocida en si por mezclado con coadyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. Entre estos coadyuvantes se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes tensioactivos (por ejemplo dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitán) , aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores de sabor y/u olor. En general, para obtener unos resultados eficaces ha resultado ventajoso administrar en el caso de la administración parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a l mg/kg, con preferencia de aproximadamente 0,01 a 0,5 4 mg/kg de peso corporal. En el caso de la administración oral la dosificación asciende a entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg, con preferencia a entre aproximadamente 0,01 y 20 mg/kg y con especial preferencia a entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal. Aún asi puede ser necesario desviarse dado el caso de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del peso corporal, la via de administración, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de preparación y el momento o intervalo en el que se realiza la administración. Asi, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad inferior a la minima antes mencionada, mientras que en otros casos ha de sobrepasarse el limite superior mencionado. En caso de administrar cantidades mayores puede ser recomendable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del dia. Los siguientes ejemplos de realización explican la invención. La invención no está limitada a los ejemplos. Los datos en porcentaje indicados en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso salvo que se indique lo contrario; las partes son partes en peso. Las relaciones entre disolventes, las relaciones de dilución y los datos de concentración de las soluciones liquido/liquido se refieren en cada caso al volumen.

A. Ejemplos Abreviaturas y acrónimos : ac. acuoso TLC cromatografia en capa fina DCl ionización química directa (en EM) DMF dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido d . t . del teórico (rendimiento) equiv . equivalente (s) ES I ionización por electropulverización (en EM) Et etilo CG cromatografia en fase gaseosa h hora (s) HPLC cromatografia de alta presión, de alta resolución CL-EM espectroscopia de masas acoplada a cromatografia l iquida min minuto (s) EM espectroscopia de masas RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear Ph fenilo RP fase inversa (en HPLC) TA temperatura ambiente Rt tiempo de retención (en HPLC) THF tetrahidrofurano UV espectroscopia ultravioleta Procedimientos de CL-EM y HPLC: Procedimiento 1: Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% A —> 2,5 min 30% A ? 3,0 min 5% A ? 4,5 min 5% A; flujo: 0,0 min 1 ml/min —> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 2 : Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% A —> 2,5 min 30% A ? 3,0 min 5% A ? 4,5 min 5% A; flujo: 0,0 min 1 ml/min — 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 3: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ? 2,5 min 30% A ? 3,0 min 5% A ? 4,5 min 5% A; flujo: 0,0 min 1 ml/min ? 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 208-400 nm. Procedimiento 4 : Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% A —" 2 , 5 min 30% A —> 3,0 min 5% A —» 4,5 min 5% A; flujo: 0,0 min 1 ml/min — > 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 5: Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo HyPURITY Aquastar 3µ 50 mm x 2,1 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% A ? 0,2 min 100% A -» 2,9 min 30% A ? 3,1 min 10% A ? 5,5 min 10% A; horno: 50°C; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 6: Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 10% B — » 3,0 min 95% B ? 4,0 min 95% B; horno: 35°C; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min ? 3,0 min 3,0 ml/min — » 4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 7 : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 m x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de HC104 (al 70%) /l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% B — > 0,5 min 2% B ? 4,5 min 90% B ? 9 min 90% B ? 9,2 min 2 B ? 10 min 2% B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 8 : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 um; eluyente A: 5 ml de HC104 (al 70%) /l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% B — > 0,5 min 2% B ? 4,5 min 90% B ? 15 min 90% B ? Ib, 2 min 2% B ? 16 min 2% B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 9: Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de HC104 (al 70%) /l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% B ? 0,5 min 2% B ? 4,5 min 90% B ? 6,5 min 90% B — » 6,7 min 2% B — > 7,5 min 2% B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 10: Instrumento de EM: Micromass TOF (LCT) ; instrumento HPLC: acoplamiento de 2 columna, Waters 2690; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 µm; eluyente A: agua + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100% A — •> 0,2 min 95% A ? 1,8 min 25% A ? 1,9 min 10% A ? 2,0 min 5% A ? 3,2 min 5% A; horno: 40°C; flujo: 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 11: Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% A ? 0,2 min 100% A ? 2,9 min 30% A ? 3,1 min 10% A ? 5,5 min 10% A; horno: 50°C; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm. Compuestos de partida e intermedios: Ejemplo ÍA Éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-fenilpirimidin-5-carboxilico A 47,7 ml de una solución etanólica de etilato sódico (21%, 41,40 g, 128 mmoles) se añaden 10,0 g de hidrocloruro de benzamidina (63,9 mmoles) y una solución de 13,8 g de éster dietilico del ácido 2-etoximetilenmalónico (63,9 mmoles) en 25 ml de etanol. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h y a continuación se vierte sobre 100 ml de ácido clorhídrico 6 N. El sólido precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 11,6 g (73% d. t.) del producto. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,30 (t, 3H) , 4,27 (c, 2H) , 7,52-7,59 (m, 2H) , 7,61-7,68 (m, 1H) , 8,17 (d, 2H) , 8,66 (s, 1H) , 13,17 (s a, 1H) . CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,65 min; m/z = 245,1 [M+H]+. Ejemplo 2A Éster etílico del ácido 4-cloro-2-fenilpirimidin-5-carboxilico A 11,00 g del compuesto del ejemplo ÍA (45,0 mmoles) en 120 ml de DMF se añaden lentamente gota a gota a temperatura ambiente 6,57 ml de cloruro de tionilo (10,70 g, 90,1 mmoles) . La mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añaden 7,50 g de carbonato potásico (54,0 mmoles) y la mezcla se vierte sobre 100 ml de agua helada. El sólido precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca a 30°C en el armario de secado al vacio.

Se obtienen 11,4 g (96% d. t.) del producto. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,38 (t, 3H) , 4,40 (c, 2H) , 7,56-7,68 (m, 3H) , 8,40 (d, 2H) , 9,26 (s, 1H) . HPLC (procedimiento 9) : Rt = 5,20 min EM (DCl) : m/z = 263 [M+H]+. Ejemplo 3A Hidrocloruro de 2-fluorobencenocarboximidamida Se suspenden bajo argón 2,65 g de cloruro de amonio (49,5 mmoles) en 70 ml de tolueno. Se añaden lentamente a 0°C 3,57 g de trimetilaluminio (49,5 mmoles). La mezcla se sigue agitando a temperatura ambiente hasta que finalice el desprendimiento de gas. Después se añaden 3,00 g de 2-fluorobenzonitrilo (24,8 mmoles) y la mezcla se calienta durante la noche a reflujo. Una vez enfriada a temperatura ambiente se añaden 10 g de gel de silice y la mezcla se sigue agitando durante 15 min. El gel de silice se elimina por filtración y se lava con metanol/ cloruro de metileno (1:1).

