KR20070057086A - 항체 또는 항체 유도체를 안정화시키기 위한 1,4 ｏ-결합된사카로즈 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항체 또는 항체 유도체 및 1,4 O-결합된 D-Gal-사카로즈(락토수크로즈), 1,4 O-결합된 D-Glu-사카로즈(글루코실 수크로즈), 및 1,4 O-결합된 Glu-Glu-사카로즈(말토실 수크로즈)로 이루어진 화합물들로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는, 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조되거나 리오필리세이팅된 분말에 관한 것이다.
항체, 락토수크로즈, 글루코실 수크로즈, 말토실 수크로즈
Description
본 발명은 약제학적 조성물, 주로 항체 또는 항체 유도체를 약제학적 활성 물질로서 함유하는 분말을 제조하고 안정화시키기 위한 신규한 올리고당/올리고당 혼합물의 용도에 관한 것이다. 분말의 제조는 바람직하게는 분무 건조 또는 동결 건조로 수행한다. 본 발명은 특히 상응하는 항체 함유 분말 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
수용액 속에서 제형화된 활성 물질/활성 물질 제제는 어느 정도 불안정하게 되고, 이는 효능 또는 생물활성을 감소시키고 독성 또는 불상용성을 상승시킬 수 있다. 이는 통상적인 약제 및 펩타이드 함유 또는 단백질 함유 활성 물질 둘 다에 적용된다. 약제학적 활성 물질의 안정성은 구조의 변형(내부적) 또는 적합한 보조제의 첨가(외부적)에 의해 실질적으로 영향을 받을 수 있다.
약제학적 활성 물질의 외부 안정화를 위한 통상적인 방법은 적합한 보조제를 사용하는 것이다. 활성 물질을 안정화시키기 위한 보조제는 대략 다음 범주로 분류할 수 있다: 당 및 폴리올, 아미노산, 아민, 염, 중합체 및 텐사이드.
당 및 폴리올은 비특이적 안정화제로서 종종 사용되고 있다. 생물학적 활성 물질에 대한 이의 안정화 효과는 주로 "우선적 배제(preferential exclusion)"에 기인한다[참조: Xie and Timasheff, 1997, Biophysical Chemistry, 64(1-3), 25-43; Xie and Timasheff, 1997, Protein Science, 6(1), 211-221; Timasheff, 1998, Advances in protein chemistry, 51, 355-432]. 당을 선택하는 경우, 환원 당은 생물학적 활성 물질에 대해 일반적으로 회피된다. 사카로즈 및 트레할로즈는 비환원 당으로서 바람직하게 사용된다. 적합한 보조제의 다른 예는 글루코즈, 솔비톨, 글리세롤[참조: Boctor and Mehta, 1992, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 44 (7), 600-3; Timasheff, 1993, Annual review of biophysics and biomolecular structure, 22, 67-97; Chang et al., 1993, Pharmaceutical Research, 10(10), 1478-83] 및 만니톨[참조: Hermann et al., 1996, Pharmaceutical Biotechnology, 9 (Formulation, Characterization, and Stability of Protein Drugs), 303-328; Chan et al., 1996, Pharmaceutical Research, 13(5), 756-761]이 있다. 또한, 다양한 중합체가 약제학적 활성 물질, 주로 항체와 같은 단백질에 안정화 효과를 갖는다는 것으로 공지되어 있다. 종래 빈번히 사용된 사람 혈정 알부민(HAS)은 매우 우수한 안정화 및 응집 억제 특성을 갖지만, "혈액 내포" 병원체에 의한 오염 가능성으로 인해 부적합한 것으로 밝혀졌다. 이전에 공지된 중합체들 중에서, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)은 특히 적합한 데, 이는 완전히 안전한 방식으로 비경구로 투여할 수 있기 때문이다. 추가의 예로는 고분자량 덱스트란(18 내지 82kD), PVP, 헤파린, A형 및 B형 젤라틴 및 하이드록시에틸 전분(HES), 헤파린, 덱스트란 설페이트, 폴리인산, 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-리신이 있다.
당 및 폴리올과 함께, 아미노산은 또한 안정화 역활을 위해 또는 다른 보조제와 배합되어 사용될 수 있다. 아미노산은 주로 단백질의 안정화에 사용된다. 예를 들면, 히스티딘, 글리신, 나트륨 아스파르테이트(Na-Asp), 글루타메이트 및 리신 하이드로클로라이드(Lys-HCl)의 첨가는 5% 만니톨과 함께 10mM 인산나트륨 완충제(pH 7.0) 속의 rhKGF(재조합체 사람 케라티노사이트 성장 인자)의 응집을 억제시킨다[참조: Zhang et al., 1995, Biochemistry, 34 (27), 8631-41]. 아미노산과 프로필렌 글리콜의 배합은 rhCNTF(재조합체 사람 섬모 향신경 인자)의 구조적 안정성을 개선시킨다[참조: Dix et al., 1995, Pharmaceutical Research (Supplement), 12, S97]. 리신 및 아르기닌은 IL-1R의 열안정성(Tm-증가)을 향상시키는 반면, 글리신과 알라닌은 탈안정화 효과를 갖는다[참조: Remmele et al., 1998, Pharmaceutical Research, 15(2), 200-208].
게다가, 약제학적 활성 물질의 안정성은 다양한 건조 공정에 의해 향상된다. 그러나, 활성 물질의 안정성을 유지하고 건조 분말의 특성을 개선시키기 위해 건조는 주로 보조제의 존재하에 수행한다. 건조에 의한 안정화에 미치는 결정적인 인자는 무정형 매트릭스에서 활성 물질의 고정이다. 무정형 상태는 낮은 분자 이동성 및 낮은 반응성과 함께 높은 점도를 갖는다. 따라서, 유리한 보조제는, 활성 물질이 도입되는, 유리 전이 온도가 가능한 높은 무정형 매트릭스를 형성할 수 있 어야 한다. 따라서, 보조제의 선택은 특히 이의 안정화 성능에 따라 좌우한다. 다른 요인들, 예를 들면, 보조제의 약제학적 허용성 및 입자 형성, 분산성 및 유동성에 대한 보조제의 영향은 특히 분무 건조 공정에 있어서 중요한 역할을 담당한다.
분무 건조는 펩타이드/단백질 함유 약제학적 활성 물질의 화학적 및 물리적 안정성을 향상시키기 위한 특히 적합한 공정이다[참조: Maa et al., 1998, Pharmaceutical Research, 15(5), 768-775]. 분무 건조는 폐질환 치료 분야[참조: 미국 특허공보 제5,626,874호; 미국 특허공보 제5,972,388호; Broadhead et al., 1994, J. Pharm. Pharmacol., 46(6), 458-467]에서 특히 점증적으로 사용되고 있는데, 동시에 흡입기에서의 이용은 전신 질환의 치료에서 실행 가능한 대안이다[참조: 국제 공개공보 제99/07340호]. 전제 조건은, 입자가 폐 부분에 보다 깊게 도달하여 혈류로 들어갈 수 있도록 평균 입자 크기가 1 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 7.5㎛이어야 한다는 것이다. 예를 들면, 독일 공개특허공보 제-A-179 22 07호에는, 상응하는 분무 건조된 입자의 제조방법이 기재되어 있다. 한편, 상응하는 분말의 제조를 위한 다수의 공정이 기재되어 있다[참조: 공개 특허공보 제95/31479호; 공개 특허공보 제96/09814호; 공개 특허공보 제96/32096호; 공개 특허공보 제96/32149호; 공개 특허공보 제97/41833호; 공개 특허공보 제97/44013호; 공개 특허공보 제98/16205호; 공개 특허공보 제98/31346호; 공개 특허공보 제99/66903호; 공개 특허공보 제00/10541호; 공개 특허공보 제01/13893호; Maa et al., 1998, supra; Vidgren et al., 1987, Int. J. Pharmaceutics, 35, 139-144; Niven et al., 1994, Pharmaceutical Research, 11(8), 1101-1109].
또한, 당 및 이들의 알코올(예: 트레할로즈, 락토오즈, 사카로즈 또는 만니톨) 및 다양한 중합체가 보조제로서 적합하다[참조: Maa et al., 1997, Pharm. Development and Technology, 2(3), 213-223; Maa et al., 1998, supra; Dissertation Adler, 1998, Universitat Erlangen; Costantino, et al., 1998, J. of Pharm. Sciences, 87(11), 1406-1411]. 그러나, 주로 사용되는 보조제는 다양한 결점을 갖는다. 예를 들면, 트레할로즈 및 만니톨의 첨가는 분무 건조된 제형의 유동성을 손상시킨다[참조: C. Bosquillon et al., 2001 Journal of Controlled Release, 70(3), 329-339]. 또한, 20중량% 초과의 농도에서 만니톨은 추가로 재결정화되는 경향이 있고[참조: Costantino et al., 1998, 상기 참조], 이에 의해 안정화 효과가 현저히 저하된다. 빈번히 사용되는 보조제인 락토즈는 분무 건조된 제형의 유동성을 향상시키면서[참조: C. Bosquillon et al., 2001, 상기 참조], 락토즈가 이의 환원 특성때문에 펩타이드/단백질을 갖는 메일라드 반응물의 불안정화를 수반할 수 있기 때문에, 펩타이드/단백질 함유 활성 물질을 형성하는 동안 특히 문제를 야기시킨다.
안정화제를 첨가하지 않고서 항체를 분무 건조하는 동안, 탈수, 가열 및 전단은 본래 2차 구조의 언폴딩(unfolding)을 유발하여 생물활성의 현저한 손실을 유발한다. 항체의 사전 내향화 소수성 부분이 외향화 상태로 되돌아 간다. 이는 분무 건조 과정에서 발생하는 물 액적과 주의 공기 사이의 소수성 계면에서 점진적으로 발생한다. 게다가, 수성 상 속의 항체는 축적되어 이량체 또는 보다 고차의 응 집물을 형성한다. 이들 응집물은 종종 비가역적이다. 추가로, 단백질이 분무되는 고온은 중요한 변수이다. 높은 에너지가 소비되면, 펩타이드 결합의 불안정화 및 항체의 변성이 발생시킨다. 추가로, 분말의 저장 동안 분무 건조된 항체의 응집이 발생한다. 이어서, 분말 중의 잔류 함수량은 특히 부정적인 효과를 나타낸다. 단백질 응집물은 생물학적 활성의 감소 또는 부재와 항원성의 보강을 특징으로 한다.
말토실수크로즈 및 글루코실수크로즈의 주성분과 함께 커플링 슈가(Coupling Sugar)(올리고당)로서 기재된 복합 당 및 락토수크로즈는 식품 분야에서 사용되고 있다. 이들은 아스파르탐과 같은 감미제와 함께 충전제 및 분산제로서, 츄잉 검에서의 온화한 감미 성분으로서, 트레할로즈 시럽을 결정화로부터 안정화시키기 위해 또는 소위 NDO(비-소화성 올리고당)로서 사용되고 있다. 아스파라길 펩타이드의 감미 특성, 및 발라스트 및 감미제 함유 음료수에서 단맛-신맛 비율의 향상 및 안정화가 공지되어 있다[참조: 미국 공개특허공보 제2003/0059511호, 유럽 공개특허공보 제1 223 175호, 독일 공개특허공보 제199 53 727호]. 미국 특허 제5,489,577호 및 유럽 공개특허공보 제630 651호에는, 치료용 단백질 및 지방 또는 오일 기재로부터 제조된 현탁액을 안정화시키기 위한 올리고당의 용도가 추가로 기재되어 있다. 단백질을 올리고당와 예비 혼합하지 않은 채, 소수성 반고체 물질과 블렌딩 및 반죽하는 동안, 이들의 활성이 소실될 수 있는 것으로 기재되어 있다. 소수성 혼합물 또는 분말에서 저장에 대한 안정화 가능성은 어떠한 방식으로도 언급되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 약제학적 제제를 제조하기 위한 신규한 보조제를 제공하는 것이다. 상응하는 제제는 무엇보다도 우수한 장기간 안정성으로 구별되어야 한다.
본 발명의 추가의 목적은 건조된 약제학제 제제를 제조하기 위한 신규한 보조제를 제공하는 것이다. 상응하는 분말화된 제제는 우수한 장기간 안정성 및 가능하게는 흡입성으로 구별되어야 한다.
본 발명의 추가의 목적은 펩타이드/단백질 함유 약제학적 제형, 특히 분무 건조로 생성된 제형을 제조하기 위한 신규한 보조제를 제공하는 것이다. 상응하는 펩타이드/단백질 함유 제제는 우수한 장기간 안정성 및 가능하게는 흡입성으로 구별되어야 한다.
본 발명의 추가의 목적은 치료학적 항체 또는 항체 유도체, 특히 분무 건조로 생성된 것들 제조하기 위한 신규한 보조제를 제공하는 것이다. 상응하는 항체 함유 제제는 우수한 장기간 안정성 및 가능하게는 흡입성으로 구별되어야 한다.
본 발명의 추가의 목적은, 건조 분말, 분사제 함유 계량 투여식 에어로졸 또는 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액의 형태에 상관 없이, 흡입기에서 이용하기 위한 상응하는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명이 기초로 하는 목적은 하기의 설명 및 청구의 범위에 기재된 대상/공정에 의해 해결된다.
발명의 요약
본 발명은 하나의 항체 또는 하나의 항체 유도체 및 1,4 O-결합된 D-Gal-사카로즈(락토수크로즈), 1,4 O-결합된 D-Glu-사카로즈(글루코실 수크로즈), 및 1,4 O-결합된 Glu-Glu-사카로즈(말토실 수크로즈)로 이루어진 화합물들로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
추가로, 락토수크로즈는 하기의 화학식을 갖는 분자를 의미한다.
추가로, 본 발명의 견지에서 글리코실 수크로즈는 하기의 화학식을 갖는 분자를 의미한다.
추가로, 말토실 수크로즈는 하기의 화학식을 갖는 분자를 의미한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상응하는 조성물은, 항체 또는 항체 유도체 및 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체와 함께, 하나 이상의 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 추가로 함유하고, 단당류 및/또는 이당류를 추가로 사용하는 것이 바람직 하다. 추가로, 글루코실과 말토실 수크로즈로부터 제조된 조성물은 하나의 항체 또는 하나의 항체 유도체와 배합되어, 바람직하게는 단당류, 이당류 및/또는 다당류와 배합되어 또한 본 발명에 따르는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 특히 본 발명에 따르는 조성물은 하나 이상의 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 25 내지 99.99%(w/w), 바람직하게는 80 내지 90%(w/w)(조성물의 건조 중량에 대해) 및 하나의 항체 또는 하나의 항체 유도체(b) 바람직하게는 0.01 내지 75%(w/w)(조성물의 건조 중량에 대해)의 분획을 갖는 조성물이고, 당/당 혼합물 및 항체 또는 항체 유도체의 중량% 합은 최대 100%(w/w)에 해당한다.
당해 조성물은 수성 조성물, 고체 또는 반고체 조성물일 수 있다. 고체 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물이 특히 바람직하다. 놀랍게도, 상응하는 분말화된 항체 함유 조성물은 (i) 무정형 구조를 형성하고, (ii) 40℃ 초과의 유리 전이 온도를 갖고, (iii) 낮은 재결정화 성향을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르는 조성물, 특히 분말화된 조성물은 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 하나의 당 혼합물과 함께, 추가의 보조제, 예를 들면, 아미노산, 펩타이드, 단백질 또는 기타 당을 함유할 수 있다. 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 하나의 당 혼합물 및 하나의 항체 또는 항체 유도체와 함께, 하나 이상의 아미노산, 하나의 펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드 또는 트리펩타이드 및/또는 하나의 염을 함유하는 조성물이 특히 유리하다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은, 건조 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 하나의 당 혼합물(a) 25 내지 90%(w/w), 추가의 보조제로서 하나 이상의 아미노산 및/또는 하나 이상의 펩타이드(b) 1 내지 39.99%(w/w), 하나의 항체 또는 항체 유도체(c) 0.01%(w/w) 이상을 함유하는 분무화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 추가의 보조제는 바람직하게는 아미노산 이소루신 또는 펩타이드를 의미하고, 바람직하게는 하나 이상의 이소루신 그룹을 갖는 디펩타이드 또는 트리펩타이드이다. 특정한 양태에 따르면, 본 발명은, 건조 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 하나의 당 혼합물(a) 대략 60 내지 80%(w/w), 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 이소루신(b) 대략 10 내지 19.99%(w/w), 및 하나의 항체 또는 항체 유도체(c) 대략 0.01 내지 30%(w/w)를 함유하는 조성물, 예를 들면, 분말 건조된 분말에 관한 것이다. 추가의 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 건조 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 하나의 당 혼합물(a) 대략 60 내지 90%(w/w), 펩타이드, 바람직하게는 이소루신 함유 펩타이드, 특히 바람직하게는 이소루신 함유 디펨타이드 또는 트리펩타이드, 보다 바람직하게는 트리이소루신(b) 대략 1 내지 19.99%(w/w) 및 하나의 항체 또는 항체 유도체(c) 대략 0.01 내지 39%(w/w)를 함유하는 조성물, 바람직하게는 분말회된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 이소루신 또는 이소루신 함유 트리펩타이드를 혼합한 후, 특히 상응하는 조성물을 갖는 분말은 매우 우수한 유동성을 나타낸다. 추가로, 상응하는 분말 건조된 분말은 흡입 가능한 입자를 매우 높은 비율로 갖는다. 추가로, 상응하는 분말은 가공 및 저장 안정성이 매우 우수하다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은, 상기 기재된 바대로 배합된, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들) 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 하나의 당 혼합물(a) 및 하나 이상의 항체 또는 하나의 항체 유도체(b)를 함유하는 상응하는 분말화된 조성물, 바람직하게는 분무 건조된 분말에 관한 것이고, 이의 유리 전이 온도는 40℃ 초과, 바람직하게는 45℃ 초과, 보다 바람직하게는 50℃ 초과, 보다 특히 바람직하게는 55℃ 초과, 특히 바람직하게는 60℃ 초과이다. 일반적으로 본 발명에 따르는 상응하는 분말은 최대 유리 전이 온도가 대략 96 내지 110℃이다. 그러나, 각각의 경우에, 상기 값은 훨씬 높을 수 있다. 첨가된 보조제의 분획, 특히 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체의 분획, 또는 분말 속의 유도체 혼합물의 분획은 주로 상응하는 유리 전이 온도에 기인한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은, 본원에 기재된 본 발명에 따르고 하나의 분말화된 조성물을 함유하고 이들로 이루어진, 흡입기로 이용하기 위한 항체 또는 항체 유도체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 발명에 따르는 분말을 분사제 함유 계량 투여식 에어로졸 또는 분사제를 함유하지 않는 흡입용 용액으로서 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 본 발명에 따르는 분말, 바람직하게는 분무 건조로 제조된 분말은 추가의 양태에 따라 중량 중간 공기역학적 직경(MMAD)이 10㎛ 미만, 바람직하게는 0.5 내지 7.5㎛, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5.5㎛, 특히 바람직하게는 0.5 내지 5.0㎛인 흡입 가능한 입자의 고비율로 구별된다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따르는 상응하는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물의 제조방법, 예를 들면, 분무 건조된 분말의 제조방법을 제공하고, 당해 방법은 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들) 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 하나의 당 혼합물(a) 및 하나 이상의 항체 또는 하나의 항체 유도체(b)를 함유하는 수성 조성물을 제조하고, 분말화된 조성물의 경우에, 이를 적합한 조건하에 건조, 예를 들면, 분무시킴을 특징으로 한다.
도면의 설명
상세한 설명에 명시된 모든 백분률 데이타는 용액 중의 고체의 농도(w/w)에 대한 것이다. 아래에 기재된 도면에서의 모든 부호는 분쇄하면서 분무 건조 및 동결 건조함으로써 수득한 분말의 백분률 조성(w/w)에 대한 것이다. 부호는 추가로 용액의 총 고체 농도(총 고체 = TS)(%(w/w))를 명시한다. 도 8의 부호에서, 커플링 슈가는 CS로 약칭된다. 도 18, 19, 20 및 21의 부호에서, 트리-이소루신은 Ile3으로 약칭된다. 도 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21은 추가로 부히(Buchi) B-290에서 분무 건조 공정 도중에 설정된 분무 속도(AAF = 분무 공기 유동)를 명시한다. 이어서, 부호 40은 약 0.67m3/h의 실제 용적 유동에 상응하고, 부호 50은 약 1.05m3/h의 실제 용적 유동에 상응하며, 부호 60은 약 1.74m3/h의 실제 용적 유동에 상응한다. 모든 다른 도면에서, 40의 분무 속도는 각각 약 0.67m3/h의 실제 용적 유동에 상응한다.
도 1은, 동결 건조하고, 분쇄한 다음, 75% 상대 습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 4.5% LS55P 분획 및 0.5% IgG 분획, (b) 4.5% 커플링 슈가 분획 및 0.5% IgG 분획, (c) 5.0% IgG 분획 및 (d) 4.5% 만니톨 분획 및 0.5% IgG 분획을 포함하는 수용액을 동결 건조시킨다. LS55P- 및 커플링 슈가 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 2는, 동결 건조하고, 분쇄한 다음, 40℃에서 4주 동안 건조 저장(평형 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 4.5% LS55P 분획 및 0.5% IgG 분획, (b) 4.5% 커플링 슈가 분획 및 0.5% IgG 분획, (c) 5.0% IgG 분획 및 (d) 4.5% 만니톨 분획 및 0.5% IgG 분획을 포함하는 수용액을 동결 건조시킨다. LS55P- 및 커플링 슈가 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 3은, 동결 건조하고, 분쇄한 다음, 진공 건조하고, 40℃에서 4주 동안 건조 저장(진공 건조 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 4.5% LS55P 분획 및 0.5% IgG 분획, (b) 4.5% 커플링 슈가 분획 및 0.5% IgG 분획, (c) 5.0% IgG 분획 및 (d) 4.5% 만니톨 분획 및 0.5% IgG 분획을 포함하는 수용액을 동결 건조시킨다. LS55P- 및 커플링 슈가 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획 으로 구별된다.
