KR20070037441A - 1,4 ｏ-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 분무건조된 분말 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 분무 건조된 분말 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 분말은 약제학적 활성 성분과 1,4 O-결합된 D-Gal 사카로즈(락토슈크로즈), 1,4 O-결합된 D-Glu 사카로즈(글루코실 슈크로즈) 및 1,4 O-결합된 Glu-Glu 사카로즈(말토실 슈크로즈) 화합물로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 포함한다. 바람직한 조합은 글루코실 또는 말토실 슈크로즈를 함유한다.

분무 건조된 분말, 약제학적 활성 성분, 1,4 O-결합된 D-Gal 사카로즈, 락토슈크로즈, 1,4 O-결합된 D-Glu 사카로즈, 글루코실 슈크로즈, 1,4 O-결합된 Glu-Glu 사카로즈, 말토실 슈크로즈.

Description

1,4 Ｏ-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 분무 건조된 분말 및 이의 제조방법{Spray-dried powders containing at least one 1,4 O-linked saccharose derivative and methods for producing the same}

본 발명은 약제 조성물, 주로 약제학적 활성 물질을 함유하는 분말을 제조하고 안정화시키기 위한 신규한 올리고당/올리고당 혼합물의 용도에 관한 것이다. 분말의 제조는 바람직하게는 분무 건조 또는 동결 건조에 의해 수행된다. 본 발명은 특히 항체를 함유하는 상응하는 분말 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

수용액 중의 활성 물질/활성 물질 제제는 부분적으로 불안정성으로 되고, 이는 효능 또는 생물활성을 감소시키고 독성 또는 내성 반응을 증가시킬 수 있다. 이는 펩타이드 활성 물질 또는 단백질 함유 활성 물질 뿐만 아니라 종래의 약제에도 적용된다. 약제학적 활성 물질의 안정성은 이들 구조의 변형(내부적) 또는 적합한 부형제의 첨가(외부적)에 의해 실질적으로 영향을 받을 수 있다.

약제학적 활성 물질의 통상적인 외부 안정화 방법은 적합한 부형제를 사용하는 것이다. 활성 물질을 안정화시키기 위한 부형제는 일반적으로 다음 범주로 분 류할 수 있다: 당 및 폴리올, 아미노산, 아민, 염, 중합체 및 텐사이드.

당 및 폴리올은 비특이적 안정화제로서 빈번히 사용되고 있다. 생물학적 활성 물질에서, 이들 안정화 효과는 주로 "우선적 배제"에 기인한다[참조: Xie and Timasheff, 1997, Biophysical Chemistry, 64(1-3), 25-43; Xie and Timasheff, 1997, Protein Science, 6(1), 211-221; Timasheff, 1998, Advances in protein chemistry, 51, 355-432]. 생물학적 활성 물질과 함께 사용하기 위해 당을 선택하는 경우, 환원 당은 일반적으로 회피된다. 사카로즈 및 트레할로즈는 비환원 당으로서 선택 사용된다. 적합한 부형제의 다른 예는 글루코즈, 솔비톨, 글리세롤[참조: Boctor and Mehta, 1992, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 44 (7), 600-3; Timasheff, 1993, Annual review of biophysics and biomolecular structure, 22, 67-97; Chang et al., 1993, Pharmaceutical Research, 10(10), 1478-83] 및 만니톨[참조: Hermann et al., 1996, Pharmaceutical Biotechnology, 9 (Formulation, Characterization, and Stability of Protein Drugs), 303-328; Chan et al., 1996, Pharmaceutical Research, 13(5), 756-761]이다. 또한, 다양한 중합체가 약제학적 활성 물질, 주로 항체 등의 단백질에 대해 안정화 효과를 갖는다는 것이 공지되어 있다. 종래 빈번히 사용되는 사람 혈정 알부민(HAS)은 매우 만족스러운 안정화 및 응집 억제 특성을 갖지만, "혈액 내포" 병원체에 의한 오염 가능성으로 인해 부적합하다. 현재까지 공지된 중합체 중에서, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)은 특히 적합한 것으로 밝혀졌는데, 이는 안전하게 비경구 투여할 수 있기 때문이다. 다른 예에는 고분자량 덱스트란(18 내지 82kD), PVP, 헤파린, A형 및 B형 젤라틴 및 하이드록시에틸 전분(HES), 헤파린, 덱스트란 설페이트, 폴리인산, 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-리신이 있다.

당 및 폴리올 중에서, 아미노산은 단독으로 또는 다른 안정화용 부형제와 함께 사용될 수 있다. 아미노산은 바람직하게는 단백질의 안정화에 사용된다. 예를 들면, 히스티딘, 글리신, 나트륨 아스파르테이트(Na-Asp), 글루타메이트 및 리신 하이드로클로라이드(Lys-HCl)의 첨가는 5% 만니톨과 함께 10mM 인산나트륨 완충제(pH 7.0)에서 rhKGF(재조합체 사람 케라티노사이트 성장 인자)의 응집을 억제시킨다[참조: Zhang et al., 1995, Biochemistry, 34 (27), 8631-41]. 아미노산과 프로필렌 글리콜의 조합은 rhCNTF(재조합체 사람 섬모 향신경 인자)의 구조적 안정성을 향상시킨다[참조: Dix et al., 1995, Pharmaceutical Research (Supplement), 12, S97]. 리신 및 아르기닌은 IL-1R의 열안정성(Tm-증가)을 증가시키고, 글리신과 알라닌은 탈안정화 효과를 갖는다[참조: Remmele et al., 1998, Pharmaceutical Research, 15(2), 200-208].

추가로, 약제학적 활성 물질의 안정성은 상이한 건조 공정에 의해 증강된다. 그러나, 건조는 일반적으로 부형제의 존재하에 수행되며, 이러한 부형제는 활성 물질의 안정성을 유지하고 건조 분말의 특성을 개선시키기 위한 것이다. 건조에 의한 안정화에 있어서 중요한 인자는 무정형 매트릭스에서 활성 물질의 고정이다. 무정형 상태는 낮은 분자 이동성 및 낮은 반응성과 함께 높은 점도를 갖는다. 따라서, 유리한 부형제는, 활성 물질이 도입되는, 가능한 한 유리화 온도가 높은 무정형 매트릭스를 형성할 수 있어야 한다. 따라서, 부형제의 선택은 특히 이들의 안정화 성능에 의존한다. 추가로, 부형제의 약제학적 허용성 및 입자 형성에 대한 이들의 영향, 분산성 및 유동 특성 등과 같은 인자는, 특히 분무 건조 공정의 경우, 중요한 역할을 담당한다.

분무 건조는 펩타이드/단백질 유사 약제학적 활성 물질의 화학적 및 물리적 안정성을 증가시키기 위한 특히 적합한 공정이다[참조: Maa et al., 1998, Pharmaceutical Research, 15(5), 768-775]. 분무 건조는 폐질환 치료 분야[참조: U.S. Pat. No. 5,626,874; U.S. Pat. No. 5,972,388; Broadhead et al., 1994, J. Pharm. Pharmacol., 46(6), 458-467]에서 특히 점증적으로 사용되고 있는데, 흡입에 의한 동시 투여도 또한 전신 질환의 치료에서 또 다른 대안이다[참조: WO 99/07340]. 전제 조건은, 입자가 폐 부분에 보다 깊게 도달하여 혈류로 들어갈 수 있도록 평균 입자 크기가 1 내지 10㎛의 범위, 바람직하게는 1 내지 7.5㎛이어야 한다는 것이다. 제DE-A-179 22 07호에는, 예를 들면, 상응하는 분무 건조된 입자의 제조방법을 기재한다. 한편, 상응하는 분말의 다수의 제조방법이 종래 기술로 알려져 왔다[참조: 제WO 95/31479호; 제WO 96/09814호; 제WO 96/32096호; 제WO 96/32149호; 제WO 97/41833호; 제WO 97/44013호; 제WO 98/16205호; 제WO 98/31346호; 제WO 99/66903호; 제WO 00/10541호; 제WO 01/13893호; Maa et al., 1998, supra; Vidgren et al., 1987, Int. J. Pharmaceutics, 35, 139-144; Niven et al., 1994, Pharmaceutical Research, 11(8), 1101-1109].

또한, 당 및 이들의 알콜, 예를 들면, 트레할로즈, 락토즈, 사카로즈 또는 만니톨 및 다양한 중합체가 부형제로서 적합하다는 것이 입증되었다[참조: Maa et al., 1997, Pharm. Development and Technology, 2(3), 213-223; Maa et al., 1998, supra; Dissertation Adler, 1998, Universitat Erlangen; Costantino, et al., 1998, J. of Pharm. Sciences, 87(11), 1406-1411]. 그러나, 주로 사용되는 부형제는 상이한 결점을 갖는다. 예를 들면, 트레할로즈 및 만니톨의 첨가는 분무 건조된 제형의 유동 특성에 역으로 작용한다[참조: C. Bosquillon et al., 2001 Journal of Controlled Release, 70(3), 329-339]. 또한, 만니톨은 20중량% 초과의 농도에서 결정화되는 경향이 있고[참조: Costantino et al., 1998, 상기 참조], 이에 의해 안정화 효과는 현저히 감소한다. 빈번히 사용되는 부형제인 락토즈는 분무 건조된 제형의 유동 특성을 향상시키지만[참조: C. Bosquillon et al., 2001, 상기 참조), 이의 환원 특성에 기인하여 펩타이드/단백질을 갖는 메일라드 반응물의 불안정화를 수반할 수 있기 때문에, 락토즈는 펩타이드 활성 물질/활성 물질 함유 단백질을 형성할 때에 문제가 있다.

안정화제를 첨가하지 않고서 항체를 분무 건조함에 있어서는, 2차 구조가 발생하고, 결과적으로 규칙적인 탈수, 가열 및 전단의 측면에서 생물활성이 소실된다. 이를 수행하는 경우, 항체의 사전 내향화 소수성 부분은 외향화 상태로 된다. 이는 분무 건조 과정에서 발생하는 물 액적과 공기 사이의 소수성 계면에서 보다 크게 발생한다. 또한, 항체는 이량체 또는 보다 고차의 응집물로 수성 상에 응집한다. 이들 응집물은 종종 불가피하다. 또한, 단백질이 분무되는 고온은 중요한 변수이다. 높은 에너지를 적용하면, 펩타이드 결합의 불안정화 및 항체의 변성이 발생할 수 있다. 추가로, 분말의 저장 기간 동안 분무 건조된 항체가 응집 형성된 다. 특히, 분말 중의 잔류 함수량은 이 경우에 부정적인 효과를 갖는다. 단백질 응집물은 생물학적 활성의 감소 또는 부재와 항원성의 증강을 특징으로 한다.

주성분 말토실슈크로즈 및 글루코실슈크로즈와 함께 결합 당으로서 설계된 복합 당(올리고당) 뿐만 아니라 락토슈크로즈는 식품 분야에서 사용되고 있다. 이들은 아스파르탐 등의 감미제와 함께 벌크화제 및 분산제로서, 츄잉 검에서의 온화한 감미 성분으로서, 트레할로즈 시럽의 결정화를 안정화시키기 위해 또는 소위 NDO(비-소화성 올리고당)로서 사용되고 있다. 아스파라길 펩타이드의 감미 특성, 및 발라스트 및 감미제를 함유하는 음료수에서 단맛-신맛 비율의 향상 및 안정화도 공지되어 있다[참조: U.S. Ser. No. 2003/0059511, EP 1 223 175, DE 199 53 727]. 미국 특허 제5,489,577호 및 유럽 공개특허공보 제630 651호는 치료용 단백질 및 지방 또는 오일 기재로 이루어진 현탁액을 안정화시키기 위한 올리고당의 용도를 추가로 기재한다. 올리고당과 예비 혼합하지 않은 단백질은 소수성 반고체 물질과 혼합 및 작업할 때에 이들의 활성을 소실할 수 있다고 기재되어 있다. 소수성 혼합물 또는 분말에서 저장 기간에 걸친 안정화 가능성은 전혀 언급되어 있지 않다.

본 발명의 목적은 약제의 제조에 사용하기 위한 신규한 부형제를 제공하는 것이다. 상응하는 제제는 특히 우수한 장기간 안정성을 특징으로 해야 한다.

본 발명의 추가의 목적은 건조된 약제의 제조에 사용하기 위한 신규한 부형제를 제공하는 것이다. 분말 형태의 상응하는 약제는 우수한 장기간 안정성 및 가능하게는 흡입성을 특징으로 해야 한다.

본 발명의 추가의 목적은 펩타이드 약제 제형 또는 단백질을 함유하는 약제 제형의 제조에 사용하기 위한, 특히 분무 건조에 의해 제조한 것들을 위한 신규한 부형제를 제공하는 것이다. 상응하는 펩타이드 약제/단백질을 함유하는 약제는 우수한 장기간 안정성 및 가능하게는 흡입성을 특징으로 해야 한다.

본 발명의 추가의 목적은, 치료용 항체 또는 항체 유도체의 제형화에 사용하기 위한, 특히 분무 건조에 의해 제조한 것들을 위한 신규한 부형제를 제공하는 것이다. 상응하는 항체 함유 약제는 우수한 장기간 안정성 및 가능하게는 흡입성을 특징으로 해야 한다.

본 발명의 추가의 목적은, 건조 분말 형태에 상관 없이, 추진제 가스를 함유하는 투여 에어로졸 또는 추진제 가스를 함유하지 않는 흡입 용액을 흡입 투여하기 위한 상응하는 약제를 제공하는 것이다.

본 발명이 기초로 하는 목적은 다음과 같은 양태 및 청구의 범위에 기재된 대상/방법에 의해 달성된다.

발명의 요약

본 발명은 약제학적 활성 물질과, 1,4 O-결합된 D-gal-사카로즈(락토슈크로즈), 1,4 O-결합된 D-glu-사카로즈(글루코실 슈크로즈) 및 1,4 O-결합된 glu-glu-사카로즈(말토실 슈크로즈)로부터 선택된 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 하나 이상을 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 바람직한 분말은 사카로즈 유도체 또는 글리코실과 말토실 슈크로즈와의 배합물로서 락토슈크로즈를 함유하고, 락토슈크로즈가 특히 바람직하다.

추가로, 용어 락토슈크로즈는 다음 화학식을 갖는 분자를 의미한다:

더욱이, 본 발명에서 용어 글리코실 슈크로즈는 다음 화학식을 갖는 분자를 의미한다:

추가로, 용어 말토실 슈크로즈는 다음 화학식을 갖는 분자를 의미한다:

본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상응하는 분말은, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체와 함께, 하나 이상의 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 함유하고, 분말을 제조할 때에 단당류 및/또는 이당류를 추가로 사용하는 것이 바람직하다. 추가로, 글루코실과 말토실 슈크로즈와의 배합물을 포함하는 분말은 바람직하게는 다른 단당류, 이당류 및/또는 다당류와 조합하여 본 발명에 따르는 것으로 밝혀졌다.

약제학적 활성 물질의 경우, 예를 들면, 성장 호르몬, 효소 또는 항체 등의 폴리펩타이드 또는 단백질일 수 있는 생물학적 거대분자가 바람직하다. 특히 본 발명에 따르면, 분무 건조된 분말은 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 25 내지 99.99%(w/w), 바람직하게는 80 내지 90%(w/w) 및 약제학적 활성 물질로서의 생물학적 거대분자(b) 0.01 내지 75%(w/w)(분말의 건조 중량을 기준으로 함)를 포함하고, 여기서 당/당 혼합물 및 생물학적 거대분자의 중량% 합은 100%(w/w)를 초과하지 않는다.

예상치 않게, 분무 건조 후의 상응하는 분말은 (i) 무정형 구조를 형성하고, (ii) 비교적 높은 수율(사용된 고체 물질을 기준으로 75% 이상)로 발생하며, (iii) 40℃ 초과의 유리화 온도를 갖고, (iv) 낮은 재결정화 성향을 갖는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따르는 분무 건조된 분말은, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 이외에, 다른 부형제, 예를 들면, 아미노산, 펩타이드, 단백질 또는 기타 당을 함유할 수 있다. 특히 유리하게는, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 이외에, 약제학적 활성 물질이 하나 이상의 아미 노산, 펩타이드, 바람직하게는 디펩타이드 또는 트리펩타이드 및/또는 염을 추가로 함유하는 분말이다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은, 건조 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 25 내지 90%(w/w), 추가의 부형제로서 하나 이상의 아미노산 및/또는 하나 이상의 펩타이드(b) 1 내지 39.99%(w/w), 약제학적 활성 물질(c) 0.01%(w/w) 이상을 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 다른 부형제는 바람직하게는 아미노산 이소류신 또는 하나 이상의 이소류신 잔기를 갖는 디펩타이드 또는 트리펩타이드이다. 특정한 양태에 따라서, 본 발명은, 건조 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 적어도 함유하는 당 혼합물(a) 약 60 내지 80%(w/w), 아미노산(b)(바람직하게는 이소류신) 약 10 내지 19.99%(w/w), 및 약제학적 활성 물질(c)(바람직하게는 항체 등의 펩타이드/단백질) 약 0.01 내지 30%(w/w)를 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 건조 중량을 기준으로 하여, 적어도 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 약 60 내지 90%(w/w), 이소류신을 함유하는 트리펩타이드(b)(바람직하게는 트리-이소류신) 약 1 내지 19.99%(w/w) 및 약제학적 활성 물질(c)(바람직하게는 항체 등의 펩타이드/단백질) 약 0.01 내지 39%(w/w)를 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 특히 아미노산(바람직하게는 이소류신) 또는 펩타이드(바람직하게는 이소류신을 함유하는 트리-펩타이드)를 동시 혼합한 후의 상응하는 분말은 매우 우수한 유동 특성을 나타내고, 흡입 가능 입자의 비율이 매우 높음을 특징으로 한다. 추가로, 상응하는 분말은 가공 및 저장 안정성이 매우 우수하다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들) 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 및 하나 이상의 약제학적 활성 물질(b)을 포함하고 유리화 온도가 40℃ 초과, 바람직하게는 45℃ 초과, 보다 바람직하게는 50℃ 초과, 보다 특히 바람직하게는 55℃ 초과, 특히 바람직하게는 60℃ 초과인 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 통상적으로, 본 발명에 따르는 상응하는 분말은 유리화 최대 온도가 약 96 내지 110℃이다. 분리된 경우, 당해 값은 또한 보다 높을 수 있다. 특히, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체의 부분 또는 분말 중의 유도체 혼합물의 비율은 주로 상응하는 유리화 온도에 기인할 수 있다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 본 발명에 따르고 위에 기재된 분말 중의 하나를 함유하고 이들로 이루어지거나 이들로부터 제조되는, 흡입 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이와 관련하여, 흡입용 분말로서, 추진제 가스를 함유하는 투여 에어로졸 또는 재구성 후에 추진제 가스를 함유하지 않는 흡입 용액으로서 본 발명에 따르는 분말을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 본 발명에 따르는 분무 건조된 분말은 추가의 양태에 따라 중량 평균 공기역학적 직경(MMAD)이 10㎛ 미만, 바람직하게는 0.5 내지 7.5㎛, 추가로 바람직하게는 0.5 내지 5.5㎛, 특히 바람직하게는 0.5 내지 5.0㎛인 흡입 가능 입자의 비율이 높음을 특징으로 한다.

추가로, 본 발명은 본 발명에 따르는 상응하는 분무 건조된 분말의 제조방법을 제공하고, 당해 방법은 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들) 또는 이를 함유하는 당 혼합물(a) 및 하나 이상의 약제학적 활성 물질(b)을 함유하는 용액 또는 현탁액을 제조하고 이들을 적합한 조건하에 분무함을 특징으로 한다. 분무 공정의 온도는 바람직하게는 50 내지 200℃(입구 온도) 및 30 내지 150℃(출구 온도)이다.

도면의 설명

상세한 설명에 명시된 모든 백분률 데이타는 용액 중의 고체의 농도(w/w)에 대한 것이다. 아래에 기재된 도면에서의 모든 부호는 분쇄하면서 분무 건조 및 동결 건조함으로써 수득한 분말의 백분률 조성(w/w)에 대한 것이다. 부호는 추가로 용액의 총 고체 농도(총 고체 = TS)(%(w/w))를 명시한다. 도 8의 부호에서, 커플링 슈가는 CS로 약칭된다. 도 18, 19, 20 및 21의 부호에서, 트리-이소류신은 Ile3으로 약칭된다. 도 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21은 추가로 부히(Buchi) B-290에서 분무 건조 공정 도중에 설정된 분무 속도(AAF = 분무 공기 유동)를 명시한다. 이어서, 부호 40은 약 0.67m³/h의 실제 용적 유동에 상응하고, 부호 50은 약 1.05m³/h의 실제 용적 유동에 상응하며, 부호 60은 약 1.74m³/h의 실제 용적 유동에 상응한다. 모든 다른 도면에서, 40의 분무 속도는 각각 약 0.67m³/h의 실제 용적 유동에 상응한다.

