KR20070081903A - 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명의 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물은 건조감량이 낮은 부형제 및 pH를 낮추는 산성화제를 함께 사용함으로써 조성물 내 마진돌 함량저하를 감소시키고, 높은 온도 및 높은 습도의 극한 조건에서도 조성물 내 마진돌 함량의 변화가 거의 나타나지 않아 안정성이 유지된다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 마진돌 함량저하를 감소시키고 기존의 시판제제보다 안정성이 우수하여 산업상 유용하게 이용될 수 있다.

Description

안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물 {A pharmaceutical composition containing mazindol having enhanced stability}

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 조성물 내 수분 함량에 따른 마진돌 함량의 변화를 나타낸 도이다.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 사용된 마진돌의 수용액 pH에 따른 마진돌 함량의 변화를 나타낸 도이다.

도 3은 본 발명의 일 실시예에 사용된 마진돌의 HPLC 결과를 나타낸 도이다.

도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 pH 2.56일 때의 마진돌의 HPLC 결과를 나타낸 도이다.

도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 pH 6.33일 때의 마진돌의 HPLC 결과를 나타낸 도이다.

도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 pH 9.1일 때의 마진돌의 HPLC 결과를 나타낸 도이다.

본 발명은 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

마진돌[mazindol; 5-(4-클로로페닐)-2,3-디하이드로-5-하이드록시-5H-이미다조[2,1-a]이소인돌 또는 5-(4-클로로페닐)-2,5-디하이드로-3H-이미다조[2,1-a]이소인돌-5-올]은 1973년 미국 FDA에 승인된 이미다조-이소인돌계의 백색 결정성 분말이다. 마진돌은 비교적 긴 반감기(33 ~ 55 시간)를 갖으며, 교감신경 흥분작용성(sympathomimetic) 아민(카테콜아민계)으로 암페타민(amphetamine)과 유사하고, 작용 역시 암페타민과 유사한 식욕감퇴성(anorectic 또는 anorexigenic) 약물로서 현재 비만 치료용으로 널리 사용되고 있다. 하지만, 마진돌은 심장박동수 및 혈압을 증가시키기 때문에 심장이 나쁜 사람의 경우에는 부정맥, 협심증의 악화를 일으킬 수 있으며, 신경 및 뇌와 같은 중추신경계(central nervous system; CNS)를 자극하는 향정신성 의약품으로 항콜린(choline) 작용에 기인된 것으로 생각되는 구갈, 변비, 위의 불쾌감 및 수면장애 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다.

상기 마진돌을 비롯한 향정신성 의약품으로 분류되거나 심장박동수 및 혈압을 증가시키거나 중독성 또는 내성이 생기는 약물의 경우 투여형태가 중요하게 고려된다. 그러나, 상기와 같은 약물들이 효과적으로 작용되도록 하는 약물 전달 시스템은 제형화 및 제조가 어렵기 때문에 현재 상업화된 투여형태가 한정되어 있다. 따라서, 이들의 제형화에 대한 연구가 많이 이루어지고 있다.

미국특허 제 6,555,136호는 분리막 등에 의해 분리되어 있는 제 1 투여 단위(dosage unit) 및 제 2 투여 단위로 구성되어 시간차를 두고 약물이 투여될 수 있는 메틸페니데이트(methylphenidate)와 같은 박동성 약물의 약제학적 투여형태에 관하여 기재하고 있다.

또한, 미국특허 제 6,309,669호는 수성 생리학적 환경에서 1 ~ 100일의 광범위한 기간에 걸쳐 약물이 서서히 방출될 수 있는 생체적합적이고 생분해적인 마이크로캡슐을 이용한 제형에 관하여 기재하고 있으며, 상기 마이크로캡슐은 폴리펩타이드의 핵(core) 또는 기타 폴리(락타이드/글리콜라이드)[poly(lactide/glycolide)] 공중합체의 매질(matrix)에 캡슐화된 생리활성 물질로 이루어진다.

또한, 미국특허 제 5,486,362호는 폴리(락타이드/글리콜)산 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리오소에스테르, 폴리락톤, 폴리언하이드라이드 및 폴리아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 폴리머를 이용한 PCMS(physical constrain modulation system)에 의한 서방성 제제에 관하여 기재하고 있으며, 이는 약물 중독 치료 또는 금연 등을 목적으로 하는 약물에 대해 사용될 수 있다.

