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FR3053892A1 - Pansement permettant la liberation controlee et prolongee de la metformine - Google Patents

Pansement permettant la liberation controlee et prolongee de la metformine Download PDF

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FR3053892A1
FR3053892A1 FR1656677A FR1656677A FR3053892A1 FR 3053892 A1 FR3053892 A1 FR 3053892A1 FR 1656677 A FR1656677 A FR 1656677A FR 1656677 A FR1656677 A FR 1656677A FR 3053892 A1 FR3053892 A1 FR 3053892A1
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FR
France
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metformin
weight
matrix
dressing
relative
Prior art date
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Withdrawn
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FR1656677A
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English (en)
Inventor
Claire Bouvier
Nathalie Derain
Sebastien Very
Aline Grandjean
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Urgo Recherche Innovation et Developpement
Original Assignee
Urgo Recherche Innovation et Developpement
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Publication date
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Priority to PCT/FR2017/051910 priority patent/WO2018011520A1/fr
Priority to US16/317,120 priority patent/US11191866B2/en
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Abstract

La présente invention a ainsi pour objet, selon un premier aspect, un pansement comprenant une couche interface, caractérisé en ce que ladite couche interface comprend une trame enduite d'une matrice élastomérique comprenant de la metformine, ses sels et ses complexes. L'invention a également pour objet un pansement comprenant de la metformine, caractérisé en ce que le pourcentage de libération de metformine au bout de 72 heures est compris entre 40 et 100 % de la quantité de metformine introduite dans le pansement. L'invention a encore pour objet un procédé de fabrication dudit pansement ainsi que son utilisation pour la cicatrisation d'une plaie.

Description

Titulaire(s) : URGO RECHERCHE INNOVATION ET DEVELOPPEMENT Société par actions simplifiée.
Demande(s) d’extension
Mandataire(s) : CABINET PLASSERAUD.
FR 3 053 892 - A1 (54) PANSEMENT PERMETTANT LA LIBERATION CONTROLEE ET PROLONGEE DE LA METFORMINE.
©) La présente invention a ainsi pour objet, selon un premier aspect, un pansement comprenant une couche interface, caractérisé en ce que ladite couche interface comprend une trame enduite d'une matrice élastomérique comprenant de la metformine, ses sels et ses complexes.
L'invention a également pour objet un pansement comprenant de la metformine, caractérisé en ce que le pourcentage de libération de metformine au bout de 72 heures est compris entre 40 et 100 % de la quantité de metformine introduite dans le pansement. L'invention a encore pour objet un procédé de fabrication dudit pansement ainsi que son utilisation pour la cicatrisation d'une plaie.
Figure FR3053892A1_D0001
i
PANSEMENT PERMETTANT LA LIBERATION CONTROLEE ET PROLONGEE
DE LA METFORMINE
RESUME
La présente invention se rapporte à un pansement permettant la libération contrôlée et prolongée de la metformine.
ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE
La cicatrisation des plaies dépend généralement de la prolifération de nouveaux tissus épithéliaux, endothéliaux et conjonctifs. Elle met donc en jeu un ensemble d’événements imbriqués et interconnectés par inductions successives et réciproques des diverses cellules impliquées. Chaque étape est induite par la précédente et ne peut donc se dérouler que si l’étape précédente se termine. Il s’agit d’un processus complexe sous-tendu par des vagues successives de facteurs de croissance et de médiateurs inflammatoires.
Le marché pharmaceutique offre actuellement de nombreuses préparations topiques recommandées pour favoriser la cicatrisation des plaies. En fait, leur action résulte de la complémentarité des différents produits qui les composent et leur confèrent, dans une certaine limite, leur propriété cicatrisante. Elles protègent les plaies du milieu environnant par un revêtement antiseptique. Elles stimulent le développement de la vascularisation et régulent l'épidermisation. Ces formes topiques sont constituées principalement d'un mélange lipidique (lanoline, vaseline, glycérine...) dans lequel sont ajoutés des acides (salicylique, benzoïque, malique), des minéraux (oxyde de zinc, de titane) ou des halogénures (iodure d'amidon). Certaines contiennent également du collagène, du fibrinogène, du protéolysat enzymatique de sérum (apport d'acides aminés) ou encore des vitamines (vitamine A) des hormones (acétate de chloro-4 testostérone). Il existe également une pommade (Madécasol tulgras des Laboratoires SYNTEX) dont l'action cicatrisante est apportée par l'association d'un mélange de trois triterpènes extraits de racines de la plante Centella asiatica (TCEA). Ces composés stimulent la biosynthèse du collagène et de glycoaminoglycannes. Le brevet FR 2 809 310 décrit quant à lui l’utilisation de la metformine dans une composition topique ayant un effet cicatrisant et/ou angiogénique. Les différentes formes galéniques de compositions envisagées sont du type huile, crème, mousse, Uniment, lotion, pommade, liquide, gel, lait, poudre ou spray.
Toutefois, l’application locale de metformine sous forme de composition topique nécessite d’être fréquemment répétée pour assurer un effet sur la cicatrisation. Des études sur le rat ont notamment montré que de la metformine marquée radioactivement et déposée sur une plaie dans un gel restait très peu de temps au niveau local. En effet, la metformine s’avère être un composé extrêmement hydrophile, ce qui la rend facilement soluble dans les exsudais et entraîne son passage très rapide au niveau de la plaie. Le temps de contact entre la metformine et les récepteurs de la plaie nécessitant d’être activés localement est donc très court et ce qui entraîne une réponse pharmacologique faible.
En outre, les compositions topiques du type de celles proposées dans le brevet FR 2 809 310 ne permettent pas de traiter la plaie pendant plus de quelques heures. Il est nécessaire de renouveler régulièrement son application. Or, pour nombre de plaies, il est nécessaire d’appliquer un traitement local favorisant la cicatrisation pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines, pour obtenir une bonne cicatrisation, et d’éviter le renouvellement du traitement pour limiter les risques d’infection liés à la manipulation des compositions.
Il serait donc souhaitable de disposer d’un dispositif, tel qu’un pansement, comprenant de la metformine, pour traiter efficacement les plaies pendant plusieurs jours. Pour des raisons économiques, le pansement devrait idéalement être appliqué pour une durée d’environ 72h. Un changement trop fréquent du pansement induit des coûts supplémentaires eu égard aux frais de personnel soignant nécessaire au changement dudit pansement. Un changement trop fréquent peut également augmenter le risque d’infections. En effet, au moment du retrait du pansement, la plaie est exposée aux bactéries présentes dans l’environnement.
Toutefois, compte tenu de la forte affinité de la metformine pour les exsudais, celle-ci a tendance à être relarguée trop rapidement sur la plaie, de sorte qu’un pic de concentration de metformine est libéré par le pansement dans les heures suivant son application, et les effets bénéfiques du traitement ne durent ainsi pas plus de quelques heures. Le pansement devrait au contraire permettre une libération contrôlée et continue de la metformine pendant plusieurs jours, notamment pendant environ trois jours. En particulier, pour atteindre un niveau de réponse satisfaisant au niveau des récepteurs de la plaie, une quantité suffisante de metformine devrait être libérée dès l’application du dispositif, puis une libération plus faible mais continue de metformine devrait être maintenue pendant toute la durée d’application du dispositif sur la plaie afin de maintenir les effets désirés. Il s’agit, en d’autres termes, d’administrer un profil de relargage particulier impliquant un bolus dans les premiers temps d’application de la formulation, puis le maintien d’un niveau plus faible de libération de metformine pendant toute la durée du traitement.
RESUME DE L’INVENTION
La présente invention vise à répondre à ces problématiques, en proposant un dispositif de type pansement comprenant de la metformine, permettant un relargage de celle-ci selon un profil continu et contrôlé pendant plusieurs jours.
L’invention a ainsi pour objet, selon un premier aspect, un pansement comprenant une couche interface, caractérisé en ce que ladite couche interface comprend une trame enduite d’une matrice élastomérique comprenant de la metformine, ses sels et ses complexes.
L’invention a également pour objet un pansement comprenant de la metformine, caractérisé en ce que le pourcentage de libération de metformine au bout de 72 heures est compris entre 40 et 100 % de la quantité de metformine introduite dans le pansement.
L’invention a encore pour objet un procédé de fabrication d’un pansement tel que décrit précédemment, caractérisé en ce qu’il comprend :
1. la préparation d’une couche interface formée d’une matrice élastomérique par :
i. préparation d’une matrice élastomérique par dispersion de la metformine, ses sels et ses complexes dans un élastomère, ii. l’enduction d’une trame avec la matrice élastomérique préparée à l’étape i.
2. optionnellement le recouvrement de la couche interface par au moins une couche absorbante
3. optionnellement le maintien de la couche interface et de l’éventuelle couche absorbante par une bande ou un support adhésif destiné à se fixer sur les zones périphériques de peau saine éloignées de la plaie.
Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet un pansement, pour son utilisation pour la cicatrisation d’une plaie ou l’utilisation d’un tel pansement pour la cicatrisation d’une plaie.
DESCRIPTION DETAILLEE
Couche interface
Le pansement selon la présente invention comprend une couche interface comprenant une trame enduite d’une matrice élastomérique, ladite matrice élastomérique comprenant de la metformine, ses sels et ses complexes. La couche interface du pansement est en particulier destinée à être mise en contact avec la plaie.
La matrice élastomérique comprend notamment au moins un élastomère.
Elastomère
De préférence, l’élastomère peut être choisi parmi les polymères séquencés triblocs du type ABA comportant deux blocs terminaux A styrène et une séquence centrale B qui est une oléfine saturée comme par exemple éthylène - butylène ou éthylène - propylène. Ces copolymères triblocs peuvent être éventuellement associés à des copolymères diblocs du type AB comportant un bloc A styrène et un bloc B éthylène - propylène ou éthylène - butylène. Dans le cas d’un mélange de copolymères triblocs ABA et de copolymères diblocs AB , on pourra employer des mélanges de copolymères triblocs ABA et de copolymères diblocs AB commerciaux déjà disponibles ou réaliser des mélanges en toute proportion préalablement choisie à partir de deux produits disponibles indépendamment. De tels copolymères triblocs à séquence centrale saturée sont bien connus de l'homme de l'art et sont par exemple commercialisés :
- par la société KRATON POLYMERS sous la dénomination KRATON G®, et en particulier sous la dénomination KRATON G1651®, KRATON G1654® ou KRATON G1652® pour les copolymères séquencés poly(styrène-(-éthylène-butylène-)-styrène) (en abrégé SEBS) ;
- par la société KURARAY sous la dénomination SEPTON® pour les copolymères séquencés poly(styrène-(-éthylène-propylène-)-styrène) (en abrégé SEPS).
Comme exemple de mélanges commerciaux de copolymères triblocs et diblocs, on peut citer le produit commercialisé par la société KRATON POLYMERS sous la dénomination KRATON G1657® dont la séquence oléfine est éthylène-butylène.
Comme exemple d'un mélange particulier de copolymères triblocs et diblocs que l'on peut réaliser dans le cadre de la présente invention, on peut citer le mélange :
- d'un SEBS triblocs, comme en particulier le produit commercialisé par la société KRATON POLYMERS sous la dénomination KRATON G1651® ; et
- d’un copolymère diblocs poly(styrène-oléfine) comme en particulier le poly(styrèneéthylène-propylène) commercialisé par la société KRATON POLYMERS sous la dénomination KRATON G1702®.
Dans le cadre de la présente invention, on préférera les copolymères triblocs SEBS ou SEPS ayant une teneur en styrène comprise entre 25 et 45 % en poids par rapport au poids dudit SEBS ou SEPS et présentant un poids moléculaire moyen ou élevé et une viscosité Brookfield au moins égale à 300 cPs (mesure faite à 25°C pour une solution à 10 % dans le toluène).
D'une façon encore plus préférée, on utilisera des copolymères séquencés triblocs seuls, de préférence des copolymères triblocs SEBS et en particulier les produits commercialisés par la société KRATON POLYMERS sous les dénominations KRATON G1651® ou KRATON G1654®. Le KRATON G1651® présente des longueurs de chaînes plus longues que celles présentent sur le Kraton G1654®. Ainsi, Le KRATON G1651® présente un poids moléculaire de 213 000-240 000 Da et le KRATON G 1654 présente un poids moléculaire de 180 000 Da. Cette différence de poids moléculaire est susceptible d’impacter la viscosité Brookfield à 25°C pour une solution à 10 % d’élastomère. Ainsi, la viscosité Brookfield à 25°C pour une solution à 10 % de KRATON G1651® est de 1800 cPs contre 410 cPs pour le KRATON G1654®. De même la fluidité à chaud sous contrainte de 5 kg est également impactée par cette variation de poids moléculaire : elle est de 5 g/10 min pour le KRATON G1651® contre 22 g/lOmin pour le KRATON G1654®.
De manière préférentielle, l’élastomère peut être choisi parmi les copolymères séquencés poly(styrène-(-éthylène-butylène-)-styrène) de haut poids moléculaire, c’est-à-dire présentant un poids moléculaire supérieur à 200 000 Da.
Les élastomères pour lesquels le meilleur profil de relargage de la metformine a été obtenu sont les copolymères séquencés triblocs commercialisés sous la dénomination KRATON G 1651®.
La matrice élastomérique comprend avantageusement une teneur en élastomères allant de 2 à 10 % en poids, de préférence de 3 à 7 % en poids, par rapport au poids total de la matrice élastomérique.
Metformine
Outre l’élastomère, la matrice élastomérique mise en œuvre dans la couche interface du pansement selon la présente invention comprend de la metformine, ses sels et ses complexes.
La metformine est un antidiabétique oral de la famille des biguanides normoglycémiants utilisé dans le traitement du diabète de type 2. Son rôle est de diminuer l'insulino-résistance de l'organisme intolérant aux glucides et de diminuer la néoglucogenèse hépatique. Le mode d’administration de la metformine est per os. La metformine est absorbée au niveau de l'intestin grêle, circule dans le sang de manière non fixée et est excrétée, inchangée, par les reins. Son mécanisme d'action est complexe et n'est pas à ce jour totalement élucidé. La metformine est un normoglycémiant : elle n'agit pas sur la sécrétion d'insuline, ni sur la sensibilité à l'insuline des tissus utilisateurs de glucose (muscles, tissus adipeux). La metformine a également un rôle dans l'inhibition de la néoglucogenèse, en inhibant la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale, et dans le transport membranaire du glucose (diminution de sa résorption intestinale). Il augmente également le relargage de Glucagon-like peptide-1, inhibe la voie du glucagon, augmente la production de lactates par les entérocytes.
Selon un mode préféré de réalisation, la metformine mise en œuvre se présente sous forme d’un chlorhydrate de metformine.
De préférence, la granulométrie de la metformine, lorsqu’elle est calculée selon le modèle optique de Fraunhoffer entre 0,375 pm et 2000 pm, mesurée au laser avec le module poudre sèche, répond aux caractéristiques suivantes :
- d50<300pm, de préférence d50<200pm
- d90<600pm, de préférence d90<510pm.
Préférentiellement, dans le cadre de la présente invention, la distribution granulométrique de la metformine est unimodale.
Dans le cadre de la présente invention, les quantités de metformine introduites dans les pansements sont de 0,5 à 15% en poids, de préférence 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la matrice élastomérique.
La quantité de metformine mise en œuvre est adaptée en fonction de la cinétique de relargage recherchée. Avantageusement, on prévoit que la couche interface comprenne de 0,01 à 4,0 mg/cm2, préférentiellement de 0,1 à 2,5 mg/cm2, avantageusement de 0,1 à 1,8 mg/cm2 de metformine. Cette valeur est rapportée à la surface active de la couche interface, c’est-àdire la surface destinée à relarguer du principe actif par opposition aux parties du pansement non actives, également appelées « trottoir », permettant généralement la fixation de celui-ci autour de la zone à traiter.
Dans le cadre de son utilisation dans un pansement, la metformine est incorporée en une quantité telle que le pourcentage de metformine libérée au bout de 72 heures est compris entre 40 et 100 % de la quantité de metformine introduite dans le pansement.
Dans le cadre de son utilisation dans un pansement, la metformine est incorporée en une quantité telle que le pourcentage de metformine libérée au bout de 24 heures est compris entre 25 et 60 % de la quantité de metformine introduite dans le pansement.
Dans le cadre de son utilisation dans un pansement, la metformine est incorporée en une quantité telle que le pourcentage de metformine libérée au bout de 4 heures est compris entre 10 et 40 % de la quantité de metformine introduite dans le pansement.
Agent de relargage
Afin de favoriser le relargage de la metformine, la matrice élastomérique selon l’invention peut également comprendre un agent de relargage.
Selon un mode préféré de réalisation, pour permettre une libération contrôlée de la metformine, l’agent de relargage est choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2-méthyl2[(l-oxo-2-propényl)amino]-l-propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou du mélange de 2-octyl-l-dodecanol, de D-xylopyranoside, de 2-octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate.
Le copolymère du sel de l'acide 2-méthyl-2[(l-oxo-2-propényl)amino]-lpropanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque est par exemple commercialisé sous la dénomination SEPINOV EMT10® par la société SEPPIC.
Le mélange de 2-octyl-l-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2-octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate est par exemple commercialisé sous la dénomination commerciale EASYNOV® par la société SEPPIC.
