KR20070113382A

KR20070113382A - 메트포르민 서방정

Info

Publication number: KR20070113382A
Application number: KR1020060046145A
Authority: KR
Inventors: 조영관; 구자성; 임주빈; 전윤식
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2006-05-23
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2007-11-29
Anticipated expiration: 2026-05-23
Also published as: WO2007136151A1; US20070275061A1; KR100858848B1

Abstract

본 발명은 메트포르민 서방정에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제의 유효 약물 성분인 메트포르민과, 친수성 고분자와 소수성 물질이 특정 배합비로 혼합된 매트릭스제를 포함하여 이루어짐으로써, 상기 친수성 고분자의 선택으로 이의 수팽창에 의해 형성된 겔층의 공극 크기를 조절할 수 있어 약물 성분의 방출 속도를 1차적으로 조절할 수 있고, 상기 소수성 물질의 선택으로 겔층의 공극을 차단한 수 있어 약물 성분의 방출속도를 2차적으로 조절할 수 있으므로, 기존의 시판중인 메트포르민 500mg 서방정보다 적은 양의 매트릭스제 사용으로도 체내에서 일정한 속도로 약물 성분을 서서히 방출시킬 수 있는 우수한 용출 특성을 나타내므로 1일 1회 투여로 24 시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있고, 제제의 크기 감소가 가능하여 복용이 쉬우며, 제조 방법이 간단하여 상업적으로도 유리한 효과를 나타내는 개선된 메트포르민 서방정에 관한 것이다.

메트포르민, 당뇨병, 서방정, 매트릭스제

Description

메트포르민 서방정{Pharmaceutical compositions and formulations of Metformin extended release tablets}

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 메트포르민 서방정과 대조약으로서 시판 글루코파지 서방정의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 1에 따라 제조된 메트포르민 서방정과 비교예 1,2에 따라 제조된 메트포르민 서방정의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 3은 실시예 1에 따라 제조된 메트포르민 서방정과 비교예3에 따라 제조된 메트포르민 서방정의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 4는 실시예 6에 따라 제조된 메트포르민 서방정과 비교예 4에 따라 제조된 메트포르민 서방정의 물에 팽윤된 겔층의 매트릭스 구조의 시간에 따른 변화를 검경한 사진이다[(a) 실시예 6: 8 시간, (b) 비교예 4: 8 시간, (c) 실시예 6: 12 시간, (d) 비교예 4 : 12 시간, (e) 실시예 6: 24시간, (f) 비교예 4: 24시간].

본 발명은 메트포르민 서방정에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제의 유효 약물성분인 메트포르민과, 친수성 고분자와 소수성 물질이 특정 배합비로 혼합된 매트릭스제를 포함하여 이루어짐으로써, 상기 친수성 고분자의 선택으로 이의 수팽창에 의해 형성된 겔층의 공극 크기를 조절할 수 있어 약물 성분의 방출 속도를 1차적으로 조절할 수 있고, 상기 소수성 물질의 선택으로 겔층의 공극을 차단한 수 있어 약물 성분의 방출속도를 2차적으로 조절할 수 있으므로, 기존의 서방정보다 적은 양의 매트릭스제 사용으로도 체내에서 일정한 속도로 약물 성분을 서서히 방출시킬 수 있는 우수한 용출 특성을 나타내므로 1일 1회 투여로 24 시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있고, 제제의 크기 감소가 가능하여 복용이 쉬우며, 제조 방법이 간단하여 상업적으로도 유리한 효과를 나타내는 개선된 메트포르민 서방정에 관한 것이다.

메트포르민은 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로 당뇨병 환자가 이 약물을 복용시 위장관에서 포도당의 흡수를 제어하여 혈당을 조절하는 약물로서, 화학적으로 바이구아나이드(Biguanide)계 약물이다. 이러한 메트포르민은 물에 매우 잘 녹아서 일반 정제의 경우는 급격한 방출 현상에 의한 과도한 혈당 강하를 일으킬 수 있는 문제점이 있다.

이러한 메트포르민의 통상적인 투여량은 하루 최대 2550 mg으로 식사와 함께 500 mg, 750 mg 정제를 하루에 2 ∼ 3회에 걸쳐서 투여한다. 그러나, 이러한 투여 방법은 약물의 혈중 농도에 급격한 변화를 일으키며, 이러한 혈중 농도의 변화는 약물에 대한 부작용 및 내성을 초래할 수 있다. 그러므로 단순히 환자의 편의를 위해서 뿐만 아니라 치료 효과의 측면에서도 일정한 양의 약물이 24시간 동안 제어 방출되도록 설계된 서방형 정제가 가장 바람직한 투여 형태로 여겨지고 있다.

한편, 메트포르민 염산염은 수용해성이 아주 높고 위장관 하부에서의 투과성이 매우 나쁘기 때문에 대부분의 약물이 위장관 상부에서 흡수가 되어야 한다. 그러므로 서방형 정제로 개발시 많은 제제 기술상의 문제점이 있다. 이러한 메트포르민의 서방형 정제에 대한 특허가 국내외에 많이 등록되어 있으나, 이는 메트포르민의 물성 혹은 좁은 흡수창을 고려하지 않은 제어 방출 제제이거나, 제조방법이 매우 복잡하며 여러 공정을 거쳐야 하기 때문에 제조설비에 많은 비용을 투자하여야 하는 단점이 있다.