El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se lava con cloruro de metileno/ metanol (10:1) y con cloruro de metileno. Como residuo se obtienen 2,50 g (58% d. t.) del producto. RMN-'-H (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7,39-7,51 (m, 2H) , 7,65-7,77 (m, 2H) , 9,45 (s, 4H) . HPLC (procedimiento 9): Rt = 0,99 min EM (DCl): m/z = 139,1 [M+H]+. Ejemplo 4A Éster etílico del ácido 2- (3-fluoro-4-metilfenil) -4-hidroxipirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,99 min; m/z = 277,2 [M+H]+. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,28 (t, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,91-7,99 (m, 2H) , 8,61 (s, 1H) .

Ejemplo 5A Éster etílico del ácido 4-cloro-2- (3-fluoro-4-metilfenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 4A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,04 min; m/z = 295,1 [M+H]+. R N^H (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,36 (t, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 4,39 (c, 2H), 7,52 (dd, 1H) , 8,03 (dd, 1H) , 8,15 (dd, 1H) , 9,26 (s, 1H) . Ejemplo 6A Éster etílico del ácido 2- [3, 5-di (trifluorometil) fenil] -4-hidroxipirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,61 min; m/z = 381,2 [M+H]+. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,29 (t, 3H) , 4,27 (c, 2H) , 8,38 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,82 (s, 2H) . Ejemplo 7A Éster etílico del ácido 2- [3, 5-di (trifluorometil) fenil] -4-cloropirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 6A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,19 min; m/z = 399,1 [M+H]+. RMN^H (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,37 (t, 3H) , 4,42 (c, 2H) , 8,47 (s, 1H), 8,88 (s, 2H) , 9,37 (s, 1H) . Ejemplo 8A Hidrocloruro de 3-fluoro-4- (trifluorometil) bencenocarboximidamida La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 3A. HPLC (procedimiento 9): Rt = 3,66 min. EM (DCl): m/z = 206,9 [M+H]\ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7,85 (d, 1H) , 7,99-8,14 (m, 2H) , 9,50 (s a, 4H) . Ejemplo 9A Éster etílico del ácido 2- [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -4-hidroxipirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 8A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,32 min; m/z = 331,3 [M+H]+.

RMN---? (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,30 (t, 3H) , 4,28 (c, 2H) , 7,97-8,06 ( , 1H) , 8,18-8,28 (m, 2H) , 8,72 (s, 1H) . Ejemplo 10A Éster etílico del ácido 4-cloro-2- [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 9A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,17 min; m/z = 349,2 [M+H]+. RMN-1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1,37 (t, 3H) , 4,41 (c, 2H) , 8,01-8,07 (m, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 9,34 (s, 1H) . Ejemplo HA Hidrocloruro de 4-cloro-3-metilbencenocarboximidamida La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 3A. HPLC (procedimiento 9) : Rt = 3,35 min. EM (DCl): m/z = 169,0 [M+H]+. RMN-XH (300 MHz, DMS0-d6) : d = 2,43 (s, 3H) , 7,61 (d, 1H) , 7,74 (dd, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 9,31 (s a, 4H) . Ejemplo 12A Éster etílico del ácido 2- (4-cloro-3-metilfenil) -4-hidroxipirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo HA y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,29 (t, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 8,06 (dd, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,64 (s, 1H) . Ejemplo 13A Éster etílico del ácido 4-cloro-2- (4-cloro-3-metilfenil) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 12A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,28 min; m/z = 311,2 [M+H]+. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,36 (t, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 4,39 (c, 2H), 7,59 (d, 1H) , 8,25 (dd, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 9,26 (s, 1H) . Ejemplo 14A Hidrocloruro de 3, 4-dimetilbencenocarboximidamida La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 3A. HPLC (procedimiento 9): Rt = 3,43 min. EM (DCl) : m/z = 149,0 [M+H]+. RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 2,30 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 7,38 (d, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 9,20 (s a, 4H) . Ejemplo 15A Éster etílico del ácido 2- (3, 4-dimetilfenil) -4-hidroxipirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 14A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,96 min; m/z = 273,3 [M+H]+. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,28 (t, 3H) , 2,30 (s, 6H) , 4,25 (c, 2H), 7,31 (d, 1H) , 7,92 (dd, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) . Ejemplo 16A Éster etílico del ácido 4-cloro-2- (3, 4-dimetilfenil) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 15A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,97 min; m/z = 291,1 [M+H]+. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,36 (t, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 4,39 (c, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) . Ejemplo 17A Éster etílico del ácido 4-hidroxi-2- (2-fluorofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 3A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,30 (t, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 7,35-7,46 (m, 2H) , 7,62-7,71 (m, 1H) , 7,73-7,82 (m, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 13,30 (s a, 1H) . CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,38 min; m/z = 263,2 [M+H]+. Ejemplo 18A Éster etílico del ácido 4-cloro-2- (2-fluorofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 17A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,37 (t, 3H) , 4,40 (c, 2H) , 7,38-7,44 (m, 2H) , 7,63-7,71 (m, 1H) , 8,12 (dd, 1H) , 9,31 (s, 1H) . HPLC (procedimiento 7) : Rt = 4,60 min. EM (ESIpos) : m/z = 280,2 [M+H]+. Ejemplo 19A Éster etílico del ácido 4-hidroxi-2- (4-metil-3-nitrofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA.

CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,08 min; m/z = 304,1 [M+H]+. Ejemplo 20A Éster etílico del ácido 4-cloro-2- (4-metil-3-nitrofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 19A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,96 min; m/z = 322,0 [M+H]+. Ejemplo 21A Hidrocloruro de 4-fluoro-3-metoxibencenocarboximidamida La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 3A. CL-EM (procedimiento 11): Rt = 1,70 min; m/z = 169,0 [M+H]+. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,36 (s, 3H) , 7,85-7,94 ( , 2H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s a, 4H) .

Ejemplo 22A Éster etílico del ácido 4-hidroxi-2- (4-fluoro-3-metoxifenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA. CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,63 min; m/z = 293,2 [M+H]+. Ejemplo 23A Éster etílico del ácido 4-cloro-2- ( -fluoro-3-metoxifenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 22A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,83 min; m/z = 311,2 [M+H]+.

Ejemplo 24A Hidrocloruro de 3, 4 , 5-trifluorobencenocarboxi idamida La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 3A. CL-EM (procedimiento 11): Rt = 0,7 min; m/z = 175,0 [M+H]+. RMN^H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8,28-8,38 (m, 2H) , 9,46 (s a, 4H) . Ejemplo 25A Éster etílico del ácido 4-hidroxi-2- (3, 4 , 5-trifluorofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,17 min; m/z = 299,2 [M+H]+.

Ejemplo 26A Éster etílico del ácido 4-cloro-2- (3,4, 5-trifluorofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 25A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,91 min; m/z = 317,1 [M+H]+. Ejemplo 27A Hidrocloruro de 3, 4-difluorobencenocarboximidamida La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 3A. CL-EM (procedimiento 11): Rt = 0,88 min; m/z = 157,0 [M+H]+.