L’agent de relargage est présent en une quantité allant de 0,01 à 10% en poids, de préférence 0,05 à 5% en poids, par rapport au poids total de la matrice élastomérique.
Selon un mode préféré de réalisation, lorsque le copolymère du sel de l'acide 2-méthyl2[(l-oxo-2-propényl)amino]-l-propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque est utilisé comme agent de relargage, il est de préférence mis en œuvre en une quantité allant de 0,01 à 1,9%, de préférence 0,05 à 1,5%, plus préférentiellement de 0,1 à 1% en poids, par rapport au poids total de la matrice élastomérique.
Hydrocolloïde
La matrice élastomérique peut également comprendre au moins un hydrocolloïde.
Par hydrocolloïde ou particules d’hydrocolloïde, on entend désigner ici tout composé habituellement utilisé par l'homme de l'art pour son aptitude à absorber les liquides aqueux tels que l'eau, le sérum physiologique ou les exsudais d'une plaie.
Par hydrocolloïdes, on entend tout composé hydrocolloïdique approprié, comme par exemple, la pectine, les alginates, les gommes végétales naturelles (gomme de Karaya), les dérivés de cellulose tels que les carboxyméthylcelluloses (CMC) et leurs sels de métal alcalin (les sels de sodium ou de calcium de carboxyméthylcellulose connus sous la référence de CMC Blanose 7H4XF®), ainsi que les polymères synthétiques à base de sels de l’acide acrylique superabsorbant, comme entre autres les produits commercialisés par la société BASF® sous la dénomination Luquasorb 1003®, ou par la société CIBA Speciality Chemicals® sous la dénomination Salcare SC91®, ainsi que les mélanges de ces composés. Ces hydrocolloïdes sont avantageusement mis en œuvre sous forme de particules pour la préparation de la composition adhésive.
Les hydrocolloïdes préférés dans le cadre de la présente invention sont les sels de métal alcalin de la carboxyméthylcellulose, et en particulier la carboxyméthylcellulose de sodium.
La taille des particules d’hydrocolloïde est avantageusement comprise entre 50 et 100 microns, notamment de l’ordre de 80 microns.
La quantité d'hydrocolloïdes incorporés dans la matrice élastomérique peut avantageusement aller de 1 à 25 % en poids, de préférence de 10 à 20 % en poids, et de préférence encore de 12 à 16 % en poids, par rapport au poids total de la matrice élastomérique.
Le plastifiant
Selon un mode préféré de réalisation, l’élastomère peut être plastifié par addition d’un élément huileux qui permet d’obtenir un gel fortement cohésif, élastique et d’aspect gras.
Dans le cadre de la présente invention, on choisira de préférence comme élément huileux une huile minérale présentant à la fois une bonne compatibilité avec les élastomères précédemment décrits et une tolérance reconnue vis à vis des tissus de la peau. On utilisera préférentiellement des huiles de paraffine de préférence de faibles viscosités ou des mélanges d’huile de paraffine et de vaseline officinale.
Selon une variante de la présente invention, on pourra aussi utiliser une huile minérale associée à une faible quantité d’huile végétale.
Parmi les huiles plastifiantes convenant particulièrement, on peut citer les produits commercialisés par la société SHELL sous les dénominations ONDINA® et RISELLA® qui sont constitués de mélanges à base de composés naphténiques et paraffiniques ou par la société Hansen & Rosenthal sous les dénominations Pionier® ou par la société ExxonMobil sous les dénominations Marcol® ou par la société Petro Canada sous les dénominations Puretol®, ou encore par la société Sonneborn sous la dénomination Blandol®.
On utilisera de préférence les huiles minérales blanches telles que l’huile commercialisée par la société Hansen & Rosenthal sous la dénomination Pionier 2076 P®.
Selon un mode préféré de réalisation, le plastifiant est un mélange d’huile minérale, de préférence d’huile de paraffine avec de la vaseline, de préférence de 90 à 98% en poids d’huile de vaseline et de 2 à 10% en poids de vaseline.
Résine tackifiante
La matrice élastomérique peut également comprendre au moins une résine tackifiante pour leur conférer un caractère adhésif facilitant leur positionnement sur la plaie.
Les résines tackifiantes pouvant optionnellement entrer dans la composition des matrices élastomériques selon l’invention sont choisies notamment parmi les polyisobutylènes à bas poids moléculaire. De façon générale, on préfère l’utilisation de résines hydrogénées telles que les résines Escorez® de la série 5000, et encore plus préférentiellement, la résine Escorez 5380®.
Antioxydants
La matrice élastomérique peut en outre comprendre, un ou plusieurs agents antioxydants.
Par « antioxydant », on entend toute molécule qui diminue ou empêche l’oxydation d’autres substances chimiques. L’antioxydant pourra être choisi parmi les antioxydants phénoliques, comme par exemple les produits commercialisés par la société CIBA-GEIGY® sous la dénomination Irganox 1010®, Irganox 565® et Irganox 1076® ainsi que les antioxydants souffrés, comme par exemple le dibutyldithiocarbamate de zinc commercialisé par la société AKZO® sous la dénomination PERKACIT ZDBC®. Préférentiellement, l’antioxydant utilisé sera l’Irganox 1010®.
Dans le cadre de la présente invention, on préférera rutilisation du produit IRGANOX 1010®.
Ces antioxydants pourront être utilisés en une quantité de l'ordre de 0,05 à 1 % en poids, de préférence de 0,1 à 0,5 % en poids, rapportée au poids total de la matrice élastomérique.
Actifs additionnels
Outre la metformine, la matrice élastomérique peut comprendre une (ou plusieurs) autre(s) substance(s) active(s) permettant d'induire ou d'accélérer la cicatrisation ou pouvant avoir un rôle favorable dans le traitement d’une plaie.
ίο
Parmi ces substances actives, on peut citer, en particulier, à titre d'exemples :
- les agents favorisant la cicatrisation tels que le rétinol, la vitamine A, la vitamine E, la N-Acétyl Hydroxyproline, les extraits de Centella Asiatica, la papaïne, la silicone, les huiles essentielles de thym, niaouli, romarin, sauge, l’acide hyaluronique, le sucrose octasulfate de potassium, le sucralfate, l’allantoïne
- les agents antibactériens tels que les sels ou complexes d'argent (tels les sulfates d’argent, les nitrates d’argent, les sulfamides d’argent ou encore les zéolites à base d’argent), les sels de zinc ou de cuivre, le métronidazole, la néomycine, les pénicillines, l’acide clavulanique, les tétracyclines, la mynocycline, la chlorotétracycline, les aminoglycosides, l’amikacine, la gentamicine, les probiotiques ;
- les antiseptiques tels que la chlorhexidine, le trichlosan, le biguanide, l’hexamidine, le thymol, le lugol, la povidone iodée, le chlorure de benzalkonium et de benzéthonium ;
- les anti-douleurs tels que le paracétamol, la codéine, le dextropropoxyphène, le tramadol, la morphine et ses dérivés, les corticoïdes et leurs dérivés ;
- les anesthésiques locaux tels que la lidocaïne, la benzocaïne, la dibucaïne, le chlorhydrate de pramoxine, la bupivacaïne, la mépivacaïne, la prilocaïne, l’étidocaïne ;
- les anti-inflammatoires comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’aspirine ou acide acétylsalicylique, l’ibuprofène, le kétoprofène, le flurbiprofène, le diclofenac, l’acéclophénac, le kétorolac, le méloxicam, le piroxicam, le ténoxicam, le naproxène, l’indométacine, le naproxcinod, le nimésulid, le célécoxib, l’étoricoxib, le parécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, la phénylbutazone, l’acide niflumique, l’acide méfénamique;
Bien entendu, la matrice polymérique mise en œuvre selon l’invention peut aussi comprendre un ou plusieurs autres composés connus pour leur action dans la phase de détersion comme par exemple :
- des enzymes ;
- l'urée.
De façon avantageuse, la matrice élastomérique mise en œuvre dans la présente demande comprend notamment les éléments suivants :
- au moins un élastomère,
- de la metformine, ses sels ou ses complexes,
- au moins un hydrocolloïde,
- au moins un agent de relargage choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2-méthyl2[(l-oxo-2-propényl)amino]-l-propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou du mélange de 2-octyl-l-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2-octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate,
- au moins une huile plastifiante et
- éventuellement au moins une résine tackifiante.
Selon un mode plus préféré de réalisation, la matrice élastomérique consiste essentiellement en :
- 0,5 à 15%, de préférence 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la matrice, de metformine, ses sels ou ses complexes ;
- 2 à 10%, de préférence 3 à 7% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un polymère élastomérique ;
- 1 à 25%, de préférence 10 à 20% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un hydrocolloïde ;
- 45 à 95%, de préférence 50 à 85% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un plastifiant ;
- 0,05 à 1%, de préférence 0,1 à 0,5% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un agent antioxydant ;
- 0,01 à 10%, de préférence 0,05 à 5% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’un agent de relargage choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2méthyl-2[(l-oxo-2-propényl)amino]-l-propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou le mélange de 2-octyl-l-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate.