또한, 미국특허 제 6,818,226호는 1) 유효량의 적어도 하나의 생리활성물질 또는 그의 프로드럭; 2) 적어도 하나의 비휘발성 피부 침투 증진제; 및 3) 적어도 하나의 휘발성 액체로 이루어진 경피투여용 제제를 기재하고 있다. 상기 발명의 특징은 휘발성 액체가 피부에서 증발되면서 생리활성물질 또는 그의 프로드럭이 피부 침투 증진제와 형성한 복합체가 피부 내로 침투하게 된다는 것이다.

그러나, 상기와 같은 다양한 종래의 제형 기술 및 현재 시판되고 있는 약품의 제형 기술에 있어서, 사용되는 부형제는 건조감량이 약 10 ~ 25%로 빛 및 수분에 불안정한 마진돌의 경우 제형화 과정에서 역가가 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.

이에 본 발명자들은 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물의 안정성을 증진시키는 방법을 연구하던 중, 건조감량이 낮은 부형제 및 산성화제를 함께 사용함으로써 제제 내 마진돌의 함량저하를 감소시키고, 안정성이 증진되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명에 관하여 설명한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 마진돌, 부형제 및 산성화제를 포함한다.

상기 마진돌은 통상적으로 판매하는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 약제학적 조성물 총 중량에 대해 0.1 ~ 4.0 중량부 포함되는 것이 바람직하다.

또한, 상기 부형제는 종래 기술과 비교하여 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물 내 수분 함량을 낮추어 상기 제제 내 마진돌의 함량을 높이는 역할을 한다. 바람직하게 건조감량이 1% 이하인 또는 건조감량을 1% 이하로 조절한 부형제이고, 더욱 바람직하게는 유당, 만니톨, 건조감량을 1% 이하로 조절한 옥수수전분, 무수 인산수소칼슘, 탄산칼슘, 락티톨, 탄산마그네슘, 말티톨, 말토스, 폴리에틸렌글리콜, 백당, 자일리톨, 덱스트레이트를 포함하는 군으로부터 1종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.

상기 부형제는 약제학적 조성물 총 중량에 대해 60 ~ 99.5 중량부 포함되는 것이 바람직하며, 상기 범위를 벗어나면 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물 내 수분이 증가하게 되어 마진돌의 함량이 감소하고 이의 분해산물인 유연물질이 증가하게 된다.

또한, 상기 산성화제는 본 발명에서 종래 기술과 비교하여 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물 내 pH를 낮춰 상기 제제 내 마진돌의 함량을 증가시키는 역할을 한다. 바람직하게 무기산 또는 무기산 유도체; 유기산 또는 유기산 유도체를 포함하는 군으로부터 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다. 상기 무기산은 바람직하게 인산, 인산이수소칼륨 또는 인산이수소나트륨을 사용할 수 있으며, 상기 유기산은 바람직하게 구연산, 초산, 알긴산, 아스코르빈산, 벤조산, 말산, 에데트산(edetic acid), 푸마르산, 젖산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아린산, 주석산, 아스파르트산, 사카린, 호박산 또는 글루탐산을 사용할 수 있다.

상기 산성화제는 약제학적 조성물 총 중량에 대해 0.5 ~ 60 중량부 포함시켜 바람직하게 pH가 4.0 이하로 유지되도록 할 수 있으며, 상기 범위를 벗어나면 pH가 높아져 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물 내 마진돌의 함량이 감소하고 이의 분해산물인 유연물질의 함량이 증가하게 된다.

마진돌을 포함하는 약제학적 조성물을 온도 50℃, 상대습도 75% 조건에서 21일 동안 방치한 후 마진돌의 함량을 측정한 결과, 본 발명에 따른 건조감량이 낮은 부형제 및 산성화제를 함께 포함하는 조성물의 함량변화는 1.0 ~ 3.9%로 산성화제를 포함하지 않거나(9.6 ~ 12.4%) 건조감량이 낮은 부형제를 포함하지 않는 경우(16.9 ~ 21.3%)보다 함량변화가 적어 본 발명의 약제학적 조성물의 안정성이 높다.

또한, 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 6개월 동안 방치한 후 마진돌의 함량을 측정한 결과, 본 발명에 따른 건조감량이 낮은 부형제 및 산성화제를 함께 포함하는 조성물의 경우는 함량변화가 4.1 ~ 4.5%로 시판제제(12.1 ~ 15.4%)보다 함량변화가 적어 본 발명의 약제학적 조성물의 안정성이 높다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 건조감량이 1% 이하인 부형제 및 pH를 낮추는 산성화제를 함꼐 사용함으로써 마진돌의 안정성을 우수하게 유지할 수 있으며, 온도 40 ~ 50℃, 상대습도 75%의 극한 조건에서도 안정함을 알 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구용 고체 형태가 바람직하며, 보다 바람직하게는 정제, 캡슐제, 과립제이다. 상기 구성성분 이외에 약제학적으로 허용되는 보조제, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 통상의 약제학적 방법으로 제제화할 수 있다.