메트포르민 염산염과 같이 흡수 창이 좁은 약물은 시스템의 팽윤에 의해 위장내 체류 시간을 연장시켜주어야 하며, 상업적 규모로 생산하기에 적합한 형태의 제어 방출제제이어야 한다.

그러나 통상적으로 알려져 있는 제어 방출 제형인 반투막 코팅을 이용한 삼투압 방출 제형 또는 장용 코팅을 통한 제어 방출형 제형 및 과립의 용출 속도를 조절한 제어 방출형 제제는 단순히 서방성 제형일 뿐 메트포르민의 흡수창을 고려할 때 적합한 제형이 아니다. 뿐만 아니라 이는 고가의 장비가 있어야 제조할 수 있는 제형이기 때문에 바람직하지 않다.

안드렉스사의 제법은 약학조성물에 반투막 코팅 처리후 레이저 드릴(Laser drill)로 구멍을 뚫게 하는 방법[국제출원번호 PCT/US1999/06024]이 있다. 상기 방법은 첫째, 레이저 드릴이 고가의 장비이고, 작업자나 작업 환경에 따라 약물이 방출되는 구멍의 크기가 일정하지 않을 수 있으며, 구멍의 크기에 따라 편차가 심하여 당뇨병 치료제 제법으로는 좋은 방법이 아닐 뿐만 아니라 제조 원가가 높다.

Sethpawan은 미국특허출원 제2004/0161461호 에서 결합제를 용매에 녹인 후, 팽창제에 첨가하여 과립하고, 건조 후, 타정하여 여기에 반투막을 코팅하는 방법을 기재하고 있다. 상기 방법은 제어 방출을 위한 코팅 공정이 정교한 제조 공정이어서 제품에 따라 코팅의 균질성이 확보되지 않을 수 있기 때문에 우수한 제제 기술이라 할 수 없다.

Sanghri와 Pradeep가 제안한 미국특허출원 제2004/0109891호는 메트포르민염에 잔탄검, 로커스트 빈 검 등과 같은 천연검을 도입할 경우 이온화제로 사용한 칼슘 설페이트(calcium sulfate), 석고는 물에 녹지 않으며, 이온화제로서 기능을 하지 않아서 천연 물질과 겔을 형성하지 못할 수 있으므로 기대만큼의 좋은 제제 기술이 아니다.

Jong C Lim과 John N. Shell이 제안한 미국특허 제6,682,759호는 서방형 핵정에 속방층을 코팅시키는 방법으로 2상의 제어 방출을 하는 방법을 제시하고 있다. 상기 방법에서 서방형 층은 기술상으로 균등한 품질로 제조하는데 별 어려움이 없으나, 속방층의 경우 습식 코팅법으로 제조되어야 하므로 일정한 두께로 코팅하기가 매우 어렵고, 제제의 역가가 저하되는 등의 안정성에 문제가 있으며, 속방형 약물의 양에 균등성을 기할 수 없어서 좋은 기술이라 할 수 없다.

Kumar Gidwani 등이 제안한 미국특허출원 제2004/0076667호에는 지방산과 지 방산 에스테르를 고온에서 용융시켜 과립 후, 타정하는 방법이 개시되어 있는데, 상기한 방법 또한 약물이 고온에서 분해될 수도 있으며, 공정이 매우 복잡하다.

Zhang과 Xiaoying이 제안한 미국특허출원 2004/0086566호에는 왁스를 이용하여 메트포르민과 혼합 후, 핫멜트(Hotmelt)법에 따라서 상기 Kumar Gidwani가 제시한 방법과 유사한 방법으로 제조한 방법이 개시되어 있다.

또한, Amina Odidi와 Isa Odidi는 미국특허 제6,676,966호에서 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer)를 코팅 기제로 활용한 서방형 정제로서 pH에 따라 코팅층이 용해되는 제형을 개시하고 있는데, 상기 제형은 산성 pH에서는 코팅층이 녹지 않고 pH 5 ∼ 6 이상에서만 녹는다. 다시 말하면, 산성 pH에서는 메트포르민이 흡수되지 않고 약산성(pH 5 ∼ 6)에 녹으므로 위장 상부에서는 흡수가 되지 않는다는 중대한 결함이 있다.

메트포르민의 단위 투여량이 많고 용해도가 높으며 압축성이 좋지 않다는 물리 화학적 특성과 흡수창이 한정적이라는 특성을 고려하면 기존 선행 특허에서 언급하고 있는 지연방출 시스템은 이런 조건을 모두 충족시켜 줄 수 없는 불완전한 형태의 서방 제제이다.

물론 부유형의 폴리비닐피롤리돈 계열(미국등록공보 6,635,279호)의 제어방출제제도 흡수창에는 적합한 제형이라고 할 수는 있지만, 위강내 음식물의 상태에 따라 생체 이용율이 상이하게 나타날 수 있으며 유효성분의 단위 투여량이 많고 용해도가 높은 메트포르민을 주성분으로 하는 경우, 자칫 정제가 빠르게 붕괴되는 현상을 나타내어 24시간 지속적인 지연 방출을 유지하지 못하는 경향이 있다. 또 한 메트포르민의 압축성과 타정성이 좋지 않기 때문에 정제로 타정하는데 어려움이 있다. 그러므로 메트포르민의 특성을 고려할 때 가장 적합한 서방형 제형은 친수성 고분자를 사용한 수팽창성 제어 방출 시스템이라고 할 수 있다.