Selon un mode encore plus préféré de réalisation, la matrice élastomérique consiste essentiellement en :
- 0,5 à 15%, de préférence 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la matrice, de metformine, ses sels ou ses complexes ;
- 2 à 10%, de préférence 3 à 7% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un polymère élastomérique ;
- 1 à 25%, de préférence 10 à 20% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un composé hydrocolloïde ;
- 45 à 95%, de préférence 50 à 85% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un plastifiant ;
- 0,01 à 10%, de préférence 0,05 à 5% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’un agent de relargage choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2méthyl-2[(l-oxo-2-propényl)amino]-l-propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou le mélange de 2-octyl-l-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate.
Dans le cadre de la présente invention, la matrice élastomérique est enduite sur une trame pour constituer la couche interface.
Trame
Par « trame », on entend une structure qui, dans le cadre de la présente invention, peut être constituée de tout matériau ajouré tels un film perforé, un filet thermoplastique, un tissé, un tricot, ou un non tissé, de préférence élastique pour une meilleure tenue du pansement sur la peau. Les matériaux constituant la trame sont de préférence polymériques tels qu'un polyamide, polyuréthane, polyester, polyéther, polychlorure de vinyle, polychlorure de vinylidène, alcool polyvinylique, polyacétate de vinyle, polystyrène, fluorure polyvinylique, une polyoléfine comme par exemple un polyéthylène ou un polypropylène, un matériau à base de copolymère de polyéther polyester, de copolymère de polyester ou polyéther polyuréthane, de copolymère polyéther polyamide.
La trame peut être formée d'un tissu de fils en matériau flexible. Cette trame se présente sous forme d'un tissu à mailles larges ouvertes et peut être obtenu par des procédés de tissage ou de tricotage permettant de former des mailles ouvertes de taille régulière, carrées ou polygonales. Dans le cas d'un tissage, les mailles peuvent être fixées au moyen de fils de tour afin d'obtenir une bonne stabilité dimensionnelle. La dimension des mailles est telle que la surface unitaire des ouvertures est de l'ordre de 0,5 à 10 mm2, préférentiellement 0,5 à 3 mm2, le taux d'ouverture du tissu (rapport de la surface ouverte sur la surface totale) étant de l'ordre de 50 à 90 %. Le fil utilisé pour fabriquer le tissu est préférentiellement un fil continu à filaments. Par fil continu à filaments, on entend un fil formé de un ou plusieurs filaments longs retords ; le choix de filaments longs permet d'éviter les fibres courtes qui risquent de se détacher du support et venir se disperser près de la surface de contact avec la plaie. Pour la même raison, le matériau constitutif des fils est de préférence de type hydrophobe, de nature artificielle ou synthétique ; ces constituants, comme par exemple les polyesters, les polyamides, les acétates de cellulose permettent d'obtenir des filaments longs et des fils présentant beaucoup moins de fibrilles que les fils obtenus à partir de fibres courtes par exemple. Le choix de certains matériaux synthétiques tels que des polyesters donne également la possibilité de thermofixer la structure à mailles larges du support. Le tissu à mailles larges est préférentiellement réalisé avec des fils de même nature, mais on peut utiliser aussi des tissus fabriqués par exemple avec des fils de chaîne et des fils de trame qui seraient de nature différente. La nature du fil est, par exemple, un polyester de type polyéthyltéréphtalate, un polyamide ou un acétate de cellulose ; on utilise de préférence un tissu à mailles larges thermofixées en fils continus de polyester (Tergal ou polyéthyltéréphtalate), par exemple des tissus commercialisés sous le nom de marquisette, grammant environ 20 à 80 g/m 2. Dans le cadre de la présente invention, on utilisera de préférence une trame telle que celle décrite dans le brevet EP 2 793 773.
Enduction de la trame avec la matrice élastomérique
Afin de contrôler le profil de libération de la metformine, la matrice élastomérique est enduite sur la trame précédemment décrite.
L’enduction peut être réalisée par toute méthode connue de l’homme du métier.
Le procédé d'enduction de la trame par la matrice polymérique doit permettre de bien emprisonner les fils de la trame dans la matrice, tout en laissant une majorité d'ouvertures non obturées par la matrice polymérique.
Selon la structure du support utilisé, la quantité de matrice polymérique utilisée sera d'environ 50 à 300 g/m2, et préférentiellement 60 à 160 g/m2. Compte-tenu des composants de la matrice polymérique, l’enduction est faite à chaud, sans solvant, selon un procédé continu dans lequel on fait passer la bande de trame dans un bain de matrice polymérique fondue à 140-150°C ; la bande de trame recouverte de gel fondu est ensuite passée entre deux cylindres fixes pressés l'un contre l'autre avec un écartement prédéterminé de façon à éliminer l'excèdent de matrice polymérique. La quantité de matrice polymérique restant sur la trame dépend essentiellement de l'écartement imposé entre les cylindres fixes. La trame recouverte est ensuite refroidie.
La couche interface ainsi obtenue est de préférence non adhérente. Une fois refroidie, elle peut ensuite être recouverte de deux films de protection, par exemple des films fins en polyester. En raison du caractère non adhérent de la couche interface, ces films ne nécessitent pas de traitement antiadhérent et n'ont pour fonction que de faciliter l'extraction de l'emballage principal et la manipulation lors de la mise en place sur la plaie. La couche interface est ensuite découpée en pansements interface individuels suivant des dimensions adaptées à l'utilisation, conditionnés en sachets étanches et stérilisés.
La couche interface selon l'invention peut être utilisée de façon analogue aux interfaces connues actuellement telles que par exemple le Tulle Gras Lumière. De façon classique, la compresse est placée en contact direct avec la plaie et peut être utilisée en simple ou multiple couches : la souplesse de la trame et de la matrice polymérique permet de bien appliquer la couche interface sur toute la surface de la plaie, en débordant sur le pourtour jusqu'à la peau saine.
Pansement
Le pansement selon l’invention comprend au moins une couche interface telle que décrite précédemment, destinée à être mise en contact avec la plaie. On entend ainsi par pansement, au sens de la présente invention, tout dispositif médical comprenant une matrice élastomérique telle que décrite précédemment, destinée à être mise en contact avec la plaie.
De tels pansements sont notamment utilisés pour le traitement des plaies. Le choix du pansement dépend du type de lésion à traiter. Par exemple, les pansements absorbants sont favorisés dans le cas du traitement de plaies exsudatives.
Couche absorbante
La couche interface peut par exemple être recouverte d'une couche absorbante si la plaie est fortement exsudative.
Par couche absorbante, on entend au sens de la présente invention tout matériau ou association de matériaux utilisés pour la réalisation d'une couche absorbante dans le domaine des pansements ou des produits d'hygiène, telles les couches culotte.
Parmi ces matériaux, on peut citer les mousses absorbantes hydrophiles, par exemple à base de polyuréthane, des matériaux textiles notamment des tissés et des non tissés à base de fibres absorbantes ou de fibres gélifiantes, des matériaux super-absorbants par exemple à base de polymères acryliques notamment sous forme de particules ou de fibres, des compositions de préférence adhésives contenant des particules d'hydrocolloïdes et des hydrogels.
A titre d’exemple de couche absorbante, on peut citer les mousses commercialisées par les sociétés CORPURA et RYNEL respectivement sous les références MCF03 et L 00562-B.
La couche absorbante peut également être constituée de non tissés à base de fibres de cellulose. Ces non tissés peuvent aussi incorporer des particules de polymères superabsorbants couramment désignées sous le terme de SAP tels des polymères acryliques (polyacrylates de sodium) dans une proportion comprise entre 10 et 60% en poids du poids total de la compresse afin d’augmenter leur capacité d’absorption. De même, afin de favoriser l'intégrité du non tissé lors de l'absorption, les fibres absorbantes peuvent être associées à des fibres non absorbantes telles des fibres thermo-liantes ou liées entre elles à l'aide de latex tel un latex EVA. Tous ces non tissés absorbants sont bien connus de l'homme du métier et désignés sous les termes de hybrid bonded ou multibonded airlaid (voir par exemple WO95/30394 ou WO94/10954).
Accessoirement, on peut utiliser comme couche absorbante une combinaison des différents non tissés cités précédemment.
L’utilisation de non tissés à base de fibres gélifiantes est aussi bien connue de l’homme de l’art. On peut citer, à titre d’exemple, comme fibres gélifiantes les fibres à base d’acide hyaluronique, de chitosan, de collagène, de pectine, d’alginates, de carboxyméthylcellulose de sodium, de carboxyméthylcellulose de sodium associée aux alginates, de fibres de cellulose chimiquement modifiées, en particulier carboxyméthylées, ou les fibres à base de polymères super-absorbants. A titre d’exemple, on peut citer les fibres commercialisées sous les dénominations Lanseal F.
