[go: up one dir, main page]

KR20070088447A - 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 - Google Patents

안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 Download PDF

Info

Publication number
KR20070088447A
KR20070088447A KR1020077000683A KR20077000683A KR20070088447A KR 20070088447 A KR20070088447 A KR 20070088447A KR 1020077000683 A KR1020077000683 A KR 1020077000683A KR 20077000683 A KR20077000683 A KR 20077000683A KR 20070088447 A KR20070088447 A KR 20070088447A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
salt
anthracycline glycoside
acid
mixture
idarubicin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020077000683A
Other languages
English (en)
Inventor
로베르토 아로시오
마르코 빌라
시모네타 아마티
Original Assignee
시코르, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시코르, 인크. filed Critical 시코르, 인크.
Publication of KR20070088447A publication Critical patent/KR20070088447A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 동결건조 및 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염, 특히 염산염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 안트라사이클린 글리코시드 염의 안정화 방법, 및 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염, 예컨대 항종양성 화합물 이다루비신 염산염, 또는 화합물 독소루비신 염산염 및 에피루비신 염산염의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드{STABLE LYOPHILIZED ANTHRACYCLINE GLYCOSIDES}
본 출원은 2005년 5월 11일자로 출원된 미국 가출원 제60/680,139호를 기초로 하여 우선권을 주장한다.
본 발명은 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염, 특히 이다루비신(Idarubicin), 독소루비신(Doxorubicin) 및 에피로비신(Epirobicin)의 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
안트라사이클린 글리코시드는 항생 활성 및 항암 활성을 모두 갖는 화합물로서, 여기서 테트라히드로나프타센 크로모포어는 글리코시드 결합에 의해 당, 일반적으로 아미노당과 같은 기본 당에 연결되어 있다. 안트라사이클린 글리코시드의 예는, 하기식의 다우노루비신,
Figure 112007002804533-PCT00001
하기식의 에피루비신,
Figure 112007002804533-PCT00002
하기식의 이다루비신,
Figure 112007002804533-PCT00003
및 하기식의 독소루비신을 포함한다.
Figure 112007002804533-PCT00004
이다루비신은 다우노루비신의 4-데메톡시(demethoxy) 유도체이다. 이다루비신은 유방암, 폐암, 위암, 난소암 및 림프계암을 포함하는 다양한 암 치료에 사용되어 온 항암제이다. 이다루비신은 하기식
Figure 112007002804533-PCT00005
의 이다루비신 염산염의 정맥주사로서, 이다마이신(IDAMYCIN®)이라는 상품명으로 판매된다. 이다루비신 염산염은 물, 메탄올 및 디메틸포름아미드와 같은 기타 극성 용매에 용해되는 적-오렌지색 결정 분말이다. 이는 아세톤, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드에는 실질적으로 용해되지 않는다. 이다루비신 염산염은 175-180℃의 녹는점 및 0.5% w/v 농도의 수용액에서 5.0-6.5의 pH를 갖는다.
에피루비신은 유방암, 폐암, 위암, 난소암 및 림프계암을 포함하는 다양한 암 치료에 사용되어 온 항암제이다. 에피루비신은 하기식,
Figure 112007002804533-PCT00006
의 에피루비신 염산염의 정맥주사로서, 미국에서는 엘렌스(ELLENCE®)라는 상품명으로, 캐나다에서는 파모루비신(PHARMORUBICIN®)이라는 상품명으로 판매된다. 에피루비신은 50℃의 온도에서 물, 메탄올 및 에틸 알코올에 용해되는 어두운 적색 결정 분말이다. 이는 아세톤, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드에는 실질적으 로 용해되지 않는다. 에피루비신 염산염은 173-177℃의 녹는점, 7.7의 물에서의 pKa 및 0.5% w/v 농도의 수용액에서 4-5.5의 pH를 갖는다.
독소루비신은 방광암, 유방암 및 전립선암을 포함하는 다양한 암 치료에 사용되어 온 항암제이다. 독소루비신은 하기식,
Figure 112007002804533-PCT00007
의 독소루비신 염산염의 정맥주사로서, 미국 및 캐나다에서는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN®)이라는 상품명으로, 독일에서는 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN®)이라는 상품명으로 판매된다. 독소루비신은 물, 메탄올에 용해되는 오렌지-적색 결정 분말이다. 이는 아세톤, 벤젠, 클로로포름 및 에틸 에테르에는 실질적으로 용해되지 않는다. 독소루비신 염산염은 204-205℃의 녹는점을 갖는다.
독소루비신은 미국특허 제3,590,028호에 개시되어 있다. 스트렙토마이세스 퍼시셔스 바 카에시우스(Streptomyces peucetius var caesius)의 발효 배양액으로부터 독소루비신을 분리하는 방법도 여기에 개시되어 있다.
다우노루비신은 미국특허 제4,012,284호에 개시되어 있다. 스트렙토마이세스 퍼시셔스의 발효 배양액으로부터 다우노루비신을 분리하는 방법도 여기에 개시되어 있다.
에피루비신은 유럽특허 제0819132호에 개시되어 있다. 다우노루비신으로부터 에피루비신을 얻는 방법도 여기에 개시되어 있다.
이다루비신은 독일특허 제2525633호에 개시되어 있다. 다우노마이시논으로부터 이다루비신을 얻는 방법도 여기에 개시되어 있다.
미국특허 제4,946,831호는 무균의, 발열성 물질이 없는(pyrogen-free), 사용될 안트라사이클린 글리코시드 용액의 제조방법을 개시하고 있다. 이들 용액은 동결건조체(lyophilizate)로부터 재구성되지 않은, 생리학적으로 허용가능한 용매에 용해된 안트라사이클린 글리코시드의 생리학적으로 허용가능한 염으로 구성된다. 또한, 이들 용액은 2.5-6.5의 pH를 갖는다.
동결건조된 안트라사이클린 글리코시드염을 용해하는 것이 보다 용이하기 때문에, 본 기술분야에서 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드염 및 이러한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드염의 제조방법에 대한 필요가 있다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 동결건조 안트라사이클린 글리코시드 염을 제공하며, 여기에서 안트라사이클린 글리코시드는 에피루비신(Epirubicin), 이다루비신, 에피다우노루비신(Epidaunorubicin), 및 다우노루비신(Daunorubicin)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 안트라사이클린 글리코시드는 바람직하게는 이다루비신 또는 에피루비신이다.
다른 양태에서, 본 발명은 안정한 동결걸조 안트라사이클린 글리코시드 염을 제공한다; 여기에서 안트라사이클린 글리코시드는 에피루비신, 이다루비신, 에피다 우노루비신, 독소루비신 및 다우노루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 안트라사이클린 글리코시드는 바람직하게는 이다루비신 또는 에피루비신이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 상기 고체 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량 당 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량의 완충액, 및 물, 그리고 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 혼합하는 단계를 포함하는 안트라사이클린 글리코시드 염의 안정화 방법을 제공한다; 여기에서 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염, 및 다우노루비신 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 상기 고체 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량 당 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량의 수지, 및 물, 그리고 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 혼합하는 단계; 및 얻은 혼합물을 여과하는 단계를 포함하는 안트라사이클린 글리코시드 염의 안정화 방법을 제공한다; 여기에서 수지는 기본 속성을 갖는 유기 공중합체이고, 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염, 독소루비신 염 및 다우노루비신 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 발명은 알파 하이드록실 케톤 부분(moiety)을 함유하는 안트라사이클린 글리코시드 염과 물, 그리고 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 혼합하는 단계; 얻은 혼합물을 짧은 시 간 동안 가열하는 단계; 및 얻은 가열된 혼합물을 빠르게 냉각하는 단계를 포함하는 알파 하이드록실 케톤 부분을 함유하는 안트라사이클린 글리코시드 염의 정제방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 상기 고체 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량 당 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량의 완충액, 및 물, 그리고 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 혼합하는 단계; 및 얻은 혼합물을 냉각 및 동결건조하는 단계를 포함하는 안트라사이클린 글리코시드 염의 안정한 동결건조 형태의 제조방법을 제공한다; 여기에서 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염, 및 다우노루비신 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 상기 고체 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량당 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량의 수지, 및 물, 그리고 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매를 혼합하는 단계; 및 얻은 혼합물을 여과하는 단계; 및 여과액을 냉각 및 동결건조하는 단계를 포함하는 안트라사이클린 글리코시드 염의 동결건조 형태의 제조방법을 제공한다; 여기에서 수지는 기본 속성을 갖는 유기 공중합체이고, 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염, 독소루비신 염 및 다우노루비신 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 안정한 동결건조 안트라사이클린 글리코시드 염, 바람직하게는 염산염, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 제형 을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법으로 제조된 안정한 동결건조 안트라사이클린 글리코시드 염, 바람직하게는 염산염, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 제형을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법으로 제조된 안정한 동결건조 안트라사이클린 글리코시드 염, 바람직하게는 염산염, 및 약학적 허용 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 제형을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 안정한 동결건조 안트라사이클린 글리코시드 염, 바람직하게는 염산염의 약학 조성물 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "안정한"은 동결건조 안트라사이클린 글리코시드 염에 대해서, 특정 기간 동안 특정 온도에서 유지시에 분해(degradation) 생성물의 수준이 특정 한계를 넘어서 증가하지 않는 동결건조 안트라사이클린 글리코시드 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "실온"은 약 18-25℃의 온도를 지칭하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "H2CO3"는 CO2 기체의 수용액을 지칭한다.
동결건조 생성물의 물에의 용해가 약품의 수용액의 빠른 조제를 위해 선택되는 방법으로 공지되어 있기는 하지만, 미국특허 제4,946,831호는 청구된 안트라사이클린 용액은 동결건조물(lyophilizate)로부터 재구성되지 않았다고 명시적으로 기술하고 있다. 이는 안트라사이클린 글리코시드는 안정한 동결건조 형태로 얻기 어렵기 때문일 수 있다. 이는 이다루비신 염산염, 독소루비신 염산염 및 에피루비신 염산염의 경우 특히 그러하다.
