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KR20060135950A - 에이치에스피70 유도 물질로서의 2-프로펜-1-온 - Google Patents

에이치에스피70 유도 물질로서의 2-프로펜-1-온 Download PDF

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KR20060135950A
KR20060135950A KR1020067023669A KR20067023669A KR20060135950A KR 20060135950 A KR20060135950 A KR 20060135950A KR 1020067023669 A KR1020067023669 A KR 1020067023669A KR 20067023669 A KR20067023669 A KR 20067023669A KR 20060135950 A KR20060135950 A KR 20060135950A
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pyridin
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프라바트 쿠마르
우탐 라자람 마네
라메쉬 찬드라 굽타
수닐 사다난드 나드카르니
아누크 모하난
루치 탄돈
시랄리 문쉬
Original Assignee
토렌트 파마슈티칼스 리미티드
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Abstract

본 발명은 새로운 화합물인 일반식 (I)을 갖는 2-프로펜-1-온 시리즈와 그것들의 유도 물질들, 유사체, 호변체(互變體), 입체이성질체, 다형체, 약학적으로 수용가능한 염, 약학적으로 수용가능한 용매화합물 및 그것들을 포함하는 약학적으로 수용가능한 조성물들과 관련이 있으며, 여기서 R5, R6, Q 및 Y는 본 명세서에 정의되어 있다.
본 발명은 또한 그러한 화합물, 조성물들의 제조 공정, 그러한 화합물과 조성물들의 의학적 용도와도 관련이 있다. 일반식 (I)의 화합물은 HSP-70을 유도하므로, 심장마비, 심근경색증, 염증성 장애, 간독성, 패혈증, 바이러스성 질환, 동종이식 거부반응, 종양성 질환, 위점막 손상, 뇌출혈, 내피 기능장애, 당뇨병 합병증, 신경 손상 질환, 외상후 신경 손상, 급성 신부전증, 녹내장 및 노화 관련 피부 변성과 같은, 인간을 포함하여, 살아있는 포유류의 병리학적 스트레스에 따른 질환의 치료에 유용하다.

Description

에이치에스피70 유도 물질로서의 2-프로펜-1-온 {2-PROPENE-1-ONES AS HSP 70 INDUCERS}
본 발명은 아래의 일반식 (I)을 갖는 새로운 화합물인 2-프로펜-1-온 시리즈와 이들의 유도체, 유사체, 호변체(互變體), 입체이성질체, 다형체, 약학적으로 수용가능한 염, 약학적으로 수용가능한 용매화합물 및 이것들을 포함하는 약학적으로 수용가능한 조성물과 관련이 있다. 하기의 R5, R6, Q, Y의 의미는 추후 설명한다.
Figure 112006082537814-PCT00001
본 발명은 상기 새로운 화합물과 이들의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 약학적으로 수용가능한 염, 약학적으로 수용가능한 용매화합물 및 이것들을 포함하는 약학적으로 수용가능한 조성물의 제조 공정과도 관련이 있다.
일반식 (I)을 갖는 화합물은 이하에서 설명하는 열 충격 단백질 (HSP) 유도 메카니즘에 의해, 심장마비, 심근경색증, 염증성 장애, 간독성, 패혈증, 바이러스성 질환, 동종이식 거부반응, 종양성 질환, 위점막 손상, 뇌출혈, 내피 기능장애, 당뇨병 합병증, 신경 손상 질환, 외상후 신경 손상, 급성 신부전증, 녹내장과 노화 관련 피부 변성 등과 같은 국소 빈혈과 관련된 질환의 처치 및/또는 예방에 유용하다.
열 충격 단백질들(HSPs)은 열내성 또는 교차내성으로 알려진 메카니즘을 통해서 여러가지 요인의 병리학적 스트레스 하에 있는 대부분의 살아있는 세포에서 세포보호(cytoprotective) 역할을 한다고 알려져 있다. 열 충격 단백질들은 생리학적 조건에서 여러가지 세포내 기능들을 가진 분자 샤페론 또는 프로테아제로서 작용한다. 샤페론은 잘못 폴딩되거나 손상된 올리고머 단백질들의 폴딩 및 결합과 관련이 있다. 반면 프로테아제는 손상된 단백질들의 분해와 관련이 있다.
열 충격 단백질들은 그 대략적인 분자량을 기초로 몇개의 카테고리로 나눌 수 있다(예를 들어, 70 kDa HSP-70, 유비퀴틴, HSP-10, HSP-27, HSP-32, HSP-60, HSP-90 등). HSP-70은 일반적인 세포에 가장 풍부한 열 충격 단백질이다. HSP-70과 이의 유도 물질 형태인 HSP-72는 살아있는 모든 세포에서 발견할 수 있다. 열 충격에 따라 세포에 존재하는 단일 단백질로는 가장 풍부한 수준까지 합성량이 증가한다.
비록 어떤 단백질들은 자발적으로 다시 폴딩되기도 하지만, 체외에서, 변성제로부터 낮은 농도로 희석된 경우, 더 큰 멀티도메인 단백질들은 종종 잘못 폴딩되거나 뭉치는 경향이 있다. 결과적으로, 밀집된 세포환경 안에서는 외래의 중간체들이 효율적으로 포획되고 중간 폴딩상태로 유지됨으로써 결국 다시 폴딩되거나 분해되게 된다. HSP-90, HSP-70 및 HSP-60와 같은 분자 샤페론은 코-샤페론과 ATP를 이용하여 외래의 중간체를 포획함으로써 상기와 같은 기작을 한다.
예를 들어, HSP-70 샤페론은, 조기 폴딩 중간체에서 잠깐 나타나고 자연상태에서는 보통 소수성 핵에 갇혀있는, 폴리펩티드 사슬 안의 소수성 잔류물의 스트레치(stretches)를 인식한다. 샤페론 상호작용의 결과로 단백질 폴딩과 재폴딩 반응은, 잘못 폴딩되어 뭉치는 경향이 있는 중간체 부산물을 최소화하고 생산적인 정반응 산물을 얻는 쪽으로 평형을 이루게 된다.
지난 몇십년 동안, 여러 연구들에서 주요 열-유도성 단백질인 HSP-72가 열충격과 다른 스트레스들로 부터 세포와 조직을 보호하는 데 아주 중요함을 밝혀 내었다. HSP-72은 손상된 단백질들의 재폴딩과 분해에 있어 분자 샤페론으로 기능한다. 이 사실로부터 HSP-72의 샤페론 기작이 스트레스로부터 세포를 스스로 보호할 수 있는 HSP-72의 능력을 결정하는 것이라는 가정을 세울 수 있다. 대량의 단백질 손상과 괴저사(necrotic death)를 초래하는 스트레스에 노출된 경우, HSP-72의 항집합성(anti-aggregating) 활성과 단백질 재폴딩 능력은 세포 보호에 매우 중요하게 된다. 한편, 아포프토시스를 초래하는 스트레스에 노출된 경우에는, 세포 신호작용에서의 특징적인 역할이 HSP-72의 세포보호 기능으로서 중요하게 평가받을 수 있다. 이러한 상황들에서는 세포는 자체의 단백질 손상만으로는 죽지 않는다. 아포프토시스 신호 경로가 억제되어 세포의 생존능력이 되살아 나기 때문이다.
열 충격 단백질이란 용어는 어떤 의미에서는 오칭이라 할 수 있다. 왜냐하면 단순히 열만으로는 유도되지 않기 때문이다. 사실, 구조적으로 발현되는 것(보통의 성장 조건에서 5-10%의 총 단백질 함량을 이룬다)에 더하여 이러한 단백질들은 여 러가지 병리학적 스트레스들을 포함하는 자극들에 의해 뚜렷하게 유도(총 세포 단백질 함량의 15%까지)된다.
열 충격 단백질 발현을 유도하는 병리학적 스트레스들은 많은 질환들과 관련된 광범위한 조건들을 포함한다. 그러한 스트레스에 노출된 세포에서의 열 충격 단백질의 합성 기작은 병리학적 스트레스들에 대항하기 위한 세포의 1차 방어선이라고 할 수 있다.
심장마비
HSP-70이 방어 작용을 하게 되는 병리학적 조건의 하나로 뇌의 허혈손상 (심장마비)이 있다. 뇌의 국소 빈혈은 뇌조직에 심각한 혁액 공급 부족을 초래한다. 그 결과, 세포는 점차 산소 부족으로 죽어간다. 이런 상황에서는 뇌조직 내에 열 충격 단백질의 발현이 증가하게 된다. 일시적인 국소 빈혈은 뇌 안에서 HSP들의 발현을 유도하는데 뉴런 집단(neuronal population)의 허혈성 외상을 극복하려는 능력은 HSP-70의 발현 증가와 관련이 있다. HSP-70 mRNA는 국소빈혈 말초부(periphery)의 뉴런 안에서 유도된다. 국소빈혈 말초부위의 경계부는 약리학 제제를 가하여 알 수 있다. 이곳이 뉴런들 내의 HSP-70 단백질이 국소적으로 가장 많이 발견되는 부위이다[디enel G.A. 외, J. Cereb . Blood Flow Metab ., 1986, Vol. 6, 505-510쪽; Kinouchi H. 외, Brain Research, 1993, Vol. 619, 334-338쪽]. 쥐의 HSP를 과다발현시키는 유전자를 이식한 실험쥐(HSP-70tg 실험쥐)를 통해 HSP-70의 보호 기능을 직접 평가해 볼 수 있다. 야생형 한배 새끼들(littermates)과는 대 조적으로, HSP-70tg 실험쥐의 뇌에서는 보통 조건에서도 높은 수준의 HSP mRNA와 단백질이 검출되며, 면역조직화학 분석을 해보면 주로 HSP-70의 신경세포성 발현임을 알 수 있다. 잡종(heterozygous) HSP-70tg 실험쥐와 그들의 야생형 한배 새끼들의 중앙 대뇌동맥을 관내 봉합하여 영구적인 국소 뇌허혈이 일어나게 한다. 니슬 염색(nissl staining)을 하여 국소 뇌허혈이 일어난지 6시간 후에 관찰해 보면 HSP-70tg 실험쥐의 경우가 야생형에 비하여 뇌경색을 일으킨 정도가 주목할만하게 경미함을 확인할 수 있다. HSP-70tg 실험쥐는 국소 뇌허혈이 일어난지 24시간 후에도 뇌경색에 이르지 않음을 확인할 수 있다. 실험 데이터는 HSP-70가 허혈손상으로부터 뇌를 보호한다는 사실을 명확히 보여준다[Rajdev S., Hara K, 외, Ann . Neurol., 2000. 6., Vol. 47 (6), 782-791쪽]. 72-kD 유도성 열 충격 단백질 (HSP-72)은 뇌의 허혈손상을 완화하는데 매우 중요한 역할을 한다. 선조신경세포의 생존율(Striatal neuronal survival)은 허혈이 일어난 후 각 선조체(線條體, striatum)에 HSP-72 벡터들이 공급되면 현저하게 향상된다[Hoehn B. 외, J. Cereb . Blood Flow Metab ., 2001.11., Vol. 21(11), 1303-1309쪽].
국소빈혈로 인한 신경결손은 리튬같은 HSP-유도 물질로 처리하면 줄일 수 있다는 실험 결과들이 나와있다. 이러한 신경보호 효과는 허혈성 반구 내의 세포보호(cytoprotective) 열 충격 단백질 -70을 상향조정하는 것과 관계가 있다[Ren M. 외(外), Proc . Natl . Acad . Sci . USA ., 2003.5.13; Vol. 100(10), 6210-6215쪽]. 이러한 HSP-70의 유도는 뇌의 허혈성 손상(심장마비)을 보호하는 효과를 준다.
심근경색증
뇌의 국소 빈혈에 따른 또 다른 병리학적 조건은 심근경색증이다. 이 경우에 중증의 국소빈혈은 상대적으로 짧은 시간동안에도 심장근세포의 광범위한 괴사를 가져온다. HSP-70의 유도는 국소빈혈 후의 심근 보존, 경색의 크기 축소, 대사회복과 기능회복 능력의 향상과 관련된 직접적인 증거로서 국소빈혈에 따르는 손상을 막는다는 사실이 알려져 있다. 성인 심장근세포에서의 유도성 HSP-70의 과다발현은 허혈손상에 따라 젖산 탈수소효소가 34% 감소되는 것과 관련이 있다[Hutter M.M. 외, Circulation, 1994, Vol. 89, 355-360쪽; Liu X. 외, Circulation, 1992, Vol. 86, II358-II363쪽; Martin J.L., Circulation, 1997, Vol. 96, 4343-4348쪽].
실험쥐에 HSP유도 물질인 비모클로몰(Bimoclomol)을 사전에 경구투여하면 심근 HSP-70를 높이고 실험쥐용 국소빈혈 모델에서 나타나는 경색의 크기를 줄여준다는 실험 결과들이 알려져 있다[Lubbers N.L. 외, Eur . J. Pharmacol ., 2002.1.18, Vol. 435(1), 79-83쪽]. HSP-70 유도와 비모클로몰의 경구투여 후 경색의 크기가 축소되는 현상 사이에는 밀접한 관련이 있다. 더욱이, 비모클로몰은 HSP-70의 존재 수준을 높임으로써 쥐의 신생아 심장근세포의 세포생존 능력도 향상시킨다 [Polakowski J.S. 외, Eur . J. Pharmacol ., 2002.1.18, Vol. 435 (1), 73-77쪽].
이후의 실험들에서는, 유전자이식 실험쥐들을 쥐의 유도성 HSP-70가 높은 수준으로 발현되도록 조작하여 실험하였다[Marber M.S. 외, J. Clin . Invest ., 1995.4, Vol. 95, 1446-1456쪽]. 유전자이식 실험쥐의 심장전체에 국소빈혈이 나타난지 20분 후에 경색 크기가 약 40%나 현저히 축소되는 것을 관찰할 수 있었다. 재관류 주기 동안은 수축 기작이 야생형에 비해 두 배가 된다.
더군다나, HSP-70을 과다발현하는 핵내주입된(transfected) 근세포 선들(lines)이 저산소성 스트레스에 대한 저항성을 높인다는 관찰결과는 심근 스트레스 단백질 HSP-70이 직접적인 보호기능을 함을 지적하는 증거가 된다[Mestril R. 외, J. Clin . Invest ., 1994.2, Vol. 93, 759-767쪽].
미토콘드리아 기작과 심실 회복에 있어서의 유전자 요법을 통한 HSP-70 과다발현의 역할에 대한 연구결과, HSP-70의 상향조절은 국소 빈혈-재관류 손상 후의 미토콘드리아 기능을 보호하고 심근 기능 보존 정도의 향상과 관련이 있음이 밝혀졌다. 심장자체를 제어할 때보다 HSP를 핵내주입할 때 NAD와 FAD와 관련된 국소빈혈 후의 미토콘드리아 호흡 조절 지수들(indices)이 더 잘 보존되고 기계적 기능의 회복도 더 잘 이뤄진다[Jayakumar J. 외, Circulation, 2001.9.18, Vol. 104 (12 Suppl 1), 1303-1307쪽]. 따라서, 상기 증거는 HSP-70의 유도가 심근경색증의 치료에 유용함을 보여준다.
염증성 장애
조직과 기관들에 대하여 HSP-70 유도가 영향을 주는 또 다른 병리학적 스트레스의 예로는 염증성 질환이 있다.
염증은 높은 수준의 반응성 산소류(ROS)와 시토킨들을 생성하는 백혈구와 같은 포식세포, 주로 단핵세포 백혈구-대식세포들의 활성화로 인하여 나타난다. ROS와 시토킨은 모두 열 충격 단백질들(HSP)의 발현을 상향조절하며, HSP들은 염증의 해로운 효과로부터 세포와 조직을 보호한다. 성인성 호흡곤란증후군(adult respiratory distress syndrome)의 생체내(in vivo) 모델에서, 급성 폐렴은 HSP 유도기작을 일으키고, HSP는 완벽하게 사망가능성을 없애준다[Jacquier-Salin M.R. 외, Experientia, 1994.11.30, Vol. 50 (11-12), 1031-1038쪽].
HSP는 염증에 대해 피아식별, 면역반응 향상, 면역 방어기작, 열내성과 염증성 매개체에 의한 세포독성 방어를 포함하는 복합적인 방어 효과들을 나타낸다[Polla B.S. 외, EXS ., 1996, Vol. 77, 375-91쪽].
열 충격 단백질들(HSPs)은 류마티스 관절염의 진행을 제어하는데 자주 사용되어왔다. 류마티스 관절염 환자의 윤활조직(synovial tissue) 내에서는 HSP-70 발현이 상향조절됨을 일관되게 관찰할 수 있다. 최근의 연구결과, 부(副)-염증성(pro-inflammatory) 시토킨들은 HSF 1-DNA 결합의 활성화와 배양된 윤활 섬유모세포형 세포에서의 HSP-70 발현을 유도함이 밝혀졌다[Georg Schett 외, J. Clin . Invest., 1998.7, Vol. 102 (2), 302-311쪽]. HSP-70은 단백질 폴딩과 임계적으로 관련되어 있어 아포프토시스 세포 사멸을 방지하고, 윤활조직 성장과 판누스 형성을 촉진시켜 주기 때문에, 그 존재량을 높은 수준으로 올려주는 것은 질환 상태의 진행을 제어하는데 있어 매우 중요하다.
NSAIDS와 같은 항염증제는 HSF-1 DNA 결합을 활성화시키고 당질코르티코이드를 다량 투여하면 HSF-1를 활성화할 뿐만아니라 HSP 발현도 유도된다[Georg Schett 외, J. Clin. Invest ., 1998.7, Vol. 102 (2), 302-311쪽].
HSP-70는 염증을 제어하는 역할을 한다. 염증이 발병하기 전에 HSP-70를 유도하면 기관 손상을 줄일 수 있다[Hayashi Y. 외, Circulation, 2002.11.12, Vol. 106(20), 2601-2607쪽]. 수술전에 HSP-70 유도제를 투여하는 것은 심폐우회로(心肺迂廻路)(CPB)로 인한 염증반응을 완화시키는데 유용하다.
2-시클로펜텐-1-온의 항염증 특성을 살펴보면 다음과 같다. 열 충격 인자1(HSF 1)의 활성화에 이어 염증 조직 내 HSP-72 발현의 유도가 일어나고 그 결과 염증반응이 완화된다[Ianaro A. 외, Mol. Pharmacol., 2003 Jul, Vol. 64(1), pp. 85-93]. 2-시클로펜텐-1-온의 항염증 특성은 HSF-1으로 유도된 생체내 HSP-72의 발현과 관련이 있다.
HSP의 공유도 물질(co-inducer)인 BRX-220은 실험쥐에서 콜레시스토키닌-옥타펩티드(CCK)로 유발시킨 급성 췌장염에서의 효과를 보기위한 실험이 행해진 바 있다[Rakonczay Z. Jr. 외, Free Radic . Biol . Med ., 2002.1.15, Vol. 32 (12), 1283-1292쪽]. BRX-220 처치된 동물들은 췌장내의 HSP-60와 HSP-72 수준이 주목할만하게 상승했다. 더욱이, 글루타티온 과산화효소 활성이 증가한 것과 함께 췌장내의 총 단백질 함량, 아밀라제, 트립시노겐 활성도도 높아졌다. 또한 혈장내 트립시노겐 활성화 펩티드 농도의 감소, 췌장내 지질 과산화(lipid peroxidation), 단백질 산화, 구리/아연-과산화물 분자변위보효소(dismutase)의 활성도 관찰되었다. 췌장염에서의 BRX-220의 방어적 기능은 직접적으로는 HSP-70 유도 작용에 기인한 바 크다.
실험쥐에서 전신 고열은 HSP-70을 유도하고, 이후의 캐룰레인(caerulein)으로 유발시킨 급성 췌장염에 대해 방어기작을 함이 밝혀졌다. 더욱 특별하게는 췌장염의 중요한 초기 증상인 액틴 세포골격의 분해와 해체를 막아 준다[Tashiro M. 외, Digestion, 2002, Vol. 65 (2), 118-126쪽]. 그럼으로써, 이차적으로 췌장염에서 염증으로 인한 손상을 줄여준다. 따라서 HSP-70의 유도는 염증성 장애 치료에도 유용하다.
간독성
HSP-70가 방어 작용을 하는 또 다른 병리학적 스트레스의 예로는 간독성이 있다. 간에서의 열 충격 단백질-70(HSP-70)의 과잉생산은 여러 병리학적 조건들로부터 간세포를 보호해 준다. 95%의 간절제술에 따른 급성간부전에서의 HSP-70 유도 물질의 효과를 알아보기 위한 연구에서, 아스파라진산 아미노전이효소 또는 알라닌 아미노전이효소의 분비가 상당한 정도로 억제되고 혈청 인터류킨-6의 수준이 높아짐을 확인할 수 있었다[Oda H. 외, J. Gastrointest . Surg ., 2002.5-6, Vol. 6(3), 464-472쪽].
HSP 유도 물질인 염화가돌리늄의 효과는 금속티오네인에의 효과와 티오아세트아미드로 유발시킨 생체내 간괴사 모델에서의 열 충격 단백질 발현과 관련하여 연구되었다[Andres D. 외, Biochem . Pharmacol ., 2003.9.15, Vol. 66 (6), 917-926쪽]. 가돌리늄은 티오아세트아미드로 인해 높아진 혈청내 골수세포형과산화효소 활성과 TNF-알파와 IL-6의 농도를 낮추어 준다. 괴사 범위, 산화효소 스트레스도, 지질과산화도, 미세소체 FAD 모노옥시제나제(momooxygenase) 활성도가 모두 상당히 낮아진다. 이러한 이로운 효과는 가돌리늄 투여로 인해 HSP-70의 발현이 증가하는데 다른 것이다.
따라서 HSP-70의 유도는 간독성의 경우에도 방어작용을 나타낸다.
패혈증
HSP-70의 유도가 유익한 또 다른 병리학적 조건은 패혈증이다. 패혈증은 독소를 생산하는 세균에 의해 혈류가 광범위하게 감염되어 나타나는 중증의 질환이다. 열 충격 처치로 HSP들을 유도하면 만기 패혈증의 사망율을 상당한 정도로 낮출 수 있다. HSP들은 패혈증 진행중에는 병원체 침입을 막는 주된 1차 방어선 역할을 한다.
HSP-72 발현으로 인한 방어 작용은 실험쥐의 맹장 결찰(結紮, ligation)과 천자(穿刺, puncture) 모델로 연구되어 왔다[Yang R.C. 외, Kaohsiung J. Med . Sci., 1998.11, Vol. 14 (11), 664-672쪽]. 게라닐게라닐 아세톤(GGA)에 의한 HSP-70 발현유도는 맹장 결찰과 천자로 인한 횡경막 기능장애에서 방어작용을 함이 밝혀졌다. 횡경막에서 시간 의존적인 HSP-70의 유도가 이뤄져, 감염성 횡경막 장애를 완화시켜 준다[Masuda Y. 외, Crit . Care Med ., 2003.11, Vol. 31(11), 2585-2591쪽]. GGA는 횡경막에서 HSP-70 발현을 유도함이 밝혀졌다. 하기의 메카니즘은 GGA의 방어 작용을 설명하는 것이다.
이후의 실험들은 나트륨아비산염 투여에 의한 HSP-70의 유도가 맹장 결찰과 천자로 인한 사망을 막는데 중요한 방어작용을 함을 보여준다[Ribeiro S.P. 외, Crit. Care Med ., 1994.6, Vol. 22(6),922-929쪽]. 체내로 나트륨 아비산염을 체온 상승없이 주사하면 폐에서 HSP-72가 발현되어 실험적으로 만든 패혈증에 대해 방어 기작을 한다. 천공 후 18과 24시간에 폐에서 열 충격 단백질 72가 발현되는 것은 사망율을 낮추는 방어 작용과 직접 관련이 있다.
온도 스트레스로 열 충격 단백질들을 유도하는 것은 실험쥐의 복강내 패혈증과 급성 폐 손상으로 유발시킨 패혈증의 기관 손상과 괴사를 줄여준다는 사실이 알려져 있다[Villar J. 외, Crit . Care Med ., 1994.6, Vol. 22 (6), 914-921쪽].
급성 호흡곤란증후군(ARDS)은 세가지의 병리학적 프로세스를 야기한다: 억제되지 않은(unchecked) 염증, 간질(interstitial)내/폐포내 단백질 축적, 허파 상피세포 파괴. 열 충격 단백질 HSP-70을 적절히 발현시킨다면, 상기 세가지 반응 모두를 제어할 수 있다. 아데노바이러스-매개 유전자 요법을 사용하여 HSP-70의 발현을 원상회복하는 방법은 유익하다[Yoram G.W. 외, J. Clin . Invest ., 2002, Vol. 110, 801-806쪽]. HSP-70 투여는 단백질 삼출(渗出)에 따른 간질과 폐포내의 부종을 상당히 완화시켜주고 호중성백혈구 축적을 극적으로 감소시킨다. HSP-70을 약 2배 높게 발현시키면 48시간 후 68%의 생존율을 보인다. 이에 반해 처치하지 않은 동물들의 경우 25%의 생존율에 머문다. HSP-70 생산량의 조절은 병리학적 변화를 줄여주어 급성 호흡곤란증후군 실험에서 바람직한 결과를 보여 주었다. 따라서, HSP-70의 유도는 패혈증에 대한 방어작용을 한다.
바이러스성 질환
HSP-70가 방어 작용을 하는 또 다른 병리학적 스트레스의 예로는 바이러스성 질환들이 있다. 열 충격 단백질들(HSPs)과 분자 샤페론들은 지난 몇십년간 바이러 스 감염으로부터 세포를 보호한다고 알려져 왔다[Lindquist S. 외, Annu . Rev . Genent., 1988, Vol. 22, 631-637쪽]. HSP-70의 유도는 수포성구강내염증 바이러스(vesicular stomatitis virus)(VSV)에 감염된 원숭이의 신장 상피세포에서의 감염성 바이러스 생산과 바이러스성 단백질 합성을 억제한다고 알려져 있다[Antonio R. 외, J. of Biol . Chem ., 1996.12.13, Vol. 271 (50), 32196-32196쪽].
인간의 면역결핍 바이러스 타입1(HIV-1)내 바이러스성 단백질 R(Vpr)의 병리학적 활성은 세포주기가 G2기에서 정지하도록 유도하여 표적 T 세포의 아포프토시스를 유발하는 능력에 부분적으로 기인하고 있다. HSP-70의 과다발현은 Vpr의존적인 G2기 정지와 아포프토시스를 줄여주고, Vpr-양성이면서 Vpr-결손은 아닌, HIV-1의 복제도 감소시킨다[Iordanskiy S. 외, J. Virol ., 2004.9, Vol. 78 (18), 9697-9704쪽]. 프로스타글란딘A1(PGA1)에 의한 HSP-70의 유도는 인플루엔자 바이러스 생산을 억제한다[Hirayama E., Yakugaku Zasshi, 2004.7, Vol. 124 (7), 437-442쪽].
시클로펜타논 프로스타글란딘의 항바이러스 활성은 HSP-70의 유도로 매개된다. HSP-70 합성량의 증가는 몇몇 DNA와 RNA 바이러스 모델-수포성구강내염증 바이러스, 신드비스 바이러스, 센다이 바이러스, 폴리오 바이러스 등-에서 잠재적인 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다[Santoro M.G., Experientia, 1994.11.30, Vol. 50 (11-12), 1039-1047쪽; Amici C. 외, J. Gen . Virol ., 1991.8, Vol. 72, 1877-1885쪽; Amici C. 외, J. Virol ., 1994.11, Vol. 68(11), 6890-6899쪽; Conti C. 외, Antimicrob . Agents Chemother ., 1996.2, Vol. 40(2), 367-372쪽; Conti C. 외, Antimicrob . Agents Chemother ., 1999.4, Vol. 43 (4), 822-829쪽]. 따라서, HSP-70의 유도는 항바이러스 효능이 있다.
동종이식 거부반응
동종이식(다른 유전자형을 가진 같은 종의 개체들 사이에서 기관이나 조직을 이식하는 것) 거부반응은 HSP-70의 유도를 일으키는 병리학적 조건 중의 하나이다. HSP-70 유도는 이식 후에도 기관 기능을 보존하는 보호효과를 가진다. 신장은, 이식편의 기능과 생존을 유지하면서는, 제한된 일정 시간 동안만 보존된다. 열 충격 단백질들(HSPs)의 유도는 더 긴 시간의 저온보관 후에 시술된 동종이식에서 향상된 결과를 보였다. 사전 가열 조건에서 HSP-70의 발현이 유도되고 이식편들은 조직학적으로 평가할 때 구조적인 국소 빈혈-재관류 손상으로부터 보호된다[Wagner M. 외, Kidney Int ., 2003.4, Vol. 63 (4), 1564-1573쪽]. 아포프토시스가 억제되고 카스파제-3의 활성이 저해됨이 발견되었다.
무독성 열 충격 단백질 유도 물질인 게라닐게라닐 아세톤은 온난(warm) 국소 빈혈-재관류 손상에서의 유익한 효과를 살피기 위해 실험쥐의 간 동소이식(orthotopic) 모델을 통해 연구되어왔다[Fudaba Y. 외, Transplantation, 2001.7.27, Vol. 72(2), 184-189쪽]. GGA 투여는 온난 국소빈혈 전에 HSP-72와 HSP 90 모두를 위해 mRNA를 간에 축적시켜 온난 국소빈혈이 일어난 후 HSP-72와 HSP 90가 합성될 수 있게 해준다. 더욱이, GGA를 사전처치하는 것은 재관류 후에 혈청내 종양 괴사 인자-알파를 상당히 줄여준다. 이 사실은 HSP의 유도를 향상시키는 것과 그외 다운스트림 효과들 모두가 국소 빈혈-재관류 손상에 대한 GGA의 유익한 효과 와 관련이 있다는 것을 보여준다. 게다가, 운반체로 매개된 도너들(donors)의 경우 모든 레시피언트들(recipients)이 주로 기능상실로 죽는 것에 비하여, 도너들을 게라닐게라닐 아세톤(GGA)으로 처리하면 거의 90%의 레시피언트들이 7일간 생존한다.
연구결과 심장근육의 HSP 수준을 올려서 심장 이식 거부반응을 낮출 가응성과 관련하여 HSP 발현과 거부 사이에 반비례관계가 있음이 밝혀졌다[Baba H.A. 외, Transplantation, 1998.5.27, Vol. 65 (6), 799-804쪽]. 심장이식에서의 보존과 유사하게 만든 조건들로 된 프로토콜을 따라 실험하면, 대조군에 비하여 국소빈혈 이후에 HSP-70을 유전자전달감염시킨 심장에서의 기계적인 기능의 회복 정도는 주목할만한 향상을 보인다. 이러한 결과는 전술한 세포 배양 모델에서 발견한 바를 확인시켜주면서, 좀더 임상 상황에 가까운 심장 전체 모델의 국소 빈혈-재관류 손상 방지를 위한 HSP-70의 역할에까지 확장 적용될 수 있음을 보여준다[Jayakumar J. 외, Circulation, 2000, Vol. 102 [suppl III], III-302쪽에서 III-306쪽].
열 충격 반응은 피부판 국소빈혈에서도 방어 작용을 한다. 생체내 열 충격 단백질(HSP) 발현은 열 처치 전에 다량의 아스피린을 투여함으로써 증가시킬 수 있다[Ghavami A. 외, Ann . Plast . Surg ., 2002.1, Vol. 48(1), 60-67쪽]. 면역조직화학은 HSP가 발현되면 피부판 생존율이 두드러지게 향상됨을 확인해 준다. 따라서 HSP-70 유도는 이식후 기관 기능 보존에도 유용하다.