Comme précédemment ces fibres gélifiantes peuvent être associées à d’autres types de fibres pour améliorer les propriétés du non tissé comme par exemple des fibres thermo-liantes. De tels non tissés et les différentes fibres qui peuvent les composer sont décrits par exemple dans les demandes de brevet suivantes : WO 2007/025546, WO 2007/08531, WO 93/12275, WO 00/01425, WO 94/16746, WO 95/19795, EP 878 204, EP 1 435 247 ou WO 86/01400.
Par super-absorbant on entend ici des polymères sous formes de poudres, de fibres ou tout autre forme qui au contact des liquides biologiques gélifient.
Des polymères hydrophiles sous forme de particules présentant des propriétés superabsorbantes sont décrits par exemple dans la demande US 4, 102, 340. En particulier des matériaux absorbants comme les polyacrylamides réticulés sont utilisés pour cela. Des particules super-absorbantes préférées sont composées d’acide polyacrylique réticulé partiellement neutralisé. On peut citer à titre d’exemples les produits commercialisés par la société BASF sous la dénomination LUQUASORB ou ceux commercialisés par la société Ciba Speciality Chemicals sous la dénomination SALCARE.
Ces super-absorbants sont utilisés de façon générale en association avec des fibres de cellulose comme décrits précédemment ou incorporés dans des compositions de préférence adhésives utilisées dans les pansements hydrocolloïdes.
La couche absorbante peut aussi se composer de ces super-absorbants, seuls ou incorporés entre 2 couches de distribution, ou à un non tissé de fibres absorbantes comme par exemple des fibres de cellulose ou de viscose (voir EP 358412 ou US 6 096 942).
Bande de maintien adhésive
La couche interface et l’éventuelle couche absorbante peuvent être maintenues en place par une bande ou un support adhésif destiné à se fixer sur les zones périphériques de peau saine éloignées de la plaie. Dans ce cas, la couche interface peut être choisie de telle sorte que le pansement présente un pouvoir adhésif sur plaque d’acier compris entre 0,5 et 100 cN/cm, de préférence entre 5 et 40 cN/cm. Ce pouvoir adhésif est mesuré selon la méthode EN 1939 dans laquelle un échantillon de pansement de 20 mm de large et 150 mm de long est posé sur une plaque d’acier et dans laquelle on mesure, au bout de 10 minutes, le pouvoir adhésif avec un dynamomètre à une vitesse de traction de 100 mm/min avec un angle de 90°.
Le pansement ainsi réalisé peut rester en place de façon prolongée : en effet, la matrice polymérique hautement cohésive ne se désintègre pas et la présence d'une quantité faible d'hydrocolloïdes maintient en surface de la plaie un degré d'humidité suffisant pour empêcher celle-ci de sécher. De plus, en raison du caractère non adhérent de la matrice polymérique utilisée, on peut, pratiquement sans risque, retirer le tampon absorbant qui n'adhère pas au gel sans déplacer la couche interface stérile, pour contrôler l'évolution de la plaie. Bien que la couche interface soit translucide, ce qui autorise l'examen de la plaie par transparence, il peut être nécessaire de retirer également cette couche interface pour effectuer un contrôle visuel plus précis ou pour procéder à un traitement médicamenteux direct de la zone en cours de cicatrisation : ce retrait se fait facilement sans douleur et sans endommager les tissus nouvellement régénérés car la matrice polymérique n'adhère ni à la surface de la plaie, ni à la peau périlésionnelle. De plus, en raison d'une forte cohésion de la matrice polymérique dans lequel les fils du tissu sont emprisonnés et la présence de CMC qui maintient un milieu légèrement humide, le retrait de la couche interface peut se faire de façon intégrale, sans laisser de particules ou de corps gras comme cela se produit avec certains produits actuellement commercialisés. Le nettoyage de la plaie se trouve par conséquent nettement facilité. Avec tous ces avantages que sont une excellente cohésion associée à un caractère non adhérent sur surface humide et sur peau sèche, on réunit les meilleures conditions favorables au processus de cicatrisation de la plaie.
Les pansements convenant à la présente invention peuvent être tout pansement disponible commercialement auquel on associe la couche interface précédemment décrite destinée à être mise au contact d’une plaie.
On peut citer, à titre d’exemple de pansements commerciaux auxquels la couche interface selon l’invention peut être associée :
- Les films de polyuréthane, tels que par exemple les produits commercialisés par la société Smith&Nephew sous la marque Opsite®, ou par la société 3M sous la marque Tegaderm® ou encore par les Laboratoires URGO sous la marque Optiskin®. Ces pansements sont constitués d’un film mince (de l’ordre de 20 à 50 pm) transparent de polyuréthane adhésivé. Leur transparence permet un contrôle visuel de la zone à traiter. Ces films de polyuréthane sont semi-perméables, ils sont perméables aux échanges gazeux, et sont imperméables aux liquides et aux bactéries. Ils confèrent une protection mécanique vis-à-vis des phénomènes de frottement, friction et cisaillement ;
- Les pansements hydrocellulaires, tels que par exemple les produits commercialisés par Môlnlycke sous la marque Mepilex® ou par Smith & Nephew sous la marque Allevyn®, ou encore par les Laboratoires URGO sous la marque Cellosorb®. Ces pansements sont généralement constitués d’un support qui peut être un film de polyuréthane ou un non tissé, d’une couche absorbante qui peut être une mousse de polyuréthane. La face destinée à venir en contact avec la plaie de cette couche absorbante peut être couverte d’une masse d’enduction adhérente ou non. Ces pansements possèdent une capacité d’absorption élevée, par capillarité et/ou par rétention au sein de la structure hydrocellulaire ;
- Les pansements hydrofibres, tels que par exemple les produits commercialisés par Convatec sous la marque Aquacel®. Ces pansements sont des fibres non tissées d’hydrocolloïdes purs (carboxyméthylcellulose sodique). Ces pansements sont très hydrophiles et se transforment en un gel cohésif au contact des exsudais. Ils possèdent une capacité d’absorption très élevée et permettent également de « piéger » les bactéries, contrôlant ainsi la contamination bactérienne ;
- Les alginates, tels que par exemple les produits commercialisés par Smith & Nephew sous la marque Algisite® ou par Coloplast sous la marque Seasorb® soft ou encore par les
Laboratoires URGO sous la marque Urgosorb®. Ces pansements se présentent généralement sous la forme de compresses ou de mèches. Ils sont constitués de polysaccharides naturels et gélifient au contact des exsudais. Ils possèdent une capacité d’absorption très élevée et peuvent également « piéger » les bactéries, contrôlant ainsi la contamination bactérienne.
Procédé de fabrication d’un pansement et utilisation
La présente invention a également pour objet un procédé de fabrication d’un pansement tel que décrit précédemment, caractérisé en ce qu’il comprend :
1. la préparation d’une couche interface formée d’une matrice élastomérique par :
i. préparation d’une matrice élastomérique par dispersion de la metformine, ses sels et ses complexes dans un élastomère, ii. l’enduction d’une trame avec la matrice élastomérique préparée à l’étape i.
2. optionnellement le recouvrement de la couche interface par au moins une couche absorbante
3. optionnellement le maintien de la couche interface et de l’éventuelle couche absorbante par une bande ou un support adhésif destiné à se fixer sur les zones périphériques de peau saine éloignées de la plaie.
L’invention a également pour objet l’utilisation du pansement tel que décrit précédemment, pour la cicatrisation des plaies, ainsi qu’un pansement tel que décrit précédemment pour son utilisation pour la cicatrisation des plaies.
Figures
La figure 1 est une représentation graphique du profil de dissolution idéal non cumulé et évalué en mg/cm2 de principe actif relargué
La figure 2 est une représentation graphique des profils de dissolution cumulés, évalués en mg/cm2 de principe actif relargué à partir des pansements décrits de l’exemple 1 à l’exemple 7.
La figure 3 est une représentation graphique des profils de dissolution non cumulés, évalués en mg/cm2 de principe actif relargué à partir des pansements décrits de l’exemple 1 et à l’exemple 7.
La figure 4 est une représentation graphique des profils de dissolution cumulés, évalués en pg/cm2 de principe actif relargué à partir des pansements décrits de l’exemple 8 à l’exemple 12.
La figure 5 est une représentation graphique des profils de dissolution non cumulés, évalués en pg/cm2 de principe actif relargué à partir des pansements décrits de l’exemple 8 à l’exemple 12.
La figure 6 est une représentation graphique des profils de dissolution cumulés, évalués en pg/cm2 de principe actif relargué à partir des pansements décrits de l’exemple 13 à l’exemple 16.