종래의 선행 기술은 메트포르민의 좁은 흡수창과 용해도, 압축성 및 단위 투여량을 고려할 때 적합한 제형이라고 보기 힘들며, 흡수창이 상부 위장관이라는 점과 기존의 설비를 그대로 사용가능하다는 점에서 볼 때 가장 적합한 제형은 친수성 고분자를 사용한 수팽창성 제어 방출 제제가 가장 적합한 제형이라고 볼 수 있다. 하지만 이러한 수팽창성 제어 방출 제제는 메트포르민과 같이 유효 성분의 단위 투여량이 커서 500mg ∼ 750mg에 이르는 제제의 경우 총 중량이 매우 증가되어 정제의 크기도 커지게 되어 복용하기 힘들 정도의 거대한 제형이 될 수 있다.

데포메드사의 가용성인 약물의 제어 방출의 제법 [국제출원번호 PCT/US1998/55107]은 수팽창성 제어 방출 시스템이지만, 기본적으로 8 시간 내에 제형내의 활성 성분의 방출이 모두 이루어지는 제형을 기술하고 있다는 점에서 본 발명의 24시간 제어 방출 보다 효과가 떨어진다. 또한 서방성을 나타내는 구체적인 물질의 구성 및 설계에 있어서도 세부적인 언급을 하고 있지 않으며, 메트포르민과 같이 단위 투여량이 많고 압축성이 좋지 않은 약물의 경우에는 일반적인 고분자 중합체만을 사용하여 24시간 제어방출을 나타내는 것은 불가능하며 정제로서 타정이 된다 하더라도 거대한 크기의 제형이 되어 통상적으로 복용하기 힘든 크기의 정제가 된다. 그러므로 상기 특허에서 나타내고 있는 8시간 제어 방출은 일반적인 고분자 중합체를 사용한 지연 방출의 한계라고 할 수 있다.

즉, 메트포르민은 단위 투여량이 상대적으로 많으므로 투여 형태로 언급하고 있는 정제 혹은 캡슐제의 부피가 매우 크게 될 수 밖에 없고, 용해도가 매우 높기 때문에 상대적으로 많은 양의 고분자 중합체의 사용이 불가피하므로 경구용 서방성 형태를 만드는 것은 가능하겠지만, 복용하기 힘들만큼 거대한 크기의 제형이 된다.

또한 단위 투여량이 크면서 용해도가 높기 때문에 자칫 매트릭스 자체가 쉽게 붕괴되어 제어 방출 효과를 나타내지 못하는 경우가 생길 수 있다. 원하는 제어방출을 나타내기 위해 충분한 양의 매트릭스제를 사용하면 복용하기 힘든 크기의 제형이 되어 복용감이 떨어지고, 복용하기 적당한 크기의 제형을 만들기 위해 소량의 매트릭스제를 첨가하면 제어 방출 효과가 떨어지게 되는 딜레마에 빠지게 된다. 그러므로 적은 양의 매트릭스제로 24시간 지속적으로 제어 방출시킬 수 있는 제제 설계가 메트포르민 서방정을 상용화하기 위해서 가장 중요한 과제이다.

따라서 적은 양의 고분자 사용으로 약물성분의 방출을 제어할 수 있는 제어 방출 시스템의 개발이 정제의 크기 차원에서 복용하기 쉽도록 하기 위해 매우 중요하다.

이에 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구노력한 결과, 단위 투여량이 많으면서 용해도가 높은 약물인 메트포르민의 방출을 효과적으로 제어할 수 있는 서방정을 개발하였다.

그 결과, 친수성 고분자와 소수성 물질의 배합을 통한 시스템적인 제어 방출 을 통해 상대적으로 적은 양의 매트릭스제로 약물성분의 방출을 제어 할 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.

본 발명에서는 2 종 이상의 친수성 고분자 혼합물과, 1 종 이상의 소수성 물질의 조합으로 이루어진 매트릭스제를 사용함으로써 24시간 동안 지속적으로 약물성분이 방출되도록 방출속도를 제어할 수 있게 한 것이다.

즉, 본 발명에서는 친수성 고분자의 사용으로 매트릭스제가 용출액과 접하여 수팽창되어 형성된 겔층의 점성을 증가시키고 겔층 내의 공극의 크기를 감소시켜주어 약물성분의 방출을 1차적으로 조절하고, 소수성 물질의 사용으로 상기 공극을 차단함으로써 약물성분의 방출을 2차적으로 조절하도록 한 것이며, 상기와 같은 공극 크기의 감소와 공극의 차단이라는 두가지 개념이 복합적으로 작용하는 수팽창성 제어 방출 시스템을 제공하는 것이다. 다시 말하면 겔층의 침식에 의한 약물성분의 용출이 약물의 방출 속도를 결정하게 되므로 2 종 이상의 친수성 고분자를 복합적으로 사용함에　따라 이들의 상호작용으로 겔층의 점성 및 결합력이 증가되어 약물성분의 지연 방출 효과가 나타나며, 소수성 물질의 사용으로 공극을 통한 약물의 방출을 방해함에 따라 약물성분의 지연 방출에 대한 상승효과가 나타나게 되는 것이다.