상기 보조제 또는 첨가제로는 결합제, 활택제, 계면활성제, 착색제, 교미교취제(taste masking agent/smell masking agent) 등을 들 수 있으며, 결합제로서는 엿, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 활택제로서는 카르나우바 납, 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘 또는 탈크 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 마진돌의 일일 투여량은 0.5 ~ 6.0 ㎎ 이고, 바람직하게는 0.5 ~ 3 ㎎이며, 하루 일회 내지 수회 투여하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 본 발명의 마진돌 함유 정제의 제조 1

부형제로서 유당을 사용하고, 산성화제로서 구연산을 사용하여 하기와 같이 마진돌을 함유하는 정제를 제조하였다.

마진돌 1 g과 유당 164 g을 혼합한 후에 25% 구연산 용액 20 ㎖을 가하고 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합한 후 172 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.

< 실시예 2> 본 발명의 마진돌 함유 정제의 제조 2

부형제로서 만니톨을 사용하고, 산성화제로서 호박산을 사용하여 하기와 같이 마진돌을 함유하는 정제를 제조하였다.

마진돌 2 g, 만니톨 130 g, 30호 체를 통과한 호박산 70 g 및 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합한 후 204 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.

< 실시예 3> 본 발명의 마진돌 함유 정제의 제조 3

부형제로서 건조감량을 1% 이하로 조절한 옥수수전분을 사용하였고, 산성화제로 구연산을 사용하여 하기와 같이 마진돌을 함유하는 정제를 제조하였다.

건조감량을 1% 이하로 조절한 옥수수전분 150 g, 마진돌 2 g, 구연산 50 g 및 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합한 후, 80℃에서 건조하여 건조감량을 1% 이하로 낮추고 204 ㎎이 되도록 타정한 후 알루미늄 은박포장하여 보관 중에서 공기 중의 수분에 의한 인습을 억제하였다.

상기 실시예 1 ~ 3 외에 부형제로서 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 락티톨, 탄산마그네슘, 말티톨, 말토스, 폴리에틸렌글리콜, 백당, 자일리톨, 덱스트레이트 또는 이들의 혼합물을 사용하고, 산성화제로서 인산, 인사이수소칼륨 또는 인산이수소나트륨과 같은 무기산, 초산, 알긴산, 아스코르빈산, 벤조산, 말산, 에데트산, 푸마르산, 젖산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아린산, 주석산, 아스파르트산, 사카린, 글루탐산과 같은 유기산 또는 이들의 혼합물을 사용하여, 상기 실시예 1 ~ 3 중 어느 한 방법을 통해 본 발명의 마진돌 함유 정제를 제조하였다.

< 실시예 4> 본 발명의 마진돌 함유 캡슐제의 제조 1

부형제로서 무수인산수소칼슘을 사용하고, 산성화제로서 주석산을 사용하여 하기와 같이 마진돌을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

마진돌 0.5 g과 무수인산수소칼슘 164.5 g을 혼합한 후에 5% 주석산 용액 20 ㎖을 가하고 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 2g을 혼합한 후 166 ㎎이 되도록 경질 캡슐에 충전하였다.

상기 실시예 4 외에 부형제로서 유당, 만니톨, 건조감량을 1% 이하로 조절한 옥수수전분, 탄산칼슘, 락티톨, 탄산마그네슘, 말티톨, 말토스, 폴리에틸렌글리콜, 백당, 자일리톨, 덱스트레이트 또는 이들의 혼합물을 사용하고, 산성화제로서 인산, 인산이수소칼륨 또는 인산이수소나트륨 같은 무기산, 구연산, 초산, 알긴산, 아스코르빈산, 벤조산, 말산, 에데트산, 푸마르산, 젖산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아린산, 아스파르트산, 사카린, 호박산 또는 글루탐산과 같은 유기산을 사용하여, 상기 실시예 4의 방법을 통해 본 발명의 마진돌 함유 캡슐제를 제조하였다.