이다루비신 염산염과 관련하여, 이다루비신 염산염은 그다지 수용성이 아니라고 공지되어 있다. 동결건조될 이다루비신 염산염의 출발 수용액은, 그 낮은 수용성 때문에 약 1% w/w의 이다루비신 염산염을 함유할 것이다. 이다루비신 염산염과 같은 매우 불용성 염의 침전 동안 정확한 화학양론적 염을 얻기란 매우 곤란하다. 또한, 동결건조될 용액을 조제하는 데 이용되는 이다루비신 염산염에 일반적으로 존재하게 되는 소량의 유리 염산은 동결건조 단계 동안 생성물을 떠나지 않고, 그 대신 동결건조 공정 동안 농축화를 겪는다. 그러므로, 동결건조의 개시시의 매우 소량의 유리 염산조차도 동결건조 무정형 분말 내에 매우 낮은 국소 pH를 생성할 수 있다. 이는 생성물의 질에 영향을 주는데, 그 이유는 이다루비신 염산염 용액의 안정성은 용액의 pH와 관련되기 때문이다. 그러나, 이다루비신 염산염 용액의 안정성은 저장 온도에도 좌우된다. 따라서, 만일 용액이 적절한 조건에서 저장되지 않으면, 하기 반응식으로 예시하는 바와 같은 분해 생성물이 얻어진다.
Figure 112007002804533-PCT00008
따라서, 이다루비신 HCl의 용액을 20℃에서 낮은 pH 범위에 노출시키면, 비당체(aglycone)의 함량 증가가 검출된다. 더욱이, 같은 용액을 약 4℃의 온도에서 같은 낮은 pH 범위에 노출시키면, 비당체 불순물 또한 더 소량이긴 하지만 검출된다. 더 나아가, 이다루비신 HCl의 용액을 높은 pH 범위에 노출시키면, 이다루비신 비당체 비스-안하이드로(bis-anhydro) 함량의 증가가 검출된다. 또한, 같은 용액을 약 4℃의 온도에서 동일한 높은 pH 범위에 노출시키면, 더 소량의 비스-안하이드로 불순물도 검출된다. 더 나아가, 이 불순물들의 양은, 동결건조 공정 동안 pH가 안정하지 않으면 또한 증가하여, 증가된 함량의 불순물을 갖는 생성물을 얻게 되는데, 이는 시간 경과에 따라 안정하지 않다.
따라서, 이다루비신 염산염은 pH 3.5에서 가장 안정한 것으로 밝혀졌다. 이 pH에서의 이다루비신 염산염은 가장 적은 양의 아글리콘 및 비스-안히드로 불순물을 포함하며, 이러한 불순물의 양은 20℃에서 조차도 시간 경과에 따라 일정한 것으로 간주될 수 있다. 유사하게, 독소루비신 염산염 및 에피루비신 염산염도, 이들이 가장 안정적인 pH에서 이들 화합물에 대해 가장 적은 양으로 아글리콘 및 비스-안히드로 불순물을 포함할 수 있다.
에피루비신 염산염의 불순물에 대해서는, 안트라사이클린 글리코시드가 이의 이량체와 평형을 유지하는 상태로 존재한다고 알려져 있다. 그러나, 이량체의 함량은 평형을 유지하는데 요구되는 시간은 물론 pH에도 의존한다.
이러한 이량체는 결정화 동안 모액(mother liquor) 상태로 유지되기 때문에 제거하기가 용이하다. 그러나, 결정화된 생성물을 물에 용해시켜, 동결건조용 용액을 제조하는 경우, 빠른 평형화로 인해 다시 이량체 함량의 증가가 초래된다.
본 발명은 그 후, 상기 용액을 안정화시키고 동결건조 과정을 수행함으로써, 제제를 제조하는데 사용하기 위한 동결건조된 안정한 안트라사이클린 글리코시드 염을 제조한다.
본 발명은 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염을 제공하며, 이때, 안트라사이클린 글리코시드는 에피루비신, 이다루비신, 에피다우노루비신 및 다우노루비신으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는 안트라사이클린 글리코시드는 이다루비신 또는 에피루비신이다.
또한, 본 발명은 안트라사이클린 글리코시드를 에피루비신, 이다루비신, 에피다우노루비신, 독소루비신 및 다우노루비신으로 구성된 군으로부터 선택하는 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염을 제공한다. 안트라사이클린 글리코시드로는 이다루비신 또는 에피루비신인 것이 바람직하다.
본 발명의 안정한 동결건조된 이다루비신 염산염은, 약 2℃ 내지 8℃의 온도에서, 약 1년 이상 동안, 바람직하게는 약 2년 이상 동안, 보다 바람직하게는 약 5년 이상 동안 유지한 경우, HPLC로 측정한 아글리콘 불순물의 수준이 이다루비신 염산염의 양에 대해 약 0.5% w/w 보다 큰 값으로 증가하지 않는 동결건조된 이다루비신 염산염을 포함한다.
본 발명의 안정한 동결건조된 독소루비신 염산염은, 약 20℃의 온도에서 약 1년 이상 동안 유지한 경우, HPLC로 측정한 아글리콘 불순물의 수준이 독소루비신 염산염의 양에 대해 약 2% w/w 보다 큰 값으로 증가하지 않는 동결건조된 독소루비신 염산염을 포함한다.
본 발명의 안정한 동결건조된 에피루비신 염산염은, 약 -3℃ 내지 +5℃의 온도에서, 약 1년 이상 동안, 바람직하게는 약 2년 이상 동안, 보다 바람직하게는 약 4년 이상 동안 유지한 경우, HPLC로 측정한 이량체 불순물의 수준이 에피루비신 염산염의 양에 대해 약 1% w/w 보다 큰 값으로 증가하지 않는 동결건조된 에피루비신 염산염을 포함한다.
바람직하게, 안트라사이클린 글리코시드 염의 염은 염산(HCl), 브롬화수소(HBr), 에미(emi)-황산염(HSO4 -), 및 유기 비카르복실산의 염으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게, 유기 비카르복실산은 말레산, 숙신산, 글루타르산 및 포름산으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게, 염은 염산염이다.
본 발명은 고체 안트라사이클린 글리코시드 염; 안트라사이클린 글리코시드 염의 몰당량 당 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량의 완충액; 및 물과, 물과 알코올, 케톤 또는 에테르와의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 혼합하는 단계를 포함하는, 안트라사이클린 글리코시드 염의 안정화 방법을 추가로 제공하며, 이때, 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염 및 다우노루비신 염으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 고체 안트라사이클린 글리코시드 염; 안트라사이클린 글리코시드 염의 몰당량 당 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량의 수지; 및 물과, 물과 알코올, 케톤 또는 에테르와의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 혼합하는 단계를 포함하는, 안트라사이클린 글리코시드 염의 안정화 방법을 제공하며, 이때, 수지는 염기성을 가지는 유기 공중합체이고, 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염 및 다우노루비신 염으로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게, 안트라사이클린 글리코시드 염은 안트라사이클린 글리코시드 염산염, 안트라사이클린 글리코시드 브롬화수소염, 안트라사이클린 글리코시드 에미-황산염, 및 유기 비카르복실산(예를 들어, 말레산, 숙신산, 글루타르산 및 포름산) 유래의 안트라사이클린 글리코시드 염으로 구성된 군에서 선택된다. 안트라사이클린 글리코시드 염은 미량의 유리산을 함유할 수 있으며, 염이 염산염인 경우, 안트라사이클린 글리코시드 염은 미량의 유리 염산을 함유할 수 있다.
안트라사이클린 글리코시드 염은, 본 명세서에 참고문헌으로 포함된, GB 2.215.332 및 WO 90/04601에 기술된 바와 같이, 유리 염기를 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름)에 용해하고, 수용액 또는 메탄올 중에, 안트라사이클린 글리코시드 염산염에 대해, 적당한 산(예를 들어, 염산)을 첨가함으로써, 유리 염기로부터 수득할 수 있다.
추가적으로, 고체 안트라사이클린 글리코시드 염은 결정질 또는 무정형일 수 있다. 바람직하게, 고체 안트라사이클린 글리코시드 염은 결정질이다.
본 발명의 안트라사이클린 염을 안정화하는 방법에서, 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 것이 바람직하다. 또한, 케톤은 아세톤인 것이 바람직하다. 이 방법에 있어 바람직한 에테르는 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시메탄 또는 2-메톡시에탄올이다. 바람직하게, 용매는 물이다.
완충액 또는 수지를 첨가하기 이전에 안트라사이클린 글리코시드 염을 용매와 혼합하여 용액을 얻는 것이 바람직하다. 안트라사이클린 글리코시드 염의 용해도는 매우 낮기 때문에, 이러한 용액은 매우 많이 희석하여야 한다. 바람직하게, 이러한 용액의 농도는 안트라사이클린 글리코시드 염에 대해 약 0.5% 내지 약 5%이다.
완충액 및 수지는, 안트라사이클린 글리코시드 염 용액을 동결건조하기 이전에 안정화를 위해 사용한다. 완충액은 약염기를 약산과 혼합하여 얻은 염, 또는 이러한 염의 약산과의 혼합물에서 얻은 것을 포함할 수 있다. 바람직하게, 이러한 염은, 아세트산암모늄, 포름산암모늄, 탄산수소암모늄 및 탄산수소나트륨으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게, 약산은 염과 혼합되며, 아세트산, 포름산 및 H2CO3로 구성된 군에서 선택된다. 이러한 염의 약산과의 바람직한 혼합물은 아세트산암모늄 및 아세트산, 포름산암모늄 및 아세트산, 포름산암모늄 및 포름산, 탄산수소암모늄 및 H2CO3 및 탄산수소나트륨 및 H2CO3로 구성된 군에서 선택된다.