또한, 유효 약물성분인 메트포르민과 상기한 메트포르민의 방출속도를 조절할 수 있는 매트릭스제의 사용으로 약물의 위장 내 체류 시간을 연장시킬 수 있어 메트포르민의 위장관 내 흡수 속도를 조절할 수 있으므로, 본 발명의 매트릭스제는 기존의 서방정 제조에 필요한 매트릭스제보다 적은 양으로 제제화되어도 충분히 약 물의 방출이 24시간동안 지속적으로 이루어지므로 정제의 크기를 복용하기에 적합한 수준으로 작게 조절할 수 있다.

따라서, 본 발명은 메트포르민을 체내에서 서서히 방출시킬 수 있고, 상업적 규모로 생산하기에 적합하도록 간단한 방법으로 제제화될 수 있으며, 적은 양의 매트릭스제로도 충분히 약물의 지속적인 제어방출이 가능하므로 제제의 부피가 감소되어 복용이 용이하며 원료의 단가 절감 측면에서도 유리한 효과를 나타내는 메트포르민 서방정을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 활성성분으로서 메트포르민과, 약학적으로 허용가능한 친수성 고분자 혼합물과, 소수성 물질을 매트릭스제로 포함하는 메트포르민 서방정을 특징으로 한다.

이하 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제의 유효 약물성분인 메트포르민과, 친수성 고분자와 소수성 물질이 특정 배합비로 혼합된 매트릭스제를 포함하여 이루어짐으로써, 상기 친수성 고분자의 선택으로 이의 수팽창에 의해 형성된 겔층의 공극 크기를 조절할 수 있어 약물 성분의 방출 속도를 1차적으로 조절할 수 있고, 상기 소수성 물질의 선택으로 겔층의 공극을 차단한 수 있어 약물 성분의 방출속도를 2차적으로 조절할 수 있으므로, 기존의 서방정보다 적은 양의 매트릭스제 사용으로도 체내에서 일정한 속도로 약물 성분을 서서히 방출시킬 수 있는 우수한 용출 특 성을 나타내므로 1일 1회 투여로 24 시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있고, 제제의 크기 감소가 가능하여 복용이 쉬우며, 제조 방법이 간단하여 상업적으로도 유리한 효과를 나타내는 개선된 메트포르민 서방정에 관한 것이다.

이하 본 발명의 메트포르민 서방정을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 메트포르민 서방정은 활성성분으로서 메트포르민과, 서방성 매트릭스제로서 약학적으로 허용가능한 친수성 고분자 혼합물과, 소수성 물질을 포함한다.

상기 메트포르민은 약학적으로 허용가능한 염의 형태를 사용할 수 있으며, 산 부가 염의 형태인 것을 사용할 수 있는데, 가장 바람직하기로는 메트포르민의 염산염을 사용하는 것이 좋다. 이하, 본 발명의 명세서 내에서는 메트포르민의 염산염을 위주로 설명하고 있으나, 본 발명의 범위가 상기 메트포르민의 염산염으로 한정되는 것은 아니다.

이러한 메트포르민은 서방정 총 중량 중 25 ∼ 75 중량% 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 30 ∼ 70 중량%, 가장 바람직하기로는 35 ∼ 65 중량%를 사용하는 것이 좋다.

본 발명의 메트포르민 서방정은 매트릭스제로서 약학적으로 허용가능한 친수성 고분자와 소수성 물질의 혼합물을 포함하여 이루어진다.

상기와 같이 구성된 매트릭스 중 수팽창성인 친수성 고분자로 구성된 매트릭스는 용출액에 접하면 수팽창되어 겔화 과정이 진행된다. 매트릭스는 구조적으로 용출액과 접하여 약물이 방출되는 부분인 용출면과 서서히 용출액이 침투해서 매트릭스가 수팽창되는 팽윤면으로 구분할 수 있는데, 용출면은 겔층과 용출액 사이의 계면이고, 팽윤면은 겔층과 아직 수화되지 않은 고분자 사이의 계면이다.

유효한 약물성분은 팽윤된 고분자 매트릭스 내에 연속적으로 분포되어 있는데, 매트릭스 내의 수팽창성 친수성 고분자가 물에 팽윤되어 겔화되면서 약물성분은 겔에 포접되어 제한적으로 방출된다.

이때 수화된 겔층의 두께, 겔층의 공극의 크기 등 겔의 상태에 따라서 약물성분의 방출 양상이 달라진다. 상기 겔층의 두께는 팽윤면에서 일어나는 물의 침투 속도와 용출면에서 나타나는 겔화된 매트릭스의 물에 의한 침식 속도에 의해 결정되며, 겔층의 공극의 크기는 매트릭스를 이루는 친수성 고분자의 성질에 의해 좌우된다.

한편, 메트포르민과 같이 수용해도가 매우 높은 약물성분은 매트릭스가 겔화되면서 매트릭스 내에 분포되어 있는 약물성분이 용해되고 겔층의 공극을 통해 확산 및 용출된다. 그러므로 겔층의 수팽창 속도, 용출면에서 일어나는 겔층의 침식 속도, 겔층의 공극의 크기, 겔의 점도 및 성상 등의 요인의 복합적인 작용에 의해 용출 속도가 결정되는 것이다.