< 실시예 5> 본 발명의 마진돌 함유 과립제의 제조 1

부형제로서 탄산칼슘을 사용하고, 산성화제로서 에데트산을 사용하여 하기와 같이 마진돌을 함유하는 과립제를 제조하였다.

마진돌 1 g과 탄산칼슘 164 g을 0.2% 에데트산 용액 20 ㎖로 연합하였다. 이를 제립, 건조한 후 18호 제로 정립하여 과립제를 제조하였다.

상기 실시예 5 외에 부형제로서 유당, 만니톨, 건조감량을 1% 이하로 조절한 옥수수전분, 무수인산수소칼슘, 락티톨, 탄산마그네슘, 말티톨, 말토스, 폴리에틸렌글리콜, 백당, 자일리톨, 덱스트레이트 또는 이들의 혼합물을 사용하고, 산성화제로서 인산, 인산이수소칼륨 또는 인산이수소나트륨과 같은 무기산, 구연산, 초산, 알긴산, 아스코르빈산, 벤조산, 말산, 푸마르산, 젖산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아린산, 주석산, 아스파르트산, 사카린, 호박산, 글루탐산과 같은 유기산을 사용하여, 상기 실시예 5의 방법을 통해 본 발명의 마진돌 함유 과립제를 제조하였다.

< 비교예 1> 산성화제를 사용하지 않은 마진돌 함유 정제의 제조 1

부형제로서 유당을 사용하고, 산성화제를 사용하지 않고 하기와 같이 마진돌을 함유하는 정제를 제조하였다.

마진돌 1 g과 일반 유당(약 4%) 164 g을 혼합한 후에 정제수를 가하고 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합한 후 167 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.

< 비교예 2> 산성화제를 사용하지 않은 마진돌 함유 정제의 제조 2

부형제로서 만니톨을 사용하고, 산성화제를 사용하지 않고 하기와 같이 마진돌을 함유하는 정제를 제조하였다.

마진돌 2 g과 만니톨 200 g, 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합한 후 204 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.

< 비교예 3> 부형제를 사용하지 않은 마진돌 함유 정제의 제조 1

산성화제로서 구연산을 사용하고, 부형제를 사용하지 않고 하기와 같이 마진돌을 함유하는 정제를 제조하였다.

마진돌 1 g과 건조감량을 조절하지 않은 옥수수전분 164 g을 혼합한 후에 25% 구연산 용액 20 ㎖을 가하고 연합, 제립하였다. 이를 건조한 후 건조감량 측정 결과 4.6%였다. 이를 정립하고 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합한 후 172 ㎎이 되도록 타정하여 정제를 제조하였다.

< 비교예 4> 부형제를 사용하지 않은 마진돌 함유 정제의 제조 2

산성화제로서 구연산을 사용하고, 부형제를 사용하지 않고 하기와 같이 마진돌을 함유하는 정제를 제조하였다.

마진돌 0.5 g과 미결정셀룰로오스 172.5 g, 구연산 25 g, 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합한 후, 200 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.

< 비교예 5> 일반적인 마진돌 함유 정제의 제조 1

마진돌 2 g과 미결정셀룰로오스 120 g 및 저치환히드록시프로필셀룰로오스 40 g을 혼합한 후에 정제수를 가하고 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합한 후 182 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.

< 비교예 6> 일반적인 마진돌 함유 정제의 제조 2

마진돌 3 g과 인산수소칼슘2수화물 151 g, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘 26 g을 혼합한 후에 정제수를 가하고 연합, 제립하였다. 이를 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 2 g을 혼합한 후 182 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.

< 비교예 7> 시판중인 마진돌 함유 정제의 제조 1

마진돌 1 g과 유당 105 g, 황산칼슘 36 g, 붕해제로서의 옥수수전분 22 g을 혼합하였다. 한편 포비돈 5 g을 에탄올 20 ㎖에 녹인 후 상기 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이를 건조, 정립하고 탈크 4 g, 스테아린산 마그네슘 1 g과 혼합한 후 174 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.

< 비교예 8> 시판중인 마진돌 함유 정제의 제조 2

마진돌 1 g과 유당 85 g, 붕해제로서의 옥수수전분 50 g, 황산칼슘 20 g을 혼합하였다. 한편 옥수수전분 2 g을 정제수 20 ㎖에 넣어 호화시킨 후 상기 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이를 제립, 건조, 정립하고 스테아린산 마그네슘 2 g과 혼합한 후 160 ㎎이 되도록 타정하여 정제로 제조하였다.