완충액의 조성은 출발 안트라사이클린 글리코시드 염에 따라 선택될 수 있다. 바람직하게, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 이다루비신 염인 경우, 아세트산암모늄 및 아세트산의 혼합물, 또는 탄산수소암모늄 및 H2CO3의 혼합물이 사용된다. 바람직하게, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 에피루비신 염인 경우, 아세트산암모늄이 완충액으로서 사용될 수 있다. 바람직하게, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 독소루비신 염인 경우 완충액으로서 아세트산암모늄, 포름산암모늄 및 아세트산의 혼합물, 포름산암모늄 및 포름산의 혼합물 또는 탄산수소나트륨 및 H2CO3의 혼합물이 사용된다. 탄산수소암모늄이 독소루비신, 이다루비신 및 에피루비신 염에 적절할 수 있다.
바람직하게, 수지는 고체 표면에 연결된 3차 아민 또는 이러한 3차 아민의 염을 포함할 수 있다. 바람직하게, 염은 약산 염이다. 바람직하게, 약산은 아세트산 또는 포름산이다. 바람직하게, 수지는 앰버라이트(Amberlite)®, 앰버라이트: FPA51, 앰버라이트 FPA53, 앰버라이트 FPA54, 앰버라이트 FPA55, 앰버라이트 FPA40, 앰버라이트 FPA42, 앰버라이트 FPA90, 앰버라이트 FPA91, 앰버라이트 FPA97, 앰버라이트 FPA98, 앰버라이트 IRA900, 앰버라이트 IRA910, 앰버젯(Amberjet) 4200, 앰버라이트 IRA 67, 앰버라이트 IRA 96, 앰버리스트(Amberlyst) A21 , 앰버리스트 A23 , 및 앰버리스트 A24로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게, 수지는 앰버라이트®이고, 가장 바람직하게는 앰버라이트® Ira-67이다. 수지의 조성은 출발 안트라사이클린 글리코시드 염에 따라 선택될 수 있다. 바람직하게, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 독소루비신 또는 이다루비신 염인 경우, 수지는 앰버라이트® IRA-67 아세테이트일 수 있다. 바람직하게, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 에피루비신 염인 경우, 수지는 앰버라이트® IRA-67 유리 염기일 수 있다.
본 발명의 방법에서 완충액 또는 수지의 양은 출발 안트라사이클린 글리코시드 염의 몰당량 당 약 0.3% 내지 약 3.0% 몰당량의 양이다. 바람직하게, 완충액 및 수지는 출발 안트라사이클린 글리코시드 염의 몰당량 당 0.5% 내지 약 1.5% 몰당량의 양으로 사용된다.
완충액 또는 수지를 포함하는 안정화제를 첨가한 후, 4℃ 내지 상온에서의 안트라사이클린 글리코시드 염의 안정성이 증가된다.
바람직하게, 안트라사이클린 글리코시드 염이 알파 히드록실 케톤 부분을 함유할 경우, 염을 안정화시키기 전에 정제 공정을 수행한다. 바람직하게, 알파 히드록실 케톤 부분을 함유하는 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 또는 독소루비신이다.
따라서, 본 발명은 알파 히드록실 케톤 부분을 함유하는 안트라사이클린 글리코시드 염을 물 및 물과 알코올, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 혼합시키는 단계; 얻어진 혼합물을 단시간 동안 가열하는 단계; 및 그 후 얻어진 가열된 혼합물을 빠르게 냉각시키는 단계를 포함하는, 알파 히드록실 케톤 부분을 함유하는 안트라사이클린 글리코시드 염을 정제하는 방법을 제공한다.
바람직하게, 정제는 알파 히드록실 케톤 부분을 함유하는 안트라사이클린 글리코시드 염을 물과 혼합하여 용액을 얻는 것으로 수행된다. 용액을 바람직하게 약 5O℃ 내지 약 7O℃의 온도로 가열한다. 바람직하게, 용액을 약 30 내지 약 90 분 동안, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60 분 동안 가열한 후, 상온으로 냉각한다. 만일 출발 용액의 pH가 적어도 5.4라면, 가열 전에 산을 용액에 첨가함으로써, pH를 바람직하게는 약 3.2 내지 약 3.8로 조절할 수 있다. 용액의 pH를 조절하는데 적절한 산은 염산(HCl), 브롬산(HBr), 황산, 또는 비카르복실산(bicarboxylic acid), 예를 들면 말레산, 숙신산, 글루타르산 및 포름산을 포함할 수 있다. 바람직하게, 산은 HCl이다.
본 발명은 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 안트라사이클린 글리코시드 염 몰당량 당 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량의 완충액 및, 물 및 물과 알코올, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 혼합시키는 단계; 그 후 얻어진 혼합물을 냉동시키고 동결건조시키는 단계를 포함하는, 안정하고 동결건조된 형태의 안트라사이클린 글리코시드 염을 제조하는 방법을 제공하는데, 여기서 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염, 및 다우노루비신 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
본 발명은 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 안트라사이클린 글리코시드 염 몰당량 당 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량의 수지 및, 물 및 물과 알코올, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 혼합시키는 단계; 얻어진 혼합물을 여과하는 단계; 그 후 여과액을 냉동시키고 동결건조시키는 단계를 포함하는, 안정하고 동결건조된 형태의 안트라사이클린 글리코시드 염을 제조하는 방법을 제공하는데, 여기서 수지는 염기성 성질을 갖는 유기 공중합체이고, 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염, 독소루비신 염 및 다우노루비신 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
바람직하게, 안트라사이클린 글리코시드 염 용액의 안정화제로서 수지를 사용하는 경우, 안트라사이클린 글리코시드 염을 냉동 및 동결건조하기 전에 수지를 여과한다. 따라서, 안정화제가 없는 안정화된 용액을 동결건조 직전에 얻는다. 그 결과, 동결건조된 생성물도 또한 안정화제가 없을 것이다.
또한, 본 발명의 안정하고 동결건조된 형태의 안트라사이클린 글리코시드 염을 제조하는 방법에서, 안트라사이클린 글리코시드 염이 알파 히드록실 케톤 부분을 함유하는 경우, 안트라사이클린 글리코시드 염을 안정화, 냉동 및 동결건조하기 전에 정제 공정을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염은 극소량의 아글리콘 및 비스-안히드로 분해 생성물을 포함한다. 미국 약전에 기재된 방법에 의해 수행된 HPLC에 의해 평가된 아글리콘 및 비스-안히드로 분해 생성물의 양은 0.3% 이하, 바람직하게는 0.2% 이하, 그리고 매우 바람직하게는 0.1% 이하의 아글리콘 분해 생성물, 그리고 0.3% 이하, 바람직하게는 0.2% 이하, 그리고 매우 바람직하게는 0.15% 이하의 아글리콘 비스-안히드로 분해 생성물이다.
안트라사이클린 글리코시드 염이 알파 히드록시 케톤 구조를 포함하는 경우, 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염은 0.2% 이하, 바람직하게는 0.1% 이하를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염, 바람직하게는 염산염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 제제를 더 제공한다.
본 발명은, 본 발명의 방법에 의해 제조된 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염, 바람직하게는 염산염 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염, 바람직하게는 염산염 염과, 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 함유하는 약학 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염, 바람직하게는 염산염 염의 용도를 제공한다.
본원에서 사용한 용어 "약학 제형"로는, 정제, 환제, 분제, 액제, 현탁액, 에멀션, 과립제, 캡슐제, 좌제, 또는 주사형 제제가 포함된다. 상기 약학 조성물은 바람직하게는, 산성 부형제를 사용하지 않고 제형화된다. 본 발명의 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염를 함유하는 약학 조성물은, 희석제 또는 부형제, 예컨대 충전제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕해제, 표면 활성제, 및 윤활제를 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 다양한 투여 양식은 치료 목적에 따라, 예를 들어, 정제, 환제, 분제, 액제, 현탁액, 에멀션, 과립제, 캡슐제, 좌제, 또는 주사형 제제에서 선택될 수 있다.
당업계에 일반적으로 공지되어 있고 광범위하게 사용되는 임의 부형제를 약학 조성물에 사용할 수 있다. 사용되는 담체로는, 락토스, 백당, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 칼슘 카르보네이트, 카올린, 결정질 셀룰로스, 규산 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 사용되는 결합제로는, 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽(simple syrup), 글루코스 용액, 전분 용액, 겔라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 쉘락, 메틸 셀룰로스, 포타슘 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 사용되는 붕해제로는, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미날리아(laminalia) 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴술페이트, 스테아르산의 모노글리세리드, 전분, 락토스 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 사용되는 붕해 억제제로는, 백당, 스테아린, 코코넛 버터, 경화유 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 사용되는 흡수 촉진제로는, 4차 암모늄 염기, 나트륨 라우릴술페이트 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 사용되는 습윤화제로는, 글리세린, 전분 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 사용되는 흡착제로는, 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 사용되는 윤활제로는, 정제한 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 정제는, 당의정, 겔라틴 필름 코팅정, 장용정, 필름 코팅정, 이중층 정제, 및 다층 정제와 같이, 일반적으로 공지된 코팅 재료로 추가 코팅될 수 있다.
약학 조성물을 환제의 형태로 형상화할 경우, 당업계에서 사용되는 임의의 일반적으로 공지된 부형제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 담체로는, 락토스, 전분, 코코넛 버터, 경화성 식물유, 카올린, 탈크 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 사용되는 결합제로는, 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 고무 분말, 겔라틴, 에탄올 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 사용되는 붕해제로는, 한천, 라미날리아 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
약학 조성물을 좌제의 형태로 형상화하고자 할 경우, 당업계에서 사용되는 임의의 일반적으로 공지된 부형제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 부형제로, 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 버터, 고급 알콜, 및 고급 알콜의 에스테르, 겔라틴, 및 반합성 글리세리드가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
주사형 약학 조성물을 제조할 경우, 용액 및 현탁액을 멸균시키고, 바람직하게는 혈액에 대해 등장성으로 만든다. 주사형 제제는, 당업계에 일반적으로 공지된 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 주사형 제제용의 담체로는, 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 당업자라면, 거의 또는 전혀 실험해보지 않고도, 주사형 제제를 등장성으로 만드는데 필요한 염화나트륨, 글루코스, 또는 글리세린의 양을 용이하게 결정할 수 있다.