즉, 메트포르민과 같이 용해도가 높은 약물성분의 지속적이고 균일한 제어 방출을 위해서는 겔층의 공극의 크기를 줄여서 확산에 의한 약물의 용출을 제어하거나, 겔층의 수팽창 속도를 늦추어 매트릭스의 겔화 현상을 제어하여 수화된 겔층을 통한 약물의 용출 속도를 늦춰 주어야 하며, 겔층의 점도를 높이거나 겔의 성상을 단단하게 하여 수팽창 속도를 늦추어 침식에 의한 용출 속도를 늦추거나, 매트 릭스 층을 두껍게 하여 약물성분이 매트릭스를 통하여 확산되어 용출되는 시간을 늦추어 주어야 한다.

그러나, 매트릭스 층의 두께를 두껍게 하여 약물성분이 매트릭스를 통과하여 용출되는 시간을 지연하는 것도 용출 속도를 제어하는 방법이지만, 매트릭스 층이 너무 커지게 되면 정제의 크기가 너무 커지게 되므로 메트포르민과 같이 단위 투여량이 많은 약물은 실질적으로 매트릭스 층을 두껍게 하여 약물성분의 용출속도를 제어하는 것 보다는 그 외의 용출 속도 조절 인자를 조절하여야 한다.

즉, 겔층의 공극의 크기를 조절하거나 수팽창 속도를 늦추어 확산에 의한 용출 속도를 지연시키거나, 겔층의 점도나 성상을 단단하게 하여 침식에 의한 용출 속도를 조절하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에서는 이상의 복합적인 방출속도를 결정하는 인자를 종합적으로 고려하여 기존의 경우보다 적은 양의 고분자를 매트릭스제로 사용하면서도 24시간 동안 서서히 메트포르민 등의 약물성분의 방출양상 및 방출속도를 제어할 수 있는 특정의 고분자의 조합으로 이루어진 서방성 매트릭스층을 가지는 메트포르민 서방정을 제공한다.

상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체류, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐폴리머 등 중에서 선택된 2 종 이상의 혼합물을 사용한다.

한편, 1 종의 수팽창성 친수성 고분자를 사용하여 약물성분의 방출 속도를 지연시키는 것은 다소 한계가 있다.

이에 본 발명에서는 2 종 이상의 수팽창성 친수성 고분자를 혼합사용한다. 즉, 서로 다른 종류의 수팽창성 친수성 고분자의 가교 결합에 의하여 상대적으로 적은 양의 수팽창성 친수성 고분자의 사용으로도 높은 점성을 가진 겔층을 형성할 수 있어 공극의 크기가 더욱 작아질 수 있도록 한 것이다. 또한, 2 종 이상의 수팽창성 친수성 고분자의 혼합 사용으로 겔층에 서로 다른 크기의 공극을 형성하게 되므로 겔층의 공극을 통한 약물성분의 확산이 지연되고 겔층의 점성이 높아지게 되어 용출면의 침식에 의한 약물의 방출을 늦추게 된다.

상기 친수성 고분자는 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체,알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분,히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검 등을 선택사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴 및 카제인 등을 선택사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합 체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머 등을 사용할 수 있다.

한편, 연속적인 단일상으로 분포되어 있는 매트릭스제는 물과 반응하여 수팽창 및 겔화되는데 2 종 이상의 수팽창성 친수성 고분자의 혼합사용으로 1 종의 친수성 고분자를 사용하는 경우보다 공극의 크기가 작은 겔층이 형성된다. 이와 같이 겔층의 공극이 작아져서 약물성분의 제한적인 방출이 가능하지만 유효성분이 메트포르민과 같이 용해도가 높고 투여량이 많은 경우 단순히 친수성 고분자를 혼합 사용하는 것만으로는 24 시간 동안 원하는 수준의 제어 방출을 유지하기 다소 힘들다.

이에, 본 발명에서는 매트릭스제로서 약학적으로 허용 가능한 소수성 물질을 공극을 통한 약물의 확산을 막는 차단제로서 도입하였다.

즉, 매트릭스 내에 소수성 물질을 분산시킬 경우 미세한 겔층의 공극을 막아 2 차적으로 약물성분의 방출을 지연시킬 수 있고, 공극이 막힌 매트릭스는 침식에 더욱 안정한 형태의 겔상을 형성하게 된다. 이러한 작용으로 적은 양의 매트릭스제를 사용하면서 더욱 효과적인 지연 방출이 가능하다.

본 발명에서는 2 종 이상의 친수성 고분자를 혼합사용으로 1차적으로 겔층의 점성을 증가시키고 공극의 크기를 감소시켜주며, 소수성 물질을 사용하여 2차적으로 공극을 막아서 그곳을 통해 약물성분이 방출을 방해하는 두가지 개념이 복합적 으로 작용하는 서방성 시스템을 개발하였다.

상기와 같이 2 종 이상의 수팽창성 친수성 고분자 혼합물과 1 종 이상의 소수성 물질을 매트릭스제로 사용함으로서, 1 종 또는 2종 이상의 친수성 고분자를 사용한 기존의 매트릭스제보다 훨씬 이상적인 방출 양상을 나타내며, 적은 양의 매트릭스제를 사용하여 복용하기 더욱 적합한 정제의 크기를 구현하는데 성공하였을 뿐만 아니라, 부형제 중 비교적 고가인 친수성 고분자 폴리머의 사용량을 줄여서 단가 절감 측면에서도 매우 이로운 매트릭스 시스템이라고 할 수 있다.