종양성 질환
HSP-70의 유도는 종양치료에도 유용함이 밝혀졌다. HSP-70 발현을 증가시키 면 여러 동물들에서 종양을 줄이는데 도움이 됨이 밝혀졌다. 열 충격 단백질들(HSPs)은 고열 스트레스에 대한 이후의 저항성(열내성)을 개발시킬뿐만 아니라 전립선암을 비롯한 암치료용 몇몇 화학요법제들의 임상 반응을 향상시킨다. 각 화학요법제와 동시에 고열요법을 사용하여 콜로니 형성 분석을 해보면, 항원에 민감해지는(sensitizing) 효과가 나타나게 되어 국소적으로 항암효과(cytotoxicity)가 강해진다[Roigas J. 외, Prostate, 1998.2.15, Vol. 34 (3), 195-202쪽]. 화학요법제와 고열을 동시에 가하는 방법은 더닝 실험쥐(Dunning rat)의 전립선 선암종(腺癌腫)에 대해 항암(cytotoxic) 시너지 효과를 낸다. 더 나아가서, HSP-70 유도로 측정할 때, 열내성 세포에서의 HSP들의 유도는 화학요법-매개 항암작용을 조절할 수 있게 해준다.
열 충격 단백질들을 직접 유도하는 것은 암 면역에 큰 기여를 한다. 항종양성 면역은 고열로 유도되며 나아가서는 종양 위치에 재조합체 HSP-70 단백질을 투여하여 향상시킬 수 있다[Ito A. 외, Cancer Immunol . Immunother ., 2004.1, Vol 53(1), 26-32쪽]. 고열에 의한 유도에는 500 KHz의 교류 자기장과 함께 양극을 띄며 교류 자기장에서 열을 발생시키는 자철석 양이온 리포좀을 사용한다. 이에 더하여 재조합체 HSP-70 단백질을 흑색종 쥐의 피하에 투여하여 30일간 종양성장을 억제하면, 20%의 쥐들에서는 종양이 완전히 소멸한다. 또한 치료된 쥐들에서는 항종양성 면역체계가 발견된다. 고열로 유도된 항종양성 면역이 HSP-70 유전자 전이로 향상될 수 있는지를 알아보기 위한 또 다른 연구[Ito A. 외, Cancer Gene Ther ., 2003.12, Vol. 10(12), 918-925쪽]에서는, HSP-70 유전자 전이를 더하여 처치함으 로써 종양 성장을 30일간 강력히 억제하면 30%의 쥐들에서 종양이 완치됨을 확인할 수 있었다. 따라서, HSP-70의 유도는 종양성 질환들의 치료에도 유용하다.
위점막 손상
음식 섭취나 헬리코박터 파일로리 감염에 의한 상처에서 초래된 위점막 손상은 HSP-70의 유도를 일으키는 또 다른 병리학적 조건이다. 위표면점막세포는 그러한 손상에 대한 1차 방어선이다. 기니피그의 기저 분비선(fundic glands)으로부터 위표면점막세포를 제1기 배양(primary cultures)하고 고온에 노출시키거나 에탄올과 과산화수소 등으로 대사 손상를 가하여 보통의 열충격 반응을 억제시키면, 이러한 스트레스 인자들에 대한 저항성을 가지게 할 수 있다. HSP-70 mRNA 단백질은 스트레스가 가해지면 쥐의 위점막에서 유도되고, 유도되는 양은 점막 손상의 정도에 반비례한다. 이것은 위점막 보호에 있어서 HSP-70의 방어작용을 보여준다[Rokutan K., J. Gastroenterol . Hepatol ., 2000.5, Vol. 15 Suppl, D12-9쪽].
뇌출혈
HSP-70의 유도를 가져오는 또 다른 병리학적 조건은 뇌출혈의 경우이다. 비모클로몰로 연구한 결과, 뇌혈관 손상 중에, 특히 혈관손상이 거미막하 자가혈액에 의해 일어난 경우, 혈액뇌장벽의 투과성을 병리학적으로 증가시킴을 알아내었다[Erdo F. 외, Brain Research Bulletin, 1998, Vol. 45(2), 163-166쪽]. 비모클로몰은 에반스블루로 염색하여 관찰할 때 뇌조직 누출 크기를 39%나 줄여준다. 비 모클로몰은 거미막밑 출혈 실험에 있어 HSP-72 발현의 공유도 물질로 작용함으로써 유익한 효과를 갖는다.
내피 기능장애
체세포에서의 HSP-70의 유도를 이끄는 병리학적 조건들로 여러가지 내피 기능장애가 있다. 열 충격 단백질들의 공유도 물질의 효과로, 자연적으로 고혈압인 실험쥐한테 비모클로몰을 처치하면 72 Kd 열 충격 단백질의 내피에서의 작용과 발현이 일어남이 알려져 있다[Jednakovits A. 외, Life Sci ., 2000.8.25, Vol. 67(14), 1791-1797쪽]. 성장호르몬을 분비하는 동물들(SHR aniamals)에서는 나이가 듦에 따라 아세틸콜린 분비와 혈관내 HSP-72 mRNA 수준의 눈에 띄는 감소가 관찰된다. 이러한 변화는 비모클로몰을 가하여 막을 수 있다는 사실은 내피 기능의 보존과 HSP-72의 수준을 유지하는 것 사이에 관계가 있음을 암시한다.
당뇨병 합병증
신경병증, 신장병증, 상처치유지연 등의 당뇨병 합병증들은 HSP-70가 방어작용을 하는 병리학적 조건들을 구성한다.
(a) 당뇨성 신경병증
신경경색을 일으키는 신경내 미세혈관병은 당뇨성 신경병증의 발병기전과 관련이 있다고 여겨진다[Malik R.A. 외, Diabetic Neuropathy : New Concepts and Insights, 1995, 131-135쪽]. 당뇨성 신경병증에 대해 HSP-72 유도가 방어작용을 한다는 실험적 증거들이 있다[Biro K. 외, Brain Research Bulletin, 1997, Vol. 44(3), 259-263쪽]. 비모클로몰을 처치하면, HSP-70를 유도하는 성질덕분으로 신경전달 속도가 느려지는 것을 운동신경의 경우 38 %, 감각신경의 경우 42% 비율로 확연히 줄여준다. 이 기작은 투여량에 좌우되는 반응이다. 상기 처치는 또한, 스트렙토조토신으로 유발된 신경증으로 말미암아 높아진 허혈저항성을 71%나 저지한다. 이러한 효과들은 투여량에 따라 국소빈혈에 반응하여 심장, 신장 같은 다른 조직에서 HSP-72의 전사를 유도한다고 밝혀졌다.
(b) 당뇨성 망막증
당뇨성 망막증은 혈액망막장벽(BRB)을 파괴하여 황반부종을 일으키는, 당뇨병 환자의 시력 상실을 가져오는 대표적인 질환이다. HSP 공유도 물질 비모클로몰(BRLP-42)은 당뇨성 망막증에 효능이 있다고 알려져 있다[Hegedius S. 외, 디abetologia, 1994, Vol.37, 138쪽]. 방어효과는 광수용체 영역의 안과 밑의, 거의 일반적인 망막색소 상피미세융모 배열부까지와 더 집중된 부위, 심지어는 망막 모세관 기저막까지의, 낮은 단계의 부종에 미친다[Biro K. 외, Neuro Report, 1998.6.22, Vol.9(9), 2029-2033쪽]. 당뇨병에 의한 허혈성 세포 손상에서 망막 아교세포 및/또는 뉴런들에 대해서도 비오클로몰의 세포보호(cytoprotective) 효과가 있다. 더욱이, HSP-70의 과다발현은 망막 광선외상의 경우에도 방어작용을 한다[Kim J.H. 외, Korean J. Ophthalmol ., 2003.6, Vol. 17(1), 7-13쪽].
(c) 상처 치료 지연
HSP들은 세포 증식의 조절과 관련이 있다. HSP-70 발현부전은 당뇨병에 걸린 동물에서 상처 치유가 지연되는 것과 관련이 있다[McMurtry A.L. 외, J. Surg . Res., 1999, Vol. 86, 36-41쪽]. 레이져로 상처부위에서 HSP-70를 활성화시키면 더 빠르고 강력한 치료 효과를 얻을 수 있다[Capon A. 외, Lasers Surg . Med ., 2001, Vol. 28, 168-175쪽].
따라서, HSP-70의 유도는 여러 당뇨병 합병증들에서도 효과가 있다.
신경퇴행성 질환
알츠하이머 병, 근위축성측삭경화증(筋萎縮性側索硬化症), 파킨슨씨 병과 같은 신경퇴행성 질환은 HSP-70가 방어작용과 병의 진행을 늦추는 작용을 하는 병리학적 조건들 중의 하나이다.
(a) 알츠하이머 병은, 베타-아밀로이드와 타우(tau) 단백질 농축(신경섬유매듭(neurofibrillary tangles))으로 인한 신경퇴행성 장애이다. 여러 세포모델들에서의 HSP 수준의 증가(8-10배 증가)는 타우 용해도와 미세관들의 타우 결합을 촉진하여, 불용성 타우를 감소시킴으로써, 타우 인산화반응을 줄여준다. 따라서, HSP의 상향조절은 심경섬유매듭의 형성을 억제하게 된다[Dou F. 외, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 2003.1.21, Vol.100(2), 721-726쪽]. 연구결과, 바이러스 매개성 HSP-70 과다발현은 세포내 베타-아밀로이드 축적으로 인한 중독으로부터 뉴런을 보호함이 밝혀졌다[Magrane J. 외, J. Neurosci ., 2004.2.18, Vol.24(7), 1700-1706쪽].
(b) 근위축성측삭경화증(ALS)은 척수와 운동피질의 운동뉴런이 죽어 진행성 마비를 초래하는 치명적인 신경퇴행성 조건이다. ALS의 원인은 구리/아연 과산소디스뮤타제-1(SOD1)를 코딩하는 유전자의 돌연변이와 관련이 있다. 열 충격 단백질들(HSPs)의 유도 물질인 아리모클로몰(arimoclomol)로 치료하면, 표현형과 병상(病狀)이 인간 ALS 환자와 매우 유사하도록, 인간의 돌연변이된 SOD1를 과다발현하는 유전자를 이식한 실험쥐들에서, 질환의 진행을 현저히 지연시킴이 발견되었다[Kieran D. 외, Nat . Med ., 2004.4, Vol.10(4), 402-405쪽; Susanna C. B. 외, Nat . Med ., 2004, Vol.10, 345-347쪽].
(c) 파킨슨씨 병은 흔한 신경퇴행성 질환으로, 흑색질(the substantia nigra) 치밀부(pars compacta)의 도파민 뉴런들의 손실과 잘못 폴딩된 단백질 알파-시뉴클레인(alpha-synuclein)이 결집하여 강한 세포독성을 가진 류이체(Lewy bodies)와 류이 신경염이 축적되는 특징이 있다. 특정한 뉴런 단백질들의 미토콘드리아 기능이상, 산화효소 스트레스, 단백질 오(誤)폴딩, 응집, 프로테아솜(proteasomal) 분해 실패는 파킨슨 병(PD)을 발병시킨다. 재조합체인 아데노-관련 바이러스로 HSP-70 유전자를 도파민 뉴런들에 전이시켜 HSP-70를 상향조절하면, MPTP-유발 도파민 뉴런 손실과 관련 선조체 도파민 수준의 감소로부터 실험쥐의 도파민 시스템을 보호해 준다[Dong Z. 외, Mol . Ther ., 2005.1, Vol. 11(1), 80-88 쪽]. 최근의 실험적 증거들은 임상에서 파킨슨씨 병의 치료에 쓰이는 데프레닐과 그외 프로파르길아민은 HSP-70과 다른 아포프토시스를 막는 단백질들의 합성량을 늘려줌으로써 신경의 생존력을 향상시켜준다[Tatton W. 외, J. Neural . Transm ., 2003.5, Vol. 110(5), 509-515쪽]. HSP-70 과다발현 실험쥐와 교배시켜 알파-시뉴클레인 유전자삽입 실험쥐에 HSP-70를 도입하면 그 자손들에서는 알파-시뉴클레인의 오폴딩과 응집이 현저히 줄어듦을 볼 수 있다[Klucken J. 외, J. Biol . Chem ., 2004.6.11, Vol. 279 (24), 5497-5502쪽]. 최근 연구결과, 겔다나마이신(Geldanamycin)은 HSP-70매개 샤페론 활성을 향상시킴으로써 알파-시뉴클레인 중독으로부터 뉴런을 보호함이 밝혀졌다[Auluck P.K. 외, J. Biol . Chem ., 2005.1.28, Vol. 280 (4), 2873-2878쪽].
따라서, HSP-70 유도 물질은 상기 신경퇴행성 질환들의 진행을 늦추고 치료하는 데 있어서 유용하다.
외상후 신경 손상
외상후 신경 손상과 관련된 병리학적 스트레스는 신경조직에서 HSP-70 유도의 원인이 된다. 신경조직의 외상에 따른 HSP-70의 발현은 손상된 단백질의 복구와 관련된 세포 반응의 일부로 여겨져왔다[Dutcher S.A 외, J. Neurotrauma, 1998, Vol. 15 (6), 411-420쪽]. HSP-70의 유도물질인 BRX-220은, 새끼 실험쥐의 좌골신경 손상에 따른 손상된 운동신경의 생존에 대한 효과에 관하여 연구되어 왔다[Kalmar B. 외, Exp . Neurol ., 2002.7, Vol. 176 (1), 87-97쪽]. 연구결과, BRX- 220 처치후에 현저하게 더 많은 뉴런들이 살아 남았고, 운동뉴런의 더 이상의 손실도 발견되지 않았다. 손상후 14일 후에는, BRX-220처치 그룹은 39%의 운동뉴런이 살아남았으나 대조군에서는 21%만 살아남았다. 더군다나, BRX-220 처치 그룹에서는 더 이상의 운동뉴런 손실이 없었으며, 10주 후에는 대조군은 15%의 생존율을 보인데 비하여 42%의 운동뉴런 생존율을 보였다. 또한 뒷다리 근육에서, 대조군에 비하여 더 많은 운동 단위(motor units)가 관찰되었다. 이러한 관찰결과들은 HSP-70을 높은 수준으로 유지하는 것과 HSP-70매개 매카니즘에 의해 액손손상으로 인한 세포 사멸로부터 운동뉴런을 보호하는 작용과 모두 관련이 있다. 따라서, HSP-70의 유도는 외상후 신경 손상에도 효과가 있다.
급성 신부전증
HSP-70의 유도를 가져오는 또 다른 병리학적 조건으로는 급성 신부전증이 있다. 급성 신부전증은 신장의 수분 배설 능력이 급작스럽게 상실되어, 소변이 농축되고 전해질이 빠져 나가지 않는 질환이다. 열 충격 단백질들(HSPs)의 유도는 허혈성 급성 신부전증에 대한 방어작용을 한다. 시스플라틴으로 유발된 급성 신부전증에서 나트륨 아비산염이나 우라닐 아세트산염을 투여하면, HSP-72의 발현이 현저히 증가한다. 나트륨 아비산염과 우라닐 아세트산염은 모두 시스플라틴으로 유발된 혈청내 크레아틴 증가와 세뇨관 손상을 완화시켜 준다[Zhou H. 외, Pflugers Arch ., 2003.4, Vol. 446 (1), 116-124쪽]. HSP-72는 CDDP-유발 신장중독(nephrotoxicity)도 완화시켜줌이 밝혀졌다. HSP-72의 방어 효과는 Bcl-2/Bax 비율 증가와 아포프토 시스 감소와 관련이 있다.
녹내장
HSP-70의 유도를 이끄는 또 다른 병리학적 조건으로 녹내장이 있다. 녹내장은 안압의 상승으로 인해 망막 신경절 세포들(RGCs)의 선택적 손실로 시신경의 손상을 가져오는 질환이다. 녹내장에서 일반적인 최후의 RGC 사멸 방식은 정밀조절된 세포 사멸 프로세스인 아포프토시스라고 알려져 왔다. 실험쥐로 연구한 결과, HSP-72의 발현 유도는 유해 조건에서의 RGC 생존율을 높이고 녹내장 손상을 개선함이 밝혀졌다[Ishii Y. 외, Invest . Ophthalmol . Vis . Sci ., 2003.5, Vol. 44(5), 1982-1992쪽]. 연구결과, 망막 신경절 세포에서의 HSP-72 발현량은 HSP 유도물질인 게라닐게라닐 아세톤을 투여하여 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다. 상기 처치는 망막 신경절 세포의 손실을 크게 줄여주고, 시신경 손상을 감소시키며, 망막 신경절 세포 층에서의 TUNEL 양성인 세포수를 감소시켜 준다.
노화 관련 피부 변성
나이가 듦에 따라 인간 각막세포에서의 HSP-70 유도작용이 약해진다[Verbeke P. 외, Cell Biol . Int ., 2001, Vol. 25 (9), 845-857쪽]. 더군다나, 인간의 피부세포는, 반복적으로 가벼운 열 충격에 노출되면 노년기까지도 몇 가지의 젊은 세포의 특성들을 유지하는 것으로 밝혀졌다[Rattan S.I. 외, Biochem . Mol . Biol . Int ., 1998, Vol. 45(4), 753-759쪽].
열 충격 단백질 유전자의 과다 발현은 열, 국소 빈혈, 세포중독성 약품, 독소 같은 치명적인 노출에 대해 충분한 보호작용을 한다. 상기의 예들은 서로 다른 질환들을 일으키는 여러가지 병리학적 스트레스에 대한 HSP-70의 세포 보호 능력을 보여준다.
US 5348945에서는 외래성 HSP-70을 가하여 세포와 조직의 생존율을 높이는 방법들을 제시하고 있다.
몇몇 화합물은 질병 치료에 있어 HSP들의 수준을 증가시켜 주는 것으로 보고되었다.
US 6096711 내지는 프로테아솜 억제제를 늙은 세포에 가하고, 아포프토시스와 염증과 관련된 병리학적 스트레스를 주어 늙은 세포에서 HSP-72 생산을 유도하는 방법을 제시하고 있다.
US 6174875에서는 HSP-70을 유도하는 방법과, 심장정지와 심장마비를 보이는 신경 손상을 벤조퀴노이드 안사마이신과 산화 스트레스로 유발된 세포 사멸을 억제함으로써 치료하는 방법을 제시하고 있다.
US 6653326에서는 히드록실아민 유도물질들을 이용한 HSP-70을 포함하는 분자 샤페론의 발현을 증가시킴으로써, 심장마비, 뇌혈관 국소 빈혈, 관상동맥 질환, 알레르기성 질환, 면역성 질환, 자가면역 질환, 바이러스성 또는 세균성 질환, 종양, 피부 및/또는 점막 질환, 신장세관의 상피성 질환, 죽상동맥경화증, 폐긴장항진증(pulmonary hypertonia)과 외상성 두부 손상 등과 같은 스트레스성 질병을 치 료하는 방법을 소개하고 있다.
세포내 HSP-70발현의 증가와 관련된 장점으로는, HSP-70의 그러한 발현이나 활성을 증가시키는 방법은 여러가지 질병의 예방과 치료에 있어 매우 유리하다는 점을 들 수 있다. 열 충격 단백질들의 발현이나 기능을 향상시켜 주는 작은 분자들은 몇몇 질환들의 만성이나 급성 치료에서 이용 가능성이 크다.
본 발명의 화합물은 HSP-70 유도 작용을 하는 것으로 특징지울 수 있다.
그러므로, 이러한 화합물은 HSP 유도가 여러 질환 상태에 따라 방어 작용을 하는 병리학적 조건들의 예방과 치료에 유익하다. 상기 질환으로는 예를 들어, 심장마비, 심근경색증, 염증성 질환, 바이러스성 질환, 종양성 질환, 뇌출혈, 내피 기능장애, 당뇨성 신경병증, 간독성, 급성 신부전증, 녹내장, 패혈증, 위점막 손상, 동종이식 거부반응, 당뇨병환자의 만성화된 상처, 신경퇴행성 질환, 외상후 신경 손상과 노화와 관련된 피부 변성이 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 특허, 특허출원, 저널의 논문 어디에서도 공지된 바 없다. 다만 프로펜-1-온 유도체들과 그 유사체들과 구조적으로 유사한 몇몇 물질들은 후술하듯이 보고된 바 있다.
PCT 공개문 WO 03/097575와 WO 03/097576에서는 일반식 (I)을 갖고 기생충과 세균 감염에 효과가 있는 몇몇 아미노와 디아미노 칼콘(chalcones) 작용기들을 제시하고 있다.
(Y1)m-Ar1(X1)-C(=O)VAr2(X2)-(Y2)P (I)
여기서, Ar1과 Ar2는 각각 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며; V는 -CH=CH-이고; m은 0, 1 또는 2; p는 0, 1 또는 2; m과 p의 합은 1이상; Y1과 Y2는 각각 일반식 -Z-N(R1)R2 또는 -NR3-Z-N(R1)R2를 갖는 아미노 또는 디아미노 치환기를 나타내며; 상기 Z는 2가 라디칼 -(C(RH)2)n-이며, 여기서 n은 1-6 사이의 정수, 각 RH는 ㄱ각각 수소 또는 C1 - 6알킬에서 선택되는 것, 또는 같은 탄소 원자에 있는 2개의 RH는 =O일 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 1-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-3-페닐-프로페논 및 3-(4-디부틸아미노-페닐)-1-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-프로페논이 있다.
PCT 공개문 WO 95/06628에서는 기생충과 세균 감염에 효과가 있는 칼콘의 제조방법을 제시하고 있다.
PCT 공개문 WO 93/17671 내지는 일반식 (I)을 갖고 기생충과 세균 감염에 효과가 있는 칼콘의 제조방법을 제시하고 있다.
Xm-Ar1-CO-W-Ar2-Yn (I)
상기의 칼콘 일반식 (I)에서, W는 -CR=CR- 또는 -C≡C-, 여기서 각 R은 각각 수소, C1 - 3알킬, 또는 할로겐이고; Ar1과 Ar2는 각각 페닐과 5- 또는 6-으로 된 불포화 헤테로사이클 고리이고; Y와 X는 각각 ARH 또는 AZ, 여기서 A는 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(C1 - 6알킬)-이고; RH는 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬렌 또는 C1 - 6알킬린이고; Z는 수소이고; m은 0과 2 사이의 정수이고 n은 0과 3 사이의 정수이다.
JP 05025115 에서는 아실-조효소 A와 콜레스테롤 아크릴전이효소로 효소를 억제하여, 항지질성 제제로서 일반식 (I)을 갖는 페닐 아세트아미드 유도체들의 제조 방법을 제시하고 있다.
Figure 112006082537814-PCT00002
상기 일반식 (I)의 아미드 화합물에서, R1과 R2는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, OH, 알킬, 알콕시, 아릴이고; R3와 R4는 수소, 할로겐, 아미노, 알킬, 알콕시, R5는 아릴 또는 아릴알킬이고; A는 알킬렌 또는 알케닐렌; X는 단일결합 또는 N(R7) (R7은 수소, 알킬, 시클로알킬)이고; Y는 알킬렌, 티아-알킬렌 또는 단일결합; Z는 CH 또는 질소이고; D와 E는 수소, R1, R2, 수소이다. 이러한 화합물의 예로는 N-(2,6-디에틸페닐)-3-[4-[2-(3,5-디-tert부틸-4-히드록시페닐티오)에톡시]시나모일]페닐아세트아미드가 있다.
JP 2003040888에서는 일반식 (I)을 갖고 윤활세포가 콜라겐에 유착하여 시토킨을 생성하는 반응을 억제하는 활성을 가진 이미다졸의 제조방법을 제시하고 있다.
Figure 112006082537814-PCT00003
상기 이미다졸 유도체의 일반식 (I)에서, R1은 치환되는 아릴이고; R2와 R3는 각 수소, 치환되는 헤테로아릴 또는 R2와 R3를 합하여 치환되는 헤테로아릴이고; R4는 치환되는 헤테로아릴이다.
WO 02/098875에서는 포스포디에스테라제5(PDE5) 억제제로서 일반식 (I)을 갖는 카르볼린 유도체들을 논하고 있다.
Figure 112006082537814-PCT00004
프로펜-1-온 유도 물질들과 그 유도체들과 유사한 구조를 갖는 물질들은 열 충격 단백질(HSP) 유도물질로서 유용함이 보고되었다. PCT 공개문 WO 00/18390에서는 일반식 (I)을 갖는 칼콘 유도 물질들을 제시하고 있다.
Figure 112006082537814-PCT00005
상기 일반식에서 명확히 보이듯, 아릴 고리에 있는 -NO2기는 상기 물질 시리즈의 활성을 나타내는데 있어 핵심적인 부분이다. 더욱이, WO 00/18390의 일반식은 에논 사슬의 카르보닐 쪽에 있는 치환되는 또는 치환되지않은 페닐 고리와 에논 사슬의 올레핀 쪽에 있는 치환되는 또는 치환되지않은 3-니트로페닐 고리로 구성된다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 일반식 (I)을 갖는 새로운 화합물과 이들의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 약학적으로 수용가능한 용매화합물, 약학적으로 수용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물(prodrugs) 및 이것들을 포함하는 약학적으로 수용가능한 조성물을 제시하는 데 있다. 상기 화합물은 심장마비, 심근경색증, 염증, 바이러스성 질환, 종양성 질환, 뇌출혈, 내피 기능장애, 당뇨성 신경병증, 간독성, 급성 신부전증, 녹내장, 패혈증, 위점막 손상, 동종이식 거부반응, 당뇨병환자의 만성화된 상처, 신경퇴행성 질환, 외상후 신경 손상과 노화에 따른 피부 변성에서 선택된 병리학적 스트레스에 수반하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법 에 있어서 유용하다. 상기 방법의 기초를 이루는 메카니즘은 열 충격 단백질(HSP)의 유도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 일반식 (I)을 갖는 화합물의 제조 공정을 제시하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 일반식 (I)을 갖는 화합물을 포함하는 약학적으로 수용가능한 조성물을 제시하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HSP 유도를 통해 포유류의 질병 치료에 유용한 의약품의 생산에 있어서 일반식 (I)을 갖는 화합물을 이용하는 방법을 제시하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 필요시 환자에게 일반식 (I)을 갖는 화합물을 적량 투여하여 HSP의 유도 작용을 이끌어 냄으로써 치료될 수 있는 질병들의 치료 방법을 제시하는 것이다.
따라서, 본 발명은 일반식 (I)을 갖는 새로운 화합물인 2-프로펜-1-온 시리즈와 이들의 호변체, 입체이성질체, 다형체, 약학적으로 수용가능한 용매화합물, 약학적으로 수용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물 및 이것들을 포함하는 약학적으로 수용가능한 조성물을 제시한다.