도 4는, 동결 건조하고, 75% 상대 습도 및 40℃에서 1주 동안 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9% LS55P 분획 및 1% IgG 분획, (b) 9% 커플링 슈가 분획 및 1% IgG 분획, (c) 9% 커플링 슈가 에스 분획 및 1% IgG 분획, (d) 9% 트레할로즈 분획 및 1% IgG 분획 및 (e) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P- 뿐만 아니라 커플링 슈가 및 커플링 슈가 에스 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 5는, 동결 건조하고, 75% 상대 습도 및 40℃에서 1주 동안 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 8% LS55P 분획, 1% 이소루신 분획 및 1% IgG 분획, (b) 8% 커플링 슈가 분획, 1% 이소루신 분획 및 1% IgG 분획, (c) 8% 커플링 슈가 에스 분획, 1% 이소루신 분획 및 1% IgG 분획, (d) 8% 트레할로즈 분획, 1% 이소루신 분획 및 1% IgG 분획 및 (e) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P- 뿐만 아니라 커플링 슈가 및 커플링 슈가 에스 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 6은, 동결 건조하고, 75% 상대 습도 및 40℃에서 1주 동안 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 8% LS55P 분획, 1% 이소루신 분획 및 1% IgG 분획, (b) 8% 커플링 슈가 분획, 1% 이소루신 분획 및 1% IgG 분획, (c) 8% 커플링 슈가 에스 분획, 1% 이소루신 분획 및 1% IgG 분획, (d) 8% 트레할로즈 분획, 1% 이소루신 분획 및 1% IgG 분획 및 (e) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P- 뿐만 아니라 커플링 슈가 및 커플링 슈 가 에스 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 7은, 동결 건조하고, 75% 상대 습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9.9% LS55P 분획 및 0.1% IgG 분획, (b) 9% LS55P 분획 및 1% IgG 분획, (c) 6% LS55P 분획 및 4% IgG 분획, (d) 4% LS55P 분획 및 6% IgG 분획, (e) 2.5% LS55P 분획 및 7.5% IgG 분획, (f) 9% LS55P 분획 및 1% IgG 분획, (g) 0.5% LS55P 분획 및 9.5% IgG 분획 및 (h) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 8은, 동결 건조하고, 75% 상대 습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9.9% 커플링 슈가 분획 및 0.1% IgG 분획, (b) 9% 커플링 슈가 분획 및 1% IgG 분획, (c) 6% 커플링 슈가 분획 및 4% IgG 분획, (d) 4% 커플링 슈가 분획 및 6% IgG 분획, (e) 2.5% 커플링 슈가 분획 및 7.5% IgG 분획, (f) 1% 커플링 슈가 분획 및 9% IgG 분획 및 (g) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 9는, 분무 건조하고, 75% 상대 습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 3.00% LS55P 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 2.9166% LS55P 분획, 0.0833% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (c) 2.833% LS55P 분획, 0.166% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (d) 2.66% LS55P 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획을 포 함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다. 단백질 응집은 트리-이소루신 분획이, LS55P 함유 분말의 총 고체 함량에 대해, 0%에서 10%로 증가함으로써 현저하게 감소된다.
도 10은, 분무 건조하고, 75% 상대 습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 3.00% LS90P 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 2.9166% LS90P 분획, 0.0833% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (c) 2.833% LS90P 분획, 0.166% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (d) 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS90P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 11은, 분무 건조하고, 75% 상대 습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량은 나타낸다. (a) 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리-이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 2.66% LS55P 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (c) 2.66% 사카로즈 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (d) 2.00% 사카로즈 분획, 0.66% 락토즈 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (e) 2.66% 라피노즈 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (f) 2.66% 하이드록시에틸 전분 (HES) 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (g) 2.66% 트레할로즈 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS90P- 및 LS55P- 함유 분말은 낮은 응집물 분획, 특히 종래 기술에서 명시되어 있 는 라피노즈 및 하이드록시에틸 전분(HES)과 비교하여 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 12는, 분무 건조하고, 진공 건조한 다음, 40℃에서 4주 동안 건조 저장(진공 건조 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9% 커플링 슈가 분획 및 1% IgG 분획, (b) 8% 커플링 슈가 분획, 1%(w/w) 이소루신 분획 및 1% IgG 분획, (c) 3% 커플링 슈가 분획, 6% 시트룰린 분획 및 1% IgG 분획 및 (d) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. 커플링 슈가 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 13은, 분무 건조하고, 진공 건조한 다음, 40℃에서 4주 동안 건조 저장(진공 건조 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9.9% LS55P 분획 및 0.1% IgG 분획, (b) 9% LS55P 분획 및 1% IgG 분획, (c) 2.5% LS55P 분획 및 7.5% IgG 분획, (d) 1% LS55P 분획 및 9% IgG 분획, (e) 10% IgG 분획, f) 8% LS55P 분획, 1% 이소루신 분획 및 1% IgG 분획 및 (g) 3% LS55P 분획, 6% 시트룰린 분획 및 1% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 14(a+b)는, 분무 건조하고, 진공 건조한 다음, 2 내지 8℃, 25℃ 및 40℃에서 1 또는 3개월 건조 저장(1개월 또는 3개월 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 3.00% LS90P 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 2.66% LS90P 분획, 0.33% 이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (c) 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS90P 및 LS55P 함유 분말 둘 다는 3개월 저장 후의 특히 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 15(a+b)는, 분무 건조하고, 진공 건조한 다으, 29% 상대 습도 및 43% 상대 습도에서 각각 25℃로 개방 1개월 또는 3개월 건조 저장(개방 1개월 또는 3개월 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 40의 AAF에서 2.9166% LS90P 분획, 0.0833% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 40의 AAF에서 2.833% LS90P 분획, 0.166% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (c) 40의 AFF에서 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (d) 40의 AAF에서 1.60% LS90P 분획, 0.20% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (e) 50의 AAF에서 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획, (f) 60의 AAF에서 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소루신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (g) 40의 AFF에서 3.33% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS90P 함유 분말은 3개월 저장 후에 특히 낮은 응집물 분획으로 구별된다.
도 16은 다양한 분말에 대해 절단 직경이 5㎛ 미만인 미세 입자 분획(FPF)를 나타낸다. 당해 분말은 LS55P 및 IgG1 또는 LS55P, 이소루신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 이소루신 함유 분말은 FPF가 약 35%이고, 이소루신 비함유 분말 단독은 FPF가 약 16%이다.
도 17은 다양한 분말에 대해 절단 직경이 5㎛ 미만인 미세 입자 분획(FPF)를 나타낸다. 당해 분말은 LS90P 및 IgG1 또는 LS90P, 이소루신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 이소루신 함유 분말은 FPF가 약 28%이고, 이소루신 비함유 분말 단독은 FPF가 약 23%이다.
도 18은 다양한 분말에 대해 절단 직경이 5㎛ 미만인 미세 입자 분획(FPF)를 나타낸다. 당해 분말은 LS55P 및 IgG1 또는 LS55P, 트리이소루신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 트리이소루신 함유 분말은 FPF가 50 또는 58% 초과이고, 트리이소루신 비함유 분말 단독은 FPF가 약 16%이다.
도 20은 다양한 분말에 대한 중량 중간 공기역학적 직경(MMAD) 및 중량 중간 직경(MMD)를 나타낸다. 당해 분말은 LS55P 및 IgG1 또는 LS55P, 트리이소루신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 모든 분말은 MMAD가 5㎛ 미만이고 MMD가 3.5㎛ 미만이다. 다이아그램은 트리이소루신 분획이 일정한 총 고체 농도 및 분무 파라미터에서 MMAD 및 MMD에 미치는 효과를 나타낸다. 당해 제형의 총 구체 함량과 관련된 10% 트리이소루신 분획은 MMAD를 현저히 감소시킨다.
도 20은 다양한 분말에 대해 절단 직경이 5㎛ 미만인 미세 입자 분획(FPF)를 나타낸다. 당해 분말은 LS90P 및 IgGl 또는 LS90P, 트리이소루신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 트리이소루신 함유 분말은 FPF가 약 40% 내지 약 59%이고, 트리이소루신 비함유 분말 단독은 FPF가 약 24%이다.
도 21는 다양한 분말의 중량 중간 직경(MMD) 및 중량 중간 공기역학적 직경(MMAD)를 나타낸다. 당해 분말은 LS90P 및 IgG1 또는 LS90P, 트리이소루신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 모든 분말은 MMAD가 6.5㎛ 미만이고 MMD가 5㎛ 미만이다. 다이아그램은 트리이소루신 분획이 일정한 총 고체 농도 및 분무 파라미터에서 MMAD 및 MMD에 미치는 효과를 나타낸다. 당해 제형의 총 고체 함량과 관련된 10% 트리이소루신 분획은 MMAD를 현저히 감소시킨다. 그러나, 낮은 고체 함량(예를들면, TS" 2%) 및 높은 분무 압력(50 또는 60의 AAF)는 MMD를 현저시 감소시킨다.
도 22는, 분무 건조하고, 강제 저장하여 재구성한 후의 잔류 단량체 함량을 나타낸다. (a) 3.33%(w/w) 리소자임 분획, (b) 0.33%(w/w) 리소자임 분획 및 3.0%(w/w) LS90P 분획, (c) 0.33%(w/w) 리소자임 분획, 0.33%(w/w) 이소루신 분획 및 2.66%(w/w) LS90P 분획 및 (d) 0.33%(w/w) 리소자임 분획, 0.33%(w/w) 트리이소루신 분획 및 2.66%(w/w) LS90P 분획을 포함하는 수용액을 분무한다. LS90P 함유 분말은 낮은 잔류 단량체 함량으로 구별된다.
도 23은, 분무 건조하고, 진공 건조한 다음, 2 내지 8℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월 건조 저장(3개월 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 3.33%(w/w) 칼시토닌 분획, (b) 0.166%(w/w) 칼시토닌 분획 및 3.166%(w/w) LS90P 분획, (c) 0.166%(w/w) 칼시토닌 분획, 0.33%(w/w) 이소루신 분획 및 2.833%(w/w) 분획 및 (d) 0.166%(w/w) 칼시토닌 분획, 0.33%(w/w) 트리이소루신 분획 및 2.833%(w/w) 분획을 포함하는 수용액을 분무한다. LS90P 함유 분말은 낮은 응집물 함량으로 구별된다.
도 24는 건조 분말 제제를 적용하기 위한 흡입기를 나타낸다.
정의
발명의 범위 내에 사용된 용어 및 명칭은 하기 기재된 의미를 갖는다. 중량 및 중량% 표현은, 달리 언급되지 않는 한, 조성물의 건조 중량 또는 용액/현탁액의 고체 함량을 의미한다. 일반적 양태 "함유하는" 및 "함유한다"는 보다 특정한 양태 "이루어진"을 포함한다. 추가로, "단수" 및 "복수"는 제한되지 않고 사용된다.
"1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물"은 (i) 본 특허 명세서에 기재된 하나의 화학식을 갖는 1,4 O 결합된 사카로즈 유도체, (ii) 이들의 혼합물, 바람직하게는 말토실과 글리코실 수크로즈와의 혼합물, (iii) 상기 기재된 하나의 화학식을 갖는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체와 추가의 당과의 혼합물, 바람직하게는 락토수크로즈, 락토즈와 사카로즈와의 혼합물 또는 글리코실 및/또는 말토실 수크로즈, 사카로즈, 프럭토즈와 글루코즈와의 혼합물, (iv) 락토수크로즈 55%(w/w) 이상, 락토즈 최대 25%(w/w) 및 사카로즈 최대 10%(w/w)의 혼합물, (v) 락토수크로즈 88%(w/w) 이상, 락토즈 최대 10%(w/w) 및 사카로즈의 혼합물 (vi) 글루코실 및/또는 말토실 수크로즈 각각 25%(w/w), 사카로즈 48% 내지 56%(w/w) 및 글루코즈 및 프럭토즈 10%(w/w) 이하의 혼합물, (vii) 글루코실 및 말토실 수크로즈 각각 18%(w/w), 사카로즈 11% 내지 15%(w/w) 및 글루코즈 각각 5% 내지 9%(w/w)의 혼합물, (viii) 일본에 소재하는 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤로부터 제조된 뉴카-올리고® LS40L(LS40L로 약칭), 뉴카-올리고® LS55L(LS55L로 약칭), 뉴카-올리고® LS55P(LS55P로 약칭), 뉴카-올리고® LS-90P(LS90P로 약칭), 커플링 슈가® 또는 커플링 슈가 에스®를 의미한다.
"조성물"은 하나 이상의 출발 물질로 이루어진 액체, 반고체 또는 고체 혼합물을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 보조제"는 발명의 범위 내에서 제형 속에 임의로 함유될 수 있는 보조제를 의미한다. 보조제는, 예를 들면, 시험 대상체 또는 시험 대상체의 폐에 현저한 독성 부작용을 갖지 않고서 폐내 투여할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 무기산의 염, 예를 들면, 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 브로마이드 및 니트레이트의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 유기산의 염, 예를 들면, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 에틸석시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파라-톨루올설포네이트, 팔모에이트, 살리실레이트 및 스테아레이트, 또한 에스톨레이트, 글루셉테이트 및 락토비오네이트 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"약제학적으로 허용되는 양이온"은 이로써 한정되지는 않지만, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄 및 암모늄(치환된 암모늄 포함) 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"아미노산"은 하나 이상의 아미노 그룹 및 하나 이상의 카복실 그룹을 함유하는 화합물을 의미한다. 아미노 그룹은 일반적으로 카복실 그룹에 대해 α-위치에 존재하지만, 분자 중의 다른 임의의 배열도 생각할 수 있다. 또한, 아미노산은 다른 추가의 관능성 그룹, 예를 들면, 아미노, 카복스아미드, 카복실, 이미다졸, 티오, 및 기타 그룹을 함유할 수 있다. 상이한 입체이성체 분획을 포함하여, 라세미 또는 광학 (D 형태 또는 L 형태) 활성을 갖는 천연 또는 합성 아미노산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 당해 용어는 이소루신 및 D-이소루신, L-이소루신, 라세미 이소루신 및 상이한 분획의 2개 에난티오머를 포함한다.
"생물학적 거대분자"는 펩타이드, 단백질, 지방, 지방산 또는 핵산 등을 의미한다.
"펩타이드" 또는 "폴리펩타이드"는 2 내지 100개 아미노산 그룹으로 이루어진 아미노산의 중합체를 의미한다. 펩타이드 또는 폴리펩타이드는 별칭으로 사용되고, 호모펩타이드 및 헤테로펩타이드 둘 다를 포함한다. 즉, 아미노산의 중합체가 동일하거나 상이한 아미노산 그룹으로 구성된다. 따라서, "디펩타이드"는 2개의 펩타이드 결합된 아미노산으로 구성되고, "트리펩타이드"는 3개의 펩타이드 결합된 아미노산으로 구성된다. 본원에서 사용된 "단백질"은 100개 이상의 아미노산 그룹을 갖는 아미노산의 중합체이다.
"동족체"는 단일 또는 복수 아미노산이 천연(야생형) 서열에 대해서 치환, 제거(예: 단편), 부가(예: C- 또는 N- 말단 신장된 유도체) 또는 기타 변형된 펩타이드/단백질을 의미한다. 또한, 예를 들면, 당, 폴리에틸렌 글리콜 등에 의한 천연 단백질의 유도체 제조가 가능하다. 동족체는 생물활성이 천연, 즉 비합성 단백질의 10, 20, 30 또는 40% 이상, 바람직하게는 50, 60 또는 70% 이상, 특히 바람직하게는 80, 90, 95, 100% 또는 100% 이상이다.
"다당류" 또는 "올리고당"은 3개 이상의 단량체성 당 분자로 이루어진 복합 당을 의미한다.
"순수한 단백질 제형"은 하나 이상의 항체 또는 항체 유도체 및 임의로 적합한 완충제(건조 분말의 중량에 대해 통상 0 내지 15%(w/w))로 이루어진 분말을 의미한다. 당해 분말은 기본적으로 다른 보조제를 함유하지 않는다. 즉, 포함될 수 있는 다른 보조제는 건조 분말의 중량에 대해 1% 미만이다.
"분무 건조된 분말 제형" 또는 “건조 분말 제형"은 일반적으로 잔류 수분이 대략 10%(w/w) 미만, 바람직하게는 7%(w/w) 미만, 특히 바람직하게는 5%(w/w) 미만, 특히 보다 바람직하게는 3%(w/w) 미만인 분말 제형을 의미한다. 일정한 분무, 진공 또는 동결 건조 조건 및 동일한 보조제가 제공될 때, 잔류 수분은 크게 분말 제형 속의 약제학적 활성 물질의 종류 및 분획에 따라 좌우된다.
"무정형"은 결정 분획이 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 특히 바람직하게는 4, 3, 2 또는 1% 미만인 분말화된 제형을 의미한다.
"흡입 가능한"은 폐내 이용시 적합한 분말이다. 흡입 가능한 분말은 분산시킬 수 있고, 입자가 폐에 도달하고, 필요한 경우, 폐포를 통해 전신 효과를 나타낼 수 있도록, 흡입기의 도움으로 흡입시킬 수 있다. 흡입 가능한 입자는, 예를 들면, 평균 입자 크기가 0.4 내지 10㎛(MMD=중량 중간 직경), 대부분 0.5 내지 5㎛, 바람직하게는 1 내지 3㎛이고/이거나, 중량 중간 공기역학적 직경(MMAD=중량 중간 공기역학적 직경)이 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 0.5 내지 7.5㎛, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5.5㎛, 훨씬 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛, 특히 바람직하게는 1 내지 4.5㎛이다.
"중량 중간 직경" 또는 "MMD"는, 본 발명에 기재된 분말이 일반적으로 다분산성이므로, 평균 입자 크기 분포에 대한 척도이다. 당해 결과는 50% 총 처리량에서 총 용적 분포의 직경으로서 표시된다. MMD 값은, 예를 들면, 레이저 회절(실시예 부분 및 방법 참조)로 측정할 수 있지만, 임의의 다른 통상적인 방법을 사용할 수도 있다(예: 전자 현미경, 원심분리 침강).
"중량 중간 공기역학적 직경(MMAD)"는 분말 입자의 50%가 일반적으로 작은 공기역학적 직경을 가질 때의 공기역학적 입자 크기를 의미한다. 본 특허 명세서에 기재된 방법(실시예 부분 및 방법 참조)은, 분명치 않은 경우에, MMAD를 측정하는 참조 방법으로서 사용된다.
"미세 입자 분획"은 입자 크기 5㎛ 이하의 MMAD를 갖는 입자로 이루어진 분말의 흡입 가능한 부분을 의미한다. 우수하게 분산되는 분말에서, FPF는 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 특히 바람직하게는 40% 초과, 훨씬 보다 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 55% 초과이다. 이와 관련하여 사용된 "절단 직경"은 FPF를 측정할 때에 고려되는 입자를 의미한다. 5㎛(FPF5)의 절단 직경에서 30%의 FPF는 분말 속의 모든 입자의 30% 이상이 5㎛ 미만의 평균 중간 공기역학적 직경을 갖는다는 것을 의미한다.
"분무 용액"은, 약제학적 활성 물질이 하나 이상의 보조제와 함께 용해/현탁된 수용액 또는 현탁액을 의미한다.
"비행 시간"은, 실시예 부분에서 보다 자세히 기재되는 바와 같이, 표준 측정 방법에서 사용되는 명칭이다. MMAD 및 FPF는 비행 시간 측정 동안 동시에 측정한다(실시예 부분 및 방법 참조).
"표면 활성" 물질은 용해된 용액의 표면 장력을 감소시킬 수 있다. 표면 활성은, 예를 들면, 레콤뜨 뒤 노위(Lecomte du Nouy)(Bauer, Fromming, Fuhrer, 6th ed.)에 의해 제안된 장력계로 측정한다.
본 발명에 따르는 조성물
본 발명은 약제학적 활성 물질로서의 하나의 항체 또는 하나의 항체 유도체(a) 및 1,4 O-결합된 D-Gal-사카로즈(락토수크로즈), 1,4 O-결합된 D-Glu-사카로즈(글루코실 수크로즈), 및 1,4 O-결합된 Glu-Glu-사카로즈(말토실 수크로즈) 배합물로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(b)를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상응하는 조성물은, 항체 또는 항체 유도체 및 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체와 함께, 하나 이상의 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 추가로 함유하고, 단당류 및/또는 이당류를 추가로 사용하는 것이 분말 제조 동안 특히 바람직하다. 또한, 결과적으로 본 발명은 락토수크로즈, 락토즈 및 사카로즈를 갖는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말을 포함하고, 조성물의 총 당 분획에 대한 락토수크로즈의 분획은 40%(w/w) 이상, 바람직하게는 55%(w/w) 이상, 또한 88%(w/w) 이상이다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 조성물은, 약제학적 활성 물질로서의 하나의 항체 또는 항체 유도체와 함께, 뉴카-올리고® LS55P(하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤, 일본 소재)(LS55P로 약칭됨)로서 특정된 당 혼합물을 함유하고, LS55P은 락토수크로즈 55% 이상, 락토즈 최대 25%(w/w) 및 사카로즈 최대 10%(w/w)를 함유한다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 조성물은, 약제학적 활성 물질과 함께, 뉴카-올리고® LS90P(하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤, 일본 소재)(LS90P로 약칭됨)로서 특정된 당 혼합물을 함유하고, LS90P는 락토수크로즈 88% 이상, 락토즈 최대 10%(w/w) 및 사카로즈를 함유한다.