도 1은, 동결 건조하고, 분쇄한 다음, 75% 상대습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 4.5% LS55P 분획 및 0.5% IgG 분획, (b) 4.5% 커플링 슈가 분획 및 0.5% IgG 분획, (c) 5.0% IgG 분획 및 (d) 4.5% 만니톨 분획 및 0.5% IgG 분획을 포함하는 수용액을 동결 건조시킨다. LS55P- 및 커플링 슈가 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 2는, 동결 건조하고, 분쇄한 다음, 평형화시키고, 40℃에서 4주 동안 건조 저장(평형 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 4.5% LS55P 분획 및 0.5% IgG 분획, (b) 4.5% 커플링 슈가 분획 및 0.5% IgG 분획, (c) 5.0% IgG 분획 및 (d) 4.5% 만니톨 분획 및 0.5% IgG 분획을 포함하는 수용액을 동결 건조시킨다. LS55P- 및 커플링 슈가 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 3은, 동결 건조하고, 분쇄한 다음, 진공 건조하고, 40℃에서 4주 동안 건조 저장(진공 건조 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 4.5% LS55P 분획 및 0.5% IgG 분획, (b) 4.5% 커플링 슈가 분획 및 0.5% IgG 분획, (c) 5.0% IgG 분획 및 (d) 4.5% 만니톨 분획 및 0.5% IgG 분획을 포함하는 수용액을 동결 건조시킨다. LS55P- 및 커플링 슈가 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 4는, 분무 건조하고, 75% 상대습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9% LS55P 분획 및 1% IgG 분획, (b) 9% 커플링 슈가 분획 및 1% IgG 분획, (c) 9% 커플링 슈가 S 분획 및 1% IgG 분획, (d) 9% 트레할로즈 분획 및 1% IgG 분획 및 (e) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P- 뿐만 아니라 커플링 슈가 및 커플링 슈가 S 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 5는, 분무 건조하고, 75% 상대습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 8% LS55P 분획, 1% 이소류신 분획 및 1% IgG 분획, (b) 8% 커플링 슈가 분획, 1% 이소류신 분획 및 1% IgG 분획, (c) 8% 커플링 슈가 S 분획, 1% 이소류신 분획 및 1% IgG 분획, (d) 8% 트레할로즈 분획, 1% 이소류신 분획 및 1% IgG 분획 및 (e) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P- 뿐만 아니라 커플링 슈가 및 커플링 슈가 S 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 6은, 분무 건조하고, 75% 상대습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 3% LS55P 분획, 6% 시트룰린 분획 및 1% IgG 분획, (b) 3% 커플링 슈가 분획, 6% 시트룰린 분획 및 1% IgG 분획, (c) 3% 커플링 슈가 S 분획, 16% 시트룰린 분획 및 1% IgG 분획, (d) 3% 트레할로즈 분획, 6% 시트룰린 분획 및 1% IgG 분획 및 (e) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P- 뿐만 아니라 커플링 슈가 및 커플링 슈가 S 함유 분말 둘 다는 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 7은, 분무 건조하고, 75% 상대습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9.9% LS55P 분획 및 0.1% IgG 분획, (b) 9% LS55P 분획 및 1% IgG 분획, (c) 6% LS55P 분획 및 4% IgG 분획, (d) 4% LS55P 분획 및 6% IgG 분획, (e) 2.5% LS55P 분획 및 7.5% IgG 분획, (f) 9% LS55P 분획 및 1% IgG 분획, (g) 0.5% LS55P 분획 및 9.5% IgG 분획 및 (h) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 8은, 분무 건조하고, 75% 상대습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9.9% 커플링 슈가 분획 및 0.1% IgG 분획, (b) 9% 커플링 슈가 분획 및 1% IgG 분획, (c) 6% 커플링 슈가 분획 및 4% IgG 분획, (d) 4% 커플링 슈가 분획 및 6% IgG 분획, (e) 2.5% 커플링 슈가 분획 및 7.5% IgG 분획, (f) 1% 커플링 슈가 분획 및 9% IgG 분획 및 (g) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 9는, 분무 건조하고, 75% 상대습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 3.00% LS55P 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 2.9166% LS55P 분획, 0.0833% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (c) 2.833% LS55P 분획, 0.166% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (d) 2.66% LS55P 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다. 단백질 응집은 트리-이소류신 분획이, LS55P 함유 분말의 총 고형분 함량에 대해, 0%에서 10%로 증가함으로써 현저하게 감소된다.

도 10은, 분무 건조하고, 75% 상대습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 3.00% LS90P 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 2.9166% LS90P 분획, 0.0833% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (c) 2.833% LS90P 분획, 0.166% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (d) 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS90P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 11은, 분무 건조하고, 75% 상대습도 및 40℃에서 1주 동안 개방 저장(강제 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량은 나타낸다. (a) 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리-이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 2.66% LS55P 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (c) 2.66% 사카로즈 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (d) 2.00% 사카로즈 분획, 0.66% 락토즈 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (e) 2.66% 라피노즈 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (f) 2.66% 하이드록시에틸 전분 (HES) 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (g) 2.66% 트레할로즈 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS90P- 및 LS55P- 함유 분말은 낮은 응집물 분획, 특히 종래 기술에서 명시되어 있는 라피노즈 및 하이드록시에틸 전분(HES)과 비교하여 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 12는, 분무 건조하고, 진공 건조한 다음, 40℃에서 4주 동안 건조 저장 (진공 건조 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9% 커플링 슈가 분획 및 1% IgG 분획, (b) 8% 커플링 슈가 분획, 1%(w/w) 이소류신 분획 및 1% IgG 분획, (c) 3% 커플링 슈가 분획, 6% 시트룰린 분획 및 1% IgG 분획 및 (d) 10% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. 커플링 슈가 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 13은, 분무 건조하고, 진공 건조한 다음, 40℃에서 4주 동안 건조 저장(진공 건조 저장 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 9.9% LS55P 분획 및 0.1% IgG 분획, (b) 9% LS55P 분획 및 1% IgG 분획, (c) 2.5% LS55P 분획 및 7.5% IgG 분획, (d) 1% LS55P 분획 및 9% IgG 분획, (e) 10% IgG 분획, (f) 8% LS55P 분획, 1% 이소류신 분획 및 1% IgG 분획 및 (g) 3% LS55P 분획, 6% 시트룰린 분획 및 1% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS55P 함유 분말은 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 14(a+b)는, 분무 건조하고, 진공 건조한 다음, 2 내지 8℃, 25℃ 및 40℃에서 1 또는 3개월간 건조 저장(1개월 또는 3개월 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 3.00% LS90P 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 2.66% LS55P 분획, 0.33% 이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (c) 2.66% LS90P 분획, 0.33% 이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (d) 2.66% LS55P 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (e) 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (f) 3.33% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS90P 및 LS55P 함유 분말 둘 다는 3개월 저장 후에 특히 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 15(a+b)는, 분무 건조하고, 진공 건조한 다음, 29% 상대습도 및 43% 상대습도에서 각각 25℃로 개방 1개월 또는 3개월간 건조 저장(개방 1개월 또는 3개월 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 40의 AAF에서 2.9166% LS90P 분획, 0.0833% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (b) 40의 AAF에서 2.833% LS90P 분획, 0.166% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (c) 40의 AAF에서 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (d) 40의 AAF에서 1.60% LS90P 분획, 0.20% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (e) 50의 AAF에서 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획, (f) 60의 AAF에서 2.66% LS90P 분획, 0.33% 트리이소류신 분획 및 0.33% IgG 분획 및 (g) 40의 AFF에서 3.33% IgG 분획을 포함하는 수용액을 분무 건조시킨다. LS90P 함유 분말은 3개월 저장 후에 특히 낮은 응집물 분획으로 구별된다.

도 16은 다양한 분말에 대해 절단 직경이 5㎛ 미만인 미세 입자 분획(FPF)를 나타낸다. 당해 분말은 LS55P 및 IgG1 또는 LS55P, 이소류신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 이소류신 함유 분말은 FPF가 약 35%이고, 이소류신 비함유 분말 단독은 FPF가 약 16%이다.

도 17은 다양한 분말에 대해 절단 직경이 5㎛ 미만인 미세 입자 분획(FPF)를 나타낸다. 당해 분말은 LS90P 및 IgG1 또는 LS90P, 이소류신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 이소류신 함유 분말은 FPF가 약 28%이고, 이소류신 비함유 분말 단독은 FPF가 약 23%이다.

도 18은 다양한 분말에 대해 절단 직경이 5㎛ 미만인 미세 입자 분획(FPF)를 나타낸다. 당해 분말은 LS55P 및 IgG1 또는 LS55P, 트리이소류신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 트리이소류신 함유 분말은 FPF가 50 또는 58% 초과이고, 트리이소류신 비함유 분말 단독은 FPF가 약 16%이다.

도 19는 다양한 분말에 대한 중량 평균 공기역학적 직경(MMAD) 및 중량 평균 직경(MMD)를 나타낸다. 당해 분말은 LS55P 및 IgG1 또는 LS55P, 트리이소류신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 모든 분말은 MMAD가 5㎛ 미만이고 MMD가 3.5㎛ 미만이다. 다이아그램은 트리이소류신 분획이 일정한 총 고체 농도 및 분무 파라미터에서 MMAD 및 MMD에 미치는 효과를 나타낸다. 당해 제형의 총 고형분 함량과 관련된 10% 트리이소류신 분획은 MMAD를 현저히 감소시킨다.

도 20은 다양한 분말에 대해 절단 직경이 5㎛ 미만인 미세 입자 분획(FPF)를 나타낸다. 당해 분말은 LS90P 및 IgGl 또는 LS90P, 트리이소류신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 트리이소류신 함유 분말은 FPF가 약 40% 내지 약 59%이고, 트리이소류신 비함유 분말 단독은 FPF가 약 24%이다.

도 21는 다양한 분말의 중량 평균 직경(MMD) 및 중량 평균 공기역학적 직경(MMAD)를 나타낸다. 당해 분말은 LS90P 및 IgG1 또는 LS90P, 트리이소류신 및 IgG1을 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 제조한다. 용액은 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여 분무한다. 모든 분말은 MMAD가 6.5㎛ 미만이고 MMD가 5㎛ 미만이다. 다이아그램은 트리이소류신 분획이 일정한 총 고체 농도 및 분무 파라미터에서 MMAD 및 MMD에 미치는 효과를 나타낸다. 당해 제형의 총 고형분 함량과 관련된 10% 트리이소류신 분획은 MMAD를 현저히 감소시킨다. 그러나, 낮은 고형분 함량(예를 들면, TS: 2%) 및 높은 분무 압력(50 또는 60의 AAF)는 MMD를 현저시 감소시킨다.

도 22는, 분무 건조하고, 강제 저장하여 재구성한 후의 잔류 단량체 함량을 나타낸다. (a) 3.33%(w/w) 리소자임 분획, (b) 0.33%(w/w) 리소자임 분획 및 3.0%(w/w) LS90P 분획, (c) 0.33%(w/w) 리소자임 분획, 0.33%(w/w) 이소류신 분획 및 2.66%(w/w) LS90P 분획 및 (d) 0.33%(w/w) 리소자임 분획, 0.33%(w/w) 트리이소류신 분획 및 2.66%(w/w) LS90P 분획을 포함하는 수용액을 분무한다. LS90P 함유 분말은 낮은 잔류 단량체 함량으로 구별된다.

도 23은, 분무 건조하고, 진공 건조한 다음, 2 내지 8℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월간 건조 저장(3개월 안정성)하여 재구성한 후의 응집물 함량을 나타낸다. (a) 3.33%(w/w) 칼시토닌 분획, (b) 0.166%(w/w) 칼시토닌 분획 및 3.166%(w/w) LS90P 분획, (c) 0.166%(w/w) 칼시토닌 분획, 0.33%(w/w) 이소류신 분획 및 2.833%(w/w) 분획 및 (d) 0.166%(w/w) 칼시토닌 분획, 0.33%(w/w) 트리이소류신 분획 및 2.833%(w/w) 분획을 포함하는 수용액을 분무한다. LS90P 함유 분말은 낮은 응집물 함량으로 구별된다.

도 24는 건조 분말 제제를 적용하기 위한 흡입기를 나타낸다.

정의

발명의 설명과 관련하여, 사용된 용어 및 명칭은 이하에 정의된 의미를 가질 것이다. 중량 및 중량% 표현은, 달리 언급되지 않는 한, 분말의 건조 중량 또는 건조된 용액/현탁액의 고형분 함량을 의미한다. 일반적 양태 "함유하는" 또는 "함유한다"는 특정한 양태 "이루어진"을 포함한다. 추가로, "단수" 및 "복수"는 제한적인 것으로 사용되지 않는다.

표현 "1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물"은 (i) 1,4 O 결합된 사카로즈 유도체, 바람직하게는 본원에 언급된 화학식을 갖는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체, (ii) 이들의 혼합물, 바람직하게는 말토실 및 글리코실 슈크로즈로 이루어진 혼합물, (iii) 위에 언급된 하나의 화학식을 갖는 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체와 기타 당과의 혼합물, 바람직하게는 락토슈크로즈, 락토즈 및 사카로즈의 혼합물 또는 글리코실 및/또는 말토실 슈크로즈, 사카로즈, 프럭토즈 및 글루코즈로 이루어진 혼합물, (iv) 락토슈크로즈 55%(w/w) 이상, 락토즈 최대 25%(w/w) 및 사카로즈 최대 10%(w/w)로 이루어진 혼합물, (v) 락토슈크로즈 88%(w/w) 이상, 락토즈 최대 10%(w/w) 및 사카로즈로 이루어진 혼합물, (vi) 글루코실 및/또는 말토실 슈크로즈 25%(w/w) 이상, 사카로즈 48% 내지 56%(w/w) 및/또는 글루코즈 및 프럭토즈 10%(w/w) 초과로 이루어진 혼합물, (vii) 각각 글루코실 및 말토실 슈크로즈 18%(w/w), 사카로즈 11% 내지 15%(w/w) 및 글루코즈 5% 내지 9%(w/w)로 이루어진 혼합물, (viii) Nyuka-Oligo^R LS40L (LS40L으로 약칭), NyukaOligo^R LS55L (LS55L로 약칭), Nyuka-Oligo^R LS55P (LS55P로 약칭), NyukaOligo^R LS-90P (LS90P로 약칭) , 커플링 슈가^R 또는 커플링 슈가 S^R (Hayashibara Shoji, Inc., Japan)로서 정의된다.

표현 "분무 건조된 분말 제형" 또는 "건조 분말 제형"은 잔류 수분이 통상적으로 약 10%(w/w) 미만, 바람직하게는 7%(w/w) 미만, 특히 바람직하게는 5%(w/w) 미만, 보다 바람직하게는 3%(w/w) 미만인 분말 제형으로서 정의된다. 일정한 분무, 진공 또는 동결 건조 조건 및 동일한 부형제에서 잔류 수분은 실질적으로 분말 제형 중의 약제학적 활성 물질의 종류 및 비율에 의존적이다.

용어 "무정형"은 결정질 잔기가 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만, 추가로 바람직하게는 5% 미만, 특히 4, 3, 2 또는 1% 미만인 분말 제형으로서 정의된다.

용어 "흡입 가능한"은 폐내 적용에 적합한 분말로서 정의된다. 흡입 가능한 분말은 흡입기를 사용하여 분산시킬 수 있고, 당해 입자가 폐에 도달하도록 흡입할 수 있으며, 필요한 경우, 폐포를 통해 전신 효과를 나타낸다. 흡입 가능한 입자는, 예를 들면, 평균 입자 크기가 0.4-10㎛(MMD=중량 평균 직경), 일반적으로 0.5-5㎛, 바람직하게는 1-3㎛이고/이거나, 중량 평균 공기역학적 직경(MMAD=중량 평균 공기역학적 직경)이 0.5-10㎛, 바람직하게는 0.5-7.5㎛, 보다 바람직하게는 0.5-5.5㎛, 보다 바람직하게는 1-5㎛, 특히 바람직하게는 1-4.5㎛이다.

"중량 평균 직경" 또는 "MMD"는, 본 발명의 분말이 일반적으로 다분산되기 때문에, 평균 입자 크기 분포에 대한 척도이다. 당해 결과는 50% 총 처리량에서 총 용적 분포의 직경으로서 표시된다. MMD 값은, 예를 들면, 레이저 회절(이와 관련하여, 실시예 부분 및 방법 참조)로 측정할 수 있고, 물론 임의의 다른 통상적인 방법을 사용할 수도 있다(예: 전자 현미경, 원심분리 침강).

용어 "중량 평균 공기역학적 직경(MMAD)"는 분말 입자의 50%가 통상 작은 공기역학적 직경을 가질 때의 공기역학적 입자 크기를 의미한다. 특정되지 않은 경우, 본원에 제공된 방법(이와 관련하여, 실시예 부분 및 방법 참조)은 MMAD를 측정하는 참조 방법으로서 사용된다.

용어 "미세 입자 분획(FPF)"은 입자 크기 5㎛ 이하의 MMAD를 갖는 입자로 이루어진 분말의 흡입 가능한 부분을 기재한다. 만족스럽게 흡입할 수 있는 분말에서, FPF는 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 특히 바람직하게는 40% 초과, 보다 더 바람직하게는 50% 초과, 추가로 바람직하게는 55% 초과이다. 이와 관련하여 사용된 용어 "절단 직경"은 FPF를 측정할 때에 고려된다. 5㎛(FPF₅)의 절단 직경에서 30%의 FPF는 분말 중의 모든 입자의 30% 이상이 5㎛ 미만의 중량 평균 공기역학적 직경을 갖는다는 것을 의미한다.

용어 "분무 용액"은, 약제학적 활성 물질이 하나 이상의 부형제와 함께 용해/현탁되어 있는, 수용액 또는 현탁액으로서 정의된다.

용어 "비행 시간"은, 실시예 부분에서 보다 완전하게 기재되는 바와 같이, 표준 측정 방법에 대한 명칭이다. 비행 시간 측정에서, MMAD 및 FPF는 동시에 측정된다(이와 관련하여, 실시예 부분 및 방법 참조).

용어 "약제학적으로 허용되는 부형제", "비히클" 또는 "매트릭스"는 본 발명과 관련하여 제형에 임의로 포함될 수 있는 부형제를 의미한다. 부형제는, 예를 들면, 시험 대상체 또는 시험 대상체의 폐에 현저한 독성 부작용을 갖지 않고서 폐내 투여될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 예를 들면, 다음과 같은 염들이 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다: 무기산의 염, 예를 들면, 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 브로마이드 및 니트레이트 염. 또한, 유기산의 염, 예를 들면, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 에틸석시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파라-톨루올설포네이트, 팔모에이트, 살리실레이트 및 스테아레이트, 또한 에스톨레이트, 글루셉테이트 및 락토비오네이트 염.

용어 "약제학적으로 허용되는 양이온"에는, 이로써 한정되지는 않지만, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄 및 암모늄(치환된 암모늄 포함)이 포함된다.

용어 "다당류" 또는 "올리고당"은 3개 이상의 당 잔기로 이루어진 복합 당으로서 정의된다.

"약제학적 활성 물질"은, 당해 활성 물질이 유기체, 기관 또는 세포에 접촉하는 경우, 유기체, 기관 및/또는 세포에 일반적으로 바람직한 약리 효과를 갖는 물질, 의약, 조성물 또는 이들의 배합물로서 정의된다. 환자에게 투여될 때, 이는 국소 또는 전신 효과를 가질 수 있다.

용어 "생물학적 거대분자"는 펩타이드, 단백질, 지방, 지방산 또는 핵산으로서 정의된다.

용어 "펩타이드" 또는 "폴리펩타이드"는 2 내지 100개 아미노산 잔기로 이루어진 아미노산의 중합체로서 정의된다. 용어 펩타이드 또는 폴리펩타이드는 별칭으로 사용되고, 호모펩타이드 및 헤테로펩타이드 둘 다를 포함한다. 즉, 아미노산의 중합체는 동일하거나 상이한 아미노산 잔기로 구성된다. 따라서, "디펩타이드"는 2개의 펩타이드 결합된 아미노산으로 구성되고, "트리펩타이드"는 3개의 펩타이드 결합된 아미노산으로 구성된다. 본원에서 사용된 용어 "단백질"은 100개 이상의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산의 중합체이다.

용어 "동족체"는 단일 또는 복수 아미노산이 천연(야생형) 서열에 대해서 치환, 제거(예: 단편), 부가(예: C- 또는 N- 말단 신장된 유도체) 또는 기타 변형되어 있는 펩타이드/단백질을 특성화하기 위해 사용된다. 또한, 천연 단백질, 예를 들면, 당, 폴리에틸렌 글리콜 등에 의한 천연 단백질 유도체의 제조도 가능하다. 동족체는 생활성이 천연, 즉 비합성 단백질의 10, 20, 30 또는 40% 이상, 바람직하게는 50, 60 또는 70% 이상, 특히 바람직하게는 80, 90, 95, 100% 또는 100% 이상이다.

용어 "아미노산"은 하나 이상의 아미노 그룹과 하나 이상의 카복실 그룹을 함유하는 화합물로서 정의된다. 아미노 그룹은 통상적으로 카복실 그룹에 대해 α-위치로 존재하지만, 분자 중의 다른 임의의 배열도 생각할 수 있다. 아미노산은 또한 다른 작용성 그룹, 예를 들면, 아미노-, 카복스아미드-, 카복실-, 이미다졸-, 티오-그룹 및 기타 그룹을 함유할 수 있다. 상이한 입체이성체 부분을 포함하여, 천연 발생 또는 합성 아미노산, 라세미체 또는 에난티오머(D- 또는 L-)가 사용될 수 있다. 예를 들면, 용어 이소류신은 D-이소류신, L-이소류신, 라세미체 이소류신 및 상이한 비율의 2개 에난티오머를 포함한다.

용어 "순수한 단백질 제형"은 하나 이상의 단백질 및 임의로 하나의 적합한 완충제(건조 분말 중량에 대해 통상 0 내지 15%(w/w))로 이루어진 분무 건조된 분말로서 정의된다.

분말은 기본적으로 어떠한 다른 부형제를 함유하지 않는다. 즉, 임의의 다른 부형제의 함량은 건조 분말 중량에 대해 1%(w/w) 미만이다.

"표면 활성" 물질은 용해되어 있는 용액의 표면 장력을 감소시킬 수 있다. 표면 활성은, 예를 들면, 레콤뜨 뒤 노위(Lecomte du Nouy)(Bauer, Fromming, Fuhrer, 6th ed.) 후의 장력계를 사용하여 측정한다.

본 발명의 분말

본 발명은 하나 이상의 약제학적 활성 물질과, 1,4 O-결합된 D-gal 사카로즈 (락토슈크로즈), 1,4 O-결합된 D-glu-사카로즈 (글루코실 슈크로즈) 및 1,4 O-결합된 glu-glu-사카로즈 (말토실 슈크로즈)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들)를 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상응하는 분말은, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체와 함께 하나 이상의 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 함유하고, 당해 분말을 제조할 때에 단당류 및/또는 이당류를 추가로 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 락토슈크로즈, 락토즈 및 사카로즈를 함유하는 상응하는 분말을 포함하고, 분말 중의 총 당 비율에 대한 락토슈크로즈 부분은 40%(w/w) 이상, 바람직하게는 55%(w/w) 이상, 보다 바람직하게는 88%(w/w) 이상이다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 분말은, 약제학적 활성 물질과 함께, Nyuka-Oligo^R LS55P (Hayashibara Shoji, Inc., Japan)(LS55P로 약칭됨)로 지정된 당 혼합물을 함유하고, LS55P은 락토슈크로즈 55% 이상, 락토즈 최대 25%(w/w) 및 사카로즈 최대 10%(w/w)를 함유한다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 분말은, 약제학적 활성 물질과 함께, Nyuka-Oligo^R LS90P (Hayashibara Shoji, Inc., Japan)(LS90P으로 약칭됨)으로 지정된 당 혼합물을 함유하고, LS90P는 락토슈크로즈 88% 이상, 락토즈 및 사카로즈 최대 10%(w/w)를 함유한다.