추가의 성분, 예컨대 용해제, 완충액, 및 진통제를 첨가할 수 있다. 또한, 필요한 경우, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제, 및 기타의 약물을, 목적하는 제제에 첨가할 수 있다.
정신분열증의 치료용 약학 조성물 중에 함유되는 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염의 양은, 정신분열증과 관련된 증상을 치료, 완화 또는 경감시키는데 충분해야 한다. 바람직하게는, 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염는, 투여량 중의 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 약학 조성물은, 환자의 연령, 성별, 및 증상에 따라 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 에멀션, 과립제 및 캡슐제를 경구 투여할 수 있다. 주사형 제제는, 개별적으로, 또는 글루코스 용액 및 아미노산 용액과 같은 주사용 주입물과 함께 혼합하여 정맥내 투여될 수 있다. 필요한 경우, 주사형 제제는 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여될 수 있다. 좌제는 직장내 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 정신분열증 치료용 약학 조성물의 투약량은, 사용 방법, 환자의 연령, 성별, 및 상태에 의존할 것이다. 바람직하게는, 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염는, 약 0.1 mg/체중 1 kg/1일 내지 약 10 mg/체중 1 kg/1일의 양으로 투여된다. 더욱 바람직하게는, 약 1 mg 내지 200 mg의 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염가 투여량 중에 포함될 수 있다.
특정의 바람직한 구현예를 참조하여 본 발명을 기재하였지만, 다른 구현예도 당업자에게는 명세서를 고려했을 때 명백할 것이다. 또한, 본 발명의 조성물 제조 및 사용 방법을 상세히 기재한 하기의 실시예를 참조하여, 본 발명을 추가로 명확히 기재한다. 당업자에게는, 재료 및 방법 모두에 대한 많은 변경이 본 발명의 범주를 벗어나지 않고도 실시될 수 있음이 명백할 것이다.
실시예 1: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 분석 결과는 t=0에서 보고된 데이타에 제시되어 있다. 이다루비신 염산염에 대하여 t=0에서 3 몰%의 NH4OH를 상기 용액에 첨가한 후, 이 용액을 지정 시간 동안 20℃에서 항온처리하였다. 표 1의 결과로부터, 높은 pH(6.69)에서 예상대로 비스-안히드로 분해 생성물이 경시적으로 증가하고, 아글리콘은 거의 증가하지 않는 것이 확인된다.
20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
NH3 3 몰% t=0 6.69 0.59 -
25 시간 0.60 3.00
122 시간 0.61 13.46
실시예 2: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 분석 결과는 t=0에서 보고된 데이타에 제시되어 있다. 이다루비신 염산염에 대하여 t=0에서 1 몰%의 NH4OH를 상기 용액에 첨가한 후, 이 용액을 지정 시간 동안 20℃에서 항온처리하였다.
20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
NH3 1 몰% t=0 6.56 0.59 -
29 시간 0.58 2.37
54 시간 0.58 3.56
146 시간 0.59 8.03
표 2의 결과로부터, 높은 pH(6.56)에서 예상대로 비스-안히드로 분해 생성물이 경시적으로 증가하고, 아글리콘은 거의 증가하지 않는 것이 재차 확인된다.
실시예 3: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 분석 결과는 t=0에서 보고된 데이타에 제시되어 있다. 이다루비신 염산염에 대하여 t=0에서 3 몰%의 NH4OH를 상기 용액에 첨가한 후, 이 용액을 지정 시간 동안 4℃에서 항온처리하였다.
표 3의 결과로부터, pH(6.69)가 높은 경우에는 4℃ 정로도 낮은 온도에서조차 비스-안히드로 분해 생성물이 경시적으로 증가하는 것이 확인된다.
4℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
NH3 3 몰% t=0 6.69 0.59 -
28 시간 0.59 0.63
129 시간 0.59 1.87
실시예 4: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 분석 결과는 t=0에서 보고된 데이타에 제시되어 있다. 이다루비신 염산염에 대하여 t=0에서 1 몰%의 NH4OH를 상기 용액에 첨가한 후, 이 용액을 지정 시간 동안 4℃에서 항온처리하였다.
4℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
NH3 1 몰% t=0 6.56 0.59 -
34 시간 0.58 0.50
56 시간 0.58 0.74
149 시간 0.58 1.33
이들 데이타로부터 pH가 약간 낮은 경우에도 실시예 3의 결과를 얻을 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 5: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 분석 결과는 t=0에서 보고된 데이타에 제시되어 있다. 추가의 화학물질을 첨가하지 않고, 상기 용액을 지정 시간 동안 20℃에서 항온처리하였다. 표 5의 결과는 예상대로 비스-안히드로 함량이 증가한다는 것을 보여준다.
20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
자체 용해됨 t=0 5.66 0.59 -
26 시간 0.57 0.41
57 시간 0.58 0.84
148 시간 0.58 1.20
실시예 6: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 분석 결과는 t=0에서 보고된 데이타에 제시되어 있다. 추가의 화학물질을 첨가하지 않고, 상기 용액을 지정 시간 동안 4℃에서 항온처리하였다. 표 6의 결과는 4℃에서도 비스-안히드로 함량이 증가한다는 것을 보여준다.
4℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
자체 용해됨 t=0 5.66 0.59 -
31 시간 0.57 0.11
154 시간 0.57 0.30
실시예 7: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었다. t=0에서, 이다루비신 염산염에 대해 HCl 1 몰%를 첨가하여 용액의 pH를 낮추었다. 이 용액을 20℃에서 지정 시간 동안 항온처리하였다.
20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
HCl 1 몰% t=0 3.91 0.59 -
28 시간 0.57 0.04
168 시간 0.58 0.09
406 시간 0.59 0.25
이들 결과는, pH를 낮추면 406 시간 정도로 긴 시간이 경과한 후에도 비스-안히드로가 0.25%만 생긴다는 것을 보여준다.
실시예 8: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었다. t=0에서, 이다루비신 염산염에 대해 HCl 1 몰%를 첨가하여 용액의 pH를 낮추었다. 이 용액을 4℃에서 지정 시간 동안 항온처리하였다.
4℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
HCl 1 몰% t=0 3.91 0.59 -
33 시간 0.57 -
169 시간 0.58 0.06
407 시간 0.58 0.05
이들 결과로부터, pH를 낮추고 온도도 4℃로 낮추면 비스-안히드로가 소량만(0.05%) 형성된다는 것이 확인된다.
실시예 9: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었다. t=0에서, 이다루비신 염산염에 대해 HCl 1.3 몰%를 첨가하여 용액의 pH를 3.6으로 낮추었다. 이 용액을 20℃에서 지정 시간 동안 항온처리하였다.
20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
pH를 3.60으로 낮추는 데 필요한 양의 HCl; 과잉의 HCl=1.3 몰% t=0 3.60 0.59 -
22 시간 0.59 -
76 시간 0.59 -
124 시간 0.60 -
366 시간 0.61 0.01
이 결과는 pH를 3.6으로 낮추면 극소량의 비스-안히드로(0.01%)가 형성된다는 것을 보여준다.
실시예 10: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었다. t=0에서, 이다루비신 염산염에 대해 HCl 1.5 몰%를 첨가하여 용액의 pH를 3.55로 낮추었다. 이 용액을 20℃에서 지정 시간 동안 항온처리하였다.
20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
pH를 3.55로 낮추는 데 필요한 양의 HCl; 과잉의 HCl=1.5 몰% t=0 3.55 0.59 -
22 시간 0.59 -
76 시간 0.59 -
124 시간 0.60 -
366 시간 0.61 0.01
이 결과로부터, pH를 낮추면(본 실시예의 경우 3.55) 비스-안히드로가 극소량(0.01%) 생성된다는 것이 재차 확인된다.
실시예 11: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었다. t=0에서, 이다루비신 염산염에 대해 HCl 1.7 몰%를 첨가하여 용액의 pH를 3.50으로 낮추었다. 표 11에 제시된 바와 같이, 이 용액을 20℃에서 지정 시간 동안 항온처리하였다.
20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
pH를 3.50으로 낮추는 데 필요한 양의 HCl; 과잉의 HCl=1.7 몰% t=0 3.50 0.59 -
22 시간 0.59 -
76 시간 0.59 -
124 시간 0.60 -
366 시간 0.61 0.01
실시예 12: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염 1% w/v 수용액이었다. t=0에서, 이다루비신 염산염에 대하여 6.5 몰%의 HCl을 첨가하여 상기 용액의 pH를 3.03으로 낮추었다. 이후 이 용액을 표 12에 나타낸 바와 같이 4℃에서 지시된 시간 동안 항온처리하였다.
pH=3.03으로 하는 데 필요한 만큼의 HCl; 추가의 HCl=6.5 몰% 4℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
t=0 3.03 0.59 -
29 시간 0.61 -
80 시간 0.61 -
364 시간 0.61 -
실시예 13: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염 1% w/v 수용액이었다. t=0에서, 이다루비신 염산염에 대하여 6.5 몰%의 HCl을 첨가하여 상기 용액의 pH를 3.03으로 낮추었다. 이후 이 용액을 표 13에 나타낸 바와 같이 20℃에서 지시된 시간 동안 항온처리하였다.
pH=3.03으로 하는 데 필요한 만큼의 HCl; 추가의 HCl=6.5 몰% 20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
t=0 3.03 0.59 -
22 시간 0.62 -
76 시간 0.63 -
124 시간 0.65 -
366 시간 0.77 0.04
실시예 14: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염 1% w/v 수용액이었다. t=0에서, 이다루비신 염산염에 대하여 48 몰%의 HCl을 첨가하여 상기 용액의 pH를 2.18로 낮추었다. 이후 이 용액을 표 14에 나타낸 바와 같이 4℃에서 지시된 시간 동안 항온처리하였다.
pH=2.18으로 하는 데 필요한 만큼의 HCl; 추가의 HCl=48 몰% 4℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
t=0 2.18 0.59 -
30 시간 0.61 0.06
119 시간 0.63 0.06
실시예 15: 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염 1% w/v 수용액이었다. t=0에서, 이다루비신 염산염에 대하여 48 몰%의 HCl을 첨가하여 상기 용액의 pH를 2.18로 낮추었다. 이후 이 용액을 표 15에 나타낸 바와 같이 20℃에서 지시된 시간 동안 항온처리하였다.
pH=2.18으로 하는 데 필요한 만큼의 HCl; 추가의 HCl=48 몰% 20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
t=0 2.18 0.59 -
27 시간 0.72 0.06
118 시간 1.03 0.06
실시예 16: 안정화되지 않은 동결건조된 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 미량의 유리 HCl을 함유하는, 수중 1% w/v의 이다루비신 염산염였다. 화학 약품을 전혀 첨가하지 않았다. 대부분의 용액을 동결하고 동결건조시켰다. 소량의 용액을 0.5% w/v의 이다루비신 염산염에 희석하고 그 pH를 취하였다. 표 16은 이다루비신 아글리콘의 양의 증가를 나타낸다.