상기 소수성 물질은 소수성 고분자 물질과 소수성 저분자 물질로서 구분할 수 있으며, 소수성 고분자 물질은 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 등에서 선택하여 사용할 수 있다. 소수성 저분자 물질은 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스레아린산 등을 선택사용할 수 있고, 지방산 알코올류에서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 등에서 선택하여 사용할 수 있고, 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 등을 선택하여 사용할 수 있다.

상기와 같은 매트릭스제로서 친수성 고분자 혼합물과 소수성 물질은 1 : 1 ∼ 20 : 1 중량비로 포함할 수 있으며, 바람직하기로는 2 : 1 ∼ 15 : 1 중량비, 더욱 바람직하기로는 3 : 1 ∼ 12 : 1 의 중량비로 혼합하여 사용하는 것이 좋다.

이때 친수성 고분자의 사용량이 상기 범위를 초과하여 많으면 공극을 소수성물질이 충분히 막지 못하여 공극을 통한 약물의 확산이 증가하고, 반대로 소수성 물질의 사용량이 상기 범위를 초과하여 많으면 매트릭스의 겔층이 너무 작아져서 약물을 포접하는 능력이 떨어진다.

상기 매트릭스제는 서방정 총 중량 중 15 ∼ 75 중량%, 바람직하기로는 20 ∼ 60 중량%, 가장 바람직하기로는 30 ∼ 55 중량%를 사용하는 것이 좋은데, 상기 매트릭스제의 함량이 15 중량% 미만이면 약물의 방출이 너무 빨라서 지속적인 제어방출이 불가능하고, 75 중량%를 초과하면 약물의 방출이 너무 느려서 제어 방출이 불가능 할 뿐만 아니라 정제의 크기가 너무 커져 복용감이 떨어진다.

본 발명의 메트포르민 서방정은 나정 또는 필름상의 코팅층이 형성된 코팅정의 형태로 제형화 할 수 있으며, 상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

이때, 코팅정으로 제형화 할 경우 상기 코팅층은 서방정 총 중량 중 0.5 ∼ 15 중량% 범위로 포함되는 것이 좋다.

이하 본 발명의 메트포르민 서방정을 제조하는 방법을 각 단계별로 구체적으로 설명한다.

제 1 단계는, 활성성분으로서 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 매트릭스제를 포함하는 약제학적 조성물을 혼합하는 단계이다.

매트릭스 내에는 유효 성분인 메트포르민과 매트릭스제로서 2종 이상의 친수성 고분자와, 1 종 이상의 소수성 물질이 불연속적인 매트릭스를 형성하고 있다. 친수성 중합체는 팽창하는 특성을 가지므로 위장내 체류시간을 연장시켜주며, 매트릭스 내에 포접되어 있는 메트포르민을 서서히 제어 방출한다.

미세한 소수성 물질은 시간이 지나면서 수팽창된 매트릭스 층 내의 공극을 막아줌으로써 그곳을 통해 약물이 방출되는 현상을 방해한다.

제 2 단계로, 상기 활성성분과 매트릭스제의 혼합물에 기타 희석제 및 부형제를 후혼합하고 압축하여 정제층을 형성하는 단계이다.

상기한 활성성분과 매트릭스제 외에 상기 정제층에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피 롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.

이러한 첨가제로서 본 발명의 실시예에서는 경질무수규산(에어로실200, 데구사사 제품, 독일), 스테아린산 마그네슘 등을 사용하고 있으나 본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.

상기 제 1 단계와 제 2 단계 과정에 의하여 본 발명의 메트포르민 서방정을 구성하는 단일상의 정제층이 형성된다. 혼합물의 유동성이 직접 타정이 가능할 경우 직타법으로 타정하고, 유동성이 좋지 않을 경우 압착, 제립 및 정립하여 과립화하여 타정을 할 수도 있다.

제 3 단계로, 필요에 따라 상기 정제층의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시키는 단계이다.

본 발명의 메트포르민 서방정은 코팅층이 없는 나정의 형태로도 사용가능하며, 상기 유효성분을 함유하는 정제층의 표면에 코팅층을 형성하여 사용할 경우 활성 성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 잇점이 있다.

상기 코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬 코팅법을 사용하는 것이 좋다.

상기와 같이 메트포르민과 매트릭스제를 포함하는 조성물을 통상의 정제의 제조 방법에 따라 타정하여 정제층을 형성시키고, 그 표면에 필요에 따라 필름상의 코팅층을 형성시킴으로써, 기존의 제품과 비교하여 체내에서 일정한 속도로 24시간 동안 서서히 방출시킬 수 있는 우수한 용출특성을 나타내어 1일 1회 투여로 24시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지하며, 또한 생물학적 동등성을 나타낼 수 있는 효과가 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다 음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 메트포르민 750 mg 함유 정제의 제조

다음 표 1에 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 글리세릴 디베헤네이트를 20 mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh 로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 후혼합 한 후, 15 ∼ 20 kp의 경도 조건으로 타정하여 정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

실시예 2 : 메트포르민 750 ㎎ 함유 정제의 제조

다음 표 1에 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐알코올 및 글리세릴 디스테아레이트를 20 mesh로 사과하여 혼합하고, 16 ∼ 17 MPa의 압력 조건으로 슬러그화 하고 이를 14mesh로 정립하여 건조 과립화하였다. 경질 무수 규산을 35 mesh로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 후혼합한 후, 15 ∼ 20 kp의 경도 조건으로 타정하여 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