추가로, 글루코실과 말토실 슈크로즈의 배합물을 포함하는 분말은 바람직하게는 다른 단량체, 이량체 및/또는 다량체와 조합하여 본 발명에 따르는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한, 글루코실- 및 말토실-슈크로즈, 사카로즈, 글루코즈 및/또는 프럭토즈의 혼합물을 함유하는 상응하는 분말을 포함하고, 여기서 분말 중의 총 당 비율에 대한 글루코실- 및 말토실-슈크로즈의 비율은 바람직하게는 25%(w/w)이다. 추가로 바람직한 양태에 따라서, 글루코실- 및 말토실-슈크로즈의 각각의 비율은 분말의 총 당 비율의 18%(w/w) 이상이다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 분무 건조된 분말은, 약제학적 활성 물질 이외에, 커플링 슈가(Coupling Sugar^R)(Hayashibara Shoji, Inc., Japan)로서 지정된 당 혼합물을 함유하고, 당해 당 혼합물은 글루코실- 및 말토실 슈크로즈 18%(w/w) 이상, 사카로즈 11 내지 15%(w/w) 및 각각 글루코즈와 프럭토즈 5 내지 9%(w/w)를 함유한다. 추가로, 본 발명은, 약제학적 활성 물질 이외에, 커플링 슈가^R(Hayashibara Shoji, Inc., Japan)로서 지정된 당 혼합물을 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이고, 여기서 당 혼합물은 글루코실- 및/또는 말토실-슈크로즈 25%(w/w) 이상, 사카로즈 48 내지 56%(w/w) 및 글루코즈와 프럭토즈 10%(w/w) 이하를 함유한다.

분무 건조된 분말은 분말 건조 중량에 대한 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 적어도 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 비율이 25 내지 99.99%(w/w), 바람직하게는 60 내지 99%(w/w), 보다 바람직하게는 70 내지 90%(w/w), 추가로 바람직하게는 80 내지 90%(w/w), 예를 들면, 25, 25.1, 25.2, 25.3, . . . 25.7, 25.8, 25.9 등; 26, 27, 28, 29, 30 등; 31, 32, 33, . . . 38, 39, 40 등; 41, 42, 43, . . . 48, 49, 50 등; 51, 52, 53, . . . 58, 59, 60 등; 61, 62, 63, . . . 68, 69, 70 등; 71, 72, 73, . . . 78, 79, 80, 등; 81, 82, 83, . . . 88, 89, 90 등; 91, 92, 93, . . . 98, 99, 등; 99.1, 99.2, 99.3, . . . 99.8, 99.9 등; 99.91, 99.92, 99.93, . . . 99.98, 99.99%(w/w)인 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. LS55P 또는 LS90P의 사용과 관련하여, 80-90%(w/w)의 비율이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 전체적인 비율은, 분무 건조 분말이 적어도 부분적으로 무정형, 바람직하게는 완전히 무정형으로 되도록 선택해야 한다. 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율은 또한 60%(w/w) 이하로 감소시킬 수 있다. 이 경우, 추가의 안정화 부형제를 적절한 양으로 분말에 첨가한다. 다른 안정화 부형제의 예는 본 발명 명세서에서 발견할 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 활성 물질의 비율(분말의 건조 중량 기준)은 원칙적으로 0.01 내지 75%(w/w), 바람직하게는 0.33 내지 50%(w/w), 보다 바람직하게는 0.33 내지 45%(w/w), 보다 바람직하게는 0.33 내지 40%(w/w)이다. 추가로 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 약제학적 활성 물질의 비율(분말의 고형분 함량 기준)은 0.33 내지 35%(w/w), 바람직하게는 0.33 내지 30%(w/w), 추가로 바람직하게는 0.33 내지 25%(w/w), 보다 바람직하게는 0.33 내지 10%(w/w)이다. 결과적으로, 당해 비율은, 예를 들면, 0.01, 0.02, 0.03 . . . 0.08, 0.09 등; 0.1, 0.2, 0.3, . . . 0.8 0.9 등; 1, 2, 3, . . . 8, 9, 10 등; 11, 12, 13, . . . 18, 19, 20 등; 21, 22, 23, . . . 28, 29, 30 등; 31, 32, 33, . . . 38, 39, 40 등; 41, 42, 43, . . . 48, 49, 50 등; 51, 52, 53, . . . 58, 59, 60 등; 61, 62, 63, . . . 68, 69, 70 등; 71, 72, 73, 74, 74.1, 74.2, 74.3, . . . 74.8, 74.9 등; 74.91, 74.92, 74.93, .74.98, 74.99, 75%(w/w)이다.

결과적으로, 본 발명에 따르는 분말은 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 대 활성 물질의 비율이, 예를 들면, 25/75, 26/74, 27/73, 28/72, 29/1, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41/59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99.1/0.9, 99.2/0.8, 99.3/0.7, 99.4/0.6, 99.5/0.5, 99.6/0.4, 99.66/0.33, 99.7/0.3, 99.8/0.2, 99.9/0.1, 99.99/0.01 (w/w)이다. 상응하는 분말이 하나 이상의 추가의 부형제를 함유하는 경우, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 비율, 약제학적 활성 물질의 비율 또는 이들 잔기 둘 다의 비율은 적절하게 감소시킬 수 있고, 이에 의해 분말의 건조 중량에 대한 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율은 바람직하게는 80 내지 90%(w/w)의 값을 갖는다.

본 발명의 목적을 위한 약제학적 활성 물질은, 이들 이외에, 일반적 정의에서 특히 항체, 항바이러스 활성 물질, 항간질병제, 진통제, 소염 활성 물질 또는 기관지확장제를 포함한다. 또한, 활성 물질은, 예를 들면, 말초 신경계, 아드레날린 수용체, 콜린 수용체, 골격근계, 심혈관계, 평활근계, 혈류계, 시냅스 부위, 신경효능기 결합 부위, 내분비계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 영양 및 분비계, 히스타민계 및 중추신경계에 대해 작용하는 것들을 포함한다. 적합한 활성 물질은, 예를 들면, 수면제 및 진정제, 정신 활력제, 신경안정화제, 항경련제, 근육 이완제, 항파킨슨씨병 활성 물질, 진통제, 소염 활성 물질, 근육 수축제, 항미생물 활성 물질, 호르몬 활성 물질, 예를 들면, 피임제, 부교감신경작용약, 이뇨제, 지질 대사 조절 활성 물질, 항안드로겐 활성 물질, 항기생충제, 신생물제, 항신생물제 및 저혈당제를 포함한다.

추가로, 용어 약제학적 활성 물질은 또한 호흡계, 예를 들면, 다음 질병 중의 하나에 대한 효과를 갖는 활성 물질을 포함한다: 천식, 만성 장애성 폐 질환(COPD), 기종성 만성 기관지염, 기관지폐 형성이상(BPD), 신생아 호흡 장애 증후군(RDS), 기관지염, 크룹, 발관 후 협착음, 폐 섬유증, 폐렴 또는 낭성 섬유증(CF).

기관지확장제의 대표적인 예는 특히 베타 효능제, 항콜린약 또는 메틸크산틴을 포함한다. 소염 활성 물질의 예는 스테로이드, 크로몰린, 네도크로밀 및 류코트리엔 억제제이다. 스테로이드의 예는 베클로메타손, 베타메타손, 비클로메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 부틱소코르트, 시클레소나이드, 플루티카손, 플루니솔라이드, 이코메타손, 모메타손, 틱소코르톨 및 로테프레놀을 포함한다. 다른 예는 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 포메테롤 및 트림시놀론 아세토나이드이다.

항미생물 활성 물질의 예는 에리트로마이신, 올레안도마이신, 트롤레안도마이신, 록시트로마이신, 클라리트로마이신, 다베르신, 아지트로마이신, 플루리트로마이신, 디리트로마이신, 조사마이신, 스피로마이신, 미데카마이신, 류코마이신, 미오카마이신, 로키타마이신, 안다지트로마이신 및 스위놀라이드 A; 플루오로퀴놀론, 예를 들면, 시프로플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신, 알라트로플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 에옥사신, 그레파플록사신, 가티플록사신, 로메플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 페플록사신, 아미플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프루릴플록사신, 이르록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신 및 시타플록사신; 아미노글리코사이드, 예를 들면, 젠타마이신, 네틸마이신, 파라메신, 토브라마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신; 스트렙토마이신, 반코마이신, 테이코플라닌, 람폴라닌, 미데플라닌, 콜리스틴, 다프토마이신, 그라미시딘, 콜리스티메테이트; 폴리믹신, 예를 들면, 폴리믹신 B, 카프레오마이신, 바시트라신, 페넴, 페니실나제 민감성 활성 물질을 포함하는 페니실린, 예를 들면, 페니실린 G, 페니실린 V, 페니실라제 내성 활성 물질, 예를 들면, 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플록사실린, 나프실린; 그램 음성 세균에 대한 활성 물질, 예를 들면, 암피실린, 아목시실린, 헤타실린, 실린, 및 갈람피실린; 항-유사 페니실린, 예를 들면, 카베니실린, 티카르실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 안드피페라실린; 세팔로스포린, 예를 들면, 세프포독심, 세프프로질, 세프트부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세팔로틴, 세파피린, 세팔렉신, 세프라드린, 세폭시틴, 세파만돌, 세파졸린, 세팔로리딘, 세파클로르 세파드록실, 세팔로글리신, 세푸록심, 세포라나이드, 세포탁심, 세파트리진, 세파세트릴, 세페핌, 세픽심, 세포니자이드, 세포페라존, 세포테탄, 세프메타졸, 세프타지딤, 로라카르베프 및 목사락탐; 모노박탐, 예를 들면, 아즈트레남; 및 카바페넴, 예를 들면, 이미페넴, 메로페넴 펜타미딘 이세티오에이트, 알부테롤 설페이트, 리도카인, 메타프로테레놀 설페이트, 베클로메타손 디프레피오네이트, 트리암시놀론 아세트아미드, 부데소나이드 아세토나이드, 플루티카손, 이프라트로피움 브로마이드, 플루니솔라이드, 크로몰린 나트륨, 에르고타민 타르트레이트 및 가능한 경우, 이들의 동족체, 효능제, 길항제, 억제제 및 약제학적으로 이용 가능한 염 형태 등을 포함한다.

약제학적 활성 물질의 경우, 이는 또 다른 양태에 따르는 생물학적 거대분자이다. 상술한 정의에 따르면, 예를 들면, 펩타이드, 단백질, 지방, 지방산 또는 핵산도 여기에 포함된다.

생물 약제학적으로 중요한 단백질/폴리펩타이드에는, 이로써 한정되지는 않지만, 예를 들면, 항체, 효소, 성장 인자, 예를 들면, 스테로이드, 사이토킨, 림포킨, 접착 분자, 수용체 및 이들의 유도체 또는 단편이 포함된다. 일반적으로, 효능제 또는 길항제로서 작용하고/하거나 치료학적으로 또는 진단학적으로 사용되는 모든 폴리펩타이드가 중요하다.

본 발명과 관련하여 적합한 펩타이드 또는 단백질은, 예를 들면, 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자, 사람 성장 호르몬(hGH) 및 기타 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 에리트로포에틴(EPO), 사이토킨, 예를 들면, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18 등의 인터류킨(IL), 인터페론 (IFN)-알파, 베타, 감마, 오메가 또는 토우, 종양 괴사 인자(TNF), 예를 들면, TNF-알파, 베타 또는 감마, TRAIL, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, MCP-1 및 VEGF이다. 추가의 예는 모노클로날, 폴리클로날, 다중 특이적 및 일본쇄 항체 및 이의 단편, 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')₂, Fc 및 Fc'-단편, 경쇄 (L) 및 중쇄 (H) 면역글로블린 및 이들의 고정, 변이 또는 과변이 영역 및 Fv 및 Fd 단편[참조: Chamov et al., 1999, Antibody Fusion Proteins, Wiley-Liss Inc.]이다. 항체는 사람 또는 비-사람 기원일 수 있다. 예를 들면, 사람에서 공지된 부류에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 및 이들의 상이한 아부류, 예를 들면, IgA1, IgA2 and IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4가 포함된다. 또한, 사람화 및 키메릭 항체도 포함된다. 특히 치료학적으로 중요한 및 따라서 본 발명의 대상은 상이한 표면 항원, 예를 들면, CD4, CD20 또는 CD44, 상이한 사이토킨, 예를 들면, IL2, IL4 또는 IL5에 대한 항체인 분말 제형이다. 다른 예는 특이적 면역글로블린 부류(예: 항-IgE 항체) 또는 바이러스 단백질(예: 항-RSV, 항-CMV 항체 등)에 대한 항체이다.

Fab 단편(단편 항원-결합 = Fab)는 인접한 고정 영역에 의해 함께 유지되는 양 쇄의 변이 영역으로 이루어진다. 다른 항체 단편은, 펩신으로 단백질 분해시켜 제조할 수 있는 F(ab')₂ 단편이다. 짧아진 항체 단편은 유전자 클로닝으로 제조할 수 있다. 이들 단편은 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 변이 영역만으로 구성된다. 이들은 Fv 단편 (단편 변이 = 변이 부분의 단편)으로 지칭된다. 이러한 항체 단편은 또한 일본쇄 Fv 단편(scFv)으로 지칭된다. scFv 항체의 예는 공지되어 있고, 문헌[참조: Huston et al, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 16, 5879ff]에 기재되어 있다.

과거에, 예를 들면, 다중결합 scFv 유도체, 예를 들면, 이합체, 삼합체 및 오합체를 제조하기 위해 상이한 방법이 개발되어 왔다. 2가 동종이합체 scFv 유도체는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 "이합체(diabody)"로서 지칭된다. scFv 분자 중의 펩타이드 링커를 5 내지 10개 아미노산으로 짧게 하면, VH/VL 쇄의 중첩에 의해 동종이합체가 형성된다. 또한, 이합체는 디설파이드 브릿지의 도입에 의해 안정화시킬 수 있다. 이합체의 예는 문헌[참조: Perisic et al., 1994 (Structure, 2, 1217ff]에서 발견할 수 있다. 2가 동종이합체 scFv 유도체는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 "미니바디"로서 지칭되고 있다.

이는 이합체화 영역으로서 면역글로블린의 CH3 영역, 바람직하게는 IgG, 특히 바람직하게는 IgG1의 CH3 영역을 함유하는 융합 단백질이다. 이는 힌지 영역을 통해 IgG 및 링커 영역으로부터 scFv 단편을 연결한다. 이러한 미니바디의 예는 문헌[참조: Hu et al., 1996, Cancer Res., 56, 3055ff]에 기재되어 있다. 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는 3가 동종삼합체 scFv 유도체를 "트리바디(tribody)"로서 지칭한다[참조: Kortt et al., 1997, Protein Engineering, 10, 423ff]. 링커 서열을 사용하지 않고서 VH-VL의 직접 융합은 삼합체를 형성시킨다.

2가, 3가 또는 4가 구조를 갖는, 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 미니-항체로서 불리우는 단편은 또한 scFv 단편의 유도체이다. 이 경우, 다량체화는 이량체, 삼량체 또는 사량체 "꼬인 코일" 구조를 사용하여 수득한다[참조: Pack, P. et al., 1993, Biotechnology, 11, 1271ff; Lovejoy, B. et al., 1993, Science, 259, 1288ff, Pack, P. et al., 1995, J. Mol. Biol., 246, 28ff].

본 발명의 특히 바람직한 양태는 항체 부류로부터의 단백질, 보다 정확하게는 면역글로블린 G형 I를 포함한다. 이 경우, 95% 사람 및 5% 뮤린 항체 서열을 갖는 사람화 모노클로날 항체이다. 당해 항체는 분자 중량이 약 148 kDa이고, 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄와 총 4개의 디설파이드 브릿지로 구성된다.

펩타이드 또는 단백질, 또는 펩타이드/펩타이드, 펩타이드/단백질 또는 단백질/단백질 조합을 활성 물질로서 함유하는 분무 건조된 분말이 특히 유리하다. 상응하는 생물학적 거대분자는 분말 건조 중량의 0.01 내지 75%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 50%(w/w)를 구성할 수 있다. 결과적으로, 당해 비율은, 예를 들면, 0.01, 0.02, 0.03 . . . 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3 . . . 0.8, 0.9 등; 1, 2, 3, . . . 8, 9, 10 등; 11, 12, 13, . . . 18, 19, 20 등; 21, 22, 23, . . . 28, 29, 30 등; 31, 32, 33, . . . 38, 39, 40 등; 41, 42, 43, . . . 48, 49, 49.1, 49.2, 49.3, . . . 49.8, 49.9 등; 49.91, 49.92, 49.93, . . . 49.98, 49.99, 50%(w/w)이다.

특히 유리한 및 본 발명에 따르는 분말은 바람직하게는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 대 펩타이드/단백질의 비율이, 예를 들면, 25/75, 26/74, 27/73, 28/72, 29/71, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41/59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/4, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99.1/0.9, 99.2/0.8, 99.3/0.7, 99.4/0.6, 99.5/0.5, 99.6/0.4, 99.66/0.33, 99.7/0.3, 99.8/0.2, 99.9/0.1, 99.99/0.01 (w/w)인 분무 건조된 분말이다. 상응하는 분말이 하나 이상의 추가의 부형제를 함유하는 경우, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율, 약제학적 활성 물질의 비율 또는 이들 잔기 둘 다의 비율을 적절하게 감소시켜, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율을 80 내지 90%(w/w)로 되도록 하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르는 분말이, 예를 들면, 분자량 10 kDa 미만, 바람직하게는 5 kDa 미만의 매우 작은 단백질/단백질, 예를 들면, 성장 인자, 예를 들면, 사이토킨을 함유하는 경우, 당해 비율은 분말 총 중량의 0.1 내지 10%(w/w), 보다 바람직하게는 0.2 내지 5%(w/w)이다. 따라서, 사이토킨의 비율이 0.2, 0.3, 0.4 . . . 0.8, 0.9 등; . . . 1, 2, 3, . . . 등; 4.1, 4.2, 4.3, . . . 4.8, 4.9 등; 4.91, 4.92, 4.93, . . . 4.98, 4.99%(w/w)인 분말이 바람직하다.

한편, 하나 이상의 항체 또는 이의 유도체(바람직한 양태)를 갖는 약제학적 활성 물질인 경우, 분말 중의 활성 물질 잔기(고형분 함량 기준)는 0.01 내지 75%(w/w), 바람직하게는 0.1 내지 50%(w/w), 보다 바람직하게는 0.33 내지 50%(w/w), 예를 들면, 0.1, 0.2, 0.3, 0.33, . . . 0.66, 0.7, 0.8, 0.9 등; 1, 2, 3, . . . 8, 9, 10 등; 11, 12, 13, . . . 18, 19, 20 등; 21, 22, 23, . . . 28, 29, 30 등; 31, 32, 33, . . . 38, 39, 40 등; 41, 42, 43, . . . 48, 49 등; 49.1, 49.2, 49.3, . . . 49.8, 49.9 등; 49.91, 49.92, 49.93, . . . 49.98, 49.99, 50%(w/w)이다.

특정한 양태에 따르면, 분말 고형분 함량의 항체 잔기는 10 내지 50%(w/w), 보다 바람직하게는 10 내지 30%(w/w), 보다 바람직하게는 10 내지 20%(w/w)이다. 특히 유리한 및 본 발명에 따르는 분말은 바람직하게는, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 대 항체의 비율이 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11 또는 90/10 (w/w)인 분무 건조된 분말이다.

추가의 양태에 따르면, 본 발명은 분무 건조된 분말의 건조 중량이 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 50 내지 99.99%(w/w), 특히 바람직하게는 60 내지 90%(w/w) 및 약제학적 활성 물질 75%(w/w) 이하를 함유하고, 락토슈크로즈, 말토실 슈크로즈 및/또는 글루코실 슈크로즈의 비율이 분말 건조 중량에 대해 20%(w/w) 이상이며, 중량%의 합이 최대 100%(w/w)인 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는 상응하는 분말을 제조할 수 있다. 따라서, 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물이 90%인 경우, 분무되는 용액의 총 고형분 함량에 대해 약제학적 활성 물질 최대 10%(w/w)를 혼합할 수 있음을 알고 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 분말은 기타 부형제, 예를 들면, 아미노산, 펩타이드, 비생물학적 또는 생물학적 중합체 및/또는 하나 이상의 당을 함유할 수 있다. 기타 종래의 부형제는, 예를 들면, 지질, 지방산, 지방산의 에스테르, 스테로이드(예: 콜레스테롤) 또는 킬레이트 결합제(예: EDTA) 및 또한 각종 양이온(상기 참조)이다. 특히 바람직한 부형제는 높은 유리화 온도, 예를 들면, 40℃ 초과, 바람직하게는 45℃ 초과 또는 55℃ 초과인 것이다. 적합한 부형제의 목록은, 예를 들면, 문헌[참조: Kippe (Eds.), "Handbook ofPharmaceutical Excipients" 3rd Ed., 2000]에서 발견할 수 있다.

적합한 단백질 함유 부형제는, 예를 들면, 알부민(사람 또는 재조합체 기원의), 젤라틴, 카세인, 헤모글로빈 등이다. 당은 바람직하게는 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류 또는 이들의 배합물이다. 프럭토즈, 말토즈, 갈락토즈, 글루코즈, D-만노즈, 소르보즈 등은 간단한 당의 예이다. 본 발명과 관련하여 적합한 이당류는 락토즈, 사카로즈, 트레할로즈, 셀로비오즈 등이다. 라피노즈, 멜레지토즈, 덱스트린, 전분 등은 복합 당 또는 다당류로서 특히 적합하다. 만니톨, 크실리톨, 말티톨, 갈락티톨, 아라비니톨, 아도니톨, 락티톨, 솔비톨(글루시톨), 피라노실솔비톨, 이노시톨, 미오이노시톨 등은 당의 알콜로서 고려된다. 적합한 아미노산에는, 예를 들면, 알라닌, 글리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타메이트, 아스파라긴, 시스테인, 류신, 리신, 이소류신, 발린, 트립토판, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 시트룰린, L-아스파라틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르(=아스파르탐), 트리메틸암모니오아세테이트(=베타인) 등이 포함된다. 바람직하게는, 완충제 및/또는 분산제로서 작용하는 이러한 아미노산(예를 들면, 글리신 또는 히스티딘)이 사용된다. 마지막으로 언급된 그룹에는 특히, 주요 소수성 아미노산, 예를 들면, 류신, 발린, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘 또는 프롤린이 포함된다. 본 발명과 관련하여, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물과 함께 이소류신을 바람직하게는 1 내지 19.99%(w/w), 특히 바람직하게는 5 내지 19.99%(w/w), 보다 바람직하게는 10 내지 19.99%(w/w)의 농도로 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 당해 비율은, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물이 상응하게 감소되어 분말의 고형분 함량이 최대 100%(w/w)로 되도록 하는 한, 40%(w/w)의 수준까지 증가시킬 수 있다.