La figure 7 est une représentation graphique des profils de dissolution non cumulés, évalués en pg/cm2 de principe actif relargué à partir des pansements décrits de l’exemple 13 à l’exemple 16.
La figure 8 est une représentation graphique des profils de dissolution cumulés, évalués en pg/cm2 de principe actif relargué à partir des pansements décrits de l’exemple 17 à l’exemple 20.
La figure 9 est une représentation graphique des profils de dissolution non cumulés, évalués en pg/cm2 de principe actif relargué à partir des pansements décrits de l’exemple 17 à l’exemple 20.
Les exemples suivants illustrent, de manière non limitative, l’invention objet de la présente demande.
D’une manière générale, les différents pansements exemplifiés ont été préparés selon le procédé suivant :
La carboxymethylcellulose et la metformine sont pré-mélangées et tamisées à 315 pm.
La vaseline et la moitié de l’huile sont introduites dans un malaxeur à une température de consigne de 115°C, à une vitesse de 75 à 120 rotations par minute (rpm), puis on introduit les poudres de carboxymethylcellulose et de metformine tamisées. On malaxe pendant 15 minutes.
La température de consigne est augmentée à 150°C. On introduit alors la moitié de l’huile, l’élastomère et l’antioxydant. On malaxe pendant 40 minutes (jusqu’à l’obtention d’un mélange lisse et homogène). L’agent de relargage est introduit 15 minutes avant la fin.
On procède ensuite à la vidange de la cuve du malaxeur.
Des pansements interfaces constitués d’une trame (ou marquisette) (trame 601 commercialisée par la société MDB TEXINOV) enrobée de matrice élastomérique ont été élaborés à l’aide des matrices élastomériques des exemples 1 à 20.
Méthode de mesure du relargage cumulé et non cumulé de metformine :
APPAREILLAGES
Colonne Luna SCX 5 pm - 100 Â - 100 mm x 4,6 mm, réf. Phenomenex 00D-4398-E0,
Système HPLC muni d’un détecteur UV, d’un passeur d’échantillons et d’un four à colonne,
REACTIFS
Dihydrogénophosphate d’ammonium pour analyse. Par ex : réf. VWR 21305.290 ou équivalent,
Acétonitrile bas UV pour analyse. Par ex : réf. VWR 20048.290 ou équivalent,
Chlorure de sodium pour analyse. Par ex : réf. VWR 27810.295 ou équivalent,
Eau ultra pure.
SUBSTANCE DE REFERENCE
Metformine hydrochloride de référence secondaire conservé dans un flacon fermé stocké en armoire à dessiccation.
SOLUTIONS / ECHANTILLONS A PREPARER
Phase mobile
La phase mobile est une solution de dihydrogénophosphate d’ammonium à 17 g/L à laquelle sont ajoutés 2% d’acétonitrile.
Solutions essai
Précaution préliminaire : le sérum physiologique utilisé lors de l’analyse sera préalablement thermostaté à 32°C.
Découper un échantillon de 5 cm x 5 cm au centre du pansement (peser l’échantillon),
Introduire l’échantillon dans un bocal hermétique,
Ajouter 10,0 mL de sérum physiologique,
Agiter à 120 secousses/minutes à 32°C durant 72h,
Effectuer 1 prélèvement par bocal à 4h, 7h, 24h, 48h et 72h :
A chacun de ces points, récupérer le surnageant,
Remettre 10,0 mL de sérum physiologique dans chaque bocal,
Remettre à agiter jusqu’au prochain point de prélèvement.
Doser la solution essai par HPLC-UV.
CONDITIONS OPERATOIRES
Tableau 1 : Conditions chromatographiques
Colonne 1 .uiia SCX - 5 pm - 100 mm x 4,6 mm
Phase mobile Dihydrogénophosphate d’ammonium à 17 g/L + 2% d'aeétonitrile
Del· il 1.2 mL/min
Teniperalure du d'echanlillon passeur \on réfrigéré et non suivi en température
Teniperalure du four à colonne 35 C
Mode 1 socratique
Volume d ’ i n jeclion 1 o uL
Détection l V réglé à 232 nm
’l’emps de rétention inellbrmine du pie de 1 jiviron 6 minutes
Temps d’analyse I minutes
CALCULS / EXPRESSION DES RESULTATS
Détermination de la quantité de Metformine libérée au cours du temps (soit en %, soit en pg/cm2).
Report des données HPLC
Les solutions essai analysées sont quantifiées par rapport à la droite de calibration. Les 10 résultats obtenus à partir du calculateur sont donnés en pg/mL et sont reportés dans le tableau
2. L’identification des différents essais est également indiquée comme suit :
Surface de l’échantillon : S (cm2)
Grammage de la trame : G (g/m2)
Teneur en metformine dans la matrice : T (%)
Volume initial : V (mL)
Tableau 2 :
Résultats bruts SEC (pg/mL)
N° échantillon Référence Masse totale (g) Masse enduite (g) 4h 7h 24 h 48 h 72 h
PstX EXXXX m a b c d e
Avec :
a, b, c, d, e = résultats bruts HPLC correspondant à la concentration des solutions essais injectées respectivement à 4h, 7h, 24h, 48h et 72h (exprimé en pg/mL à 10'4 près)
Masse enduite :
Masse enduite = imasse totale — (———— x G^l L V10000 /
S = surface de l’échantillon (cm2)
G = grammage de la trame (g/cm2). Dans le cas de ces pansements, le grammage G de la trame est de 28 g/m2.
CALCULS DES RESULTATS DE RELARGAGE CUMULE
Les résultats de relargage cumulé à chaque point de prélèvement sont exprimés en pg/cm2 et en pourcentage (%).
Tableau 3 :
Relargage cumulé de metformine en pg/cm2
N° échantillon référence 0 4h 7h 24 h 48 h 72 h
PstX EXXXX 0,00 A pg/cm2 B pg/cm2 C pg/cm2 D pg/cm2 E pg/cm2
Tableau 4 :
Relargage cumulé de metformine en %
N° échantillon référence Oh 4h 7h 24 h 48 h 72 h
PstX EXXXX 0,00 A% B% C% D% E%
Avec :
A pg/cm2, B pg/cm2, C pg/cm2, D pg/cm2 et E pg/cm2 qui désignent respectivement le relargage cumulé à 4h, 7h, 24h, 48h et 72h en pg/cm2 (à 10'2 près).
A %, B %, C %, D % et E % qui désignent respectivement le relargage cumulé à 4h, 7h, 5 24h, 48h et 72h en % (à 10'1 près).
Tableau 5 : Expression des résultats en pg/cm2
Rclaruaue cumule en pu cm2
Temps Symbole l'ormule de calcul
4h A pg/cm2 a XV
S
7h B pg/cm2 b XV
g I Ά Rg/ cm
24h C pg/cm2 c XV
g i θ pg/ cm
48h D pg/cm2 dx V s + C pg/cm
72h E pg/cm2 ex V + D gg/cm
Tableau 6 : Expression des résultats en %
Relargage cumule en *’o l'emps Symbole l'ormule de calcul
4h A% ax V T Ïqq x masse enduite x 1000000 x 100
7h B% b XV T Ïqq x masse enduite x 1000000 x 100 + A %
24h C% ex V T Ïqq x masse enduite x 1000000 x 100 + B %
48h D% dx V T Ïqq x masse enduite x 1000000 x 100 + C%
72h E% ex V T Ïqq x masse enduite x 1000000 x 100 + D%
Calculs des résultats de relargage non cumulé :
Il suffit d’utiliser les résultats de relargage cumulé et de soustraire la valeur obtenue au 5 temps t à la valeur obtenue au temps t-1.
Résultats de relargage cumulé :
Tableau 7 :
Relargage cumulé de metformine en pg/cm2
N° échantillon référence 0 4h 7h 24 h 48 h 72 h
PstX EXXXX 0,00 A pg/cm2 B pg/cm2 C pg/cm2 D pg/cm2 E pg/cm2
Tableau 8 :
Relargage cumulé de metformine en %
N° échantillon référence Oh 4h 7h 24 h 48 h 72 h
PstX EXXXX 0,00 A% B% C% D% E%
Utilisation de ces résultats pour exprimer le relargage non cumulé :
Tableau 9 :
Relargage de metformine non cumulé en pg/cm2
N° échantillon référence 0 4h 7h 24 h 48 h 72 h
PstX EXXXX 0,00 A pg/cm2 B pg/cm2- A pg/cm2 C pg/cm2- B pg/cm2 D pg/cm2- C pg/cm2 E pg/cm2- D pg/cm2
Tableau 10:
Relargage de metformine non cumulé en %
N° échantillon référence Oh 4h 7h 24 h 48 h 72 h
PstX EXXXX 0,00 A% B %- A % C %- B % D %- C % E %- D %
Report des résultats
Tous les résultats seront reportés dans des tableaux récapitulatifs tels que ceux décrits précédemment, on trace ensuite la cinétique de relargage de la metformine en fonction du temps (exprimé en heures).