게다가, 항체 및 항체 유도체가 글루코실 및 말토실 수크로즈와 배합되어, 다시 바람직하게는 다른 단량체, 이량체 및/또는 다량체와 배합되어 이루어진 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 조성물은 본 발명에 따르는 것으로 밝혀졌다. 또한, 결과적으로 본 발명은 항체 또는 항체 유도체와 함께, 글루코실 및 말토실 수크로즈, 사카로즈, 글루코즈 및/또는 프럭토즈의 혼합물을 함유하는 상응하는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물을 포함하고, 조성물의 총 당 분획에 대한 글루코실 및 말토실-수크로즈의 분획은 바람직하게는 25%(w/w) 이상이다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 글루코실 수크로즈 분획과 말토실 수크로즈 분획 각각은 조성물의 총 당 분획의 18%(w/w) 이상이다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 조성물, 바람직하게는 분말회된 조성물은, 약제학적 활성 물질로서의 항체 또는 항체 유도체와 함께, 커플링 슈가®(하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤, 일본 소재)로서 특정된 당 혼합물을 함유하고, 커플링 슈가®는 글루코실 및 말토실 수크로즈 18%(w/w) 이상, 사카로즈 11 내지 15%(w/w) 및 글루코즈와 프럭토즈 각각 5 내지 9%(w/w)를 함유한다. 추가로, 본 발명은, 약제학적 활성 물질로서의 항체 또는 항체 유도체와 함께, 커플링 슈가 에스®(하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤, 일본 소재)로서 특정된 당 혼합물을 함유하는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물에 관한 것이고, 커플링 슈가 에스®는 글루코실 및/또는 말토실 수크로즈 25%(w/w) 이상, 사카로즈 48 내지 56%(w/w) 및 글루코즈와 프럭토즈 10%(w/w) 이하를 함유한다.
특히 유리한 것으로 밝혀진 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말은 조성물의 건조 중량에 대해 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획이 25 내지 99.99%(w/w), 바람직하게는 40 내지 99%(w/w), 보다 바람직하게는 60 내지 99%(w/w), 훨씬 보다 바람직하게는 60 내지 90%(w/w), 예를 들면, 25, 25.1, 25.2, 25.3, . . . 25.7, 25.8, 25.9 등; 26, 27, 28, 29, 30 등; 31, 32, 33, . . . 38, 39, 40 등; 41, 42, 43, . . . 48, 49, 50 등; 51, 52, 53, . . . 58, 59, 60 등; 61, 62, 63, . . . 68, 69, 70 등; 71, 72, 73, . . . 78, 79, 80 등; 81, 82, 83, . . . 88, 89, 90 등; 91, 92, 93, . . . 98, 99 등; 99.1, 99.2, 99.3, . . . 99.8, 99.9 등; 99.91, 99.92, 99.93, . . . 99.98, 99.99%(w/w)이다. LS55P, 또한, LS90P의 사용과 관련하여, 60 내지 90%(w/w)의 분획이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 당해 조성물이 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말을 의미할 때, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획이, 분말화된 조성물이 적어도 부분적으로 무정형, 바람직하게는 완전히 무정형으로 되도록 선택되어야 한다. 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획은 또한 60%(w/w) 이하로 감소시킬 수 있다. 이어서, 분말을 다른 안정화 보조제와 적절한 양으로 혼합한다. 다른 안정화 보조제의 예들은 본 특허 명세서서 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 조성물의 건조 중량에 대해 항체 또는 항체 조성물의 분획은 일반적으로 0.01 내지 75%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 50%(w/w), 보다 바람직하게는 0.33 내지 50%(w/w), 훨씬 보다 바람직하게는 0.33 내지 40%(w/w)이다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 조성물의 고체 함량에 대해 항체 또는 항체 유도체의 분획은 0.33 내지 35%(w/w), 바람직하게는 0.33 내지 30%(w/w)에 해당한다. 예를 들면, 상기 분획은 0.01, 0.02, 0.03 . . . 0.08, 0.09 등; 0.1, 0.2, 0.3, . . . 0.8 0.9 등; 1, 2, 3, . . . 8, 9, 10 등; 21, 22, 23, . . . 28, 29, 30 등; 31, 32, 33, . . . 38, 39, 40 등; 41, 42, 43, . . . 48, 49, 50 등; 51, 52, 53, . . . 58, 59, 60 등; 61, 62, 63, . . . 68, 69, 70 등; 71, 72, 73, 74, 74.1, 74.2, 74.3, . . . 74.8, 74.9 등; 74.91, 74.92, 74.93, . . . 74.98, 74.99, 75%(w/w)이다.
따라서, 본 발명에 따르는 조성물은 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 대 약제학적 활성 물질의 비가, 예를 들면, 25/75, 26/74, 27/73, 28/72, 29/1, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41/59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99.1/0.9, 99.2/0.8, 99.3/0.7, 99.4/0.6, 99.5/0.5, 99.6/0.4, 99.66/0.33, 99.7/0.3, 99.8/0.2, 99.9/0.1, 99.99/0.01 (w/w)이다. 상응하는 조성물이 하나 이상의 추가의 분형제를 함유하는 경우, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획(a), 항체 또는 항체 유도체의 분획(b), 또는 상기 분획 둘다(c)는 상응하게 감소되고, 본 발명에 따르는 조성물의 건조 중량에 대해 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획은 바람직하게는 80 내지 90%(w/w)의 값이다.
본 발명의 견지에서 약제학적 활성 물질은 항체 또는 항체 유도체이다. 이들의 예로는, 모노클로날, 폴리클로날, 다중 특이적 및 일본쇄 항체와 함께, 이의 단편, 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, Fc 및 Fc' 단편, 경쇄(L) 및 중쇄(H) 항체 및 이들의 고정, 변이 또는 과변이 영역 및 Fv 및 Fd 단편 및 하나 이상의 항체 분획 또는 하나 이상의 이중 쇄 또는 단일 쇄 항체의 분획을 포함하는 융합 단백질이 있다[참조: Chamov et al., 1999, Antibody Fusion Proteins, Wiley-Liss Inc.]. 항체는 사람 또는 비-사람 기원일 수 있다. 하기의 사람에서 공지된 부류가 후자에 해당한다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 및 이들의 다양한 아부류, 예를 들면, IgA1, IgA2 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4가 포함된다. 이와 관련하여, 사람화 및 키메릭 항체도 포함된다. 특히 치료학적으로 중요하고, 따라서 본 발명의 대상은 다양한 표면 항원, 예를 들면, CD4, CD20 또는 CD44, 또는 다양한 사이토킨, 예를 들면, IL2, IL4 또는 IL5에 대한 항체를 포함하는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 건조 분무된 분말이 특히 치료한적으로 중요하고, 따라서 본 발명의 대상을 형성한다. 다른 예로는 특이적 항체 부류(예: 항-IgE 항체) 또는 바이러스 단백질(예: 항-RSV, 항-CMV 항체 등)에 대한 항체가 있다.
항원-결합 또는 Fab 단편은 인접한 일정한 영역에 의해 함께 유지되는 양 쇄의 변이 영역으로 이루어진다. 다른 항체 단편은, 펩신으로 단백질 분해시켜 제조할 수 있는 F(ab')2 단편이다. 또한, 유전자 클로닝을 사용하여 짧아진 항체 단편을 제조할 수 있고, 이로서 이들 단편은 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 변이 영역만으로 구성된다. 이들은 Fv 단편(단편 변이 = 변이 부분의 단편)으로 기재되어 있다. 이러한 항체 단편은 또한 단일 쇄 Fv 단편(scFv)으로 기재되어 있다. scFv 항체의 예로는 공지되어 있고, 문헌[참조: Huston et al, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 16, 5879ff]에 기재되어 있다.
과거에, 예를 들면, 다중결합 scFv 유도체, 예를 들면, 이합체, 삼합체 및 오합체를 제조하기 위해 상이한 방법이 개발되어 왔다. 2가 동종이합체 scFv 유도체는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 "이합체"로서 지칭된다. scFv 분자 중의 펩타이드 링커를 5 내지 10개 아미노산으로 짧게 하면, VH/VL 쇄의 중첩에 의해 동종이합체가 형성된다. 또한, 이합체는 디설파이드 브릿지의 도입을 통해 안정화시킬 수 있다. 이합체의 예는 문헌[참조: Perisic et al., 1994 (Structure, 2, 1217ff]에 기재되어 있다. 2가 동정이합체 scFv 유도체는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 "미니바디"로서 지칭되고 있다. 이는 이합체 영역으로서 항체의 CH3 영역, 바람직하게는 IgG, 특히 바람직하게는 IgG1의 CH3 영역을 함유하는 융합 단백질이다. 이는 힌지 영역을 통해 IgG 및 링커 영역의 scFv 단편을 연결한다. 이러한 미니바디의 예는 문헌[참조: Hu et al., 1996, Cancer Res., 56, 3055ff]에 기재되어 있다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 3가 동조삼합체 scFv 유도체를 "트리바디"로서 지칭한다[참조: Kortt et al., 1997, Protein Engineering, 10, 423ff]. 링커 서열을 사용하지 않고서 VH-VL의 직접 융합은 삼합체를 형성시킨다.
또한, 2가, 3가 또는 4가 구조를 갖는, 당해 분야의 숙련된 당업자에게 미니-항체로서 불리우는 단편은 scFv 단편의 유도체이다. 이어서, 다량체화는 이량체, 삼량체 또는 사량체 "꼬인 코일" 구조를 통해 수행할 수 있다[참조: Pack, P. et al., 1993, Biotechnology, 11, 1271ff; Lovejoy, B. et al., 1993, Science, 259, 1288ff, Pack, P. et al., 1995, J. Mol. Biol., 246, 28ff].
본 발명의 특히 바람직한 양태는 항체 부류로부터의 단백질, 보다 정확하게는 제1형 항체 G에 관한 것이다. 당해 항체는 95% 사람 및 5% 쥐 항체를 갖는 사람화 모노클로날 항체이다. 당해 항체는 분자 중량이 약 148kDa이고, 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄와 총 4개의 디설파이드 브릿지로 구성된다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 상응하는 조성물의 건조 중량이 당 50%(w/w) 이상, 바람직하게는 50 내지 99.99%(w/w), 특히 바람직하게는 60 내지 90%(w/w), 및 약제학적 활성 물질로서의 항체 또는 항체 유도체 40%(w/w) 이상을 함유함을 특징으로 하는, 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말에 관한 것이고, 락토수크로즈, 말토실 수크로즈 및/또는 글루코실 수크로즈의 분획이 본 발명에 따르는 조성물의 건조 중량에 대해 20%(w/w) 이상이고, 중량%의 합이 최대 100%(w/w)에 해당한다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 상응하는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말을 또한 제조할 수 있다. 따라서, 당해 분야의 숙련된 당업자는, 본 발명에 따르는 조성물의 총 고체 내용물에 대해, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획이 90%이어야 하는 경우, 항체 또는 항체 유도체의 최대 10%(w/w)를 혼합할 수 있음을 알고 있다.
게다가 본 발명에 따르는 조성물, 특히 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말은 기타 보조제, 예를 들면, 아미노산, 펩타이드, 비생물학적 또는 생물학적 중합체 및/또는 하나 이상의 당을 함유할 수 있다. 기타 종래의 최고급 보조제는, 예를 들면, 지질, 지방산, 지방산의 에스테르, 스테로이드(예: 콜레스테롤) 또는 킬레이트 결합제(예: EDTA) 및 또한 각종 양이온(상기 참조)이다. 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말의 제조시 유리 전이 온도가 높은, 예를 들면, 40℃ 초과, 바람직하게는 45℃ 초과, 보다 바람직하게는 50℃ 초과, 또는 바람직하게는 55℃ 초과인 보조제가 특히 바람직하다. 적합한 보조제의 목록은, 예를 들면, 문헌[참조: Kippe (Eds.), "Handbook ofPharmaceutical Excipients" 3rd Ed., 2000]에 기재되어 있다.
적합한 단백질 함유 보조제는, 예를 들면, 알부민(사람 또는 재조합체 기원의), 젤라틴, 카세인, 헤모글로빈 등이다. 당은 바람직하게는 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류 또는 이들의 배합물이다. 단당류의 예로는 프럭토즈, 말토즈, 갈락토즈, 글루코즈, D-만노즈, 소르보즈 등이 있다. 본 발명의 견지에서 적합한 이당류는 락토즈, 사카로즈, 트레할로즈, 셀로비오즈 등이 있다. 특히 라피노즈, 멜레지토즈, 덱스트린, 전분 등은 복합 당 또는 올리고당 및 다당류로서 적합할 수 있다. 당 알코올 중에서, 만니톨, 크실리톨, 말티톨, 갈락티톨, 아라비니톨, 아도니톨, 락티톨, 솔비톨(글루시톨), 피라노실소빌톨, 이노시톨, 미오이노시톨 등은 적합한 보조제로서 고려된다. 적합한 아미노산은 예를 들면, 알라닌, 글리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타메이트, 아스파라긴, 시스테인, 루신, 리신, 이소루신, 발린, 트립토판, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 시트룰린, L-아스파라틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르(=아스파르탐), 트리메틸암모니오아세테이트(=베타인) 등을 포함한다. 완충제(예를 들면, 글리신 또는 히스티딘) 및/또는 분산제로서 작용하는 아미노산을 바람직하게는 사용한다. 마지막으로 언급된 그룹은 주로 소수성 아미노산, 예를 들면, 루신, 발린, 이소루신,트립토판,알라닌, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘 또는 프롤린을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 특히 아미노산, 바람직하게는 이소루신 또는 시트룰린의 사용시, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물을 바람직하게는 1 내지 19.99%(w/w), 특히 바람직하게는 5 내지 19.99%(w/w), 특히 바람직하게는 10 내지 19.99%(w/w), 훨씬 보다 바람직하게는 12 내지 19.99%(w/w)의 농도로 함께 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 그러한, 당해 분획은, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획 또는 항체 또는 항체 유도체의 분획이 상이하게 감소되어 분말의 고체 함량이 100%(w/w)를 초과하지 않는 한, 40%(w/w)의 수준까지 증가시킬 수 있다.
하나 이상의 이들 주로 소수성 아미노산 그룹을 함유하는 디펩타이드, 트리펩타이드, 올리고펩타이드 또는 폴리펩타이드가 기타 보조제로서 특히 유리하다. 아미노산이 20개 이하, 보다 바람직하게는 15개 이하, 훨씬 보다 더 바람직하게는 12개 이하, 훨씬 보다 바람직하게는 11개 이하, 훨씬 보다 바람직하게는 10개 이하, 훨씬 보다 바람직하게는 9개 이하, 훨씬 보다 바람직하게는 8개 이하, 훨씬 보다 바람직하게는 7개 이하, 훠씬 보다 바람직하게는 7개, 6개, 5개, 4개 또는 3개 이하인 펩타이드가 바람직하다. 이어서, 안정화에 사용된 펩타이드는 약제학적 활성 물질과 동시에 상응하지 않는다.
트리펩타이드의 적합한 예는, 예를 들면, 하나 이상의 하가의 트리펩타이드이다: Leu-Leu-Gly, Leu-Leu-Ala, Leu-Leu-Val, Leu-Leu-Leu, Leu-Leu-Met, Leu-Leu-Pro, Leu-Leu-Phe, Leu-Leu-Trp, Leu-Leu-Ser, Leu-Leu-Thr, Leu-Leu-Cys, Leu-Leu-Tyr, Leu-Leu-Asp, Leu-Leu-Glu, Leu-Leu-Lys, Leu-Leu-Arg, Leu-Leu-His, Leu-Gly-Leu, Leu-Ala-Leu, Leu-Val-Leu, Leu-Met-Leu, Leu-Pro-Leu, Leu-Phe-Leu, Leu-Trp-Leu, Leu-Ser-Leu, Leu-Thr-Leu, Leu-Cys-Leu, Leu-Try-Leu, Leu-Asp-Leu, Leu-Glu-Leu, Leu-Lys-Leu, Leu-Arg-Leu 및 Leu-His-Leu. 화학식 Ile-X-X; X-Ile-X; X-X-Ile의 트리펩타이드(여기서, X는 하기의 아미노산 중의 하나일 수 있다: 알라닌, 글리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타민산, 글루타민, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 루신, 리신, 이소루신(Ile), 발린, 트립토판, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, L-아스파르틸-L-페닐알라닌-메틸에스테르(=아스파르탐), 트리메틸암모니오-아세테이트)를 사용하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 화학식 (Ile)2-X의 상응하는 트리펩타이드, 예를 들면, Ile-I0le-X, Ile-X-IIe 또는 X-IIe-Ile(여기서, X는 상기 기재된 아미노산 중의 하나일 수 있다)가 특히 바람직하다. 예를 들면, 하기의 트리펩타이드가 여기에 포함된다: Ile-Ile-Gly, Ile-Ile-Ala, Ile-Ile-Val, Ile-Ile-Ile, Ile-Ile-Met, Ile-Ile-Pro, Ile-Ile-Phe, Ile-Ile-Trp, Ile-Ile-Ser, Ile-Ile-Thr, Ile-Ile-Cys, Ile-Ile-Tyr, Ile-Ile-Asp, Ile-Ile-Glu, Ile-Ile-Lys, Ile-Ile-Arg, Ile-Ile-His, Ile-Gly-Ile, Ile-Ala-Ile, Ile-Val-Ile, Ile-Met-Ile, Ile-Pro-Ile, Ile-Phe-Ile, Ile-Trp-Ile, Ile-Ser-Ile, Ile-Thr-Ile, Ile-Cys-Ile, Ile-Try-lie, Ile-Asp-lie, Ile-Glu-Ile, Ile-Lys-Ile, Ile-Arg-Ile, Ile-His-Ile. Ile-Ile-Ile를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
적합한 중합체로는, 예를 들면, 보조제로서 앞에 언급된 것들, 폴리비닐피롤리돈, 유도체화 셀룰로즈, 예를 들면, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필 에틸셀룰로즈, 중합체 당, 예를 들면, 피스콜, 전분, 예를 들면, 하이드록시에틸- 또는 하이드록시프로필 전분, 덱스트린, 예를 들면, 사이클로덱스트린 (2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린), 폴리에틸렌, 글리콜 및/또는 펜틴을 포함한다.
염은, 예를 들면, 무기 염, 예를 들면, 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로마이드 및/또는 니트레이트의 염이 있다. 추가로, 본 발명에 따르는 분말은 유기 염, 예를 들면, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 에틸석시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 아스코베이트, 파라톨루엔설포네이트, 팔모에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 에스톨레이트, 글루셉테이트 또는 락토비오네이트의 염을 함유한다. 동시에, 상응하는 염은 약제학적으로 허용되는 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 또는 암모늄을 함유할 수 있다. 항체 또는 항체 유도체의 안정화 동안 상응하는 양이온을 사용하는 것이 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 또한 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 및 약제학적 활성 물질로서의 하나의 항체 또는 하나의 항체 유도체와 함께, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 및/또는 하나 이상의 염을 함유하는, 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 보조제는, 예를 들면, 아미노산, 펩타이드 및 이들의 염, 당, 폴리올, 아미노산의 염, 및/또는 상기 기재된 중합체일 수 있다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 및 약제학적 활성 물질로서의 하나의 항체 또는 하나의 항체 유도체와 함께, 하나 이상의 아미노산(들), 바람직하게는 하나의 아미노산을 추가의 보조제로서 함유하는, 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 또한, 이들의 건조 중량에 대해, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 바람직하게는 60 내지 90%(w/w) 및 아미노산(b) 1 내지 19.99%(w/w) 및 약제학적 활성 물질로서의 항체 또는 항체 유도체(c) 0.01 내지 74%(w/w)(여기서, 총 분획의 합은 100%(w/w)이다)를 함유하는, 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 바람직한 양태에 따르면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획은 상응하는 조성물의 건조 중량에 대해 60%(w/w) 이상, 바람직하게는 70 내지 90%(w/w)이다. 상응하는 제형에서, 아미노산의 분획은 바람직하게는 1 내지 19.99%(w/w)이고, 항체 또는 항체 유도체의 분획은 0.01 내지 39%(w/w)이다.
또한, 추가의 양태에 따르는 본 발명은, 예를 들면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 80%(w/w)/아미노산 19%(w/w)/항체 또는 항체 유도체 1%(w/w)(80/19/1)를 함유하는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말, 예를 들면, (80/18/2); (80/17/13); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/20/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29) 또는 (60/10/30)를 함유하거나 이들로 이루어진 분말에 관한 것이다. 항체 또는 항체 유도체의 분획이 20%(w/w)에서 0.01%(w/w) 이하로, 예를 들면, 9.99, . . . 9.9, 9.8, 9.7 . . . 9.3, 9.2, 9.1 . . . 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, . . . 0.9, 0.8, 0.7, . . . 0.66, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03 0.02, 0.01%(w/w)로 감소되는 한, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획은, 조성물의 건조 중량에 대한 조성물의 각각의 성분의 중량 분획 합계가 100%(w/w)이 되도록, 예를 들면, 80.01, . . . 80.1, 80.2, 80,3 . . . 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, . . . , 89.1, 89.2, 89.3, . . . 89.33, . . . 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, . . . 89.91, 89.92, 89.93, . . . 89.97, 89.98, 89.99%(w/w)로 증가할 수 있다. 기타 보조제 또는 염을 첨가함으로써, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물, 아미노산/펩타이드 및/또는 항체 또는 항체 유도체의 분획은, 각각의 성분의 총 중량 분획이 100%(w/w)이 되도록, 상응하게 조절/감소시킬 수 있다.