Figure 112006082537814-PCT00006
식 중에서, Q는 헤테로아릴 고리를 나타내며, 상기 헤테로아릴 고리는 최대 2개의 질소 원자를 갖는 것으로서 다음 중에서 선택되는 것이다:
Figure 112006082537814-PCT00007
Figure 112006082537814-PCT00008
식 중에서, Q는 선택적으로 R1 및/또는 R2에 의해 치환되는데, 치환기의 수는 1 내지 6개 중에서 선택된다;
R1은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 -SO2OR7, -SO2O(C1 - 8알킬), -NHNH2, -NHNHSO2R7, -NH(CH2)nR4, -NHCO2R7, -NHCO2(C1 - 8알킬), -NHSO2O(C1 - 8알킬), -NHSO2OR7, -NHSO2NH2, -NH(CH2)nCOR4, -NH(CH2)nOR4, -NH(CH2)nSR7, -NH(CH2)nSO2R7, -NH(CH2)nNHCOR4, -NH(CH2)nN(C1- 8알킬)COR4, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nNHCOR4, -NH(CH2)nNHNHSO2R7, -NH(CH2)nNHSO2R4, -NH(CH2)nN(C1- 8알킬)SO2R4, -NH(CH2)nN(NH2)R7, -NH(CH2)nN[N(C1-8알킬)2]R7, -N(C1 - 8알킬)CO2R7, -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2O(C1-8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2OR7, -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1-8알킬)NH2, -NHNHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)NHCO(C1- 8알킬), -NHNHCOR7, -N(C1 - 8알킬)NHCOR7, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nR4, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nCOR4, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nCOR4, -(CH2)nR4, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R4, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, -(CH2)nOR4, -(CH2)nSR4, -(CH2)nSR3, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nN(NH2)R7, 또는 -(CH2)nN[N(C1 -8 알킬)2]R7 중에서 선택되는 것이다;
R2는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 아미노, C1-8알킬, -O(C1 - 8알킬), -S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), 옥소, 티옥소, 모노(C1 - 8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHSO2(C1- 8알킬), -NHSO2CF3 , -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, -NHSO2O(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2(C1- 8알킬), -N(C1-8알킬)SO2O(C1-8알킬), -COOH, -CO2(C1 - 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -CONH2, -CONH(C1 - 8알킬), -CON(C1 - 8알킬)2, 포르밀, CF3, CN, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(C1 - 8알킬), -(CH2)nN(C1 - 8알킬)2, -(CH2)nO(C1 - 8알킬), -SO3H, -SO2O(C1 - 8알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1 - 8알킬)2, -SO2NH(C1 - 8알킬), -OSO2(C1 - 8알킬), -N(C1-8알킬)SO2NH2, -NHSO2NH(C1 - 8알킬), -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, -N(C1-8알킬)SO2N(C1-8알킬)2, -NHSO2NH2, -NHC(NH)NH2, -NHCONH2, -NHC(O)NH(C1- 8알킬), -NHC(O)N(C1- 8알킬)2, -N(C1-8알킬)C(O)N(C1-8알킬)2, -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)NH2, 테트라졸릴, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 가지는 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 할로, 히드록시, C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1 -8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHSO2(C1 - 8알킬), -N(C1-8알킬)SO2(C1- 8알킬), -NHSO2CF3, -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, -COOH, -CONH2 , -CONH(C1-8알킬), -CON(C1 - 8알킬)2, -CO2(C1 - 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), CF3, CN, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(C1 - 8알킬), -(CH2)nN(C1 - 8알킬)2, -CH2O(C1 - 8알킬), -NHSO2NH2, -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, -NHSO2NH(C1 - 8알킬), -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, -NHCONH2, -NHCONH(C1 - 8알킬), -NHCON(C1 - 8알킬)2, -N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, -S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), -SO3H, -SO2O(C1 - 8알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1 - 8알킬)2, -SO2NH(C1-8알킬), 또는 -NHC(NH)NH2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는다;
'Y'는 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것이다:
(a)-C(O)NRaRb,
(b)-NRcC(X)NRaRb,
(c)-NRcC(X)NRdRe,
(d)-NRcC(O)ORf,
(e)-NRcC(O)C(O)Rg ;
X는 산소와 황 중에서 선택된다;
Ra와 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 또는 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것이고, 상기 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로
(1)할로, (2)히드록시, (3)선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬, 상기 치환기는 아미노, C1 -3 알콕시, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 및 히드록시, (4)-O(C1-8알킬), (5) 니트로, (6) 아미노, (7) 모노(C1-8알킬)아미노, (8) 디(C1-8알킬)아미노, (9) -COOH, (10) -CO(C1 - 8알킬), (11) -CONH2 , (12) -CONH(C1 - 8알킬), (13) -CON(C1-8알킬)2, (14) -CO2(C1 - 8알킬), (15) 포르밀, (16) =NOH, (17) CF3, (18) CN, (19) -NHSO2NH2 , (20) -NHCO(C1 - 8알킬), (21) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (22) -NHSO2(C1-8알킬), (23) -N(C1 - 8알킬)SO2(C1- 8알킬), (24) -NHSO2CF3, (25) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), (26) -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, (27) -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, (28)-NHSO2NH(C1 - 8알킬), (29) -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, (30) -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, (31) -NHCONH2, (32) -NHCONH(C1 - 8알킬), (33) -NHCON(C1 - 8알킬)2, (34) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (35) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), (36) -N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, (37) -S(C1 - 8알킬), (38) -SO2(C1 - 8알킬), (39) -SO3H, (40) -SO2O(C1 - 8알킬), (41) -SO2NH2, (42) -SO2N(C1 -8알킬)2, (43) -SO2NH(C1 - 8알킬), (44) -NHC(NH)NH2, (45) 치환되지 않거나 할로, 니트로, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 히드록시, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)NH2 중에서 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되는 페닐, (46) 치환되지 않거나 할로, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 피리딜, (47) -CO (선택적으로 치환되는 헤테로아릴), (48) -CO (선택적으로 치환되는 헤테로사이클), (49) -O (선택적으로 치환되는 헤테로아릴), (50) -O (선택적으로 치환되는 헤테로사이클), (51) 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, (52) -NH (선택적으로 치환되는 헤테로사이클)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는다;
선택적으로 치환되는 헤테로아릴과 헤테로고리상의 상기 치환기는 히드록시, C1-8알킬, -O(C1 - 8알킬), 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -NHSO2 (C1 - 8알킬), -NHSO2NH2 또는 -N(C1-8알킬)NH2 로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기이다;
Rc와 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 중에서 선택된다;
Re는 R7, -SO2R7, -SO2R3 , -SO2R4, _-COR7, -(CH2)n-R7, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nSR7, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nNHSO2R7 , -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R4, -(CH2)nN(NH2)R7, -(CH2)nN[N(C1-8알킬)2]R7, -NHSO2R7, 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로부터 선택되는 것인데, 이 때 치환기는 C1 -3 알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 또는 히드록시이다;
Rf는 (1)선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로서, 그 치환기는 C1 - 3알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1 - 3알킬, 페닐, 또는 히드록시 중에서 선택되는 것, (2) -R3, (3) -R4, (4) 치환되지 않거나 또는 R2로 치환되는 페닐, (5) -(CH2)nR7, (6) -(CH2)nCOR7, (7) -(CH2)nNRcR7 , (8) -(CH2)nNHSO2R7, (9) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R7, (10) -(CH2)nNHCOR7, (11) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, (12) -(CH2)nOR7, (13) -(CH2)nSR7, (14) -(CH2)nSO2R7, (15) -(CH2)nNHNHSO2R7, (16) -(CH2)nN(NH2)R7, (17) -(CH2)nN{N(C1-8 알킬)2}R7 또는 (18) CCl3으로 구성된 군에서 선택되는 것이다;
Rg는 (1) 모노(C1-8알킬)아미노, (2) 디(C1-8알킬)아미노, (3) NH2, (4) -NHR7, (5) -NRc(CH2)nR7, (6) -NRc(CH2)nCOR7, (7) -NH(CH2)nO(C1- 8알킬), (8) -NRc(CH2)nOR7, (9) -NRc(CH2)nNHSO2R7, (10) -NRc(CH2)nN(C1- 8알킬)SO2R7, (11) -NRc(CH2)nSO2R7, (12) -NRcSO2R7, (13) -NRc(CH2)nSR7, (14) -N(NH2)R7, (15) -N[N(C1 - 8알킬)2]R7, (16) -NRc(CH2)nNHNHSO2R7, (17) -NRc(CH2)nN(NH2)R7, (18) -NRc(CH2)nN[N(C1- 8알킬)2]R7, (19) -NRc(CH2)nNHCOR7, (20) -NHNHSO2R7, (21) 고리 질소 원자를 통하여 부착되어 있으며, 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 또는 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되는, 선택적으로 치환되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리로 구성된 군에서 선택되는 것이다;
상기 선택적으로 치환되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리 상의 치환기는 (1) 할로, (2) 히드록시, (3) C1 - 8알킬, 치환되지 않거나 다음 중의 하나로 치환되는다. C1 - 3알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1 - 3알킬, 히드록시, (4) -O(C1 - 8알킬), (5) 니트로, (6) 아미노, (7) 모노(C1-8알킬)아미노, (8) 디(C1-8알킬)아미노, (9) -COOH, (10) -CO(C1 - 8알킬), (11) -CONH2 , (12) -CONH(C1 - 8알킬), (13) -CON(C1 - 8알킬)2, (14) CO2(C1 - 8알킬), (15) 포르밀, (16) =NOH, (17) CF3 , (18) CN, (19) -NHSO2NH2 , (20) -NHCO(C1 - 8알킬), (21) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (22) -NHSO2(C1 - 8알킬), (23) -N(C1 - 8알킬)SO2(C1-8알킬), (24) -NHSO2CF3, (25) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), (26) -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, (27) -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, (28) -NHSO2NH(C1 - 8알킬), (29) -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, (30) -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, (31) -NHCONH2, (32) -NHCONH(C1 - 8알킬), (33) -NHCON(C1-8알킬)2, (34) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (35) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8 알킬), (36) -N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, (37) -S(C1 - 8알킬), (38) -SO2(C1 - 8알킬), (39) -SO3H, (40) -SO2O(C1 - 8알킬), (41) -SO2NH2, (42) -SO2N(C1 - 8알킬)2, (43) -SO2NH(C1 - 8알킬), (44) -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기이다;
n은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 중에서 선택된다;
R3는 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어진다;
R4는 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 고리로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어진다;
R5는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 CF3 중에서 선택되는 것이다;
R6는 존재하는 경우에 각각 수소, -O(C1 - 8알킬), 할로, C1 - 6알킬, 모노(C1 - 6알킬)아미노 또는 디(C1 - 6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이다;
R7은 존재하는 경우에 각각
1. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 아릴;
2. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로사이클이고, 이때 R7에 대한 치환은 R2로 표시되는 기를 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것이다.
전술한 일반식 (I)과 특히 관련이 있는 특정 화합물 계열(a family)은 다음과 같은 화합물과 약학적으로 수용가능한 염으로 구성된다:
1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 1);
1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 (화합물 번호 2);
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 3);
1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 번호 4);
1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 5);
1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 6);
1-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 7);
1-(4-니트로-페닐)-4-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-2-온 (화합물 번호 8);
1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 번호 9);
3-퀴놀린-2-일-1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 10);
1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 11);
1-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 12);
4-모르폴린-4-일-2-{3-옥소-3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 번호 13);
1-{4-[4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 14);
1-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 15);
1-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 16);
N-(4-{2-옥소-4-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-아세트아미드 (화합물 번호 17);
4-이미다졸-1-일-2-[3-옥소-3-(4-트리클로로메톡시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 번호 18);
피롤리딘-1-카르복실산 {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 19);
3-퀴놀린-2-일-1-{4-[4-(테트라하이드로-퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-프로페논 (화합물 번호 20);
1-{4-[4-(퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 21);
1-[4-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 22);
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 23);
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르 (화합물 번호 24);
1-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 번호 25);
1-벤젠설포닐-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 26);
4-(3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-벤조산 에틸 에스테르 (화합물 번호 27);
1-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 28);
{4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 29);
{4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 이소부틸 에스테르 (화합물 번호 30);
{4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 31);
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 32);
1-피리딘-2-일-3-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 33);
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-(6-메틸설파닐-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 34);
1-{4-[3-(5,6,7-트리메톡시-6,7-디하이드로-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-온 (화합물 번호 35);
1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 36);
3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 37);
1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-온 (화합물 번호 38);
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 39);
1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 40);
1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 (화합물 번호 41);
3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 42);
1-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐)-페닐]-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 43);
1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 44);
1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 옥심 (화합물 번호 45);
2-{3-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-설폰산 아미드 (화합물 번호 46);
2-{3-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-설폰산 아미드 (화합물 번호 47);
1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 48);
1-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 49);
1-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-프로페논 (화합물 번호 50);
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 51);
1-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 52);
1-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-우레아 (화합물 번호 53);
1-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 54);
1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 55);
3-[6-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H피라졸3-일)-퀴놀린-2-일]-1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 56);
1-시클로헥실-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 57);
2,2-디메틸-N-(2-{3-옥소-3-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-일)-프로피온아미드 (화합물 번호 58);
1-벤젠설포닐-3-{4-[3-(6-메틸-4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 59);
1-{4-[3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 60);
피페리딘-1-카르복실산 {4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 61);
3-(6-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 62);
3-(6-메탄설포닐-4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 63);
{4-[3-(6-[1, 2, 3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 64);
1-벤조일-3-{4-[3-(6-[1,2,3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 65);
{4-[3-(6-[1, 2, 3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 66);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 67);
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 68);
{5-메톡시-2-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 69);
프로필-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 70);
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 71);
2,2-디메틸-N-{1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-일}-프로피온아미드 (화합물 번호 72);
1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 (화합물 번호 73);
{4-[3-(6-[1, 2, 3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 74);
1-(4-메틸-벤젠설포닐)-3-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 75);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 76);
N-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 77);
2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드 (화합물 번호 78);
2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드 (화합물 번호 79);
N-{4-[3-(2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 80);
2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-{4-[3-(2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-아세트아미드 (화합물 번호 81);
N-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-N'-프로필-옥살아미드 (화합물 번호 82);
2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드 (화합물 번호 83);
(4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 84);
N-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-2-피페리딘-1-일-아세트아미드 (화합물 번호 85);
5'-[3-옥소-3-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카르복실산 (화합물 번호 86);
2-옥소-2-피페리딘-1-일-N-{4-[3-(4-피롤-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-아세트아미드 (화합물 번호 87);
2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-{4-[3-(4-피롤-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-아세트아미드 (화합물 번호 88);
C,C,C-트리플루오로-N-{1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드 (화합물 번호 89);
{4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 90);
{4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르 (화합물 번호 91);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 (화합물 번호 92);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 93);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 3-페닐-알릴 에스테르 (화합물 번호 94);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 95);
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 96);
3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 97);
3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 98);
1-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 99);
1-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 100);
1-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 101);
1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 (화합물 번호 102);
N-(1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (화합물 번호 103);
1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 104);
1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 번호 105);
3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 106);
2-{3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-3H-퀴나졸린-4-온 (화합물 번호 107);
2-{3-옥소-3-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-3H-퀴나졸린-4-온 (화합물 번호 108);
2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-3H-퀴나졸린-4-온 (화합물 번호 109);
(4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 110);
(4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 111);
(4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 112);
1-벤젠설포닐-3-(4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-우레아 (화합물 번호 113);
N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-2-피페리딘-1-일-아세트아미드 (화합물 번호 114);
N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 115);
2-옥소-2-피페리딘-1-일-N-{4-[3-(2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-아세트아미드 (화합물 번호 116);
2-옥소-2-피페리딘-1-일-N-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 117);
2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 118);
N-프로필-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 119);
N-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 120);
N-(2-메톡시-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 121);
1-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 122);
3-퀴녹살린-2-일-1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 123);
1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 124);
1-[4-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 125);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 126);
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 127);
2,2-디메틸-N-{1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-일}-프로피온아미드 (화합물 번호 128);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페라진-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 129);
N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 130);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 131);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 132);
1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 133);
N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 134);
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 135);
N-(2-{3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-벤젠설폰아미드 (화합물 번호 136);
N-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 137);
2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 138);
1-벤젠설포닐-히드라지노-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 139);
1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 140);
1-[2-(피리딘-4-일옥시)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 141);
1-(모르폴린-4-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 142);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 번호 143);
4-(3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-벤조산 (화합물 번호 144);
4-(3-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-벤조산 (화합물 번호 145) ;
1-(4-메틸-티오펜-2-일)-3-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 146);
N-(2-{3-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (화합물 번호 147);
1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 148);
1-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-피리딘-2-일-우레아 (화합물 번호 149);
1-시클로헥실-3-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 150);
1-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 151);
1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-프로페논 (화합물 번호 152);
1-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-프로페논 (화합물 번호 153);
1-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 154);
1-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 155);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-설포닐)-에틸 에스테르 (화합물 번호 156);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸 에스테르 (화합물 번호 157);
[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-벤젠설포닐아미노-에틸 에스테르 (화합물 번호 158);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(N-피리딘-2-일-히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 159);
1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 160);
1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)-부트-2-엔-1-온 (화합물 번호 161);
4,4,4-트리플루오로-1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-3-일-부트-2-엔-1-온 (화합물 번호 162);
N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-2-옥소-2-피페리딘-1-일-아세트아미드 (화합물 번호 163);
2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-퀴놀린-3-일-부트-2-에노일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 164);
모르폴린-4-카르복실산 {4-[4,4,4-트리플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 165);
모르폴린-4-카르복실산 {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 166);
N-[2-(3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-에틸]-니코틴아미드 (화합물 번호 167);
1-[2-(피페리딘-4-일옥시)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 168);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 169);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 170);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 (화합물 번호 171);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 172);
{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 173);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 174);
2-{3-옥소-3-[4-(티오펜-2-일메톡시카르보닐아미노)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-카르복실산 (화합물 번호 175);
{4-[3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 176);
{4-[3-(6-테트라졸-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일 메틸 에스테르 (화합물 번호 177);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피리딘-2-일 메틸 에스테르 (화합물 번호 178);
4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 179);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 번호 180);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 1-메틸- 1H-피롤-3-일 에스테르 (화합물 번호 181);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 이속사졸-3-일 에스테르 (화합물 번호 182);
[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸 에스테르 (화합물 번호 183);
[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(4-메틸-피페라진-1-설포닐아미노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 184);
[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(4-메틸-피페라진-1-설포닐아미노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 185);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 2-벤젠설포닐아미노-에틸 에스테르 (화합물 번호 186);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 187);
[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-[(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 188);
[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(N-피리딘-2-일-히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 189);
[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-[N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-히드라지노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 190);
[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(N'-벤젠설포닐- 히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 191);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 192);
1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 193);
1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 194);
1-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 195);
1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피페리딘-4-설포닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 196);
4-메틸-피페라진-1-설폰산(2-{3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-아미드 (화합물 번호 197);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피페리딘-4-일설파닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 198);
1-{2-[N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 199);
1-{2-[N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 200);
1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 201);
1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 202);
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]우레아 (화합물 번호 203);
1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 204);
1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 205);
1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-티오모르폴린 1, 1- 디옥시드-4-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 206);
1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 207) ;
피페리딘-4-카르복실산 [2-(3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-에틸]-아미드 (화합물 번호 208);
N-(2-{3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-니코틴아미드 (화합물 번호 209);
1-[2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-에틸]-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 210);
1-[2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 211);
1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)페닐]-우레아 (화합물 번호 212);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(피페라진-1-설포닐)-우레아 (화합물 번호 213);
1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 214);
1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 215);
N-(2-피페라진-1-일-에틸)-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 216);
N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-N'-(2-피페라진-1-일-에틸)-옥살아미드 (화합물 번호 217);
1-[2-({4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐아미노옥살릴}-아미노)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 번호 218);
N-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 219);
N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-N'-[2-(피리딘-2-일-설포닐)-에틸]-옥살아미드 (화합물 번호 220);
N-[2-(피페리딘-4-일설파닐)-에틸]-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 221);
N-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-N'-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 222);
2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-2-옥소-N-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 223);
2-옥소-2-(N-페닐-히드라지노)-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 224);
2-옥소-2-(피페라진-1-설포닐아미노)-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 225);
2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 226);
N-[2-(피페라진-1-설포닐아미노)-에틸]-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 227);
2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-2-옥소-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 228);
N-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 229);
N-{2-[(피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 230);
N-{2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 231);
N-{2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 232);
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 233);
(2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-일)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 234);
(6-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-피리딘-2-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 235);
1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-{6-[(피페리딘-1-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 236);
1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-[6-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-프로페논 (화합물 번호 237);
1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 238);
벤젠설폰산 N'-(6-{3-옥소-3-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-피리딘-2-일)-히드라지드 (화합물 번호 239);
(6-{3-[4-(3-벤젠설포닐-우레이도)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-피리딘-2-일)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 240);
모르폴린-4-카르복실산 (4-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-아미드 (화합물 번호 241);
{2-[3-(4-에톡시카르보닐아미노-페닐)-3-옥소-프로페닐]-퀴놀린-6-일}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 242);
{2-[3-옥소-3-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-퀴놀린-4-일}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 243);
[2-(3-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸아미노]-페닐}-3-옥소-프로페닐)-퀴놀린-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 244);
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-우레아 (화합물 번호 245);
1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 246);
N-(1-{4-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드 (화합물 번호 247);
(1-{4-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-피페리딘-4-일)- 설포닐우레아 (화합물 번호 248);
1-{4-[4-(4-시클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-피리딘-2-일-프로페논 (화합물 번호 249);
[6-(3-옥소-3-{4-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-카르보닐]-페닐}-프로페닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 250);
[6-(3-옥소-3-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르보닐]-페닐}-프로페닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 251).
본 발명의 바람직한 구체예의 하나는, 일반식 (I)의 화합물로서 다음과 같이 구성된다.
상기에서 Q는 치환되지 않거나 R2로 표시되는 1 내지 6개의 치환기로 치환될 수 있다;
R2는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 아미노, C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), -S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), 옥소, 티옥소, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHSO2(C1 - 8알킬), -NHSO2CF3, -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, -NHSO2O(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2(C1- 8알킬), -N(C1-8알킬)SO2O(C1-8알킬), -COOH, -CO2(C1 - 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -CONH2, -CONH(C1 - 8알킬), -CON(C1 - 8알킬)2, 포르밀, CF3, CN, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(C1 - 8알킬), -(CH2)nN(C1 - 8알킬)2, -(CH2)nO(C1 - 8알킬), -SO3H, -SO2O(C1 - 8알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1 - 8알킬)2, -SO2NH(C1 - 8알킬), -OSO2(C1 - 8알킬), -N(C1-8알킬)SO2NH2, -NHSO2NH(C1 - 8알킬), -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, -NHSO2NH2, -NHC(NH)NH2, -NHCONH2, -NHC(O)NH(C1- 8알킬), -NHC(O)N(C1- 8알킬)2, -N(C1-8알킬)C(O)N(C1-8알킬)2, -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)NH2, 테트라졸릴, 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 가지는 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것인데, 상기 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 할로, 히드록시, C1-8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1-8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHSO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2(C1- 8알킬), -NHSO2CF3, -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, -COOH, -CONH2 , -CONH(C1 - 8알킬), -CON(C1 - 8알킬)2, -CO2(C1-8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), CF3, CN, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(C1 - 8알킬), -(CH2)nN(C1 - 8알킬)2, -CH2O(C1 - 8알킬), -NHSO2NH2, -N(C1-8알킬)SO2NH2, -NHSO2NH(C1 - 8알킬), -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, -NHCONH2, -NHCONH(C1 - 8알킬), -NHCON(C1 - 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, -S(C1-8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), -SO3H, -SO2O(C1 - 8알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1 - 8알킬)2, -SO2NH(C1-8알킬), 또는 -NHC(NH)NH2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는다;
'Y'는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(a)-C(O)NRaRb,
(b)-NRcC(X)NRaRb,
(c)-NRcC(X)NRdRe,
(d)-NRcC(O)ORf,
(e)-NRcC(O)C(O)Rg ;
X는 산소 또는 황 중에서 선택된다;
Ra와 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 또는 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 고리를 형성하는데, 상기 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로
(1) 치환되지 않거나 히드록시, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1-8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2 또는 -N(C1 - 8알킬)NH2로 구성된 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되는 페닐,
(2) =NOH, (3) 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, (4) -O -선택적으로 치환되는 헤테로아릴, (5) -O -선택적으로 치환되는 헤테로사이클, (6) -CO -선택적으로 치환되는 헤테로아릴 또는 (7) -CO -선택적으로 치환되는 헤테로사이클로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되며,
선택적으로 치환되는 헤테로아릴과 헤테로사이클 상의 치환기는 히드록시, C1-8알킬, -O(C1 - 8알킬), 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, 또는 -N(C1 - 8알킬)NH2 로부터 선택되는 하나의 기이다;
Rc와 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 중에서 선택된다;
Re는 -SO2R3, -SO2R4, -(CH2)n-R4, -(CH2)nCOR4, -(CH2)nOR4, -(CH2)nSR7, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R4, -(CH2)nN(NH2)R7, -(CH2)nN[N(C1 - 8알킬)2]R7, 또는 -NHSO2R7로부터 선택된다;
Rf는 (1)선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로서, 그 치환기는 옥소, 티옥소, 아미노, C1 - 3알콕시, 모노(C1-3 )알킬아미노, 디(C1-3알킬)아미노 또는 히드록시인 것, (2) -R3, (3) -R4, (4) 치환되지 않거나 또는 R2로 치환되는 페닐, (5) -(CH2)nR7, (6) -(CH2)nCOR7, (7) -(CH2)nNRcR7 , (8) -(CH2)nNHSO2R7, (9) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R7, (10) -(CH2)nNHCOR7, (11) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, (12) -(CH2)nOR7, (13) -(CH2)nSR7, (14) -(CH2)nSO2R7, (15) -(CH2)nNHNHSO2R7, (16) -(CH2)nN(NH2)R7 또는 (17) -(CH2)nN{N(C1 -8 알킬)2}R7 로 구성된 군에서 선택되는 것이다;
Rg는 -NRc(CH2)nR4, -NRc(CH2)nCOR4, -NRc(CH2)nOR4, -NRc(CH2)nNHSO2R4, -NRc(CH2)nN(C1-8알킬)SO2R4, -NRc(CH2)nSO2R7, -NRcSO2R7, -NRc(CH2)nSR7, -N(NH2)R7, -N[N(C1-8알킬)2]R7, -NRc(CH2)nNHNHSO2R7, -NRc(CH2)nN(NH2)R7, -NRc(CH2)nN[N(C1- 8알킬)2]R7, 또는 -NRc(CH2)nNHCOR7로 구성된다음으로 구성된 군에서 선택된다;
n은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 중에서 선택된다;
R3은 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것이다;
R4는 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것이다;
R5는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 CF3 중에서 선택되는 것이다;
R6는 존재하는 경우에 수소, -O(C1 - 8알킬), 할로, C1 - 6알킬, 모노(C1-6알킬)아미노 또는 디(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2의 기이다;
R7은 존재하는 경우 각각
1. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 아릴;
2. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로사이클이고,
R7에 대한 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것이다;
단, Rf가 C1 - 8알킬, 아릴 또는 R3인 경우, R2는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리이다.
전술한 일반식 (I)과 특히 관련이 있는 특정 화합물 계열은 다음과 같은 화합물과 약학적으로 수용가능한 염으로 구성된다:
N-(4-{2-옥소-4-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-아세트아미드 (화합물 번호 17);
3-퀴놀린-2-일-1-{4-[4-(테트라하이드로-퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-프로페논 (화합물 번호 20);
1-{4-[4-(퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 21);
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 23);
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르 (화합물 번호 24);
{4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 29);
{4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 이소부틸 에스테르 (화합물 번호 30);
{4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 31);
1-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐)-페닐]-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 43);
1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 옥심 (화합물 번호 45);
1-벤젠설포닐-3-{4-[3-(6-메틸-4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 59);
{4-[3-(6-[1,2,3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 64);
{4-[3-(6-[1,2,3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 66);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 67);
{5-메톡시-2-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 69);
프로필-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 70);
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 71);
{4-[3-(6-[1, 2, 3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 74);
1-(4-메틸-벤젠설포닐)-3-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 75);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 76);
(4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 84);
5'-[3-옥소-3-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카르복실산 (화합물 번호 86);
{4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 90);
{4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르 (화합물 번호 91);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 (화합물 번호 92);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 93);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 3-페닐-알릴 에스테르 (화합물 번호 94);
{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 95);
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 96);
(4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 110);
(4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 111);
(4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 112);
1-벤젠설포닐-3-(4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-우레아 (화합물 번호 113);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 126);
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 127);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페라진-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 129);
N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 130);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 131);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 132);
1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 133);
N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 134);
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]- 우레아 (화합물 번호 135);
1-벤젠설포닐-히드라지노-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 139);
1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 140);
1-(모르폴린-4-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 142);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 번호 143);
1-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 155);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-설포닐)-에틸 에스테르 (화합물 번호 156);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸 에스테르 (화합물 번호 157);
[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-벤젠설포닐아미노-에틸 에스테르 (화합물 번호 158);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(N-피리딘-2-일-히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 159);
1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 160);
1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)-부트-2-엔-1-온 (화합물 번호 161);
4,4,4-트리플루오로-1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-3-일-부트-2-엔-1-온 (화합물 번호 162);
N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-2-옥소-2-피페리딘-1-일-아세트아미드 (화합물 번호 163);
2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-퀴놀린-3-일-부트-2-에노일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 164);
모르폴린-4-카르복실산 {4-[4,4,4-트리플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 165);
모르폴린-4-카르복실산 {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 166);
N-[2-(3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-에틸]-니코틴아미드 (화합물 번호 167);
1-[2-(피페리딘-4-일옥시)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 168);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 169);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 170);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 (화합물 번호 171);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2- [1,2,4]트리아졸-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 172);
{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 173);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 174);
2-{3-옥소-3-[4-(티오펜-2-일메톡시카르보닐아미노)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-카르복실산 (화합물 번호 175);
{4-[3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 176);
{4-[3-(6-테트라졸-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일 메틸 에스테르 (화합물 번호 177);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피리딘-2-일 메틸 에스테르 (화합물 번호 178);
4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 179);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 번호 180);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 1-메틸- 1H-피롤-3-일 에스테르 (화합물 번호 181);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 이속사졸-3-일 에스테르 (화합물 번호 182);
[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸 에스테르 (화합물 번호 183);
[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(4-메틸-피페라진-1-설포닐아미노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 184);
[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(4-메틸-피페라진-1-설포닐아미노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 185);
(4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 2-벤젠설포닐아미노-에틸 에스테르 (화합물 번호 186);
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 187);
[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-[(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 188);
[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(N-피리딘-2-일-히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 189);
[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-[N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-히드라지노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 190);
[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(N'-벤젠설포닐- 히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 191);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 192);
1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 193);
1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 194);
1-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 195);
1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피페리딘-4-설포닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 196);
4-메틸-피페라진-1-설폰산(2-{3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-아미드 (화합물 번호 197);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피페리딘-4-일설파닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 198);
1-{2-[N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 199);
1-{2-[N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 200);
1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 201);
1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 202);
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]우레아 (화합물 번호 203);
1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 204);
1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 205);
1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-티오모르폴린 1, 1- 디옥시드-4-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 206);
1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 207) ;
피페리딘-4-카르복실산 [2-(3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-에틸]-아미드 (화합물 번호 208);
N-(2-{3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-니코틴아미드 (화합물 번호 209);
1-[2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-에틸]-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 210);
1-[2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 211);
1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)페닐]-우레아 (화합물 번호 212);
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(피페라진-1-설포닐)-우레아 (화합물 번호 213);
1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 214);
1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 215);
N-(2-피페라진-1-일-에틸)-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 216);
N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-N'-(2-피페라진-1-일-에틸)-옥살아미드 (화합물 번호 217);
1-[2-({4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐아미노옥살릴}-아미노)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 번호 218);
N-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 219);
N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-N'-[2-(피리딘-2-일-설포닐)-에틸]-옥살아미드 (화합물 번호 220);
N-[2-(피페리딘-4-일설파닐)-에틸]-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 221);
N-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-N'-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 222);
2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-2-옥소-N-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 223);
2-옥소-2-(N-페닐-히드라지노)-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 224);
2-옥소-2-(피페라진-1-설포닐아미노)-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 225);
2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 226);
N-[2-(피페라진-1-설포닐아미노)-에틸]-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 227);
2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-2-옥소-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 228);
N-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 229);
N-{2-[(피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 230);
N-{2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 231);
N-{2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 232);
N-(1-{4-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드 (화합물 번호 247);
(1-{4-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-피페리딘-4-일)- 설포닐우레아 (화합물 번호 248);
1-{4-[4-(4-시클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-피리딘-2-일-프로페논 (화합물 번호 249).
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예의 하나는, 일반식 (I)의 화합물로서 다음과 같이 구성된다.