1% w/v로서 용액의 pH 0.5%w/v로 희석된 용액의 pH 아글리콘 (%) 비스-안히드로 (%)
미량의 HCl을 함유하는 출발 고체 이다루비신 HCl 0.14 nd
동결건조제로 장입되는 용액 5.36 6.32 0.14 nd
얻어지는 동결건조된 생성물 0.29 nd
미량의 유리 HCl을 함유하는 이다루비신 염산염를 얻기 위하여, 이다루비신 HCl을, 이다루비신 염산염의 몰량에 대하여 1% 몰량의 HCl을 함유하는 20 부피의 디클로로메탄:메탄올(90:10)의 혼합물에 슬러리로 혼탁시켰다. 이 슬러리를 여과하고 동일한 용매 혼합물로 세정한 다음 실온에서 중량이 일정해질 때까지 진공하에 건조하였다.
실시예 17: 독소루비신 HCl 의 안정성 테스트
독소루비신 염산염(500 mg)를 실온에서 0.001 N의 염산에 용해시켰다. 이 용액의 pH는 3.25였다. 하기 표는 실온에서 이 용액의 안정성 데이터를 나타낸다.
시간 온도 아글리콘(%)
1.0 시간 20℃ 0.24
3.0 시간 20℃ 0.21
5.0 시간 20℃ 0.26
22.0 시간 20℃ 0.25
실시예 18: 안정화된 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 이것의 분석은 t=0에서 기록한 데이터로 나타내었다. 이다루비신 염산염에 대하여 3 몰%의 NH4OAc를 t=0에서 상기 용액에 첨가하고 용액을 지시된 시간 동안 4℃에서 항온처리하였다.
NH4OAc 3 몰% 4℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
t=0 5.94 0.59 -
30 시간 0.59 0.09
131 시간 0.59 0.25
상기 결과는 이러한 처리가 아글리콘의 형성에 대하여 용액을 안정시킴을 나타낸다.
실시예 19: 안정화된 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 이것의 분석은 t=0에서 기록한 데이터로 나타내었다. 이다루비신 염산염에 대하여 3 몰%의 NH4OAc를 t=0에서 상기 용액에 첨가하고 용액을 지시된 시간 동안 20℃에서 항온처리하였다.
NH4OAc 3 몰% 20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
t=0 5.94 0.59 -
26 시간 0.59 0.50
130 시간 0.59 1.39
상기 결과는 이러한 처리가 20℃ 이상에서도 아글리콘의 형성에 대하여 용액을 안정시킴을 나타내나, 비스-안히드로 함량은 증가하였다.
실시예 20: 안정화된 이다루비신 HCl 의 안정화 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 이것의 분석은 t=0에서 기록한 데이터로 나타내었다. 이다루비신 염산염에 대하여 1 몰%의 NH4OAc를 t=0에서 상기 용액에 첨가하고 용액을 지시된 시간 동안 4℃에서 항온처리하였다.
NH4OAc 1 몰% 4℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
t=0 5.92 0.59 -
24 시간 0.59 0.05
실시예 21: 안정화된 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 이다루비신 염산염, 1% w/v 수용액이었으며, 이것의 분석은 t=0에서 기록한 데이터로 나타내었다. 이다루비신 염산염에 대하여 1 몰%의 NH4OAc를 t=0에서 상기 용액에 첨가하고 용액을 지시된 시간 동안 20℃에서 항온처리하였다.
NH4OAc 1 몰% 20℃ pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
t=0 5.92 0.59 -
18 시간 0.59 0.20
313 시간 0.60 4.46
상기 결과는 이러한 처리가 아글리콘의 형성에 대하여 용액을 안정시킴을 나타내나, 비스-안히드로 함량은 증가하였다.
실시예 22: 안정화된 이다루비신 HCl 의 안정성 시험
출발 생성물은 이다루비신 염산염의 1% w/v 수용액이었고, 이의 분석은 t=0에서 보고된 데이터에 나타나 있다. 이다루비신 염산염에 대해 0.5 몰%의 NH4OAc 및 0.5 몰%의 AcOH를 t=0에서 용액에 첨가하고, 용액을 지정된 시간 동안 4℃에서 항온 처리하였다.
NH4OAc 0.5 몰% + AcOH 0.5 몰% 4℃ pH 아글리콘 비스-안히드로
t=0 5.08 0.59 -
25 hr 0.59 0.04
95 hr 0.59 0.05
상기 결과는, 아글리콘 및 비스-안히드로 분해 생성물 양쪽의 생성에 대한 안정성이, 용액의 내부 pH의 완충능을 가지며 또한 약산성 성분을 함유하는 화학물질의 혼합물을 첨가하여 달성될 수 있음을 나타낸다.
실시예 23: 안정화된 이다루비신 HCl 의 안정성 시험
출발 생성물은 이다루비신 염산염의 1% w/v 수용액이었고, 이의 분석은 t=0에서 보고된 데이터에 나타나 있다. 이다루비신 염산염에 대해 0.5 몰%의 NH4OAc 및 0.5 몰%의 AcOH를 t=0에서 용액에 첨가하고, 용액을 표 30에 나타낸 바의 지정된 시간 동안 20℃에서 항온 처리하였다.
이다루비신 HCl NH4OAc 0.5 몰% + AcOH 0.5 몰% 20℃ pH 아글리콘 비스-안히드로
t=0 5.08 0.59 -
19 hr 0.59 0.07
90 hr 0.59 0.18
실시예 24: 안정화된 이다루비신 HCl 의 안정성 시험
출발 생성물은 이다루비신 염산염의 1% w/v 수용액이었고, 이의 분석은 t=0에서 보고된 데이터에 나타나 있다. 이다루비신 염산염에 대해 1.5 몰%의 NH4OAc 및 1.5 몰%의 AcOH를 t=0에서 용액에 첨가하고, 용액을 지정된 시간 동안 4℃에서 항온 처리하였다.
NH4OAc 1.5 몰% + AcOH 1.5 몰% 4℃ pH 아글리콘 비스-안히드로
t=0 4.94 0.59 -
26 hr 0.59 -
97 hr 0.59 -
314 hr 0.59 -
실시예 25: 안정화된 이다루비신 HCl 의 안정성 시험
출발 생성물은 이다루비신 염산염의 1% w/v 수용액이었고, 이의 분석은 t=0에서 보고된 데이터에 나타나 있다. 이다루비신 염산염에 대해 1.5 몰%의 NH4OAc 및 1.5 몰%의 AcOH를 t=0에서 용액에 첨가하고, 용액을 지정된 시간 동안 20℃에서 항온 처리하였다.
NH4OAc 1.5 몰% + AcOH 1.5 몰% 20℃ pH 아글리콘 비스-안히드로
t=0 4.94 0.59 -
21 hr 0.59 0.06
68 hr 0.59 0.16
139 hr 0.59 0.75
315 hr 0.59 6.21
실시예 26: 안정화된 동결건조된 이다루비신 HCl 의 안정성 시험
출발 생성물은 미량의 유리 HCl을 함유하는 수 중 1% w/v의 이다루비신 염산염이었다. 이다루비신 염산염에 대해 1.5 몰%의 NH4OAc 및 AcOH 양쪽을 첨가하였다. 대부분의 용액이 냉동 및 동결건조되었다. 용액의 소부분을 0.5% w/v의 이다루비신 염산염으로 희석하고, 이의 pH를 측정하였다.
1% w/v로서의 용액의 pH 0.5% w/v로 희석된 용액의 pH % 아글리콘 % 비스-안히드로
미량의 HCl을 함유하는출발 고상 이다루비신 HCl 0.14 nd
동결건조기에 장입하기 위한 용액 + 1.5 몰%의 NH4OAc 및 AcOH 양쪽 5.14 5.26 0.14 -
얻어진 동결건조된 생성물 0.16 -
이 결과와 실시예 16의 결과와의 비교는 완충액 및 약산성 성분의 첨가가 동결건조 동안 형성된 아글리콘의 양을 감소시킴을 나타낸다.
실시예 27: 안정화된 동결건조된 이다루비신 HCl 의 안정성 시험
출발 생성물은 미량의 유리 HCl을 함유하는 수 중 1% w/v의 이다루비신 염산염이었다. 용액을 우선 목탄으로 탈색시키고, 이다루비신 염산염에 대해 1.5 몰%의 NH4OAc 및 AcOH 양쪽을 첨가하였다. 대부분의 용액이 냉동 및 동결건조되었다. 용액의 소부분을 0.5% w/v의 이다루비신 염산염으로 희석하고, 이의 pH를 측정하였다.