실시예 3 : 메트포르민 750 ㎎ 함유 정제의 제조

다음 표 1에 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 글리세릴 디베헤네이트를 20 mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

실시예 4 : 메트포르민 750 ㎎ 함유 정제의 제조

다음 표 1에 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 글리세릴 디베헤네이트를 20mesh로 사과하여 혼합하고, 실시예 2의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

실시예 5 : 메트포르민 750 ㎎ 함유 정제의 제조

다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨 및 글리세릴 디베헤네이트를 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

실시예 6 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조

다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 콜리돈 에스알을 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

비교예 1 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조

다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈을 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

비교예 2 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조

다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

비교예 3 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조

다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민 750mg이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

비교예 4 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조

구성성분	조성비(mg/tablet)
	실시예						비교예
	1	2	3	4	5	6	1	2	3	4
메트포르민염산염	750	750	750	750	750	750	750	750	750	750
폴리비닐피롤리돈	120	120	240	-	120	-	390	150	-	-
히드록시프로필 메틸셀룰로오스¹⁾	240	-	-	240	-	240		240	500	390
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨²⁾	-	120	120	-	120	-	-	-	-	-
폴리비닐알코올	-	120	-	120	-	-	-	-	-	-
알긴산 나트륨	-	-	-	-	120	-	-	-	-	-
콜리돈에스알³⁾	-	-	-	-	-	150	-	-	-	-
글리세릴 디베헤네이트⁴⁾	30	-	30	30	30	-	-	-	-	-
글리세릴 디스테아레이트⁵⁾	-	30	-	-	-	-	-	-	-	-
에어로실 200	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5
스테아린산 마그네슘	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5
오파드라이 OY-C-7000A⁶⁾	60	60	60	60	60	60	60	60	60	60
합계	1215	1215	1215	1215	1215	1215	1215	1215	1325	1215
1)다우 케미칼사 제품, 미국 2)보락사 제품, 한국 3)바스프사 제품, 독일, 폴리비닐피롤리돈(친수성 고분자)과 폴리비닐아세테이트(소수성 물질)의 비율이 2:8인 혼합물. 4)가테포제사 제품, 프랑스 5)가테포제사 제품, 프랑스 6)칼라콘사 제품, 미국

실험예 1 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 1 에 의하여 제조된 본 발명의 메트포르민 서방정과 대조약으로서 시판되는 제품(미국 BMS 사의 Glucophage XL)를 사용하여 대한 약전 일반 시험법 중 용출 시험항에 패들(paddle)법으로 용출 특성을 측정하였으며, 그 결과를 첨부도면 도 1과 같이 나타내었다.

도 1에 의하면 본 발명의 메트포르민 서방정은 상기 조건에서 용출 시험시 대조 제제와 비교하여 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으며, 제시된 대조 제제(한국특허출원 제2000-7010280호)가 제제 설계상 2상의 매트릭스를 통하여 약물의 방출을 제어한 것과는 달리 본 제제는 단일상의 매트릭스에서 매트릭스제의 상호 작용에 의한 시스템적인 방출을 유지한다. 단일상의 매트릭스 시스템이므로 제조 방법 및 공정이 간단하며, 제조 시간이 단축된다. 또한 균일한 용출 특성을 나타내는 서방정을 제조 할 수 있다.

실험예 2 : 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 1,비교예 1, 비교예 2에 의하여 제조된 메트포르민 서방정을 대한 약전 일반 시험법 중 용출 시험항에 패들(paddle)법으로 용출 특성을 측정하였으며, 그 결과를 첨부도면 도 2 와 같이 나타내었다.

이때, 실시예 1과 비교예 1, 2에서 사용한 각각의 매트릭스제의 총중량은 동일하다.

도 2에 의하여 24 시간 동안의 용출 양상을 보면 친수성 고분자로 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하고, 소수성 물질로 글리세릴 디베헤네이트를 매트릭스제로 하여 직타법으로 타정한 실시예 1의 경우 용출시험을 실시한 결과, 폴리비닐피롤리돈만을 매트릭스제로 하여 타정한 정제인 비교예 1이나 폴리비닐피롤리돈과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 매트릭스제로 하여 타정한 정제인 비교예 2 보다 현저하게 뛰어난 지연 방출 효과를 나타내고 있음을 알 수 있으며, 비교예 1의 경우 비교예 2보다 지연 방출 효과가 우수하지만, 실시예 1보다는 제어 방출 효과가 떨어짐을 알 수 있다.

상기의 경우 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 혼합사용하여, 이들이 위액에서 수분 팽창하여 공극이 더욱 미세한 겔을 형성하고 이 미세한 공극 사이를 소수성 물질인 글리세릴 디베헤네이트가 위치하여 약물의 확산에 의한 방출을 더욱 지연시킨 것으로 판단된다.

실험예 3 : 성상 비교 시험

도 3 에서와 같이 비교예 3 은 매트릭스제를 과량 투입하였기 때문에 다른 비교예 보다 상대적으로 실시예 1과 유사한 용출 양상을 나타내었다. 정제 총 부피와 매트릭스제의 중량을 비교한 결과를 다음 표 2에서 나타내었다.