상기 Q는 R1에 의하여 또는 R1과 R2 모두에 의하여 치환되는데, 상기 치환기는 1 내지 6개 중에서 선택된다;
R1은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 -SO2OR7, -SO2O(C1 - 8알킬), -NHNH2, -NHNHSO2R7, -NH(CH2)nR4, -NHCO2R7, -NHCO2(C1 - 8알킬), -NHSO2O(C1 - 8알킬), -NHSO2OR7, -NHSO-2NH2, -NH(CH2)nCOR4, -NH(CH2)nOR4, -NH(CH2)nSR7, -NH(CH2)nSO2R7, -NH(CH2)nNHCOR4, -NH(CH2)nN(C1- 8알킬)COR4, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nNHCOR4, -NH(CH2)nNHNHSO2R7, -NH(CH2)nNHSO2R4, -NH(CH2)nN(C1- 8알킬)SO2R4, -NH(CH2)nN(NH2)R7, -NH(CH2)nN[N(C1-8알킬)2]R7, -N(C1 - 8알킬)CO2R7, -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2O(C1-8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2OR7, -N(C1 - 8알킬)SO-2NH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1-8알킬)NH2, -NHNHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)NHCO(C1- 8알킬), -NHNHCOR7, -N(C1 - 8알킬)NHCOR7, -N(C1 - 8알킬)-(CH2)nR4, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nCOR4, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nCOR4, -(CH2)nR4, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R4, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, -(CH2)nOR4, -(CH2)nSR4, -(CH2)nSR3, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nN(NH2)R7 또는 -(CH2)nN[N(C1 -8 알킬)2]R7 중에서 선택되는 것이다;
R2는 전술한 경우와 같다;
'Y'는
(a)-C(O)NRaRb,
(b)-NRcC(X)NRaRb,
(c)-NRcC(X)NRdRe,
(d)-NRcC(O)ORf,
(e)-NRcC(O)C(O)Rg 로 구성된 군에서 선택되는 것이다;
X는 산소 또는 황 중에서 선택되는 것이다;
Ra와 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 또는 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것이고, 상기 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로
(1) 할로, (2) 히드록시, (3) 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬, 상기 치환기는 아미노, C1 -3 알콕시, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 및 히드록시, (4) -O(C1-8알킬), (5) 니트로, (6) 아미노, (7) 모노(C1-8알킬)아미노, (8) 디(C1-8알킬)아미노, (9) -COOH, (10) -CO(C1 - 8알킬), (11) -CONH2 , (12) -CONH(C1 - 8알킬), (13) -CON(C1-8알킬)2, (14) -CO2(C1 - 8알킬), (15) 포르밀, (16) =NOH, (17) CF3, (18) CN, (19) -NHSO2NH2 , (20) -NHCO(C1 - 8알킬), (21) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (22) -NHSO2(C1-8알킬), (23) -N(C1 - 8알킬)SO2(C1- 8알킬), (24) -NHSO2CF3, (25) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), (26) -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, (27) -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, (28)-NHSO2NH(C1 - 8알킬), (29) -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, (30) -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, (31) -NHCONH2, (32) -NHCONH(C1 - 8알킬), (33) -NHCON(C1 - 8알킬)2, (34) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (35) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), (36) -N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, (37) -S(C1 - 8알킬), (38) -SO2(C1 - 8알킬), (39) -SO3H, (40) -SO2O(C1 - 8알킬), (41) -SO2NH2, (42) -SO2N(C1 -8알킬)2, (43) -SO2NH(C1 - 8알킬), (44) -NHC(NH)NH2, (45) 치환되지 않거나 할로, 니트로, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 히드록시, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)NH2 중에서 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되는 페닐, (46) 치환되지 않거나 할로, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 피리딜, (47) -CO (선택적으로 치환되는 헤테로아릴), (48) -CO (선택적으로 치환되는 헤테로사이클), (49) -O (선택적으로 치환되는 헤테로아릴), (50) -O (선택적으로 치환되는 헤테로사이클), (51) 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, (52) -NH (선택적으로 치환되는 헤테로사이클)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는다;
선택적으로 치환되는 헤테로사이클과 헤테로아릴 고리상의 상기 치환기는 히드록시, C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1-8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -NHSO2(C1 - 8알킬), -NHSO2NH2 또는 -N(C1 - 8알킬)NH2 로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기이다;
Rc와 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 중에서 선택되는 것이다;
Re는 R7, -SO2R7, -SO2R3 , -SO2R4, _-COR7, -(CH2)n-R7, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nSR7, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nNHSO2R7 , -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R4, -(CH2)nN(NH2)R7, -(CH2)nN[N(C1-8알킬)2]R7, -NHSO2R7, 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로부터 선택되는 것인데, 이 때 치환기는 C1 -3 알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 또는 히드록시이다;
Rf는 (1) 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로서, 그 치환기는 C1 - 3알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1 - 3알킬, 페닐, 또는 히드록시 중에서 선택되는 것, (2) -R3, (3) -R4, (4) 치환되지 않거나 또는 R2로 치환되는 페닐, (5) -(CH2)nR7, (6) -(CH2)nCOR7, (7) -(CH2)nNRcR7 , (8) -(CH2)nNHSO2R7, (9) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R7, (10) -(CH2)nNHCOR7, (11) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, (12) -(CH2)nOR7, (13) -(CH2)nSR7, (14) -(CH2)nSO2R7, (15) -(CH2)nNHNHSO2R7, (16) -(CH2)nN(NH2)R7, (17) -(CH2)nN{N(C1-8 알킬)2}R7 또는 (18) CCl3으로 구성된 군에서 선택되는 것이다;
Rg는 (1) 모노(C1-8알킬)아미노, (2) 디(C1-8알킬)아미노, (3) NH2, (4) -NHR7, (5) -NRc(CH2)nR7, (6) -NRc(CH2)nCOR7, (7) -NH(CH2)nO(C1- 8알킬), (8) -NRc(CH2)nOR7, (9) -NRc(CH2)nNHSO2R7, (10) -NRc(CH2)nN(C1- 8알킬)SO2R7, (11) -NRc(CH2)nSO2R7, (12) -NRcSO2R7, (13) -NRc(CH2)nSR7, (14) -N(NH2)R7, (15) -N[N(C1 - 8알킬)2]R7, (16) -NRc(CH2)nNHNHSO2R7, (17) -NRc(CH2)nN(NH2)R7, (18) -NRc(CH2)nN[N(C1- 8알킬)2]R7, (19) -NRc(CH2)nNHCOR7, (20) -NHNHSO2R7, (21) 고리 질소 원자를 통하여 부착되어 있으며, 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 또는 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되는, 선택적으로 치환되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리로 구성된 군에서 선택되는 것이다;
상기 선택적으로 치환되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리 상의 치환기는 (1) 할로, (2) 히드록시, (3) C1 - 8알킬, 치환되지 않거나 다음 중의 하나로 치환되는다. C1 - 3알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1 - 3알킬, 히드록시, (4) -O(C1 - 8알킬), (5) 니트로, (6) 아미노, (7) 모노(C1-8알킬)아미노, (8) 디(C1-8알킬)아미노, (9) -COOH, (10) -CO(C1 - 8알킬), (11) -CONH2 , (12) -CONH(C1 - 8알킬), (13) -CON(C1 - 8알킬)2, (14) CO2(C1 - 8알킬), (15) 포르밀, (16) =NOH, (17) CF3 , (18) CN, (19) -NHSO2NH2 , (20) -NHCO(C1 - 8알킬), (21) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (22) -NHSO2(C1 - 8알킬), (23) -N(C1 - 8알킬)SO2(C1-8알킬), (24) -NHSO2CF3, (25) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), (26) -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, (27) -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, (28) -NHSO2NH(C1 - 8알킬), (29) -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, (30) -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, (31) -NHCONH2, (32) -NHCONH(C1 - 8알킬), (33) -NHCON(C1-8알킬)2, (34) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (35) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8 알킬), (36) -N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, (37) -S(C1 - 8알킬), (38) -SO2(C1 - 8알킬), (39) -SO3H, (40) -SO2O(C1 - 8알킬), (41) -SO2NH2, (42) -SO2N(C1 - 8알킬)2, (43) -SO2NH(C1 - 8알킬), (44) -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기이다;
n은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 중에서 선택된다;
R3는 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어진다;
R4는 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 고리로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어진다;
R5는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 CF3 중에서 선택되는 것이다;
R6는 존재하는 경우에 각각 수소, -O(C1 - 8알킬), 할로, C1 - 6알킬, 모노(C1 - 6알킬)아미노 또는 디(C1 - 6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이다;
R7은 존재하는 경우에 각각
1. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 아릴;
2. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로사이클이고, 이때 R7에 대한 치환은 R2로 표시되는 기를 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것이다.
전술한 일반식 (I)과 특히 관련이 있는 특정 화합물 계열(a family)은 다음과 같은 화합물과 약학적으로 수용가능한 염으로 구성된다:
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 233);
(2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-일)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 234);
(6-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-피리딘-2-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 235);
1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-{6-[(피페리딘-1-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 236);
1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-[6-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-프로페논 (화합물 번호 237);
1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 238);
벤젠설폰산 N-[2-(6-{3-옥소-3-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-피리딘-2-일아미노)-에틸]-히드라지드 (화합물 번호 239);
(6-{3-[4-(3-벤젠설포닐-우레이도)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-피리딘-2-일)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 240);
모르폴린-4-카르복실산 (4-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-아미드 (화합물 번호 241);
{2-[3-(4-에톡시카르보닐아미노-페닐)-3-옥소-프로페닐]-퀴놀린-6-일}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 242);
{2-[3-옥소-3-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-퀴놀린-4-일}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 243);
[2-(3-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸아미노]-페닐}-3-옥소-프로페닐)-퀴놀린-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 244);
1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-우레아 (화합물 번호 245);
1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 246);
[6-(3-옥소-3-{4-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-카르보닐]-페닐}-프로페닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 250);
[6-(3-옥소-3-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르보닐]-페닐}-프로페닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 251).
본 발명의 더욱 바람직한 구체예의 하나로, R2는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리이며, 상기 선택적으로 치환되는 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 피롤리디닐 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 티아졸리디닐 중에서 선택된다;
Ra와 Rb는 선택적으로 치환되는 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 피롤리디닐 피롤일, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 이미다졸릴 중에서 선택된다;
X는 산소이다;
n은 독립적으로 1 또는 2 중에서 선택된다;
R5는 수소 또는 메틸 중에서 독립적으로 선택된다.
정의:
본문에서 인용된 특허 공개문헌들, 과학 문헌들은 당업자에게 지식을 제공하고 있으며, 마치 본 발명의 참고문헌으로 특별히 별도로 작성된 것처럼 본 발명의 참고로 그대로 이용할 수 있다. 다만, 여기서 인용된 참고문헌과 본 명세서의 특별한 내용이 상충되는 경우에는 명세서의 것을 따르는 것으로 한다. 같은 식으로, 당해 기술분야에서 통용되는 단어나 어구와 본 명세서의 단어 또는 어구가 상충되는 경우에도 본 명세서의 것을 따른다.
본 명세서에서, "화합물"에는 본명세서의 일반식을 가진 것이 포함된다. 본문의 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으며, 그 결과, 이중결합 이성질체(즉, 기하 이성질체)와 같은 입체이성질체들로 존재할 수 있다. 따라서, 본문에서 제시된 화학구조들은 제시된 화합물의 이론적인 입체이성질체형태(예컨대 이론적인 기하이성질체 형태)와 입체이성질체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 입체이성질체들을 포함하는 것으로 한다. 화합물은 에놀, 케토 형태와 이들의 혼합물을 포함하는 몇 가지 호변체들의 형태로도 존재할 수 있다. 따라서, 본문에서 제시된 화학구조들은 제시된 화합물의 가능한 모든 호변체들을 포함하는 것으로 한다. 화합물은 또한 동위원소로 표지된 화합물-하나 이상의 원자가 자연상태에서 전형적으로 발견되는 원자량과 다른 원자량을 갖는-을 포함한다. 본 발명의 화합물과 관련된 동위원소체의 예로는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등등을 포함하며 이에 한정되지는 않는다. 화합물은 수화물을 포함한 용매화합물 형태뿐 아니라 비용매화합물 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로는, 화합물은 수화물이나 용매화합물로 존재할 수 있다. 어떤 화합물은 다중의 결정 형태 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로는, 모든 물리학적 형태들이 본 발명에서 의도하는 용도에 적합하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 더욱이, 화합물의 일부 구조가 제시된 경우에, 대시("-")는 그 일부 구조가 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점을 표시하는 것이다. 본명세서에서 제시된 본 발명의 화합물의 명명법은 MDL ISIS® DRAW 버전 2.2.1에 따른 것이다.
본문에서, "치환되는"이란 용어는 특정 원자에서 하나 이상의 수소가 지정된 군에서 선택된 작용기로 대체되면서도 상기 특정 원자의 기본 원자가를 넘지않아 치환 후에도 안정한 화합물이 된 상태를 의미한다. 치환기가 케토인 경우, 원자에 붙은 2개의 수소가 대체된다. "선택적으로 치환되는"은 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 작용기로 치환될 수 있음을 의미한다.
화합물의 구성부분이나 일반식에 어떤 변수가 하나 이상 발생하면, 각 발생시 마다의 화합물의 정의는 그 밖의 모든 경우의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들자면, 어떤 작용기가 0-2개의 R*로 치환되었다면, 상기 작용기는 2개까지의 R*로 선택적으로 치환될 수 있다고 할 수 있고 각 R*은 R*의 정의에 따라 독립적으로 선택되는다. 또한, 치환기 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 만들 때만 허용된다.
"알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 또 다른 작용기에 붙여서 사용되고, 치환되지 않거나 선택적으로 치환되는 상태이면서 지정된 수의 탄소 원자들을 가진 1가의 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알킬이나 다른 작용기에 아래첨자가 사용된 경우, 그 아래첨자는 그 작용기가 포함할 수 있는 탄소 원자들의 수를 가리킨다. 예를 들어, "C1 -8 알킬"은 구조상으로 1 내지 8개의 탄소들을 포함하는 모든 알킬기를 나타낸다. 알킬은 곧은 사슬형(즉, 선형) 또는 가지달린 사슬형 또는 고리형일 수 있으며, 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 상기 라디칼은 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조를 크게 방해하지 않는 위치들에서는 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 알킬은 C1 - 3알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1 - 3알킬, 및 히드록시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"란 용어는 전술한 알킬기가 산소 브리지를 통해 모(母)분자 일부에 결합한 것을 가리킨다. 대표적인 알콕시 라디칼에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸록시, n-헥실록시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 이소펜틸록시, 아밀록시, sec-부톡시, tert-부톡시, tert-펜틸록시 등이 포함된다. 상기 라디칼은 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조를 크게 방해하지 않는 위치들에서는 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서의 "할로" 치환기는 클로로, 브로모, 요도 및 플루로로에서 선택된 1가 할로겐 라디칼이다.
본 명세서에서 "모노알킬아미노"란 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알킬기 하나로 치환되는 아미노기를 가리킨다. 예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기 및 이소펜틸아미노기가 있다.
본 명세서에서 "디알킬아미노"란 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알킬기 두 개로 독립적으로 치환되는 아미노기를 가리킨다. 예를 들면, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 및 디이소프로필아미노기가 있다.
"아릴"이란 용어는, 예컨대, 탄소 원자 함유 고리를 갖는 3원 내지 10원 단일고리 또는 두고리 시스템이면서 치환되지 않거나 치환될 수 있는 방향족 작용기를 일컫는다. 대표적인 아릴기에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 예컨대, 1개 이상의 헤테로 원자와 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리를 갖는 3원 내지 10원 단일고리 또는 두고리 고리 시스템인 방향족 작용기를 일컫는다. 본 명세서와 청구범위에서 "헤테로 원자"란 용어는 산소, 황 및 질소를 포함하는 것이다. 헤테로아릴기는 임의의 고리 내 적절한 질소 또는 탄소 원자에 붙을 수 있다. 단일고리 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다. 두고리 헤테로아릴기의 예에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 퀴녹사리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 퓨로피리디닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클"이란 용어는, 예컨대, 1개 이상의 헤테로 원자와 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리를 갖는 3원 내지 10원 단일고리 또는 두고리 고리 시스템인 안정하고, 완전 포화 또는 포화되지 않은 비방향족 사이클기를 일컫는다. 헤테로 원자를 포함하는 헤테로사이클기의 각 고리는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자들을 가진다. 상기 헤테로사이클기는 고리 내 임의의 헤테로 원자 또는 탄소원자에 붙을 수 있고, 안정한 구조를 만든다. 단일고리 헤테로사이클기의 예에는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-피페리도닐, 헥사히드로피라진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드, 티오모르폴리닐 설폰, 이소티아졸리디닐 등이 포함된다. 두고리 헤테로사이클기의 예에는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 크로모닐, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴나졸리닐 (가령 3,4-디하이드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤조티오피라닐, 디하이드로벤조퓨릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오피라닐 설폰, 디하이드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
"질소"와 "황"은 질소와 황의 모든 산화된 상태와 임의의 기본 질소의 4가 상태(quaternized form)를 포함한다.
"약학적으로 수용가능한 염"은, 모화합물의 훌륭한 약리학적 활성을 가진, 화합물의 염을 가리킨다. 이러한 염의 예에는 다음과 같은 것들이 포함된다: (1) 산을 가한 염으로서, 다음과 같은 무기산으로 만들어진다. 염산, 히드로브롬산, 설폰산, 질산, 인산 등; 또는 다음과 같은 유기산으로 만들어진다. 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차부틸아세트산, 라우릴 설폰산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등; 또는 (2) 모화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리성 토양 이온, 또는 알루미늄 같은 금속이온으로 대체되면서 생성된 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합하여 생성된다.
본 명세서에서, "상온"은 25℃ 내지 35 ℃ 사이의 온도를 일컫는다.
본 발명의 또 다른 구체예의 하나는 본 발명의 화합물의 제조 공정을 제시하는 것이다. 일반식 1의 화합물은 일반적으로, 예를 들어, 컨버전트(convergent) 합성 과정처럼, 일반식 1의 역합성반응에서 얻어질 수 있는 둘 이상의 단편(fragment)들의 연결반응에 의해 제조될 수 있다. 단편 구조의 다른 부분들에 존재하는 기능성(functionality)이 화학적 전환반응을 일으키기에 충분하다는 것은 육합성 분야의 당업자들에게 자명한 사실이다. 일반식 (I) 화합물의 제조에 있어서 일반적으로, 합성 과정 중에, 적절하면서도 당업자에게 자명한 방어 작용기(들)를 이용해 합성 단계에서 의도하지 않은 반응이나 부반응을 야기하는 작용기들을 일시적으로 막는(blocking) 것이 필요한 경우가 있다. 단편 결합 방법은 하기의 실시예들에 국한되지 않고, 일반식(I) 화합물의 합성에 일반적으로 적용 가능하다.
하지만, 본 발명의 새로운 화합물은 발명의 내용으로 고려된 종류들만을 형성하는 것으로 한정할 것은 아니고, 화합물의 어떠한 조합이나 그 일부분들도 그 자체로서 하나의 종류를 이룬다. 다음의 예들은 본 발명의 화합물의 제조방법에 관한 더욱 상세한 설명들이다. 합성 단계의 차수는 변경될 수 있다는 사실, 또는 이러한 화합물의 제조에 있어서 하기의 제조방법 상의 조건들과 공정들에 주지의 변경을 가하여 사용할 수 있다는 사실은 당업자에게 자명할 것이다. 특별한 언급이 없으면 모든 온도단위는 섭씨이다.
따라서, 일반식 (I)의 화합물은 다음의 반응식들에 설명된 바에 따라 제조될 수 있다.
1부: 중간체(V)의 제조
Figure 112006082537814-PCT00009
일반식 (I)의 화합물은 중간체(V)를 통해 제조될 수 있다. 여기서, R5와 R6은 앞서 정의된 바와 같고 Y'는 -COOH 또는 -NHRc이다. 중간체 화합물 (V)는 아래의 반응식들에 보여진 여러 다른 방법들로 얻을 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00010
반응식11에 보인 바와 같이, 일반식(V)의 화합물은 일반식(IV)의 메틸 케톤(Y'는 -COOH 또는 -NHRc)과 일반식(II)의 치환되는 알데히드를 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 반응은 용매로 가령 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올 또는 t-부탄올과 같은 적절한 알콜에 가령 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액과 같은 염기의 존재하에서, 0 ℃내지 100℃의 온도로, 2내지 12시간 동안 수행할 수 있다. 선택적으로, 일반식(V)의 화합물은, 가령 10 % 피페리딘과 50 % 아세트산을 함유하는 에탄올같이 적절한 알콜에서, 4Å 분자체 위에 속슬렛 장치를 하여, 24내지 30시간동안, 메틸 케톤(IV)과 치환되는 알데히드를 환류반응시켜 얻을 수도 있다.
일반식 (V)의 화합물을 얻기 위한 몇가지 다른 방법들을 반응식 1-2에 소개 하였다.
Figure 112006082537814-PCT00011
메틸케톤 (IV) (Y'는 -COOH 또는 -NHRc을 나타낸다)은 HBr-아세트산을 함유하는, 사염화탄소 또는 메탄올과 같은 적절한 용매에 용해시키고, 0˚-80˚C의 온도에서 같은 몰당량의 브롬을 반응시킨 후 혼합액을 2시간 동안 환류시킨다. 얻어진 조질의 생산물을 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 트리페닐포스핀으로 반응시킨다. 얻어진 트리페닐포스핀 염 (IV-a)은 100˚C내지 115˚C 범위의 온도에서 4내지 6시간 동안, 피리딘과 같은 적절한 용매에서, 치환되는 알데히드 (II)로 반응시킨다. 택일적인 공정에서는, 메틸 케톤 (IV)을 0˚C에서 3내지 4시간 동안, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서, 트리에틸아민과 같은 염기와 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트로 반응시킬 수 있다. 실릴 에놀 에테르 케톤 (IV-b)은 0˚C에서 디클로로메탄과 같은 적절한 용매를 사용하여 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 치환되는 케톤 (III)과 반응 시키고, 뒤이어 0˚C내지 주위온도 범위의 온도 에서 4내지 6시간 동안 트리플루오로아세틱 안하이드라이드와 사염화티타늄을 가하여 일반식 (V)의 화합물을 얻는다.
2부: 일반식 (I)의 화합물의 제조
Y가 -C(O)NRaRb인 일반식 (I)의 화합물은 아래의 반응식 21에서 보인 것과 같이 다른 방법들로도 얻을 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00012
반응식 21에서와 같이, Y'가 -COOH인 중간체 (V)를, 0˚C내지 주위온도 범위에서 한 시간 동안 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 1-히드록시벤조트리아졸과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI)로 반응시켜 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 상온에서 6내지 20시간 동안 아민 NHRaRb로 더 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. 또는, Y'가 -COOH인 중간체 (V)를, 0˚C내지 주위온도 범위의 온도에서 한 시간 동안 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서 N-에틸디이소프로필아민 (DIEA)과 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스 (디메틸-아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)와 같은 염기로 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 용액을 상온에서 6내지 8시간 동안 아민 NHRaRb로 더 반응시키면 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
또 다른 선택적인 방법에서는, 일반식 (IV)의 산을, 0˚C내지 110℃ 범위의 온도에서 3내지 4시간 동안, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 DMF를 촉매작용을 할 수 있는 양으로 넣고 옥살릴클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 일반식 (VI)의 화합물을 얻는다. 상기 화합물 (VI)을, 0˚C내지 주위온도 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매와 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 아민 NHRaRb와 반응시켜 일반식 (VII)의 화합물을 얻는다. 상기 화합물 (VII)을, 0˚C내지 100˚C 범위의 온도에서 2내지 12시간 동안, 알콜-메탄올, 에탄올, N-프로판올, 이소프로판올, N-부탄올, 이소-부탄올 또는 t-부탄올 등-과 같은 적절한 용매에서 수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼륨 수용액과 같은 염기의 존재하에 일반식 (II)의 치환되는 알데히드와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
Y'는 -NRcC(X)NRaRb과 -NRcC(X)NRdRe이고, X는 산소 또는 황인 일반식 (I)의 화합물은 반응식 22a내지 2-2(i)에 보인 바와 같이 다른 방법들로도 얻을 수 있다. 반응식 22a는 Y'가 -NRcC(X)NRaRb 또는 -NRcC(X)NRdRe인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 일반적인 공정을 보여준다.
Figure 112006082537814-PCT00013
반응식 22a에 보인바와 같이, Y'가 -COOH인 일반식 (V)의 화합물을, 가령 에틸 클로로포르메이트, 트리에틸아민 또는 N-에틸 디이소프로필아민과 같은 염기로 가령 아세톤, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매하에서 0℃내지 60℃ 범위의 온도로 30분 내지 3시간동안 반응시킨다. 조질의 반응 혼합물을 25℃내지 110℃ 범위의 온도에서 1내지 12시간 동안 물 에 녹인 소듐이지드로 처리한다. 얻어진 일반식 (V-a)의 아지드를 톨루엔 또는 크실렌에서 1내지 4시간 동안 환류시켜 일반식 (VIII)의 이소시아네이트를 얻은 후 톨루엔 또는 크실렌 용매하에 NHRdRe 또는 NHRaRb 아민으로 100℃내지 140℃ 범위의 온도에서 1내지 12시간 반응시켜 Y'가 -NRcC(O)NRdRe 또는 -NRcC(O)NRaRb인 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응식 22b는 Y'가 -NRcC(X)NRdRe 또는 -NRcC(X)NRaRb인 일반식 (I)의 화합물의 합성을 위한 일반적인 공정을 보여준다.
Figure 112006082537814-PCT00014
반응식 22b에 보인 바와 같이, 일반식 (IX)의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트를 NHRdRe 또는 NHRaRb 아민으로 가령 톨루엔, 크실렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매하에 6내지 12시간 동안 환류시켜 일반식 (X)의 화합물을 얻는다. 그 다음 상기 화합물을 가령 NaOH 또는 KOH 수용액같은 염기의 존재하에 가령 메탄올, 에탄올, N-프로판올, 이소프로판올, N-부탄올, 이소-부탄올, t-부탄올과 같은 용매에서 0˚C 내지 100˚C 범위의 온도로 2 내지 12시간 동안 일반식 (II)의 치환되는 알데히드와 반응시켜 Y'가 -NRcC(X)NRdRe 또는 -NRcC(X)NRaRb인 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
Figure 112006082537814-PCT00015
선택적인 구체예의 하나로, 반응식 22c에서 보인 바와 같이, 가령 톨루엔, 크실렌 또는 디메틸포름아미드과 같은 적절한 용매에서 80℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 3 내지 6시간 동안, Re의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트를 Y'가 -NHRc인 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜 Y'가 -NRcC(X)NRdRe인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. Re의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트는 Re 아민 히드로클로라이드를 디옥산과 같은 용매하에서 산의 존재하에 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도로 2 내지 12시간 동안 트리클로로메틸 클로로포르메이트 또는 티오포스겐과 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00016
특수한 구체예의 하나로, 반응식 22d에서 보인 바와 같이, Y'가 -NRcC(X)NRdRe이고 Re가 -SO2R4인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 우선, Y'가 -NHRc인 일반식 (V)의 화합물과 클로로설포닐 이소시아네이트를 톨루엔, 크실렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매에서 60-110℃로 6 내지 12시간 동안 반응시킨 후, 얻어진 중간체를, 가령 N-에틸디이소프로필아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 0-100℃로 2 내지 6시간 동안 R4 아민과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
Figure 112006082537814-PCT00017
또 다른 구체예의 하나로는, 반응식 22e에 보인 바와 같이, Y'가 -NRcC(X)NRdRe이고 Rd와 Re가 H와 -(CH2)nR4인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 우선 Y'가 -NHRc인 일반식 (V)의 화합물과 2-브로보에틸 이소시아네이트 또는 2-브로보에틸 이소티오시아네이트를 톨루엔 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매에서 2 내지 12시간 동안 환류시켜 일반식 (XI)의 화합물(다만 n=2)을 얻은 후, 상기 화합물을, 가령 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디메틸 포름아미드 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 60-100℃로 2 내지 12시간 동안 R4와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. 선택적으로는, 일반식 (XI)의 화합물을, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨 수용액과 같은 염기의 존재하에 톨루엔, 에탄올 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 60-100℃로 20 내지 30시간 동안, R4-붕산과 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 처리하여 일반식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00018
선택적인 구체예의 하나로, 반응식 22f에 보인 바와 같이, Y'가 -NRcC(O)NRdRe이고 Re가 -(CH2)nR4인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매에서 100-140℃로 1 내지 12 시간 동안 일반식 (XII)의 화합물을 일반식 (VIII)의 이소시아네이트와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. 일반식 (XII)의 화합물은 2-브로보에틸아민 히드로브로미드를 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 25-110℃로 2 내지 8시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00019
또 다른 구체예의 하나로는, 반응식 22g에 보인 바와 같이, 일반식 (XIII)의 화합물을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매하에 100-140℃로 1 내지 12시간 동안 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 Y'가 -NRcC(O)NRdRe이고 Re가 -CH2COR4인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식 (XIII)의 화합물은 N으로 치환되는 보크-글리신(N-substituted-Boc-glycine)을, N-에틸 디이소프로필아민, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI)와 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 0℃ 내지 주위온도 범위의 온도로 6 내지 20시간 동안 R4와 반응시켜 얻을 수 있으며, 그 다음 디클로로메탄에서 0℃ 내지 10℃로 1 내지 6시간 동안 트리플루오로아세트산으로 처리하여 보호작용기 t-Boc를 제거한다.
Figure 112006082537814-PCT00020
또 다른 구체예의 하나로는, 반응식 22h에 보인 바와 같이, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매하에 100-140℃로 1 내지 12시간 동안 일반식 (XIV)의 화합물과 일반식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 Y'가 -NRcC(O)NRdRe이고 Re가 -(CH2)nOR4인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식 (XIV)의 화합물은 2-브로보에틸아민 히드로브로미드를, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 20℃ 내지 100℃로 1 내지 6시간 동안 HO-R4와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00021
또 다른 특수한 구체예의 하나로는, 반응식 22i에 보인 바와 같이, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매하에 100℃ 내지 140℃로 1 내지 12시간 동안 일반식 (XV)의 화합물과 일반식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 화합물 (XVI)를 얻고, 이를 물/메탄올 하에서 0℃ 내지 상온으로 옥손과 더 반응시켜, Y'가 -NRcC(O)NRdRe이고 Re가 -(CH2)nSO2R7인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식 (XV)의 화합물은, (2-메르캅토에틸) 카르밤산 tert-부틸 에스테르와 R7Cl를 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 0℃ 내지 100℃로 1 내지 6시간 동안 반응시킨 후, 그 산물을 디클로로메탄 하에서 0℃ 내지 주위온도로 2 내지 6시간 동안 트리플루오로아세틱 안하이드라이드로 처리하여 얻는다.
Y'가 -NRcC(O)ORf인 일반식 (I)의 화합물은 하기의 반응식 23a 내지 2-3(g)에 보인 다른 방법들에 의해 얻을 수 있다. 반응식 23a는 Y'가 -NRcC(O)ORf인 일반식 (I)의 화합물의 일반적인 합성공정을 보여준다.
Figure 112006082537814-PCT00022
반응식 23a에 보인 바와 같이, Y'가 -NHRc인 일반식 (V)의 화합물을, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 0℃ 내지 60℃로 30분 내지 8시간 동안, 에틸 클로로포르메이트 또는 페닐 클로로포르메이트로 반응시키면 일반식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 선택적으로는, Y'가 -NHRc인 일반식 (V)의 화합물을, N-에틸 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 35℃의 온도 범위로 10분 내지 3시간 동안 HO-Rf와 포스겐 또는 트리포스겐으로 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. 또 다른 구체예에서는, 일반식 (VIII)의 화합물을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매에서 100℃ 내지 140℃로 1 내 지 12시간 동안 HO-Rf와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
Figure 112006082537814-PCT00023
특수한 구체예의 하나로, 반응식 23b에 보인 바와 같이, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매하에 100℃ 내지 140℃로 1 내지 12시간 동안 일반식 (XVII)의 화합물과 일반식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 Y'가 -NRcC(O)ORf이고 Rf가 -(CH2)nR3인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식 (XVII)의 화합물은, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 25℃ 내지 110℃로 2 내지 8시간 동안 R3-아민과 2-브로모에탄올 또는 2-클로로에탄올을 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00024
선택적으로는, 반응식 23c에 보인 바와 같이, 트리에틸아민 또는 N-에틸 디이소프로필 아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 0℃ 내지 30℃로 1 내지 6시간 동안, Y'가 -NHRc인 일반식 (V)의 화합물과 2-브로보에틸 클로로포르메이트를 반응시켜 화합물 (XVIII)를 얻고, 이를 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서 60℃ 내지 100℃로 2 내지 16시간 동안 R3와 반응시켜, Y'가 -NRcC(O)ORf이고 Rf가 -(CH2)nR3인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00025
또 다른 구체예로는, 반응식 23d에 보인 바와 같이, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적절한 용매에서 100 ℃ 내지 140℃로 1 내지 12시간 동안, 일반식 (XIX)의 화합물과 일반식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 Y'가 -NRcC(O)ORf이고 Rf가 -(CH2)nCOR7인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식 (XIX)의 화합물은, R7 아민을, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 0℃ 내지 주위온도로 6 내지 20시간 동안, (테트라하이드로-pyraN-2-일옥시)-아세트산, 1-히드록시 벤조트리아졸, N-에틸디이소프로필아민 및 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필] 카보디이미드 (EDCI)로 반응시켜 얻을 수 있다. 테트라하이드로피라닐기의 보호기능은 메탄올과 염산으로 환류시켜 제거한다.
Figure 112006082537814-PCT00026
또 다른 구체예에서는, 반응식 23e에 보인 바와 같이, 일반식 (XX-a), (XX-b) 또는 (XX-c)의 화합물을, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적절한 용매에서 100 ℃ 내지 140℃로 1 내지 12시간 동안, 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 Y'가 -NRcC(O)ORf이고 Rf가 -(CH2)nOR7, -(CH2)nSR7 , 또는 -(CH2)nSO2R7인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식 (XX-a)과 (XX-b)의 화합물은 HO-R7과 HS-R7을 각각, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에서 80℃ 내지 110℃로 3 내지 18시간 동안, 2-(2-클로로에톡시) 테트라하이드로피란과 반응시켜 얻을 수 있다. 테트라하이드로피라닐기의 보호기능은 메탄올과 염산으로 환류시켜 제거한다. 일반식 (XX-c)의 화합물은 메탄올:물 (2:1) 혼합액에서 0℃ 내지 주위온도로 2 내지 3시간 동안 일반식 (XX-b)의 화합물과 옥 손을 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00027
또 다른 구체예로는, 반응식 23f에 보인 바와 같이, 일반식 (XXI)의 화합물을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적절한 용매에서 100 ℃ 내지 140℃로 1 내지 12시간 동안 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 Y'가 -NRcC(O)ORf이고 Rf가 -(CH2)nNHSO2R7인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식 (XXI)의 화합물은 다음과 같이 HS-R7 또는 H2N-R7로 부터 얻을 수 있다. HS-R7을 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 0℃ 내지 25℃로 2 내지 6시간 동안 술푸릴 클로라이드와 질산칼륨으로 반응시킨 다음, 그 산물을 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 적 절한 용매에서 0℃ 내지 60℃로 1 내지 6시간 동안 2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸아민과 반응시킨다.