Exemples 1 à 7
Tableau 11 :
Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex.4 Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7
Ref. commerciale % poids % poids % poids % poids % poids % poids % poids
SEBS (Kraton G1654 ES de Kraton Polymer) 6 6 6 6 6 6 6
Huile minérale blanche (Ondina 919 de Shell) 64,88 64,88 64,88 64,88 64,88 64,88 64,88
Tetrakis3-(3,5-di-tertbutyl-4- hydroxyphenyl)propion ate de pentacrythitol (Irganox 1010 de BASF) 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12
Vaseline (Vaseline Codex A de Synteal) 5 5 5 5 5 5 5
Carboxymethyl cellulose de sodium (CMC Blanose 7H4XF de Aschland) 14 14 14 14 14 14 14
Metformine de Fukang 5 5 5 5 5 5 5
copolymère du sel de l'acide 2-méthyl-2[(loxo-2- propényl)amino] -1 propanesulfonique et de l'ester 2hydroxyéthyle de l'acide propénoïque (Sepinov EMT 10 de SEPPIC) 5
Polyacrylate crosspolymer-6 (Sepimax Zen de SEPPIC) 5
l’octyldodecanol, octyldodecyl xyloside et PEG30 dipolyhydroxystearate (Easynov de SEPPIC) 5
Polysorbate 80 (Montanox 20 de SEPPIC) 5
Sorbitan Laurate (Montané 20 de SEPPIC) 5
Acrylic Acid Polymer Sodium Sait, Additives (Aquakeep de Sumitomo Seika Chemicals) 5
Polyethylene glycol 300 5
Tableau 12 : moyenne de relargage de metformine cumulé en mg/cm2
Moyenne relargage cumulé en mg/cm2
Exemples Oh 7h 24h 72h
Exemple 1 0 0,23 0,34 0,41
Exemple 2 0 0,31 0,40 0,44
Exemple 3 0 0,20 0,29 0,36
Exemple 4 0 0,48 0,59 0,62
Exemple 5 0 0,51 0,59 0,61
Exemple 6 0 0,34 0,43 0,47
Exemple 7 0 0,43 0,52 0,56
Tableau 13 : moyenne de relargage de metformine non cumulé en mg/cm2
Moyenne relargage non cumulé en mg/cm2
Exemples Oh 7h 24h 72h
Exemple 1 0 0,23 o,n 0,07
Exemple 2 0 0,31 0,08 0,05
Exemple 3 0 0,20 0,09 0,06
Exemple 4 0 0,48 0,10 0,03
Exemple 5 0 0,51 0,09 0,02
Exemple 6 0 0,34 0,09 0,04
Exemple 7 0 0,43 0,09 0,04
La figure 2 est une représentation graphique du relargage cumulé des exemples 1 à 7.
La figure 3 est une représentation graphique du relargage non cumulé des exemples 1 à 7.
Les agents de relargage présentant la meilleure cinétique et la meilleure quantité relarguée 10 sont SEPINOV EMT10® et Easynov®. Ils permettent en effet le meilleur compromis entre profil de relargage avec un bolus et une libération lente et continue de la metformine, et une quantité totale de metformine relarguée élevée.
Exemples 8 à 12 :
Tableau 14 :
Ex. 8 Ex. 9 Ex. 10 Ex. 11 Ex. 12
Ref. commerciale % poids % poids % poids % poids % poids
Huile minérale blanche (Puretol 9P de Petro Canada) 69,947 69,847 69,447 68,947 67,947
SEBS (Kraton G1651 E de Kraton Polymer) 4,931 4,931 4, 931 4,931 4,931
Tetrakis3 -(3,5 -di-tert-butyl-4hydroxyphenyl)propionate de pentacrythitol (Irganox 1010 de BASF) 0,123 0,123 0,123 0,123 0,123
Vaseline (Vaseline Codex A de Synteal) 5 5 5 5 5
Carboxymethyl cellulose de sodium (CMC Blanose 7H4XF de Aschland) 14,999 14,999 14,999 14,999 14,999
Metformine de IPCA 5 5 5 5 5
copolymère du sel de l'acide 2-méthyl-2 [( 1 -oxo-2propényl)amino] -1 propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque (Sepinov EMT 10 de SEPPIC) 0 0,1 0,5 1 2
Tableau 15 : moyenne de relargage de metformine cumulé en pg/cm2
Moyenne relargage cumulé (pg/cm2)
Exemples Oh 4h 7h 24 h 48 h 72 h
Exemple 8 0,00 104 135 231 347 421
Exemple 9 0,00 151,68 186,17 283,13 397,41 465,75
Exemple 10 0,00 190,99 222,75 310,92 408,81 466,56
Exemple 11 0,00 215,04 248,29 340,07 439,00 493,46
Exemple 12 0,00 296,27 343,33 436,13 511,43 549,99
Tableau 16 : moyenne de relargage de metformine non cumulé en pg/cm2
Moyenne relargage non cumulé (pg/cm2)
Exemples Oh 4h 7h 24 h 48 h 72 h
Exemple 8 0,00 104 31 96 116 74
Exemple 9 0,00 151,68 34,49 96,96 114,28 68,33
Exemple 10 0,00 190,99 31,76 88,17 97,89 57,75
Exemple 11 0,00 215,04 33,25 91,77 98,94 54,45
Exemple 12 0,00 296,27 47,07 92,80 75,29 38,56
La figure 4 est une représentation graphique du relargage cumulé des exemples 8 à 12.
La figure 5 est une représentation graphique du relargage non cumulé des exemples 8 à 12.
Le taux d’agent de relargage, en l’occurrence le Sepinov EMT 10, a une influence sur la quantité de metformine relarguée en 72h. En effet, plus le taux de Sepinov EMT 10 est élevé, plus la quantité de metformine relarguée est élevée Cette corrélation n’est toutefois pas proportionnelle. Les résultats non cumulés montrent que la quantité relarguée à chaque prélèvement (4h, 7h, 24h, 48h, 72h) est dépendante du taux de Sepinov EMT 10 contenu dans la matrice.
Ainsi, un taux de 2% de Sepinov EMT 10 va engendrer un relargage plus important de la metformine à 4h alors qu’un plus faible taux de Sepinov EMT 10 (0,1%) permettra de relarguer plus progressivement dans le temps.
Ainsi, les formulations à 0,1% ; 0,5% et 1% de Sepinov EMT 10 (exemples 9, 10 et 11) terminent leur cinétique à 72h avec une quantité relarguée similaire mais un profil quelque peu différent. Dans le cadre de la présente demande, on préférera donc une formulation ne présentant pas de relargage « flash » (relargage trop important dès 4h), et présentant un relargage le plus progressif possible de la metformine. La formulation ne contenant pas d’agent de relargage (exemple 8) présente un profil de relargage progressif mais la quantité de metformine relarguée est moins importante qu’en présence d’un agent de relargage, laquelle quantité relarguée pourrait être insuffisante dans certaines applications où une quantité plus importante de metformine devrait être libérée tout au long de l’utilisation du pansement.
Exemples 13 à 16 :
Tableau 17 :
Ex. 13 Ex. 14 Ex. 15 Ex. 16
Ref. commerciale % poids % poids % poids % poids
Huile minérale blanche (Puretol 9P de Petro Canada) 68
Huile naphténique blanche (Pionier 2076P de Hansen&Rosenthal) 71,74 66,74 68
SEBS (Kraton G1651 E de Kraton Polymer)(1) 4,9 4,9
SEBS (Kraton G1654 ES de Kraton Polymer)(1) 6,34 6,34
Tetrakis3 -(3,5 -di-tert-butyl-4hydroxyphenyl)propionate de pentacrythitol (Irganox 1010 de BASF) 0,12 0,12 0,12 0,12
Vaseline (Vaseline Codex A de Synteal) 5 5 5
Carboxymethyl cellulose de sodium (CMC Blanose 7H4XF de Aschland) 14,8 14,8 15 15
Metformine de Fukang 5 5 5 5
copolymère du sel de l'acide 2méthyl-2 [( 1 -oxo-2propényl)amino] -1 propanesulfonique et de l'ester 2hydroxyéthyle de l'acide propénoïque (Sepinov EMT 10 de SEPPIC) 2 2 2 2
(1) Les viscosités des deux Kraton étant différentes, on a introduit moins de Kraton G1651 E pour obtenir une viscosité similaire pour les formulations des exemples 15 et 16.