조성	매트릭스제의 중량	정제 중량(mg)	정제의 부피(mL/1정)
실시예 1	390	1215	0.98
비교예 3	500	1325	1.275

상기 표 2에 의하며, 정제의 총 부피와 매트릭스제의 중량을 비교한 결과 2 종의 친수성 고분자와 1 종의 소수성 물질을 매트릭스제로 사용한 실시예 1이 적은양의 매트릭스제가 사용되었음을 알 수 있으며, 타정 후 정제의 총중량 및 정제의 부피도 훨씬 적다.

상기와 같이 적은 양의 매트릭스제를 사용하면서도 지속적인 방출을 유지시켜줄 수 있었으므로 주성분의 단일 투여량이 많은 메트포르민을 서방화시킴에 가장 적합한 매트릭스시스템이라고 판단되며, 정제 크기의 감소로 투약시 복용 거부감을 감소시켜 환자의 순응성 증대시키고, 적은 양의 매트릭스제를 사용하는 것이 가능하므로 상업적 규모로 생산하기에 적합하다.

실험예 4 : 매트릭스의 구조 관찰(microscopy)

상기 실시예 6 및 비교예 4가 물에 팽윤되어 겔화될 때 매트릭스의 구조를 확인하기 위해 광학 현미경(Olympus IX70, × 100)으로 검경하였다. 물에 각각 8시간, 12시간, 24시간 팽윤시킨 후, 동결 건조하였으며 이의 절편을 검경하였다.

팽윤 및 겔화된 매트릭스체내로 용출액이 겔층의 공극을 통해 확산되고 유효 성분이 방출되면서 겔층의 침식이 나타나 공극이 점차 커지고 겔층의 점도 및 탄력이 떨어지게 된다. 도 4에서 보면 알 수 있듯이 각각 8시간, 12시간, 24시간의 매트릭스의 구조가 시간이 지남에 따라 공극의 크기가 점차 커지고 24시간에 이르면 매트릭스의 구조가 붕괴되는 모습이 나타난다.

매트릭스 구조를 비교해 보면 본 발명에 의한 실시예 6 이 1 종의 친수성 고분자를 사용한 비교예 4에 비하여 공극의 크기가 더 작으며 사진상 흰색으로 보이는 소수성 물질이 공극을 막아서 더욱 조밀한 구조를 나타낸다. 또한 시간에 따른 공극의 크기를 보면 실시예 6은 12시간, 24시간이 지나면서도 적은 공극의 크기를 유지하는 것을 확인 할 수 있다. 비교예 4의 24시간 후 매트릭스는 거의 붕괴된 모습을 보일 정도로 침식이 확실히 나타났으나, 실시예 6의 매트릭스는 균질한 공극의 형태를 유지하고 있어서 침식에 안정하다는 것을 확인할 수 있다.

상기의 경우 친수성 고분자를 단독으로 사용한 매트릭스보다 히드록시프로필메틸셀룰로오스과 콜리돈에스알을 같이 사용한 매트릭스의 공극이 더욱 작고 미세하게 나타났으며, 공극에 소수성 물질인 폴리비닐아세테이트가 위치하여 메트포르민의 확산에 의한 용출을 견고하게 막는 것으로 판단된다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 의하면 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제이며 수용해성이 높고, 흡수창이 좁으며, 단위 투여량이 많은 메트포르민의 지속적인 흡수를 유지시킬 수 있는 가장 이상적인 투여 형태를 제공할 수 있다.

또한 본 발명에 의한 메트포르민 서방정은 기존의 서방정보다 적은 양의 매트릭스제 사용으로도 체내에서 일정한 속도로 약물 성분을 서서히 방출시킬 수 있는 우수한 용출 특성을 나타내므로 1일 1회 투여로 24 시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있고, 제제의 크기 감소가 가능하여 투약시 복용 거부감을 감소시켜 환자의 순응성 증대시킬 수 있으며, 제조 방법이 간단하여 상업적으로도 유리한 효과를 나타내는 개선된 메트포르민 서방정을 제공할 수 있다.

Claims

활성성분으로서 메트포르민과,

약학적으로 허용가능한 친수성 고분자 혼합물과, 소수성 물질을 매트릭스제로 포함하는 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 1 항에 있어서, 상기 메트포르민은 산 부가 염의 형태인 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 2 항에 있어서, 상기 메트포르민은 염산염인 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 1 항에 있어서, 상기 메트포르민은 서방정 총 중량 중 25 ∼ 75 중량% 범위로 포함된 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 1 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체 및 아크릴레이트 유도체 중에서 선택된 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 5 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체,알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분,히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 피드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등 , 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검 등, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등, 카르복시비닐폴리머 중에서 카보머 등중에서 선택된 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 1 항에 있어서, 상기 소수성 물질은 약학적으로 허용 가능한 것으로 소수성 고분자 물질중에서 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 등에서 선택하여 사용가능하고, 소수성 저분자 물질중에서 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스레아린산 등, 지방산 알코올류에서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 등, 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 등, 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 1 항에 있어서, 상기 친수성 고분자와 소수성 물질은 1 : 1 ∼ 20 : 1 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스제는 서방정 총 중량 중 15 ∼ 75 중량% 범 위로 포함되는 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 1 항에 있어서, 상기 메트포르민 서방정은 나정 또는 필름상의 코팅층이 형성된 코팅정인 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 10 항에 있어서, 상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 11 항에 있어서, 상기 코팅층은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.
제 10 항에 있어서, 상기 코팅층은 서방정 총 중량 중 0.5 ∼ 15 중량% 범위로 포함된 것을 특징으로 하는 메트포르민 서방정.