선택적으로는, H2N-R7을 -10℃ 내지 -5℃로 45 내지 90분 동안 질산나트륨과 농축된 HCl:아세트산 (3:1)의 혼합액으로 반응시킨 후, 그 산물인 디아조늄 염을 아세트산에서 촉매로 염화제1구리를 사용하여 술푸르 디옥시드 용액과 0℃ 내지10℃로 30 내지 60분 동안 반응시켜 ClO2S-R7을 얻은 다음, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 0℃ 내지 60℃로 3 내지 4시간 동안 2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸아민을 더 반응시킨다. 테트라하이드로피라닐기의 보호기능을 메탄올과 염산으로 환류시켜 제거하면 일반식 (XXI)의 화합물을 얻는다.
Figure 112006082537814-PCT00028
또 다른 구체예로는, 반응식 23g에 보인 바와 같이, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적절한 용매에서 100℃ 내지 140℃로 1 내지 12시간 동안 보크로 보호된(Boc-protected) 일반식 (XXII)의 화합물과 일반식 (VIII)의 화합물을 반응시킨 후, 0℃로 2 내지 6시간 동안 디클로로메탄에서 트리플루오로아세트산으로 보크-보호기를 제거하여, Y'가 -NRcC(O)ORf이고 Rf가 -(CH2)nN(NH2)R7인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식 (XXII)의 화합물은 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 20℃ 내지 100℃로 2 내지 6시간 동안 Boc-NH-NH-R7와 브로모에탄올을 반응시켜 얻는다. Boc-NH-NH-R7은 다음과 같이 H2N-R7 또는 보크-히드라진으로부터 얻을 수 있다. H2N-R7을 질산나트륨, 농축된 염산 및 물로 0℃에서 1 내지 2시간 동안 반응시키고 얻어진 디아조늄 염을 0℃에서 3 내지 6시간 동안 염화제1주석으로 환원시킨다. NH2NH-R7의 아미노 작용을 에탄올-물과 같은 적절한 용매에서 2 내지 4시간 동안 디-tert-부틸 디카보네이트로 방어하면 Boc-NH-NH-R7을 얻는다. 선택적으로는, 보크-히드라진을, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 20℃ 내지 100℃의 온도로, Hal-R7과 반응시키면 Boc-NH-NH-R7을 얻는다.
Y'가 -NRcC(O)C(O)Rg인 일반식 (I)의 화합물은 이하의 반응식 24a 내지 2- 4(e)의 반응식에 나타난 다른 방법들로 얻을 수 있다. 반응식 24a는 Y'가 -NRcC(O)C(O)Rg인 일반식 (I)의 화합물의 일반적인 합성공정을 나타낸다.
Figure 112006082537814-PCT00029
반응식 24a에 보인 바와 같이, Y' is -NHRc인 일반식 (V)의 화합물을, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서 0˚C 내지 주위온도로 3 내지 6시간 동안, 에틸 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 일반식 (XXIII)의 화합물을 얻는다. 상기 화합물(XXIII)을 크실렌, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 적절한 용매에서 100˚C 내지 160˚C로 2 내지 16시간 동안 Rg 아민으로 반응시키면 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
Figure 112006082537814-PCT00030
하나의 구체예로서, 반응식 24b에 보인 바와 같이, 크실렌, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 적절한 용매에서 100˚C 내지 160˚C로 2 내지 16시간 동안 일반식 (XXIII)의 화합물과 일반식 (XXIV)의 화합물을 반응시켜, Y'가 -NRcC(O)C(O)Rg이고, Rg가 -NH(CH2)nR4인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00031
또 다른 구체예의 하나로는, 반응식 24c에 보인 바와 같이, 크실렌, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 적절한 용매에서 100˚C 내지 160˚C 로 2 내지 16시간 동안 일반식 (XXIII)의 화합물과 일반식 (XXV)의 화합물을 반응시켜, Y'가 -NRcC(O)C(O)Rg이고, Rg가 -NRd(CH2)nCOR4인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00032
또 다른 구체예의 하나로는, 반응식 24d에 보인 바와 같이, 크실렌, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 적절한 용매에서 100˚C 내지 160˚C로 2 내지 16시간 동안 일반식 (XIV)의 화합물과 일반식 (XXIII)의 화합물을 반응시켜, Y'가 -NRcC(O)C(O)Rg이고, Rg가 -NRd(CH2)nOR4인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006082537814-PCT00033
또 다른 구체예의 하나로는, 반응식 24e에 보인 바와 같이, 크실렌, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 적절한 용매에서 100˚C 내지 160˚C로 2 내지 16시간 동안 일반식 (XV)의 화합물과 일반식 (XXIII)의 화합물을 반응시켜 화합물 (XXVI)을 얻은 다음, 0℃ 내지 상온으로 물/메탄올에서 옥손으로 처리하여, Y'가 -NRcC(O)C(O)Rg이고, Rg가 -NRd(CH2)nSO2R7인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식 (II)의 치환되는 알데히드, Q-CHO의 구체적인 합성공정은 이하의 반응식 31 내지 3-5에 설명되어 있다.
Figure 112006082537814-PCT00034
반응식 31에서는 Q가 모르폴리노(morpholino) 치환기인 치환되는 알데히드 Q-CHO의 합성방법을 도시하고 있다. R1으로 치환되는 아닐린, 아세트산 및 에틸 아세토아세테이트를 톨루엔 또는 벤젠과 같은 적절한 용매에서 90℃ 내지 110℃로 6 내지 18시간 동안 딘 스타크(Dean Stark) 장치를 이용하여 환류시킨다. 얻어진 조질의 에스테르를 디페닐 에테르 또는 Dowtherm®과 같은 용매에서 16 내지 24시간 동안 환류시켜 치환되는 2-메틸-4-퀴놀론을 얻는다. 상기 퀴놀론을 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 0℃ 내지 60℃로 3 내지 6 시간 동안 POCl3와 반응시켜 치환되는 2-메틸-4-클로로퀴놀린을 얻은 후, 탄산칼륨 염기의 존재하에 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 80℃ 내지 100℃로 3 내지 8시간 동안, 질소를 포함하는 헤테로사이클 R2와 더 반응시켜 R2로 치환되는-2-메틸-퀴놀린을 얻는다. 이것을 1,4-디옥산에서 100℃ 내지 110℃로 3 내지 12시 간 동안 셀레늄 디옥시드와 반응시키면 알데히드 Q-CHO (II)가 얻어진다.
Figure 112006082537814-PCT00035
반응식 32에서는 Q가 1,2,4-티아디아졸 치환기인 치환되는 알데히드 Q-CHO의 합성방법을 도시하고 있다. 6-아세틸-아닐린 또는 치환되는 아닐린을, 6N 염산에서 80℃ 내지 100℃로 1 내지 3시간 동안 4-아미노아세토페논, 3-니트로벤젠 설폰산 나트륨 염, 황산제1철, 붕산과 반응시킨 후, 크로톤알데히드를 가하여 80℃ 내지 100℃로 4 내지 12 시간 동안 가열하면 6-아세틸-2-메틸 퀴놀린을 얻는다. 이것을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적절한 용매에서 100℃ 내지 140℃로 8 내지 16시간 동안 메틸카르바제이트와 p-톨루엔 설폰산으로 반응시키고, 얻어진 산물을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매에서 60℃ 내지 100℃로 1 내지 4 시간 동안 티오닐 클로라이드와 반응시키면 2-메틸-6-[1,2,3]티아디아졸-4-일-퀴놀린이 얻어진다. 더 나아가 60℃ 내지 100℃로 3 내지 12시간 동안 디옥산에서 셀레늄 디옥시드로 메틸기를 산화시키면 일반식 (II)의 알데히드가 얻어진다.
Figure 112006082537814-PCT00036
반응식 33에서는 Q가 피라졸 치환기인 치환되는 알데히드 Q-CHO의 합성방법을 도시하고 있다. 6-아세틸-2-메틸 퀴놀린을 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 -20℃로 한 시간 동안 리튬 비스(헥사메틸)디실라잔과 반응시킨 후, -20℃로 2시간 동안 에틸 트리풀루오로아세테이트와 반응시키고 주위온도로 3시간 동안 더 반응시키면 디케토 화합물을 얻는다. 상기 디케토 화합물을 메틸 히드라진과 반응시켜 2-메틸-6-(1-메틸-5-트리플루오로-1H피라졸3-일) 퀴놀린을 얻고, 이를 디옥산과 같은 용매에서 60℃ 내지 100℃로 3 내지 12시간 동안 셀레늄 디옥시드로 산화시키면 일반식(II)의 화합물을 얻는다.
Figure 112006082537814-PCT00037
반응식 34에서는 Q가 피롤 치환기인 치환되는 알데히드 Q-CHO의 합성방법을 도시하고 있다. 4-아미노-2-메틸 퀴놀린을 아세트산에서 120℃로 2 내지 6시간 동안 2,3-디메톡시 테트라하이드로퓨란과 반응시켜 4-피롤로-2-메틸-퀴놀린을 얻는다. 그 다음, 디옥산에서 60℃ 내지 100℃로 3 내지 12시간 동안 셀레늄 디옥시드로 메틸기를 산화시키면 일반식 (II)의 화합물을 얻는다.
Figure 112006082537814-PCT00038
반응식 35에서는 Q가 피리딘이면서 모르폴리노 치환기를 가진, 치환되는 알데히드 Q-CHO의 합성방법을 도시하고 있다. 6-클로로-피리딘-2-카르복스알데히드를 탄산칼륨같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에서 90℃ 내지 100℃로 4 내지 24시간 동안 모르폴린과 반응시키면 일반식 (II)의 화합물을 얻는다.
각 화합물 종류별로 일반적인 합성방법을 제시하였다. 주지된 방법의 하나로는 다양한 치환기를 포함하는 변경된 출발 물질을 적절하게 치환하는 것이다. 또 주지된 방법의 하나로는 일반적인 유기합성 기술과 마이크로파 기술을 사용하는 본 발명에 따라 시판용 또는 종래의 방법으로 쉽게 제조할 수 있는 출발물질로부터 상기의 화합물을 용이하게 합성하는 방법이 있다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심들을 가질 수 있으며 본 발명에 포함된 모든 이성질체 형태들의 라세미체들, 라세미 혼합체들을 가지고 개개의 부분입체이성질체들(diastereomers), 또는 거울상이성질체들(enantiomers)을 가질 수 있다. 그러므로, 화합물이 키랄인 경우, 실질적으로 서로 독립적인 개개의 거울상 이성질체들도 본 발명의 범위에 포함된다; 더 나아가서는 두 거울상이성질체들의 모든 혼합물도 포함된다. 또한 본 발명의 범위에는 본 발명의 화합물의 수산화물뿐만 아니라 다형체들도 포함된다.
대표적인 일반식 (I)의 본 발명의 화합물은 HSP-70 수준을 증가시키는데 있어 유용하다.
스트레스로부터 세포를 보호하는 방법
본 발명은, 세포를 일반식(I)로 표시되는 하나 이상의 2-프로펜-1-온 유도체, 그 입체이성질체, 호변체, 용매화합물 또는 그 약학적으로 수용가능한 염을 유효량으로 처리하여, 세포에서의 열 충격 단백질 70 (HSP-70) 발현을 유도하는 방법과 관련이 있다.
본 명세서에서, "HSP-70"는 병리학적 스트레스에 대응하여 유도되며 대략적인 분자량이 70kDa 정도인 HSP 계열의 단백질들을 일컫는다. "병리학적 스트레스"란 세포의 항상성 유지를 방해하여 HSP-70 같은 스트레스 단백질들의 발현을 증가 시키는 인자들을 일컫는다. 그러한 인자들의 예를 들자면, 저산소증, 국소빈혈, 감염으로 인한 대사, 산화와 관련된 스트레스들, 금속과 외인성 물질들에 의한 스트레스들, 면역원성 스트레스들, 세포 악성종양, 신경변성, 외상, 또는 노화가 있다. 다른 형태의 병리학적 스트레스들에는 자류 라디칼 형성 또는 염증성 시토킨 양의 증가를 유발시키는 것들이 포함된다.
본 발명의 일례에 있어서, 병리학적 스트레스를 동반하는 질환은, 가령 심장마비, 심근경색증, 염증성 장애, 간독성, 패혈증, 바이러스성 질환, 동종이식 거부반응, 종양성 질환, 위점막 손상, 뇌출혈, 내피 기능장애, 당뇨병 합병증, 신경 손상 질환, 외상후 신경 손상, 급성 신부전증, 녹내장 및 노화 관련 피부 변성과 같은 뇌혈관계, 심혈관계 질환, 신경퇴행성 질환과 면역장애들 중에서 선택되는 것이다. 본 발명의 화합물은 HSP-70을 유도하여 상기 질환 조건들에서 스트레스로 유발된 손상으로부터 세포를 보호하는 능력을 가진다.
본 발명은 또한 세포를 일반식(I)로 표시되는 하나 이상의 2-프로펜-1-온 유도체, 그 입체이성질체, 호변체, 용매화합물 또는 그 약학적으로 수용가능한 염을 유효량으로 처리하여, 세포내 TNF-α를 억제하는 방법과도 관련이 있다. TNF-α와 같은 시토킨들은 면역 반응 조절에 있어서 중요한 역할을 하는 활성화된 단핵세포 백혈구 / 대식세포들에 의해 만들어진다. 연구결과, TNF-α는 당뇨병, 심근경색증, 간부전, 패혈증 증후군같은 감염성 질환 , 류마티스 관절염같은 자가면역 질환, 이식편 거부반응, 기관이식 거부반응, 류마티스양(樣)질환같은 만성 염증성 장애, 관절염 장애 및 연결조직 장애의 발병기전과 관련이 있음이 밝혀졌다[Han, H.S. 과 Yenari, M.A., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, Vol. 4(5), 522-529쪽]. TNF-α 억제 활성을 보이는 본 발명의 2-프로펜-1-온 유도 물질들로 처리하면 상기의 질환 조건들에서 세포보호(cytoprotective) 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는 세포내 HSP-70 발현량을 증가시키는 방법을 제시한다. 본 목적을 위해서는 1차 스크리닝(primary screening)을 위해 잘 특성화된 세포주인 헬라(HeLa) 세포를 사용한다. 이 방법에서는, 헬라세포를 유효량의 2-프로펜-1-온 유도체들로 처리한다. 2-프로펜-1-온 유도체들은 실질적으로 이 세포의 HSP-70 발현을 증가시킨다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는 TNF-α 발현을 억제하는 방법을 제시한다. 본 목적을 위해서, 포르볼 메리스틸 에스테르(phorbol merystyl ester) 처리를 하여 대식세포류의 세포로 분화시킨 인간의 단핵세포 백혈구 세포주, THP-1을 사용하였다. 이 방법에서는, 리포폴리사카라이드로 처리하여 세포주 내 TNF-α 발현을 유도 하였다. 상기 세포에 유효량의 2-프로펜-1-온 유도체들을 가했다. 2-프로펜-1-온 유도체들은 실질적으로 세포내 TNF-α 발현을 억제한다.
세포내 HSP-70 발현의 증가와 TNF-α 발현의 억제는 실시예(I)과 (II)에 설명된 실시간 폴리머라제 연쇄 반응(실시간 PCR법)과 같은 우수한 실험 절차를 사용하여 알아 낼 수 있다. 실시간 PCR법은 세포 또는 조직 내 유전자 발현 수준의 정량적 측정을 위해 사용하는 기술이다. 이 기술은 PCR 반응을 진행에 따라 관찰하기 위해 프로브의 5' 말단에는 형광 지시 염색을 사용하고 3' 말단에는 퀀처(quencher) 염색을 사용하는 데에 바탕을 두고 있다. 연속적인 각 증폭 주기를 거치며 산물들이 축적됨에 따라 지시 분자의 형광성도 증가한다. 형광성이 배경보다 두드러지게 높아지는 지점을 역치주기(threshold cycle)라고 정의하며 초기 복제수를 결정하는데 이용한다.
본 발명의 화합물이 체내에서 스트레스로 인한 손상을 방어하는 능력을 알아보기 위해 동물에게 뇌의 국소 빈혈, 심근 국소 빈혈 또는 카라기닌으로 유발한 염증 등의 병리학적 스트레스를 가하여 보았다. 뇌의 국소 빈혈은 동물에게 실시예(III)에서처럼 유발시킬 수 있고, 심근 국소 빈혈은 실시예(V)에서와 같이, 및 카라기닌으로 유발한 염증은 실시예(IV)에서와 같이 유발시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 동물들에 투여되어 상기 질환 조건들에 대한 효능을 테스트하였다.
임의의 구체예에서, 어떤 질환 또는 장애의 "치료" 또는 "처치"란, 그 질환 또는 장애를 호전시키는 것을 가리킨다(즉, 상기 질환이나 그로 인한 하나 이상의 임상 징후의 진행을 중지 또는 완화시키는 것). 또 다른 구체예에서는, "치료" 또는 "처치"란 환자가 자각할 수 없는 하나 이상의 신체적 지표(parameter)를 호전시키는 것을 가리킨다. 또 다른 구체예에서는, "치료" 또는 "처치"란 질환 또는 장애를 신체적으로(예컨대, 자각증세를 안정화), 생리학적으로(예컨대, 신체적 지표의 안정화), 또는 두 경우 모두, 억제하는 것을 가리킨다. 또 다른 구체예에서는, "치료" 또는 "처치"란 질환이나 장애의 발병을 지연시키는 것을 일컫는다. 여기서, 특정 화합물이나 약학 조성물을 투여하여 특정 질환의 증세를 호전시킨다는 말은 상기 물질의 투여에 의한 것이든 그와 관련되어 일어난 것이든, 영구적이든 순간적이든, 지속되는 것이든 순간적인 것이든 간에 조금이라도 증세 경감이 있다는 것을 일컫는다.
"치료상 유효량"이란 질환 치료를 위해 환자에게 투여할 경우 그 질환의 치료 효과를 내기에 충분한 양을 의미한다. "치료상 유효량"은 화합물, 투여 방식, 질환과 그 경중, 및 환자의 나이, 체중 등에 따라 변한다. 그러한 양은 실제에 있어 당업자가 과도한 실험을 거치지 않고도 정할 수 있을 것이다.
약학 조성물
본 발명의 또 다른 구체예에서는, 하나 이상의 일반식(I)의 화합물의 치료상 유효량을 함유하는 약학 조성물을 제시한다. 일반식(I)의 화합물의 치료상 유효량을 각각 또는 조합하여, 어떠한 공식화없이 직접 투약하는 것이 가능하지만, 보통의 진료에 있어서는, 약학적으로 수용가능한 부형제(賦形劑)(들)과 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 투약형태들로 화합물을 투약하는 것이 일반적이다. 이러한 투약형태들은 경구, 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내, 폐 등을 통한 투여를 포함하는 다양한 방식으로 투약할 수 있다.
경구용 조성물들은 고체나 액체 투약형태를 가질 수 있다. 고체 투약형태는 환약, 파우치, 가루약, 또는 가령 알약, 다중-미립자 단위제제, 캡슐(연질과 경질 젤라틴) 등과 같은 분리형 단위제제 형태를 포함한다. 액체 투약형태는 엘릭시르, 현탁액, 유탁액(emulsion), 용액, 시럽 등의 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물들은 활성 성분에 더하여, 가령 희석제, 분해제, 결합제, 가용화제(solubilizers), 윤활제, 활택제(glidants), 계면활성제, 현탁제, 유화제, 킬레이트제, 안정화제, 향료, 감미료, 색소 등과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
적당한 부유제의 예에는 유당, 셀룰로스 및 그 유도물질들-가령 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, ㄷ디칼슘 포스페이트, 마니톨, 전분, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아와 같은 다양한 천연고무들, 트래거캔스(tragacanth), 크산탄(xanthan), 알긴산염과 그 유도체, 소르비톨, 포도당, 자일리톨, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 콜로이드상 실리콘 디옥시드, 미네랄 오일, 글리세릴 모노 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(behenate), 나트륨 전분 글리콜산염, 크로스 포비돈(Cross Povidone), 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스, 가령 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 지방산, 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬에테르, 설탕 에스테르, 폴리에틸렌 폴리옥시프로필 블록(bl℃k) 코폴리머, 폴리에톡시화된 지방산 모노에스테르, 디에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 여러가지 유화제-이 포함된다.
주사를 위한 무균 조성물들은 활성 기질을, 가령 주사용 물, N-메틸-2-피롤리딘, 프로필렌 글리콜과 다른 글리콜들, 알콜, 천연 식물성 기름-가령 참기름, 코코넛기름, 땅콩기름, 목화씨기름-이나 에틸 올레에이트같은 합성 지방 운반체 등과 같은 운반체에 녹이거나 현탁시키는 일반적인 약학적 방법에 따라 투약용으로 만들 수 있다. 필요에 따라, 완충제, 항산화제, 보존제, 셀룰로스 유도체같은 복합제, 펩티드, 폴리펩티드 및 시클로덱스트린 등을 첨가할 수 있다.
투여량은 정해져 있는 것이 아니고 그 제조된 형태, 투약방법, 사용목적, 환자의 나이, 체중 및 증상에 따라 적절히 정하면 된다. 다만, 본 발명의 화합물에서 선택된 하나 이상의 화합물의 양, 제조과정에서 함유된 광학적 활성있는 기질 또는 염의 양은 일반적으로 하루에 0.1㎍/kg 내지 100mg/kg(성인의 경우)이다.
따라서, 농도 수준이 총 조성물의 대략 0.5 중량% 내지 90 중량% 정도인 경우, 특정 약학 조성물내 상기 화합물의 총량은 1 내지 1000mg의 범위일 것이다. 바람직한 구체예로, 농도 수준이 총 조성물의 대략 10 중량% 내지 70 중량% 정도인 경우, 상기 조성물은 20 내지 500mg의 상기 화합물을 포함할 수 있다. 물론, 투여량은 다양한 조건들에 따라 변하기 때문에, 경우에 따라서는 상기한 양 미만의 투여량으로도 충분할 수도 있는 반면, 다른 경우에는 상기한 양을 초과하는 투여량이 필요할 수도 있다. 투약형태는 활성 성분을 즉시 방출하는 형태뿐만 아니라 천천히, 지연시켜서 또는 조절하여 방출하는 형태를 가질 수도 있다.
본 발명의 화합물은 전술한 반응식들에 따라 적절한 물질을 사용하여 제조할 수 있고, 이하에서 더 많은 예를 들어 놓았다. 이하의 예들은 일반식 (I)의 화합물과 약학 조성물들로의 혼합체의 제조방법을 보여준다. 다만 첨부된 청구범위로 정해지는 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐-페닐]-프로페논 (화합물 번호 37)
단계 A: 3-히드록시-퀴녹살린-2-카르복살데하이드의 제조
3-메틸-퀴녹살린-2-올 (1g, 6.2 mmol)의 1,4-디옥산 (30 ml) 용액에 셀레늄 디옥시드 (2 g, 18.7 mmol)를 가하고 4시간 동안 환류시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 식히고, 셀라이트(celite)로 여과하고 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜서 갈색고체로 된 0.58 g의 제목과 같은 화합물을 얻었다. 이 화합물은 다음 단계에서 정제과정 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.63-7.69 (2H, m), 7.84-8.38 (2H, m), 10.19 (IH, s), 12.84 (IH, bs).
단계 B: 4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일) 아크릴로일] 벤조산의 제조
실시예 1, 단계 A의 생산물 0.58 g(3.3 mmol) 및 4-아세틸 벤조산 (0.5 g, 3 mmol)의 메탄올 (40 ml) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 수산화나트륨 (0.24 g, 6 mmol)을 물 (2 ml)에 녹인 용액을 적가하였다. 이 혼합액을 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 후, 혼압액을 0℃까지 냉각하고, 물 (20 ml)로 희석한 뒤 pH 4가 될 때까지 염산 수용액을 가하였다. 침전물을 여과한 후 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고 60 ℃에서 4시간 동안 진공건조시켜 황색고체로된 제목과 같은 화합물 0.5 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.32-7.39 (2H, m), 7.59-7.63 (1H, t), 7.84-7.89 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.12-8.17 (3H, t), 8.37-8.41 (1H, d), 12.77 (1H, s), 13.37 (1H, bs).
단계 C: 3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐-페닐]-프로페논의 제조
실시예 1, 단계 B의 생산물 0.3g(0.9mmol)의 건조(dry) 테트라하이드로퓨란 (25ml) 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, N-에틸디이소프로필아민 (0.2 g, 1.8 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.1 mmol)을 가한 다음 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 여기에 N-메틸 피페라진 (0.18 g, 11.8 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI, 0.46 g, 2.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물은 상온이 되도록 두고, 하룻밤 동안 교반하고 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 에틸아세테이트 하에 5% 메탄올을 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 이 화합물은 다음 단계에서 정제과정 없이 사용하였다. 상기 잔류물을 디에틸에테르 (20 ml x 3)에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 황색고체로 된 제목과 같은 화합물(0.12g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.2 (3H, s), 2.28 (2H, bs), 2.38 (2H, bs), 3.28 (2H, bs), 3.65 (2H, bs), 7.35 - 7.39 (2H, t), 7.59 - 7.63 (3H, t), 7.86 - 7.91 (2H, m), 8.1 - 8.13 (2H, d), 8.39 - 8.43 (1H, d), 12.75 (1H, s);
MS, m/z 401
실시예 2
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 32)
단계 A: 2-메틸-6-트리플루오로메틸 퀴놀린의 제조
4-(트리플루오로메틸) 아닐린 (5 g, 31 mmol)의 염산수용액(6N, 90ml)에 m-니트로벤젠 설폰산 나트륨 염 (7 g, 31 mmol), 황산제1철 (8.62 g, 31 mmol) 및 붕산 (7.7 g, 124 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 격렬히 교반하면서 환류시켰다. 및서 여기에 크로톤알데히드 (3.25 g, 46 mmol)를 적가하고 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 60℃로 냉각시킨 후에, 메탄올 (10 ml)을 가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 수산화나트륨 수용액(1 N)으로 여과액의 pH를 7로 맞추었다. 휘발성 물질들을 진공하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (100 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하의 30% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색고체로 된 제목과 같은 화합물 4.2g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.3 (3H, s), 7.86 - 7.89 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.17 (2H, d), 8.21 - 8.26 (1H, d).
단계 B: 6-트리플루오로메틸 퀴놀린-2-카르복살데히드의 제조
실시예 2, 단계 A의 생산물 1g(4.7mmol)의 1, 4-디옥산 (20 ml) 용액에 셀레늄 디옥시드 (0.8 g, 7 mmol)를 가하고 60℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (100 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 헥산 (20 ml x 3)에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.7g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.86 - 7.89 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.17 (2H, d), 8.21 - 8.26 (1H, d), 10.07 (1H, s).
단계 C: 4-[-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-벤조산의 제조
실시예 2, 단계 B의 생산물 0.7 g (3 mmol) 및 4-아세틸 벤조산 (0.5 g, 3 mmol)의 메탄올 (40 ml) 용액을 0℃로 냉각하고, 여기에 수산화나트륨 수용액[물 2ml에 0.25 g, 6 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(20 ml)로 희석한 다음 염산 수용액을 가해 pH를 4로 맞추었다. 침전물을 여과하고, 이어서 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척한 다음, 진공에서 60℃로 4시간 동안 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.7g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.58 - 7.6 (2H, dd), 7.76 - 7.79 (1H, d), 7.94 - 7.99 (2H, m), 8.17 - 8.19 (3H, dd), 8.21 - 8. 26 (1H, d), 8.27 - 8.29 (1H, d), 8.36 (1H, d), 11.1 (1H, bs).
단계 D: 1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-프로페논의 제조
실시예 2, 단계 C의 생산물 0.2 g(0.5 mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 용액을 0℃까지 냉각하였다. N-에틸디이소프로필아민 (0.17 g, 1.25 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 0.6 mmol)을 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후에, N-메틸 피페라진 (0.07 g, 1 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI, 0.4 g, 2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되도록 두고 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사 이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 헥산 하의 90% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 상기 잔류물을 헥산에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.12g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.36 (3H, s), 2.37 - 2.39 (2H, m), 2.54 (2H, bs), 3.45 (2H, bs), 3.85 (2H, bs), 7.58 - 7.6 (2H, dd), 7.76 - 7.79 (1H, d), 7.94 - 7.99 (2H, m), 8.17 - 8.19 (3H, dd), 8.21 - 8.26 (1H, d), 8.27 - 8.29 (1H, d), 8.33 - 8.36 (1H, d);
MS, m/z 454
실시예 3
2-{3-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-설폰산 아미드 (화합물 번호 46)
단계 A: 2-메틸-퀴놀린-6-설폰아미드의 제조
설파닐아미드 (1 g, 5.8 mmol)의 염산 수용액(6N, 20 ml)에 m-니트로벤젠 설폰산 나트륨 염 (1.3 g, 5.8 mmol), 황산제1철 (1.6 g, 5.8 mmol) 및 붕산 (1.4 g, 23 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 격렬히 교반하면서 환류시켰다. 및서 여기에 크로톤알데히드 (0.7 g, 8.7 mmol)를 적가하고 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 60℃로 냉각시킨 후에, 메탄올 (2 ml)을 가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 수산화나트륨 수용액(1 N)으로 여과액의 pH를 7로 맞추었다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (10 ml x 2)과 식염수 (5 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하의 30% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색고체로 된 제목과 같은 화합물 0.9g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.68 - 2.7 (3H, s), 7.51 (2H, s), 7.55 - 7.57 (1H, d), 8.04 - 8.09 (2H, t), 8.44 - 8.49 (2H, t).
단계 B: 2-포르밀-퀴놀린-6-설폰아미드의 제조
실시예 3, 단계 A의 생산물 0.8g(3.6mmol)의 1, 4-디옥산 (20 ml) 용액에 셀레늄 디옥시드 (0.5 g, 4.5 mmol)를 가하고 60℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 활성화된 활성탄으로 표백하고, 셀라이트로 여과한 후 메탄올 (20 ml)로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 증발시키고 그 잔류물을 헥산 (20 ml x 3)에서 분쇄하고 진공 여 과를 통해 고체를 모아 황색고체로 된 제목과 같은 화합물 0.5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.68-2.7 (3H, s), 7.51 (2H, s), 7.55-7.57 (1H, d), 8.04-8.09 (2H, t), 8.44-8.49 (2H, t), 10.11 (1H, s).
단계 C: 4-[3-(6-술파노일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-벤조산의 제조
4-아세틸 벤조산 (0.5 g, 3 mmol) 및 실시예 3, 단계 B의 생산물 0.8 g (3.3 mmol)의 메탄올 (40 ml) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 수산화나트륨 수용액[물 2ml에 0.25 g, 6 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(20 ml)로 희석한 다음 염산 수용액을 가해 pH를 4로 맞추었다. 침전물을 여과하고, 이어서 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척한 다음, 진공에서 60℃로 4시간 동안 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.6g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.62 (2H, bs), 7.8 (1H, d), 8.02 (2H, d), 8.08 (2H, m), 8.14 (1H, m), 8.2 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.4 (1H, d), 8.5 (1H, m), 8.7 (1H, d), 11.12 (1H, bs).
단계 D: N, N-디메틸-(1H-피라졸-3-일) 아민의 제조
3-아미노 피라졸 (1 g, 14 mmol)의 메탄올 (20 ml) 용액을 0℃로 냉각하고 파라포름알데히드 1.3 g (4.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 0℃로 냉각하고 소듐 시아노보로하이드리드 (2.7 g, 4.2 mmol)를 가하여 주위온도에서 다시 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하의 50% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1.1g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.89 (6H, s), 5.68 -5.69 (IH, d), 6.42 - 6.43 (IH, bs), 7.39 - 7.4 (1H, d).