따라서, 첨가된 아미노산이 이소루신인 경우, 추가의 양태에 따르면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a)의 분획이 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 바람직하게는 60 내지 90%(w/w)이고, 이소루신(b)의 분획이 1 내지 19.99%(w/w)이며, 약제학적 활성 물질로서의 항체 또는 항체 유도체, 바람직하게는 펩타이드/단백질(c)의 분획이 0.01%(w/w) 이상, 바람직하게는 0.01 내지 최대 74%(w/w)인 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말이 본 발명에 부합한다. 바람직하게는 이소루신의 분획은 본 발명에 따르는 조성물의 총 고체 분획의 5 내지 19.99%(w/w), 보다 바람직하게는 10 내지 19.99%(w/w)이다. 또한, 각각의 성분의 총 중량%는 최대 100%(w/w)이다. 또한, 본 발명에 따르면, 하기의 조성을 갖는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말이 본 발명에 부합한다: 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 80%(w/w)/아미노산 또는 펩타이드 10%(w/w)/항체 또는 항체 유도체 10%(w/w) (80/10/10); (79/11/10); (78/12/10); (77/13/10); (76/14/10); (75/15/10); (74/16/10); (73/17/10); (72/18/10); (71/19/10); (70/20/10).
여기서, 항체 또는 항체 유도체의 분획은 또한 10 내지 0.01%(w/w), 예를 들면, 9.99, . . . 9.9, 9.8, 9.7 . . . 9.3, 9.2, 9.1 . . . 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, . . . 0.9, 0.8, 0.7, . . . 0.66, . . . 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03 0.02, 0.01%(w/w)로 감소될 수 있고, 따라서 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획은, 상응하는 조성물의 건조 중량에 대해 조성물의 각각의 성분의 총 중량 분획이 최대 100%(w/w)이 되도록, 예를 들면, 80.01,. . . 80.1, 80.2, 80.3 . . . 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, . . . , 89.1, 89.2, 89.3, . . . 89.33, . . . , 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, . . . 89.91, 89.92, 89.93, . . . , 89.97, 89.98, 89.99%(w/w)로 증가할 수 있다. 따라서, 하기의 조성을 갖는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말이 본 발명에 따른다: 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 80%(w/w)/이소루신 19%(w/w)/항체 또는 항체 유도체 1%(w/w) (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13) (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23) (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30). 기타 보조제 또는 염을 첨가함으로써, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물, 이소루신 및/또는 항체 또는 항체 유도체의 분획은, 각각의 성분의 총 중량 분획이 최대 100%(w/w)이 되도록, 상응하게 조절할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는, 항체 또는 항체 유도체를 바람직하게는 펩타이드, 단백질 또는 이들의 혼합물 형태로 함유하는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말을 안정화시키기 위한, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 및 펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드, 또는 트리펩타이드의 용도에 관한 것이다. 본 특허 명세서는, 본 발명에 따르는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말을 제조하기 위해 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물과 함께 사용될 수 있는 몇가지 트리펩타이드를 언급하고 있다. 특정한 양태에 따르면, 펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드 또는 트리펩타이드는 하나 이상의 이소루신, 바람직하게는 2개의 이소루신을 함유하거나, 특히 유리한 양태에 따르면, 3개의 이소루신으로 이루어진 것들이다.
이와 관련하여, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a)의 분획이 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 내지 99%(w/w), 특히 바람직하게는 80 내지 90%(w/w)이고, 트리펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드 또는 트리펩타이드(b)의 분획이 1 내지 19.99%(w/w)이고, 항체 또는 항체 유도체(c)의 분획이 0.01 내지 최대 74%(w/w)인 조성물, 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말이 본 발명에 따르는 것으로 간주된다. 또한, 각각의 고체의 합이 100%(w/w)을 초과하지 않을 수 있다. 추가로, 하기의 조성을 갖는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말이 본 발명에 따르는 것이다: 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 89%(w/w)/펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드 또는 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 이소루신 함유 트리펩타이드, 훨씬 보다 바람직하게는 트리이소루신 1%(w/w)/항체 또는 항체 유도체 10%(w/w) (89/1/10); (88/2/10); (87/3/10); (86/4/10); (85/5/10); (84/6/10); (83/7/10); (82/8/10); (81/9/10); (80/10/10); (79/11/10), (78/12/10); (77/13/10), (76/14/10); (75/15/10), (74/16/10); (73/17/10); (72/18/10) 또는 (71/19/10). 여기서, 항체 또는 항체 유도체의 분획은 10 내지 0.01%(w/w), 예를 들면, 9.99, . . . 9.9, 9.8, 9.7. . . 9.3, 9.2, 9.1 . . . 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, . . . 0.9, 0.8, 0.7, . . . 0.66, . . . 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03 0.02, 0.01%(w/w)로 감소될 수 있고, 따라서 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획은, 조성물의 건조 중량에 대한 조성물의 각각의 성분의 총 중량 분획이 최대 100%(w/w)이 되도록, 예를 들면, 80.01, . . . 80.1, 80.2, 80.3 . . . 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, . . . 89.1, 89.2, 89.3, . . . 89.33, . . . 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, . . . 89.91, 89.92, 89.93, . . . 89.97, 89.98, 89.99%(w/w)로 증가할 수 있다. 따라서, 하기 조성을 갖는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말의 본 발명에 따른다: 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 80%(w/w)/펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드 또는 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 이소루신 함유 펩타이드, 훨씬 보다 바람직하게는 트리이소루신 19%(w/w)/항체 또는 항체 도체 물질 1%(w/w) (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/7); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30). 여기서, 펩타이드(펩타이드, 트리펩타이드 또는 디펩타이드를 함유하는 디이소루신, 트리이소루신, 이소루신 또는 트리이소루신)의 양이 또한 10 내지 1%(w/w), 예를 들면, 9.99, . . . 9.9, 9.8, 9.7 . . . 9.3, 9.2, 9.1 . . . 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ,1.9, 1.8, 1.7, . . . 1.66, . . . 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1%(w/w)로 감소될 수 있고, 따라서 항체 또는 항체 유도체의 양이, 조성물의 건조 중량에 대한 조성물의 각각의 성분의 총 중량 분획이 최대 100%(w/w)이 되도록, 예를 들면, 30.1, 30.2, 30.3 . . . 30.8, 30.9, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38.1, 38.2, 38.3, . . . 38.33, . . . , 38.4, 38.5, 38.6, 38.738.8, 38.9, . . . 39%(w/w)로 증가할 수 있다. 펩타이드(펩타이드, 트리펩타이드 또는 디펩타이드를 함유하는 디이소루신, 트리이소루신, 이소루신 또는 트리이소루신)의 분획이 본원에 기재된 바와 같이 10 내지 1 (w/w)로 감소되면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획은 또한 분말에서 증가할 수 있다. 항체 또는 항체 유도체의 10%(w/w)의 일정한 활성 물질 분획에서, 예를 들면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획이 80.1, 80.2, 80.3 . . . 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 88.1, 88.2, 88.3, . . . 88.33, . . . , 88.4, 88.5, 88.6, 88.7, 88.8, 88.9 or 89%(w/w)인 상응하는 조성물을 제조할 수 있다.
하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a)의 분획 60 내지 80%(w/w), 펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드 또는 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 이소루신 함유 펩타이드, 보다 바람직하게는 트리펩타이드, 바람직하게는 트리이소루신(b)의 분획 10 내지 19.99%(w/w), 및 항체 또는 항체 유도체(c)의 분획 0.01 내지 최대 30%(w/w)를 갖는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말이 특히 바람직한 것으로 밝혀진 조성물이다. 또한, 각각의 고체의 합은 100%(w/w)를 초과하지 않는다.
또한, 본 발명에 따르는 추가의 양태에 따르면, 당해 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말은 표면 활성 물질, 예를 들면, 트윈 20, 40, 60, 80, 브리예(Brij) 35, 플루로닉 F 88 및 플루로닉 F 127을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 바람직하게는 0.01 내지 0.1%(w/w)의 농도에서 사용된다. 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물을 함유하고 또한 트윈 20을 표면 활성 물질로서 0.01 내지 0.1%(w/w)의 농도로 함유하는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말이 특히 바람직하다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 분말화된 조성물 중의 입자는 MMD가 1 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 5㎛이다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 및 하나의 항체 또는 하나의 항체 유도체를 함유하는 조성물, 바람직하게는 분말화된 조성물, 예를 들면, 분무 건조된 분말에 관한 것이고, 당해 분말화된 조성물은 유리 전이 온도가 40℃를 초과함을 특징으로 한다. 일반적으로 본 발명에 따르는 상응하는 분말은 최대 유리 전이 온도가 약 96 내지 110℃이다. 그러나, 각각의 경우에, 당해 값은 훨씬 높을 수 있다.
추가로, 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 조성물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 조성물의 제조
본 발명에 따르는 조성물은 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 및 하나의 항체 또는 하나의 항체 유도체(b)를 함유하는 액체, 반고체, 또는 고체 조성물이다. 고체 분말화된 조성물, 예를 들면, 수용액 또는 현탁액의 동결 건조 또는 분무 건조로 형성된 조성물이 특히 바람직하다. 수용액 또는 현탁액은 적합한 용매 속에서 상응하는 성분(예: 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 및 항체)의 혼합 또는 현탁을 통해 수득할 수 있다. 또한, 각각의 물질을 건조 물질로서 용매에 첨가하고 이 속에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 반고체 제제가 적합하다. 반고체 제제는 간단한 또는 복잡한 기제로 이루어지고, 본 발명에 따르면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 및 항체 또는 항체 유도체(b)를 용해시키거나 분산시킨다. 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 및 항체 또는 항체 유도체를 개별적으로 또는, 상기 기재된 적합한 공정으로 제조된 분말 내에서 상기 기재한 바대로 기제에 첨가할 수 있다. 당해 제제는 적합한 보조제, 예를 들면, 보존제, 항산화제, 안정제, 유화제, 증점제, 및 침투 촉진제, 또는 기타 적합한 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 적합한 반고체 기제는 소수성 연고, 흡수성 연고, 친수성 연고, 친유성 크림, 친수성 크림, 친유성 겔, 친수성 겔, 페이스트, 및 엔로빙 페이스트가 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
예를 들면, 이전의 수용액 또는 현탁액의 건조를 통해 형성된 고체 분말화된 조성물이 특히 바람직하다. 공지된 건조 공정은, 무엇보다도, 동결 건조, 분무 건조, 진공 건조, 적외선 건조, 또는 초음파 건조를 포함한다. 적절한 공정의 일반적인 설명은, 예를 들면, 이의 내용이 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: 윌만(Willmann) 저, Dissertation, 2000, Dr. Hut Verlag, Munich, Germamy - ISBN 3-89963-027-0)]에 기재되어 있다. 분무 건조 또는 동결 건조로 제조된, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 및 하나의 항체 또는 항체 유도체(b)로 이루어진 분말화된 조성물이 특히 안정한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르는 건조된 분말의 제조
또한, 본 발명은 상기 보다 자세히 기재된 건조된 분말, 바람직하게는 분무 건조된 분말의 제조방법을 제공한다. 분무 건조 공정은, 예를 들면, 약학 활성 물질로서의 항체 또는 항체 유도체(a), 및 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(b)을 함유하는 분무될 용액/현탁액을 200/120℃(입구/출구 온도) 미만, 바람직하게는 186/96℃ 미만, 바람직하게는 186/96℃ 내지 60/40℃, 예를 들면, 180 내지 150/95 내지 80℃에서 분무함을 특징으로 한다. 본 발명에 따르는 방법은 실시예 부분에 많은 실시예들을 근거로 하여 보다 자세히 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 분말은 기본적으로 항체 또는 항체 유도체의 용해도 조건에 따라 항체 또는 항체 유도체를 수용액 속에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. pH가 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9인 완충 용액을 주로 사용한다. 흡입 가능한 분말의 제조 동안, pH가 4 내지 7.8인 수용액이 특히 유리하다. 적절한 용해도를 보장하기 위해, 용액의 pH 값은 항체/항체 유도체의 pH 값보다 작아야 한다. 수용액은, 예를 들면, 아세톤, 알코올 등과 같은 추가의 수용성 유기 용매를 임의로 함유할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올(n-프로판올 또는 이소-프로판올)과 같은 저급 알코올이 특히 적합하다. 이러한 혼합된 용매 시스템은 일반적으로 수용성 유기 용매를 10 내지 20%(v/v) 함유한다. 건조될 용액 속의 고체 분획은 일반적으로 0.01 내지 20%(w/w), 바람직하게는 0.05 내지 10%(w/w), 특히 바람직하게는 0.1 내지 5%(w/w)에 해당한다. 본 발명의 범위내에, 분무 건조된 분말은 고체 분획이 10%(w/w), 3.33%(w/w), 또는 2.00%(w/w)인 수용액을 기본으로 하여 제조하고, 동결 건조된 분말은 고체 분획이 10%(w/w)인 수용액을 기본으로 하여 제조한다.
예를 들면, 상기 기재된 바의 보조제 또는 적합한 보조제들의 혼합물은 일반적으로 초순수 또는 pH 값이 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9, 특히 바람직하게는 4.0 내지 7.8인 적합한 완충제 용액 속에서 제2 컨테이너 속에 용해시키고, 제2 단계로 항체 또는 항체 유도체를 함유하는 활성 물질 용액과 혼합한다. 이어서, 용액 또는 현탁액을 초순수 또는 pH 값이 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9, 특히 바람직하게는 4.0 내지 7.8인 적합한 완충제 용액으로 필요한 고체 함량으로 조정한다.
결과적으로 본 발명은
항체 또는 항체 유도체를 수용액/현탁액 속에 용해시키는 단계(a),
락토수크로즈, 글루코실 수크로즈, 또는 말토실 수크로즈 화합물로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 상기한 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물을 수용액/현탁액 속에 용해시키는/현탁시키는 단계(b),
항체 또는 항체 유도체 및 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물을 상이한 용액들/현탁액들 속에 용해시키고/현탁시키고, 이들을 혼합하는 단계(c) 및
하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들) 및 항체 또는 항체 유도체 을 함유하는 용액/현탁액을 건조시키는 단계(d)를 특징으로 하는, 분말의 제조방법에 관한 것이다.
건조 공정이 분무 건조일 때, 단계(d)하에 건조는 200/120℃(입구/출구 온도) 미만, 바람직하게는 60/40℃ 내지 1 86/96℃에서 상응하는 용액/현탁액을 분무하여 수행한다.
또한, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 일부를 형성할 수 있다. 상응하게 적합한 당 혼합물의 예로는, 예를 들면, "정의"에 보다 자세히 기재되어 있다. 이어서, 당 혼합물은, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체와 함께, 하나 이상의 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 추가로 함유할 수 있고, 특히 분말 제조 동안 모노사카ㄹ이드 및/또는 이당류를 추가로 이용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 범위내에, 당 혼합물은, 예를 들면, 락토수크로즈, 락토즈, 및 사카로즈와 사용할 수 있고, 조성물의 총 당 분획에 대한 락토수크로즈의 분획은 > 40%(w/w), 바람직하게는 > 55%(w/w), 또한 > 88%(w/w)에 해당한다. 당 혼합물은 바람직하게는 일본에 소재하는 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤의 뉴카-올리고® LS55P(LS55P로 축약)로서 호칭되는 당 혼합물이고, 이는 락토수크로즈 55% 이상, 락토즈 최대 25%(w/w), 사카로즈 최대 10%(w/w)를 함유한다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 당 혼합물은 바람직하게는 일본에 소재하는 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤의 뉴카-올리고® LS9OP(LS9OP로 축약)로서 호칭되는 당 혼합물이고, 이는 락토수크로즈 88% 이상, 락토즈 및 사카로즈 최대 10%(w/w)를 함유한다. 글루코실 및 말토실 수크로즈와 배합되어, 다시 바람직하게는 기타 단당류, 이당류 및/또는 다당류와 배합되어 구성된 당 혼합물을 추가로 사용할 수 있다. 본 발명의 견지에서 적합한 당 분자는 결과적으로 글루코실 및 말토실 수크로즈, 사카로즈, 글루코즈, 및/또는 프럭토즈로 이루어지는 것이고, 조성물의 총 당 분획에 대한 글루코실 및 말토실 수크로즈의 분획은 바람직하게는 25%(w/w) 이상에 해당한다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 글루코실 수크로즈 분획과 말토실 수크로즈 분획 각각은 총 당 분획 18%(w/w) 이상에 해당한다. 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 사용된 당 혼합물은 일본에 소재하는 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤의 커플링 슈가®이고, 이는 각각 글루코실 및 말토실 수크로즈 18%(w/w) 이상, 사카로즈 11 내지 15%(w/w)를 함유하고, 각각 글루코즈 및 프럭토즈 5 내지 9%(w/w)를 함유한다. 또한, 본 발명의 견지에서 일본에 소재하는 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤의 커플링 슈가 에스®로 기재된 당 혼합물이 적합하고, 이는 글루코실 및/또는 말토실 수크로즈 25%(w/w) 이상, 사카로즈 48 내지 56%(w/w), 및 글루코즈 및 프럭토즈 10%(w/w) 미만을 함유한다.
1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 건조될 용액/현탁액 속에 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 보조제 함량은 건조될 용액 또는 현탁액의 고체 함량에 대해 25% 내지 99.99%(w/w), 바람직하게는 60% 내지 99%(w/w), 특히 바람직하게는 60% 내지 90%(w/w)에 해당한다. 항체 또는 항체 유도체의 활성 물질 농도는 일반적으로 건조될 용액 또는 현탁액의 고체 함량에 대해 0.01 내지 10 75%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 40%(w/w), 특히 바람직하게는 0.01 내지 30%(w/w)에 해당한다. 상기 기재된 본 발명에 따르는 분말 조성물을 기준으로 하여, 숙련된 당업자는 건조될 용액 또는 현탁액을 제조하고, 건조 후, 특히 분무 후, 상응하는 분말 조성물을 생성시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 결과적으로 건조될 용액/현탁액의 고체 함량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물을 25 내지 99.99%(w/w), 바람직하게는 60 내지 99%(w/w) 함유함을 특징으로 하는, 상기 기재된 바의 건조된 분말의 제조방법에 관한 것이다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 건조될 용액 또는 현탁액의 고체 분획이 약학 활성 물질로서 항체 또는 항체 유도체를 0.01 내지 75%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 30%(w/w), 특히 바람직하게는 0.33 내지 30%(w/w) 함유함을 특징으로 하는, 상응하는 제조방법에 관한 것이다.
추가의 양태에 따르면, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 예를 들면, 25 내지 99.99%(w/w), 및 약학 활성 물질로서의 항체 또는 항체 유도체(b) 0.01%(w/w) 이상, 바람직하게는 0.01 내지 75%(w/w)를 갖는 고체 함량으로 건조될 용액 또는 현탁액을 제조하고 건조시키고, 바람직하게는 분무하고, 중량%의 합은 최대 100%(w/w)에 해당한다. 바람직한 양태에 따르면, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 60%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 내지 90%(w/w), 및 항체 또는 항체 유도체(b) 0.01 및 40%(w/w)를 갖는 고체 함량으로 건조될 용액/현탁액을 제조하고 건조시키고, 바람직하게는 분무하고, 용액 또는 현탁액의 중량%의 합은 분무 용액/분무 현탁액의 고체 함량에 대해 최대 100%(w/w)에 해당한다.
상기 기재된 바의 본 발명에 따르는 분말에 따라, 추가의 양태에 따라 건조될 용액/현탁액은 하나 이상의 약학적으로 상용성 보조제 및/또는 하나 이상의 염을 추가로 함유한다. 보조제는 주로 아미노산, 펩타이드 또는 이들의 염, 당, 폴리올, 유기 산의 염, 및/또는 중합체이다.