1% w/v로서의 용액의 pH 0.5% w/v로 희석된 용액의 pH % 아글리콘 % 비스-안히드로
미량의 HCl을 함유하는출발 고상 이다루비신 HCl 0.14 nd
동결건조기에 장입하기 위한 목탄으로 탈색된 용액 + 1.5 몰%의 NH4OAc/AcOH 양쪽 5.85 6.05 0.03 -
얻어진 동결건조된 생성물 0.04 -
완충액 및 약산성 성분으로의 처리물에 대한 목탄의 첨가는 동결건조된 생성물 중 아글리콘의 양을 더더욱 감소시켰다.
실시예 28: 안정화된 동결건조된 이다루비신 HCl 의 안정성 시험
출발 생성물은 미량의 유리 HCl을 함유하는 수 중 1% w/v의 이다루비신 염산염이었다. 이다루비신 염산염에 대해 0.65 몰%의 NH4OAc 및 AcOH 양쪽(각각 0.1% 및 0.08% w/v)을 첨가하였다. 대부분의 용액이 냉동 및 동결건조되었다. 용액의 소부분을 0.5% w/v의 이다루비신 염산염으로 희석하고, 이의 pH를 측정하였다.
1% w/v로서의 용액의 pH 0.5% w/v로 희석된 용액의 pH % 아글리콘 % 비스-안히드로
미량의 HCl을 함유하는출발 고상 이다루비신 HCl 0.14 nd
동결건조기에 장입하기 위한 용액 + 0.65 몰%의 NH4OAc 및 AcOH 양쪽 5.72 0.15 -
얻어진 동결건조된 생성물 0.19 -
상기 결과는, 0.65 몰%의 완충액 및 산성 성분이 동결건조된 생성물 중 아글리콘의 양을 최소화시키는 데 유용함을 나타낸다.
실시예 29: 안정화된 동결건조된 이다루비신 HCl 의 안정성 시험
출발 생성물은 미량의 유리 HCl을 함유하는 수 중 1% w/v의 이다루비신 염산염이었다. 0.01% w/w의 NH4HCO3 및 기상 CO2를 첨가하였다. 대부분의 용액이 냉동 및 동결건조되었다. 용액의 소부분을 0.5% w/v의 이다루비신 염산염으로 희석하고, 이의 pH를 측정하였다.
1% w/v로서의 용액의 pH 0.5% w/v로 희석된 용액의 pH % 아글리콘 % 비스-안히드로
미량의 HCl을 함유하는출발 고상 이다루비신 HCl 0.14 nd
동결건조기에 장입하기 위한 용액 + 0.01% w/w의 NH4HCO3 및 포화에 필요한 기상 CO2 5.73 0.15 0.06
얻어진 동결건조된 생성물 0.16 0.05
상기 결과는, NH4HCO3 완충액 및 CO2 산성 성분의 혼합물이 동결건조된 생성물 중 아글리콘의 양을 감소시키는 데 또한 유용함을 나타낸다.
실시예 30 : 안정화된 동결건조 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 미량의 유리 HCl을 함유하는 수중 1% w/v의 이다루비신 염산염였다. 0.1% w/w의 NaHCO3 및 기상 CO2를 첨가하였다. 용액의 대부분은 냉동하고 동결건조하였다. 상기 용액의 소량은 0.5% W/Vol의 이다루비신 염산염로 희석하고, pH를 측정하였다.
1% w/v 용액의 pH 0.5% w/v로 희석한 용액의 pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
미량의 HCl을 함유하는 출발 고체 이다루비신 HCl 0.14 nd
용액+ 동결건조기 내로 장입하기 위한 포화에 필요한 기상 CO2 및 0.1% w/w의 NaHCO3 6.14 0.15 0.05
수득한 동결건조 생성물 0.16 0.05
실시예 31 : 안정화된 동결건조 이다루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 미량의 유리 HCl을 함유하는 수중 1% w/v의 이다루비신 염산염였다. 이다루비신 염산염에 대해 1.0% 몰량의 AMBERLITE® IRA-67(1.6 M) 아세테이트 및 0.8% 몰량의 아세트산을 첨가하였다. 상기 용액은 0.4 마이크론 막을 통해 여과한 후, 냉동하고 동결건조하였다.
하기 표 31로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 소량의 수지는 동결건조 생성물에서 아글리콘의 양을 최소화하는데 아세트산암모늄 완충액으로서도 작용할 수 있다.
0.5% w/v로 희석한 후 용액의 pH 아글리콘(%) 비스-안히드로(%)
미량의 HCl을 함유하는 출발 고체 이다루비신 HCl 0.14 nd
용액+ 1.0 몰%의 IRA-67 아세테이트 및 0.8 몰%의 아세트산, 2시간 슬러리화, 여과 및 동결건조기에 장입 5.82 0.15 -
수득한 동결건조 생성물 0.18 -
실시예 32 : 안정화된 동결건조 독소루비신 HCl 의 안정성 테스트
출발 생성물은 수중 2.5% w/v의 독소루비신 염산염였다. 상기 용액의 pH는 1N HCl을 사용하여 4.6 내지 4.8로 조정하였다. 이어서, 독소루비신 염산염에 대해 1.5% 몰량의 AMBERLITE® IRA-67(1.6 M) 아세테이트를 첨가하였다. 2시간 동안 슬러리화한 후, 상기 용액은 0.4 마이크론 막을 통해 여과한 후, 냉동하고 동결건조하였다.
하기 표 32로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 독소루비신의 제조에 사용된 소량의 염화된 수지(salified resin)는 이다루비신의 경우에서와 같이 작용할 수 있다.
0.5% w/v로 희석한 후 용액의 pH %아글리콘
pH를 조정한 후의 출발 고체 독소루비신 염산염 4.75 0.07
1.5 몰%의 IRA-67 아세테이트로 처리한 후, 2시간 슬러리화하고, 여과하고, 동결건조기에 장입한 용액 0.07
수득한 동결건조 생성물 0.09
실시예 33 : 안정화된 독소루비신 HCl 의 안정성 테스트
독소루비신 염산염(500 mg)을 실온에서 0.1 N 아세트산(20 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액의 pH는 2.62였다. 1시간 후, 상기 용액에 아세트산암모늄(독소루비신 염산염의 몰량에 대해 4% 몰량)을 첨가하고, 그 용액을 실온에서 보존하였다. pH는 2.62에서 3.02로 상승하였다. 하기 표 46에 제시한 결과는 실온에서 상기 용액의 안정성 데이터이다. 이들 결과는 더 낮은 pH에서의 완충액 작용이 유용함을 나타내고 있다.
시간 - 온도 pH 독소루비신 HCl의 아글리콘(%)
1.0 시간 - 20℃ 2.62 0.17
NH4OAc의 첨가
0.5 시간 - 20℃ 3.02 0.20
1.0 시간 - 20℃ 3.02 0.13
1.5 시간 - 20℃ 3.02 0.12
2.0 시간 - 20℃ 3.02 0.35
3.0 시간 - 20℃ 3.02 0.12
6.0 시간 - 20℃ 3.02 0.16
실시예 34 : 안정화된 독소루비신 HCl 의 안정성 테스트
독소루비신 염산염(500 mg)를 실온에서 0.05 M 포름산(20 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액의 pH는 2.52였다. 1시간 후, 상기 용액에 아세트산암모늄(독소루비신 염산염의 몰량에 대해 4% 몰량)을 첨가하고, 그 용액을 실온에서 보존하였다. pH는 2.62에서 2.71로 상승하였다. 하기 표는 실온에서 상기 용액의 안정성 데이터를 나타낸다.
시간 - 온도 pH 독소루비신 HCl의 아글리콘(%)
1.0 시간 - 20℃ 2.52 0.20
NH4OAc의 첨가
0.5 시간 - 20℃ 2.71 0.13
1.0 시간 - 20℃ 2.71 0.11
1.5 시간 - 20℃ 2.71 0.12
2.0 시간 - 20℃ 2.71 0.10
4.0 시간 - 20℃ 2.71 0.14
이들 조건은 허용 가능한 한계치 훨씬 이하의 아글리콘 함량을 유도하였다.
실시예 35 : 독소루비신 HCl 의 정제
독소루비신 염산염(500 mg)를 실온에서 물(10 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 소량의 0.1 N 염산을 첨가하여 pH를 5.4에서 3.5로 낮췄다. 상기 용액을 2시간 동안 60℃로 가온한 후, 실온으로 냉각하였다.
시간 온도 아글리콘(%)
t=0 20℃ nd
1 시간 60℃ 0.11
2 시간 60℃ 0.31
1 시간 20℃ 0.21
3 시간 20℃ 0.22
실시예 36 : 에피루비신 HCl 의 정제
에피루비신 염산염(1550 mg)(에피루비신 아글리콘 0.04% 및 이량체 0.8%를 함유함)을 물(100 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 염산을 이용하여 상기 용액의 pH를 3.2 내지 3.8로 조정하였다. 이어서, 상기 용액을 약 1/2 시간 동안 60℃ 내지 65℃로 가온한 후, 1 시간 동안 그 온도에서 유지한 다음 50℃ 내지 60℃로 냉각하였다. 동시에, 수산화나트륨을 이용하여 pH를 4.5 내지 5.0으로 조정하였다(이때, 에피루비신 아글리콘은 0.10%이고, 이량체 함량은 <0.10%임). 그 후, 상기 용액을 냉각 용기로 신속하게 옮겼다.