하나 이상의 이들 주요 소수성 아미노산 잔기를 함유하는 디-, 트리-, 올리고- 또는 폴리펩타이드를 추가의 부형제로서 사용하는 것이 특히 유리하다. 특히 바람직한 펩타이드는 아미노산이 20개 이하, 보다 바람직하게는 15개 이하, 보다 더 바람직하게는 12개 이하, 추가로 바람직하게는 11개 이하, 여전히 바람직하게는 10개 이하, 더욱 바람직하게는 9개 이하, 더욱 바람직하게는 8개 이하, 더욱 바람직하게는 7개 이하, 더욱 바람직하게는 7개, 6개, 5개, 4개 또는 3개 이하인 것들이다. 이 경우, 안정화에 사용된 펩타이드는 약제학적 활성 물질에 동시에 상응하지 않는다.

트리펩타이드의 적합한 예는, 예를 들면, 하나 이상의 다음 트리-펩타이드이다: Leu-Leu-Gly, Leu-Leu-Ala, Leu-Leu-Val, Leu-Leu-Leu, Leu-Leu-Met, Leu-Leu-Pro, Leu-Leu-Phe, Leu-Leu-Trp, Leu-Leu-Ser, Leu-Leu-Thr, Leu-Leu-Cys, Leu-Leu-Tyr, Leu-Leu-Asp, Leu-Leu-Glu, Leu-Leu-Lys, Leu-Leu-Arg, Leu-Leu-His, Leu-Gly-Leu, Leu-Ala-Leu, Leu-Val-Leu, Leu-Met-Leu, Leu-Pro-Leu, Leu-Phe-Leu, Leu-Trp-Leu, Leu-Ser-Leu, Leu-Thr-Leu, Leu-Cys-Leu, Leu-Try-Leu, Leu-Asp-Leu, Leu-Glu-Leu, Leu-Lys-Leu, Leu-Arg-Leu 및 Leu-His-Leu. 화학식 Ile-X-X; X-Ile-X; X-X-Ile의 트리-펩타이드(여기서, X는 다음 아미노산 중의 하나일 수 있다: 알라닌, 글리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타민산, 글루타민, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 류신, 리신, 이소류신(Ile), 발린, 트립토판, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, L-아스파르틸-L-페닐알라닌-메틸에스테르(=아스파르탐), 트리메틸암모니오-아세테이트)를 사용하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 화학식 (Ile)₂-X의 상응하는 트리-펩타이드, 예를 들면, Ile-I0le-X, Ile-X-IIe 또는 X-IIe-Ile(여기서, X는 위에 기재된 아미노산 중의 하나일 수 있다)가 특히 바람직하다. 예를 들면, 다음 트리펩타이드가 여기에 포함된다: Ile-Ile-Gly, Ile-Ile-Ala, Ile-Ile-Val, Ile-Ile-Ile, Ile-Ile-Met, Ile-Ile-Pro, Ile-Ile-Phe, Ile-Ile-Trp, Ile-Ile-Ser, Ile-Ile-Thr, Ile-Ile-Cys, Ile-Ile-Tyr, Ile-Ile-Asp, Ile-Ile-Glu, Ile-Ile-Lys, Ile-Ile-Arg, Ile-Ile-His, Ile-Gly-Ile, Ile-Ala-Ile, Ile-Val-Ile, Ile-Met-Ile, Ile-Pro-Ile, Ile-Phe-Ile, Ile-Trp-Ile, Ile-Ser-Ile, Ile-Thr-Ile, Ile-Cys-Ile, Ile-Try-lie, Ile-Asp-lie, Ile-Glu-Ile, Ile-Lys-Ile, Ile-Arg-Ile, Ile-His-Ile. Ile-Ile-Ile를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

적합한 중합체에는, 예를 들면, 부형제로서 앞에 언급된 것들, 폴리비닐피롤리돈, 유도체화 셀룰로즈, 예를 들면, 하이드록시메틸-, 하이드록시에틸- 또는 하이드록시프로필 에틸셀룰로즈, 중합체 당, 예를 들면, 피스콜, 전분, 예를 들면, 하이드록시에틸- 또는 하이드록시프로필 전분, 덱스트린, 예를 들면, 사이클로덱스트린 (2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린), 폴리에틸렌, 글리콜 및/또는 펜틴이 포함된다.

염의 경우, 이들은, 예를 들면, 무기 염, 예를 들면, 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로마이드 및/또는 니트레이트 염이다. 추가로, 본 발명에 따르는 분말은 또한 유기 염, 예를 들면, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 에틸석시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파라톨루엔설포네이트, 팔모에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 에스톨레이트, 글루셉테이트 또는 락토비오네이트 염을 함유한다. 동시에, 상응하는 염은 약제학적으로 허용되는 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 또는 암모늄을 함유할 수 있다. 단백질의 안정화와 조합하여 상응하는 양이온을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 따라서, 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 및 약제학적 활성 물질과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 및 약제학적 활성 물질과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 하나 이상의 염을 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이다.

추가의 양태에 따르면, 본 발명은 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 및 약제학적 활성 물질과 함께 하나 이상의 아미노산(들), 바람직하게는 아미노산을 추가의 부형제로서 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 또한, 이들의 건조 중량에 대해, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 바람직하게는 60 내지 90%(w/w) 및 아미노산(b) 1 내지 19.99%(w/w) 및 약제학적 활성 물질(바람직하게는 생물학적 거대분자)(c) 0.01 내지 74%(w/w)(여기서, 총 중량 비율은 최대 100%(w/w)이다)를 함유하는 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 바람직한 양태에 따르면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율은 분말 건조 중량에 대해 60%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 내지 90%(w/w)이다. 상응하는 제형에서, 아미노산의 비율은 바람직하게는 1 내지 19.99%(w/w)이고, 약제학적 활성 물질의 비율은 0.01 내지 39%(w/w)이다.

따라서, 추가의 양태에 따르는 본 발명은, 예를 들면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 80%(w/w)/아미노산 19%(w/w)/약제학적 활성 물질 1%(w/w)(80/19/1)를 함유하는 분말, 예를 들면, (80/18/2); (80/17/13); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/20/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29) 또는 (60/10/30)를 함유하거나 이들로 이루어진 분말에 관한 것이다. 활성 물질 잔기가 20%(w/w)에서 0.01%(w/w) 이하로, 예를 들면, 9.99, . . . 9.9, 9.8, 9.7 . . . 9.3, 9.2, 9.1 . . . 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, . . . 0.9, 0.8, 0.7, . . . 0.66, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03 0.02, 0.01%(w/w)로 감소되는 한, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율은, 분말의 건조 중량에 대한 개개 분말 성분의 중량 비율 합계가 최대 100%(w/w)로 되도록, 예를 들면, 80.01, . . . 80.1, 80.2, 80,3 . . . 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, . . . , 89.1, 89.2, 89.3, . . . 89.33, . . . 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, . . . 89.91, 89.92, 89.93, . . . 89.97, 89.98, 89.99%(w/w)로 증가할 수 있다, 추가의 부형제 또는 염을 첨가함으로써, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물, 아미노산/펩타이드 및/또는 약제학적 활성 물질의 비율은, 개개 성분의 총 중량 비율이 최대 100%(w/w)로 되도록, 상응하게 조절/감소시킬 수 있다.

첨가된 아미노산이 이소류신인 경우, 추가의 양태에 따르면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a)의 비율이 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 바람직하게는 60 내지 90%(w/w)이고, 이소류신(b)의 비율이 1 내지 19.99%(w/w)이며, 약제학적 활성 물질(c)(바람직하게는 펩타이드/단백질)의 비율이 0.01%(w/w) 이상, 바람직하게는 0.01 내지 최대 74%(w/w)인 분말이 본 발명에 부합한다. 바람직하게는, 이소류신의 비율은 분말의 총 고형분에서 5 내지 19.99%(w/w), 추가로 바람직하게는 10 내지 19.99%(w/w)이다. 또한, 개개 성분의 총 중량%는 최대 100%(w/w)를 제공하도록 적용된다. 추가로, 본 발명에 따르면, 다음 조성을 갖는 분말이 본 발명에 부합한다: 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 80%(w/w)/아미노산 또는 펩타이드 10%(w/w)/약제학적 활성 물질 10%(w/w)(80/10/10); (79/11/10); (78/12/10); (77/13/10); (76/14/10); (75/15/10); (74/16/10); (73/17/10); (72/18/10); (71/19/10); (70/20/10). 여기서, 약제학적 활성 물질의 비율은 또한 10 내지 0.01%(w/w), 예를 들면, 9.99, . . . 9.9, 9.8, 9.7 . . . 9.3, 9.2, 9.1 . . . 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, . . . 0.9, 0.8, 0.7, . . . 0.66, . . . 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03 0.02, 0.01%(w/w)로 감소될 수 있고, 따라서 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 함유하는 당 혼합물의 비율은, 분말의 건조 중량에 대해 총 중량 비율이 100%(w/w)로 되도록, 예를 들면, 80.01,. . . 80.1, 80.2, 80.3 . . . 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, . . . , 89.1, 89.2, 89.3, . . . 89.33, . . . , 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, . . . 89.91, 89.92, 89.93, . . . , 89.97, 89.98, 89.99%(w/w)로 증가할 수 있다. 따라서, 다음 조성을 갖는 분말이 본 발명에 따른다: 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 80%(w/w)/이소류신 19%(w/w)/약제학적 활성 물질 1%(w/w) (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23) (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30). 추가의 부형제 또는 염을 첨가함으로써, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물, 이소류신 및/또는 약제학적 활성 물질의 비율은, 개개 성분의 총 중량 비율이 최대 100%(w/w)로 되도록, 상응하게 조절할 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는, 약제학적 활성 물질을 바람직하게는 펩타이드, 단백질 또는 이들의 혼합물 형태로 함유하는 분말을 안정화시키기 위한, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 및 펩타이드, 바람직하게는 트리펩타이드의 용도에 관한 것이다. 본 특허 명세서는, 본 발명에 따르는 분말을 제조하기 위해 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물과 함께 사용될 수 있는 몇가지 트리펩타이드를 예로서 언급한다. 특정한 양태에 따르면, 펩타이드, 바람직하게는 트리펩타이드는 하나 이상의 이소류신, 바람직하게는 2개의 이소류신을 함유하거나, 특히 유리한 양태에 따르면, 3개의 이소류신으로 이루어진 것들이다.

이와 관련하여, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a)의 비율이 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 내지 99%(w/w), 특히 바람직하게는 80 내지 90%(w/w)이고, 펩타이드(b)(바람직하게는 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 트리이소류신)의 비율이 1 내지 19.99%(w/w)이며, 약제학적 활성 물질(c)(바람직하게는 펩타이드/단백질)의 비율이 0.01 내지 최대 74%(w/w)인 분말이 본 발명에 따르는 것으로 간주된다. 개개 고형분의 총 양은 최대 100%(w/w)를 제공한다는 사실은 이 경우에도 적용된다. 추가로, 본 발명에 따르면, 다음 조성의 분말이 본 발명에 따르는 것이다: 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 89%(w/w)/펩타이드, 바람직하게는 트리펩타이드 형태, 보다 바람직하게는 이소류신 함유 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 트리이소류신 1%(w/w)/약제학적 활성 물질 10%(w/w) (89/1/10); (88/2/10); (87/3/10); (86/4/10); (85/5/10); (84/6/10); (83/7/10); (82/8/10); (81/9/10); (80/10/10); (79/11/10), (78/12/10); (77/13/10), (76/14/10); (75/15/10), (74/16/10); (73/17/10); (72/18/10) or (71/19/10). 여기서, 약제학적 활성 물질의 비율은 10 내지 0.01%(w/w), 예를 들면, 9.99, . . . 9.9, 9.8, 9.7. . . 9.3, 9.2, 9.1 . . . 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, . . . 0.9, 0.8, 0.7, . . . 0.66, . . . 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03 0.02, 0.01%(w/w)로 감소될 수 있고, 따라서 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율은, 분말의 건조 중량에 대한 총 중량 비율이 최대 100%(w/w)로 제공되도록, 예를 들면, 80.01, . . . 80.1, 80.2, 80.3 . . . 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, . . . 89.1, 89.2, 89.3, . . . 89.33, . . . 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, . . . 89.91, 89.92, 89.93, . . . 89.97, 89.98, 89.99%(w/w)로 증가할 수 있다. 따라서, 다음 조성의 분말이 본 발명에 따른다: 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 80%(w/w)/펩타이드, 바람직하게는 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 트리이소류신 19%(w/w)/약제학적 활성 물질 1%(w/w) (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/7); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30). 여기서, 트리펩타이드, 바람직하게는 트리이소류신의 비율은 또한 10 내지 1%(w/w), 예를 들면, 9.99, . . . 9.9, 9.8, 9.7 . . . 9.3, 9.2, 9.1 . . . 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ,1.9, 1.8, 1.7, . . . 1.66, . . . 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1%(w/w)로 감소될 수 있고, 따라서 약제학적 활성 물질, 바람직하게는 펩타이드/단백질의 비율은, 분말 건조 중량에 대한 총 중량 비율이 최대 100%(w/w)로 제공되도록, 예를 들면, 30.1, 30.2, 30.3 . . . 30.8, 30.9, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38.1, 38.2, 38.3, . . . 38.33, . . . , 38.4, 38.5, 38.6, 38.738.8, 38.9, . . . 39%(w/w)로 증가할 수 있다. 펩타이드(이는 치료 활성 물질로서 제공되지 않음), 바람직하게는 트리펩타이드의 비율을 본원에 기재된 바와 같이 10 내지 1 (w/w)로 감소시키면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율도 분말에서 증가할 수 있다. 예를 들면, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율이 80.1, 80.2, 80.3 . . . 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 88.1, 88.2, 88.3, . . . 88.33, . . . , 88.4, 88.5, 88.6, 88.7, 88.8, 88.9 or 89%(w/w)인 일정한 활성 물질 비율의 10%(w/w) 분말을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 따르는 추가의 양태에 따르면, 당해 분말은 장력 활성 물질, 예를 들면, 트윈 20, 40, 60, 80, 브리예(Brij) 35, 플루로닉 F 88 및 플루로닉 F 127을 함유할 수 있다. 이들은 바람직하게는 0.01-0.1%(w/w)의 농도로 사용된다. 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물을 함유하고 또한 트윈 20을 바람직하게는 장력 활성 물질로서 0.01-0.1%(w/w)의 농도로 함유하는 분무 건조된 분말이 특히 바람직하다.

추가의 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 분말 중의 입자는 MMD 및/또는 MMAD가 1 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 5㎛이다.

추가의 양태에 따르면, 본 발명은, 유리화 온도가 40℃를 초과함을 특징으로 하는, 본원에 기재된 한 가지 조성을 갖는 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 통상적으로, 본 발명에 따르는 상응하는 분말은 최대 유리화 온도가 약 96 내지 110℃이다. 분리된 경우, 당해 값은 또한 보다 높을 수 있다.

추가로, 본 발명은 본 발명에 따르고 본원에 기재된 바와 같은 분무 건조된 분말을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 분무 건조된 분말의 제조

또한, 본 발명은 상기 보다 자세히 기재된 분무 건조된 분말의 제조방법을 제공한다. 분무 건조 공정은, 예를 들면, 약제학적 활성 물질 및 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물을 함유하는 분무용 용액/현탁액을 200℃/120℃(입구/출구 온도) 미만, 바람직하게는 186℃/96℃ 미만, 바람직하게는 186℃/96℃ 내지 60℃/40℃, 예를 들면, 180℃ 내지 150℃/95℃ 내지 80℃에서 분무함을 특징으로 한다. 본 발명에 따르는 방법은 많은 실시예들을 바탕으로 실시예 부분에 더욱 상세하게 기재되어 있다.

본 발명에 따르는 분말은 기본적으로 각각의 활성 물질의 용해도 조건에 따라 약제학적 활성 물질, 바람직하게는 생물학적 거대분자를 수용액 속에 펩타이드 또는 단백질의 형태로 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, pH가 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9인 완충 용액을 주로 사용한다. 흡입 가능한 분말의 제조 동안, pH가 4 내지 7.8인 수용액이 특히 유리하다. 적절한 용해도를 보장하기 위해, 용액의 pH는 펩타이드/단백질의 pH보다 작아야 한다. 수용액은, 예를 들면, 아세톤, 알콜 등과 같은 추가의 수용성 유기 용매를 임의로 함유할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올(n-프로판올 또는 이소-프로판올)과 같은 저급 알콜이 특히 적합하다. 이러한 혼합된 용매 시스템은 일반적으로 수용성 유기 용매를 10 내지 20%(v/v) 함유한다. 분무된 용액 속의 고형분 분획은 일반적으로 0.01 내지 20%(w/w), 바람직하게는 0.05 내지 10%(w/w), 특히 바람직하게는 0.1 내지 5%(w/w)이다. 본 발명과 관련하여, 분무 건조된 분말은 고형분 비율이 10%(w/w), 3.33%(w/w) 또는 2.00%(w/w)인 수용액을 출발물질로 하여 제조하고, 동결 건조된 분말은 고형분 분획이 10%(w/w)인 수용액을 출발물질로 하여 제조한다.

예를 들면, 상기 기재된 바의 부형제 또는 적합한 부형제들의 혼합물은 일반적으로 약제학적 등급의 물 또는 pH가 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9, 특히 바람직하게는 4.0 내지 7.8인 적합한 완충제 용액으로 제2 용기 속에서 용해시키고, 제2 단계로 활성 물질 용액과 혼합한다. 이어서, 용액 또는 현탁액을 약제학적 등급의 물 또는 pH가 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9, 특히 바람직하게는 4.0 내지 7.8인 적합한 완충제 용액을 사용하여 필요한 고형분 함량으로 조정한다.

결과적으로, 본 발명은

약제학적 활성 물질을 수용액/현탁액 속에 용해시키는 단계(a),

락토슈크로즈, 글루코실 슈크로즈 및 말토실 슈크로즈 화합물로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 상기한 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물을 수용액/현탁액 속에 용해/현탁시키는 단계(b),

활성 물질 및 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물이 상이한 용액/현탁액 속에 용해/현탁되는 경우, 이들을 혼합하는 단계(c) 및

하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들) 및 약제학적 활성 물질을 함유하는 용액/현탁액을 200/120℃(입구/출구 온도) 미만, 바람직하게는 60/40 내지 186/95℃의 온도에서 분무하는 단계(d)를 특징으로 하는, 분무 건조된 분말의 제조방법에 관한 것이다.

또한, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 일부를 형성할 수 있다. 상응하게 적합한 당 혼합물의 예로는, 예를 들면, "정의" 부분에 보다 자세히 기재되어 있다. 이 경우, 당 혼합물은, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체와 함께, 하나 이상의 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 추가로 함유할 수 있고, 특히 분말 제조 동안 단당류 및/또는 이당류를 추가로 이용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명과 관련하여, 예를 들면, 락토슈크로즈, 락토즈, 및 사카로즈를 포함하는 당 혼합물을 사용할 수 있고, 총 당 비율에 대한 락토슈크로즈의 비율은 40%(w/w) 이상, 바람직하게는 55%(w/w) 이상, 또한 88%(w/w) 이상이다. 당 혼합물은 바람직하게는 일본에 소재하는 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤(Hayashibara Shoji Inc.)의 뉴카-올리고(Nyuka-Oligo)® LS55P(LS55P로 약칭)로서 지칭되는 당 혼합물이고, 이는 락토슈크로즈 55% 이상, 락토즈 최대 25%(w/w), 사카로즈 최대 10%(w/w)를 함유한다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 당 혼합물은 바람직하게는 일본에 소재하는 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤의 뉴카-올리고® LS9OP(LS9OP로 약칭)로서 지칭되는 당 혼합물이고, 이는 락토슈크로즈 88% 이상, 락토즈 및 사카로즈 최대 10%(w/w)를 함유한다. 글루코실 및 말토실 슈크로즈의 배합물, 바람직하게는 기타 단당류, 이당류 및/또는 다당류와의 배합물로 구성된 당 혼합물을 추가로 사용할 수 있다. 본 발명의 견지에서 적합한 당 혼합물은 결과적으로 글루코실 및 말토실 슈크로즈, 사카로즈, 글루코즈, 및/또는 프럭토즈로 이루어진 것이고, 총 당 비율에 대한 글루코실 및 말토실 슈크로즈의 비율은 바람직하게는 25%(w/w) 이상이다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 글루코실 및 말토실 슈크로즈의 각각의 비율은 총 당 비율 18%(w/w) 이상이다. 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 사용된 당 혼합물은 일본에 소재하는 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤의 커플링 슈가(Coupling Sugar)®로서 지정된 당 혼합물이고, 이는 각각 글루코실 및 말토실 슈크로즈 18%(w/w) 이상, 사카로즈 11 내지 15%(w/w)를 함유하고, 각각 글루코즈 및 프럭토즈 5 내지 9%(w/w)를 함유한다. 또한, 본 발명의 견지에서 일본에 소재하는 하야쉬바라 쇼지 가부시키가이샤의 커플링 슈가 S®로 지정된 당 혼합물이 적합하고, 이는 글루코실 및/또는 말토실 슈크로즈 25%(w/w) 이상, 사카로즈 48 내지 56%(w/w), 및 글루코즈 및 프럭토즈 10%(w/w) 이하를 함유한다.

분무되는 용액/현탁액에서 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 중의 부형제 함량은 분무 용액 또는 현탁액의 고형분 함량에 대해 25% 내지 99.99%(w/w), 바람직하게는 60% 내지 99%(w/w), 특히 바람직하게는 60% 내지 90%(w/w), 더욱 바람직하게는 80 내지 90%(w/w)이다. 활성 물질 농도는 일반적으로 분무되는 용액 또는 현탁액의 고형분 함량에 대해 0.01 내지 75%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 40%(w/w), 특히 바람직하게는 0.01 내지 30%(w/w)이다. 상기 기재된 본 발명에 따르는 분말 조성물을 사용하여, 당해 기술분야의 숙련가들는 분무되는 용액 또는 현탁액을 제조하고, 특히 분무 후, 상응하는 분말 조성물을 생성시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 결과적으로 분무되는 용액/현탁액 중의 고형분 함량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물을 25 내지 99.99%(w/w), 바람직하게는 60 내지 99%(w/w) 함유함을 특징으로 하는, 상기 기재된 바의 분무 건조된 분말의 제조방법에 관한 것이다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 분무되는 용액 또는 현탁액의 고형분 함량이 약제학적 활성 물질을 0.01 내지 75%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 30%(w/w), 특히 바람직하게는 0.33 내지 30%(w/w) 함유함을 특징으로 하는, 상응하는 제조방법에 관한 것이다.