약학 활성 물질로서의 하나의 항체 또는 항체 유도체(a) 및 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(b)과 함께, 건조될 용액 또는 현탁액은 바람직하게는 기타 보조제로서 하나 이상의 아미노산 및/또는 펩타이드 또는 단백질(c)을 함유한다. 또한, 본 발명은 결과적으로 건조될 용액 또는 현탁액이, 이의 고체 함량에 대해, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 이상 내지 90%(w/w), 하나 이상의 아미노산 및/또는 하나 이상의 펩타이드(b) 1 내지 19.99%(w/w), 및 항체 또는 항체 유도체(c) 0.01 내지 74%(w/w)를 함유함을 특징으로 하는, 건조된, 바람직하게는 분무 건조된 분말의 제조방법에 관한 것이다. 약학적으로 상용성 염, 펩타이드, 및 아미노산을 포함하는 적합한 보조제의 예로는, 본 특허 명세서에서 "본 발명에 따르는 분말"하에 기재되어 있다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 상응하는 분말을 제조할 수 있고, 고체 분획의 합이 최대 100%(w/w)에 해당하도록 중량 분획을을 조정할 수 있다. (총 고체 함량에 대한) 항체 또는 항체 유도체의 분획이, 예를 들면, 10%(w/w)에 해당하고 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 분획이 80%(w/w)에 해당할 때, 숙련된 당업자는 최대 10%(w/w)의 아미노산을 건조될 용액/현탁액에 첨가할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
추가의 바람직한 양태에 따르면, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물과 함께, 건조될 용액 또는 현탁액은 이소루신을 추가의 보조제로서 추가로 함유한다. 유리한 것으로 간주되는 용액 또는 현탁액은 고체 분획이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 이상 내지 90%(w/w), 이소루신(b) 1 내지 19.99%(w/w), 및 약학 활성 물질로서의 항체 또는 항체 유도체(c) 0.01%(w/w) 이상을 함유하는 것이다. 이어서, 항체 또는 항체 유도체의 분획은 바람직하게는 0.01 내지 최대 74%(w/w)이고, 고체 분획의 합은 최대 100%(w/w)에 해당한다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 바람직하게는 분무 건조로 상응하는 분말을 제조할 수 있고, 고체 분획의 합이 최대 100%(w/w)에 해당하도록 중량 분획을 조정할 수 있다. (총 고체 함량에 대해) 항체 또는 항체 유도체의 분획이, 예를 들면, 10%(w/w)에 해당하고 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유한는 당 혼합물의 분획이 80%(w/w)에 해당할 때, 숙련된 당업자는 최대 10%(w/w)의 이소루신을 건조될 용액/현탁액에 첨가할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
추가의 양태에 따르면, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물과 함께, 건조될 용액 또는 현탁액은 하나 이상의 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 트리이소루신을 함유한다. 유리한 것으로 간주되는 용액 또는 현탁액은 고체 분획이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 내지 98.99%(w/w), 특히 바람직하게는 60 내지 90%(w/w), 펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드 또는 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 이소루신 함유 펩타이드, 보다 바람직하게는 트리이소루신(b) 1 내지 19.99%(w/w), 및 약학 활성 물질로서의 항체 또는 항체 유도체(c) 0.01%(w/w) 이상을 함유하는 것이고, 고체 분획의 합은 최대 100%(w/w)에 해당한다. 이어서, 항체 또는 항체 유도체의 분획은 바람직하게는 0.01 내지 최대 74%(w/w)에 해당한다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 상응하는 분말을 제조할 수 있고, 고체 분획의 합이 최대 100%(w/w)에 해당하도록 중량 분획을 조정할 수 있다. (총 고체 함량에 대해) 항체 또는 항체 유도체의 분획이, 예를 들면, 10%(w/w)에 해당하고 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유한는 당 혼합물의 분획이 80%(w/w)에 해당할 때, 숙련된 당업자는 최대 10%(w/w)의 펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드 또는 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 이소루신 함유 펩타이드, 보다 바람직하게는 트리이소루신을 건조될, 바람직하게는 분무될 용액/현탁액에 첨가할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
이미 언급한 바대로, pH 값이 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9, 특히 바람직하게는 4.0 내지 7.8인, 건조될, 바람직하게는 분무될 용액을 제조하고 분무하는 것이 유리하다. 적합한 완충제 시스템은 숙련된 당업자에게 공지되어 있다. 무기염 또는 유기염 완충제 시스템의 사용은 일반적으로 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
각각의 항체 또는 항체 유도체에 대한 최적 보조제 및 단백질 함량은 일반적으로 실험적으로 측정한다. 또한, 본 발명의 바람직한 제형은 우수한 응집 억제를 보유하면서 분말 특성, 예를 들면, 분산성 및 유동성을 개선시키기 위해 추가의 보조제를 함유할 수 있다.
분무 건조
분무 건조는 통상적인 분무 건조기, 예를 들면, 니로 아/에스(Niro A/S)(Soeborg, DK), 부치 라보르테크닉 게엠베하(Buchi Labortechnik GmbH)(Flawil, CH)에서 제조된 기구 등으로 수행한다. 분무 건조를 위한 최적 조건은 각각 상응하는 제형에 따라 좌우되고 실험적으로 측정되어야 한다. 공기를 일반적으로 가스로서 사용한다. 그러나, 기타 불활성 가스, 예를 들면, 질소 또는 아르곤이 적합하다. 분무 건조 온도, 즉 입구 온도 및 출구 온도는 사용된 활성 물질의 감온성에 따라 결정되고, 각각의 경우에 사용된 안정제에 따라 결정된다. 50 내지 200℃의 입구 온도를 갖는 것이 일반적인 반면, 출구 온도는 주로 30 내지 150℃이다. 본 발명의 범위 내에서, 공정은 대략 170 내지 185℃의 입구 온도 및 80 내지 100℃의 출구 온도에서 수행한다. 그러나, 또한 안정제 분획에 따라 200℃ 이하, 바람직하게는 60 내지 185℃의 입구 온도, 및 120℃ 이하, 바람직하게는 40 내지 105℃의 출구 온도를 가질 수 있다. 분무는 일반적으로 대략 29 내지 150psi, 바람직하게는 대략 30 또는 40 내지 100psi, 예를 들면, 대략 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100psi의 압력에서 수행한다.
부치 형태 B-290 분무 건조기와 관련하여, 액체 공급 속도는 일반적으로 0.1 내지 100ml/분, 바람직하게는 0.1 내지 30ml/분, 예를 들면, 대략 3ml/min이다. 이와 관련하여, 20 내지 40㎥/h, 바람직하게는 30 내지 40㎥/h, 예를 들면, 38.3㎥/h의 아스피레이터 유속, 및 0.3 내지 2.5㎥/h, 바람직하게는 대략 0.67㎥h, 1.05㎥/h, 및 1.74㎥/h의 분무화 유동 속도가 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
분무 건조된 항체 또는 항체 유도체 제형은 임의로 제2 온화 건조(후-건조)시킬 수 있다. 당해 목적은 제형 속에서 표준 잔류 함수량을 바람직하게는 2%(w/w) 미만으로 수득하여, 활성 물질 안정성 및 유리 전이 온도, 유동성, 및 분산성과 같은 분말 특성 둘 다를 증가시키는 것이다. 후-건조 공정의 조건은 항체 또는 항체 유도체의 응집이 상당히 증가하지 않도록 선택되어야 한다. 분무 건조된 활성 물질 제형을 바람직하게는 제조하고, 추가로 가공하고, 건조 조건하에(낮은 상대 공기 습도에서) 저장한다. 후-건조 공정은 분무 건조 후 비교적 높은 초기 잔류 함수량에도 불구하고 분말의 수분 함량이 추가로 감소되게 한다. 놀랍게도, 본 발명의 대상인 보조제가 심지어 최적이 아닌 공정 및 저장 조건하에도 바람직한 제형 속에서 우수한 방식으로 단백질을 안정화시킨다.
동결 건조
수용액의 동결 건조는 문헌[참조: "Lyophilisation" by Essig and Oschmann(Wissenschaftliche Verlagsgesell-schaft, Stuttgart, 1993)]에 기재된 설명에 따라 수행할 수 있다. 치료학적 활성 물질 및 항체 또는 항체 유도체는 일반적으로 수용액 또는 현탁액으로서 동결 건조시킨다. 적합한 농도 및 pH 값이 고려되어야 한다. 바람직한 제형에서, 항체 또는 항체 유도체는 초기에 적합한 완충제 시스템을 갖는 수용액 속에 용해시킨다. 단백질 함유 용액의 pH 값은 일반적으로 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9, 특히 바람직하게는 4.0 내지 8이다. 용액의 pH 값은 항체/항체 유도체의 등장점보다 낮거나 높게 설정해야 한다. 제2 컨테이너에서, 보조제 또는 적합한 보조제들의 혼합물은 초순수 또는 pH 값이 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9, 특히 바람직하게는 4.0 내지 8.5인 적합한 완충제 용액 속에 용해시키고, 제2 단계로 단백질 용액과 혼합한다. 최종적으로, 초순수을 갖는 용액 또는 pH 값이 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9, 특히 바람직하게는 4.0 내지 8.5인 적합한 완충제 용액을 필요한 고체 함량으로 설정한다. 적합한 총 고체 함량은 0.1 내지 30%(w/w), 바람직하게는 0.5 내지 20%(w/w), 특히 바람직하게는 0.75 내지 15.0%(w/w)이다.
이어서, 용액을 마틴 크라이스트 게프리르트로크눙산라겐 게엠베하(Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH)에서 제조된 크리스트(Christ) LPC-16/NT 엡실론(Epsilon) 2-12 D와 같은 통상적인 상업용 동결 건조기 등에서 동결 건조시킨다. 생성물은 단백질 함유 분말 또는 케이크이고, 추가의 가공 전에, 이어서 다분산성 분말을 수득하기 위해 적합한 공정으로 크기를 감소시킨다.
동결 건조기에서 온도는 실험적으로 최적화하고 일반적으로 -70℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 +40℃이다. 동결 건조기에서 바람직한 압력 매개변수는 lO*e-5 내지 1013mbar의 압력이다. 이의 크기 감소 후, 동결 건조된 단백질 제형은 바람직하게는 제2 온화 건조(후-건조)시킬 수 있다. 당해 목적은 제형 속에서 일정한 잔류 함수량을 바람직하게는 2%(w/w) 미만으로 수득하여, 항체 안정성 및 유리 전이 온도, 유동성, 및 분산성과 같은 분말 특성 둘 다를 증가시키는 것이다. 후-건조 공정의 조건은 단백질의 응집이 상당히 증가하지 않도록 선택되어야 한다.
분무 건조된 건조 분말 제형의 특성
본 발명의 범위내에서 제조한 건조 단백질-분말 제형의 잔류 함수량은 15%(w/w) 미만, 일반적으로 10%(w/w) 미만, 바람직하게는 6%(w/w) 미만이다. 또한, 분무 건조된 단백질-분말 제형의 잔류 함수량은 바람직하게는 5%(w/w) 미만, 특히 바람직하게는 3%(w/w) 미만, 가장 바람직하게는 0.2 내지 2.0%(w/w)이다. 잔류 수분 함량이 낮은 제형은 일반적으로 팩키징 및 저장 동안 증가된 안정성을 나타낸다. 게다가, 본 발명에 따르는 건조 단백질-분말 제형은 특히 하이드로스코픽이다. 즉, 이들은 이의 환경으로부터 수분을 흡수하는 경향이 있다. 이를 피하기 위해, 당해 분말은 일반적으로 공기의 수분의 배제를 보장하는 컨테이너, 예를 들면, 블리스터 팩 속에 저장한다. 놀랍게도, 본 발명에 따르는 분말의 선택된 제형에서 43% 상대 공기 습도에서 1개월간의 개방 저장 후에도, 분말이 단백질 안정성 및 흡입 가능성 둘 다의 면에서 안정하게 유지되는 것으로 밝혀졌다.
본원에 기재된 보조제의 안정화 효과는 단백질을 분무 건조 및 저장 동안 과도한 충전으로부터 보호할 수 있다. 보조제의 부재하에 분무 건조된 순수한 단백질 제형은 다량의 응집물을 형성한다. 열, 전단 스트레스, 및 공기-물 계면에서 변성과 같은 공정 의존적 요인은 분무 건조 (대략 6.6% 이하 응집) 동안및 후속적인 후-건조(대략 5.8% 이하 응집) 동안 응집을 유발한다. 저장 과정 중에, 단백질의 안정화 하이드레이트 쉘의 부재는 거대한 응집(대략 11.8 내지 대략 18.9% 응집)을 유발한다.
순수한 단백질 제형과 반대로, 본 발명의 바람직한 분무 건조된 제형은 둘 다 분무 건조 후 응집물의 형성을 감소시키고 다양한 저장 조건하에서도 이를 매우 낮은 수준으로 유지시킬 수 있다. 분무 건조 및 후속적인 진공 건조를 통해, 대략 4.0% 응집물이 순수한 단백질 제형에서 형성되는 반면, 대략 0.5 내지 대략 1.8% 응집물만이 바람직한 제형에서 형성된다. 강제 저장 안정성의 특히 도전 저장 조건(40℃, 75% 상대 습도)하에서, 바람직한 제형은 순수한 단백질 제형(대략 18.2 내지 18.9% 응집) 및 보조제로서 틀레할로스를 갖는 유사한 참조 제형에 대해 확실히 우수성(대략 1.0 내지 대략 13.1% 응집)을 나타낸다. 이러한 잇점은 실시예 4에 기재된 제형과 비교할 때 특히 명확해진다. 분무 용액 속의 트리이소루신의 첨가는 분말의 공기역학적 특성을 상당히 개선시킨다. 놀랍게도, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체, 바람직하게는 락토수크로즈 및 트리이소루신, 특히 LS55P 및 트리이소루신 및 LS9OP 및 트리이소루신을 함유하는 배합물만이 단백질을 응집(오직 0.7 내지 4.4% 응집)으로부터 보호할 수 있다. 국제 공개공보 제01/32144호에 기재된 트리이소루신과 배합되어 사용되는 라피노즈(12.6% 응집) 및 하이드록시에틸 전분(대략 18.6% 응집) 또는 우사한 안정제로서 기재된 최고급 트레할로즈는, 트리이소루신과 배합되는 특히 도전 조건하에서 단백질을 응집물로부터 보호할 수 없다. 또한, LS55P-트리이소루신 제형 및 LS9OP-트리이소루신 제형 둘 다 사카로즈-트리이소루신 조성물(5.6% 응집) 및 사카로즈-락토즈-트리이소루신 조성물(8.8% 응집)에 대해 명백히 유리한 것처럼 보인다. 또한, LS55P가, 사카로즈와 함께, 락토즈를 25% 이하 함유한다는 점에서 훨씬 보다 놀랍다. 단백질 안정성에서 당 락토즈를 감소시킴으로써 발휘된 네가티브 효과가 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 락토수크로즈에 의해 LS55P로 보상되는 경우가 명확히 있다. 당해 제형의 당 분획에서 락토수크로즈의 높은 분획은 단백질 안정성(참조: LS9OP 제형)에서 훨씬 보다 유리하다.
특히 탈안정화 조건(40℃, 75% 상대 습도에서 1주)하에 비교적 단기간 저장 동안, 혼입된 단백질에서 이미 상당한 저장 효과를 갖는 제형은 훨씬 온화한 표준 저장 조건(예: 대략 25℃에서 1년 건조)하에 단백질을 장기간 안정화시킨다.
평형화에 이은, 40℃에서의 건조 조건(평형된 저장 안정성)하에 4주간의 저장 후, LS55P 및 커플링 슈가를 함유하는 분말 제형은 특히 순수한 단백질 분말(대략 11.8% 응집)과 비교하여 낮은 응집물 함량(대략 1.4 내지 3.2% 응집)으로 구별된다.
진공 건조에 이은, 40℃에서의 건조 조건(진공 건조된 저장 안정성)하에 4주간의 저장 후, LS55P 및 커플링 슈가를 함유하는 분말 제형은 특히 순수한 단백질 분말(대략 13.2% 응집)과 비교하여 낮은 응집물 함량(대략 1.1 내지 2.1% 응집)으로 구별된다.
대략 35%의 미세 입자 분획을 갖는 LS55P(80%), 이소루신(10%), 및 IgG1(10%) 제형은 진공 건조에 이은, 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서의 건조 조건하에 3개월간의 저장 후 질소하에 충전 후 1.9% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.
분무 건조 후 대략 3.9㎛의 MMAD 및 58.3%의 미세 입자 분획을 갖는 LS55P(80%), 트리이소루신(10%), 및 IgG1(10%) 제형은 건조 진공에 이은, 2 내지 8℃, 및 25C에서의 건조 조건하에 3개월간의 저장 후 질소하에 충전 후 1.9% 이하의 응집물 함량을 나타내고, 40℃에서의 건조 저장 조건(3개월간의 안정성)하에 2.6% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.
대략 43% 상대 공기 습도 및 25℃에서 1개월간의 개방 저장(1개월간의 개방 안정성) 후, 특정한 LS55P(80%), 트리이소루신(10%), 및 IgG1(10%) 제형은 추가로 대략 동일한 낮은 MMAD(대략 3.8㎛) 및 동일한 높은 미세 입자 분획(대략 59.6%)에서 낮은 응집물 함량(대략 1.3%)을 나타낸다.
분무 건조 후 대략 3.8㎛, 대략 2.8㎛의 MMAD, 및 대략 24%의 미세 입자 분획을 갖는 LS9OP(90%) 및 IgG1(10%) 제형은 진공 건조에 이은, 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서의 건조 조건하에 1개월 및 3개월간의 저장(1개월 및 3개월간의 안정성) 후 질소하에 충전 후 각각 1.2 및 2.2% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.
분무 건조 후 대략 28%의 미세 입자 분획을 갖는 LS9OP(80%), 이소루신(10%), 및 IgG1(10%) 제형은 진공 건조에 이은, 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서의 건조 조건하에 1개월 및 3개월간의 저장(1개월 및 3개월간의 안정성) 후 질소하에 충전 후 각각 0.9 및 1.1% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.
분무 건조 후 대략 4.8㎛의 MMAD 및 대략 53.2%의 미세 입자 분획을 갖는 LS9OP(80%), 트리이소루신(10%), 및 IgG1(10%) 제형은 진공 건조에 이은, 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서의 건조 조건하에 1개월 및 3개월간의 저장(1개월 및 3개월간의 안정성) 후 질소하에 충전 후 각각 1.0 및 2.3% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.
대략 43% 상대 공기 습도 및 25℃에서 1개월 및 3개월간의 개방 저장(개방 1개월 및 3개월간의 안정성) 후, 상기 기재된 LS9OP(80%), 트리이소루신(10%), 및 IgG1(10%) 제형에서의 변화는 추가로 대략 0.5% 및 0.8% 이하의 낮은 응집물 함량을 나타낸다. 분무 건조 후, MMAD 값은 3.9 내지 3.3㎛이고, FPF 값은 대략 55.6 내지 58.9%이다. 대략 43% 상대 공기 습도 및 25℃에서 1개월간의 개방 저장 후, 상기 기재된 제형은 추가로 낮은 MMAD 값(대략 4.1 내지 3.5㎛) 및 높은 미세 입자 분획(대략 62.3 내지 67.3%)을 나타낸다.
분무 건조 조건에서 변화를 통해, 바람직하게는 평균 입자 크기(MMD)가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 분말을 제조할 수 있다. 특히 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 이러한 입자의 평균 입자 크기는 7.5㎛ 미만, 바람직하게는 5㎛ 미만이다. 평균 입자 크기가 4㎛ 미만, 보다 바람직하게는 3.5㎛ 미만인 입자가 특히 바람직하다. 또한, 평균 입자 직경이 0.1 내지 5㎛, 바람직하게는 0.2 내지 4㎛인 입자를 제조할 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 상응하는 입자는 입자 크기가 40㎛ 이상인 락토즈와 같은 호흡 가능하지 않은 입자와 혼합한다. 분획은 바람직하게는 15% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 30% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 40% 이상, 특히 바람직하게는 50 또는 60% 이상에 해당한다.
평균 입자 크기(MMD)와 함께, 흡입성은 평균 공기역학적 입자 직경(MMAD)에 따라 크게 좌우된다. 본 발명에 따르는 입자의 MMAD는 바람직하게는 10㎛ 미만, 보다 바람직하게는 7.5㎛ 미만이다. MMAD가 5.5㎛ 미만, 바람직하게는 5㎛ 미만, 훨씬 보다 바람직하게는 4.5㎛ 미만인 입자로 이루어진 분말이 특히 유리하다. 실시예에 기재된 분말은 최적 분무 건조 조건과 본 발명에 따르는 보조제의 적합한 선택 및 농도를 조합함으로써 상응하는 입자 크기로 제조할 수 있다. 아미노산 및/또는 트리펩타이드의 첨가는 특히 MMAD가 7.5㎛ 미만, 바람직하게는 5.5㎛ 미만인 흡입 가능한 입자의 분획을 증가시키면서 입자 성능을 개선시킨다. 제조된 이소루신 및 트리이소루신의 첨가를 통해, FPF가 28% 초과, 바람직하게는 40% 초과, 보다 바람직하게는 50% 초과, 훨씬 보다 바람직하게는 55% 초과(실시예 참조)인 흡입 가능한 입자를 제조할 수 있다.
게다가, 본 발명에 따르는 분말은 40℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 보다 바람직하게는 55℃ 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 60℃ 이상의 유리 전이 온도로 구별된다. 특히 바람직한 분말의 유리 전이 온도는 65℃ 이상이다. 본 발명에 따르는 분말의 유리 전이 온도는 일반적으로 40 내지 110℃에 해당한다. 따라서, 본 발명은 또한 약학 활성 물질 및 LS9OP, LS55P, 및 커플링 슈가 또는 커플링 슈가 에스를 함유하는 분말, 바람직하게는 분무 건조된 분말에 관한 것이고, 이의 유리 전이 온도는 40℃ 이상, 바람직하게는 45 내지 60℃ 이상에 해당한다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 유리 전이 온도는 55℃ 이상, 바람직하게는 55 내지 60℃ 이상에 해당한다.
분무 건조된 분말의 이용
본 발명에 따르는 분말은 의학적 약물의 제제, 바람직하게는 의학 흡입제의 제제에 적합하다.
동결 건조된 분말
또한, 분말은 산제화(pulverisation)(실시예 참조)를 보장하는 동결 건조로 제조하거나 이로 제조할 수 있다. 이와 관련하여 주어진 실시예에서, 산제화는 리오필리세이팅(lyophilisation) 바이알에서 스패츌라에 의해 상상할 수 있는 가장 간단한 방식으로 예비 형성한다. 또한, 리오필리세이트(lyophilisate)는 마찰 밀, 볼 밀, 로드 밀, 모르타르 밀, 공기젯 밀과 같은 적합한 밀, 또는 기타 적합한 공정[참조: Bauer, Fromming, Fuhrer, 6th edition]으로 자명하게 산제화할 수 있다.
동결 건조된 산제화된 건조 분말 제형의 특성
본 발명의 범위 내에서 제조된 건조 단백질-분말 제형의 잔류 함수량은 15%(w/w) 미만, 일반적으로 10%(w/w) 미만, 바람직하게는 5%(w/w) 미만이다. 또한, 동결 건조된 단백질-분말 제형의 잔류 함수량은 바람직하게는 3%(w/w) 미만, 특히 바람직하게는 2%(w/w) 미만, 가장 바람직하게는 0.2 내지 1.5%(w/w)이다. 잔류 수분 함량이 낮은 제형은 일반적으로 팩키징 및 저장 동안 개선된 안정성을 나타낸다. 게다가, 본 발명에 따르는 건조 단백질-분말 제형은 특히 하이드로스코픽이다. 즉, 이들은 이의 환경으로부터 수분을 흡수하는 경항이 있다. 이를 피하기 위해, 당해 분말은 일반적으로 공기의 수분의 배제를 보장하는 컨테이너, 예를 들면, 블리스터 팩 속에 저장한다.