단계 E: 2-{3-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-설폰산 아미드의 제조
실시예 3, 단계 C의 생산물 0.3 g(0.7 mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 용액을 미리 0℃로 냉각시킨 후에 N-에틸디이소프로필아민 (0.17 g, 1.2 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 g, 0.9 mmol)을 가하고 30분간 교반시켰다. 여기에 실시예 3, 단계 D의 생산물 0.1 g (0.9 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI, 0.4 g, 2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되도록 두고 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층 분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 헥산 하의 60% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 상기 잔류물을 헥산에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.06g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.89 (6H, s), 6.47 - 6.49 (1H, d), 7.61 (2H, s), 7.88 - 7.92 (1H, d), 8.14 - 8.17 (2H, m), 8.24 - 8.32 (4H, m), 8.35 - 8.45 (3H, m), 8.54 (1H, d), 8.74 - 8.76 (1H, d);
MS, m/z 474
실시예 4
1-{4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 1)
단계 A: 4-[3-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-벤조산의 제조
퀴놀린-2-카르복살데히드 (1 g, 6.3 mol) 및 4-아세틸 벤조산 (1 g, 6.3 mol)의 메탄올 (60 ml) 용액에 수산화나트륨 수용액[물 2ml에 0.5 g, 12.7 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 8시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(20 ml)로 희석한 다음 염산 수용액을 가해 pH를 4로 맞추었다. 침전물을 여과하고, 이어서 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척한 다음, 진공에서 60℃로 4시간 동안 건조시켜 무색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.6g을 얻었 다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.65-7.68 (1H, t), 7.8-7.85(1H, t), 7.89(1H, s), 8.02-8.04 (1H, d), 8.08-8.14 (3H, m), 8.31-8.35 (1H, d), 8.49-8.51 (1H, d), 11.84 (1H, s).
단계 B: 1-{4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논의 제조
실시예 4, 단계 A의 생산물 0.15 g(0.5 mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (20 ml) 용액을 0℃로 냉각시킨 후에 N-에틸디이소프로필아민 (0.17 g, 1.25 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 0.6 mmol)을 가하고 30분간 교반시켰다. 여기에 N-메틸 피페라진 (0.085 g, 1 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI, 0.4 g, 2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되도록 두고 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 헥산 하의 80% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 상기 잔류물을 헥산에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.12g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.57 - 3.68 (8H, d), 7.63-7.69 (3H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.08 - 8.11 (1H, d), 8.22 - 8.25 (3H, m), 8.3 - 8.35 (1H, d), 8.49 - 8.51 (1H, d);
MS, m/z 373
실시예 5
화합물 번호 9의 나트륨염, 즉, 1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산
실시예 4, 1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 제조하는 공정에 따른다.
1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.33 g, 0.7mmol)의 메탄올 (10 ml) 용액을 0℃로 하여 수산화나트륨의 메탄올 용액(0.2 %)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 주위온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.3g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.54 (2H, bs), 1.77 (1H, bs), 1.92 (1H, bs), 2.59 - 2.67 (1H, m), 2.92 - 2.98 (1H, m), 3.11 - 3.16 (1H, m), 3.49 - 3.52 (1H, d), 7.6 - 7.62 (2H, d), 7.65 - 7.69 (1H, t), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.08 - 8.1 (1H, d), 8.2 - 8.24 (3H, d), 8.31 - 8.35 (1H, d), 8.49 - 8.51 (1H, d)
MS, m/z 414
실시예 6
1-(4-니트로-페닐)-4-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-2-온
(화합물 번호 8)
단계 A: {2-(4-아미노-페닐아미노)-에틸아미노}-아세트산 에틸 에스테르의 제조
0℃로 냉각시킨 1-플루오로-4-니트로벤젠 (40 g, 283 mmol) 및 N-에틸 디이소프로필아민 (55 g, 425 mmol)의 아세토니트릴 용액에 에틸렌디아민 42.5 g (710 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 주위온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜서 황색 고체 잔류물로 된 제목과 같은 화합물 27g을 얻었다. 이렇게 얻은 고체(4 g, 22 mmol)와 N-에틸 디이소프로필아민 (4.25 g, 33 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후 디메틸포름아미드 (10 ml)로 희석시킨 에틸 브로모아세테이트 (3.67 g, 22 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하의 60% 에틸 아세 테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 상기 잔류물을 헥산에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 2.2g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.33 - 1.35 (3H, d), 2.72- 2.81 (2H, t), 3.19 -3.24 (2H, m), 3.89 - 3.91 (2H, d), 3.4 - 3.42 (2H, m), 6.6 - 6.69 (2H, dd), 7.25 - 7.38 (2H, m), 7.98 - 8.03 (2H, m).
단계 B: {tert-부톡시카르보닐-[2-(4-니트로페닐아미노)-에틸]-아미노}-아세트산의 제조
실시예 6, 단계 A의 에스테르 2.5 g (9.4 mmol)을 N-에틸 디이소프로필아민 (1.2 g, 9.3 mmol)을 함유하는 테트라하이드로퓨란 (25 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후에 디-tert-부틸-디카보네이트 (t-Boc, 2.5 g, 11 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물은 주위온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 3g의 황색 고체를 얻었다. 얻은 고체를 메탄올 (15 ml)에 용해시키고 여기에 수산화나트륨 수용액[물 2 ml에 1 g, 28 mmol]을 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(20 ml)로 희석한 다음 염산 수용액을 가해 pH를 7로 맞추었다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분 리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜서 황색 점성 액체로 된 제목과 같은 화합물 1.7g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.3-1.35 (9H, d), 2.77-2.81 (2H, t), 3.19-3.24 (2H, m), 3.89 - 3.91(2H, d), 3.4 - 3.42 (2H, m), 6.66 - 6.69 (2H, dd), 7.25 - 7.39 (1H, bs), 7.98 - 8.03 (2H, m), 12.64 (1H, bs).
단계 C: 1-(4-니트로페닐)-피페라진-2-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조
실시예 6, 단계 B의 생산물 1.7g의 건조 테트라하이드로퓨란 (20 ml) 용액을 0℃로 냉각시킨 후에 N-에틸디이소프로필아민 (0.17 g, 1.25 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 0.6 mmol)을 가하고 30분간 교반시켰다. 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI, 0.4 g, 2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되도록 두고 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜서 황색 고체로 된 4-(4-니트로페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g)을 얻었다. 얻은 고체를 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음 여기에, 트리플루오로아세트산 (1.36 g, 12 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발성분을 디클로로메탄 (10 ml x 2)으로 공증 발(co-evaporating)시켜 제거하여 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.8g을 얻었다. 상기 화합물은 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.69 - 3.7 (2H, t), 3.84 - 3.87 (2H, t), 4.14 (2H, s), 5.8 (1H, s), 7.68 - 7.71 (2H, d), 8.26 - 8.28 (2H, d).
단계 D: 1-(4-니트로-페닐)-4-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-2-온의 제조
4-(3-퀴놀린-2-일-아크롤로일) 벤조산 (0.25 g, 0.8 mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 용액을 0℃로 냉각시킨 후에 N-에틸디이소프로필아민 (0.8 g, 6.4 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (0.14 g, 1 mmol)을 가하고 30분간 교반시켰다. 실시예 6의 단계 C에서 얻은 조질의 TFA 염(0.3 g, 0.9 mmol)을 건조 테트라하이드로퓨란 (5 ml)에 용해시키고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI, 0.4 g, 2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되도록 두고 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/디에틸에테르로 부터 재결정시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.21g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.76 (1H, bs), 3.85 - 3.95 (2H, m), 4.03 (1H, bs), 4.23 (1H, bs), 4.44 (1H, bs), 7.65 - 7.76 (5H, m), 7.81 - 7.9 (2H, m), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.08 - 8.11 (1H, d), 8.23 - 8.37 (6H, m), 8.49 - 8.52 (1H, d);
MS, m/z 507
실시예 7
1-{4-[3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-아크릴로일}-벤조일}-피페리딘-4-온 (화합물 번호 35)
단계 A: 5, 6, 7-트리메톡시-2-메틸-퀴놀린의 제조
3, 4, 5-트리메톡시 아닐린 (5 g, 27 mmol)을 염산 수용액(6N, 20 ml)에 현탁시키고, m-니트로벤젠 설폰산 나트륨 염 (6.15 g, 27 mmol), 황산제1철 (7.6 g, 27 mmol) 및 붕산(6.6 g, 108 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 격렬히 교반하면서 환류시켰다. 1시간 후 환류하면서 크로톤알데히드 (3.8 g, 48 mmol)를 적가하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 메탄올 (2 ml)을 가하고 여과하였다. 수산화나트륨 수용액(1 N)으로 여과액의 pH를 7로 맞추었다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (20 ml x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 하의 40% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 2.3g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.59 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 - 3.95 (6H, s), 7.17 (1H, s), 7.24 - 7.26 (1H, d), 8.18 - 8.2 (1H, d).
단계 B: 5, 6, 7-트리메톡시-퀴놀린-2-카르복살데히드의 제조
실시예 7, 단계 A의 생산물 1.4g(6mmol)의 1, 4-디옥산 (50 ml) 용액에 셀레늄 디옥시드 (1 g, 9 mmol)를 가하고 60℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 (50 ml x 2)에서 분쇄시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1.1g을 얻었다
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.84 (3H, s), 3.93-3.95 (6H, s), 7.17 (1H, s), 7.24-7.26 (1H, d), 8.18-8.20 (1H, d), 10.01 (1H, s).
단계 C: 4-[3-(5, 6, 7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-벤조산의 제조
4-아세틸 벤조산 (0.66 g, 4 mmol) 및 실시예 7, 단계 B의 생산물 (1 g, 4 mmol)의 메탄올 (25 ml) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 수산화나트륨 수용액[물 2ml에 0.32 g, 8 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(20 ml)로 희석한 다음 염산 수용액을 가해 pH를 7로 맞추었다. 침전물을 부흐너 깔때기로 여과하여 분리하고, 이어서 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척한 다음, 진공에서 60℃로 건조시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 2.5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 4 (9H, s), 7.82 - 7.86 (1H, m), 8.01 - 8.05 (3H, m), 8.12 - 8.14 (2H, m), 8.23 - 8.29 (3H, m), 11.2 (1H, bs).
단계 D: 1-{4-[3-(5, 6, 7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-아크릴로일}-벤조일}-피페리딘-4-온의 제조
실시예 7, 단계 C의 생산물 0.2 g (0.5 mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 용액을 미리 0℃로 냉각시킨 후에 N-에틸디이소프로필아민 (3.9 g, 3 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (0.1 g, 0.7 mmol)을 가하고 30분간 교반시켰다. 여기에 피페리딘 히드로클로라이드 모노하이드레이트 염 (0.8 g, 5.2 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI, 0.4 g, 2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되도록 두고 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 헥산 하의 70% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 상기 잔류물을 헥산에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.09g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.41 (2H, m), 2.54 (2H, m), 3.56 - 3.61 (2H, m), 3.86 - 3.93 (5H, m), 3.98 - 4.02 (6H, d), 7.33 (1H, s), 7.7 - 7.72 (2H, d), 7.81 - 7.86 (1H, d), 8.03 - 8.05 (1H, d), 8.23 - 8.25 (2H, d), 8.28 - 8.32 (1H, d), 8.40 - 8.42 (1H, d);
MS, m/z 475
실시예 8
4-모르폴린-4-일-2-{3-옥소-3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 번호 13)
단계 A: 2-메틸-4-옥소-1, 4-디하이드로-퀴놀린-6-카르복실산의 제조
아세트산 (2 ml)을 함유하는, 4-아미노 벤조산 20 g (0.15 mol)의 톨루엔 (100 ml) 용액에 에틸 아세토아세테이트 (28 g, 0.2 mol)를 가하고 반응에서 물을 제거하기 위해 Dean Stark 장치를 이용해 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 침전물을 여과한후, 이어서 물 (100 ml x 2)과 디에틸에테르 (100 ml x 2)로 세척하고, 하루동안 진공에서 건조시켰다. 조질의 생산물(16.2g)을 디페닐 에테르 또는 Dowtherm®에 현탁시키고 공기응축기로 3시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과한후, 이어서 물 (100 ml x 2)과 디에틸에테르 (100 ml x 2)로 세척하고, 진공에서 60℃로 6시간 동안 건조시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 10.3g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.01 (3H, s), 7.49 (2H, s), 7.58 (2H, m), 10.1(1H, bs), 12.1 (1H, bs).
단계 B: 제조 of 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 8, 단계 A의 생산물 10 g (47 mmol)의 메탄올 (100 ml) 용액을 0℃로 냉각하고, 술푸르산 (10 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 6시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 0℃로 냉각하고 암모니아 수용액으로 용액의 pH를 7로 맞추었다. 침전물을 여과한후, 이어서 물 (100 ml x 2)과 디에틸에테르 (100 ml x 2)로 세척하고, 진공에서 60℃로 6시간 동안 건조시켜 무색 고체로 된 2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르를 9g을 얻었다. 그 중 8 g (34 mmol)을 촉매적정량의 디메틸포름아미드 (0.5 ml)를 함유하는 건조 테트라하이드로퓨란 (100 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 여기에 포스포러스 옥시클로라이드 (3.8 g, 24.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물은 상온이 되도록 두었다가 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후에, 물 (60 ml)로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 pH를 7로 맞추었다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (100 ml x 2)과 식염수 (100 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 (50 ml x 2)에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 6.1g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.2 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.9 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.61 (2H, m).
단계 C: 2-메틸-4-모르폴린-4-일-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
실시예 8, 단계 B의 생산물 5 g (17.5 mmol)의 아세토니트릴 (100 ml) 용액에 모르폴린 (3.4 g, 39 mmol)을 가하고 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (100 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 디에틸에테르 (50 ml x 2)에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 5.6g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.25 (3H, s), 3.3 (4H, t), 3.78 (3H, s), 3.9 (4H, t), 7(1H, s), 7.49 (1H, m), 7.62 (2H, m).
단계 D: 2-포르밀-4-모르폴린-4-일-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
실시예 8, 단계 C의 생산물 5 g (17.5 mmol) 및 셀레늄 디옥시드 (2.4 g, 21 mmol)의 1, 4-디옥산 (100 ml) 용액을 60℃로 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 이를 셀라이트로 여과하고 여과액은 물과 에틸 아세테이트 사이 에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 (50 ml x 2)에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 3.1g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.3 (4H, t), 3.81 (3H, s), 3.9 (4H, t), 7.1 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.65 (2H, m), 9.89 (1H, s).
단계 E: 4-모르폴린-4-일-2-{3-옥소-3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
4-아세틸-벤조산 (1 g, 6.1 mmol)의 사염화탄소:메탄올 (1:1 부피/부피, 40ml) 용액을 0℃로 냉각시키고, 브롬화수소 용액(65 mg, 0.8 mmol, 아세트산에서, 45% w/v)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 브롬(0.278 g, 1.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 주위온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 수산화나트륨 수용액(2 N)으로 여과액의 pH를 7로 맞추고 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 갈색 고체로 된 4-(2-브로모-아세틸)-벤조산 (0.2 g)을 얻었다. 잔류물을 헥산 하의 30% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색고체로 된 제목과 같은 화합물 0.9g을 얻었다. 톨루엔 (20 ml)에서 4- (2-브로모-아세틸)-벤조산 (0.2 g, 0.8 mmol)과 트리페닐 포스핀 (0.215, 0.8 mmol)을 8시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 (20 ml x 3)에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 무색 고체로 된 일리드(ylide) 0.3g을 얻었다. 피리딘 (30ml)에서 상기 일리드(0.3 g, 0.7 mmol)와 실시예 8, 단계 D의 생산물 0.2 g (0.6 mmol)를 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 (20 ml x 3)에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.18g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.56 (4H, bs), 3.3 (4H, bs), 3.9 (8H, bs), 3.94 (3H, s), 7.62 (1H, s), 7.68 - 7.7 (1H, d), 7.7 - 7.8 (1H, m), 8 - 8.02 (1H, m), 8.08 - 8.1 (2H, d), 8.18 - 8.2 (2H, t), 8.26 - 8.32 (1H, m), 8.63 (1H, s);
MS, m/z 500
실시예 9
1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2]바이피리디닐-5'-일-부트-2-엔-1-온 (화합물 번호 161)
단계 A: 1-(3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)-에타논의 제조
트리에틸아민 (0.4 g, 42 mmol)을 함유하는, 무수 마그네슘 디클로라이드 (2 g, 21 mmol)의 톨루엔 (20ml) 현탁액을 미리 0℃로 냉각하고 디에틸 말로네이트 (4 g, 25 mmol)를 가하고 주위온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 6-클로로-3-니코티닐 클로라이드 (4.4 g, 27 mmol)를 가하고 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (100 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 무색의 오일로 된 제목과 같은 화합물 4.2g을 얻었다.
상기 에스테르 (4 g, 17 mmol)의 디메틸 술폭시드 (50 ml) 용액을 160℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (100 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 무색의 오일로 된 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에타논 (2.3 g)을 얻었다.
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에타논 (2 g, 12.8 mmol) 및 피페리딘 (1.47g, 17.3 mmol)의 아세토니트릴 (30ml) 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (100 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 갈색의 오일로 된 제목과 같은 화합물 2.1g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.7 (6H, s), 2.54 (3H, s), 3.6 (4H, s), 6.72 - 6.79 (1H, d), 7.5 - 7.53 (1H, d), 7.7 (1H, s).
단계 B: {4-(3-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일-부트-2-에노일)-벤조산의 제조
4-아세틸 벤조산 (1 g, 6.1 mmol)의 디클로로메탄 (30 ml) 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트를 가하여 4시간 동안 교반시켰다. 휘발성분을 진공에서 증발시켜 무색 고체로 된 4-(1-tert-부틸실라닐옥시-비닐)-벤조산 (0.7 g)을 얻었다.
트리에틸아민 (0.57 g, 5.6 mmol)을 함유하는, 4-(1-tert-부틸실라닐옥시-비닐)-벤조산 (0.7 g, 2.8 mmol)의 디클로로메탄 용액을 0℃로 하여 1-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)-에타논 (0.573 g, 2.8 mmol)을 적가하고 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 ( 1.185 g, 5.6 mmol)와 사염화티타늄 (1.071 g, 5.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되도록 둔 후 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 황색의 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.5 (3H, s) 1.69 - 1.83 (6H, d), 3.3 (4H, bs), 6.96-6.98 (1H, d), 7.15-7.18 (1H, d), 7.56-7.61 (1H, d), 7.65-7.69 (1H, t), 7.71-7.75 (2H, d), 7.82-7.84 (2H, dd), 8.1 (1H, d), 11.84 (1H, bs)
단계 C: 1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2]바이피리디닐-5'-일-부트-2-엔-1-온의 제조
4-(3-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일-부트-2-에노일)-벤조산 (0.5 g, 1.4 mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 용액을 0℃까지 냉각시키고 N-에틸디이소프로필아민 (0.183 g, 1.4 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (0.193 g, 1.42 mmol)을 상기 용액에 가하고 30분간 교반시켰다. 그 다음 피라졸 (97 mg, 1.43mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI, 0.407 g, 2.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물의 온도가 상온으로 올라가도록 둔 후 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 헥산 하의 70% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 상기 잔류물을 헥산에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.09g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.69 (3H, s), 1.7 (6H, s), 3.6(4H, s), 6.58 - 6.59 (1H, s), 6.72 - 6.79 (1H, d), 7.5 - 7.53 (1H, s), 7.7 (1H, s), 8.11 - 8.27 (6H, m), 8.49 (1H, s).
MS, m/z: 400.
실시예 10
1-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2일)-아크릴로일]-페닐}-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아 (화합물 번호 53)
단계 A: 2-메틸-6-트리플루오로메틸-3H-퀴놀린-4-온의 제조
아세트산 (1 ml)을 함유하는, 4-트리플루오로메틸 아닐린 (5 g, 32 mmol)의 톨루엔 (100 ml) 용액에 에틸 아세토아세테이트 (28 g, 0.2 mol)를 가하고 반응에서 물을 제거하기 위해 Dean Stark 장치를 이용해 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 ml x2)으로 세척하고 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 결합된 유기층들을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조질의 에스테르 오일을 디페닐 에테르 또는 Dowtherm® 용매에서 공기응축기를 사용하여 12시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과한후, 이어서 물 (50 ml x 2)과 디에틸에테르 (100 ml x 2)로 세척하고, 진공에서 60℃로 6시간 동안 건조시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1.65g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.37 (3H, s), 6.04 (1H,s), 7.67 - 7.69 (1H, d), 7.9 - 7.93 (1H, dd), 8.3 (1H, s), 11.94 (1H, bs).
단계 B: 4-클로로-2-메틸-6-트리플루오로메틸-퀴놀린의 제조
촉매적정량의 디메틸포름아미드 (0.5 ml)를 함유하는, 실시예 10, 단계 A의 생산물 1.65 g (7.2 mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (100 ml) 용액을 미리 0℃로 냉각시킨 후에 포스포릴 클로라이드 0.8 g (8.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되도록 둔 후 4시간 동안 교반시켰다. 그 다음 물 (20 ml)로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 7로 맞추었다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 적색 오일로 된 제목과 같은 화합물 1.3g을 얻었다.
단계 C: 2-메틸-4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린의 제조
실시예 10, 단계 B의 생산물 1 g (4 mmol)의 피페리딘 (20 ml) 용액을 28시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 물 (20 ml)로 희석하고 묽은 염산으로 pH를 7로 맞추었다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하의 60% 에틸 아세테이 트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 오일로 된 제목과 같은 화합물 1g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.68-1.69 (2H, m), 1.8-1.89 (4H, m), 2.3 (3H,s), 3.37-3.48 (4H, m), 6.8 (1H, s), 7.67-7.69 (1H, d), 7.9-7.93 (1H, dd), 8.3 (1H, d).
단계 D: 4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-카르복살데히드의 제조
실시예 10, 단계 C에서 얻은 오일 1 g (3.4 mmol)의 1, 4-디옥산 (20 ml) 용액에 셀레늄 디옥시드 (0.6 g, 5.6 mmol)를 가하고 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.68-1.69 (2H, m), 1.8-1.89 (4H, m), 3.37-3.48 (4H, m), 6.8 (1H, s), 7.67-7.69 (1H, d), 7.9-7.93 (1H, dd), 8.3 (1H, d), 10.06 (1H, s).
단계 E: 1-(4-아세틸-페닐)-3-(3, 4, 5-트리메톡시-페닐)-우레아의 제조
3, 4, 5-트리메톡시아닐린 (0.6 g, 3.2 mmol) 및 4-아세틸 페닐 이소시아네이트 (0.51 g, 3.2 mmol)의 톨루엔 (30 ml) 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (10 ml x 2)로 세척하고 진공에서 건조시켜 무색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.8g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.53 (3H, s), 4.01 (9H, s), 7.42-7.45 (2H, d), 7.59-7.64 (2H, t), 7.84-7.86 (2H, dd), 8.74(1H, bs), 11.04 (1H, bs).
단계 F: 1-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2일)-아크릴로일]-페닐}-3-(3, 4, 5-트리메톡시-페닐)-우레아의 제조
실시예 10, 단계 D의 생산물 0.1 g (0.3 mmol) 및 실시예 10, 단계 E의 생산물 0.11 g (0.3 mmol)의 메탄올 (20 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각하여, 수산화나트륨 수용액 (0.05 g, 1.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고 묽은 염산으로 pH를 7로 맞추었다. 휘발성분을 진공에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하의 75% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 제목과 같은 화합물 0.04g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.69 (2H, m), 1.83 (4H, m), 3.28 - 3.3 (4H, m), 3.61 - 3.62 (3H, d), 3.75 - 3.77 (6H, d), 6.81 - 6.83 (2H, d), 7.67 - 7.69 (3H, t), 7.76 - 7.8 (1H, d), 7.97 - 7.99 (1H, dd), 8.15 - 8.2 (4H, m), 8.32 - 8.36 (1H, d), 8.84 (1H, s), 9.21 (1H, s);
MS, m/z 633.
실시예 11
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-일-설파닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 132)
단계 A: 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복살데히드의 제조
6-브로모-피리딘-2-카르복살데히드 (1.9 g, 10 mmol), 모르폴린 (1.75 g, 20 mmol) 및 탄산칼륨 (3 g, 22 mmol)의 아세토니트릴 (20 ml) 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)로 희석하고 pH를 7로 맞추었다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 점착성(gummy) 잔류물을 헥산 하의 40% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 액체로 된 제목과 같은 화합물 1.5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.55-3.58 (4H, t), 3.91-3.94 (4H, t), 7.15-7.18 (1H, d), 7.56-7.61 (1H, d), 7.65-7.69 (1H, t), 9.98 (1H, s).
단계 B: 4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-벤조산의 제조
실시예 11, 단계 A에서 얻은 알데히드 (1.1 g, 6 mmol) 및 4-아세틸 벤조산 (1 g, 6 mmol)의 메탄올 (25 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각하여, 수산화나트륨 수용액 [물 (2 ml)에 0.5 g, 16 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고 염산 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 침전물을 부흐너 깔때기로 여과하여 분리하고 이어서, 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 60℃로 진공에서 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1.35g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.55-3.58 (4H, t), 3.91-3.94 (4H, t), 6.96-6.98 (1H, d), 7.15-7.18 (1H, d), 7.56-7.61 (1H, d), 7.65-7.69 (1H, t), 7.71-7.75 (2H, d), 7.82-7.84 (2H, dd), 8.1 (1H, d), 11.84 (1H, bs).
단계 C: 4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-벤조일 아지드의 제조
N-에틸 디이소프로필아민 (1 g, 8 mmol)을 함유하는, 실시예 11, 단계 B의 생산물 (1.35 g, 4 mmol)의 건조 디메틸포름아미드 (20 ml) 용액을 0℃로 냉각한 다음 에틸 클로로포르메이트 (0.65 g, 6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 나트륨 아지드 수용액 [물 (2 ml)에 0.8 g, 12 mmol]을 가하고 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고 얻어진 침전물을 여과하고 이어서 물 (25 ml x 2)과 헥산 (25 ml x 2)으로 세척한 후, 진공에서 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.8 g을 얻었다.
단계 D: 2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸아민의 제조
피리딘-2-티올 (0.2 g, 1.8 mmol), 2-브로모-에틸아민 (0.55 g, 2.7 mmol) 및 탄산칼륨 (1 g, 7.2 mmol)의 아세토니트릴 (30ml) 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 점착성 잔류물로 된 제목과 같은 화합물 0.16g을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.76 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.3(2H, bs), 7.07 - 7.11 (1H, m), 7.2 - 7.3 (1H, m), 7.6 - 7.64 (1H, m), 8.4 - 8.42 (1H, m).
단계 E: 1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2- (피리딘-2-일-설파닐)-에틸]-우레아의 제조
실시예 11, 단계 C의 생산물 (0.2 g, 0.55 mmol) 및 실시예 9, 단계 D의 생산물 (0.16 g, 1 mmol)의 톨루엔 (20 ml) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 하의 3% 메탄올을 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.16g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.25 - 3.29 (2H, m), 3.39 - 3.41 (2H, t), 3.54 - 3.56 (4H, t), 3.72 - 3.74 (4H, t), 6.61 - 6.67 (1H, m), 6.92 - 6.95 (1H, d), 7.11 - 7.14 (2H, t), 7.35 - 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.55 (1H, d), 7.58 - 7.6 (2h, d), 7.62 - 7.68 (3H, m), 7.99 - 8.03 (2H, m), 8.43 - 8.44 (1H, d), 9.12 (1H, s);
MS, m/z 488
실시예 12
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-피리딘-2-일설포닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 131)
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-피리딘-2- 일설파닐)-에틸]-우레아 (0.13 g, 0.26 mmol)의 메탄올 (2 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각하여, 옥손 용액[물 (2 ml)에 0.08 g, 0.13 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 30분간 교반시켰다. 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 진공에서 증발시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고 이어서 물 (10 ml x 2)과 헥산 (10 ml x 2)으로 세척한 후, 진공에서 60 ℃로 4시간 동안 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.1 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.25 - 3.29 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.55 - 3.56 (4H, t), 3.72 - 3.75 (4H, t), 6.92 - 6.95 (1H, d), 7.11 - 7.14 (1H, d), 7.35 - 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.59 (3H, m), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.99 - 8.03 (3H, m), 8.08 - 8.14 (1H, m), 8.43 - 8.45 (1H, d), 8.67 - 8.68 (1H, d), 9.08 - 9.13 (1H, d);
MS, m/z 528
실시예 13
1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일}-페닐}-우레아 (화합물 번호 133)
단계 A: 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아민의 제조
N-메틸 피페라진 (0.2 g, 2 mmol), 2-브로모-에틸아민 (0.6 g, 3 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g, 8 mmol)의 아세토니트릴 (30 ml) 용액을 20시간 동안 환류시켰 다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 점착성 잔류물로 된 제목과 같은 화합물 0.1 g을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.2 (3H, s), 2.28 (2H, bs), 2.4 (2H, bs), 2.7 (2H, t), 3.12 (2H, t), 3.3 (2H, bs), 3.32 (2H, bs), 3.6 (2H, bs).
단계 B: 1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일}-페닐}-우레아의 제조
실시예 11, 단계 C의 생산물 0.2 g (0.55 mmol) 및 실시예 13, 단계 A의 생산물 0.1 g (0.7 mmol)의 톨루엔 (20 ml) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 하의 10% 메탄올을 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.02g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.15 (3H, s), 2.29 - 2.33 (3H, bs), 2.37 - 2.39 (5H, t), 3.50 - 3.55 (8H, bs), 3.74 (4H, bs), 6.92 - 6.94 (1H, d), 7.11 - 7.17 (1H, d), 7.51 - 7.52 (1H, d), 7.55 - 7.62 (3H, m), 7.99 - 8.03 (3H, m), 8.11 - 8.14 (1H, m), 8.34 (1H, s);
MS, m/z 479
실시예 14
1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 126)
단계 A: (2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 (0.7 g, 4 mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 용액을 미리 0℃까지 냉각시키고 N-에틸디이소프로필아민 (1 g, 8 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (0.65 g, 4.8 mmol)을 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고 그 다음 피페리딘 (0.5 g, 6 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI, 1.6 g, 8.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물의 온도가 상온이 되도록 둔 후 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산에서 분쇄하고 진공 여과를 통해 고체를 모아 무색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.5g을 얻었다.
단계 B: (2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 트리플루오로아세테이트 염의 제조
실시예 14, 단계 A의 생산물 (0.5 g, 2 mmol)을 건조 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음 트리플루오로아세트산 용액[디클로로메탄 (2 ml)에 1 g, 8 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 휘발성분을 진공에서 증발시켜 제목과 같은 화합물을 얻고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.57 - 1.59 (6H, m), 3.12 - 3.21(2H, s), 3.59 - 3.61 (4H, t), 3.61 - 3.67 (2H, bs).
단계 C: 1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아의 제조
실시예 11, 단계 C의 생산물 0.2 g (0.55 mmol) 및 실시예 14, 단계 B의 생산물 0.22 g의 톨루엔 (20 ml) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 하의 1.5% 메탄올을 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.04g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.68 - 2.72 (1H, d), 2.93 (1H, bs), 3.3 - 3.33 (1H, m), 3.38 (1H, bs), 3.41 - 3.43 (1H, m), 3.53 (4H, bs), 3.69 - 3.74 (6H, bs), 3.74 - 3.76 (2H, m), 3.78 - 3.97 (4H, m), 6.91 - 6.93 (1H, d), 7.1 - 7.12 (1H, dd), 7.49 (1H, t), 7.53 - 7.57 (1H, t), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.99 - 8.01 (1H, d), 8.03 - 8.08 (2H, t), 9.38 (1H, s);
MS, m/z 478
실시예 15
N-(2-{3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-벤젠 설폰아미드 (화합물 번호 136)
단계 A: N-(2-아미노-에틸)-벤젠설폰아미드의 제조
트리에틸아민을 함유하는, 에틸렌디아민 (0.1 g, 1.2 mmol)의 건조 디클로로메탄 (20 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각시킨 후 벤젠설포닐 클로라이드 (0.15 g, 0.84 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 1시간 동안 교반시킨 다음 상온에서 다시 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 황색 오일로 된 제목과 같은 화합물 0.13g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.4 - 2.52 (2H, t), 2.7 - 2.74 (2H, t), 7.56 - 7.66 (5H, m), 7.72 - 7.74 (1H, dd), 7.78 -7.8(2H, dd).