본 발명 방법의 추가의 양태에 따르면, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 예를 들면, 25 내지 99.99%(w/w), 및 약제학적 활성 물질(b)(바람직하게는 생물학적 거대분자) 0.01%(w/w) 이상, 바람직하게는 0.01 내지 75%(w/w)의 고형분 함량을 포함하는 분무 용액 또는 현탁액을 제조하여 분무시키고, 여기서 총 중량%는 분무 용액의 고형분 함량에 대해 최대 100%(w/w)이다. 바람직한 양태에 따르면, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 60%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 내지 90%(w/w), 및 약제학적 활성 물질(b)(바람직하게는 거대분자) 0.01 및 40%(w/w)의 고형분 함량을 포함하는 분무 용액/현탁액을 제조하여 분무시키고, 여기서 용액 또는 현탁액의 총 중량%는 분무 용액의 고형분 함량에 대해 최대 100%(w/w)이다.

상기 기재된 바의 본 발명에 따르는 분말에 따르면, 본 발명의 추가의 양태에 따라 분무되는 용액/현탁액은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 하나 이상의 염을 추가로 함유한다. 부형제는 바람직하게는 아미노산, 펩타이드 또는 이들의 염, 당, 폴리올, 유기 산의 염, 및/또는 중합체이다.

바람직하게는, 분무 용액은, 약제학적 활성 물질 및 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 이외에, 기타 부형제로서 하나 이상의 아미노산 및/또는 펩타이드 또는 단백질을 함유한다. 또한, 본 발명은 결과적으로 분무되는 용액 또는 현탁액이, 이의 고형분 함량에 대해, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 60%(w/w) 이상, 하나 이상의 아미노산 및/또는 하나 이상의 펩타이드(b) 1 내지 39.99%(w/w), 및 약제학적 활성 물질(c) 0.01%(w/w)를 함유함을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말의 제조방법에 관한 것이다. 약제학적으로 허용되는 염, 펩타이드 및 아미노산을 포함하는 적합한 부형제의 예로는, 본 특허 명세서에서 "본 발명에 따르는 분말"하에 기재되어 있다. 여기서 언급된 펩타이드는 약제학적 활성 물질을 나타내지는 않지만, 약제학적 활성 물질 자체가 펩타이드인 경우에도 첨가된다.

추가의 양태에 따르면, 분무 용액은, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 이외에, 하나 이상의 아미노산을 추가의 부형제로서 함유한다. 유리한 것으로 간주되는 분무 용액/현탁액은 고형분 함량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 내지 90%(w/w), 아미노산(b) 1 내지 19.99%(w/w), 및 약제학적 활성 물질(c)(바람직하게는 펩타이드/단백질, 예를 들면, 항체) 0.01%(w/w) 이상을 포함한다. 이 경우에 약제학적 활성 물질의 비율은 바람직하게는 0.01 내지 최대 74%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 39%(w/w)이고, 여기서 총 고형분 잔기는 최대 100%이다. 이 경우, 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는 상응하는 분말을 제조할 수 있고, 총 고형분 비율이 최대 100%(w/w)로 되도록, 중량 비율을 조정할 수 있다.

(총 고형분 함량에 대한) 약제학적 활성 물질의 비율이, 예를 들면, 10%(w/w)이고 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율이 80%(w/w)인 경우, 당해 기술분야의 숙련가들는 최대 10%(w/w)의 아미노산을 분무 용액/현탁액에 첨가할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.

추가의 바람직한 양태에 따르면, 분무 용액은, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 이외에, 이소류신을 추가의 부형제로서 추가로 함유한다. 유리한 것으로 간주되는 용액 또는 현탁액은 고형분 함량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 내지 90%(w/w), 이소류신(b) 1 내지 19.99%(w/w), 및 약제학적 활성 물질(c)(바람직하게는 펩타이드/단백질, 예를 들면, 항체) 0.01%(w/w) 이상을 함유하는 것이다. 이 경우, 약제학적 활성 물질의 비율은 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 농도 인자로서 바람직하게는 0.01 내지 최대 74%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 39%(w/w)이고, 여기서 총 고체 함량 비율은 최대 100%(w/w)이다. 이 경우, 당해 기술분야의 숙련가들은 상응하는 분말을 제조할 수 있고, 총 고형분 비율이 최대 100%(w/w)로 되도록, 중량 비율을 조정할 수 있다. (총 고형분 함량에 대해) 약제학적 활성 물질의 비율이, 예를 들면, 10%(w/w)이고 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율이 80%(w/w)인 경우, 당해 기술분야의 숙련가들은 최대 10%(w/w)의 이소류신을 분무 용액/현탁액에 첨가할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.

추가의 양태에 따르면, 분무되는 용액은, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 이외에, 하나 이상의 트리펩타이드, 바람직하게는 이소류신을 함유하는 트리펩타이드, 특히 바람직하게는 트리이소류신을 함유한다. 유리한 것으로 간주되는 분무 용액 또는 현탁액은 고형분 비율이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물(a) 25%(w/w) 이상, 바람직하게는 60 내지 90%(w/w), 트리펩타이드, 바람직하게는 트리이소류신(b) 1 내지 19.99%(w/w), 및 약제학적 활성 물질(c)(바람직하게는 펩타이드/단백질, 예를 들면, 항체) 0.01%(w/w) 이상을 함유하는 것이고, 여기서 총 고형분 비율은 최대 100%(w/w)이다. 이 경우, 약제학적 활성 물질의 비율은, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 농도 인자로서, 바람직하게는 0.01 내지 최대 74%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 39%(w/w)이고, 여기서 총 고형분 함량 비율은 최대 100%이다. 당해 기술분야의 숙련가들은 상응하는 분말을 제조할 수 있고, 총 고형분 함량 비율이 최대 100%(w/w)로 되도록, 중량 비율을 조정할 수 있다. (총 고형분 함량에 대해) 약제학적 활성 물질의 비율이, 예를 들면, 10%(w/w)이고 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율이 80%(w/w)인 경우, 당해 기술분야의 숙련가들은 최대 10%(w/w)의 트리펩타이드, 바람직하게는 트리이소류신을 분무 용액/현탁액에 첨가할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.

위에서 언급한 바와 같이, pH 3 내지 11, 바람직하게는 3.5 내지 9, 특히 바람직하게는 4.0 내지 7.8에서 분무되는 용액을 제조하여 분무하는 것이 유리하다. 적합한 완충제 시스템은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 완충제 시스템으로서 무기염 또는 유기염의 사용은 일반적으로 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.

각각의 단백질 또는 펩타이드에 대한 최적 부형제 및 단백질 함량은 일반적으로 실험적으로 측정한다. 또한, 본 발명의 바람직한 제형은 우수한 응집물 형성 억제를 유지하면서 분말 특성, 예를 들면, 분산성 및 유동성을 개선시키기 위해 추가의 부형제를 하나 이상 함유할 수 있다.

분무는 통상적인 분무 건조기, 예를 들면, 니로 아/에스(Niro A/S)(Soeborg, DK), 부히 라보르테크닉 게엠베하(Buchi Labortechnik GmbH)(Flawil, CH)에서 제조된 기구 등으로 수행한다. 분무 건조를 위한 최적 조건은 각각 상응하는 제형에 따라 좌우되고 실험적으로 측정되어야 한다. 공기를 일반적으로 가스로서 사용한다. 그러나, 기타 불활성 가스, 예를 들면, 질소 또는 아르곤이 적합하다. 또한, 분무 건조 온도, 즉 입구 온도 및 출구 온도는 사용된 활성 물질의 감온성에 따라 결정되고, 각각의 경우에 사용된 안정화제에 따라 결정된다. 50 내지 200℃의 입구 온도를 갖는 것이 일반적이고, 출구 온도는 통상 30 내지 150℃이다. 본 발명과 관련하여, 약 170 내지 185℃의 입구 온도 및 80 내지 100℃의 출구 온도가 사용된다. 그러나, 또한 안정화제 잔기에 따라 200℃ 이하, 바람직하게는 60 내지 185℃의 입구 온도, 및 120℃ 이하, 바람직하게는 40 내지 105℃의 출구 온도를 사용할 수 있다. 분무는 일반적으로 약 20 내지 150psi, 바람직하게는 약 30 또는 40 내지 100psi, 예를 들면, 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100psi의 압력에서 수행한다.

부히 형태 B-290 분무 건조기와 관련하여, 액체 공급 속도는 일반적으로 0.1 내지 100ml/분, 바람직하게는 0.1 내지 30ml/분, 예를 들면, 약 3ml/min이다. 당해 문맥에서, 20 내지 40㎥/h, 바람직하게는 30 내지 40㎥/h, 예를 들면, 38.3㎥/h의 흡입기 유동 속도, 및 0.3 내지 2.5㎥/h, 바람직하게는 약 0.67㎥h, 1.05㎥/h, 및 1.74㎥/h의 분무 속도가 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.

분무 건조된 활성 물질 제형은 임의로 제2 온화한 건조(후-건조)시킬 수 있다. 당해 목적은 제형 속에서 보다 균일한 잔류 함수량, 바람직하게는 2%(w/w) 미만을 수득하여, 활성 물질 안정성 및 유리화 온도, 유동성 및 분산성과 같은 분말 특성 둘 다를 증가시키는 것이다. 후-건조 공정의 조건은 활성 물질의 응집물 형성이 상당히 증가하지 않도록 선택되어야 한다. 이는 약제학적 거대분자, 예를 들면, 펩타이드/단백질의 사용에도 특히 적용된다. 분무 건조된 활성 분말 제형을 제조하고, 추가로 가공하고, 바람직하게는 건조 조건하에(낮은 상대 습도에서) 저장한다. 제2 건조 공정은 분무 건조 후 비교적 높은 잔류 함수량에도 불구하고 분말의 수분 함량을 추가로 감소시킬 수 있다. 놀랍게도, 바람직한 제형에 있어서, 본 발명의 대상인 부형제는 심지어 최적이 아닌 공정 및 저장 조건하에도 단백질을 안정화시킨다.

분무 건조된 건조 분말 제형의 특성

본 발명의 범위내에서 제조한 건조 단백질 분말 제형의 잔류 함수량은 15%(w/w) 미만, 일반적으로 10%(w/w) 미만, 바람직하게는 6%(w/w) 미만이다. 또한, 분무 건조된 단백질 분말 제형의 잔류 함수량은 바람직하게는 5%(w/w) 미만, 특히 바람직하게는 3%(w/w) 미만, 가장 바람직하게는 0.2 내지 2.0%(w/w)이다. 잔류 수분 함량이 낮은 제형은 일반적으로 팩키징 및 저장 동안 증가된 안정성을 나타낸다. 게다가, 본 발명에 따르는 건조 단백질-분말 제형은 특히 흡습성이다. 즉, 이들은 이의 환경으로부터 수분을 흡수하는 경향이 있다. 이를 피하기 위해, 당해 분말은 일반적으로 공기의 수분을 배제하는 용기, 예를 들면, 블리스터 팩 속에 저장한다. 놀랍게도, 본 발명에 따르는 분말의 선택된 제형에서 43% 상대습도에서 1개월간의 개방 저장 후에도, 분말이 단백질 안정성 및 흡입 가능성 둘 다의 면에서 안정하게 유지되는 것으로 밝혀졌다.

본원에 기재된 부형제의 안정화 효과는 단백질을 분무 건조 및 저장 동안 과도한 스트레스로부터 보호할 수 있다. 부형제의 부재하에 분무 건조된 순수한 단백질 제형은 다량의 응집물을 형성한다. 열, 전단 스트레스, 및 공기-물 계면에서 변성과 같은 공정 의존적 요인은 분무 건조 (약 3.7 또는 6.6% 이하 응집) 동안 및 후속적인 후-건조(약 4.0 또는 5.8% 이하 응집) 동안 응집을 유발한다. 저장 과정 중에, 단백질의 안정화 수화물 쉘의 부재는 거대한 응집(약 11.8 내지 약 18.9% 응집)을 유발한다.

순수한 단백질 제형과 반대로, 본 발명의 바람직한 분무 건조된 제형은 둘 다 분무 건조 후 응집물의 형성을 감소시키고 다양한 저장 조건하에서도 이를 매우 낮은 수준으로 유지시킬 수 있다. 분무 건조 및 후속적인 진공 건조를 통해, 약 4.0% 응집물이 순수한 단백질 제형에서 형성되는 반면, 약 0.5 내지 약 1.8% 응집물만이 바람직한 제형에서 형성된다. 강제 저장 안정성의 특히 도전 저장 조건(40℃, 75% 상대습도)하에서, 바람직한 제형은 순수한 단백질 제형(약 18.2 내지 18.9% 응집) 및 부형제로서 트레할로스를 갖는 유사한 참조 제형에 대해 확실한 우수성(약 1.0 내지 약 13.1% 응집)을 나타낸다. 이러한 잇점은 실시예 4에 기재된 제형과 비교할 때 특히 명확해진다. 분무 용액 속의 트리이소류신의 첨가는 분말의 공기역학 특성을 상당히 개선시킨다. 놀랍게도, 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체, 및 트리이소류신, 특히 LS55P 및 트리이소류신 및 LS9OP 및 트리이소류신을 함유하는 배합물만이 단백질을 응집(오직 0.7 내지 4.4% 응집)으로부터 보호할 수 있다. 국제 공개공보 제WO 01/32144호에 기재된 트리이소류신과 배합되어 사용되는 라피노즈(12.6% 응집) 및 하이드록시에틸 전분(약 18.6% 응집) 또는 우세한 안정화제로서 기재된 트레할로즈는, 트리이소류신과 배합되는 특히 도전 조건하에서 단백질을 응집물로부터 보호할 수 없다. 또한, LS55P-트리이소류신 제형 및 LS9OP-트리이소류신 제형 둘 다 사카로즈-트리이소류신 제형(5.6% 응집) 및 사카로즈-락토즈-트리이소류신 제형(8.8% 응집)에 대해 명백히 유리한 것처럼 보인다. 또한, LS55P가, 사카로즈와 함께, 락토즈를 25% 이하로 함유한다는 점에서 훨씬 보다 놀랍다. 단백질 안정성에서 당 락토즈를 감소시킴으로써 발휘된 네가티브 효과가 락토슈크로즈로 인해 LS55P의 경우 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체에 의해 보상되는 경우가 명확히 있다. 분말 제형의 당 비율에서 락토슈크로즈의 높은 비율은 단백질 안정성(참조: LS9OP 제형)에서 훨씬 보다 유리하다.

특히 탈안정화 조건(40℃, 75% 상대습도에서 1주)하에 비교적 단기간 저장 동안, 혼입된 단백질에서 이미 상당한 저장 효과를 갖는 제형은 훨씬 온화한 표준 저장 조건(예: 약 25℃에서 1년 건조)하에 단백질을 장기간 안정화시킨다.

평형화에 이은, 40℃에서의 건조 조건(평형된 저장 안정성)하에 4주간의 저장 후, LS55P 및 커플링 슈가를 함유하는 분말 제형은 특히 순수한 단백질 분말(약 11.8% 응집)과 비교하여 낮은 응집물 함량(약 1.4 내지 3.2% 응집)로 구별된다.

평형화에 이은, 40℃에서의 건조 조건(진공 건조된 저장 안정성)하에 4주간의 저장 후, LS55P 및 커플링 슈가를 함유하는 분말 제형은 특히 순수한 단백질 분말(약 13.2% 응집)과 비교하여 낮은 응집물 함량(약 1.1 내지 2.1% 응집)으로 구별된다.

약 35%의 미세 입자 분획을 갖는 LS55P(80%), 이소류신(10%), 및 IgG1(10%) 제형은 진공 건조에 이은, 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서의 건조 조건하에 3개월간의 저장 후 질소하에 충전 후 1.9% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.

분무 건조 후 약 3.9㎛의 MMAD 및 58.3%의 미세 입자 분획을 갖는 LS55P(80%), 트리이소류신(10%), 및 IgG1(10%) 조성물은 건조 진공에 이은, 2 내지 8℃, 및 25C에서의 건조 조건하에 3개월간의 저장 후 질소하에 충전 후 1.9% 이하의 응집물 함량을 나타내고, 40℃에서의 건조 저장 조건(3개월간의 안정성)하에 2.6% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.

약 43% 상대습도 및 25℃에서 1개월간의 개방 저장(1개월간의 개방 안정성) 후, 상술한 LS55P(80%), 트리이소류신(10%), 및 IgG1(10%) 제형은 추가로 대략 동일한 낮은 MMAD(약 3.8㎛) 및 동일한 높은 미세 입자 분획(약 59.6%)에서 낮은 응집물 함량(약 1.3%)을 나타낸다.

분무 건조 후 약 3.8㎛의 MMAD, 약 2.8㎛의 MMD, 및 약 24%의 미세 입자 분획을 갖는 LS9OP(90%) 및 IgG1(10%) 제형은 진공 건조에 이은, 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서의 건조 조건하에 1개월 및 3개월간의 저장(1개월 및 3개월간의 안정성) 후 질소하에 충전 후 각각 1.2 및 2.2% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.

분무 건조 후 약 28%의 미세 입자 분획을 갖는 LS9OP(80%), 이소류신(10%), 및 IgG1(10%) 제형은 진공 건조에 이은, 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서의 건조 조건하에 1개월 및 3개월간의 저장(1개월 및 3개월간의 안정성) 후 질소하에 충전 후 각각 0.9 및 1.1% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.

분무 건조 후 약 4.8㎛의 MMAD 및 약 53.2%의 미세 입자 분획을 갖는 LS9OP(80%), 트리이소류신(10%), 및 IgG1(10%) 제형은 진공 건조에 이은, 2 내지 8℃, 25℃, 및 40℃에서의 건조 조건하에 1개월 및 3개월간의 저장(1개월 및 3개월간의 안정성) 후 질소하에 충전 후 각각 1.0 및 2.3% 이하의 응집물 함량을 나타낸다.

약 43% 상대 공기 습도 및 25℃에서 1개월 및 3개월간의 개방 저장(개방 1개월 및 3개월간의 안정성) 후, 상기 기재된 LS9OP(80%), 트리이소류신(10%), 및 IgG1(10%) 제형에서의 변화는 추가로 약 0.5% 및 0.7% 또는 0.8% 이하의 낮은 응집물 함량을 나타낸다. 분무 건조 후, MMAD 값은 3.9 내지 3.3㎛이고, FPF 값은 약 55.6 내지 58.9%이다. 약 43% 상대습도 및 25℃에서 1개월간의 개방 저장 후, 상기 기재된 제형은 추가로 낮은 MMAD 값(약 4.1 내지 3.5㎛) 및 높은 미세 입자 분획(약 62.3 내지 67.3%)을 나타낸다.

분무 건조 조건에서 변화를 통해, 바람직하게는 평균 입자 크기(MMD)가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 분말을 제조할 수 있다. 특히 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 이러한 입자의 평균 입자 크기는 7.5㎛ 미만, 바람직하게는 5㎛ 미만이다. 평균 입자 크기가 4㎛ 미만, 보다 바람직하게는 3.5㎛ 미만인 입자가 특히 바람직하다. 또한, 평균 입자 직경이 0.1 내지 5㎛, 바람직하게는 0.2 내지 4㎛인 입자를 제조할 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 상응하는 입자는 입자 크기가 40㎛ 이상인 락토즈와 같은 흡입 가능하지 않은 입자와 혼합한다. 비율은 바람직하게는 15% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 30% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 40% 이상, 특히 바람직하게는 50 또는 60% 이상에 해당한다.

평균 입자 크기(MMD)와 함께, 흡입성은 평균 공기역학적 입자 직경(MMAD)에 따라 크게 좌우된다. 본 발명에 따르는 입자의 MMAD는 바람직하게는 10㎛ 미만, 보다 바람직하게는 7.5㎛ 미만이다. MMAD가 5.5㎛ 미만, 바람직하게는 5㎛ 미만, 훨씬 보다 바람직하게는 4.5㎛ 미만인 입자로 이루어진 분말이 특히 유리하다. 실시예에 기재된 분말은 최적 분무 건조 조건과 본 발명에 따르는 부형제의 적합한 선택 및 농도를 조합함으로써 상응하는 입자 크기로 제조할 수 있다. 아미노산 및/또는 트리펩타이드의 첨가는 특히 MMAD가 7.5㎛ 미만, 바람직하게는 5.5㎛ 미만인 흡입 가능한 입자의 비율을 증가시키면서 입자 성능을 개선시킨다. 이소류신 및 트리이소류신의 첨가를 통해, FPF가 28% 초과, 바람직하게는 40% 초과, 보다 바람직하게는 50% 초과, 훨씬 보다 바람직하게는 55% 초과(실시예 참조)인 흡입 가능한 분말을 제조할 수 있다.

게다가, 본 발명에 따르는 분말은 40℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 보다 바람직하게는 55℃ 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 60℃ 이상의 유리화 온도로 구별된다. 특히 바람직한 분말의 유리화 온도는 65℃ 이상이다. 본 발명에 따르는 분말의 유리화 온도는 일반적으로 40 내지 110℃에 해당한다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적 활성 물질 및 LS9OP, LS55P, 및 커플링 슈가 또는 커플링 슈가 S를 함유하는 분말, 바람직하게는 분무 건조된 분말에 관한 것이고, 이의 유리화 온도는 40℃ 이상, 바람직하게는 45 내지 60℃에 해당한다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 유리화 온도는 55℃ 이상, 바람직하게는 55 내지 60℃에 해당한다.

분무 건조된 분말의 이용

본 발명에 따르는 분말은 의약품의 제조, 바람직하게는 흡입용 의약품의 제조에 적합하다.

동결 건조된 분말

또한, 분말은 후속의 분쇄(pulverisation)(실시예 참조)를 보장하는 동결 건조로 제조할 수 있다. 본원에서 설명된 실시예에서, 분쇄는 냉동보존(lyophilisation) 바이알에서 스패츌라에 의해 가능한 한 가장 간단한 방식으로 형성한다. 또한, 냉동보존물은 마찰 밀, 볼 밀, 로드 밀, 모르타르 밀, 공기젯 밀과 같은 적합한 밀, 또는 기타 적합한 공정[참조: Bauer, Fromming, Fuhrer, 6th edition]으로 자명하게 분쇄할 수 있다.