본원에 기재된 보조제의 안정화 효과는 단백질을 동결 건조 및 저장 동안 극한 스트레스로부터 보호할 수 있다. 보조제의 부재하에 동결 건조시된 순수한 단백질 제형은 다량의 응집물을 형성한다. 열, 전단 스트레스, 및 공기-물 계면에서 변성과 같은 공정 의존적 요인은 동결 건조 동안 응집(대략 2.1% 이하의 응집)을 유발한다. 저장의 과정 중에, 단백질의 안정화 하이드레이트 쉘의 부재는 거대한 응집(20.5% 응집)을 유발한다.
순수한 단백질 제형과 반대로, 본 발명의 바람직한 동결 건조된 제형은 둘 다 동결 건조 후 응집물의 형성을 감소시키고 상이한 저장 조건하에서도 이를 매우 낮은 수준으로 유지시킬 수 있다. 강제 저장 안정성의 특히 도전 저장 조건(40℃, 75% 상대 습도)하에서, 동결 건조되고 산제화된 리오필리세이트는 순수한 단백질 제형(대략 14.5% 응집) 및 보조제(대략 34.0% 응집)로서 만니톨을 갖는 유사한 참조 제형에 대해 확실히 우수성(대략 1.2 내지 대략 1.5% 응집)을 나타낸다.
특히 탈안정화 조건(40℃, 75% 상대 습도에서 1주)하에 비교적 단기간 저장 동안, 혼입된 단백질에서 이미 상당한 안정화 효과를 갖는 제형은 훨씬 온화한 표준 저장 조건(예: 대략 25℃에서 1년 건조)하에 단백질을 장기간 안정화시킨다.
동결 건조, 산제화, 및 평형화에 이은, 40℃에서 건조 조건(평형된 저장 안정성)하에 4주간의 저장 후, LS55P 및 커플링 슈가를 함유하는 분말 제형은 특히 순수한 단백질 분말(대략 15.3% 응집) 및 보조제(대략 11.6% 응집)로서 만니톨을 갖는 유사한 참조 제형과 비교하여 낮은 응집물 함량(대략 2.6 및 4.6% 응집)으로 구별된다.
동결 건조, 산제화, 및 평형화에 이은, 40℃에서 건조 조건(진공 건조된 저장 안정성)하에 4주간의 저장 후, LS55P 및 커플링 슈가를 함유하는 분말 제형은 특히 순수한 단백질 분말(대략 14.5% 응집) 및 보조제(대략 6.2% 응집)로서 만니톨을 갖는 유사한 참조 제형과 비교하여 낮은 응집물 함량(대략 1.2 및 1.5% 응집)으로 구별된다.
게다가, 본 발명에 따르는 분말은 40℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 보다 바람직하게는 55℃ 이상의 유리 전이 온도로 구별된다. 본 발명에 따르는 분말의 유리 전이 온도는 일반적으로 40 내지 110℃에 해당하지만, 각각의 경우에 상기 값을 초과할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약학 활성 물질 및 LS9OP, LS55P, 및 커플링 슈가 또는 커플링 슈가 에스를 함유하는 분말, 바람직하게는 동결 건조된 및 산제화된 분말에 관한 것이고, 이의 유리 전이 온도가 40℃ 이상, 바람직하게는 45 내지 60℃ 이상에 해당한다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 유리 전이 온도는 55℃ 이상, 바람직하게는 55 내지 60℃ 또는 110℃에 해당한다.
건조된 분말의 이용
본 발명에 따르는 분말은 의학적 약물의 제제, 바람직하게는 의학 흡입제의 제제에 적합하다.
본 발명에 따르는 분말의 전달
본 발명에 따르는 분무 건조된 분말 제제는 기본적으로 소위 건조 분말 흡입기 등을 통해 건조 분말로서 직접 이용하거나, 재조합 후, 소위 아토마이저를 통해 에어로졸의 형태로 이용할 수 있다. 이어서, 본 발명에 따르는 흡입성 분말은 공지된 최고급 흡입기로 이용할 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입성 분말은, 미국 특허공보 제4,570,630호에 기재된 바대로 측정 챔버로, 또는 독일 공개특허공보 제36 25 685호에 기재된 바대로 기타 기구로 저장 컨테이너로부터 단일 용량을 전달하는 흡입기로 이용할 수 있다. 본 발명에 따르는 흡입성 분말은 바람직하게는, 예를 들면, 국제 공개공보 제94/28958호에 기재된 바대로 흡입기 속에서 사용하는 캡슐[소위 인핼렛트(inhalette)] 속에 충전한다.
추가로 적합한 흡입기의 예로는, 예를 들면, 미국 특허공보 제5,458,135호, 미국 특허공보 제5,785,049호, 또는 국제 공개공보 제01/00263호에 기재되어 있다. 추가의 적합한 흡입기는 국제 공개공보 제97/41031호, 미국 특허공보 제3,906,950호, 및 미국 특허공보 제4,013,075호에 공지되어 있다. 건조 분말 제제에 대한 추가의 분산 흡입기는 유럽 공개특허공보 제129 985호, 유럽 공개특허공보 제472 598호, 유럽 공개특허공보 제467 172호, 및 미국 특허공보 제5,522,385호에 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 흡입성 분말은, 예를 들면, 상표명 터부할러(Turbuhaler)®[제조사: 아스트라제네카 엘피(AstraZeneca LP)]로 공지된 흡입기를 이용하거나, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제237 507호에 공개된 흡입기로 이용할 수 있다. 기타 적합한 흡입기는 로타핼러(Rotahaler)®[제조사: 글락소스미스클라인 코포레이션(GlaxoSmithKline Corp.)], 디스커스(Discus)®(제조사: 글락소스미스클라인 코포레이션), 스피로스(Spiros)TM 흡입기[제조사: 듀라 파마슈티칼즈(Dura Phrmaceuticals)] 및 스핀핼러(Spinhaler)®[제조사: 피스콘(Fiscon)]이다.
인핼렛트 형태의 본 발명에 따르는 약제학적 배합물을 투여하기에 특히 바람직한 흡입기가 도 24에 도시되어 있다. 캡슐로부터 분말인 약제학적 조성물을 흡입하기 위한 흡입기(핸디핼러)는, 공기 입구 오프닝이 있고 체 하우징(4)을 통해 위치한 고정된 체(5)가 제공된 2개의 창(2), 데크(3)를 함유하는 하우징, 2개의 날카로운 바늘(7)을 갖고 스프링(8)을 통해 움직일 수 있는 트리거(9)가 제공된 데크(3)와 연결된 흡입 챔버(6) 및 유동 저항을 조정하기 위한 하우징(1), 데크(3), 및 캡(11), 및 공기 홀(13)을 갖는 축(10)을 통해 경첩된 마우스피스(12)를 특징으로 한다.
상기 기재된 바람직한 용도와 관련하여 본 발명에 따르는 흡입성 분말이 캡슐(인핼렛트)로 충전될 때, 캡슐당 1 내지 30mg의 충전량이 적절하다.
추가로 본 발명에 따르는 흡입성 분말은 분사제를 함유하는 흡입성 에어로졸 또는 분사제를 함유하지 않는 흡입성 에어로졸로서 이용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따르는 분말은 압력 액화 가능한 용매 또는 용매 혼합물 속에 현탁시키거나 수용액 속에 재조합시킨다. 적합한 현탁액 또는 용액은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 재조합은 pH가 3 내지 11, 바람직하게는 4 내지 9인 생리학적 용액에서 유리하다. pH가 5.5 내지 7.8인 수용액에서의 재조합이 특히 유리하다. 본 발명에 따르는 분말의 재조합을 위한 분사제 함유 현탁액 또는 용액은 안정제, 유화제, 계면활성제, 또는 수용성 유기 용매의 형태의 기타 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 적절한 물질은, 예를 들면, 문헌[참조: Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 178-184; Adler, 1998, Journal of Pharmaceutical Sciences, 88(2), 199-208]에 기재된 바대로 숙련된 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 본 발명에 따르는 분말의 현탁액 또는 재조합에 의해 제조된 상응하는 흡입성 에어로졸은 본 발명의 목적을 구성한다.
또한, 본 발명에 따르는 흡입성 에어로졸을 제조하기 위해 사용되는 분사제는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 분사제는 e-프로판, e-부탄, 또는 이소부탄, 및 할로겐화 탄화수소와 같은 탄화수소, 예를 들면, 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판, 또는 사이클로부탄의 클로로화 및 플루오르화 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 기재된 분사제는 단독으로 또는 이들의 혼합물로서 사용할 수 있다. 특히 바람직한 분사제는 TG11, TG12, TG134(1,1,1,2--테트라플루오로에탄), TG227(1,1,12,3,3,3-헵타플루오로프로판), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체이고, 분사제 TG134, TG227, 및 이들의 혼합물이 바람직하다.
본 발명에 따르는 분사제 함유 흡입성 에어로졸은 활성 물질을 5%(w/w) 이하 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 에어로졸은, 예를 들면, 약학 활성 물질을 0.002 내지 5%(w/w), 0.01 내지 3%(w/w), 0.015 내지 2%(w/w), 0.1 내지 2%(w/w), 0.5 내지 2%(w/w), 또는 0.5 내지 1%(w/w) 함유한다. 상응하는 활성 물질 농도를 갖는 흡입성 에어로졸은 적절한 양의 용매로 본 발명에 따르는 분말의 재조합에 의해 달성하여 제조할 수 있다.
또한, 상기 기재된 본 발명에 따르는 분사제 함유 흡입성 에어로졸은 공지된 최신식 흡입기(MDI = 계량 투여식 흡입기)로 이용할 수 있다. 이와 관련하여, 벤톨린(Ventolin)®[제조사: 벤톨린 파마시(Ventolin Pharmacy)] 또는 미국 특허공보 제5,32,094호 또는 미국 특허공보 제5,672,581호에 기재된 흡입기를 참조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면은, 상기 에어로졸의 전달에 적합한 하나 이상의 흡입기와 배합된, 상기 기재된 바대로 분사제 함유 에어로졸의 형태로의 의학적 약물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 기재된 본 발명에 따르는 분사제 함유 에어로졸을 함유함을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 적합한 흡입기에 적합한 밸브를 장착함으로써 사용할 수 있고, 상기 기재된 본 발명에 따르는 분사제 함유 흡입성 에어로졸을 함유하는 카트리지에 관한 것이다. 적합한 카트리지 및 당해 카트리지를 본 발명에 따르는 분사제 함유 흡입성 에어로졸에 충전하기 위한 공정은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 분말은 추가로 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액 또는 현탁액 속에 재조합할 수 있다. 상응하는 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액은, 예를 들면, 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용매, 필요하다면, 수성 용매와 혼합된 에탄올성 용매를 함유한다. 수성/에탄올성 용매 혼합물의 경우에, 물에 비해 에탄올의 상대 분획은 제한되지는 않지만, 최대 한계치는 바람직하게는 에탄올의 70%(v/v) 이하, 특히 60%(v/v) 이하이다. 잔류 용적율은 물로 채워진다. 본 발명에 따르는 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액은 공용매 및/또는 상기 기재된 기타 보조제와 혼합할 수 있다. 예를 들면, 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들면, 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올, 및 폴리옥시에틸렌 지방산을 함유하는 공용매를 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 보조제 및 첨가제는 활성 물질은 아니지만, 활성 물질 제형의 품질을 보장하기 위해 활성 물질(들)과 함께, 약리학적으로 적합한 용매와 제형화될 수 있는 약리학적으로 상용성 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 물질은 바람직하게는 목적하는 치료와 관련하여 약리학적 효과가 없거나, 뚜렷하거나 최소한 목적하지 않는 약리학적 효과를 갖지 않는다. 보조제 및 첨가제는, 계면활성제, 예를 들면, 소야 레시틴, 올레핀산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정제, 착물화제, 항산화제, 및/또는 최종 약물 제형의 저장 기간을 보장하거나 연장시키는 보존제와 함께, 항미료, 비타민, 및/또는 기타 당해 분야에 공지된 첨가제를 포함한다. 또한, 첨가제는 약리학적으로 무해한 염, 예를 들면 등장성 제제로서 염화나트륨을 포함한다. 바람직한 보조제는 pH 값을 조정하기 위해 이미 사용되지 않았다면, 아스코르빈산과 같은 항산화제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤, 및 사람에 존재하는 유사한 비타민 또는 프로비타민을 포함한다. 보존제는 세균에 의한 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 사용할 수 있다. 당해 분야에 공지된 적합한 보존제는 특히 당해 분야에 공지된 농도로 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 상기 기재된 보존제는 바람직하게는 50mg/100ml 이하, 특히 바람직하게는 5 내지 20mg/100ml의 농도로 함유된다. 또한, 따라서 본 발명은 본 발명에 따르는 분말의 재조합에 의해 제조한 분사제를 함유하지 않는 흡입성 에어로졸에 관한 것이다.
소량의 액체 제형을 흡입기에 사용하기 위한 적합한 치료학적 에어로졸로 치료학적으로 필요한 용량으로 몇초내에 아토마이징할 수 있는 흡입기가 본 발명에 따르는 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액의 분야에 특히 적합하다. 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 특히 바람직하게는 10 내지 30㎕의 양의 활성 물질 용액이 1스트로크에서 아토미자이징되어, 에어로졸의 흡입 가능한 분획이 치료학적으로 유효량에 상응하도록, 평균 입자 크기가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 에어로졸을 형성할 수 있는 아토마이저가 본 발명의 범위 내에서 바람직하다.
흡입기에서 이용하기 위한 복용량의 액체 약물을 분사제 없이 전달하는 종류의 장치는, 예를 들면, 국제 공개공보 제91/14468호 및 국제 공개공보 제97/12687호에 자세히 기재되어 있다(특히, 도 6a 및 도 6b).
본 발명의 범위내에, 상세한 설명에 사용된 관련 부분을 포함하여, 국제 공개공보 제97/12687호의 해당 도 6a 및 도 6b를 명확히 참조한다. 또한, 당해 공보에 기재된 아토마이저(장치)는 상표명 레스피매트(Respimat)®[제조사: 베링거 잉겔하임 파르마(Boehringer Ingelheim Pharma)]로 공지되어 있다. 이의 거의 원통 형태 및 길이 9 미만 내지 15cm 및 너비 2 내지 4cm의 작고 편리한 크기 때문에, 당해 장치는 환자가 항상 소지할 수 있다. 아토마이저는 흡입 가능한 에어로졸을 생성시도록 특정 용적의 약물 제형을 고압하에 작은 노즐을 통해 분무한다.
바람직한 아토마이저는 기본적으로
- 상부 하우징 부분에 닫혀있고 하나의 말단에서 노즐 또는 노즐 배열을 갖는 노즐 바디를 운반하는 펌프 하우징,
- 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤,
- 중공 피스톤이 닫혀있고 상부 하우징 부분에 위치한 동력 이륙 플렌지 플렌지,
- 상부 하우징 부분에 위치한 잠금 텐셔닝 메카니즘,
- 스프링이 위치하고, 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분에 탑재되어 회전하는 스프링 하우징 및
- 축 방향으로 스프링 하우징에 삽입된 하부 하우징 부분을 특징으로 하는, 상부 하우징 부분, 펌프 하우징, 노즐, 잠금 텐셔닝 메카니즘, 스프링 하우징, 스프링, 및 저장 컨테이너로 이루어진다.
밸브 바디를 갖는 중공 피스톤은 국제 공개공보 제97/12687호에 기재된 장치에 상응한다. 이는 부분적으로 펌프 하우징의 실린더를 발사하고 실린더 사이에서 축 방향으로 움직일 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 도 1 내지 도 4, 특히 도 3 및 자세한 설명에 사용된 관련 부분을 참조한다. 스프링 작동시, 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤은 유체인 측량된 양의 활성 물질 용액 상에 5 내지 60MPa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60MPa(약 100 내지 600bar)의 압력을 발휘한다. 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하다. 1스트로크당, 10 내지 20㎕의 용적, 특히 15㎕의 용적이 특히 바람직하다.
밸브 바디는 바람직하게는 밸브 바디에 직면한 중공 피스톤의 말단에 배열된다.
노즐 바디의 노즐은 바람직하게는 미세구조화, 즉, 미세기술에 의해 제조한다. 미세구조화된 노즐 바디는, 예를 들면, 국제 공개공보 제94/07607호에 기재되어 있고, 본 명세서는 이의 내용에서 특히 도 1 및 상세한 설명을 참조한다. 노즐 바디는, 예를 들면, 유리 및/또는 규소로 이루어진 2개의 단단하게 함께 연결된 플레이트로 이루어지고, 이들 중의 하나 이상의 플레이트가 노즐 입구 측을 노즐 출구 측에 연결하는 하나 이상의 미세구조화된 채널을 포함한다. 노즐 출구 측에 깊이가 2 내지 10㎛, 넓이가 5 내지 15㎛, 바람직하게는 깊이가 4.5 내지 6.5㎛, 길이가 7 내지 9㎛인 하나 이상의 둥글거나 둥글지 않은 오프닝이 위치한다. 노즐 오프닝이 다수, 바람직하게는 2개인 경우, 노즐 바디에서 노즐 분무 방향은 서로 평행으로 확장되거나, 노즐 오프닝 방향에서 서로 기우는 경향이 있다. 출구 측에 2개 이상의 노즐 오프닝이 있는 노즐 바디에서, 분무 방향의 각인 서로 20 내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 특히 80 내지 100°인 경향이 있을 수 있다. 노즐 오프닝은 바람직하게는 10 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 100㎛, 특히 바람직하게는 30 내지 70㎛의 거리로 배열된다. 50㎛의 거리가 가장 바람직하다.
따라서, 분무 방향은 노즐 오프닝의 근처를 만날 것이다.
액체 약물 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 입구 압력으로 노즐 바디에 관여하고, 아토미자이징하여 노즐 오프닝을 통해 흡입 가능한 에어로졸을 형성한다. 에어로졸의 바람직한 입자 또는 액적 크기는 20㎛ 이하, 바람직하게는 3 내지 10㎛이다.
잠금 텐셔닝 메카니즘은 기계적 에너지의 축적을 위해 스프링, 바람직하게는 원통형 나선 압축 스프링을 포함한다. 스프링은 발동 멤버로서 이륙 플렌지 상에서 움직이고, 이러한 움직임은 잠금 멤버의 위치로 측정한다. 이륙 플렌지의 경로는 상부 및 하부 중단에 의해 정확하게 제한된다. 스프링은 바람직하게는 상부 하우징 부분이 하부 하우징 부분의 스프링 하우징에 대해 회전하는 동안 생성되는 외부 회전력에 의해 동력 전송 기어, 예를 들면, 나선형 추력 기어를 통해 휘어진다. 이러한 경우에, 상부 하우징 부분 및 이륙 플렌지는 단일 또는 다중 V-형 기어를 포함한다.
잠금면에 부착된 잠금 멤버는 이륙 플렌지 주위에 환형으로 배열된다. 이는, 예를 들면, 본질적으로 방사형인 탄성 변형 가능한 플라스틱 또는 금속 환으로 이루어진다. 환은 아토마이저 축에 대해 수직인 평면에 배열된다. 스프링이 휘어진 후, 잠금 멤버의 잠금면은 이륙 플렌지의 경로로 이동하고 스프링이 이완되는 것을 막는다. 잠금 멤버는 버튼에 의해 작동된다. 작동 버튼은 잠금 멤버와 연결되거나 커플링된다. 잠금 텐셔닝 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 버튼을 둥근 평면, 바람직하게는 아토마이저에 평행으로 이동시켜, 변형 가능한 환을 둥근 평면에서 변형시킨다. 잠금 텐셔닝 메카니즘의 설계한 대한 자세한 설명은 구성의 자세한 설명은 국제 공개공보 제97/20590호에 기재되어 있다.
하부 하우징 부분은 스프링 하우징에 대해 축 방향으로 이동하고, 베어링, 스핀들 드라이브 및 유체 저장 컨테이너를 덮는다.
아토마이저가 작동하는 경우, 상부 하우징 부분은 하부 하우징 부분에 대해 회전하고, 하부 하우징 부분은 스프링 하우징을 취한다. 이어서, 스프링은 압축되고 나선형 스로스트 기어에 의해 휘어지고 잠금 메카니즘은 자동적으로 작동한다. 회전각은 바람직하게는 360°의 숫자 분획, 예를 들면, 180°이다. 스프링이 휘어짐과 동시에, 상부 하우징 부분의 이륙 부분은 미리 설정된 경로로 이동하고, 중공 피스톤은 펌프 하우징의 실린더 내로 빠지고, 유체의 일부분은 저장 컨테이너로부터 노즐 앞의 고압 챔버로 빨려들어간다.
아토미자이징될 유체를 함유하는 다수의 교환 가능한 저장 컨테이너는, 필요한 경우, 연속적으로 아토마이저에 의해 밀어지고 연속적으로 사용될 수 있다. 저장 컨테이너는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸을 함유한다.
아토미자이징 과정은 작동 버튼을 악하게 누름으로써 작동시킨다. 이어서, 잠금 메타니즘은 드라이브 부분을 위한 경로를 방해한다. 휘어진 스프링은 피스톤을 펌프 하우징의 실린더로 이동시킨다. 유체는 아토미자이징된 형태로 아토마이저 노즐로부터 나타난다.
추가로 설계의 자세한 설명은 이의 내용이 본원에서 참조로 인용된 PCT 국제 공개공보 제97/12683호 및 국제 공개공보 제97/20590호에 공지되어 있다.