단계 B: 퀴녹살린-2-카르복살데히드의 제조
2-메틸-퀴녹살린 (1 g, 7 mmol)의 1, 4-디옥산 (30 ml) 용액에 셀레늄 디옥시드 (2.3 g, 21 mmol)를 가하고 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 셀라이트로 여과하고 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 갈색 고체로 된 조질의 제목과 같은 화합물 0.6g을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.98 - 8.09 (3H, m), 8.21-8.24 (1H, m), 8.28 - 8.31 (1H, m), 10.19 (1H, s).
단계 C: 4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조산의 제조
실시예 15, 단계 B의 생산물 0.6 g (3.8 mmol) 및 4-아세틸 벤조산 (0.55 g, 3.4 mmol)의 메탄올 (40 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각하여, 수산화나트륨 수용액 [물 (2 ml)에 (0.27 g, 6.8 mmol)]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고 염산 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 침전물을 부흐너 깔때기로 여과하여 분리하고 이어서, 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 60℃로 진공에서 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 6.6 (2H, d), 7.5 (1H, d), 7.56 (1H, m), 7.69 (2H, m), 7.8-7.82 (2H, m), 7.83-7.84 (2H, q), 7.91-7.92 (1H, d) 12.14 (1H,s).
단계 D: 4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일 아지드의 제조
N-에틸 디이소프로필아민 (0.4 g, 3.2 mmol)을 함유하는, 실시예 15, 단계 C의 생산물 (0.5 g, 1.6 mmol)의 건조 디메틸포름아미드 (20 ml) 용액을 0℃로 냉각한 다음 에틸 클로로포르메이트 (0.26 g, 2.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 나트륨 아지드 수용액 [물 (1 ml)에 0.31 g, 4.8 mmol]을 가하고 다시 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 얻어진 침전물을 여과하고 이어서 물 (25 ml x 2)과 헥산 (25 ml x 2)으로 세척한 후, 진공에서 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.4 g을 얻었다.
단계 E: N-(2-{3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-벤젠 설폰아미드의 제조
실시예 15, 단계 D의 생산물 (0.2 g, 0.6 mmol) 및 N-(2-아미노-에틸)-벤젠설폰아미드 (0.13 g, 0.65 mmol)의 톨루엔 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 하의 3% 메탄올을 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.15g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.81 - 2.86 (2H, m), 3.15 - 3.2 (2H, m), 7.58 - 7.64 (4H, m), 7.65 - 7.84 (4H, m), 7.87 - 7.93 (3H, m), 8.13 -8.18 (4H, m), 8.28 - 8.31(1H, d), 8.46 - 8.5 (1H, d), 9.18 (1H, s), 9.58 - 9.59 (1H, d);
MS, m/z 502
실시예 16
1-벤젠설포닐-히드라지노-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 139)
4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일 아지드 (0.2 g, 0.6 mmol) 및 벤젠 설포닐 히드라지드 (155 mg, 0.9 mmol)의 톨루엔 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층 들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.17g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.57 - 7.61(2H, t), 7.63 -7.66 (3H, t), 7.83 - 7.89 (3H, m), 7.9 - 7.97 (2H, m), 8.05 - 8.8 (1H, d), 8.11 - 8.14 (2H, d),8.15 - 8.19 (2H, m), 8.45 -8.49 (1H, d), 8.97- 9.01(1H, d), 9.58 - 9.60 (1H, d), 9.79(1H, bs);
MS, m/z 473
실시예 17
1-(모르폴린-4-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 142)
단계 A: 1-(4-아미노-페닐)-3-퀴놀린-2-일-프로페논의 제조
퀴놀린-2-카르복살데히드 (1 g, 6.3 mol) 및 4-아미노 아세토페논 (0.85 g, 6.3 mol)의 메탄올 (60 ml) 용액에 수산화나트륨 수용액 [물 (2 ml)에 0.5 g, 12.7 mol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고 염산 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 침전물을 부흐너 깔때기로 여과하여 분리하고 이어서, 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 60℃로 진공에서 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.8g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 6.03 (1H, bs), 6.27(1H, s), 6.56 - 6.66 (2H, dd), 7.64 (2H, bs), 7.72 - 7.8 (2H, t), 7.95 - 8.05 (3H, m), 8.12 - 8.17 (1H, d), 8.18 - 8.29 (1H, d), 8.43 - 8.45 (1H, d).
단계 B: 11-(모르폴린-4-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아의 제조
실시예 17, 단계 A의 생산물 0.25 g (0.67 mmol)의 건조 톨루엔 (20 ml) 현탁액에 클로로설포닐 이소시아네이트 (0.14 g, 1 mmol)를 가하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 모르폴린 (0.5 g, 5.7 mmol)을 가하고 다시 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하의 60% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 제목과 같은 화합물 0.05g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.71 - 3.88 (8H, m), 7.4 - 7.5 (1H, m), 7.54 - 7.6 (3H, m), 7.66 - 7.7 (1H, m), 7.77 - 7.83 (2H, m), 7.83 - 7.85 (1H, d), 7.92 - 7.96 (1H, m), 8 - 8.04 (1H, m), 8.07 - 8.10 (1H, m), 8.11- 8.17 (1H, m), 8.2 - 8.22 (1H, d), 9.22(1H, s);
MS, m/z 466
실시예 18
화합물 번호 160의 염산염, 즉, 1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐] 우레아
단계 A: N'-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르
2-클로로-6-메틸-피리딘 (1 g, 7.8 mmol), tert-부틸 카르바제이트 (1.55 g, 11.4 mmol) 및 탄산칼륨 (4.3 g, 31 mmol)의 아세토니트릴 (50 ml) 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 황색 오일로 된 제목과 같은 화합물 1.1g을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.38 (9H, s), 2.44 (3H, s), 3.91 (1H, s), 7.26 - 7.31 (2H, m), 7.72 - 7.76 (1H, t), 7.85 (1H, bs).
단계 B: N'-(2-아미노에틸)-N'-(6-메틸-피리딘-2일)-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
브로모에틸아민 히드로브로미드 (1.5 g, 7.4 mmol), 탄산칼륨 (2.7 g, 19.5 mmol) 및 실시예 18, 단계 A의 생산물 1.1 g (4.9 mmol)의 아세토니트릴 (50 ml) 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 황색 오일로 된 제목과 같은 화합물 1g을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]우레아의 염산염의 제조
4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일 아지드 (0.2 g, 0.6 mmol) 및 실시예 18, 단계 B의 생산물 (0.18 g, 0.7 mmol)의 톨루엔 (20 ml) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 하의 80% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 이렇게 얻어진 고체 잔류물을 아세토니트릴-염산 (10 %, 2 ml)에 용해시키고 2시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르 (10 ml x 2)로 세척하고, 진공에서 60℃로 4시간 동안 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.07g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.4 - 3.44 (2H, t), 3.45 - 3.5(2H, t) 7.13 - 7.14 (1H, m), 7.35 - 7.36 (1H, d) 7.62 - 7.67 (2H, t), 7.83 - 7.95 (4H, m), 8.13 - 8.19 (5H,m), 8.27 - 8.29 (2H, d), 8.46 - 8.50 (2H, d), 9.79 ( 2H, s);
MS, m/z 504
실시예 19
{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일-메틸 에스테르 (화합물 번호 68)
단계 A: 2-메틸-4-모르폴린-4-일-퀴놀린의 제조
4-클로로-2-메틸-퀴놀린 (6 g, 34 mmol)의 건조 아세토니트릴 (100 ml) 용액에 모르폴린 (8.7 g, 100 mmol)을 가하고 60℃로 7시간 동안 가열하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (20 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하의 40% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 7g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.63 (3H, s), 3.25 - 3.27 (4H, t), 3.88 - 3.9 (4H, t), 7.39 (1H, s), 7.7 - 7.74 (1H, t), 7.83 - 7.87 (1H, t), 8.13 - 8.18 (2H, t).
단계 B: 4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-카르복살데히드의 제조
실시예 19, 단계 A의 생산물 5 g (22 mmol)의 1, 4-디옥산 (50 ml) 용액에 셀레늄 디옥시드 (3 g, 133 mmol)를 가하고 60℃로 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후에, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 3.2g을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.25 - 3.27 (4H, t), 3.88 - 3.9 (4H, t), 7.39 (1H, s), 7.7 - 7.74 (1H, t), 7.83 - 7.87 (1H, t), 8.13-8.18 (2H, t), 10.06 (1H, s).
단계 C: (4-아세틸-페닐)-카르밤산-티오펜-2일-메틸 에스테르의 제조
4-아세틸 페닐 이소시아네이트 (0.5 g, 3 mmol)의 톨루엔 (20 ml) 용액에 티오펜-2-일-메탄올 (0.43 g, 3 mmol)을 가하고 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음; 침전물을 여과하고, 물 (25 ml x 2)과 헥산 (25 ml x 2)으로 세척하고 진공에서 60℃로 4시간 동안 건조시켜 무색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.75g을 얻었다.
단계 D: {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜 -2-일-메틸 에스테르의 제조
실시예 19, 단계 B의 생산물 0.2 g (0.82 mmol) 및 실시예 17, 단계 C의 생산물 0.38 g (1.4 mmol)의 메탄올 (20 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각하여, 수산화나트륨 수용액 (물 1 ml에 0.05 g, 1.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온이 되도록 둔 후에 8시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (10 ml x 2)과 디에틸에테르 (10 ml x2)로 세척하고 진공에서 60℃로 4시간 동안 건조시켜 무색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.4g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.27 - 3.28 (4H, t), 3.9 - 3.93 (4H, t), 5.37 (2H, s), 7.05 - 7.07 (1H, m), 7.24 - 7.26 (1H, d), 7.57 - 7.62 (3H, m), 7.69 - 7.79 (4H, m), 8.01 - 8.08 (2H, dd), 8.16 - 8.18 (2H, d), 8.25 - 8.29 (1H, d), 10.29 (1H, s);
MASS, m/z 500
실시예 20
{4-[3-(6-[1, 2, 3] 티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 64)
단계 A: N'-[1-(2-메틸-퀴놀린-6-일)-에틸]-히드라진 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
1-(2-메틸-퀴놀린-6-일)-에타논 (2 g, 10.8 mmol), p-톨루엔 설폰산 (2 g, 10.5 mmol) 및 메틸 카르바제이트 (1 g, 11.8 mmol)의 톨루엔 용액을 Dean Stark 장치로 12시간 동안 환류시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 냉각시키고 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 고체 잔류물로 된 제목과 같은 화합물 2g을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.3 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.74 (3H, s), 7.42 (1H, d), 7.9 (1H, d), 8.22 (2H, m), 8.3 (1H, d), 10.3 (1H, s).
단계 B: 2-메틸-6-[1, 2, 3] 티아디아졸-4-일-퀴놀린의 제조
실시예 20, 단계 A의 생산물을 티오닐 클로라이드 (20 ml)에 현탁시키고 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 (50 ml x 2)으로 분쇄시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1.7 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.69 (3H, s), 7.5 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.45 (1H, m), 8.77 (1H,d), 9.77 (1H, s).
단계 C: 6-[1, 2, 3] 티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-카르복살데히드의 제조
실시예 20, 단계 B의 생산물 1.7 g (8 mmol) 및 셀레늄 디옥시드 (1.8 g, 16 mmol)의 1, 4-디옥산 (25 ml) 용액을 60℃로 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 셀라이트로 여과하고 여과액은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 (50 ml x 2)으로 분쇄시키고 진공 여과로 고체를 모아 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.12 (1H, d), 8.45 (3H, m), 8.75 (1H,d), 8.9 (1H, s), 10.28 (1H, s).
단계 D: 1-(4-아미노-페닐)-3-(6-[1, 2, 3] 티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-프로페논의 제조
실시예 20, 단계 C의 생산물 0.5 g (2 mmol) 및 4-아미노 아세토페논 (0.3 g, 2.2 mmol)의 메탄올 (20 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각하여, 수산화나트륨 수용액 [물 (1 ml)에 0.16 g, 4 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하 고 염산 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 휘발성분을 진공에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 (50 ml x 2)으로 분쇄시키고 진공 여과로 고체를 모아 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 6.21 (2H, bs), 6.67 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.98 (2H, d), 8.23 (2H, t), 8.3 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.54 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.8 (1H, d), 9.83 (1H, s).
단계 E: {4-[3-(6-[1,2,3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)아크릴로일]-페닐}카르밤산 에틸 에스테르의 제조
N-에틸 디이소프로필아민 (0.2 g, 1.6 mmol)을 함유하는, 실시예 20, 단계 D의 생산물 0.2 g (0.5 mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (20 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각한 다음 에틸 클로로포르메이트 (0.09 g, 0.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 (50 ml x 2)으로 분쇄시키고 진공 여과로 고체를 모아 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.4g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.26 - 1.29 (3H, t), 4.16 - 4.21 (2H, m), 7.69 - 7.71 (2H, d), 7.82 - 7.86 (1H, d), 8.16 - 8.19 (2H, d), 8.23 - 8.29 (2H, m), 8.34 - 8.38 (1H, d), 8.54 - 8.57 (1H, dd), 8.61 - 8.63 (1H, d), 8.87 (1H, s), 9.84 (1H, s), 10.15 (1H, s);
MS, m/z 431
실시예 21
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 67)
실시예 11, 단계 C의 생산물 (0.2 g, 0.55 mmol) 및 2-모르폴린-4-일-에탄올 (0.12 g, 0.9 mmol)의 톨루엔 (20 ml) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 하의 40 % 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.06g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.55 - 2.57 (4H, t), 2.7 - 2.73 (2H, t), 3.62 - 3.64 (4H, t), 3.75 - 3.77 (4H, t), 3.88 - 3.9 (4H, t), 4.33 - 4.37 (2H, t), 6.7 - 6.73 (1H, d), 6.86 - 6.88 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.53 - 7.58 (3H, m), 7.63 - 7.67 (1H, d), 7.98 - 8.02 (1H, d), 8.06 - 8.08 (2H, d);
MS, m/z 467
실시예 22
화합물 번호 143의 염산염, 즉, {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르
단계 A: {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르의 제조
실시예 11, 단계 C의 생산물 0.25 g (0.68 mmol) 및 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.15 g, 0.66 mmol)의 건조 톨루엔 (20 ml) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 하의 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.13g을 얻었다.
단계 B: {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르의 염산염의 제조
실시예 22, 단계 A에서 얻은 고체를 냉각시킨(0℃) 아세토니트릴-염산 (10 %, 2 ml) 용액에 가하고 2시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르 (50 ml x 2)로 세척하고 진공에서 60℃로 4시간 동안 건조시켜 황색 고체로 된 ㅈ제목과 같은 화합물 0.08 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.6 - 1.62 (2H, m), 1.9 - 1.93 (2H, m), 2.84 - 2.91 (4H, m), 3.1 - 3.19 (4H, m), 3.59 - 3.62 (1H, t), 3.7 - 3.75 (4H, m), 4.4 (1H, bs), 7.04 - 7.52 (2H, m), 7.63 - 7. 73 (1H, m), 8.05 - 8.09 (1H, t), 8.96 - 9.09 (4H, d), 9.3 - 9.45 (1H, d), 10.3 (1H, s);
MS, m/z 472
실시예 23
{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-설포닐)-에틸 에스테르 (화합물 번호 156)
단계 A: 2-(피리딘-2-일설파닐)-에탄올의 제조
피리딘-2-티올 (0.5 g, 4.5 mmol), 2-브로모-에탄올 (0.84 g, 6.7 mmol) 및 탄산칼륨 (2.5 g, 18 mmol)의 아세토니트릴 (50 ml) 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 황색 오일로 된 제목과 같은 화합물 0.15g을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.76 (2H, t), 3.13 (2H, t), 7.07-7.11 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.6-7.64 (1H, m), 8.4 - 8.42 (1H, m), 6.2 (1H, bs).
단계 B: {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-설파닐)-에틸 에스테르의 제조
실시예 11, 단계 C의 생산물 0.2 g (0.55 mmol) 및 실시예 23, 단계 A의 생산물 0.1 g (0.66 mmol)의 톨루엔 (20 ml) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 하의 60% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.1g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3 - 3.11 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.55 - 3.56 (4H, t), 3.72 - 3.75 (4H, t), 6.92 - 6.95 (1H, d), 7.11 - 7.14 (1H, d), 7.35 - 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.59 (3H, m), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.99 - 8.03 (3H, m), 8.08 - 8.14 (1H, m), 8.43 - 8.45 (1H, d), 9.08 - 9.13 (1H, d).
단계 C: {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-설포닐)-에틸 에스테르의 제조
실시예 23, 단계 C의 생산물 0.07 g (0.14 mmol)의 메탄올 (2 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각하여, 옥손 용액[물 (1 ml)에 0.04 g, 0.07 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 30분간 교반시켰다. 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고 진공에서 증발시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고 이어서 물 (10 ml x 2)과 헥산 (10 ml x 2)으로 세척한 후, 진공에서 60 ℃로 4시간 동안 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.05 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.25 - 3.29 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.55 - 3.56 (4H, t), 3.72 - 3.75 (4H, t), 6.92 - 6.95 (1H, d), 7.11 - 7.14 (1H, d), 7.35 - 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.59 (3H, m), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.99 - 8.03 (3H, m), 8.08 - 8.14 (1H, m), 8.43 - 8.45 (1H, d), 9.08 - 9.13 (1H, d);
MS, m/z 522
실시예 24
N-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 77)
단계 A: 2-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-카르복살데히드의 제조
2-클로로-퀴놀린-3-카르복살데히드 (3 g, 15.6 mmol)의 모르폴린 (25 ml) 현탁액을 30시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후에, 얻어진 침전물을 여 과하고 이어서 물 (50 ml x 2)과 디에틸에테르 (50 ml x 2)로 세척한 후, 진공에서 4시간 동안 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 2g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.32 (4H, t), 4.03 (4H, t), 7.5 (1H, d), 7.65 (1H, m), 7.79 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.22 (1H, s), 10.19 (1H, s).
단계 B: 1-(4-아미노-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-프로페논의 제조
실시예 24, 단계 A의 생산물 2 g (8.2 mmol) 및 4-아미노 아세토페논 (1.2 g, 8.2 mmol)의 메탄올 (20 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각하여, 수산화나트륨 수용액 [물 (2 ml)에 0.6 g, 16.4 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고 염산 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 휘발성분을 진공에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 하의 30% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1.2g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.8 (4H, t), 3.9 (4H, t), 6.64 - 6.67 (1H, s), 7.6 (1H, m), 7.8 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.9 (1H, m), 8.03 (2H, d), 8.18 (2H, m), 8.3 (2H, d), 8.6 (1H, d).
단계 C: N-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살람산(oxalamic acid) 에틸 에스테르의 제조
트리에틸아민 (0.5 g, 5 mmol)을 함유하는, 실시예 24, 단계 B의 생산물 1.2 g (3.3 mmol)의 건조 디클로로메탄 (30 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각한 후에 에틸 옥살릴 클로라이드 (0.5 g, 4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 (25 ml x 2)으로 분쇄시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.32 (3H, t), 3.8 (4H, t), 3.9 (4H, t), 4.3 (2H, m), 7.6 (1H, m), 7.8 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.9 (1H, m), 8.03 (2H, d), 8.18 (2H, m), 8.3 (2H, d), 8.6 (1H, dd), 11.2 (1H, s).
단계 D: N-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드의 제조
암모니아 용액 (20 ml)에 실시예 24, 단계 C의 생산물 0.15 g (0.32 mmol)을 가하고 상온에서 6시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 이어서 물 (20 ml x 2)과 디에틸에테르 (20 ml x 2)로 세척하고, 진공에서 60℃로 4시간 동안 건조시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 25mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.29 (4H, bs), 3.82 (4H, bs), 7.46 - 7.49 (1H, t), 7.7 - 7.72 (1H, t), 7.78 - 7.83 (2H, t), 7.87 - 7.91 (2H, t), 8.07 - 8.11 (3H, t), 8.2 -8.23 (2H, d), 8.4 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.99 (1H, s);
MS, m/z 431
실시예 25
2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2일-아크릴로일)-페닐}-2-옥소-아세트아미드 (화합물 번호 78)
단계 A: 1-(4-아미노-페닐)-3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-프로페논의 제조
실시예 19, 단계 B에서 보인 바와 같이 제조한 4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-카르복살데히드 (1 g, 4.1 mmol) 및 4-아미노 아세토페논 (0.56 g, 4.1 mmol)의 메탄올 (20 ml) 용액을 0℃로 냉각하여, 수산화나트륨 수용액 [물 (2 ml)에 0.33 g, 8.2 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고 염산 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 휘발성분을 진공에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아 세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 하의 30% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.6g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.8 (4H, t), 3.9 (4H, t), 6.2 (2H, bs), 6.6 (2H, d), 7.5 (2H, m), 7.6 (1H, s), 7.7 (1H, m), 7.9 (2H, d), 8.02 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, d).
단계 B: N-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살람 에틸 에스테르의 제조
트리에틸아민 (0.5 g, 5 mmol)을 함유하는, 실시예 25, 단계 A의 생산물 0.6 g (1.7 mmol)의 건조 디클로로메탄 (30 ml) 용액을 0℃로 냉각한 후에 에틸 옥살릴 클로라이드 (0.28 g, 2.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 (20 ml x 3)으로 분쇄시키고 진공 여과로 고체를 모아 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.55g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.32 (3H, t), 3.8 (4H, t), 3.9 (4H, t), 4.3 (2H, m), 7.6 (1H, m), 7.8 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.9 (1H, m), 8.03 (2H, d), 8.18 (2H, m), 8.3(2H, d) 8.6 (1H, dd), 11.2 (1H, s).
단계 C: 2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2일-아크릴로일)-페닐}-2-옥소-아세트아미드의 제조
실시예 25, 단계 B의 생산물 0.2 g (0.4 mmol)의 크실렌 (20 ml) 용액에 모르폴린 (1 g, 11.5 mmol)을 가하고 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 하의 50% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.8g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.48 - 3.56 (4H, m), 3.6 - 3.67 (4H, m), 3.85 - 3.91 (8H, d), 7.58 - 7.65 (1H, m), 7.77 - 7.82 (3H, m), 7.89 - 7.92 (2H, d), 7.97 - 8.13 (3H, m), 8.22 - 8.24 (2H, d), 11.25 (1H, s);
MS, m/z 501
실시예 26
N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 130)
단계 A: 퀴녹살린-2-카르복살데히드의 제조
2-메틸-퀴녹살린-2-올 (2 g, 12.4 mmol)의 1, 4-디옥산 (50 ml) 용액에 셀레늄 디옥시드 (4 g, 37 mmol)를 가하고 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 셀라이트로 여과하고 물과 에틸 아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1.3g을 얻었다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.98-8.09 (3H, m), 8.21-8.24 (1H, m), 8.28-8.31 (1H, m), 10.19 (1H, s).
단계 B: 1-(4-아미노-페닐)-3-퀴녹살린-2-일-프로페논의 제조
실시예 26, 단계 A의 생산물 1.3 g (8.2 mmol)의 메탄올 (40 ml) 용액을 0℃로 미리 냉각한 후, 수산화나트륨 수용액 [물 (2 ml)에 0.65 g, 16.4 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고 염산 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 휘발성분을 진공에서 증발시켰다. 침전물을 부흐너 깔때기로 여과하여 분리시 키고, 이어서 물 (20 ml x 2)과 식염수 (10 ml x 2)로 세척하고 진공에서 60℃로 건조시켜 황색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1.5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 6.27 (2H, bs), 6.6 (2H, d), 7.5 (1H, d), 7.56 (1H, m), 7.69 (2H, m), 7.8 - 7.82 (2H, m), 7.83 - 7.84 (2H, q), 7.91 - 7.92 (1H, d).
단계 C: N-{4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐}-옥살람산 에틸 에스테르의 제조
실시예 26, 단계 B의 생산물 1.5 g (5.5 mmol)의 건조 디클로로메탄 (40 ml) 용액을 미리 0℃까지 냉각시키고 에틸 옥살릴 클로라이드 (1.1 g, 8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 헥산 (25 ml x 2)에서 분쇄시켜 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 1.4g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.32 (3H, t), 4.32 (2H, q), 6.61 (2H, d), 7.5-7.52 (1H, d), 7.56 (1H, m), 7.69-7.71 (2H, m), 7.81-7.83 (2H, m), 7.83-7.84 (2H, d), 8.09-8.11 (1H, d), 11.2 (1H, bs).
단계 D: N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드의 제조
실시예 26, 단계 C에서 얻은 에스테르 (0.2 g, 0.53 mmol)를 크실렌 (20 ml)에 현탁시켰다. 여기에 2-모르폴린-4-일-에틸아민 (5.2 g, 4 mmol)를 가하고 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (50 ml x 2)과 식염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 고체 잔류물을 헥산 하의 60% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.025g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.41 (4H, bs), 2.54 (2H, bs), 3.57 (4H, bs), 3.64 - 3.66 (2H, t), 7.77 - 7.8 (2H, m), 7.92 - 8.04 (8H, m), 8.91 (1H, bs), 8.98 (1H, s), 10.98 (1H, s);
MS, m/z 460
실시예 27
2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일] 페닐} -2-옥소-아세트아미드 (화합물 번호 83)
단계 A: 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복살데히드의 제조
6-브로모-피리딘-2-카르복살데히드 (1.9 g, 10 mmol), 모르폴린 (1.75 g, 20 mmol) 및 탄산칼륨 (3 g, 22 mmol)의 아세토니트릴 (20 ml) 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)로 희석시킨 다음 pH를 7로 맞추었다. 상기 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 점착성 잔류물을 헥산 하의 40% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 액체로 된 제목과 같은 화합물 1.5g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.55 - 3.58 (4H, t), 3.91 - 3.94 (4H, t), 7.15 - 7.18 (1H, d), 7.56 - 7.61 (1H, d), 7.65 - 7.68 (1H, t), 9.98 (1H, s).
단계 B: 1-(4-아미노-페닐)-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-프로페논의 제조
실시예 27, 단계 A의 생산물 1.5 g (7.8 mmol) 및 4-아미노 아세토페논 (1 g, 7.8 mmol)의 메탄올 용액을 0℃로 미리 냉각하여, 수산화나트륨 수용액 [물 (2 ml)에 0.6 g, 15.5 mmol]을 적가하였다. 반응 혼합물은 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 염산 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 휘발성분을 진공에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서, 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 무 수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 하의 60% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 액체로 된 제목과 같은 화합물 0.6g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.52 - 3.54 (4H, m), 3.76 - 3.8 (4H, t), 6.09 (1H, s), 6.54 - 6.56 (1H, d), 6.59 - 6.61 (2H, d), 6.97(1H, s), 7.52 -7.6 (1H, d), 7.68 - 7.72 (1H, d), 7.89 - 7.91 (2H, d), 8.13 - 8.16 (1H, m), 8.41(1H, s).
단계 C: N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살람산 에틸 에스테르의 제조
실시예 27, 단계 B의 생산물 0.6 g (2 mmol)의 디클로로메탄 용액을 미리 0℃까지 냉각시키고 에틸 옥살릴 클로라이드 (1.2 g, 9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (25 ml x 2)과 디에틸에테르 (25 ml x2)로 세척하고, 진공에서 증발시켜 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.5g을 얻었다.