Tableau 18 :
Moyenne relargage cumulé (pg/cm2)
Exemple Oh 4h 7h 24 h 48 h 72 h
Exemple 13 0 481 563 647 711 748
Exemple 14 0 472 560 645 717 756
Exemple 15 0 357 420 509 594 641
Exemple 16 0 343 398 495 597 666
Tableau 19 :
Moyenne relargage non cumulé 'pg/cm2)
Exemple Oh 4h 7h 24 h 48 h 72 h
Exemple 13 0 481 82 84 64 37
Exemple 14 0 472 88 84 72 39
Exemple 15 0 357 63 89 85 48
Exemple 16 0 343 55 97 102 69
La figure 6 est une représentation graphique du relargage cumulé des exemples 13 à 16.
La figure 7 est une représentation graphique du relargage non cumulé des exemples 13 à 16.
Les maquettes des exemples 13 à 16 testées ont un profil de relargage similaire. Cependant, les valeurs de relargage obtenues permettent de distinguer les maquettes des exemples 13 et 14 des maquettes des exemples 15 et 16. En effet, à 72h, les maquettes des exemples 13 et 14 relarguent environ 86% de metformine. La présence ou non de vaseline n’a donc pas d’impact sur le relargage. Les maquettes des exemples 15 et 16, quant à elles, relarguent environ 75% de metformine à 72h sans mettre en évidence un impact du changement d’huile (Puretol vs Pionier) sur les quantités relarguées de metformine.
La différence entre les maquettes réside dans le grade de Kraton utilisé (G1654® pour les maquettes exemples 13 et 14 vs G1651® pour les maquettes des exemples 15 et 16).
Les résultats obtenus montrent un relargage plus progressif (meilleur profil de relargage) en utilisant le Kraton G1651®.
Exemples 17 à 20 :
Tableau 20 :
Ex. 17 Ex. 18 Ex. 19 Ex. 20
Ref. commerciale % poids % poids % poids % poids
SEBS (Kraton G1654 ES de Kraton Polymer) 6 6 6,34 6,34
Huile minérale blanche (Ondina 919 de Shell) 72,88 72,88
Huile naphténique blanche (Pionier 2076P de Hansen&Rosenthal) 71,74 71,74
Tetrakis3 -(3,5 -di-tert-butyl-4hydroxyphenyl)propionate de pentacrythitol (Irganox 1010 de BASF) 0,12 0,12 0,12 0,12
Carboxymethyl cellulose de sodium (CMC Blanose 7H4XF de Aschland) 14 14 14,8 14,8
copolymère du sel de l'acide 2méthyl-2 [( 1 -oxo-2propényl)amino] -1 propanesulfonique et de l'ester 2hydroxyéthyle de l'acide propénoïque (Sepinov EMT 10 de SEPPIC) 2 2 2 2
Metformine de Fukang 5
Metformine de Wanbury 5
Metformine de Weifa 5
Metformine de IPCA 5
Les metformines testées dans les exemples 17 à 20 se distinguent par leur granulométrie comme explicité dans le tableau suivant :
Exemple Population d50 (pm) d90 (pm)
Exemple 17 (Metformine de Fukang) Lnimodale 125 264
Exemple 18 Bimodale 443 1123
Exemple 19 Lnimodale 75 195
Exemple 20 Lnimodale 182 509
Tableau 21 :
Moyenne relargage cumulé (pg/cm2)
Exemple Oh 4h 7h 24 h 48 h 72 h
Exemple 17 0,00 504,59 586,15 650,49 688,83 708,24
Exemple 18 0,00 370,59 442,28 504,08 535,39 553,83
Exemple 19 0,00 315,27 379,15 455,69 503,16 532,00
Exemple 20 0,00 500,08 587,71 662,05 706,56 730,12
Tableau 22 :
Moyenne relargage non cumulé (pg/cm2)
Exemple Oh 4h 7h 24 h 48 h 72 h
Exemple 17 0,00 504,59 81,56 64,34 38,34 19,41
Exemple 18 0,00 370,59 71,69 61,80 31,31 18,44
Exemple 19 0,00 315,27 63,88 76,54 47,47 28,84
Exemple 20 0,00 500,08 87,63 74,34 44,51 23,56
La figure 8 est une représentation graphique du relargage cumulé des exemples 17 à 20.
La figure 9 est une représentation graphique du relargage non cumulé des exemples 17 à 20.
Les relargages les plus intéressants ont été obtenus avec les exemples 17, 19 et 20. En effet, la courbe de relargage cumulé (figure 8) montre que, bien que relarguant une quantité suffisante de metformine, l’exemple 18 présente une progression de relargage de metformine moins élevée que celle des autres exemples. La courbe de relargage non cumulé montre qu’après lOh, la courbe de l’exemple 18 est celle qui relargue le moins de metformine.
En outre, de manière surprenante et inattendue, les échantillons de metformine présentant une granulométrie de faible dimension sont ceux pour lesquels la dissolution a été la moins rapide. Or, habituellement, plus la taille des particules est petite, plus la dissolution est rapide.
Les meilleurs résultats ont été obtenus avec une metformine dont la granulométrie présente une distribution uni-modale. De préférence la granulométrie est de d50<200pm, d90<510pm.

Claims (11)

  1. REVENDICATIONS
    E Pansement comprenant une couche interface, caractérisé en ce que ladite couche interface comprend une trame enduite d’une matrice élastomérique comprenant de la metformine, ses sels et ses complexes.
  2. 2. Pansement selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la matrice élastomérique comprend un élastomère choisi parmi les polymères séquencés triblocs du type ABA comportant deux blocs terminaux A styrène et une séquence centrale B qui est une oléfine saturée comme par exemple éthylène - butylène ou éthylène propylène.
  3. 3. Pansement selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice élastomérique comprend au moins un élastomère, ledit élastomère étant un copolymère séquencé tribloc poly(styrène-(-éthylène-butylène-)-styrène).
  4. 4. Pansement selon Tune quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la metformine présente une granulométrie définie par un d50<300pm et un d90<600pm, de préférence un d50<200pm et un d90<510pm.
  5. 5. Pansement selon Tune quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice élastomérique comprend un plastifiant et/ou un hydrocolloïde.
  6. 6. Pansement selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le plastifiant est un mélange d’huile minérale, de préférence d’huile de paraffine avec de la vaseline, de préférence de 90 à 98% en poids d’huile de vaseline et de 2 à 10% en poids de vaseline.
  7. 7. Pansement selon Tune quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice élastomérique comprend au moins un agent de relargage choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2-méthyl-2[(l-oxo-2-propényl)amino]-lpropanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou du mélange de 2-octyl-l-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2-octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate.
  8. 8. Pansement Tune quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice élastomérique consiste essentiellement en :
    - 0,5 à 15%, de préférence 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la matrice, de metformine, ses sels ou ses complexes ;
    - 2 à 10%, de préférence 3 à 7% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un polymère élastomérique ;
    - 1 à 25%, de préférence 10 à 20% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un hydrocolloïde ;
    - 45 à 95%, de préférence 50 à 85% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un plastifiant ;
    - 0,05 à 1%, de préférence 0,1 à 0,5% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un agent antioxydant ;
    - 0,01 à 10%, de préférence 0,05 à 5% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’un agent de relargage choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2méthyl-2[(l-oxo-2-propényl)amino]-l-propanesulfonique et de Tester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou le mélange de 2-octyl-l-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate.
  9. 9. Pansement selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la matrice élastomérique consiste essentiellement en :
    - 0,5 à 15%, de préférence 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la matrice, de metformine, ses sels ou ses complexes ;
    - 2 à 10%, de préférence 3 à 7% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un polymère élastomérique ;
    - 1 à 25%, de préférence 10 à 20% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un composé hydrocolloïde ;
    - 45 à 95%, de préférence 50 à 85% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’au moins un plastifiant ;
    - 0,01 à 10%, de préférence 0,05 à 5% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d’un agent de relargage choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2méthyl-2[(l -oxo-2-propényl)amino]-l-propanesulfonique et de Tester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou le mélange de 2-octyl-l-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate.
  10. 10. Pansement comprenant de la metformine, caractérisé en ce que le pourcentage de libération de metformine au bout de 72 heures est compris entre 40 et 100 % de la quantité de metformine introduite dans le pansement.
  11. 11. Procédé de fabrication d’un pansement selon l’une des revendications précédentes,
    5 caractérisé en ce qu’il comprend :
    1. la préparation d’une couche interface formée d’une matrice élastomérique par :
    i. préparation d’une matrice élastomérique par dispersion de la metformine, ses sels et ses complexes dans un élastomère, ii. l’enduction d’une trame avec la matrice élastomérique préparée à l’étape i.
    10 2. optionnellement le recouvrement de la couche interface par au moins une couche absorbante
    3. optionnellement le maintien de la couche interface et de l’éventuelle couche absorbante par une bande ou un support adhésif destiné à se fixer sur les zones périphériques de peau saine éloignées de la plaie.
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