아토마이저 구성원은 기능적으로 적합한 물질로 만들어진다. 아토마이저 하우징은, 작동이 허용되는 한, 다른 부품들 뿐만 아니라 바람직하게는, 예를 들면, 주입 몰딩으로 제조된 플라스틱으로 제조된다. 의학적 목적을 위해, 생리학적으로 안전한 물질을 사용한다.
이의 전문이 이와 관련하여 다시 참조로써 인용된 국제 공개공보 제97/12687호의 도 6a 및 도 6b(이와 관련된 상세한 설명 포함)는 상응하는 아토마이저(레스피매트®)를 나타낸다. 당해 아토마이저는 본 발명에 따르는 분사제를 함유하지 않는 흡입성 에어로졸 이용시 특히 적합하다.
국제 공개공보 제97/12687호의 도 6a는 스프링이 긴장된 아토마이저의 종단면을 도시하고, 국제 공개공보 제97/12687호의 도 6b는 스프링이 이완된 아토마이저의 종단면을 도시한다. 상부 하우징 부분(51)은 아토마이저 노즐을 위한 홀더(53)가 말단에 배열된 펌프 하우징(52)을 포함한다. 노즐 바디(54) 및 필터(55)는 홀더 내에 위치한다. 잠금 텐셔닝 메카니즘의 이륙 플렌지(56)에 고정된 중공 피스톤(57)이 부분적으로 펌프 하우징의 실린더로 돌출된다. 이의 말단에서 중공 피스톤은 밸브 바디(58)를 옮긴다. 중공 피스톤은 실(59)에 의해 밀봉된다. 상부 하우징 부분의 내부에는 스프링이 이완시 이륙 플렌지가 멈추는 말단 스톱(60)이 있다. 스프링이 긴장시 이륙 플렌지 멈추는 말단 스톱(61)은 이륙 플렌지에 위치한다. 스프링 긴장 후, 잠금 멤버(62)는 상부 하우징 부분의 말단 스톱(61)과 서포트(63) 사이로 미끄러진다. 작동 버튼(64)은 잠금 멤버와 연결된다. 상부 하우징 부분은 마우스피스(65)에서 종결되고 삽입 가능한 보호 캡(66)으로 밀봉된다. 압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅 돌출부(69) 및 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분에 탑재되어 회전한다. 하부 하우징 부분(70)은 스프링 하우징으로 움직인다. 아토미자이징될 유체(72)를 위한 교체 가능한 저장 컨테이너(71)가 스프링 하우징 내부에 위치한다. 저장 컨테이너는 중공 피스톤이 저장 컨테이너로 돌출되고 이의 말단이 유체(활성 물질 용액의 공급)에 침액시킴으로써 스톱퍼(73)에 의해 밀봉된다. 기계학 카운터를 위한 스핀들(74)은 스프링 하우징 틀에 배열된다. 드라이브 피니언(75)은 상부 하우징 부분에 마주한 스핀들의 말단에 위치한다. 슬라이더(76)는 스핀들 상에 위치한다.
본 발명에 따르는 제형은 상기 기재된 기술(레스피매트®)로 아토미자이징될 때, 흡입기 전체 작동(스트로크)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상 동안 전달된 중량은 내성 범위가 25% 미만, 바람직하게는 20%인 특정량에 상응해야 한다. 제형은, 스트로크당, 5 내지 30mg, 특히 바람직하게는 5 내지 20mg으로 특정한 중량으로서 전달된다.
그러나, 본 발명에 따르는 제형은 또한 상기 기재된 것들과는 다른 흡입기, 예를 들면, 제트-스트림 흡입기 또는 다른 정지 아토마이저를 사용하여 아토미자이징할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 이들 제형의 전달에 적합한 장치, 바람직하게는 레스피매트®와 연결된, 상기 기재된 바의 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액 또는 현탁액의 형태의 의학적 약물에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 본 발명에 따르는 분말의 하나를 함유하고 상표명 레스피매트®로 공지된 장치와 연결된 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액 또는 현탁액에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 기재된 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액 또는 현탁액을 함유함을 특징으로 하는, 상기 언급된 바의 흡입 장치, 바람직하게는 레스피매트®에 관한 것이다.
이와 관련하여 기재된 바와 같은 본 발명에 따르는 분말의 하나를 독특한 상업적으로 이용 가능한 형태로 함유하는 흡입성 용액이 바람직하게는 본 발명과 일치한다.
본 발명에 따르는 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액 또는 현탁액은, 레스피매트®에서의 사용을 위해 상기 기재된 바대로 용액 및 현탁액과 함께, 농축액 또는 바로 사용 가능한 무균 흡입성 용액 또는 현탁액으로서 사용할 수도 있다. 등장성 식염 용액을 첨가함으로써, 바로 사용 가능한 제형은, 예를 들면, 농축액으로부 제조할 수 있다. 바로 사용 가능한 무균 제형은 벤투리(Venturi) 원리 또는 다른 원리에 의해 초음파 또는 압축된 공기를 사용하여 흡입 가능한 에어로졸을 제조하는 전력-구동 정지 아토마이저 또는 휴대용 아토마이저로 이용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 농축액 또는 바로 사용 가능한 무균 제형을, 이들 용액의 전달을 위해 적합한 장치와 연결하여 사용하는, 상기 기재된 바와 같은 분사제를 함유하지 않는 흡입성 용액 또는 현탁액의 형태로의 의학적 약물에 관한 것이고, 당해 장치는 벤투리 원리 또는 다른 원리에 의해 초음파 또는 압축된 공기를 사용하여 흡입 가능한 에어로졸을 제조하는 전력-구동 정지 아토마이저 또는 휴대용 아토마이저임을 특징으로 한다.
재조합된 에어로졸을 흡입기에서 이용하기 위한 기타 적합한 아토마이저는 아엑스(AERx)TM[제조사: 아라디김(Aradigm)], 울트라벤트(Ultravent)®[제조사: 말린크록트(Mallinkrodt)] 및 아콘(AconII)®[제조사: 마퀘스트 메디칼 프로덕츠(Maquest Medical Products)]이다.
양태 실시예
물질 및 방법
물질
독일에 소재하는 베링거 인겔하임으로부터의 분자량 대략 148kDa의 사람화된 모노클로널 항체를 IgG1로 사용한다. 당해 항체는 뮤린 항체의 상보적 결정 부위(complementary determining region)가 사람 면역글로불린으로 이식된 뮤린 항체로부터 유도된다. 이로서, 95% 사람 및 5% 뮤린 분획을 갖는 화학걱 항체를 제조하였다. 항체는 뮤린 골수종 세포주에 의해 발현된다. 세포는 접선 유동 미세여과(tangential flow microfiltration)에 의해 제거하고, 세포가 부재한 용액은 다양한 크로마토그래피법으로 정제한다. 추가의 단계에는 뉴클레아제 처리, 낮은 pH에서의 처리 및 나노여과를 포함함다. 항체 함유 벌크 용액은 완충액으로서 히스티딘 25mM 및 글리신 1.6mM을 함유하고, 분무 건조 용액의 제조를 위해 정용여과법(diafiltration)으로 대략 100mg/㎖로 농축시킨다. 분무될 용액의 제조를 위한 벌크는 응집물을 0.4 내지 0.8% 함유한다. 최종 약물은 2 내지 8℃에서 2년 이상 보관할 수 있다. 뉴카-올리고® LS55P, 뉴카-올리고® LS90P, 커플링 슈가® 및 커플링 슈가 에스®는 일본의 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤으로부터 구입하였다. 사카로오스, 락토오스, 만니톨, 라피노오스, 하이드록시에틸 전분 및 L-이소루신은 독일의 시그마-알드리히 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH)로부터 구입하였다. 트레할로즈는 독일의 게오르크 브라우어 게엠베하(Georg Breuer GmbH)로부터 구입하였다. 트리이소루신은 독일의 이리스 비오테흐 게엠베하(Iris Biotech GmbH)로부터 구입하였다. 헨스 에그(Hen's egg) 알부민 라이소자임(라이소자임)(135500U/mg)은 독일의 SERVA 엘렉트로포레시스 게엠베하(SERVA Electrophoresis GmbH)로부터 구입하였다. 합성 연어 칼시토닌(synthetic salmon calcitonin)(칼시토닌)은 독일의 비오트렌트 헤이칼린 게엠베하(Biotrend Chemikalien GmbH)로부터 구입하였다.
부치 B-290에 의한 분무 건조
부치 라보르테흐니크 게엠베하(Buchi Labortechnik GmbH)로부터의 B-290 부치 미니 분무 건조기(B-290 Buchi Mini Spray Dryer)를 사용하여 분무 건조를 수행하였다. 당해 제형의 분무 건조는 기본적으로 문헌[참조: "Spray Drying Handbook", 5th edition, K. Masters, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY(1991)]에 기재된 바에 따라 수행하였다.
분무 건조기는 가열 시스템, 여과기, 아스피레이터, 건조 실린더, 사이클론, 입구 및 출구 온도를 측정하기 위한 온도 센서 및 수집 용기로 이루어진다. 튜브연동식 펌프(peristaltic pump)를 사용하여 분무될 용액을 2-유체 노즐로 펌핑된다. 여기서, 압축 공기를 사용하여 용액을 소형 액적으로 아토마이징한다. 연속 유동 공정중에 아스피레이터로 건조 타워를 통해 흡인된 가온된 공기로 분무 타워 속에서 건조를 진행시킨다. 생성물은 사이클론을 통과시킨 후 수집 용기에서 수집한다.
2가지 종류의 사이클론을 사용하였다.
ㆍ 사이클론 I: 부치 사이클론 (제품 번호: 4189)
ㆍ 사이클론 II: 부치 고성능 사이클론 (제품 번호: 46369)
분무된 용액의 고체 함량은 용액 50 내지 600㎖ 속에 10%(w/v), 3.3%(w/v) 및 2.00%(w/v)이다. 입구 온도는 약 170 내지 158℃이고, 액체 공급 속도는 대략 3 내지 3.33㎖/min이고, 아스피레이터 유속은 약 36.8 내지 38.3㎥/h이고, 분무화 유동 속도(AAF: atomising air flow)는 0.67㎥/h, 1.05㎥/h 및 1.74㎥/h이고, 이 결과 출구 온도는 80 내지 95℃였다.
동결 건조
마틴 크라이스트 게프리르트로크눙산라겐 게엠베하에서 제조한 크라이스트 LPC-16/NT 엡실론 2-12 D 동결 건조기를 사용하여 동결 건조를 수행하였다. 당해 동결 건조기는 건조 챔버, 승화된 용매 분리용 콘덴서, 진공 생성용 펌프 및 전기 장치로 이루어진다. 건조는 표면 온도의 제어 및 건조 챔버의 건조로 제어된다.
동결 건조 용액의 고체 분획은 5%(w/v)였다. 당해 용액은 2R 바이알 속에 각각 0.5㎖씩 분배되고, 관통형 동결 건조 정지기(stopper)를 갖는 동결 건조기 속에 위치시켰다. 우선, 당해 용액을 30분 이내에 -40℃로 동결시켰다. 이어서, 이를 3개 스테이지에서 0.11mbar에서 주요 건조를 수행하였다. 최초에 -40℃에서 30시간, 이어서 -30℃에서 8시간, 마지막으로 -16℃에서 8시간을 수행하였다. 다음 단계로, 후-건조를 20℃, 0.001mbar에서 20시간 동안 수행하였다. 마지막 단계로, 초기에 유일하게 사용되었던 동결 건조 정지기로 바이알을 자동으로 밀봉하였다. 이렇게 수득된 수득된 리오필리세이트는 스패츄라로 바이알 내에서 산제화시켰다.
X선 회절분석법 [광각 X선 산란법(WAXS: wide-angle X-ray scattering)]
건조된 샘플의 결정화도를 측정하기 위해, 샘플을 자이페르트(Seifert) X선 회절분석기 XRD 3000 TT[독일 아렌스부르크에 소재한 자이페르트(Seifert)에서 제조]로 22℃의 제어 온도에서 시험하였다. Cu 음극, Cu-Kα선을 사용하는 X선 튜브(λ= 0.15418mm)(Ni 프라이머리 필터)를 음극 전압 40kV 및 전류 30mA에서 작동시켰다. 샘플 플레이트를 기구에 위치시킨 후, 샘플을 각각의 각도에서 측정 시간을 2초로 하여 스캔 속도 2θ= 0.05°에서 5 내지 40°에 대해 측정하였다.
분말 회절패턴을 SC 1000 V 검출기 상에서 ScanX-Rayflex 장비(버전 3.07), 디바이스 XRD 3000(스캔) 또는 Rayflex(버전 2.1)(분석)로 기록하였다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC-HPLC)
a) IgG1 단백질 응집물
재조합 가능한 분말 속의 IgG1 단백질 응집체를 정량하기 위해, SEC-HPLC(size exclusion chromatography)를 수행하였다. 애질리언트(Agilent)로부터의 HP1090 유니트로 SEC-HPLC를 수행하였다. 토소 바이오셉(Tosoh Biosep)[독일 스튜트가르트에 소재한 토소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience)]로부터의 TSK3000SWXL 컬럼(300 ×7.8mm)을 분리를 위해 사용하였다. 이동상으로서, 0.1M 인산수소이나트륨과 0.1M 황산나트륨으로 이루어진 완충액을 탈수소화시키고, 85% 오르토인산을 사용하여 pH를 6.8로 조정하였다. 충전된 샘플의 양은, 단백질 농도 2 내지 10mg/㎖에서 25㎕였다. 애질리언트로부터의 다이오드 어레이 검출기로 280nm에서 단백질 검출을 수행하였다. 애질리언트로부터의 HP 켐스테이션(HP Chemstation) 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 평가하였다.
b) 칼시토닌 단백질 응집물
재조합 가능한 분말 속의 칼시토닌 단백질 칼시토닌 응집물을 정량하기 위해, SEC-HPLC를 수행하였다. 애질리언트로부터의 HP1100 유니트를 사용하여 SEC-HPLC를 수행하였다. 토소 바이오셉[독일 스튜트가르트에 소재한 토소 바이오사이언스]로부터의 TSK3000SWXL 컬럼(300 ×7.8mm)을 분리를 위해 사용하였다. 이동상으로서, 0.25M 황산나트륨으로 이루어진 pH 약 6의 완충액을 사용하였다[참조: Windisch et al., 1997]. 또는, 85% 오르토인산으로 pH가 6.8로 조정된 0.1M 인산수소이나트륨 2수화물과 0.1M 황산나트륨으로 이루어진 탈수소화 완충액을 사용할 수 있다. 충전된 샘플의 양은, 단백질 농도 0.5 내지 2mg/㎖에서 20㎕였다. 애질리언트 UV 검출기로 210nm에서 단백질 검출을 수행하였다. 애질리언트로부터의 HP 켐스테이션 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 평가하였다.
c) 라이소자임 잔류 단량체 함량
재조합 가능한 라이소자임 제형 속의 라이소자임 잔류 단량체 함량을 정량하기 위해, 변형된 SEC-HPLC법[참조: van de Weert, 2000]을 수행하였다. 애질리언트로부터의 HP1100 유니트를 사용하여 SEC-HPLC를 수행하였다. 토소 바이오셉[독일 스튜트가르트에 소재한 토소 바이오사이언스]로부터의 TSK3000SWXL 컬럼(300 ×7.8mm)을 분리를 위해 사용하였다. 이동상으로서, 0.05M 인산수소이나트륨 2수화물과 0.2M 염화나트륨으로 이루어진 완충액을 85% 오르토인산으로 pH를 7.0으로 조정하였다. 충전된 샘플의 양은, 단백질 농도 2 내지 10mg/㎖에서 25㎕였다. 애질리언트 UV 검출기로 280nm에서 단백질 검출을 수행하였다. 애질리언트로부터의 HP 켐스테이션 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 평가하였다.
제형을 평가하기 위해, 잔류하는 가용성 단량체를 하기의 방법으로 정량화하였다. 우선, 농도 2.5mg/㎖, 5.0mg/㎖ 및 10mg/㎖의 라이소자임 표준 용액을 사용하여 계산선(calibration line)을 도시하였다. 이어서, 단량체 피크의 AUC\를, 시험되는 표준 용액의 상응하는 라이소자임 농도에 대해 고려하였다.
시험되는 각각의 라이소자임 제형의 잔류 단량체 함량을, 계산선을 기준으로 하여 계산하였다. 제형의 잔류 단량체 함량이 높으면, 단백질 안정성이 양호하다.
입자 크기 측정(MMD)
독일 클라우스탈-첼러펠트에 소재하는 심파테흐 게엠베하(Sympatech GmbH)에서 제조한 심파테흐 헬로스(Sympatech Helos) 유니트로 질량 평균 직경(MMD) 또는 평균 입자 크기를 측정하였다. 이러한 측정 원칙은 레이저 회절을 기준으로 하고 헬륨-네온 레이저를 사용한다. 약간의 분말 1 내지 3mg을 2bar의 공기 압력에서 분산시키고, 평행 레이저 빔에 의해 퓨리에 렌즈(50mm) 앞에 놓았다. 프라운호퍼 모델(Fraunhofer model)로 입자 크기 분포를 평가한다. 분말당 2회 측정을 수행하였다.
질량 평균 공기역학적 직경(MMAD) 및 미세 입자 분획 (FPF)
약간의 분말 12 내지 18mg을 경질의 젤라틴 캡슐(사이즈: 3)에 각각 충전하고, 핸디핼러(베링거 인겔하임에서 제조한 흡입기)에 도입하고 측정을 위해 사용하였다. 어답터를 사용하여 측정 장치의 임펙터 인렛(impactor inlet)의 USP/EP 통로(throat)에 핸디핼러를 접촉시켰다. 전력을 흡인 시간을 6.15초로 하여 39.0ℓ/min의 속도로 배출시켰다. 외부 컨트롤 보드를 사용하여 공기 유량을 제어하였다. 각각의 동력에 대해 3개 이상의 캡슐을 측정하였다.
미국 미네소타에 소재한 TSI 인코포레이션(TSI Inc.)으로부터의 APS 3321 유니트를 3306 임펙터 인렛과 조합하여 동시에 사용하여, "비행 시간" 측정법으로 공기역학적 입자 크기(MMAD)를 측정하고 단일 스테이지 임펙터(single-stage impactor)(39ℓ/min에서의 유효 컷 오프 직경: 5.0㎛)로 미세 입자 분획(FPF)을 측정하였다. EP/USP 통로 또는 샘플 도입구를 통해 배출시킨 후, 분말을 얇은 모세관으로 통과시키고, 분말의 0.2%의 양을 비행 시간 측정을 위한 등속 조건하에 샘플링하였다. 모세관이 2개의 레이저 빔을 통과한 후, 비행 시간의 측정을 수행하고, 차광체로서 특정 거리에 대한 비행 시간을 측정한다. 이의 결과는 계수된 분포이고, 이는 후속적으로 질량 분포로 전환되고, 질량 평균 공기역학적 직경(MMAD)으로 전환한다.
모세관을 통과한 분말 군의 잔류하는 99.8%는 단일 스테이지 임펙터를 통해 분리시킨다. 5.0㎛ 이상의 분획이 임펙터 속에서 충격판(impact plate)에서 질량 관성의 결과로서 분리된다. 미세 입자 분획(FPF)은 기류를 따르며, 최종적으로 뎁스 필터(depth filter)에서 분리된다. 미세 입자 분획은 중량에 의해 측정한다. 미세 입자 분획은, 분말의 총 사용량에 대한 필터에서 분리된 분말의 분획, 즉 캡슐당 측량된 분말로부터 계산한다.
잔류 함수량
전기량 적정법(coulometric titration)[타입 703 적정 표준을 갖는, 독일제 메트롬 737 KF 전기량측정기(Metrohm 737 KF coulometer]에 의해 건조된 제품의 잔류 함수량을 측정하였다. 잔류 함수량을 측정하기 위해, 분말을 메탄올[하이드라날-메탄올 드라이(Hydranal-Methanol dry), (VWR/머크 유로랩)(VWR/Merck Eurolab)] 속에 용해시키거나 분산시켰다. 메트롬 전기량측정기의 측정 용액[하이드라날-콜로멧 솔루션(Hydranal-Coulomat solution), VWR/머크 유로랩]을 측저 초기에 컨디셔닝하였다. 즉, 측정 용액을 함수량 0으로 조정하였다. 샘플을 적정 셀 속으로 주입하여 측정하였다.
안정성 측정
분말 또는 분말에 함유된 단백질을 분무 건조 후 상이한 안정성을 위해 시험하였다. 단백질 응집물의 비율(%)을 제형 안정성에 대한 측정 기준으로서 설정하였다. 순수한 단백질 제형, 유사한 트레할로즈 제형, 유사한 라피노오스 제형, 유사한 사카로오스 제형, 유사한 사카로오스-락토오스 제형 또는 유사한 하이드록시에틸 전분 제형이 참조 물질로서 본 발명에 기재된 혁신적인 보조제와 부분적으로 비교된다. UV 검출(DAD)을 하는 검증된 크기 배제 크로마토그래피(SEC-HPLC)로 응집물을 분석하였다. 이러한 목적을 위해, 예비 처리된 분말을 우선 초순수(pH 6 내지 8) 속에서 재조합시켰다.
ㆍ 강제 저장 안정성: 선택된 제형을, 개방된 유리 바이알 속에서 약 40℃ 및 공기의 상대 습도 약 75%(40℃, 75% RH)에서 1주일 동안 개방 저장한 후, 안정성을 시험하였다.