동결 건조되고 분쇄된 건조 분말 제형의 특성

본 발명의 범위 내에서 제조된 건조 단백질-분말 제형의 잔류 함수량은 15%(w/w) 미만, 일반적으로 10%(w/w) 미만, 바람직하게는 5%(w/w) 미만이다. 또한, 동결 건조된 단백질-분말 제형의 잔류 함수량은 바람직하게는 3%(w/w) 미만, 특히 바람직하게는 2%(w/w) 미만, 가장 바람직하게는 0.2 내지 1.5%(w/w)이다. 잔류 수분 함량이 낮은 제형은 일반적으로 팩키징 및 저장 동안 개선된 안정성을 나타낸다. 게다가, 본 발명에 따르는 건조 단백질-분말 제형은 특히 흡습성이다. 즉, 이들은 이의 환경으로부터 수분을 흡수하는 경항이 있다. 이를 피하기 위해, 당해 분말은 일반적으로 공기의 수분을 배제하는 용기, 예를 들면, 블리스터 팩 속에 저장한다.

본원에 기재된 부형제의 안정화 효과는 단백질을 동결 건조 및 저장 동안 극한 스트레스로부터 보호할 수 있다. 부형제의 부재하에 동결 건조시된 순수한 단백질 제형은 다량의 응집물을 형성한다. 동결 시간에서의 스트레스, 농도, pH 이동 및 공기-물 계면에서 변성과 같은 공정 의존적 요인은 동결 건조 동안 응집(약 2.1% 이하의 응집)을 유발한다. 저장의 과정 중에, 단백질의 안정화 수화물 쉘의 부재는 거대한 응집(20.5% 응집)을 유발한다.

순수한 단백질 제형과 반대로, 본 발명의 바람직한 동결 건조된 제형은 둘 다 동결 건조 후 응집물의 형성을 감소시키고 상이한 저장 조건하에서도 이를 매우 낮은 수준으로 유지시킬 수 있다. 강제 저장 안정성의 특히 도전 저장 조건(40℃, 75% 상대습도)하에서, 동결 건조되고 분쇄된 냉동보존물은 순수한 단백질 제형(약 14.5% 응집) 및 부형제로서 만니톨을 갖는 유사한 참조 제형(약 34.0% 응집)에 대해 확실히 우수성(약 1.2 내지 약 1.5% 응집)을 나타낸다.

특히 탈안정화 조건(40℃, 75% 상대습도에서 1주)하에 비교적 단기간 저장 동안, 혼입된 단백질에서 이미 상당한 안정화 효과를 갖는 제형은 훨씬 온화한 표준 저장 조건(예: 약 25℃에서 1년 건조)하에 단백질을 장기간 안정화시킨다.

동결 건조, 분쇄 및 평형화에 이은, 40℃에서 건조 조건(평형된 저장 안정성)하에 4주간의 저장 후, LS55P 및 커플링 슈가를 함유하는 분말 제형은 특히 순수한 단백질 분말(약 15.3% 응집) 및 부형제로서 만니톨을 갖는 유사한 참조 제형(약 11.6% 응집)과 비교하여 낮은 응집물 함량(약 2.6 및 4.6% 응집)으로 구별된다.

동결 건조, 분쇄, 및 평형화에 이은, 40℃에서 건조 조건(진공 건조된 저장 안정성)하에 4주간의 저장 후, LS55P 및 커플링 슈가를 함유하는 분말 제형은 특히 순수한 단백질 분말(약 14.5% 응집) 및 부형제로서 만니톨을 갖는 유사한 참조 제형(약 6.2% 응집)과 비교하여 낮은 응집물 함량(약 1.2 및 1.5% 응집)으로 구별된다.

게다가, 본 발명에 따르는 분말은 40℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 보다 바람직하게는 55℃ 이상의 유리화 온도로 구별된다. 본 발명에 따르는 분말의 유리화 온도는 일반적으로 40 내지 110℃에 해당하지만, 각각의 경우에 상기 값을 초과할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적 활성 물질 및 LS9OP, LS55P, 및 커플링 슈가 또는 커플링 슈가 S를 함유하는 분말, 바람직하게는 동결 건조된 분말에 관한 것이고, 이의 유리화 온도는 40℃ 이상, 바람직하게는 45 내지 60℃에 해당한다. 추가의 바람직한 양태에 따르면, 유리화 온도는 55℃ 이상, 바람직하게는 55 내지 60℃ 또는 110℃에 해당한다.

본 발명에 따르는 분말의 투여

본 발명에 따르는 분무 건조된 분말 제제는 기본적으로 소위 건조 분말 흡입기 등을 통해 건조 분말로서 직접 이용하거나, 현탁 또는 재구성한 후, 소위 분무기를 통해 에어로졸의 형태로 이용할 수 있다. 이 경우, 본 발명에 따르는 흡입성 분말은 공지된 흡입기로 투여할 수 있다.

본 발명에 따르는 흡입성 분말은, 미국 특허공보 제4,570,630호에 기재된 바와 같이 측정 챔버로, 또는 독일 공개특허공보 제36 25 685호에 기재된 바와 같이 기타 기구로 저장 용기로부터 단일 용량을 투여하는 흡입기로 투여할 수 있다. 본 발명에 따르는 흡입성 분말은 바람직하게는, 예를 들면, 국제 공개공보 제94/28958호에 기재된 바와 같이 흡입기 속에서 사용하는 캡슐[소위 인핼렛트(inhalette)] 속에 충전한다.

추가로 적합한 흡입기의 예로는, 예를 들면, 미국 특허공보 제5,458,135호, 미국 특허공보 제5,785,049호, 또는 국제 공개공보 제WO 01/00263호에 기재되어 있다. 추가의 적합한 흡입기는 국제 공개공보 제WO 97/41031호, 미국 특허공보 제3,906,950호, 및 미국 특허공보 제4,013,075호에 공지되어 있다. 건조 분말 제제에 대한 추가의 분산 흡입기는 유럽 공개특허공보 제129 985호, 유럽 공개특허공보 제472 598호, 유럽 공개특허공보 제467 172호, 및 미국 특허공보 제5,522,385호에 기재되어 있다.

본 발명에 따르는 흡입성 분말은, 예를 들면, 상표명 터부할러(Turbuhaler)®[제조사: 아스트라제네카 엘피(AstraZeneca LP)]로 공지된 흡입기로 투여하거나, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제237 507호에 공개된 흡입기로 투여할 수 있다. 기타 적합한 흡입기는 로타핼러(Rotahaler)®[제조사: 글락소스미스클라인 코포레이션(GlaxoSmithKline Corp.)], 디스커스(Discus)®(제조사: 글락소스미스클라인 코포레이션), 스피로스(Spiros)TM 흡입기[제조사: 듀라 파마슈티칼즈(Dura Phrmaceuticals)] 및 스핀핼러(Spinhaler)®[제조사: 피스콘(Fiscon)]이다.

인핼렛트 형태의 본 발명에 따르는 의약품 배합물을 투여하기에 특히 바람직한 흡입기가 도 24에 도시되어 있다. 캡슐로부터 분말화 의약품을 흡입하기 위한 흡입기(핸디핼러)는, 공기 유입 개구부가 있고 체 하우징(4)을 통해 고정된 체(5)가 제공된 2개의 창(2), 데크(3)를 함유하는 하우징(1), 2개의 둥근 바늘(7)을 갖고 스프링(8)을 통해 움직일 수 있는 프레서(9)가 제공된 데크(3)와 연결된 흡입 챔버(6) 및 유동 저항을 조정하기 위한 하우징(1), 데크(3), 및 캡(11), 및 공기 통과 개구부(13)를 갖는 축(10)을 통해 연결된 마우스피스(12)를 특징으로 한다.

상기 기재된 바람직한 용도와 관련하여 본 발명에 따르는 흡입성 분말이 캡슐(인핼렛트)로 충전될 때, 캡슐당 1 내지 30mg의 충전량이 적절하다.

추가로 본 발명에 따르는 흡입성 분말은 추진제를 함유하는 흡입성 에어로졸 또는 추진제가 없는 흡입성 에어로졸로서 투여할 수 있다. 이 경우, 본 발명에 따르는 분말은 압력 액화 가능한 용액 또는 용액 혼합물 속에 현탁시키거나 수용액 속에서 재구성한다. 적합한 현탁액 또는 용액은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 재구성은 pH가 3 내지 11, 바람직하게는 4 내지 9인 생리학적 용액에서 유리하다. pH가 5.5 내지 7.8인 수용액에서의 재구성이 특히 유리하다. 본 발명에 따르는 분말의 재구성을 위한 추진제 함유 현탁액 또는 용액은 안정화제, 유화제, 계면활성제, 또는 수용성 유기 용매의 형태로 기타 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 적절한 물질은, 예를 들면, 문헌[참조: Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 178-184; Adler, 1998, Journal of Pharmaceutical Sciences, 88(2), 199-208]에 기재된 바와 같이 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 또한, 본 발명에 따르는 분말의 현탁액 또는 재구성에 의해 제조된 상응하는 흡입성 에어로졸은 본 발명의 목적을 구성한다.

또한, 본 발명에 따르는 흡입성 에어로졸을 제조하기 위해 사용되는 추진제는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 추진제는 n-프로판, n-부탄, 또는 이소부탄, 및 할로겐화 탄화수소와 같은 탄화수소, 예를 들면, 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판, 또는 사이클로부탄의 클로로화 및 플루오르화 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 기재된 추진제는 단독으로 또는 이들의 혼합물로서 사용할 수 있다. 특히 바람직한 추진제는 TG11, TG12, TG134a(1,1,1,2--테트라플루오로에탄), TG227(1,1,12,3,3,3-헵타플루오로프로판), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체이고, 추진제 TG134a, TG227, 및 이들의 혼합물이 바람직하다.

본 발명에 따르는 추진제 함유 흡입성 에어로졸은 활성 물질을 5%(w/w) 이하 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 에어로졸은, 예를 들면, 약제학적 활성 물질을 0.002 내지 5%(w/w), 0.01 내지 3%(w/w), 0.015 내지 2%(w/w), 0.1 내지 2%(w/w), 0.5 내지 2%(w/w) 또는 0.5 내지 1%(w/w) 함유한다. 상응하는 활성 물질 농도를 갖는 흡입성 에어로졸은 적절한 양의 용매로 본 발명에 따르는 분말의 재구성에 의해 제조할 수 있다.

또한, 상기 기재된 본 발명에 따르는 추진제 함유 흡입성 에어로졸은 공지된 최신식 흡입기(MDI = 정량식 흡입기)로 투여할 수 있다. 당해 문맥에서, 벤톨린(Ventolin)®[제조사: 벤톨린 파마시(Ventolin Pharmacy)] 또는 미국 특허공보 제5,32,094호 또는 미국 특허공보 제5,672,581호에 기재된 흡입기를 참조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면은, 상기 에어로졸의 투여에 적합한 하나 이상의 흡입기와 배합된, 상기 기재된 바와 같이 추진제 함유 에어로졸의 형태인 의약품에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 기재된 본 발명에 따르는 추진제 함유 에어로졸을 함유함을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 적합한 흡입기에 적합한 밸브가 장착되어 있고, 상기 기재된 본 발명에 따르는 추진제 함유 흡입성 에어로졸을 함유하는 카트리지에 관한 것이다. 적합한 카트리지 및 당해 카트리지를 본 발명에 따르는 추진제 함유 흡입성 에어로졸에 충전하기 위한 공정은 당해 분야에 공지되어 있다.

본 발명에 따르는 분말은 추가로 추진제가 없는 흡입성 용액 또는 현탁액 속에 재구성할 수 있다. 상응하는 추진제가 없는 흡입성 용액은, 예를 들면, 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용매, 필요하다면, 수성 용매와 혼합된 에탄올성 용매를 함유한다.

수성/에탄올성 용매 혼합물의 경우에, 물에 비해 에탄올의 상대 비율은 제한되지는 않지만, 최대 한계치는 바람직하게는 에탄올의 70%(v/v) 이하, 특히 60%(v/v) 이하이다. 잔류 용적율은 물로 채워진다. 본 발명에 따르는 추진제가 없는 흡입성 용액은 공용매 및/또는 상기 기재된 기타 부형제와 혼합할 수 있다. 예를 들면, 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들면, 알콜, 특히 이소프로필 알콜, 글리콜, 특히 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜, 및 폴리옥시에틸렌 지방산을 함유하는 공용매를 사용할 수 있다. 당해 문맥에서, 부형제 및 첨가제는 활성 물질은 아니지만, 활성 물질 제형의 품질을 보장하기 위해 활성 물질(들)과 함께, 약리학적으로 적합한 용매에서 제형화될 수 있는 약리학적으로 상용성 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 물질은 바람직하게는 목적하는 치료와 관련하여 약리학적 효과가 없거나, 뚜렷하거나 최소한 목적하지 않는 약리학적 효과를 갖지 않는다. 상술한 부형제 및 첨가제는, 계면활성제, 예를 들면, 소야 레시틴, 올레핀산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착물화제, 항산화제, 및/또는 최종 약물 제형의 저장 기간을 보장하거나 연장시키는 보존제와 함께, 항미료, 비타민, 및/또는 기타 당해 분야에 공지된 첨가제를 포함한다. 또한, 첨가제는 약리학적으로 무해한 염, 예를 들면, 등장성 제제로서 염화나트륨을 포함한다. 바람직한 부형제는, pH를 조정하기 위해 이미 사용되지 않았다면, 아스코르빈산과 같은 항산화제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤, 및 사람에 존재하는 유사한 비타민 또는 프로비타민을 포함한다. 보존제는 세균에 의한 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 사용할 수 있다. 당해 분야에 공지된 적합한 보존제는 특히 당해 분야에 공지된 농도로 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 상기 기재된 보존제는 바람직하게는 50mg/100㎖ 이하, 특히 바람직하게는 5 내지 20mg/100㎖의 농도로 함유된다. 또한, 따라서 본 발명은 본 발명에 따르는 분말의 재구성에 의해 제조한 추진제가 없는 흡입성 에어로졸에 관한 것이다.

소량의 액체 제형을, 흡입기에 사용하기 위한 적합한 치료학적 에어로졸로 치료학적으로 필요한 용량으로 몇초내에 분무할 수 있는 흡입기가 본 발명에 따르는 추진제가 없는 흡입성 용액의 분야에 특히 적합하다. 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 특히 바람직하게는 10 내지 30㎕ 양의 활성 물질 용액이 1스트로크를 사용하여, 에어로졸의 흡입 가능한 분획이 치료학적으로 유효량에 상응하도록, 평균 입자 크기가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 에어로졸을 형성할 수 있는 분무기가 본 발명의 범위 내에서 바람직하다.

흡입 투여하기 위한 복용량의 액체 약물을 추진제 없이 투여하는 종류의 장치는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 91/14468호 및 국제 공개공보 제WO 97/12687호에 자세히 기재되어 있다(특히, 도 6a 및 도 6b). 본 발명의 범위내에, 상세한 설명의 관련 부분을 포함하여, 국제 공개공보 제97/12687호의 해당 도 6a 및 도 6b를 명확히 참조한다. 또한, 당해 공보에 기재된 분무기(장치)는 상표명 레스피매트(Respimat)®[제조사: 베링거 잉겔하임 파르마(Boehringer Ingelheim Pharma)]로 공지되어 있다. 이는 거의 원통 형태 및 길이 9 미만 내지 15cm 및 너비 2 내지 4cm의 작고 편리한 크기 때문에, 당해 장치는 환자가 항상 소지할 수 있다. 분무기는 흡입 가능한 에어로졸을 생성시도록 특정 용적의 약물 제형을 고압하에 작은 노즐을 통해 분무한다.

바람직한 분무기는 기본적으로

- 상부 하우징 부분에 닫혀 있고 하나의 말단에서 노즐 또는 노즐 배열을 갖는 노즐 바디를 포함하는 펌프 하우징,

- 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤,

- 중공 피스톤이 닫혀 있고 상부 하우징 부분에 위치한 플렌지,

- 상부 하우징 부분에 위치한 차단 메카니즘,

- 스프링이 위치하고, 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분에 탑재되어 회전하는 스프링 하우징 및

- 축 방향으로 스프링 하우징에 삽입된 하부 하우징 부분을 특징으로 하는, 상부 하우징 부분, 펌프 하우징, 노즐, 차단 메카니즘, 스프링 하우징, 스프링, 및 공급 용기로 이루어진다.

밸브 바디를 갖는 중공 피스톤은 국제 공개공보 제97/12687호에 기재된 장치에 상응한다. 이는 부분적으로 펌프 하우징의 실린더를 발사하고 실린더 사이에서 움직일 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 도 1 내지 도 4, 특히 도 3 및 상세한 설명에 사용된 관련 부분을 참조한다. 스프링 작동시, 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤은 측량된 양의 활성 물질 용액에 있어서 고압 측에 대해 5 내지 60MPa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 유체에 대해 10 내지 60MPa(약 100 내지 600bar)의 압력을 발휘한다. 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하다. 1스트로크당, 10 내지 20㎕의 용적, 특히 15㎕의 용적이 특히 바람직하다.

밸브 바디는 바람직하게는 밸브 바디에 직면한 중공 피스톤의 말단에 배열된다.

노즐 바디의 노즐은 바람직하게는 미세구조화, 즉, 미세기술에 의해 제조한다. 미세구조화된 노즐 바디는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 94/07607호에 기재되어 있고, 본 명세서는 이의 내용에서 특히 도 1 및 상세한 설명을 참조한다. 노즐 바디는, 예를 들면, 유리 및/또는 규소로 이루어진 2개의 단단하게 함께 연결된 플레이트로 이루어지고, 이들 중의 하나 이상의 플레이트는 노즐 입구 측을 노즐 유출 측에 연결하는 하나 이상의 미세구조화된 채널을 포함한다. 노즐 유출 측에는 깊이가 2 내지 10㎛, 넓이가 5 내지 15㎛, 바람직하게는 깊이가 4.5 내지 6.5㎛, 길이가 7 내지 9㎛인 하나 이상의 둥글거나 둥글지 않은 개구부가 위치한다. 노즐 개구부가 다수, 바람직하게는 2개인 경우, 노즐 바디에서 노즐 분무 방향은 서로 평행으로 확장되거나, 노즐 개구부 방향에서 서로 기우는 경향이 있다. 유출 측에 2개 이상의 노즐 개구부가 있는 노즐 바디에서, 제트 방향의 각이 서로 20 내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 특히 80 내지 100°로 경사져 있을 수 있다. 노즐 개구부는 바람직하게는 10 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 100㎛, 특히 바람직하게는 30 내지 70㎛의 거리로 배열된다. 50㎛의 거리가 가장 바람직하다.

따라서, 제트 방향은 노즐 개구부의 부분에서 서로 만날 것이다.

액체 약물 제조는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 초기 압력으로 노즐 바디에 관여하고, 분무하여 노즐 개구부를 통해 흡입 가능한 에어로졸을 형성한다. 에어로졸의 바람직한 입자 또는 액적 크기는 20㎛ 이하, 바람직하게는 3 내지 10㎛이다.

차단 메카니즘은 기계적 에너지의 축적을 위해 스프링, 바람직하게는 원통형 나선 압축 스프링을 포함한다. 스프링은 계단부로서 구동 플랜지 상에서 움직이고, 이러한 움직임은 차단 멤버의 위치로 규정한다. 구동 플랜지의 경로는 상부 및 하부 중단에 의해 정확하게 제한된다. 스프링은 바람직하게는 상부 하우징 부분이 하부 하우징 부분의 스프링 하우징에 대해 회전하는 동안 생성되는 외부 회전력에 의해 동력 전송 기어, 예를 들면, 나선형 추력 기어를 통해 바이어스된다. 이러한 경우에, 상부 하우징 부분 및 구동 플랜지는 단일 또는 다중 V-형 기어를 포함한다.

차단면에 부착된 차단 멤버는 구동 플랜지 주위에 환형으로 배열된다. 이는, 예를 들면, 본질적으로 방사형인 탄성 변형 가능한 플라스틱 또는 금속 환으로 이루어진다. 환은 분무기 축에 대해 수직인 평면에 배열된다. 스프링이 휘어진 후, 차단 멤버의 차단면은 구동 플랜지의 경로로 이동하고, 스프링이 이완되는 것을 막는다. 차단 멤버는 버튼에 의해 작동된다. 작동 버튼은 차단 멤버와 연결되거나 커플링된다. 차단 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 버튼을 환의 평면, 바람직하게는 분무기에 평행으로 이동시켜, 변형 가능한 환을 환의 평면에서 변형시킨다. 차단 메카니즘의 구조 설명은 국제 공개공보 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.

하부 하우징 부분은 스프링 하우징에 대해 축 방향으로 이동하고, 베어링, 스핀들 드라이브 및 유체 공급 용기를 덮는다.

분무기가 작동하는 경우, 상부 하우징 부분은 하부 하우징 부분에 대해 회전하고, 하부 하우징 부분은 스프링 하우징을 수반한다. 이어서, 스프링은 축 진행 기어를 통해 압축되고, 차단 메카니즘은 자동적으로 작동한다. 회전각은 바람직하게는 360°의 숫자 분획, 예를 들면, 180°이다. 스프링이 휘어짐과 동시에, 상부 하우징 부분의 구동 부분은 미리 설정된 경로로 이동하고, 중공 피스톤은 펌프 하우징의 실린더 내로 빠지고, 유체의 일부분은 저장 용기로부터 노즐 앞의 고압 공간으로 빨려들어간다.

분무될 유체를 함유하는 다수의 교환 가능한 공급 용기는, 필요한 경우, 연속적으로 분무기에 적재되어 사용될 수 있다. 공급 용기는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸을 함유한다.

분무 과정은 작동 버튼을 약하게 누름으로써 작동시킨다. 이 경우, 차단 메카니즘은 생산 부분을 위한 경로를 방해한다. 휘어진 스프링은 피스톤을 펌프 하우징의 실린더로 이동시킨다. 유체는 분무된 형태로 분무기 노즐로부터 나타난다.

추가로 구조 설명은 이의 내용이 본원에서 참조로 인용된 PCT 국제 공개공보 제WO 97/12683호 및 국제 공개공보 제WO 97/20590호에 공지되어 있다.

분무기 구성원은 기능에 따라 적합한 물질로 만들어진다. 분무기 하우징은, 작동이 허용되는 한, 다른 부품들 뿐만 아니라 바람직하게는, 예를 들면, 사출 성형 공정으로 제조된 플라스틱으로 제조된다. 의학적 목적을 위해, 생리학적으로 안전한 물질을 사용한다.

이의 전문이 다시 당해 문맥에서 참조로써 인용된 국제 공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a 및 도 6b(이와 관련된 상세한 설명 포함)는 상응하는 분무기(레스피매트®)를 나타낸다. 당해 분무기는 본 발명에 따르는 추진제가 없는 흡입성 에어로졸 투여에 특히 적합하다.