시간 pH 온도 이량체 함량(%) 아글리콘(%)
t=0 3.6 20℃ 0.80 0.04
T=0 60℃ 0.74 0.04
15분 60℃ 0.38 0.06
30분 60℃ 0.18 0.07
45분 60℃ 0.11 0.09
60분 60℃ 0.08 0.11
최종 4.8 10℃ 0.08 0.11
실시예 37 : 에피루비신 HCl 의 정제
에피루비신 염산염(1550 mg)(에피루비신 아글리콘 0.04% 및 이량체 0.8% 함유)을 물(100 ml)에 용해시키고 실온에서 염산을 사용하여 pH를 3.2∼3.8로 조정하였다(1 M 수용액 30 ㎕를 사용함). 이 용액을 신속하게(1/2 시간 내에) 60∼65℃로 가온한 후 이 온도에서 45분 동안 유지한 다음, 이 용액을 50∼60℃로 냉각시켰다. 이와 동시에, AMBERLITE® IRA-67 유리 염기(1.6 M 수지 0.18 ml)를 사용하여 pH를 4.5∼5.0으로 조정하였다(이 시점에, 에피루비신 아글리콘은 약 0.09%였고 이량체 함량은 < 0.10%였다). 그 후, 이 용액을 신속히 여과한 후 냉각 용기로 이전하였다.
시간 pH 온도 이량체 함량(%) 아글리콘(%)
t = 0 3.6 20℃ 0.80 0.04
T = 0 60℃ 0.76 0.05
10분 60℃ 0.38 0.05
20분 60℃ 0.18 0.07
30분 60℃ 0.11 0.09
40분 60℃ 0.08 0.10
최종 4.7 10℃ 0.08 0.10
실시예 38: 안정한 동결건조 이다루비신 HCl 의 제조
이다루비신 염산염(500 mg)을 물(50 ml)에 용해시키고, 아세트산 및 아세트산암모늄(둘 다 이다루비신 염산염의 몰량에 대하여 1.5% 몰량)을 첨가하였다. 이 용액을 동결건조하였다. 수득한 동결건조 이다루비신 염산염(490 mg)은 순도가 99.8%였다(0.12%의 아글리콘을 함유함).
실시예 39: 안정한 동결건조 이다루비신 HCl 의 제조
이다루비신 염산염(500 mg)을 물(50 ml)에 용해시키고, 아세트산 및 아세트산암모늄(둘 다 이다루비신 염산염의 몰량에 대하여 1.5% 몰량)을 첨가하였다. 그 후, 차콜(100 g)을 첨가하고 이 용액을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 현탁액을 0.4 마이크론의 막에 통과시켜 여과한 뒤, 그 용액을 동결건조하였다. 수득한 동결건조 이다루비신 염산염(490 mg)은 순도가 99.9%였다(0.02%의 아글리콘을 함유함).
실시예 40: 안정한 동결건조 독소루비신 HCl 의 제조
독소루비신 염산염(500 mg)을 물(20 ml)에 용해시키고, 실온에서 아세트산을 사용하여 pH를 3.5로 조정하였다. 그 후 이 용액을 2시간 동안 60℃로 가온한 후, 아세트산암모늄(독소루비신 염산염의 몰량에 대하여 1.5% 몰량)을 첨가하였다. 이 용액을 신속히 동결건조하였다. 수득한 동결건조 독소루비신 염산염(490 mg)은 순도가 99.7%였다(0.12%의 아글리콘을 함유함).
실시예 41: 안정한 동결건조 에피루비신 HCl 의 제조
에피루비신 염산염(1550 mg)을 물(100 ml)에 용해시키고, 실온에서 염산을 사용하여 pH를 3.2∼3.8로 조정하였다. 그 후 이 용액을 1시간 동안 60∼65℃로 가온한 후, 이 용액을 50∼60℃로 냉각시켰다. 이와 동시에, 수산화나트륨을 사용하여 pH를 4.5∼5.0으로 조정하였다. 그 후, 이 용액을 신속히 동결건조하였다. 수득한 동결건조 에피루비신 염산염(1490 mg)은 순도가 99.7%였다(0.1%의 이량체와 0.12%의 아글리콘을 함유함).
실시예 42: 안정한 동결건조 이다루비신 HCl 의 제조
이다루비신 염산염(5.0 g)을 물(500 ml)에 용해시켰다. AMBERLITE® IRA-67(1.6 M) 아세테이트 58 ㎕(이다루비신 염산염의 몰량에 대하여 1.0% 몰량을 의미함) 및 아세트산 4.5 mg(이다루비신 염산염의 몰량에 대하여 0.8%의 몰량을 의미함)을 첨가하였다. 이 현탁액을 2시간 동안 슬러리화한 후 여과하고 동결건조하였다. 수득한 동결건조 이다루비신 염산염(4.95 g)은 순도가 99.9%였다(0.09%의 아글리콘을 함유함).
실시예 43: 안정한 동결건조 독소루비신 HCl 의 제조
독소루비신 염산염(5.0 g)을 물(200 ml)에 용해시키고, 실온에서 1 N 염산을 사용하여 pH를 4.6∼4.8로 조정하였다. AMBERLITE® IRA-67(1.6 M) 아세테이트 80 ㎕(독소루비신 염산염의 몰량에 대하여 1.5% 몰량을 의미함)를 첨가하였다. 그 후, 이 용액을 여과하고, 동결건조하였다. 수득한 동결건조 독소루비신 염산염(4.95 g)은 순도가 99.8%였다(0.10%의 아글리콘을 함유함).
실시예 44: 안정한 동결건조 에피루비신 HCl 의 제조
에피루비신 염산염(1550 mg)을 물(100 ml)에 용해시키고, 실온에서 염산을 사용하여 pH를 3.2∼3.8로 조정하였다. 이 용액을 60∼65℃로 1 시간 동안 가온한 후, 이 용액을 50∼60℃로 냉각시켰다. 이와 동시에, AMBERLITE® IRA-67 유리 염기를 사용하여 pH를 4.5∼5.0으로 조정하였다. 그 후, 이 용액을 신속히 여과하고 동결건조하였다. 수득한 동결건조 에피루비신 염산염(1493 mg)은 순도가 99.7%였다(0.10%의 이량체 및 0.10%의 아글리콘을 함유함).

Claims (52)

  1. 안트라사이클린 글리코시드가 에피루비신(Epirubicin), 이다루비신(Idarubicin), 에피다우노루비신(Epidaunorubicin), 독소루비신(Doxorubicin) 및 다우노루비신(Daunorubicin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염.
  2. 안트라사이클린 글리코시드가 에피루비신, 이다루비신, 에피다우노루비신, 독소루비신 및 다우노루비신으로 구성된 군으로부터 선택되는 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안트라사이클린 글리코시드 염이 이다루비신 또는 에피루비신인 안트라사이클린 글리코시드 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염은 염산(HCl), 브롬화수소산(HBr), 에미(emi)-황산염(HSO4 -) 및 유기 비카르복실산의 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 안트라사이클린 글리코시드 염.
  5. 제4항에 있어서, 유기 비카르복실산은 말레산, 숙신산, 글루타르산 및 포름 산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 안트라사이클린 글리코시드 염.
  6. 제4항에 있어서, 염은 염산염인 안트라사이클린 글리코시드 염.
  7. 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 상기 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량 당 완충액 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량, 및 물, 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 혼합하는 단계를 포함하는 안트라사이클린 글리코시드 염을 안정화시키는 방법으로서, 상기 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염 및 다우노루비신 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. (a) 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 상기 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량 당 수지 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량, 및 물, 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 혼합하는 단계, 및
    (b) 상기 수득한 혼합물을 여과하는 단계
    를 포함하는 안트라사이클린 글리코시드 염을 안정화시키는 방법으로서, 상기 수지가 염기성을 갖는 유기 공중합체이고, 상기 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염, 독소루비신 염 및 다우노루비신 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. (a) 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 상기 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량 당 완충액 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량, 및 물, 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 혼합하는 단계,
    (b) 냉동시키는 단계, 및
    (c) 상기 수득한 혼합물을 동결건조시키는 단계
    를 포함하는 안정한 동결건조된 형태의 안트라사이클린 글리코시드 염의 제조 방법으로서, 상기 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염 및 다우노루비신 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. (a) 고체 안트라사이클린 글리코시드 염, 상기 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량 당 완충액 약 0.3% 내지 약 3% 몰당량, 및 물, 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 혼합하는 단계,
    (b) 상기 수득한 혼합물을 여과하는 단계,
    (c) 냉동시키는 단계, 및
    (d) 상기 수득한 여과물을 동결건조시키는 단계
    를 포함하는 안정한 동결건조된 형태의 안트라사이클린 글리코시드 염의 제조 방법으로서, 상기 수지가 염기성을 갖는 유기 공중합체이고, 상기 안트라사이클린 글리코시드 염은 에피루비신 염, 이다루비신 염, 에피다우노루비신 염, 독소루비신 염 및 다우노루비신 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라사이클린 글리코시드 염은 안트라사이클린 글리코시드 염산염, 안트라사이클린 글리코시드 브롬화수소산염, 안트라사이클린 글리코시드 에미-황산염 및 안트라사이클린 글리코시드 유기 비카르복실산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 유기 비카르복실산은 말레산, 숙신산, 글루타르산 및 포름산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 안트라사이클린 글리코시드 염이 염산염인 방법.
  14. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라사이클린 글리코시드 염은 미량의 유리 산을 함유하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 산이 HCl인 방법.
  16. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 안트라사이클린 글리코시드 염이 결정형 또는 비결정형인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 고체 안트라사이클린 글리코시드 염이 결정형인 방법.
  18. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜 용매가 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 방법.
  19. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 케톤 용매가 아세톤인 방법.
  20. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 에테르 용매가 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시메탄 또는 2-메톡시에탄올인 방법.
  21. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 물인 방법.
  22. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 안트라사이클린 글리코시드 염을 상기 용매와 혼합하여 용액을 수득한 후, 완충액 또는 수지를 첨가하는 것인 방법.