< 실험예 1> 수분 함량에 따른 마진돌의 함량 변화 측정

마진돌을 포함하는 조성물 내 수분 함량을 결정하기 위하여, 하기와 같이 수분 함량 변화에 따른 마진돌 함량의 변화를 측정하였다.

마진돌에 무수메탄올을 가하여 마진돌 함량이 400 ㎍/㎖로 하고, 여기에 마진돌 무수메탄올 용액의 용량에 대하여 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50%의 정제수를 가하였다. 이를 40℃에서 6시간 방치한 후 마진돌의 함량 및 발생되는 마진돌의 분해산물인 유연물질을 HPLC를 이용하여 측정하고, 결과를 바탕으로 함량변화를 계산하였다.

컬럼: Waters spherisorb^® 5 ㎛, CN-RP, 4.6×450 ㎜

이동상 : 0.01 M 제2인산암모늄(dibasic ammoniumphosphate):MeOH = 2:8

유속 : 1.5 ㎖/min

검출기 : UV 254 nm

주입량 : 20 ㎕

결과는 표 1 및 도 1에 나타내었다.

정제수(%)	마진돌 함량(%)	유연물질(%)
0	100.0	0
5	91.5	7.9
10	64.5	33.4
15	41.9	37.5
20	26.1	71.7
30	13.5	85.9
40	5.4	92.0
50	0.6	98.4

표 1 및 도 1에 나타난 바와 같이, 메탄올에서는 안정하지만 수분의 비율이 높아질수록 마진돌의 함량이 낮아지고 유연물질의 함량이 높아짐을 알 수 있었다. 따라서, 마진돌을 함유하는 조성물의 안정성은 조성물 내 수분 함량에 큰 영향을 받음을 알 수 있었다.

< 실험예 2> pH에 따른 마진돌의 함량 변화 측정

마진돌을 포함하는 조성물 내 pH를 결정하기 위하여, 하기와 같이 pH 변화에 따른 마진돌 함량의 변화를 하기의 방법으로 측정하였다.

마진돌에 무수메탄올을 가하여 마진돌 함량이 400 ㎍/㎖로 제조한 용액과 pH를 1.90, 2.56, 3.28, 4.50, 5.64, 6.33, 7.12, 8.43 또는 9.10으로 달리한 인산염 완충액을 1:1로 혼합하였다. 이를 40℃에서 2시간 방치한 후 마진돌의 함량 및 발생되는 마진돌의 분해산물인 유연물질을 HPLC를 이용하여 측정하고, 결과를 바탕으로 함량변화를 계산하였다.

컬럼: Waters spherisorb^® 5 ㎛, CN-RP, 4.6×450 ㎜

이동상: 0.01M 제2인산암모늄:MeOH = 2:8

유속: 1.5 ㎖/min

검출기: UV 254 nm

주입량: 20 ㎕

결과는 표 2 및 도 2 ~ 도 6에 나타내었다.

완충용액의 pH	마진돌 함량(%)	유연물질(%)
1.90	96.2	2.4
2.56	93.4	5.0
3.28	91.7	6.7
4.50	75.1	21.8
5.64	49.0	46.3
6.33	23.6	71.9
7.12	8.3	89.3
8.43	4.9	94.4
9.10	4.1	94.6

표 2 및 도 2에 나타난 바와 같이, 정제수의 비율이 50%인 조건 하에서 pH가 낮아질수록 마진돌의 함량이 증가하고 유연물질의 함량이 낮아지는 것으로 나타났다. 따라서, 마진돌을 포함하는 조성물 내 pH가 낮아질수록 마진돌의 안정성이 높아짐을 확인할 수 있었다.

또한, 도 3 ~ 6에 나타난 바와 같이, 조성물의 pH가 증가함에 따라 마진돌의 함량은 감소하고, 마진돌 외에 기타성분의 함량이 증가함을 HLPC 측정 결과를 통해 확인할 수 있었다.

< 실험예 3> 시간에 따른 본 발명의 조성물 내 마진돌 함량의 변화 측정 1

본 발명의 조성물의 안정성을 측정하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.

상기 실시예 1 ~ 5, 비교예 1 ~ 6에서 제조한 제제를 온도 50℃, 상대습도 75% 조건에서 21일간 방치한 후, 조성물 내 마진돌의 함량 변화를 관찰하였다.

결과는 표 3에 나타내었다.