Ejemplo 28A Éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo ÍA. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,91 min; m/z = 281,2 [M+H]+. Ejemplo 29A Éster etílico del ácido 4-cloro-2- (3, 4-difluorofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 28A y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 2A. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,98 min; m/z = 299,2 [M+H]+.

Ejemplo 30A Bromo- (2-clorobencil) cinc Se agitan 725,56 mg (11,1 mmoles) de cinc en polvo en 2,5 ml de DMF y 84,11 mg (0,4 mmoles) de 1, 2-dibromoetano durante 10 minutos a 70°C. Tras enfriarse a temperatura ambiente se añaden 44,47 µl (0,4 mmoles) de clorotrimetilsilano y se agita durante otros 30 minutos más. La mezcla se enfria después a 0°C y se añaden gota a gota 2,00 g (9,7 mmoles) de bromuro de 2-clorobencilo disueltos en 10 ml de DMF. Después de permanecer durante una hora a temperatura ambiente la mezcla se agita otra hora más a 70°C. Tras enfriarse se añaden 7,5 ml de DMF. La solución de bromo- (2-clorobencil) cinc aproximadamente 0,5 M en DMF obtenida de esta manera se usa como tal en la reacción siguiente (véase el ejemplo 51 ) . Ejemplos de realización: Procedimiento general 1 para la preparación de los derivados fenoxiéster : Se añade hidruro sódico (2,0 equiv.) al derivado fenólico (1,5 equiv.) en acetonitrilo y a continuación la mezcla se agita durante 10 min a temperatura ambiente.

Después se añade el derivado de 2-cloropirimidina (1,0 equiv.). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente la mezcla se concentra y se añade agua al residuo. Se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta a pH ácido con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografia en columna. Procedimiento general 2 para la preparación de los derivados fenoxiéster: Se añade carbonato potásico (2,0 equiv.) al derivado fenólico (1,2 equiv.) y al derivado de 2-cloropirimidina (1,0 equiv.) en N,N-dimetilformamida y a continuación la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtra con succión y el residuo se lava con un poco de THF. El filtrado se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografia en columna. Procedimiento general 3 para la preparación de los derivados del ácido fenoxicarboxilico (ejemplos 34-38) : Se combinan el compuesto del ejemplo 2A (100 µM) y el derivado fenólico (100 µM) en DMF (500 µl) , después se añade carbonato potásico (2 equiv.) y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se añaden 0,2 ml de etanol y 0,2 ml de sosa cáustica 1 N y la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Tras añadir 0,1 ml de ácido clorhídrico 2 N y diluir con DMSO la mezcla se purifica directamente por cromatografia . Ejemplo 1 Éster etílico del ácido 4- (2-clorofenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico A 183 mg de 2-clorofenol (1,4 mmoles) en 3 ml de acetonitrilo se añaden 76 mg de hidruro sódico (1,9 mmoles) y la mezcla se agita durante 10 min a temperatura ambiente. Después se añaden 250 mg del compuesto del ejemplo 2A (0,9 mmoles) . Tras agitarla durante la noche a temperatura ambiente la mezcla se vierte sobre 20 ml de agua. Se extrae dos veces con 20 ml cada vez de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 20 ml de sosa cáustica 1 N, se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina a presión reducida. Se obtienen 335 mg (99% d. t.) del producto. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,38 (t, 3H) , 4,41 (c, 2H) , 7,39-7,59 (m, 5H) , 7,70 (d, 1H) , 8,01-8,07 (m, 2H) , 9,24 (s, 1H) . CL-EM (procedimiento 2): Rt = 3,13 min; m/z = 355,2 [M+H]+.

Ejemplo 2 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico A 330 mg del compuesto del ejemplo 1 (0,9 mmoles) en 1,50 ml de dioxano se añaden 37 mg de hidróxido de sodio (0,9 mmoles). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se vierte sobre 10 ml de agua. Tras acidificar con ácido clorhídrico 1 N se extrae tres veces con 10 ml cada vez de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/ agua con 0,1% de ácido fórmico, gradiente 10:90 -» 95:5). Se obtienen 262 mg (86% d. t.) del producto. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7,38-7,59 (m, 6H) , 7,70 (dd, 1H) , 8,03 (dd, 2H), 9,22 (s, 1H) , aprox. 13,60 (s a, 1H) . CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,43 min; m/z = 327,2 [M+H]+. Ejemplo 3 Ácido 4- (2-fluorofenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7,32-7,56 (m, 7H) , 8,06 (d, 2H) , 9, 18 (s, 1H) . HPLC (procedimiento 9): Rt = 4,53 min. EM (ESIpos) : m/z = 311,2 [M+H]+. Ejemplo 4 Ácido 4- (2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2,12 (s, 3H) , 7,22-7,30 (m, 2H) , 7,30-7,37 (m, 1H) , 7,38-7,48 (m, 3H) , 7,49-7,54 (m, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 9,16 (s, 1H) , 13,53 (s a, 1H) . 4 HPLC (procedimiento 9): Rt = 4,67 min. EM (ESIpos) : m/z = 307,3 [M+H]+. Ejemplo 5 Ácido 4- (2-bromofenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2. RMN-1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 7,31-7,38 (m, 1H) , 7,42-7,59 (m, 5H) , 7,83 (d, 1H), 8,03 (d, 2H) , 9,22 (s, 1H) , aprox. 13,50 (s a, 1H) . CL-EM (procedimiento 3) : Rt = 2,46 min; m/z = 371,1 [M+H]+. Ejemplo 6 Ácido 4- (2-cloro-4-metilfenoxi) -2-f enilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2.

RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7,36-7,56 (m, 8H) , 7,76 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 9,19 (s, 1H) , aprox. 13,60 (s a, 1H) . HPLC (procedimiento 7) : Rt = 5,09 min. EM (ESIpos) : m/z = 369,4 [M+H]+. Ejepplo 7 Ácido 4- (2-cloro-4-metoxifenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,85 (s, 3H) , 7,07 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,44-7,57 (m, 3H) , 8,06 (d, 2H) , 9, 30 (s, 1H) , 13, 61 (s a, 1H) . HPLC (procedimiento 9) : Rt = 4,67 min. EM (ESIpos) : m/z = 357,0 [M+H]+. Ejemplo 8 Ácido 4- (2, 5-diclorofenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7,45-7,58 (m, 4H) , 7,72-7,78 (m, 2H) , 8,06 (d, 2H) , 9,24 (s, 1H) . HPLC (procedimiento 7): Rt = 4,89 min. EM (ESIpos) : m/z = 360,9 [M+H]+. Ejemplo 9 Éster etílico del ácido 4- (2 , 5-dimetilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 1. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,35 (t, 3H) , 2,09 (s, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 4,40 (c, 2H) , 7,06-7,12 (m, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 7,42-7,58 (m, 3H) , 8,06 (d, 2H) , 9,20 (s, 1H) . HPLC ( procedimiento 9 ) : Rt = 5 , 67 min . EM ( ESIpos ) : m/ z = 349 , 1 [M+H ] + . Ejemplo 10 Ácido 4- (2, 5-dimetilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 2. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2,07 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,42-7,49 (m, 2H) , 7,50-7,55 (m, 1H) , 8,06 (d, 2H) , 9,18 (s, 1H) . HPLC (procedimiento 7) : Rt = 4,83 min. EM (ESIpos) : m/z = 321,0 [M+H]+. Ejemplo 11 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (3-fluorofenil) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2.

RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7,37-7,58 (m, 5H) , 7,63-7,73 (m, 2H), 7,87 (d, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 13,71 (s a, 1H) . CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,52 min; m/z = 345,1 [M+H]+. Ejemplo 12 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (4-metilfenil) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 2,32 (s, 3H) , 7,27 (d, 2H) , 7,39-7,45 (m, 1H) , 7,45-7,57 (m, 2H) , 7,70 (dd, 1H) , 8,01 (d, 2H) , 9,20 (s, 1H) , 13,58 (s a, 1H) . CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,58 min; m/z = 341,2 [M+H]+. Ejemplo 13 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- ( 4-fluorofenil) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2. RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7,27-7,36 (m, 2H) , 7,39-7,46 (m, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H) , 7,70 (dd, 1H) , 8,02-8,11 (m, 2H) , 9,21 (s, 1H) , aprox. 13,62 (s a, 1H) . HPLC (procedimiento 7): Rt = 4,73 min. EM (DCl): m/z = 345,1 [M+H]+. Ejemplo 14 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (4-metoxifenil) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,30 (s, 3H) , 7,00 (d, 2H) , 7,39-7,44 (m, 1H) , 7,45-7,54 (m, 2H) , 7,79 (d, 1H) , 7,98 (d, 2H), 9,16 (s, 1H) , 13,50 (s a, 1H) . HPLC ( procedimiento 7 ) : Rt = 4 , 60 min . EM ( ES Ipos ) : m/ z = 357 , 2 [M+H ] + . Ejemplo 15 Éster etílico del ácido 4- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenoxi] - 2-fenilpirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 168,0 mg (0,9 mmoles) de 2-cloro-5- ( trifluorometil ) fenol, 45,0 mg (1,1 mmoles) de hidruro sódico y 150,0 mg (0,6 mmoles) del compuesto del ejemplo 2A según el procedimiento general 1. Rendimiento: 103 mg (43% d. t.) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,09 min; m/z = 423,1 [M+H]+.

RMN-H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,36 (t, 3H) , 4,41 (c, 2H) , 7,44-7,51 (m, 2H) , 7,52-7,58 (m, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,93 (dd, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 9,29 (s, 1H) .

Ejemplo 16 Éster etílico del ácido 4- (5-cloro-2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 130,26 mg (0,9 mmoles) de 5-cloro-2-metilfenol, 200,0 mg (0,8 mmoles) del compuesto del ejemplo 2A y 210,44 mg (1,5 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 232 mg (83% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 3,34 min; m/z = 369,1 [M+H]+.

RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,36 (t, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 4,39 (c, 2H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,43-7,58 (m, 5H) , 8,05-8,11 (m, 2H) , 9,21 (s, 1H) . Ejemplo 17 Éster etílico del ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (3-fluoro-4-metilfenil) pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 104,69 mg (0,1 mmol) de 2-clorofenol, 200,0 mg (0,7 mmoles) del compuesto del ejemplo 5A y 187,58 mg (1,4 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 236 mg (90% d. t.) CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,18 min; m/z = 387,1 [M+H]+.

RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,36 (t, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 4,40 (c, 2H) , 7,36-7,47 (m, 2H) , 7,49-7,56 (m, 2H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,70 (dd, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 9,23 (s, 1H) . Ejemplo 18 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (3-fluoro-4-metilfenil) -pirimidin-5-carboxilico A 345,0 mg (0,9 mmoles) del compuesto del ejemplo 17 en 6 ml de etanol/ tetrahidrofurano (1:2) se añaden 1,07 ml (1,1 mmoles) de sosa cáustica 1 N. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra. Una vez suspensida en agua y acidificada con ácido clorhídrico 1 N la solución lechosa se filtra con succión. El residuo se disuelve en 5 ml de acetato de etilo y se lava con 5 ml de una solución saturada de cloruro sódico. Tras separar las fases, la fase orgánica se seca mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina a presión reducida. Se obtienen 311 mg (97% d. t . ) del producto. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,68 min; m/z = 359,2 [M+H]+. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 2,26 (s, 3H) , 7,35-7,56 (m, 4H) , 7,49-7,56 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H) , 7,70 (dd, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 9,21 (s, 1H) . Ejemplo 19 Éster etílico del ácido 4- (2 , 5-diclorofenoxi) -2- (3-fluoro-4-metilfenil) pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 132,72 mg (0,8 mmol) de 2,5- diclorofenol, 200,0 mg (0,7 mmoles) del compuesto del ejemplo 5A y 187,58 mg (1,4 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 239 mg (84% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 3,44 min; m/z = 421,0 [M+H]+.

RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,35 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 4,39 (c, 2H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,67 (dd, 1H) , 7,74-7,81 (m, 3H) , 9,25 (s, 1H) . Ejemplo 20 Ácido 4- (2, 5-diclorofenoxi) -2- (3-fluoro-4-metilfenil) -pirimidin-5-carboxilico A 100,0 mg (0,2 mmoles) del compuesto del ejemplo 19 en 4 ml de etanol se añaden 0,29 ml (0,9 mmoles) de sosa cáustica 1 N. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra. Una vez suspendida en agua y acidificada con ácido clorhídrico 1 N la solución se extrae dos veces con 5 ml cada vez de acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (columna YMC Gel ODS-AQ S-llµm; eluyente: agua/ acetonitrilo, gradiente 90:10 ? 5:95). Se obtienen 59 mg (63% d. t.) del producto. CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,62 min; m/z = 393,1 [M+H]+.

RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 2,27 (s, 3H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,53 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H) , 7,72-7,80 (m, 3H) , 9,22 (s, 1H) . Ejemplo 21 Éster etílico del ácido 2- [3, 5-di (trifluorometil) fenil] -4- (2-clorofenoxi) -pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 77,39 mg (0,6 mmoles) de 2-clorofenol, 200,0 mg (0,5 mmoles) del compuesto del ejemplo 7A y 138,68 mg (1,0 mmol) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 215 mg (87% d. t.) CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,32 min; m/z = 491,1 [M+H]+. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,37 (t, 3H) , 4,43 (c, 2H) , 7,43-7,49 (m, 1H) , 7,51-7,58 (m, 2H) , 7,72 (dd, 1H) , 8,36 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 9,33 (s, 1H) . Ejemplo 22 Ácido 2- [3, 5-di (trifluorometil) fenil] -4- (2-clorofenoxi) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 21 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,84 min; m/z = 463,0 [M+H]+. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7,40-7,50 (m, 1H) , 7,51-7,56 (m, 2H) , 7,71 (d, 1H), 8,35 (s, 1H) , 8,50 (s, 2H) , 9,29 (s, 1H) . Ejemplo 23 Éster etílico del ácido 2- [3, 5-di (trifluorometil) fenil] -4- (2, 5-diclorofenoxi) -pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 98,12 mg (0,6 mmoles) de 2,5-diclorofenol, 200,0 mg (0,5 mmoles) del compuesto del ejemplo 7A y 138,66 mg (1,0 mmol) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 216 mg (82% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 3,52 min; m/z = 524,9 [M+H]+.

RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,37 (t, 3H) , 4,43 (c, 2H) , 7,56 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,55 (s, 2H) , 9,35 (s, 1H) . Ejemplo 24 Ácido 2- [3, 5-di (trifluorometil) fenil] -4- (2, 5-diclorofenoxi) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 23 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,95 min; m/z = 497,0 [M+H]+.

RMN-XH (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7,56 (dd, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,53 (s, 2H) , 9,30 (s, 1H) .

Ejemplo 25 Ácido 4- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenoxi] -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 15 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,80 min; m/z = 394,9 [M+H]+.

RMN-XH (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7,42-7,58 (m, 3H) , 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 9,24 (s, 1H) . Ejemplo 26 Ácido 4- (5-cloro-2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 16 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,72 min; m/z = 341,0 [M+H]+. RMN-1!! (300 MHz, DMS0-ds) : d = 7,35 (dd, 1H) , 7,42-7,57 (m, 5H) , 8,06 (dd, 2H) , 9,18 (s, 1H) . Ejemplo 27 Éster etílico del ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] - pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 113,22 mg (0,9 mmoles) de 2- clorofenol, 300,0 mg (0,7 mmoles) del compuesto del ejemplo 10A y 202,86 mg (1,5 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 269 mg (83% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 3,41 min; m/z = 440,9 [M+H]+. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,37 (t, 3H) , 4,41 (c, 2H) , 7,41-7,50 (m, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,71 (d, 1H) , 7,88-8,04 (m, 3H) , 9,31 (s, 1H) .

Ejemplo 28 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 27 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,80 min; m/z = 413,2 [M+H]+.

RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7,40-7,56 (m, 3H) , 7,53 (d, 2H) , 7,70 (d, 1H), 7,86-8,02 (m, 3H) , 9,26 (s, 1H) . Ejemplo 29 Éster etílico del ácido 2- ( 4-cloro-3-metilfenil) -4- (2-clorofenoxi ) -pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 99 , 15 mg ( 0 , 8 minóles ) de 2- clorofenol, 200,0 mg (0,6 mmoles) del compuesto del ejemplo 13A y 177,66 mg (1,3 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 223 mg (86% d. t.) CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,23 min; m/z = 403,1 [M+H]+.

RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,36 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 4,40 (c, 2H), 7,40-7,58 (m, 4H) , 7,71 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 9,24 (s, 1H) . Ejemplo 30 Ácido 2- (4-cloro-3-metilfenil) -4- (2-clorofenoxi) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 29 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,82 min; m/z = 374,9 [M+H]+.

RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2,35 (s, 3H) , 7,40-7,55 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 7,86 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 9,20 (s, 1H) .

Ejemplo 31 Éster etílico del ácido 4- (2-clorof enoxi) -2- (3, 4-dimet ilf enil) -pir imidin- 5 -carboxi lico Se hacen reaccionar 106,12 mg (0,8 mmoles) de 2-clorofenol, 200,0 mg (0,7 mmoles) del compuesto del ejemplo 16A y 190,14 mg (1,4 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 229 mg (87% d. t.) CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,27 min; m/z = 383,3 [M+H]+. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,35 (t, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 4,39 (c, 2H), 7,20 (d, 1H) , 7,39-7,56 (m, 3H) , 7,67-7,74 (m, 2H) , 7, 86 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) . Ejemplo 32 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (3, 4-dimetilfenil) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 31 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,67 min; m/z = 355,2 [M+H]+.

RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2,20 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 7,19 (d, 1H) , 7,38-7,59 (m, 3H) , 7,69 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 9, 16 (s, 1H) . Ejemplo 33 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (2-fluorofenil) -pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo de forma análoga a los ejemplos 1 y 2. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7,22-7,31 (m 2H) , 7,32-7,41 ( , 1H) , 7,42-7,49 (m, 2H) , 7,50-7,59 (m, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,77-7,87 (m, 1H) , 9,21 (s, 1H) , aprox. 13,58 (s a, 1H) . HPLC (procedimiento 7): Rt = 4,44 min. EM (DCl): m/z = 345,1 [M+H]+.

Ejemplo 34 Ácido 4- (2, 4-dimetilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico El compuesto del titulo se prepara según en procedimiento general 3. CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,31 min; m/z = 320,1 [M]+. Ejemplo 35 Ácido 4- (2, 4-dicloro-3, 5-dimetilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico El compuesto del titulo se prepara según en procedimiento general 3. CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,49 min; m/z = 388,0 [M]+.

Ejemplo 36 Ácido 4- (2, 3-diclorofenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico El compuesto del titulo se prepara según en procedimiento general 3. CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,31 min; m/z = 360,0 [M]+. Ejemplo 37 Ácido 4- (2, 5-fluorofenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico El compuesto del titulo se prepara según en procedimiento general 3. CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,21 min; m/z = 328,0 [M]+.

Ejemplo 38 Ácido 4- (2-cloro-4-metoxifenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico El compuesto del titulo se prepara según en procedimiento general 3. CL-EM (procedimiento 10) : Rt = 2,19 min; m/z = 356,0 [M]+. Ejemplo 39 Éster etílico del ácido 4- (2-cianof enoxi ) -2-f enilpirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 54,42 mg (0,5 mmoles ) de 2-hidroxibenzonitrilo, 100,0 mg (0,4 mmoles) del compuesto del ejemplo 2A y 105,22 mg (0,8 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 124 mg (94% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,80 min; m/z = 346,0 [M+H]+.

RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,36 (t, 3H) , 4,41 (c, 2H) , 7,52 (m, 2H), 7,53-7,62 (m, 2H) , 7,66 (d, 1H) , 7,87-7,94 (m, 1H) , 8,04-8,12 (m, 3H) , 9,29 (s, 1H) . Ejemplo 40 Ácido 4- (2-cianofenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 39 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,25 min; m/z = 318,1 [M+H]+.

RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7,44-7,50 (m, 2H) , 7,52-7,56 (m, 3H) , 7,87-7,93 (m, 1H) , 8,04-8,09 (m, 3H) , 9,27 (s, 1H) . Ejemplo 41 Éster etílico del ácido 4- (5-ciano-2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 76,03 mg (0,6 mmoles) de 3-hidroxi-4-metilbenzonitrilo, 150,0 mg (0,6 mmoles) del compuesto del ejemplo 2A y 157,83 mg (1,1 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 180 mg (88% d. t.). CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,97 min; m/z = 360,1 [M+H]+. RMN^H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,36 (t, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 4,40 (c, 2H) , 7,44-7,58 (m, 3H) , 7,65 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 8,06 (d, 2H) , 9,23 (s, 1H) . Ejemplo 42 Ácido 4- (5-ciano-2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 41 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,31 min; m/z = 332,2 [M+H]+. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d5) : d = 2,24 (s, 3H) , 7,43-7,57 (m, 3H), 7,64 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 8,04 (d, 2H) , 9,22 (s, 1H) .

Ejemplo 43 Éster etílico del ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (4-metil-3-nitrofenil) pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 513,08 mg (4,0 mmoles) de 2-clorofenol, 1,07 g (3,3 mmoles) del compuesto del ejemplo 20A y 919,30 mg (6,65 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 1,02 g (74% d. t.) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 3,18 min; m/z = 414,1 [M+H]+. Ejemplo 44 Ácido 4-(2-clorofenoxi)-2- (4-metil-3-nitrofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 43 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,31 min; m/z = 332,2 [M+H]+. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2,56 (s, 3H) , 7,41-7,48 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H) , 7,62 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 8,16 (dd, 1H) , 9,26 (s, 1H) . Ejemplo 45 Éster etílico del ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (4-fluoro-3-metoxifenil) pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 138,52 mg (1,1 mmoles) de 2-clorofenol, 279,0 mg (0,9 mmoles) del compuesto del ejemplo 23A y 248,20 mg (1,8 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 294 mg (81% d. t.) CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,10 min; m/z = 403,2 [M+H]+. Ejemplo 46 Ácido 4-(2-clorofenoxi)-2- (4-fluoro-3-metoxifenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 45 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,52 min; m/z = 375,1 [M+H]+.

RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3,75 (s, 3H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,38-7,46 (m, 1H) , 7,48-7,55 (m, 2H) , 7,58-7,65 (m, 1H) , 7,70 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H) , 9,21 (s, 1H) . Ejemplo 47 Éster etílico del ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (3, 4 , 5-trifluorofenil) pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 70,64 mg (0,6 mmoles) de 2- clorofenol, 145,0 mg (0,5 mmoles) del compuesto del ejemplo 26A y 126, 57 mg (0,9 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 84 mg (45% d. t.) CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,31 min; m/z = 409,2 [M+H]+. Ejemplo 48 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 47 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,79 min; m/z = 381,0 [M+H]+. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 7,42-7,57 (m, 3H) , 7,69-7,78 (m, 3H) , 9,24 (s, 1H) . Ejemplo 49 Éster etílico del ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (3, 4-difluorofenil) pirimidin-5-carboxilico Se hacen reaccionar 1,53 g (11,9 mmoles) de 2-clorofenol, 2,96 g (9,9 mmoles) del compuesto del ejemplo 29A y 2,74 g (19,8 mmoles) de carbonato potásico según el procedimiento general 2. Rendimiento: 1,75 g (45% d. t.) CL-EM (procedimiento 3): Rt = 3,20 min; m/z = 391,3 [M+H]+. Ejemplo 50 Ácido 4- (2-clorofenoxi) -2- (3, 4-difluorofenil) pirimidin-5-carboxilico La sintesis del compuesto del titulo se lleva a cabo partiendo del ejemplo 49 y de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita en ejemplo 18. CL-EM (procedimiento 3): Rt = 2,60 min; m/z = 363,1 [M+H]+. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7,41-7,45 (m, 1H) , 7,47-7,61 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H) , 7,82-7,93 (m, 2H) , 9,23 (s, 1H) . Ejemplo 51 Éster etílico del ácido 4- (2-clorobencil) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico A 400,0 mg (1,5 mmoles) del compuesto del ejemplo 2A en 8 ml de DMF se añaden 6,1 ml (aproximadamente 3,0 mmoles) de la solución de bromo- (2-clorobencil) cinc en DMF del ejemplo 30A y 87,98 mg (0,1 mmol) de tetraquis (trifenilfosfina) paladio y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Tras la purificación por RP-HPLC preparativa (columna YMC Gel ODS-AQ S-llµm; eluyente: agua/ acetonitrilo, gradiente 90:10 —> 5:95) se obtienen 444,0 mg (83% d. t.) del compuesto del titulo. CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,09 min; m/z = 353,1 [M+H]+.

RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1,32 (t, 3H) , 4,37 (c, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 7,28-7,36 (m, 3H) , 7,45-7,58 (m, 4H) , 8,24 (d, 2H) , 9,25 (s, 1H) . Ejemplo 52 Ácido 4- (2-clorobencil) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico A 100,0 mg (0,3 mmoles) del compuesto del ejemplo 51 en 2 ml de THF se añaden 425,0 µl (0,4 mmoles) de sosa cáµstica 1 N. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra. Tras acidificarla con ácido clorhídrico 1 N la solución se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 5 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se secan mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina a presión reducida. Se obtienen 85 mg (92% d. t.) del compuesto del titulo. CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,68 min; m/z = 325,2 [M+H]+.

RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4,71 (s, 2H) , 7,30-7,35 (m, 3H) , 7,45-7,56 (m, 4H) , 8,23 (d, 2H) , 9,25 (s, 1H) . 1 B. Valoración de la actividad farmacológica El efecto farmacológico de los compuestos de acuerdo con la invención se puede demostrar en los siguientes ensayos: 1. Ensayo de transactivación celular: a) Principio del ensayo: El ensayo celular se usa para identificar activadores del receptor activado por el factor de proliferación de peroxisomas alfa (PPAR-alfa). Puesto que las células de mamífero contienen diferentes receptores nucleares endógenos que podrían complicar la interpretación inequívoca de los resultados se usa un sistema quimérico establecido en el que se fusiona el dominio de unión al ligando del receptor PPAR-alfa humano con el dominio de unión a ADN del factor de transcripción GAL4 de levaduras. La quimera GAL4-PPARa asi generada se cotransfecta junto con un constructo reportero en células CHO y se expresa de forma estable . b) Clonación: El constructo de expresión GAL4-PPARa contiene el dominio de unión al ligando de PPARa (aminoácidos 167-468), que se amplifica por PCR y se clona en el vector pcDNA3.1. Este vector contiene ya el dominio de unión a ADN de GAL4 (aminoácidos 1-147) del vector pFC2-dbd (Stratagene). El constructo reportero, que contiene cinco copias del sitio de unión de GAL4 delante de un promotor de la timidina-quinasa, conduce a la expresión de la luciferasa de luciérnaga ( Photinus pyralis) tras la activación y unión de GAL4-PPARa. c) Ensayo de transactivación (luciferasa como reportero): Se siembran células CHO (ovario de hámster chino) en una placa de 384 pocilios (Greiner) a una densidad celular de 2 x 103 células por pocilio en medio DMEM/F12 (Bio Whittaker) suplementado con 10% de suero bovino fetal, 1% de penicilina/ estreptomicina (GIBCO) . Tras cultivarlas durante 48 h a 37°C las células se estimulan. Para ello se suspenden las sustancias que se han de ensayar en medio CHO-A-SFM (GIBCO) suplementado con 10% de suero bovino fetal, 1% de penicilina/ estreptomicina (GIBCO) y se añaden a las células. Después de un tiempo de estimulación de 24 horas se mide la actividad de la luciferasa con la ayuda de una cámara de video. Las unidades lumínicas relativas medidas dan como resultado una curva de estimulación sigmoidal en función de la concentración de sustancia. El cálculo de los valores de CE50 se realiza con la ayuda del programa informático GraphPad PRISM (versión 3.02) . Los compuestos de acuerdo con la invención muestran en este ensayo unos valores de CE50 de 5 µM a 10 nM. 2. Determinación de fibrinógeno: Para determinar el efecto sobre la concentración de fibrinógeno en plasma se tratan ratas Wistar o ratones NMRI macho con la sustancia que se ha de analizar durante un periodo de tiempo de 4 a 9 dias administrándola por sonda esofágica o mezclándola con la comida. A continuación se obtiene sangre cifrada por punción cardiaca bajo anestesia terminal. Los niveles de fibrinógeno en plasma se determinan según el método de Clauss [A. Clauss, Acta Haema tol . 11_, 237-46 (1957)] midiendo el tiempo de trombina con fibrinógeno humano como patrón. 3. Descripción del ensayo para encontrar sustancias de actividad farmacológica que aumentan la apoproteina Al (ApoAl) y el colesterol HDL (C-HDL) en el suero de ratones transgénicos transfectados con el gen de la ApoAl humana (hApoAl) y/o reducen los triglicéridos (TG) en suero: Las sustancias cuyo efecto potenciador del HDL-C ha de estudiarse in vivo se administran por via oral a ratones hApoAl transgénicos macho. Un dia antes de comenzar con el ensayo los animales se asignan aleatoriamente a grupos de igual número de animales, generalmente n = 7-10. Durante todo el ensayo los animales disponen de agua y comida a voluntad. Las sustancias se administran por via oral una vez al dia durante 7 dias. Con este fin, las sustancias de ensayo se disuelven en una solución de Solutol HS 15 + etanol + solución de cloruro sódico (0,9%) en una relación de 1+1+8 o en una solución de Solutol HS 15 + solución de cloruro sódico (0,9%) en una relación de 2+8. La administración de las sustancias disueltas se lleva a cabo en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal con una sonda esofágica. De grupo control sirven animales que se tratan del mismo modo pero que sólo reciben el disolvente (10 ml/kg de peso corporal) sin sustancia de ensayo. Antes de la primera administración de sustancia se extrae sangre a cada ratón por punción del plexo venoso retroorbital para determinar la ApoAl, el colesterol en suero, el C-HDL y los triglicéridos (TG) en suero (valor inicial) . A continuación se administra a los animales por primera vez la sustancia de ensayo mediante una sonda esofágica. 24 horas después de la última administración de sustancia (el octavo dia a partir del comienzo del tratamiento) se vuelve a extraer sangre a cada animal por punción del plexo venoso retroorbital para determinar los mismos parámetros. Las muestras de sangre se centrifugan, y después de obtener el suero se determinan los TG, el colesterol, el C-HDL y la ApoAl humana con un aparato Cobas Integra 400 plus (Cobas Integra, empresa Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) usando los casetes correspondientes (TRIGL, CH0L2, HDL-C y APOAT) . El C-HDL se determina por filtración en gel y derivatización posterior de la columna con el reactivo MEGA Cholesterol (empresa Merck KGaA) según el método de Garber y col. [J. Lipid Res . 41, 1020-1026 (2000)]. El efecto de las sustancias de ensayo sobre las concentraciones de C-HDL, hApoAl y TG se determina sustrayendo el valor medido en la primera extracción de sangre (valor inicial) del valor medido en la segunda extracción de sangre (después del tratamiento) . Se hace la media de las diferencias de todos los valores de C-HDL, hApoAl y TG de un grupo y se compara con el valor medio de las diferencias del grupo control. La valoración estadística se realiza con el test t de Student tras comprobar previamente la homogeneidad de las varianzas. Las sustancias que respecto al grupo control aumentan el C-HDL en los animales tratados de forma estadísticamente significativa (p<0,05) en al menos 20% o reducen los TG de forma estadísticamente significativa (p<0,05) en al menos 25% se consideran farmacológicamente eficaces. C . Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden incorporar en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera : Comprimido : Composición: 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato) , 50 mg de almidón de maiz (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparación : La mezcla formada por el compuesto de acuerdo con la invención, lactosa y almidón se granula con una solución de PVP al 5% (m/m) en agua. Tras secarlo el granulado se mezcla durante 5 minutos con el estearato de magnesio. Esta mezcla se comprime con una prensa para comprimidos habitual (formato del comprimido: véase anteriormente). Como valor indicativo para la compresión se usa una fuerza de compresión de 15 kN .

Suspensión de administración oral: Composición : 1.000 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 1.000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma de xantano de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua . Una dosis eficaz de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención equivale a 10 ml de suspensión oral. Preparación: El Rhodigel se suspende en etanol y el compuesto de acuerdo con la invención se añade a la suspensión. La adición del agua se efectúa bajo agitación. Se agita durante aproximadamente 6 h hasta que finalice el hinchamiento del Rhodigel . Solución de administración oral: Composición : 500 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis eficaz de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención equivale a 20 g de solución oral. Preparación: El compuesto de acuerdo con la invención se suspende bajo agitación en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato. Se continúa con el proceso de agitación hasta la completa disolución del compuesto de acuerdo con la invención. Solución intravenosa: El compuesto de acuerdo con la invención se disuelve en un disolvente fisiológicamente tolerable (por ejemplo solución isotónica de cloruro sódico, solución de glucosa al 5% y/o solución de PEG 400 al 30%) a una concentración inferior a la solubilidad de saturación. La solución se esteriliza por filtración y se envasa en recipientes para inyección estériles y exentos de pirógenos. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invenciónm, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I) caracterizado porque Arepresenta CH2 u O, R1 representa halógeno, ciano o alquilo (C?~C ) , R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo (C?-C6) y alcoxi (Ci-Cß) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o un grupo de fórmula -NR7-C(=0)-R8 en la que significan R7 hidrógeno o alquilo (C?-C6) y R8 hidrógeno , alquilo ( C?-C6 ) o alcoxi ( C?-C6) , n representa el número 0 , 1 , 2 ó 3 , pudiendo ser sus significados iguales o diferentes en el caso de que el sustituyente R aparezca varias veces, R3 representa hidrógeno, flúor o cloro, R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, alquilo (C?-C4) o alcoxi (C?-C) , R5 y Rd son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C?~C6) o alcoxi (QL-C6) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o amino, mono- o dialquil- (O-Cß) -amino, un heterociclo de 4 a 7 miembros unido a través de un átomo de N o un grupo de fórmula -NR9-C(=0) -R10, en la que significan R3 hidrógeno o alquilo (O-Cß) y R 10 hidrógeno, alquilo (C?-C6) o alcoxi (C?-C6) , Z representa hidrógeno o alquilo (C?~C ) , asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades

2 . Compuesto de fórmula ( I ) (D, caracterizado porque Arepresenta CH2 u 0, R1 representa halógeno, ciano o alquilo (C?-C4) , R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo (Ci-Cß) y alcoxi (C?-C6) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o un grupo de fórmula -NR7- C(=0)-R8 en la que significan R7 hidrógeno o alquilo (Ci-Cd) y R8 hidrógeno, alquilo (C?-C6) o alcoxi (Ci-Ce) , nrepresenta el número 0, 1, 2 ó 3, pudiendo ser sus significados iguales o diferentes en el caso de que el sustituyente R2 aparezca varias veces, R3 representa hidrógeno, flúor o cloro, R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, amino, trifluorometilo, alquilo (C?-C4) o alcoxi (C?~C4) , R5 y R6 son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C?-C6) o alcoxi (Ci-Ce) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o amino, mono- o dialquil- (Ci-Cß) -amino, un heterociclo de 4 a 7 miembros unido a través de un átomo de N o un grupo de fórmula -NR9-C (=0) -R10, en la que significan R9 hidrógeno o alquilo (C?~C6) y R10 hidrógeno, alquilo (C?-C6) o alcoxi (C?-C6) , y Zrepresenta hidrógeno o alquilo (C?-C4) , asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales, con la excepción de los compuestos éster etílico del ácido 4- (2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico, ácido 4- (2-metilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico, éster etílico del ácido 4- (2, 3-dimetilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico, ácido 4- (2, 3-dimetilfenoxi) -2-fenilpirimidin-5-carboxilico, éster etílico del ácido 2-fenil-4- (2, 4 , 5-triclorofenoxi ) pirimidin-5-carboxilico y ácido 2-fenil-4-(2, 4, 5-triclorofenoxi) pirimidin-5-carboxilico .

3. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Arepresenta CH2 u O, R1 representa halógeno, ciano o alquilo (C?-C ) , R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo (C?-C4) y alcoxi (C?-C4) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, nrepresenta el número 0, 1, 2 ó 3, pudiendo ser sus significados iguales o diferentes en el caso de que el sustituyente R2 aparezca varias veces, R3 representa hidrógeno, flúor o cloro, R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C?-C4) o alcoxi (C?-C4) , R5 y Rd son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C?-C4) o alcoxi (C?-C4) , de los cuales alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con flúor, o amino, mono- o dialquil- (C?-C ) -amino, y Zrepresenta hidrógeno, metilo o etilo, siendo al menos uno de los restos R3, R4, R5 y R6 distinto de hidrógeno, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque Arepresenta O, R1 representa flúor, cloro, bromo, ciano o metilo, R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo formado por flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C?-C ) , trifluorometilo, alcoxi (C?-C ) y trifluorometoxi, nrepresenta el número 0, 1, 2 ó 3, pudiendo ser sus significados iguales o diferentes en el caso de que el sustituyente R2 aparezca varias veces, R3 representa hidrógeno o flúor, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo o metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, alquilo (C?-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C?-C4) , trifluorometoxi o amino, y Zrepresenta hidrógeno, siendo al menos uno de los restos R3, R4, R5 y R6 distinto de hidrógeno, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que A representa O de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hacen reaccionar en un disolvente inerte y en presencia de una base compuestos de fórmula (II) en la que R3, R4, R5y Rd presentan respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y Z1 representa alquilo (C?-C ) y Xrepresenta un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, en especial cloro, con un compuesto de fórmula (III) en la que R1, R2 y n presentan respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, para dar compuestos de fórmula (I-A) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y éstos se convierten por hidrólisis básica o acida en los ácidos carboxilicos de fórmula (I-B) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y los compuestos de fórmula (I-A) y/o (I-B) se hacen reaccionar dado el caso con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes para obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que A representa CH2 de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque o bien [A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VIII) CVffl), en la que R1, R2 y n presentan respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y Z1 representa alquilo (C?-C4) , con un compuesto de fórmula (IX) para dar compuestos de fórmula (X) (X), en la que R1, R2, n y Z1 presentan respectivamente los significados antes indicados, y a continuación se hacen reaccionar en un disolvente inerte y en presencia de una base con una amidina de fórmula (V) en la que R3, R4, R5 y R6 presentan respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, para dar compuestos de fórmula (I-C) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, o bien [B] se convierten compuestos de fórmula (XI) en la que Ri , R ? y n presentan respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, en los compuestos de organocinc de fórmula (XII) en la que R1, R2 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y a continuación se acoplan en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador de paladio adecuado con un compuesto de fórmula (II) en la que R3, R4, R5 y R6 presentan respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y Z1 representa alquilo ( C?-C4 ) y X representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, en especial cloro, para dar compuestos de fórmula (I-C) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y los compuestos de fórmula (I-C) asi obtenidos se convierten por hidrólisis básica o acida en los ácidos carboxilicos de fórmula (I-D) en la que R1, R2, R3, R4, R5, Rc y n presentan respectivamente los significados antes indicados, y los compuestos de fórmula (I-C) y/o (I-D) se hacen reaccionar dado el caso con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes para obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

8. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y arteriosclerosis.

9. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.

10. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un principio activo adicional seleccionado del grupo formado por inhibidores de CETP, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la sintesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de MTP, fibratos, niacina, inhibidores de la lipasa, agonistas de PPAR-? y/o PPAR-d, hormonas tiroideas y/o tiromiméticos, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, antioxidantes, antagonistas del receptor de cannabinoides 1, insulina y derivados de insulina, antidiabéticos, antagonistas de calcio, antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores de ACE, bloqueantes de receptores beta, bloqueantes de receptores alfa, diuréticos, inhibidores de la agregación de trombocitos y anticoagulantes .

11. Medicamento de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y arteriosclerosis.

12. Procedimiento caracterizado porque es para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y arteriosclerosis en seres humanos y animales mediante la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o de un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.