ㆍ 평형화된 저장 안정성: 분무 건조 후, 선택된 제형을 개방된 유리 바이알 속에서 약 22℃ 및 공기의 상대 습도 50 내지 55%에서 1일 동안 저장하였다(평형화). 유리 바이알을 후속적으로 밀봉하고, 상기 기재된 조건하에 비딩(beading)하고, 약 40℃에서 4주 동안 건조 저장 후, 안정성을 시험하였다.
ㆍ 진공 건조된 저장 안정성: 분무 건조 후, 선택된 제형을 독일의 메머트(Memmert)로부터의 진공 건조 캐비넷 속에서 개방된 유리 바이알 속에서 약 30℃ 및 약 0.15mbar에서 1일 동안 저장하였다(진공 건조). 유리 바이알을 후속적으로 진공 건조 캐비넷으로부터 꺼내고, 밀봉하고, 비딩하고, 약 40℃에서 4주 동안 건조 저장 후, 안정성을 시험하였다.
ㆍ 3개월 동안의 안정성: 분무 건조 후, 선택된 제형을 개방된 유리 바이알 속에서 진공 건조시켰다(위의 기재사항 참조). 유리 바이알을 질소하에 밀봉하고, 비딩하고, 2 내지 8℃, 25℃ 및 40℃의 3가지 상이한 온도에서 저장하였다. 1개월 후에, 분말의 안정성을 시험하였다.
ㆍ 3개월 동안의 개방 안정성: 분무 건조 후, 선택된 제형을 각각 개방된 유리 바이알 속에서 25℃ 및 공기의 상대 습도 약 29% 및/또는 43%에서 저장하였다. 1개월 및 3개월 후에, 분말의 안정성을 시험하였다. 선택된 제형에서, 비행 시간 측정법에 의해 분말의 공기역학적 성능도 시험하였다(위의 기재사항 참조).
실시예 1
10%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1을 함량이 100mg/㎖가 되도록 탈염수(demineralized water)(pH 약 7.5)로 희석시키고, 임의의 기타 보조제의 부재하에 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 당해 용액의 용적은 50㎖이었다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃(강제 저장 안정성)에서 1주 동안 개방 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된용액은 응집물을 각각 약 18.9% 및 18.2% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 11.8% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 13.2% 함유하였다.
3.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1을 함량이 33mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시키고, 임의의 기타 보조제의 부재하에 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 당해 용액의 용적은 150㎖이었다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 16.3% 함유하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 4.5% 및 4.4% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 7.4% 및 7.1% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 13.3% 및 18.1% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 5.5% 및 6.6% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 5.6% 및 7.0% 함유하였다.
9%(w/v) 트레할로즈 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
트레할로즈 4.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 12.6% 함유하였다.
3.00%(w/v) LS90P 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS90P 4.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.0% 함유하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.6% 및 0.9% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.8% 및 1.3% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.1% 및 2.2% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.8㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.8㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 23.6%였다.
9.9%(w/v) LS55P 및 0.1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS55P 4.950g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 약 0.518㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9.9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.7% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조 합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.7% 함유하였다.
9%(w/v) LS55P 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS55P 4.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.3% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.8% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.4% 함유하였다.
6%(w/v) LS55P 및 4%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS55P 3.0g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 15㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 19.45㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 6%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 4%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.0% 함유하였다.
4%(w/v) LS55P 및 6%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS55P 2.0g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 15㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 29.18㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 4%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 6%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안 정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 6.9% 함유하였다.
2.5%(w/v) LS55P 및 7.5%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS55P 1.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 10㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 약 38.84㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 2.5%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 7.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.9% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 6.1% 함유하였다.
1.0%(w/v) LS55P 및 9.0%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS55P 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 5㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 약 41.43㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 1.0%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 9.0%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 10.8% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 8.0% 함유하였다.
0.5%(w/v) LS55P 및 9.5%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS55P 0.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 2.5㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 46.21㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 0.5%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 9.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안 정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 13.7% 함유하였다.
3.00%(w/v) LS55P 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS55P 9.0g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.0%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.0% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.9㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.3㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 15.9%였다.
9.9%(w/v) 커플링 슈가 및 0.1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
커플링 슈가 함유 시럽 6.290g(커플링 슈가 4.950g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 약 0.518㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9.9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다. 저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 14.9% 함유하였다.
9%(w/v) 커플링 슈가 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
커플링 슈가 함유 시럽 5.71g(커플링 슈가 4.5g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.9% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 3.2% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.1% 함유하였다.
6%(w/v) 커플링 슈가 및 4%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
커플링 슈가 함유 시럽 3.81g(커플링 슈가 3.0g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 25㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 19.45㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 6%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 4%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.0% 함유하였다.
4%(w/v) 커플링 슈가 및 6%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
커플링 슈가 함유 시럽 2.54g(커플링 슈가 2.0g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 15㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 x mg/㎖의 순수한 IgG1 약 29.18㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 4%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 6%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다. 저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 9.9% 함유하였다.
2.5%(w/v) 커플링 슈가 및 7.5%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
커플링 슈가 함유 시럽 1.59g(커플링 슈가 1.250g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 8㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 96.56mg/㎖의 순수한 IgG1 약 38.84㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 2.5%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 7.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 10.8% 함유하였다.
1.0%(w/v) 커플링 슈가 및 9.0%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
커플링 슈가 함유 시럽 0.653g(커플링 슈가 0.50g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 5㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 96.56mg/㎖의 순수한 IgG1 약 41.43㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 1.0%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 9.0%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다. 저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 13.1% 함유하였다.
9%(w/v) 커플링 슈가 에스 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
커플링 슈가 에스 함유 시럽 5.86g(커플링 슈가 에스 4.5g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.4% 함유하였다.
실시예 2
8%(w/v) 트레할로즈, 1%(w/v) L-이소루신 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, 트레할로즈 4.0g 및 L-이소루신 0.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 22.2% 함유하였다.
2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) L-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, LS90P 4.0g 및 L-이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 0.7% 함유하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.7% 및 1.0% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.8% 및 1.1% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.6% 및 1.1% 함유하였다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 7.3㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 28.1%이었다.
8%(w/v) LS55P, 1%(w/v) L-이소루신 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, LS90P 4.00g 및 L-이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.5% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.8% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.8% 함유하였다.
2.66%(w/v) LS55P, 0.33%(w/v) L-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, LS55P 8.0g 및 L-이소루신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.7㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.9% 함유하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.6% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 각각 1.6% 및 1.8% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.6% 및 1.8% 함유하였다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.9㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 34.7%이었다.
8%(w/v) 커플링 슈가, 1%(w/v) L-이소루신 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, 커플링 슈가 함유 시럽 5.08g(커플링 슈가 4.0g에 상응함) 및 L-이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 7.1% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.5% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.1% 함유하였다.
8%(w/v) 커플링 슈가 에스, 1%(w/v) L-이소루신 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, 커플링 슈가 에스 함유 시럽 5.21g(커플링 슈가 에스 4.0g에 상응함) 및 L-이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 6.8% 함유하였다.
실시예 3
3%(w/v) 트레할로즈, 6%(w/v) L-시트룰린 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, 트레할로즈 1.50g 및 L-시트룰린 3.00g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.9% 함유하였다.
3%(w/v) LS55P, 6%(w/v) L-시트룰린 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, LS55P 1.50g 및 L-시트룰린 3.00g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다 . 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.9% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.8% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.3% 함유하였다.
3%(w/v) 커플링 슈가, 6% L-시트룰린 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, 커플링 슈가 함유 시럽 1.91g(커플링 슈가 1.5g에 상응함) 및 L-시트룰린 3.00g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안 정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 3.9% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.4% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.3% 함유하였다.
3%(w/v) 커플링 슈가 에스, 6% L-시트룰린 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, 커플링 슈가 에스 함유 시럽 1.95g(커플링 슈가 에스 1.5g에 상응함) 및 L-시트룰린 3.00g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 3.1% 함유하였다.
실시예 4
2.66%(w/v) 트레할로즈, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
8.0g 트레할로즈 및 트리-이소루신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다 초음파 욕에서. 다음 단계로서, 약 12.30 ㎖ 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 26.7% 함유하였다.
2.66%(w/v) 라피노오스, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, 라피노오스 8.0g 및 트리-이소루신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.87㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 12.6% 함유하였다.
2.66%(w/v) 하이드록시에틸 전분(HES), 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서 약 80℃에서 교반하면서, HES 8.0g 및 트리-이소루신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.87㎖를 미리 동결된 탁한 용액에 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 18.6% 함유하였다.
공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 개방 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 11.9% 및 15.4% 함유하였다.
2.00%(w/v) 사카로오스, 0.66%(w/v) 락토오스, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, 사카로오스 6.0g, 락토오스 2.0g 및 트리-이소루신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 8.8% 함유하였다.
2.66%(w/v) 사카로오스, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, 사카로오스 8.0g 및 트리-이소루신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.6% 함유하였다.
2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS90P 4.0g 및 트리-이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다. 저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.3% 함유하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.7% 및 1.0% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.8% 및 1.4% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화) 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.9% 및 2.2% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 개방 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.4% 및 0.7% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 개방 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 4.7㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.8㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 53.2%이었다.
2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS90P 4.0g 및 트리-이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 II를 사용하여 공기 유랑 약 1.05㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.2% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.7% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.7㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.6㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.0%이었다.
2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS90P 4.0g 및 트리-이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 II를 사용하여 공기 유랑 약 1.74㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 ??% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.8% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.6㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.3㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.9%이었다.
1.60%(w/v) LS90P, 0.20%(w/v) 트리-이소루신 및 0.20%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS90P 4.0g 및 트리-이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 220㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 250㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 1.80%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.20%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.2% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.5% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.7% 및 0.7% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 3.2㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.9㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 55.6%이었다.
2.833%(w/v) LS90P, 0.166%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS90P 4.25g 및 트리-이소루신 0.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다. 저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.5% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.5% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 4.8㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 5.2㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 45.7%이었다.
2.9166%(w/v) LS90P, 0.0833%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS90P 4.375g 및 트리-이소루신 0.125g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다. 저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.2% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.4% 및 0.5% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 4.2㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 6.1㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 39.6%이었다.
2.66%(w/v) LS55P, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS55P 8.0g 및 트리-이소루신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다 초음파 욕에서. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v) 의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.1% 함유하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.8% 및 1.5% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.9% 및 1.5% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.3% 및 2.6% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.0% 및 1.0% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 3.4㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.9㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.3%이었다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 동안 저장한 후에(3개월 동 안의 개방 안정화), MMAD는 3.8㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 59.6%이었다.
2.833%(w/v) LS55P, 0.166%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
초음파 욕에서 LS90P 8.5g 및 트리-이소루신 0.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 3.4% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.3% 및 1.5% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.9㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.4㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.6%이었다.
2.9166%(w/v) LS55P, 0.0833%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조
LS90P 8.75g 및 트리-이소루신 0.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.4% 함유하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.7% 및 0.8% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.9㎛이었다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.
ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.4㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.6%이었다.
실시예 5
본 발명에 따르는 추가의 분말의 제조
3.33%(w/v) 라이소자임 제형의 분무 건조
라이소자임 5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시키고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.
잔류하는 단량체 함량을 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 강제 저장 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 잔류 단량체 함량이 35.3%였다. 분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 3.2㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 4.0㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 70.4%이었다.
3.00%(w/v) LS90P 및 0.33%(w/v) 라이소자임 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, LS90P 9.0g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 라이소자임 1g을 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석하였다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.
잔류하는 단량체 함량을 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 강제 저장 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 잔류 단량체 함량이 62.1%였다. 분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 4.0㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 3.7㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 24.7%이었다.
2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 이소루신 및 0.33%(w/v) 라이소자임 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, LS90P 8.0g 및 이소루신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 1g 라이소자임을 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.
잔류하는 단량체 함량을 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 강제 저장 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 잔류 단량체 함량이 47.9%였다. 분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 3.9㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 4.1㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 29.0%이었다.
2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.33%(w/v) 라이소자임 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, LS90P 8.0g 및 트리-이소루신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 라이소자임 1g을 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.
잔류하는 단량체 함량을 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 강제 저장 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 잔류 단량체 함량이 47.9%였다. 분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 2.7㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 3.6㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.6%였다.
3.33%(w/v) 칼시토닌 제형의 분무 건조
칼시토닌 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 25㎖에 용해시키고, 용적이 30㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.
응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 4.1% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 4.9% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 7.4% 함유하였다.
분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 3.9㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 59.0%였다.
3.166%(w/v) LS90P 및 0.166%(w/v) 칼시토닌 제형의 분무 건조
LS90P 4.750g을 탈염수(pH 5 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 칼시토닌 0.250g을 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.
응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.6% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.9% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 4.6% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 2.6㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 4.3㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 47.3%이었다.
2.833%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 이소루신 및 0.166%(w/v) 칼시토닌 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, LS90P 4.250g 및 이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 칼시토닌 0.250g을 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II롤 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.
응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.3% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.6% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.6% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 2.8㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 4.4㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 49.2%이었다.
2.866%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소루신 및 0.166%(w/v) 칼시토닌 제형의 분무 건조
초음파 욕에서, LS90P 4.250g 및 트리-이소루신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 칼시토닌 0.250g을 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.
응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 2 내지 8℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.3% 함유하였다.
ㆍ 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.6% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정화), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.9% 함유하였다.
분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 2.5㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPFF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 3.5㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 60.4%이었다.
실시예 6
5%(w/v) IgG1 제형의 동결 건조
pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1를 함량이 50mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시키고, 임의의 기타 보조제의 부재하에 동결 건조시켰다. 당해 용액의 용적은 50㎖이고, 동결 건조시키기 전에 시판중인 2R 바이알 속에 분포하였다. 리오필리세 이트를 스패츄라를 사용하여 2R 바이알 속에서 감압 동결 건조시키고, 위에서 기술한 바와 같이 추가로 처리하였다.
응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 20.5% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 15.3% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 12.6% 함유하였다.
4.5%(w/v) 만니톨 및 0.5%(w/v) IgG1 제형의 동결 건조
만니톨 2.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 2.3㎖를 함량이 50mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 4.5%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 시판중인 2R 바이알 속에 분포하였고, 위에서 기술한 바와 같이 동결 건조되었다. 리오필리세이트를 스패츄라를 사용하여 2R 바이알 속에서 감압 동결 건조시키고, 위에서 기술한 바와 같이 추가로 처리하였다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 34.0% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 11.6% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 6.2% 함유하였다.
4.5%(w/v) LS55P 및 0.5%(w/v) IgG1 제형의 동결 건조
LS55P 2.25g을 탈염수(pH 5 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 2.3㎖를 함량이 50mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 4.5%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 시판중인 2R 바이알 속에 분포하였고, 위에서 기술한 바와 같이 동결 건조되었다. 리오필리세이트를 스패츄라를 사용하여 2R 바이알 속에서 감압 동결 건조시키고, 위에서 기술한 바와 같이 추가로 처리하였다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.5% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.6% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.2% 함유하였다.
4.5%(w/v) 커플링 슈가 및 0.5%(w/v) IgG1 제형의 동결 건조
커플링 슈가 2.25g을 탈염수(pH 약 7.5)약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형화된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 2.3㎖를 함량이 50mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 4.5%(w/v)의 보조제 또는 매트릭스 및 0.5%(w/v) 단백질을 함유하였으며, 시판중인 2R 바이알 속에 분포하였고, 위에서 기술한 바와 같이 동결 건조되었다. 리오필리세이트를 스패츄라를 사용하여 2R 바이알 속에서 감압 동결 건조시키고, 위에서 기술한 바와 같이 추가로 처리하였다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.
저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.
ㆍ 공기의 상대 습도 75% 및 40℃에서 1주일간의 개방 저장 후(강제 저장 안정성), 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.5% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.6% 함유하였다.
ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건식 저장한 후에, 재조합된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.5% 함유하였다.
Claims (52)
- 하나 이상의 항체 또는 이의 하나의 유도체 및 1,4 O-결합된 D-Gal-사카로즈(락토수크로즈), 1,4 O-결합된 D-Glu-사카로즈(글루코실 수크로즈), 및 1,4 O-결합된 Glu-Glu-사카로즈(말토실 수크로즈)로 이루어진 화합물들로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 약제학적 조성물임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 항체가 치료학적 항체 또는 이의 유도체임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체 또는 이의 유도체임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 락토수크로즈를 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체로서 함유함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제5항에 있어서, 하나 이상의 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제6항에 있어서, 락토즈 및 사카로즈를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 락토수크로즈의 분획이 조성물 속에 함유된 당 분획을 기준으로 하여 55%(w/w) 이상임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코실 수크로즈와 말토실 수크로즈와의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제10항에 있어서, 프럭토즈, 글루코즈, 및/또는 사카로즈를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코실 수크로즈와 말토실 수크로즈의 총 분획이 조성물 속에 함유된 당 분획을 기준으로 하여 25%(w/w) 이상임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제12항에 있어서, 글루코실 수크로즈 분획과 말토실 수크로즈 분획 각각이 조성물 속에 함유된 당 분획을 기준으로 하여 18%(w/w) 이상임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 분획이 조성물의 건조 중량의 25 내지 99.99%(w/w)임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 유도체의 분획이 조성물의 건조 중량의 0.1 내지 75%(w/w)이고, 중량%의 합이 최대 100%(w/w)임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물의 건조 중량이 당 60 내지 90%(w/w) 및 항체 또는 항체 유도체 40%(w/w) 이하를 함유하고, 락토수크로즈, 말토실 수크로즈, 및/또는 글루코실 수크로즈의 분획이 조성물의 건조 중량의 20%(w/w) 이상이고, 중량%의 합이 최대 100%(w/w)임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 상용성인 보조제 및/또는 하나 이상의 염을 함유함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제17항에 있어서, 보조제가 아미노산 또는 펩타이드임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제18항에 있어서, 아미노산이 이소루신임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제18항에 있어서, 펩타이드가 디펩타이드 또는 트리펩타이드임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제18항에 있어서, 펩타이드가 이소루신 함유 펩타이드임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 펩타이드가 디이소루신 또는 트리이소루신임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제19항에 있어서, 조성물의 건조 중량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 60 내지 99%(w/w), 및 이소루신 1 내지 40%(w/w)를 함유함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물의 건조 중량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유 도체를 함유하는 당 혼합물 60 내지 99%(w/w), 및 펩타이드 1 내지 40%(w/w)를 함유함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용액, 반고체 제제, 또는 분말임을 특징으로 하는, 조성물.
- 제25항에 있어서, 분말 속의 입자의 MMD가 1 내지 10㎛임을 특징으로 하는, 분말.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 분말 속의 입자의 MMAD가 1 내지 5㎛임을 특징으로 하는, 분말.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 분말 속의 입자의 MMAD가 10㎛ 미만임을 특징으로 하는, 분말.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 분말 속의 입자의 MMAD가 0.5 내지 10㎛임을 특징으로 하는, 분말.
- 항체 또는 항체 유도체를 수용액/현탁액 속에 용해시키는/현탁시키는 단계(a),하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 배합물들인 락토수크로즈, 글루코실 수크로즈, 또는 말토실 수크로즈 또는 당 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 수용액/현탁액 속에 용해시키는/현탁시키는 단계(b),항체 또는 항체 유도체 및 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물을 상이한 용액들/현탁액들 속에 용해시키고/현탁시키고, 이들을 혼합하는 단계(c) 및항체 또는 항체 유도체 및 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들)을 함유하는 용액/현탁액을 건조시키는 단계(d)를 포함함을 특징으로 하는,제25항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 분말의 제조방법.
- 제30항에 있어서, 건조 공정이 동결 또는 분무 건조임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체가 락토수크로즈임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제32항에 있어서, 용액 또는 현탁액이 하나 이상의 단당류, 이당류 또는 다당류를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제33항에 있어서, 건조될 용액이 락토즈 및 사카로즈를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제32항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 락토수크로즈의 분획이 건조될 용액 속에 존재하는 당 분획의 55%(w/w) 이상임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체가 글루코실 수크로즈와 말토실 수크로즈와의 혼합물임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제36항에 있어서, 건조될 용액이 하나 이상의 단당류, 이당류 또는 다당류를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 건조될 용액이 프럭토즈, 사카로즈, 및/또는 글루코즈를 함유함을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제36항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코실 수크로즈와 말토실 수크로즈의 총 분획이 건조될 용액 속에 존재하는 분획의 25%(w/w) 이상임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제39항에 있어서, 글루코실 수크로즈 분획과 말토실 수크로즈 분획 각각이 건조될 용액 속에 존재하는 분획의 18%(w/w) 이상임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제30항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 분획이 건조될 용액의 건조 중량의 25 내지 99.99%(w/w)임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제30항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 유도체의 분획이 건조될 용액의 건조 중량의 O.1 내지 75%(w/w)이고, 중량%의 합이 최대 100%(w/w)임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제30항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 건조될 용액이 하나 이상의 약학적으로 상용성인 보조제 및/또는 하나 이상의 염을 함유함을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제43항에 있어서, 보조제가 아미노산 또는 펩타이드임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제44항에 있어서, 아미노산이 이소루신임을 특징으로 하는, 분말의 제조방 법.
- 제44항에 있어서, 펩타이드가 디펩타이드 또는 트리펩타이드임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제44항에 있어서, 펩타이드가 이소루신 함유 펩타이드임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제44항, 제46항 또는 제47항에 있어서, 펩타이드가 트리이소루신임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 건조될 용액의 건조 중량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 60 내지 90%(w/w) 및 아미노산 1 내지 19.99%(w/w)를 함유하고 중량%의 합이 최대 100%(w/w)임을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 건조될 용액의 건조 중량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물 60 내지 90%(w/w), 및 펩타이드 1 내지 19.99%를 함유함을 특징으로 하는, 분말의 제조방법.
- 의학적 약물을 제조하기 위한, 제25항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 분말의 용도.
- 의학적 흡입제를 제조하기 위한, 제26항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 분무 건조된 분말의 용도.
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