국제 공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a는 스프링이 긴장된 분무기의 종단면을 도시하고, 국제 공개공보 제WO 97/12687호의 도 6b는 스프링이 이완된 분무기의 종단면을 도시한다. 상부 하우징 부분(51)은 분무기 노즐을 위한 홀더(53)가 말단에 배열된 펌프 하우징(52)을 포함한다. 노즐 바디(54) 및 필터(55)는 홀더 내에 위치한다. 차단 메카니즘의 구동 플랜지(56)에 고정된 중공 피스톤(57)이 부분적으로 펌프 하우징의 실린더로 돌출된다. 이의 말단에서 중공 피스톤은 밸브 바디(58)를 포함한다. 중공 피스톤은 실(59)에 의해 밀봉된다. 상부 하우징 부분의 내부에는 스프링이 이완시 구동 플랜지가 멈추는 말단 스톱(60)이 있다. 스프링이 바이어스될 때 구동 플랜지가 유지되는 말단 스톱(61)은 구동 플랜지에 위치한다. 스프링이 바이어스된 후, 차단 멤버(62)는 상부 하우징 부분의 말단 스톱(61)과 서포트(63) 사이로 이동한다. 작동 버튼(64)은 차단 멤버와 연결된다. 상부 하우징 부분은 마우스피스(65)에서 종결되고, 삽입 가능한 보호 캡(66)으로 밀봉된다. 압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅 돌출부(69) 및 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분에 탑재되어 회전한다. 하부 하우징 부분(70)은 스프링 하우징으로 움직인다. 분무될 유체(72)를 위한 교체 가능한 저장 용기(71)가 스프링 하우징 내부에 위치한다. 저장 용기는 중공 피스톤이 저장 용기로 돌출되고 이의 말단이 유체(활성 물질 용액의 공급)에 침액됨으로써 스톱퍼(73)에 의해 밀봉된다. 기계적 카운터를 위한 스핀들(74)은 스프링 하우징의 외부 표면에 탑재된다. 드라이브 피니언(75)은 상부 하우징 부분에 마주한 스핀들의 말단에 위치한다. 슬라이더(76)는 스핀들 상에 위치한다.

본 발명에 따르는 제형은 상기 기재된 기술(레스피매트®)로 분무될 때, 흡입기 전체 작동(스트로크)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상 동안 생산 중량은 내성 범위가 25% 미만, 바람직하게는 20%인 특정량에 상응해야 한다. 조성물은, 스트로크당, 5 내지 30mg, 특히 바람직하게는 5 내지 20mg으로 특정한 중량으로서 생산된다.

그러나, 본 발명에 따르는 제형은 또한 상기 기재된 것들과는 다른 흡입기, 예를 들면, 제트-스트림 흡입기 또는 다른 정지상 분무기를 사용하여 분무할 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면은 이들 제형의 전달에 적합한 장치, 바람직하게는 레스피매트®와 연결된, 상기 기재된 바의 추진제가 없는 흡입성 용액 또는 현탁액의 형태의 의약품에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 본 발명에 따르는 분말의 하나를 함유하고 상표명 레스피매트®로 공지된 종래 장치와 연결된 추진제가 없는 흡입성 용액 또는 현탁액에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 기재된 추진제가 없는 흡입성 용액 또는 현탁액을 함유함을 특징으로 하는, 상기 언급된 바의 흡입 장치, 바람직하게는 레스피매트®에 관한 것이다.

본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따르는 분말의 하나를 단일 약제학적 형태로 함유하는 흡입성 용액이 바람직하게는 본 발명과 일치한다.

본 발명에 따르는 추진제가 없는 흡입성 용액 또는 현탁액은, 레스피매트®에서의 투여를 위해 상기 기재된 바와 같이 용액 및 현탁액과 함께, 농축액 또는 즉시 사용 가능한 무균 흡입성 용액 또는 현탁액으로서 사용할 수도 있다. 등장성 식염 용액을 첨가함으로써, 즉시 사용 가능한 제형은, 예를 들면, 농축액으로부 제조할 수 있다. 즉시 사용 가능한 무균 제형은 벤투리(Venturi) 원리 또는 다른 원리에 의해 초음파 또는 압축된 공기를 사용하여 흡입 가능한 에어로졸을 제조하는 전력-구동 정지상 분무기 또는 휴대용 분무기로 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면은 농축액 또는 즉시 사용 가능한 무균 조성물을, 이들 용액의 투여를 위해 적합한 장치와 연결하여 사용하는, 상기 기재된 바와 같은 추진제가 없는 흡입성 용액 또는 현탁액의 형태인 의약품에 관한 것이고, 당해 장치는 벤투리 원리 또는 다른 원리에 의해 초음파 또는 압축된 공기를 사용하여 에어로졸을 생성하는 전력-구동 정지상 분무기 또는 휴대용 분무기임을 특징으로 한다.

재구성된 에어로졸을 흡입기에서 이용하기 위한 기타 적합한 분무기는 아엑스(AERx)™[제조사: 아라디김(Aradigm)], 울트라벤트(Ultravent)®[제조사: 말린크록트(Mallinkrodt)] 및 아콘(AconII)®[제조사: 마퀘스트 메디칼 프로덕츠(Maquest Medical Products)]이다.

물질 및 방법

1.0 물질

독일에 소재한 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)에서 제조한 분자량 약 148kDa의 사람화된 모노클로날 항체를 IgG1으로 사용하였다. 당해 항체는 뮤린 항체의 상보적 결정 부위(complementary determining region)가 사람 면역글로불린 으로 이식된 뮤린 항체로부터 유도된다. 그 결과 수득된 키메라 항체는 95%의 사람 분획 및 5%의 뮤린 분획으로 이루어진다. 항체는 뮤린 골수종 세포주에 의해 발현된다. 세포는 접선 유동 미세여과(tangential flow microfiltration)에 의해 제거하고, 세포가 부재한 용액은 각종 크로마토그래피법으로 정제한다. 추가의 단계에는 뉴클레아제 처리, 낮은 pH에서의 처리 및 나노여과가 포함된다. 항체 함유 벌크 용액은 완충액으로서 히스티딘 25mM 및 글리신 1.6mM을 함유하며, 분무 건조용 용액의 제조를 위해 정용여과법(diafiltration)을 사용하여 약 100mg/㎖로 농축되었다. 분무 용액의 제조를 위한 벌크는 응집물을 0.4 내지 0.8% 함유하였다. 최종 약물은 2 내지 8℃에서 2년 이상 보관할 수 있다. Nyuka-Oligo®LS55P, Nyuka-Oligo®LS90P, Coupling Sugar® 및 Coupling Sugar®S는 일본의 하야시바라 소지 인코포레이션(Hayashibara Shoji Inc.)으로부터 구입하였다. 사카로즈, 락토즈, 만니톨, 라피노즈, 하이드록시에틸 전분 및 L-이소류신은 독일의 시그마-알드리히 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH)로부터 구입하였다. 트레할로즈는 독일의 게오르크 브라우어 게엠베하(Georg Breuer GmbH)로부터 구입하였다. 트리이소류신은 독일의 이리스 비오테흐 게엠베하(Iris Biotech GmbH)로부터 구입하였다. 에그 백색 리소자임(리소자임)(135500U/mg)은 독일의 SERVA 엘렉트로포레시스 게엠베하(SERVA Electrophoresis GmbH)로부터 구입하였다. 합성 연어 칼시토닌(synthetic salmon calcitonin)(칼시토닌)은 독일의 비오트렌트 헤이칼린 게엠베하(Biotrend Chemikalien GmbH)로부터 구입하였다.

2.0 부히 B-290(Buchi B-290)에 의한 분무 건조

부히 라보르테흐니크 게엠베하(Buchi Labortechnik GmbH)에서 제조한 B-290 부히 미니 분무 건조기(B-290 Buchi Mini Spray Dryer)를 사용하여 분무 건조를 수행하였다. 제형은 필수적으로 문헌[참조: "Spray Drying Handbook", 5th edition, K. Masters, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY(1991)]에 기재된 바에 따라 분무 건조하였다.

분무 건조기는 가열 시스템, 여과기, 흡입기, 건조 실린더, 사이클론, 입구 및 출구 온도를 측정하기 위한 온도 센서 및 수집 용기로 이루어진다. 분무 용액은 튜브연동식 펌프(peristaltic pump)에 의해 2-유체 노즐로 펌핑된다. 여기서, 용액은 압축 공기에 의해 소형 액적으로 분무된다. 분무 타워 속에서, 이는 흡입기에 의해 분무 타워를 통해 흡인된 가온된 공기를 사용하여 병류 스트림 중에서 건조된다. 생성물은 사이클론을 통과시킨 후 분리기에서 수집한다.

2가지 종류의 사이클론을 사용하였다.

ㆍ 사이클론 I: 부히 사이클론 (제품 번호: 4189)

ㆍ 사이클론 II: 부히 고성능 사이클론 (제품 번호: 46369)

분무된 용액의 고형분 분획은 용액 50 내지 600㎖ 중에 10%(w/v), 3.3%(w/v) 및 2.00%(w/v)였다. 입구 온도는 약 170 내지 158℃이고, 액체 공급 속도는 약 3 내지 3.33㎖/min이고, 흡입기 유속은 약 36.8 내지 38.3㎥/h이고, 분무 유속(AAF: atomising air flow)은 0.67㎥/h, 1.05㎥/h 및 1.74㎥/h였다. 그 결과 출구 온도는 약 80 내지 95℃였다.

3.0 동결 건조

마틴 크라이스트 게프리르트로크눙산라겐 게엠베하(Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH)에서 제조한 크라이스트 LPC-16/NT 엡실론 2-12 D(Christ LPC-16/NT Epsilon 2-12 D) 동결 건조기를 사용하여 동결 건조를 수행하였다. 당해 동결 건조기는 건조 챔버, 승화된 용매 분리용 콘덴서, 진공 펌프 및 전기 장치로 이루어진다. 건조는 제어 표면 온도 및 건조 챔버의 진공도에 의해 제어된다.

동결 건조 용액의 고형분 분획은 5%(w/v)였다. 당해 용액은 2R 바이알 속에 각각 0.5㎖씩 나누어 담고, 표준 동결 건조 정지기(stopper)를 갖는 동결 건조기에 두었다. 우선, 당해 용액을 30분 이내에 -40℃로 동결시켰다. 이는 3개 단계에서 0.11mbar에서 주요 건조를 수행하였다. 최초에 -40℃에서 30시간, 이어서 -30℃에서 8시간, 마지막으로 -16℃에서 8시간을 수행하였다. 다음 단계로, 최종 건조 공정을 20℃, 0.001mbar에서 20시간 동안 수행하였다. 마지막으로, 최초에 삽입된 동결 건조 정지기를 사용하여 바이알을 자동으로 밀봉하였다. 이와 같은 방법으로 수득된 동결건조물은 스패츄라를 사용하여 바이알 속에서 분쇄시켰다.

4.0 X선 회절분석법 [광각 X선 산란법(WAXS: wide-angle X-ray scattering)]

건조된 샘플의 결정화도를 측정하기 위해, 샘플을 자이페르트(Seifert) X선 회절분석기 XRD 3000 TT[독일 아렌스부르크에 소재한 자이페르트(Seifert)에서 제 조]를 사용하여 제어 온도가 22℃의 룸에서 시험하였다. Cu 음극, Cu-Kα선을 사용한 X선 튜브(λ= 0.15418mm)(Ni 프라이머리 필터)를 음극 전압 40kV 및 전류 강도 30mA에서 작동시켰다. 샘플 플레이트를 기구에 위치시킨 후, 샘플을 각각의 각도의 측정 시간을 2초로 하여 스캔 속도 2θ= 0.05°에서 5 내지 40°의 범위에서 측정하였다.

분말 회절 패턴을 SC 1000 V 검출기 상에서 ScanX-Rayflex 장비(버전 3.07), 디바이스 XRD 3000(스캔) 또는 Rayflex(버전 2.1, 1996)(분석)로 기록하였다.

5.0 크기 배제 크로마토그래피(SEC-HPLC)

a) IgG1 단백질 응집물

재구성된 분말 중의 IgG1 단백질 응집물을 정량하기 위해 SEC-HPLC(size exclusion chromatography)를 수행하였다. 애질리언트(Agilent)에서 제조한 HP1090 유닛을 사용하여 SEC-HPLC를 수행하였다. 토소 바이오셉(Tosoh Biosep)[독일 스튜트가르트에 소재한 토소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience)]의 TSK3000SWXL 컬럼(300 ×7.8mm)을 사용하여 분리하였다. 0.1M 인산수소이나트륨과 0.1M 황산나트륨으로 이루어진 완충액을 탈수소화시키고 85% 오르토인산을 사용하여 pH를 6.8로 조정하여, 이동상으로 사용하였다. 샘플을 가하는 양은, 단백질 농도 2 내지 10mg/㎖에서 25㎕였다. 애질리언트에서 제조한 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 280nm에서 단백질을 검출하였다. 애질리언트에서 제조한 HP 켐스테이션(HP Chemstation) 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 평가하였다.

b) 칼시토닌 단백질 응집물

재구성된 분말 중의 칼시토닌 단백질 응집물을 정량하기 위해 SEC-HPLC를 수행하였다. 애질리언트에서 제조한 HP1100 유닛을 사용하여 SEC-HPLC를 수행하였다. 토소 바이오셉[독일 스튜트가르트에 소재한 토소 바이오사이언스]의 TSK3000SWXL 컬럼(300 ×7.8mm)을 사용하여 분리하였다. 0.25M 황산나트륨으로 이루어진 pH 약 6의 완충액을 이동상으로 사용하였다[참조: Windisch et al., 1997]. 그렇지 않으면, 85% 오르토인산을 사용하여 pH가 6.8로 조정된 0.1M 인산수소이나트륨 2수화물과 0.1M 황산나트륨으로 이루어진 탈수소화 완충액을 사용할 수도 있다. 시료를 가하는 양은, 단백질 농도 0.5 내지 2mg/㎖에서 20㎕였다. 애질리언트 UV 검출기를 사용하여 210nm에서 단백질을 검출하였다. 애질리언트에서 제조한 HP 켐스테이션 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 평가하였다.

c) 리소자임 잔류 단량체 함량

재구성된 리소자임 제형 중의 리소자임 잔류 단량체 함량을 정량하기 위해 변형된 SEC-HPLC법[참조: van de Weert, 2000]을 수행하였다. 토소 바이오셉[독일 스튜트가르트에 소재한 토소 바이오사이언스]의 TSK3000SWXL 컬럼(300 ×7.8mm)을 사용하여 분리하였다. 0.1M 인산수소이나트륨 2수화물과 0.2M 염화나트륨으로 이루어진 완충액을 85% 오르토인산을 사용하여 pH를 7.0으로 조정하여, 이동상으로 사용하였다. 샘플을 가하는 양은, 단백질 농도 2 내지 10mg/㎖에서 25㎕였다. 애질리언트 UV 검출기를 사용하여 280nm에서 단백질을 검출하였다. 애질리언트에서 제조한 HP 켐스테이션 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 평가하였다.

제형을 평가하기 위해, 잔류하는 가용성 단량체를 다음과 같은 방법으로 정량화하였다. 우선, 농도 2.5mg/㎖, 5.0mg/㎖ 및 10mg/㎖의 리소자임 표준 용액을 사용하여 보정선(calibration line)을 도시하였다. 이를 위해, 단량체 피크의 AUC를, 시험되는 표준 용액의 상응하는 리소자임 농도에 대해 고려하였다.

시험되는 각각의 리소자임 제형의 잔류 단량체 함량을, 보정선을 기준으로 하여 계산하였다. 제형의 잔류 단량체 함량이 높으면, 단백질 안정성이 양호하다.

6.0 입자 크기 측정 (MMD)

독일 클라우스탈-첼러펠트에 소재하는 심파테흐 게엠베하(Sympatech GmbH)에서 제조한 심파테흐 헬로스(Sympatech Helos) 유닛을 사용하여 중량 평균 직경(MMD: mass mean diameter) 또는 평균 입자 크기를 측정하였다. 당해 측정치는 레이저 회절을 기준으로 하며 헬륨-네온 레이저를 사용한다. 분말 1 내지 3mg을 2bar의 공기 압력에서 분산시키고, 평행 레이저 빔에 의해 퓨리에 렌즈(50mm) 앞에 놓았다. 프라운호퍼 모델(Fraunhofer model)을 사용하여 입자 크기 분포를 평가한다. 분말당 측정을 2회 수행하였다.

7.0 중량 평균 공기역학적 직경 (MMAD: mass mean aerodynamic diameter) 및 미세 입자 분획 (FPF: fine particle fraction)

분말 12 내지 18mg을 경질의 젤라틴 캡슐(사이즈: 3)에 각각 충전하고, 핸디핼러(Handihaler)(베링거 인겔하임에서 제조한 흡입기) 속에 넣어 각각의 측정에 사용하였다. 어답터를 사용하여 측정 장치의 임펙터 입구(impactor inlet)의 USP/EP 통로(throat)에 당해 핸디핼러를 접촉시키고, 동력을 흡인 시간을 6.15초로 하여 39.0ℓ/min의 속도로 배출시켰다. 외부 컨트롤 패널을 사용하여 공기 유량을 제어하였다. 각각의 동력에 대해 3개 이상의 캡슐을 측정하였다.

미국 미네소타에 소재한 TSI 인코포레이션(TSI Inc.)에서 제조한 APS 3321 유닛을 3306 임펙터 입구와 함께 사용하여, "비행 시간(time of flight)" 측정법으로 공기역학적 입자 크기(MMAD)를 측정하고 단일 스테이지 임펙터(single-stage impactor)(39ℓ/min에서의 유효 절단 직경: 5.0㎛)로 미세 입자 분획(FPF)을 측정하였다. EP/USP 통로 또는 샘플 도입구를 통하여 배출 후에, 분말을 얇은 모세관에 통과시키고, 분말 양의 0.2%를 비행 시간 측정을 위한 등속 조건하에 샘플링한다. 2개의 레이저 빔을 모세관에 걸쳐 통과시킨 후에, 차광체와 유사하게 규정된 거리를 비행하는 시간을 기록하여, 비행 시간을 측정한다. 수득된 결과는 계수된 분포이며, 후속적으로 이를 질량 분포로 전환하고, 중량 평균 공기역학적 직경(MMAD)으로 전환한다.

모세관을 통과한 분말 모집단의 잔류하는 99.8%는 단일 스테이지 임펙터를 사용하여 분리한다. 5.0㎛보다 큰 분획은 임펙터내의 임팩트 플레이트에서 관성에 의해 분리한다. 미세 입자 분획(FPF)은 기류를 따르며, 뎁스 필터(depth filter)에서 최종적으로 분리 제거된다. 미세 입자 분획은 중량에 의해 측정한다. 미세 입자 분획은, 분말의 총 사용량에 대한 필터에서 분리 제거된 분말의 분획, 즉 캡슐당 분말 중량으로부터 계산한다.

8.0 잔류 함수량

전기량 적정법(coulometric titration)[타입 703 적정 표준을 갖는, 독일제 메트롬 737 KF 전기량측정기(Metrohm 737 KF coulometer)]을 사용하여, 건조된 제품의 잔류 함수량을 측정하였다. 잔류 함수량을 측정하기 위해, 분말을 메탄올[VWR/머크 유로랩(VWR/Merck Eurolab)에서 제조한 하이드라날-메탄올 드라이(Hydranal-Methanol dry)]에 용해 또는 분산시켰다. 메트롬 전기량측정기의 측정 용액[VWR/머크 유로랩에서 제조한 하이드라날-콜로멧 솔루션(Hydranal-Coulomat solution)]을 초기 측정값으로, 즉 측정 용액을 함수량 0으로 조정하였다. 샘플을 적정 셀 속으로 주입하여 측정하였다.

9.0 안정성 측정

분말 또는 분말에 함유된 단백질을 분무 건조한 후에 이들의 각종 안정성을 시험하였다. 단백질 응집물의 분획(%)을 제형 안정성의 기준으로서 사용하였다. 참조 제형으로서 본 발명에 기재되어 있는 본 발명의 부형제는 순수한 단백질 제형, 유사한 트레할로즈 제형, 유사한 라피노즈 제형, 유사한 사카로즈 제형, 유사한 사카로즈-락토즈 제형 또는 유사한 하이드록시에틸 전분 제형과 부분적으로 비교되었다. UV 검출(DAD)을 하는 SEC-HPLC로 응집물을 분석하였다. 이를 위해, 전처리된 분말을 우선 초순수(pH 6 내지 8) 속에서 재구성하였다.

ㆍ 강제 저장 안정성: 선택된 제형을, 개방된 유리 바이알 속에서 약 40℃ 및 공기의 상대습도 약 75%에서(40℃, 75% RH) 1주일 동안 개방 저장한 후에, 이의 안정성을 시험하였다.

ㆍ 평형화된 저장 안정성: 분무 건조 후에, 선택된 제형을 개방된 유리 바이알 속에서 약 22℃ 및 공기의 상대습도 50 내지 55%에서 1일 동안 저장하였다(평형화). 이어서, 유리 바이알을 밀봉하고, 위에서 언급한 조건하에 비드화하고, 약 40℃에서 4주 동안 건조 저장한 후에 이의 안정성을 시험하였다.

ㆍ 진공 건조된 저장 안정성: 분무 건조 후에, 독일의 메머트(Memmert)에서 제조한 진공 건조 캐비넷 속에서, 선택된 제형을 개방된 유리 바이알 속에서 약 30℃ 및 약 0.15mbar에서 1일 동안 저장하였다(진공 건조). 이어서, 유리 바이알을 진공 건조 캐비넷에서 꺼내고, 밀봉하고, 비드화하고, 약 40℃에서 4주 동안 건조 저장한 후에 이의 안정성을 시험하였다.

ㆍ 3개월 동안의 안정성: 분무 건조 후에, 선택된 제형을 개방된 유리 바이알 속에서 진공 건조시켰다(위의 기재사항 참조). 유리 바이알을 질소하에 밀봉하고, 비드화하고, 2 내지 8℃, 25℃ 및 40℃의 3가지 상이한 온도에서 저장하였다. 1개월 후에, 이들 분말의 안정성을 시험하였다.

ㆍ 1개월 또는 3개월 동안의 개방 안정성: 분무 건조 후에, 선택된 제형을 개방된 유리 바이알 속에서 25℃ 및 공기의 상대습도 약 29% 및/또는 43%에서 저장하였다. 1개월 및 3개월 후에, 이들 분말의 안정성을 시험하였다. 선택된 제형에서, 비행 시간 측정법에 의해 분말의 공기역학적 성능도 시험하였다(위의 기재사항 참조).

1.0.0 실시예 1

10%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1을 함량이 100mg/㎖가 되도록 탈염수(demineralized water)(pH 약 7.5)로 희석시키고, 임의의 기타 부형제의 부재하에 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 당해 용액의 용적은 50㎖이었다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서(강제 저장 안정성) 1주일 동안 개방 저장한 후에, 재구성된 분말(reconstituted powder)로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 18.9% 및 18.2% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 11.8% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 13.2% 함유하였다.