  23. 제7항 또는 제9항에 있어서, 완충액은 약염기와 약산을 혼합하여 유도된 염을 포함하거나, 약염기와 약산을 혼합하여 유도된 염과 약산의 혼합물인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 염은 아세트산암모늄, 포름산암모늄, 탄산수소암모늄 및 탄산수소나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 염과 혼합된 약산은 아세트산, 포름산 및 H2CO3로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 염과 약산의 혼합물은 아세트산암모늄과 아세트산의 혼합물, 포름산암모늄과 아세트산의 혼합물, 포름산암모늄과 포름산의 혼합물, 탄산수소암모늄과 H2CO3의 혼합물 및 탄산수소나트륨과 H2CO3의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제7항 또는 제9항에 있어서, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 이다루비신 염이고, 완충액은 아세트산암모늄과 아세트산의 혼합물, 또는 탄산수소암모늄과 H2CO3의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  28. 제7항 또는 제9항에 있어서, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 에피루비신 염이고, 완충액이 아세트산암모늄인 방법.
  29. 제7항에 있어서, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 독소루비신 염이고, 완충액이 아세트산암모늄, 포름산암모늄과 아세트산의 혼합물, 포름산암모늄과 포름산의 혼합물, 또는 탄산수소나트륨과 H2CO3의 혼합물인 방법.
  30. 제7항 또는 제9항에 있어서, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 이다루비신 염 또는 에피루비신 염이고, 완충액이 탄산수소암모늄인 방법.
  31. 제9항에 있어서, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 독소루비신 염이고, 완충액이 탄산수소암모늄인 방법.
  32. 제8항 또는 제10항에 있어서, 수지는 고체 표면에 결합된 3차 아민 및 상기 3차 아민의 염을 포함하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 염이 약산 염인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 약산이 아세트산 또는 포름산인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 수지는 앰버라이트(Amberlite)®, 앰버라이트: FPA51, 앰버라이트 FPA53, 앰버라이트 FPA54, 앰버라이트 FPA55, 앰버라이트 FPA40, 앰버라이트 FPA42, 앰버라이트 FPA90, 앰버라이트 FPA91, 앰버라이트 FPA97, 앰버라이트 FPA98, 앰버라이트 IRA900, 앰버라이트 IRA910, 앰버젯(Amberjet) 4200, 앰버라이트 IRA 67, 앰버라이트 IRA 96, 앰버리스트(Amberlyst) A21, 앰버리스트 A23 및 앰 버리스트 A24로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 수지가 앰버라이트®인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 앰버라이트®가 앰버라이트® IRA 67인 방법.
  38. 제8항 또는 제10항에 있어서, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 독소루비신 염 또는 이다루비신 염이고, 수지가 앰버라이트® IRA 67 아세테이트인 방법.
  39. 제8항 또는 제10항에 있어서, 출발 안트라사이클린 글리코시드 염이 에피루비신 염이고, 수지가 앰버라이트® IRA 67 유리 염기인 방법.
  40. 제7항 또는 제9항에 있어서, 완충액은 출발 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량 당 0.5% 내지 약 1.5% 몰당량의 양으로 사용하는 것인 방법.
  41. 제8항 또는 제10항에 있어서, 수지는 출발 안트라사이클린 글리코시드 염 1 몰당량 당 0.5% 내지 약 1.5% 몰당량의 양으로 사용하는 것인 방법.
  42. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라사이클린 글리코시드 염은 알파 히드록실 케톤 부분을 함유하고, 안트라사이클린 글리코시드 염, 용매, 및 완충액 또는 수지를 혼합하는 단계 이전에, 알파 히드록실 케톤 부분을 함유하는 안트라사이클린 글리코시드 염을 정제하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 정제 단계는
    (a) 알파 히드록실 케톤 부분을 함유하는 안트라사이클린 글리코시드 염과, 물 및 물과 알콜, 케톤 또는 에테르의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 혼합하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 단기간 가열하는 단계, 및
    (c) 상기 가열된 혼합물을 신속히 냉각시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 혼합물은 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도로 약 30 분 내지 90 분 동안 가열하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 혼합물의 가열 시간이 약 30 분 내지 약 60 분인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 출발 혼합물의 pH가 5.4 이상일 때, 상기 pH는 상기 용액을 가열하기 이전에 상기 용액에 산을 첨가하여 약 3.2 내지 약 3.8로 조절하는 것 인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 산은 염산(HCl), 브롬화수소산(HBr), 황산; 말레산, 숙신산, 글루타르산과 같은 비카르복실산 또는 포름산과 같은 유기 강산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 산이 HCl인 방법.
  48. 제42항에 있어서, 안트라사이클린 글리코시드는 에피루비신 및 독소루비신으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제2항의 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제형.
  50. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 제2항의 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염과 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제형.
  51. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 제2항의 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염과 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하 는 단계를 포함하는 약학 제형.
  52. 약학 조성물의 제조를 위한 제2항의 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 염산염의 용도.
KR1020077000683A 2005-05-11 2006-05-11 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 Ceased KR20070088447A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68013905P 2005-05-11 2005-05-11
US60/680,139 2005-05-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070088447A true KR20070088447A (ko) 2007-08-29

Family

ID=37397341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077000683A Ceased KR20070088447A (ko) 2005-05-11 2006-05-11 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20070004653A1 (ko)
EP (1) EP1814525A2 (ko)
JP (1) JP2008513519A (ko)
KR (1) KR20070088447A (ko)
BR (1) BRPI0605832A2 (ko)
CA (1) CA2606390A1 (ko)
MX (1) MX2007000413A (ko)
TW (1) TW200718426A (ko)
WO (1) WO2006122309A2 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891089B1 (en) * 2005-06-02 2014-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
JP5160415B2 (ja) * 2005-06-02 2013-03-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 医薬処方物およびそれを用いる治療方法
WO2009118754A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Astron Research Limited A process for preparing a stable lyophilized composition
DE102011103751A1 (de) * 2011-05-31 2012-12-06 Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
CN102614118B (zh) * 2012-03-15 2014-04-30 北京协和药厂 注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及制剂
CN103087124B (zh) * 2012-11-21 2016-01-13 浙江海正药业股份有限公司 一种制备阿霉素的方法
US20150087681A1 (en) * 2013-09-25 2015-03-26 Pranav Patel Bendamustine HCL Stable Lyophilized Formulations
CN104861014B (zh) * 2015-06-03 2017-09-29 道中道（菏泽）制药有限公司 一种盐酸表阿霉素结晶的制备方法
CN110483301A (zh) * 2018-06-11 2019-11-22 上海睿升化工科技有限公司 一种2-氧代戊烷-1,5-二甲酸二乙酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012284A (en) * 1962-11-16 1977-03-15 Societa' Farmaceutici Italia, S.p.A. Process of preparation of antibiotic F.I. 1762 derivatives
YU33730B (en) * 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
GB8426672D0 (en) * 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
GB8519452D0 (en) * 1985-08-02 1985-09-11 Erba Farmitalia Injectable solutions
FR2607702B1 (fr) * 1986-12-05 1991-08-16 Erba Farmitalia Solutions injectables pretes a l'emploi contenant un agent anti-tumeur du type anthracycline-glucoside
FI883338L (fi) * 1987-07-16 1989-01-17 Bristol Myers Co Vattenloesningar av doxorubicinhydroklorid.
JP2603480B2 (ja) * 1987-08-05 1997-04-23 住友製薬株式会社 安定化されたアンスラサイクリン系製剤
GB9200247D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 Erba Carlo Spa Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation
GB9926843D0 (en) * 1999-11-12 2000-01-12 Pharmacia & Upjohn Spa Lipid complex of alkycyclines
KR101059715B1 (ko) * 2002-11-29 2011-08-29 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 안정화된 안트라사이클린계 화합물의 동결 건조 제제
RU2341530C2 (ru) * 2003-07-02 2008-12-20 Солакс Корпорейшн Термостойкий кристаллический гидрохлорид эпирубицина и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008513519A (ja) 2008-05-01
CA2606390A1 (en) 2006-11-16
BRPI0605832A2 (pt) 2009-05-26
WO2006122309B1 (en) 2007-09-07
WO2006122309A3 (en) 2007-06-28
TW200718426A (en) 2007-05-16
US20070004653A1 (en) 2007-01-04
EP1814525A2 (en) 2007-08-08
MX2007000413A (es) 2007-06-15
WO2006122309A2 (en) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002231049B2 (en) Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
CN103781472B (zh) 丙泊酚苷衍生物的合成和使用
CN103702670A (zh) 苷前体药物类似物的合成和应用
JP2016534060A (ja) ある含有量のマイトマイシンｃを有する凍結乾燥医薬組成物を製造する方法
KR20070088447A (ko) 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드
EP2152312B1 (en) Low-viscous anthracycline formulation
EP1645277A1 (en) Stable tetrodotoxin freeze drying medicinal preparation
JP2023122634A (ja) トリエチレンテトラミン四塩酸塩、その製造方法及び組成物
EP2174944A1 (en) Polyene diester antibiotics
HRP20020231A2 (en) ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
KR20180103965A (ko) 위장관 외용을 위한 트라벡테딘-함유 주사가능한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법
CA2036507C (en) 2&#39;-deoxy-2&#39;-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions
EP2985038A1 (en) Lyophilized API preparation
EP2070938A1 (en) Clofarabine dietherphospholipid derivatives
EP3735233A1 (en) Artemisinic acid glycoconjugate compounds, process for preparation and use thereof
US11312699B2 (en) Processes for preparing 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
CA2509449C (en) Lyophilized preparation of stabilized anthracycline compounds
KR20190136284A (ko) 안정한 아자시티딘-함유 약제학적 조성물의 제조방법
EP1064294B1 (en) 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them
TW201839005A (zh) 對多重耐藥菌有效之新穎胺基糖苷抗生素
EP1488796B1 (en) Chromanol glucosides for ameliorating cancer chemotherapy
CN103012421B (zh) 异喹啉类药物及其制备和用途
CN120435482A (zh) 新型二氢卟吩e6类似物
SK281797B6 (sk) Antracyklínové disacharidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom
CN120476127A (zh) 用于光动力疗法和诊断的基于卟啉和鏻-卟啉的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20070111

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20070111

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20071130

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20080729

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20071130

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I