	초기 함량(%)	21일 경과 후 함량(%)	함량 변화(%)
실시예 1	98.5	95.7	2.8
실시예 2	99.3	97.1	2.2
실시예 3	99.0	98.0	1.0
실시예 4	100.3	98.7	1.6
실시예 5	101.4	97.5	3.9
비교예 1	98.4	86.0	12.4
비교예 2	99.9	89.6	10.3
비교예 3	101.2	91.6	9.6
비교예 4	101.1	90.7	10.4
비교예 5	97.9	81.0	16.9
비교예 6	100.5	79.2	21.3

표 3에 나타난 바와 같이, 마진돌, 산성화제 및 건조감량이 낮은 부형제로 이루어진 실시예 1 ~ 5의 함량 변화는 3.9% 감소 이하였으나, 산성화제가 사용되지 않고 마진돌과 건조감량이 낮은 부형제로만 이루어진 비교예 1 및 2는 12.4% 이하, 부형제가 사용되지 않고 마진돌과 산성화제로만 이루어진 비교예 3 및 4는 10.4% 이하로 나타났다. 또한, 일반적인 처방인 비교예 5 및 6은 21% 이하로 함량 변화가 크게 나타났다.

따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 안정성을 확인할 수 있었다.

< 실험예 4> 시간에 따른 본 발명의 제제 내 마진돌 함량의 변화 측정 2

본 발명의 제제의 안정성을 측정하기 위하여 상기 실험예 3과 조건을 달리하여 하기와 같이 실험하였다.

상기 실시예 1 ~ 2, 비교예 7 ~ 8에서 제조한 제제를 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 6개월간 방치한 후, 조성물 내 마진돌의 함량 변화를 관찰하였다.

결과는 표 4에 나타내었다.

	초기 함량(%)	6개월 경과 후 함량(%)	함량 변화(%)
실시예 1	98.5	94.0	4.5
실시예 2	99.3	95.2	4.1
비교예 7	97.8	85.7	12.1
비교예 8	95.7	81.3	14.4

표 4에 나타난 바와 같이, 마진돌, 산성화제 및 건조감량이 낮은 부형제로 이루어진 실시예 1 및 2의 함량 변화가 각각 4.5% 및 4.1%였으나, 현재 시판되고 있는 제제인 비교예 7 및 8의 함량 변화는 각각 12.1% 및 15.4%로 상당한 함량 변화가 일어나는 것으로 나타났다.

따라서, 본 발명에 따른 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물은 현재 시판되고 있는 제제보다 안정성이 우수함을 확인할 수 있었다.

본 발명의 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물은 건조감량 이 낮은 부형제 및 pH를 낮추는 산성화제를 함께 사용함으로써 조성물 내 마진돌 함량저하를 감소시키고, 높은 온도 및 높은 습도의 극한 조건에서도 조성물 내 마진돌 함량의 변화가 거의 나타나지 않아 안정성이 유지된다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 마진돌 함량저하를 감소시키고 기존의 시판제제보다 안정성이 우수하여 산업상 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (14)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 마진돌, 부형제 및 산성화제를 포함하는 약제학적 조성물.

   <화학식 1>

   
2. 제 1항에 있어서, 상기 부형제는 건조감량이 1% 이하인 또는 건조감량을 1% 이하로 조절한 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 상기 부형제는 유당, 만니톨, 건조감량을 1% 이하로 조절한 옥수수전분, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 락티톨, 탄산마그네슘, 말티톨, 말토 스, 폴리에틸렌글리콜, 백당, 자일리톨, 덱스트레이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 상기 산성화제는 무기산 또는 무기산 유도체; 유기산 또는 유기산 유도체을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 상기 무기산은 인산, 인산이수소칼륨 또는 인산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 제 4항에 있어서, 상기 유기산은 구연산, 초산, 알긴산, 아스코르빈산, 벤조산, 말산, 에데트산, 푸마르산, 젖산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아린산, 주석산, 아스파르트산, 사카린, 호박산 또는 글루탐산인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 제 1항에 있어서, 상기 마진돌은 상기 약제학적 조성물에 대해 0.1 ~ 4.0 중 량부 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 제 1항에 있어서, 상기 부형제는 상기 약제학적 조성물에 대해 60 ~ 99.5 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
9. 제 1항에 있어서, 상기 산성화제는 상기 약제학적 조성물에 대해 0.5 ~ 60 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
10. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 pH가 4.0 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
11. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구용 제제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
12. 제 11항에 있어서, 상기 경구용 제제가 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
13. 제 11항에 있어서, 상기 경구용 제제가 캡슐제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
14. 제 11항에 있어서, 상기 경구용 제제가 과립제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

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