3.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1을 함량이 33mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희 석시키고, 임의의 기타 부형제의 부재하에 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 당해 용액의 용적은 150㎖이었다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 16.3% 함유하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 4.5% 및 4.4% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 7.4% 및 7.1% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 13.3% 및 18.1% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 5.5% 및 6.6% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 5.6% 및 7.0% 함유하였다.

9%(w/v) 트레할로즈 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

트레할로즈 4.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 12.6% 함유하였다.

3.00%(w/v) LS90P 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS90P 4.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.0% 함유하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.6% 및 0.9% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.8% 및 1.3% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.1% 및 2.2% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.8㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.8㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 23.6%였다.

9.9%(w/v) LS55P 및 0.1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS55P 4.950g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 약 0.518㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9.9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.7% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.7% 함유하였다.

9%(w/v) LS55P 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS55P 4.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.3% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.8% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.4% 함유하였다.

6%(w/v) LS55P 및 4%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS55P 3.0g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 15㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 19.45㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 6%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 4%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.0% 함유하였다.

4%(w/v) LS55P 및 6%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS55P 2.0g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 15㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 29.18㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 4%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 6%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 6.9% 함유하였다.

2.5%(w/v) LS55P 및 7.5%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS55P 1.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 10㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 약 38.84㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 2.5%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 7.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.9% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 6.1% 함유하였다.

1.0%(w/v) LS55P 및 9.0%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS55P 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 5㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 약 41.43㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 1.0%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 9.0%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 10.8% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 8.0% 함유하였다.

0.5%(w/v) LS55P 및 9.5%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS55P 0.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 2.5㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 46.21㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 0.5%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 9.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 13.7% 함유하였다.

3.00%(w/v) LS55P 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS55P 9.0g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.0%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.0% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.9㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.3㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 15.9%였다.

9.9%(w/v) 커플링 슈가 및 0.1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

커플링 슈가 함유 시럽 6.290g(커플링 슈가 4.950g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 약 0.518㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9.9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다. 저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 14.9% 함유하였다.

9%(w/v) 커플링 슈가 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

커플링 슈가 함유 시럽 5.71g(커플링 슈가 4.5g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I 을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.9% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 3.2% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.1% 함유하였다.

6%(w/v) 커플링 슈가 및 4%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

커플링 슈가 함유 시럽 3.81g(커플링 슈가 3.0g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 25㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 19.45㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 6%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 4%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저 장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.0% 함유하였다.

4%(w/v) 커플링 슈가 및 6%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

커플링 슈가 함유 시럽 2.54g(커플링 슈가 2.0g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 15㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 x mg/㎖의 순수한 IgG1 약 29.18㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 4%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 6%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 9.9% 함유하였다.

2.5%(w/v) 커플링 슈가 및 7.5%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

커플링 슈가 함유 시럽 1.59g(커플링 슈가 1.250g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 8㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 96.56mg/㎖의 순수한 IgG1 약 38.84㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 2.5%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 7.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 10.8% 함유하였다.

1.0%(w/v) 커플링 슈가 및 9.0%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

커플링 슈가 함유 시럽 0.653g(커플링 슈가 0.50g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 5㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 96.56mg/㎖의 순수한 IgG1 약 41.43㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 1.0%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 9.0%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 13.1% 함유하였다.

9%(w/v) 커플링 슈가 S 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

커플링 슈가 S 함유 시럽 5.86g(커플링 슈가 S 4.5g에 상응함)을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.4% 함유하였다.

2.0.0 실시예 2

8%(w/v) 트레할로즈, 1%(w/v) L-이소류신 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, 트레할로즈 4.0g 및 L-이소류신 0.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저 장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 22.2% 함유하였다.

2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) L-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, LS90P 4.0g 및 L-이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 0.7% 함유하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.7% 및 1.0% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.8% 및 1.1% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.6% 및 1.1% 함유하였다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 7.3㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 28.1%이었다.

8%(w/v) LS55P, 1%(w/v) L-이소류신 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, LS90P 4.00g 및 L-이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.5% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.8% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.8% 함유하였다.

2.66%(w/v) LS55P, 0.33%(w/v) L-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, LS55P 8.0g 및 L-이소류신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.7㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.9% 함유하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.6% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 각각 1.6% 및 1.8% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.6% 및 1.8% 함유하였다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.9㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 34.7%이었다.

8%(w/v) 커플링 슈가, 1%(w/v) L-이소류신 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, 커플링 슈가 함유 시럽 5.08g(커플링 슈가 4.0g에 상응함) 및 L-이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 7.1% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.5% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.1% 함유하였다.

8%(w/v) 커플링 슈가 S, 1%(w/v) L-이소류신 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, 커플링 슈가 S 함유 시럽 5.21g(커플링 슈가 S 4.0g에 상응 함) 및 L-이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 6.8% 함유하였다.

3.0.0 실시예 3

3%(w/v) 트레할로즈, 6%(w/v) L-시트룰린 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, 트레할로즈 1.50g 및 L-시트룰린 3.00g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.6㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저 장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.9% 함유하였다.

3%(w/v) LS55P, 6%(w/v) L-시트룰린 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, LS55P 1.50g 및 L-시트룰린 3.00g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다 . 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.9% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.8% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.3% 함유하였다.

3%(w/v) 커플링 슈가, 6% L-시트룰린 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, 커플링 슈가 함유 시럽 1.91g(커플링 슈가 1.5g에 상응함) 및 L-시트룰린 3.00g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 3.9% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.4% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.3% 함유하였다.

3%(w/v) 커플링 슈가 S, 6% L-시트룰린 및 1%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, 커플링 슈가 S 함유 시럽 1.95g(커플링 슈가 S 1.5g에 상응함) 및 L-시트룰린 3.00g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.60㎖를 가하고, 용적이 50㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 9%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 1%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 I을 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 3.1% 함유하였다.

4.0.0 실시예 4

2.66%(w/v) 트레할로즈, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

8.0g 트레할로즈 및 트리-이소류신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다 초음파 욕에서. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 96.55mg/㎖의 순수한 IgG1 약 12.30㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 26.7% 함유하였다.

2.66%(w/v) 라피노즈, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, 라피노즈 8.0g 및 트리-이소류신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.87㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 12.6% 함유하였다.

2.66%(w/v) 하이드록시에틸 전분(HES), 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서 약 80℃에서 교반하면서, HES 8.0g 및 트리-이소류신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.87㎖를 미리 동결된 탁한 용액에 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 18.6% 함유하였다.

공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 개방 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 11.9% 및 15.4% 함유하였다.

2.00%(w/v) 사카로즈, 0.66%(w/v) 락토즈, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, 사카로즈 6.0g, 락토즈 2.0g 및 트리-이소류신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 8.8% 함유하였다.

2.66%(w/v) 사카로즈, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, 사카로즈 8.0g 및 트리-이소류신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.6% 함유하였다.

2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS90P 4.0g 및 트리-이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.3% 함유하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.7% 및 1.0% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.8% 및 1.4% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성) 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.9% 및 2.2% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 개방 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.4% 및 0.7% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 개방 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 4.7㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.8㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 53.2%이었다.

2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS90P 4.0g 및 트리-이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 II를 사용하여 공기 유량 약 1.05㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.2% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.7% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.7㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.6㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.0%이었다.

2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS90P 4.0g 및 트리-이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 사이클론 II를 사용하여 공기 유랑 약 1.74㎥/h에서 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 ??% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.8% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.6㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.3㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.9%이었다.

1.60%(w/v) LS90P, 0.20%(w/v) 트리-이소류신 및 0.20%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS90P 4.0g 및 트리-이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 220㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 250㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 1.80%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.20%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저 장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.2% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.5% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.7% 및 0.7% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 3.2㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.9㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 55.6%이었다.

2.833%(w/v) LS90P, 0.166%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS90P 4.25g 및 트리-이소류신 0.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바 와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.5% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.5% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 4.8㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 5.2㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 45.7%이었다.

2.9166%(w/v) LS90P, 0.0833%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS90P 4.375g 및 트리-이소류신 0.125g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용 해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 4.864㎖를 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3.00%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.2% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 29% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.4% 및 0.5% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.5% 및 0.6% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 4.2㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 6.1㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 39.6%이었다.

2.66%(w/v) LS55P, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS55P 8.0g 및 트리-이소류신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 초음파 욕에서. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.1% 함유하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.8% 및 1.5% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.9% 및 1.5% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.3% 및 2.6% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.0% 및 1.0% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 3.4㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 3.9㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.3%이었다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), MMAD는 3.8㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 59.6%이었다.

2.833%(w/v) LS55P, 0.166%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

초음파 욕에서 LS90P 8.5g 및 트리-이소류신 0.5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 3.4% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 1.3% 및 1.5% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.9㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.4㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.6%이었다.

2.9166%(w/v) LS55P, 0.0833%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) IgG1 제형의 분무 건조

LS90P 8.75g 및 트리-이소류신 0.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 102.8mg/㎖의 순수한 IgG1 약 9.73㎖를 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 3%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.33%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 위에서 기술한 바와 같이 사이클론 II를 사용하여 분무화 공기 유량 약 0.67㎥/h에서 분무 건조시켰다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.4% 함유하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 약 43% 및 25℃에서 1개월 및 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 개방 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 0.7% 및 0.8% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMD는 2.9㎛이었다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다.

ㆍ 분무 건조 후의 분말의 MMAD는 4.4㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.6%이었다.

5.0.0 실시예 5

본 발명에 따르는 추가의 분말의 제조

3.33%(w/v) 리소자임 제형의 분무 건조

리소자임 5g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시키고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.

잔류하는 단량체 함량을 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 강제 저장 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 잔류 단량체 함량이 35.3%였다. 분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 3.2㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 4.0㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 70.4%이었다.

3.00%(w/v) LS90P 및 0.33%(w/v) 리소자임 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, LS90P 9.0g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 리소자임 1g을 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석하였다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.

잔류하는 단량체 함량을 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 강제 저장 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 잔류 단량체 함량이 62.1%였다. 분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 4.0㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 3.7㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 24.7%이었다.

2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 이소류신 및 0.33%(w/v) 리소자임 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, LS90P 8.0g 및 이소류신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 1g 리소자임을 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.

잔류하는 단량체 함량을 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 강제 저장 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 잔류 단량체 함량이 47.9%였다. 분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 3.9㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 4.1㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 29.0%이었다.

2.66%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.33%(w/v) 리소자임 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, LS90P 8.0g 및 트리-이소류신 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 280㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 리소자임 1g을 가하고, 용적이 300㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.

잔류하는 단량체 함량을 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 강제 저장 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 잔류 단량체 함량이 47.9%였다. 분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 2.7㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 3.6㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 58.6%였다.

3.33%(w/v) 칼시토닌 제형의 분무 건조

칼시토닌 1g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 25㎖에 용해시키고, 용적이 30㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.

응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 4.1% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 4.9% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 7.4% 함유하였다.

분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 3.9㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 59.0%였다.

3.166%(w/v) LS90P 및 0.166%(w/v) 칼시토닌 제형의 분무 건조

LS90P 4.750g을 탈염수(pH 5 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 칼시토닌 0.250g을 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.

응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.6% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.9% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 4.6% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 2.6㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 4.3㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 47.3%이었다.

2.833%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 이소류신 및 0.166%(w/v) 칼시토닌 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, LS90P 4.250g 및 이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 칼시토닌 0.250g을 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II롤 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.

응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.3% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.6% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.6% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 2.8㎛이 었다. 분말의 MMAD 및 FPF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 4.4㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 49.2%이었다.

2.866%(w/v) LS90P, 0.33%(w/v) 트리-이소류신 및 0.166%(w/v) 칼시토닌 제형의 분무 건조

초음파 욕에서, LS90P 4.250g 및 트리-이소류신 0.50g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 140㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, 칼시토닌 0.250g을 가하고, 용적이 150㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액을 사이클론 II를 사용하여 위에서 기술한 바와 같이 분무 건조시켰다.

응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 2 내지 8℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.3% 함유하였다.

ㆍ 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.6% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 3개월 동안 저장한 후에(3개월 동안의 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 각각 약 3.9% 함유하였다.

분말의 MMD를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 분말의 MMD는 2.5㎛이었다. 분말의 MMAD 및 FPFF를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. MMAD는 3.5㎛이고, FPF는 분말 캡슐 중량에 대해 60.4%이었다.

7.0.0 실시예 6

5%(w/v) IgG1 제형의 동결 건조

pH 6 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1를 함량이 50mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시키고, 임의의 기타 부형제의 부재하에 동결 건조시켰다. 당해 용액의 용적은 50㎖이고, 동결 건조시키기 전에 시판중인 2R 바이알 속에 분포하였다. 동결건조물을 스패츄라를 사용하여 2R 바이알 속에서 동결 건조시키고, 위에서 기술한 바와 같이 추가로 처리하였다.

응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 20.5% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 15.3% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 12.6% 함유하였다.

4.5%(w/v) 만니톨 및 0.5%(w/v) IgG1 제형의 동결 건조

만니톨 2.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 2.3㎖를 함량이 50mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희 석시켰다. 수득된 용액은 약 4.5%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 시판중인 2R 바이알 속에 분포하였고, 위에서 기술한 바와 같이 동결 건조되었다. 동결건조물을 스패츄라를 사용하여 2R 바이알 속에서 동결 건조시키고, 위에서 기술한 바와 같이 추가로 처리하였다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 34.0% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 11.6% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 6.2% 함유하였다.

4.5%(w/v) LS55P 및 0.5%(w/v) IgG1 제형의 동결 건조

LS55P 2.25g을 탈염수(pH 5 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 2.3㎖를 함량이 50mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 4.5%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.5%(w/v)의 단백질을 함유하였으며, 시판중인 2R 바이알 속에 분포하였고, 위에서 기술한 바와 같이 동결 건조되었다. 동결건조물을 스패츄라를 사용하여 2R 바이알 속에서 동결 건조시키고, 위에서 기술한 바와 같이 추가로 처리하였다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.5% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 2.6% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.2% 함유하였다.

4.5%(w/v) 커플링 슈가 및 0.5%(w/v) IgG1 제형의 동결 건조

커플링 슈가 2.25g을 탈염수(pH 약 7.5) 약 40㎖에 용해시켰다. 다음 단계로서, pH 6의 글리신-히스티딘 완충액("물질" 기재사항 참조) 중에서 제형된 농도 약 109mg/㎖의 순수한 IgG1 2.3㎖를 함량이 50mg/㎖가 되도록 탈염수(pH 약 7.5)로 희석시켰다. 수득된 용액은 약 4.5%(w/v)의 부형제 또는 매트릭스 및 0.5%(w/v) 단백질을 함유하였으며, 시판중인 2R 바이알 속에 분포하였고, 위에서 기술한 바와 같이 동결 건조되었다. 동결건조물을 스패츄라를 사용하여 2R 바이알 속에서 동결 건조시키고, 위에서 기술한 바와 같이 추가로 처리하였다. 응집물 함량을 위에서 기술한 바와 같이 조사하였다.

저장 안정성을 고려하여, 다음과 같은 응집물 함량을 수득하였다.

ㆍ 공기의 상대습도 75% 및 40℃에서 1주일 동안 개방 저장한 후에(강제 저장 안정성), 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 5.5% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 평형화시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 4.6% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 1일 동안 진공 건조시키고 4주일 동안 건조 저장한 후에, 재구성된 분말로부터 제조된 용액은 응집물을 약 1.5% 함유하였다.

ㆍ 40℃에서 재구성된 분말로부터 수득한 용액은 응집물을 약 1.5% 함유하였다.

Claims (47)

1,4 O-결합된 D-gal-사카로즈(락토슈크로즈), 1,4 O-결합된 D-glu-사카로즈(글루코실 슈크로즈) 및 1,4 O-결합된 glu-glu-사카로즈(말토실 슈크로즈)로부터 선택된 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 하나 이상과 약제학적 활성 물질을 함유하는, 분무 건조된 분말.

제1항에 있어서, 사카로즈 유도체가 락토슈크로즈임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제2항에 있어서, 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 하나 이상 추가로 함유함을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제3항에 있어서, 락토즈 및 사카로즈를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 락토슈크로즈의 비율이 분말에 함유된 당 잔기에 대해 55%(w/w) 이상임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제1항에 있어서, 글루코실 슈크로즈 및 말토실 슈크로즈로 이루어진 혼합물 임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제6항에 있어서, 단당류, 이당류 및/또는 다당류를 하나 이상 추가로 함유함을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제7항에 있어서, 프럭토즈, 글루코즈 및/또는 사카로즈를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코실 슈크로즈와 말토실 슈크로즈의 전체 비율이 분말에 함유된 당 잔기에 대해 25%(w/w) 이상임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제9항에 있어서, 말토실 슈크로즈와 글루코실 슈크로즈의 각각의 비율이 분말에 함유된 당 잔기에 대해 18%(w/w) 이상임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 잔기가 분말 건조 중량(dry mass)의 25 내지 99.99%(w/w)임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 물질의 비율이 분말 건조 중량의 0.01 내지 75%(w/w)이고 총 중량%가 100%임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 물질이 생물학적 거대분자임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 분무 건조된 분말의 건조 중량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 25 내지 90%(w/w)와 약제학적 활성 물질 75%(w/w) 이하(여기서, 락토슈크로즈, 말토실 슈크로즈 및/또는 글리코실 슈크로즈의 비율은 분말 건조 중량에 대해 20%(w/w) 이상이고, 분말에 대한 총 중량%는 최대 100%(w/w)이다)를 함유함을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적 혼화성 부형제 및/또는 하나 이상의 염을 함유함을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제15항에 있어서, 부형제가 이소류신임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제15항에 있어서, 부형제가 펩타이드임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제16항에 있어서, 부형제가 트리펩타이드임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제18항에 있어서, 트리펩타이드가 트리류신임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제17항에 있어서, 분무 건조된 분말의 건조 중량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 25 내지 90%(w/w)와 이소류신 1 내지 19.99%(w/w)(여기서, 총 중량%는 100%(w/w)를 초과하지 않는다)를 함유함을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제18항에 있어서, 분무 건조된 분말의 건조 중량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 25 내지 90%(w/w)와 트리펩타이드 1 내지 39%(w/w)(여기서, 총 중량%는 100%(w/w)를 초과하지 않는다)를 함유함을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 분말 중 입자의 MMD가 1 내지 10㎛임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 분말 중 입자의 MMAD가 1 내 지 7.5㎛임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 분무 건조된 분말을 함유하는 약제학적 조성물.

약제학적 활성 물질을 수용액/수성 현탁액에 용해/현탁시키는 단계(a),

락토슈크로즈, 글루코실 슈크로즈 및 말토실 슈크로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 이들 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물을 수용액/현탁액에 용해/현탁시키는 단계(b),

1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들) 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물과 활성 물질이 상이한 용액/현탁액에 용해/현탁되는 한, 이들을 혼합하는 단계(c) 및

하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체(들)와 약제학적 활성 물질을 함유하는 용액/현탁액을 200/120℃ 미만의 온도(입구/출구 온도), 바람직하게는 186/96℃ 미만의 온도에서 분무하는 단계(d)를 포함함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 분무 건조된 분말의 제조방법.

제25항에 있어서, 약제학적 활성 물질이 생물학적 거대분자임을 특징으로 하는 방법.

제25항 또는 제26항에 있어서, 사카로즈 유도체가 락토슈크로즈임을 특징으로 하는, 분무 건조된 분말.

제27항에 있어서, 분무되는 용액 또는 현탁액이 하나 이상의 단당류, 이당류 또는 다당류를 함유함을 특징으로 하는 방법.

제28항에 있어서, 분무되는 용액 또는 현탁액이 락토즈 및 사카로즈를 추가로 함유함을 특징으로 하는 방법.

제28항 또는 제29항에 있어서, 락토슈크로즈의 비율이, 분무되는 용액 또는 현탁액에 존재하는 당 잔기의 55%(w/w) 이상임을 특징으로 하는 방법.

제25항 또는 제26항에 있어서, 사카로즈 유도체가 글루코실 슈크로즈와 말토실 슈크로즈의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.

제31항에 있어서, 분무되는 용액 또는 현탁액이 하나 이상의 단당류, 이당류 또는 다당류를 함유함을 특징으로 하는 방법.

제31항 또는 제32항에 있어서, 분무되는 용액 또는 현탁액이 프럭토즈, 사카 로즈 및/또는 글루코즈를 함유함을 특징으로 하는 방법.

제31항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코실-슈크로즈 및 말토실-슈크로즈의 총 비율이 분무되는 용액 또는 현탁액의 25%(w/w) 이상임을 특징으로 하는 방법.

제34항에 있어서, 말토실-슈크로즈 및 글리코실 슈크로즈의 각 비율이 분무되는 용액 또는 현탁액의 18%(w/w) 이상임을 특징으로 하는 방법.

제25항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물의 비율이 분무되는 용액 또는 현탁액의 건조 중량에 대해 25 내지 99.99%(w/w)임을 특징으로 하는 방법.

제25항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 물질의 비율이 분무되는 용액 또는 현탁액의 건조 중량의 0.01 내지 75%(w/w)(여기서, 총 중량%는 100%를 초과하지 않는다)임을 특징으로 하는 방법.

제25항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 분무되는 용액 또는 현탁액이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 하나 이상의 염을 함유함을 특징으로 하는 방법.

제38항에 있어서, 부형제가 아미노산임을 특징으로 하는 방법.

제39항에 있어서, 아미노산 이소류신임을 특징으로 하는 방법.

제38항에 있어서, 부형제가 펩타이드임을 특징으로 하는 방법.

제41항에 있어서, 부형제가 트리펩타이드임을 특징으로 하는 방법.

제42항에 있어서, 트리펩타이드가 트리이소류신임을 특징으로 하는 방법.

제40항에 있어서, 분무되는 용액 또는 현탁액의 건조 중량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 25 내지 90%(w/w)와 이소류신 1 내지 19.99%(w/w)(여기서, 총 중량%는 100%(w/w)를 초과하지 않는다)임을 특징으로 하는 방법.

제42항에 있어서, 분무되는 용액 또는 현탁액의 건조 중량이 하나 이상의 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체 또는 1,4 O-결합된 사카로즈 유도체를 하나 이상 함유하는 당 혼합물 60 내지 90%(w/w)와 트리펩타이드 1 내지 39%(w/w)를 함유함을 특징으로 하는 방법.

의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 분무 건조된 분말의 용도.

흡입용 의약품을 제조하기 위한, 제23항에 따르는 분무 건조된 분말의 용도.

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