단계 D: 2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일] 페닐}-2-옥소-아세트아미드의 제조
실시예 27, 단계 C의 생산물 (0.2 g, 0.5 mmol)의 크실렌 (20 ml) 용액을 8 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 층분리시켰다. 이어서 결합된 유기층들을 물 (25 ml x 2)과 식염수 (25 ml x 2)로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산 하의 80% 에틸 아세테이트를 유출액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 고체로 된 제목과 같은 화합물 0.6g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.51 - 3.57 (8H, m), 3.61 - 3.67 (4H, m), 3.72 - 3.75 (4H, t), 6.94 - 6.96 (1H, d), 7.12 - 7.14 (1H, d), 7.55 - 7.59 (1H, d), 7.63 - 7.67 (1H, t), 7.85 - 7.87 (2H, d), 7.99 - 8.03 (1H, d), 8.09 - 8.12 (2H, d), 11.2 (1H, s);
MS, m/z 449
하기의 표 1에 보인 대표 화합물은 상기의 합성 경로들에 따라 제조할 수 있다:
실시예번호 화합물번호 1 H NMR (400 MHz , δ, DMSOd 6 ) 질량, m/z
28 2 2.43 (2H, bs), 2.54 (2H, bs), 3.61 (2H, bs), 3.93 (2H, bs), 7.65 - 7.73 (3H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.02 - 8.05 (1H, d), 8.09 - 8.11 (1H, d), 8.23 - 8.28 (3H, t), 8.32 - 8.37 (1H, d), 8.49 - 8.52 (1H, d) 385
29 3 2.21 (3H, s), 2.28 (2H, bs), 2.39 (2H, bs), 3.33(2H, bs), 3.66 (2H, bs), 7.59 - 7.62 (2H, d), 7.65 - 7.71 (1H, t), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.02 - 8.05 (1H, d), 8.08 - 8.11 (1H, d), 8.22 - 8.25 (3H, m), 8.3 - 8.35 (1H, d), 8.49 - 8.51 (1H, d) 386
30 4 1.77 - 1.87 (4H, m), 3.55 - 3.63 (2H, m), 4.37 - 4.4 (1H,m), 7.56 - 7.58 (1H, d), 7.65 - 7.69 (1H, t), 7.77 - 7.89 (4H, m), 8.02 - 8.05 (1H, d), 8.08 - 8.1 (1H, d), 8.18 - 8.21 (1H, d), 8.23 - 8.26 (3H, d), 8.31 - 8.37 (1H, dd), 8.49 - 8.51 (1H, d) 400
31 5 1.18 - 1.19 (6H, d), 1.54 (2H, bs), 1.77 (1H, bs), 1.92 (1H, bs), 2.59 - 2.67 (1H, m), 2.92 - 2.98 (1H, m), 3.11 - 3.16 (1H, m), 3.49 - 3.52 (1H, d), 4.34 - 4.37 (1H, d), 4.88 - 4.96 (1H, m), 7.6 - 7.62 (2H, d), 7.65 - 7.69 (1H, t), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.08 - 8.1 (1H, d), 8.2 - 8.24 (3H, d), 8.31 - 8.35 (1H, d), 8.49 - 8.51 (1H, d) 457
32 6 2.64 - 2.67 (2H, m), 2.76 (2H, bs), 2.98 (1H, bs), 3.28 (2H, bs), 3.57 (2H, bs), 7.55 - 7.61 (2H,d), 7.65 - 7.69 (1H, t), 7.81 - 7.89 (2H, m), 7.99 - 8.04 (1H, d), 8.08 - 8.10 (1H, d), 8.20 - 8.25 (3H, m), 8.29 - 8.37(1H, m), 8.47 - 8.51 (1H, m) 372
33 7 1.98 - 2.03 (3H, d), 3.29 - 3.35 (2H, d), 3.43 (2H, bs), 3.56 - 3.69 (4H, t), 7.59 - 7.67 (3H, m), 7.8 - 7.84 (2H, d), 7.97 - 7.99 (1H, d), 8.04 - 8.1 (2H, t), 8.16 - 8.24 (3H, m), 8.43 - 8.45 (1H, d) 414
34 10 2.62 (2H, bs), 2.72 (2H, bs), 3.53 - 3.57 (2H, m), 3.9 (2H, bs), 7.62 - 7.71 (3H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.00 - 8.05 (1H, d), 8.08 - 8.11 (1H, d), 8.23 - 8.26 (3H, d), 8.32 - 8.36 (1H, d), 8.49 - 8.52 (1H, d) 389
35 11 1.82 - 1.91 (4H, m), 3.37 - 3.4 (2H, t), 3.48 - 3.52 (2H, t), 7.65 - 7.73 (3H, m), 7.8 - 7.88 (2H, m), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.08-8.11 (1H, d), 8.22 - 8.26 (3H, d), 8.32 - 8.36 (1H, t), 8.49 - 8.52 (1H, d) 357
36 12 1.47 (2H, bs), 1.62 (4H, bs), 3.27 - 3.34 (2H, m), 3.62 (2H, bs), 7.58 - 7.6 (2H, d), 7.65 - 7.69 (1H, t), 7.8 - 7.89 (2H, d), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.08 - 8.1 (1H, d), 8.22 - 8.26 (3H, m), 8.32 - 8.36 (1H, d), 8.49 - 8.52 (1H, d) 371
37 14 0.86 - 0.88 (6H, d), 1.29 - 1.35 (2H, m), 1.54 - 1.61 (1H, m), 2.29 - 2.33 (4H, t), 2.44 - 2.5 (2H, m), 3.25 - 3.4 (2H, m), 3.64 (2H, s), 7.59 - 7.61 (2H, d), 7.65 - 7.69 (1H, t), 7.8 - 7.89 (2H, m), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.08 - 8.1 (1H, d), 8.22 - 8.25 (3H, d) 8.31 - 8.35 (1H, d), 8.49 - 8.51 (1H, d) 442
38 15 3.2 - 3.34 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.81 - 6.99 (3H, m), 7.21 - 7.26 (1H, t), 7.66 - 7.68 (3H, t), 7.82 - 7.9 (2H, m), 8.02 - 8.1 (2H, d), 8.23 - 8.27 (3H, t), 8.32 - 8.37 (1H, d), 8.49 - 8.52 (1H, d) 482
39 16 2.98-3.09 (4H, d), 3.5 (2H, s), 3.84 (2H, s), 7.18 (1H, t), 7.35 (2H, d), 7.67-7.69 (4H,d), 7.8-7.89 (2H,m), 8.02-8.1 (2H, m), 8.25 (3H, t), 8.32-8.36 (1H, d) 517
40 17 2.04 (3H, s), 2.38 (1H, s), 3.72 - 3.78 (3H, m), 4.02 - 4.15 (1H, d), 4.36 (1H, s), 7.27 - 7.3 (2H, d), 7.58 - 7.63 (2H, t), 7.65 - 7.69 (1H, t), 7.73 - 7.75 (2H, d), 7.8 - 7.89 (2H, m), 7.98 - 8.15 (2H, m), 8.22 - 8.37 (4H, m), 8.49 - 8.52 (1H, d), 10.02 (1H, s) 519
41 18 3.37 - 3.39 (3H,t), 7.28 - 7.3 (3H,d), 7.59 - 7.62 (1H,d), 7.64 - 7.66 (3H,d), 7.83 - 7.86 (1H,d), 7.91 - 7.94 (3H,d), 7.98 - 8.01 (2H,d), 9.87 (1H,s) 560
42 19 1.85 - 1.87 (4H, m), 3.27 - 3.34 (4H, m), 3.4 - 3.42 (4H, m), 3.92 - 3.93 (4H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.73 - 7.82 (4H, m), 8.01 - 8.08 (2H, m), 8.11 - 8.13 (2H, d), 8.27 - 8.32 (1H, d), 8.62 (1H, s) 457
43 20 1.82 - 1.85 (2H, t), 2.03 (2H, bm), 3.47 - 3.77 (10H, m), 4.65 - 4.71 (1H, d), 7.64 - 7.69 (3H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.02 - 8.11 (2H, dd), 8.24 - 8.26 (3H, t), 8.32 - 8.36 (1H, d), 8.5 - 8.52 (1H, d) 470
44 21 3.43 (2H, bs), 3.74 - 3.8 (6H, bd), 6.64 - 6.65 (1H, d), 7.04 - 7.05 (1H, d), 7.66 - 7.69 (3H, d), 7.8 - 7.92 (3H, m), 8.02 - 8.11 (2H, dd), 8.23 - 8.27 (3H, m), 8.32 - 8.36 (1H, d), 8.49 - 8.52 (1H, d) 466
45 22 3.35 - 3.45 (6H, d), 3.77 (2H, s), 6.83 - 6.84 (2H, d), 7.65 -7.69 (3H, t), 7.8 - 7.87 (2H, m), 8.02 - 8.1 (2H, dd), 8.18 - 8.19 (2H, d), 8.23 - 8.27 (3H, t), 8.32 - 8.36 (1H, d), 8.49 - 8.51 (1H, d) 449
46 23 1.33 - 1.37 (3H, t), 3.23 - 3.3 (4H, t), 3.91 - 3.93 (4H, t), 4.15 - 4.21 (2H, m), 7.57 - 7.61 (2H, m), 7.68 -7.79 (4H, m), 8.01 - 8.08 (2H, m), 8.15 - 8.17 (2H, d), 8.25 - 8.29 (1H, d), 10.15 (1H, s) 432
47 24 1 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2 - 2.04 (1H, m), 3.3 - 3.32 (4H, t), 4- 4.05 (6H, m), 6.88 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.5 - 7.59 (3H, m), 7.7 - 7.75 (1H, m), 7.88 - 7.92 (1H, d), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.12 - 8.2 (4H, m) 460
48 25 3.23-3.27 (4H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.65 - 7.73 (4H, m), 7.75 - 7.77(1H, m), 7.8 (1H, s), 7.92 - 7.95 (1H, d), 8.01 - 8.08 (2H, m), 8.18 - 8.2 (2H, d), 8.29 - 8.32 (2H, m), 9.9 (1H, s) 547
49 26 3.26-3.28 (4H, m), 3.9 (4H, m), 7.48-7.51 (3H, m), 7.56-7.63 (4H, m), 7.7 - 7.76 (2H, m), 7.8-7.86 (3H, m), 8-8.07 (4H, m), 8.22-8.27 (1H, d), 9.12 (1H, m) 544
50 27 1.29-1.34 (3H, m), 3.2-3.35 (4H, m), 3.91-3.93 (4H, m), 4.25-4.32 (2H, m), 7.57-7.64 (4H, m), 7.69-7.8 (4H, m), 7.89-7.97 (2H, m), 8.02 - 8.08 (2H, m) 8.17 - 8.22 (2H, d), 8.28 - 8.32 (1H, d), 9.28 - 9.35 (2H, t) 551
51 28 0.96 - 1(3H, t), 2.33 -2.37 (4H, m), 2.42 - 2.5 (2H, m), 3.31 (2H, bs), 3.64 (2H, bs), 7.57 - 7.59 (2H, d), 7.64 - 7.68 (1H, t), 7.8 - 7.86 (2H, m), 8 - 8.02 (1H, d), 8.07 - 8.09 (1H, d), 8.14 - 8.16 (1H, d), 8.19 - 8.21 (2H, d), 8.25 - 8.29 (1H, d), 8.46 - 8.48 (1H, d) 400
52 29 1.27-1.33 (3H, t), 1.61-1.67 (2H, bs), 1.82 (4H, bs), 3.23 (4H, bs), 4.15 - 4.2 (2H, m), 7.55 - 7.59 (2H, t), 7.68 - 7.77 (4H, m), 7.98 - 8 (2H, d), 8.14 - 8.17 (2H, d), 8.23 - 8.27 (1H, d), 10.15 (1H, s) 430
53 30 0.94 - 0.96 (6H, d), 1.67 (2H, bs), 1.82 (4H, bs), 1.92 - 1.97 (1H, m), 3.23 (4H, bs), 3.91 - 3.93 (2H, d), 7.56 - 7.59 (2H, t), 7.69 - 7.78 (4H, m), 7.98 - 8 (2H, d), 8.15 - 8.17 (2H, d), 8.23 - 8.27 (1H, d), 10.15 (1H, s) 458
54 31 1.25-1.28 (3H, t), 1.9 (4H, bs), 3.62 (4H, bs), 4.11-4.2 (2H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.65-7.68 (2H, d), 7.76-7.78 (1H, d), 7.82 - 7.86 (1H, d), 7.99 - 8.04 (1H, d), 8.14 - 8.17 (2H, d), 8.57 (1H, s), 10.12 (1H, s) 416
55 33 1.91 (4H, bs), 3.63 (4H, bs), 7.04 - 7.06 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.52 - 7.59 (3H, m), 7.65 - 7.66 (2H, d), 7.73 - 7.79 (4H, m), 7.92 - 7.95 (2H, d), 8.18 - 8.2 (1H, d), 8.31 (1H, m), 9.57 - 9.59 (1H, d), 10.81 - 10.85 (1H, m) 464
56 34 2.2 (3H, s), 2.27 (2H, bs), 2.38 (2H, bs), 2.63 (3H, s), 2.67 (2H, m), 3.65 (2H, bs), 7.59 - 7.61 (2H, d), 7.67 - 7.69 (1H, dd), 7.78 - 7.86 (2H, t), 7.96 - 7.99 (1H, d), 8.19 - 8.24 (3H, t), 8.26 - 8.31 (1H, d), 8.36 - 8.39 (1H, d) 432
57 36 2.62 - 2.73 (4H, d), 3.3 (2H, m), 3.53 (2H, bs), 3.9 - 3.91 (3H, d), 3.99 - 4.01 (6H, t), 7.33 (1H, s), 7.61 - 7.64 (2H, d), 7.81 - 7.85 (1H, d), 8.03 - 8.06 (1H, d), 8.21 - 8.23 (2H, d), 8.28 - 8.31 (1H, d), 8.4 - 8.42 (1H, d) 479
58 38 2.42 (2H, bs), 2.54 (2H, bs), 3.6 (2H, bs), 3.92 (2H, bs), 7.35 - 7.39 (2H, t), 7.59 - 7.64 (1H, t), 7.7 - 7.72 (2H, d), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.13 - 8.15 (2H, d), 8.39 - 8.44 (1H, d), 12.75 (1H, s) 400
59 39 2.36 (3H, s), 2.38 (2H, bs), 2.54 (2H, bs), 3.45 (2H, bs), 3.85 (2H, bs), 7.59 - 7.61 (2H, d), 7.82 - 7.88 (2H, m), 8.01 - 8.05 (1H, d), 8.14 - 8.20 (4H, m), 8.29 - 8.33 (1H, d), 9.08 (1H, s) 387
60 40 1.82 - 1.91 (4H, m), 3.36 - 3.4 (2H, t), 3.48 - 3.52 (2H, t), 7.72 - 7.74 (2H, d), 7.89 - 7.94 (3H, m), 8.14 - 8.19 (2H, m), 8.24 - 8.26 (2H, d), 8.48 - 8.52 (1H, d), 9.6 (1H, s) 358
61 41 2.42 (2H, bs), 2.54 (2H, bs), 3.6 (2H, bs), 3.92 (2H, bs), 7.7 - 7.4 (2H, d), 7.9 - 7.95 (3H, m), 8.14 - 8.19 (2H, m), 8.27 - 8.29 (2H, d), 8.48 - 8.52 (1H, d), 9.61 (1H, s) 384
62 42 6.76-6.77 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, t), 7.59-7.64 (1H, t), 7.87-7.94 (2H, t), 8.01 (1H, s), 8.19 (4H, s), 8.38-8.42 (1H, d), 8.64-8.65 (1H, d), 12.76 (1H, s) 369
63 43 3.07 - 3.11 (2H, t), 3.96 - 3.98 (2H, m), 6.5 - 6.54 (1H, t), 6.68 - 6.7 (1H, d), 6.93 - 6.99 (2H, m), 7.23 - 7.31 (4H, m), 7.49 - 7.53 (1H, t), 7.65 - 7.73 (1H, d), 7.71 - 7.73 (2H, d), 8.11 - 8.13 (2H, d), 12.48 (1H, s) 420
64 44 2.99 (6H, s), 6.12 - 6.13 (1H, d), 7.82 - 7.88 (2H, m), 8.02 - 8.07 (1H, d), 8.24 - 8.26 (5H, m), 8.33 - 8.38 (3H, m), 9.09 (1H, s) 398
65 45 2.38 - 2.4 (2H, bs), 2.61 - 2.63 (2H, d), 3.37 - 3.38 (2H, m), 3.71 (2H, m), 7.66 - 7.69 (2H, d), 7.9 - 7.94 (3H, m), 8.14 - 8.19 (2H, m), 8.26 - 8.31 (2H, t), 8.48 - 8.52 (1H, d), 9.58 - 9.60 (1H, s), 10.56 (1H, s) 401
66 47 2.17 (3H, s), 2.61 (3H, s), 6,.34 (1H, s), 7.61 (2H, s), 7.88 - 7.92 (1H, d), 8.01 - 8.04 (2H, d), 8.15 - 8.17 (1H, dd), 8.26 - 8.29 (3H, m), 8.35 - 8.43 (2H, m), 8.54 (1H, d), 8.74 - 8.76 (1H, d) 459
67 48 3.90 - 3.91 (3H, d), 3.99 - 4.01 (6H, t), 6.76 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.84 - 7.88 (1H, d), 8.01 - 8.05 (2H, t), 8.17 - 8.19 (2H, d), 8.27 - 8.32 (3H, m), 8.41 - 8.42 (1H, d), 8.64 - 8.65 (1H, d) 444
68 49 2.17 (3H, s), 2.6 (3H, s), 6.34 (1H, s), 7.66 - 7.7 (1H, t), 7.82 - 7.86 (1H, t), 7.87 - 7.91 (1H, d), 8.01 - 8.05 (3H, t), 8.09 - 8.12 (1H, d), 8.25 - 8.29 (3H, t), 8.34 - 8.38 (1H, d), 8.52 - 8.54 (1H, d) 404
69 50 1.85 - 1.9 (4H, bs), 2.98 - 3.09 (4H, m), 3.47 (2H, m), 3.61 - 3.63 (4H, t), 3.84 - 3.88 (2H, m), 7.17 - 7.19 (1H, m), 7.27 - 7.29 (1H, m), 7.30 - 7.35 (3H, m), 7.58 - 7.6 (2H, m), 7.6 - 7.68 (2H, m), 7.74 - 7.81 (2H, m), 8.23 - 8.27 (2H, m), 8.62 (1H, s) 586
70 51 2.21 (3H, s), 2.27 - 2.28 (2H, m), 2.33 - 2.38 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.99 - 4 (6H, d), 7.33 (1H, s), 7.59 - 7.61 (1H, d), 7.66 - 7.68 (1H, m), 7.81 - 7.85 (1H, d), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.20 - 8.3 (3H, m), 8.4 - 8.42 (1H, d) 476
71 52 2.17 (3H, s), 2.6 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.99 - 4.01 (6H, d), 6.34 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.83 - 7.88 (1H, d), 8 - 8.06 (3H, m), 8.24 - 8.27 (2H, d), 8.29.8.33 (1H, d), 8.4 - 8.43 (1H, d) 472
72 54 1.63 (4H, m), 1.78 - 1.84 (4H, m), 3.52 (4H, m), 3.55 - 3.6 (5H, m), 7.54 - 7.57 (1H, d), 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.81 - 7.9 (2H, m), 8.02 - 8.11 (2H, m), 8.2 - 8.25 (3H, m), 8.3 - 8.36 (2H, m), 8.49 - 8.51 (1H, m) 440
73 55 7.39 - 7.43 (1H, t), 7.52 - 7.56 (1H, t), 7.65 - 7.69 (1H, t), 7.71 - 7.73 (1H, d), 7.84 - 7.89 (1H, d), 7.97 - 7.99 (1H, d), 8.02 - 8.04 (1H, t), 8.08 - 8.11 (1H, s), 8.13 - 8.15 (2H, d), 8.22 - 8.24 (1H, d), 8.26 - 8.29 (2H, d), 8.31 - 8.35 (1H, d), 8.49 - 8.52 (1H, d) 399
74 56 1.82 - 1.91 (4H, m), 3.34 - 3.41 (2H, t), 3.46 - 3.52 (2H, t), 4.06 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.86 - 7.9 (1H, d), 8.03 - 8.06 (1H, dd), 8.2 - 8.25 (3H, t), 8.32 - 8.34 (2H, t), 8.36 - 8. 4 (1H, d), 8.56 - 8.59 (1H, d) 503
75 57 1.15 - 1.23 (4H, m), 1.27 - 1.34 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.65 - 1.69 (1H, m), 1.8 - 1.83 (1H, m), 2.52 (4H, s), 3.27 (2H, m), 3.91 (4H, s), 7.58 - 7.64 (4H, m), 7.73 - 7.77 (1H, d), 7.91 - 7.93 (2H, d), 8.01 - 8.03 (1H, d), 8.07 - 8.13 (3H, m), 8.89 (1H, s), 9.28 (1H, s) 485
76 58 1.28 (9H, s), 6.76 - 6.78 (1H, m), 7.85 - 7.89 (1H, d), 7.98 - 8.04 (3H, m), 8.16 - 8.2 (3H, t), 8.27 - 8.31 (3H, t), 8.38 - 8.4 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.65 - 8.66 (1H, d), 9.62 (1H, s) 453
77 59 1.76 - 1.81 (6H, d), 3.83 (4H, s), 7.58 - 7.6 (2H, d), 7.63 - 7.67 (2H, t), 7.71 - 7.79 (2H, m), 7.95 - 8 (2H, m), 8.18 - 8.2 (4H, d), 8.32 - 8.36 (2H, m), 8.64 - 8.68 (1H, d), 9.78 (1H, s), 11.24 - 11.29 (1H, m) 609
78 60 1.25 - 1.27 (6H, d), 1.83 - 1.86 (2H, m), 2.02 - 2.11 (2H, m), 2.56 - 2.59 (2H, m), 3.08 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.09 (3H, s), 4.54 - 4.56 (1H, m), 5.02 - 5.08 (1H, m), 7.3 (1H, d), 7.55 - 7.57 (3H, d), 7.91 - 7.95 (1H, d), 8.09 - 8.17 (3H, m), 8.42 - 8.44 (1H, d) 547
79 61 1.51 - 1.59 (6H, m), 1.9 (4H, t), 3.44 - 3.47 (4H, t), 3.6 - 3.62 (4H, t), 7.57 - 7.62 (2H, m), 7.68 - 7.71 (4H, dd), 7.92 - 7.99 (2H, m), 8.09 - 8.13 (3H, m), 8.97 (1H, s) 455
80 62 1.82 - 1.88 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.24 - 3.25 (4H, t), 3.38 - 3.4 (2H, d), 3.48 - 3.52 (2H, t), 3.9 - 3.91 (4H, t), 7.63 - 7.66 (3H, m), 7.12 - 7.73 (2H, d), 7.77 - 7.81 (1H, d), 7.92 - 7.95 (1H, d), 8.2 - 8.22 (2H, d), 8.24 - 8.28 (1H, d) 510
81 63 1.94 - 2.02 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.35 - 3.37 (4H, t), 3.43 - 3.46 (2H, t), 3.68 - 3.72 (2H, t), 4.05 - 4.07 (4H, t), 7.18 (1H, s), 7.69 - 7.71 (2H, d), 7.86 - 7.9 (1H, d), 8.11 - 8.14 (1H, dd), 8.16 - 8.18 (2H, d), 8.25 - 8.29 (2H, m), 8.67 - 8.68 (1H, d) 520
82 64 1.26 - 1.29 (3H, t), 4.16 - 4.21 (2H, m), 7.69 - 7.71 (2H, d), 7.82 - 7.86 (1H, d), 8.16 - 8.19 (2H, d), 8.23 - 8.29 (2H, m), 8.34 - 8.38 (1H, d), 8.54 - 8.57 (1H, dd), 8.61 - 8.63 (1H, d), 8.87 (1H, s), 9.84 (1H,s), 10.15 (1H, s) 431
83 65 7.24 - 7.26 (1H, m), 7.43 - 7.53 (5H, m), 7.82 - 7.91 (3H, m), 8.04 - 8.14 (2H, t), 8.18 - 8.2 (1H, d), 8.26 - 8.29 (1H, d), 8.31 - 8.36 (1H, m), 8.36 - 8.49 (2H, m), 8.5 - 8.64 (1H, m), 8.77 (1H, s), 9.79 (1H, s) 506
84 66 7.27-7.32 (3H, m), 7.44-7.48 (2H, t), 7.7-7.76 (2H, d), 7.86-7.9 (1H, d), 8.22-8.25 (2H, d), 8.27-8.3 (1H, d), 8.33-8.36 (1H, d), 8.4-8.45 (1H, d), 8.57 - 8.6 (1H, dd), 8.68 - 8.71 (1H, d), 8.9 - 8.91 (1H, d), 9.86 (1H, s), 10.77 (1H, s) 479
85 69 3.26 (4H, bs), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91 (4H, bs), 7.12 - 7.14 (2H, d), 7.25 - 7.28 (1H, d), 7.5 - 7.53 (1H, t), 7.59 - 7.63 (1H, t), 7.85 - 7.87 (2H, d), 8.01 - 8.04 (1H, d), 8.18 - 8.20 (2H, d), 9.49 (1H, s) 448
86 70 0.82 - 0.86 (3H, t), 1.15 - 1.19 (3H, t), 1.47 - 1.52 (2H, m), 1.74 (4H, bs), 3.41 (4H, s), 3.69 - 3.73 (2H, t), 4.08 - 4.14 (2H, m), 7.51 - 7.54 (3H, d), 7.75 - 7.79 (2H, m), 7.91 - 7.93 (2H, m), 8.05 - 8.09 (1H, d), 8.17 - 8.19 (2H, d), 8.94 (1H, s) 458
87 71 3.88 (8H, s), 7.26 - 7.32 (3H, m), 7.44 - 7.48 (2H, t), 7.67 - 7.71 (1H, t), 7.75 - 7.84 (4H, m), 7.97 - 8.01 (1H, t), 8.16 - 8.19 (1H, d), 8.3 - 8.33 (2H, d), 8.35 - 8.37 (1H, d), 8.82 - 8.86 (1H, d), 10.82 (1H, s) 480
88 72 1.08 (9H, s), 1.37 - 1.47 (2H, m), 1.64 (1H, bs), 1.78 (1H, bs), 2.87 - 2.9 (1H, t), 3.12 - 3.19 (1H, t), 3.49 - 3.53 (1H, m), 3.85 - 3.87 (1H, m), 4.44 (1H, bs), 7.24 - 7.26 (1H, d), 7.58 - 7.6 (2H, d), 7.9 - 7.94 (3H, m), 8.15 - 8.19 (2H, m), 8.26 - 8.29 (2H, d), 8.47 - 8.51 (1H, d), 9.59 (1H, s) 471
89 73 1.5 - 1.57 (3H, m), 1.75 (1H, bs), 2.82 (3H, s), 2.91 - 2.98 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.13 - 3.27 (1H, m), 3.53 - 3.57 (1H, m), 4.48 - 4.52 (1H, m), 7.60 - 7.63 (2H, d), 7.9 - 7.94 (3H, m), 8.14 - 8.19 (2H, m), 8.25 - 8.27 (2H, d), 8.47 - 8.51 (1H, d), 9.6 (1H, s) 443
90 74 3.72 (3H, s), 7.69 - 7.71 (2H, d), 7.83 - 7.87 (1H, d), 8.17 - 8.2 (2H, d), 8.24 - 8.3 (2H, d), 8.34 - 8.38 (1H, d), 8.54 - 8.63 (2H, m), 8.86 - 8.88 (1H, m), 9.84 - 9.85 (1H, d), 10.19 (1H, s) 415
91 75 1.63 - 1.81 (6H, d), 2.34 - 2.47 (5H, m), 3.64 (2H, s), 6.72 - 6.78 (1H, m), 7.18 -7.20 (1H, d), 7.33 - 7.37 (3H, t), 7.5 - 7.61 (3H, m), 7.82 - 7.89 (3H, m), 7.96 - 8.12 (3H, m), 8.8 - 8.85 (1H, t) 504
92 76 1.32 - 1.37 (3H, t), 1.62 - 1.70 (6H, d), 2.59 - 2.62 (2H, s), 3.64 - 3.66 (2H, bs), 4.23 - 4.31 (2H, m), 6.71 - 6.77 (1H, m), 6.85 - 6.9 (1H, m), 7.47 - 7.69 (4H, m), 7.93 - 8.03 (2H, m), 8.08 - 8.1 (1H, d) 9.9 (1H, s) 380
93 77 3.29 (4H, bs), 3.82 (4H, bs), 7.46 - 7.49 (1H, t), 7.7 - 7.72 (1H, t), 7.78 - 7.83 (2H, t), 7.87 - 7.91 (2H, t), 8.07 - 8.11 (3H, t), 8.2 -8.23 (2H, d), 8.4 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.99 (1H, s) 431
94 79 3.46 - 3.62 (12H, m), 3.75 - 3.81 (4H, m), 7.47 - 7.49 (1H, m), 7.67 - 7.89 (6H, m), 7.94 - 7.95 (1H, m), 8 - 8.1 (2H, m), 8.85 (1H, s), 11.2 (1H, s) 501
95 80 1.63 - 1.73 (6H, m), 3.26 (4H, bs), 7.43 - 7.46 (1H, m), 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.73 - 7.76 (1H, d), 7.82 - 7.88 (2H, t), 8.07 - 8.11 (4H, t), 8.2 - 8.23 (2H, d), 8.41 (1H, bs), 8.84 (1H, s), 10.98 (1H, s) 429
96 81 1.58 - 1.73 (6H, d), 3.22 (4H, bs), 3.54 - 3.57 (4H, m), 3.62 - 3.66 (4H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.66 - 7.7 (1H, m), 7.74 - 7.8 (1H, m), 7.87 - 7.89 (3H, d), 7.97 - 7.99 (1H, d), 8.06 - 8.1 (1H, d), 8.21 - 8.24 (2H, d), 8.83 (1H, s), 11.21 (1H, s) 499
97 82 0.85 - 0.89 (3H, t), 1.5 - 1.56 (2H, m), 3.15 - 3.2 (2H, m), 3.34 (4H, bs), 3.9 - 3.92 (4H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.74 - 7.8 (2H, m), 8.01 - 8.11 (4H, m), 8.21 - 8.24 (2H, d), 8.29 - 8.33 (1H, d), 9.08 - 9.11 (1H, t), 11.04 (1H, s) 471
98 84 1.16-1.18 (6H, d), 3.35-3.39 (2H, m), 3.57 - 3.61 (2H, m), 4.3 - 4.34 (2H, d), 6.95 - 6.98 (1H, d), 7.25 - 7.31 (3H, m), 7.4 - 7.47 (3H, m), 7.61 - 7.69 (3H, m), 7.76 - 7.8 (1H, d), 8.14 - 8.17 (2H, d), 8.45 - 8.46 (1H, d), 10.67 (1H, s) 456
99 85 1.56 - 1.64 (6H, m), 3.27 (4H, bs), 3.4 - 3.43 (2H, m), 3.49 - 3.52 (2H, m), 3.92 (4H, s), 7.57 - 7.62 (2H, m), 7.73 - 7.81 (2H, m), 7.87 - 7.9 (2H, d), 8.01 - 8.1 (2H, m), 8.2 - 8.23 (2H, d), 8.26 - 8.3 (1H, d), 11.17 (1H, s) 499
100 86 1.25 - 1.28 (2H, t), 1.56 - 1.58 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 3.09 - 3.19 (4H, m), 4.13 - 4.16 (2H, m), 4.3 - 4.4 (1H, m), 6.7 (1H, s), 7.21 - 7.28 (4H, m), 7.37 - 7.45 (5H, m), 7.65 - 7.77 (2H, m), 7.86 - 7.97 (2H, d), 9.73 (1H, s) 470
101 87 1.49 - 1.63 (6H, m), 3.47 - 3.63 (4H, m), 6.41 - 6.43 (2H, t), 7.27 - 7.28 (2H, t), 7.56 - 7.62 (3H, m), 7.75 - 7.8 (3H, m), 7.87 - 7.97 (3H, t), 8.03 - 8.06 (2H, d), 11.09 (1H, s) 477
102 88 3.52 - 3.66 (8H, m), 6.46 - 6.48 (2H, t), 7.36 - 7.37 (2H, t), 7.7 - 7.74 (1H, t), 7.8 - 7.84 (1H, t), 7.87 - 7.93 (3H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.18 - 8.21 (1H, d), 8.25 - 8.31 (3H, t), 8.42 - 8.46 (1H, d), 11.23 (1H, s) 479
103 89 1.44 - 1.47 (2H, m), 1.93 - 1.95 (2H, m), 3 - 3.06 (1H, m), 3.06 - 3.18 (1H, m), 3.5 - 3.65 (2H, m), 4.37 (1H, bs), 7.59 - 7.6 (2H, d), 7.9 - 7.96 (4H, m), 8.14 - 8.19 (2H, m), 8.26 - 8.28 (2H, d), 8.47 - 8.51 (1H, d), 9.59 (1H, s) 517
104 90 2.04 - 2.07 (4H, m), 3.54 - 3.56 (4H, t), 5.37 (2H, s), 7.05 - 7.08 (1H, d), 7.3 (1H, s), 7.41 - 7.5 (3H, m), 7.54 - 7.59 (2H, t), 7.61 - 7.63 (1H, d), 7.66 - 7.7 (1H, d), 7.73 - 7.78 (1H, m), 8.04 - 8.15 (3H, m), 8.65 - 8.66 (1H, d) 451
105 91 2.04 - 2.07 (4H, m), 3.52 - 3.57 (4H, m), 5.21 (2H, s), 6.44 - 6.46 (1H, d), 6.72 - 6.74 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.07 - 7.12 (2H, t), 7.41 - 7.48 (3H, m), 7.52 - 7.54 (2H, d), 7.62 - 7.66 (1H, d), 8.03 - 8.1 (3H, t) 446
106 92 1.25 - 1.27 (2H, m), 1.71 (8H, s), 2.29 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.65 (4H, bs), 6.02 (1H, s), 6.72 - 6.79 (2H, m), 7.48 - 7.52 (1H, m), 7.62 - 7.66 (1H, d), 7.76 - 7.78 (2H, d), 8.01 - 8.05 (1H, d), 8.1 - 8.13 (2H, d), 9.52 (1H, s) 474
107 93 1.59 -1.7 (6H, d), 3.64 (4H, s), 5.21 (2H, s), 6.41 - 6.51 (2H, dd), 6.71 - 6.77 (2H, dd), 6.89 (1H, s) 7.47 - 7.55 (4H, m), 7.61 - 7.65 (1H, d), 7.9 - 8.02 (1H, d), 8.05 - 8.08 (2H, d) 454
108 94 1.7 (6H, bs), 3.65 (4H, bs), 4.87 - 4.89 (2H, d), 6.32 - 6.4 (1H, m), 6.72 - 6.78 (3H, m), 6.89 (1H, bs), 7.29 - 7.31 (1H, m), 7.34 - 7.38 (2H, t), 7.42 - 7.45 (2H, d), 7.47 - 7.49 (1H, m), 7.51 - 7.57 (2H, d), 7.61 - 7.65 (1H, d), 7.99 - 8.03 (1H, d), 8.06 - 8.11 (2H, d) 468
109 95 1.7 - 2.14 (12H, m), 2.66 (2H, bs), 2.83 (1H, bs), 3.2 - 3.27 (1H, m), 3.6 - 3.69 (5H, m), 3.81 (1H, bs), 4.37 - 4.39 (1H, t), 4.82 (1H, bs), 6.71 - 6.77 (1H, m), 7.43 - 7.49 (1H, t), 7.54 - 7.69 (4H, m), 7.98 - 8.15 (4H, m) 463
110 96 3.26 - 3.28 (4H, t), 3.72 (3H, s), 3.9 - 3.93 (4H, t), 7.57 - 7.62 (2H, m), 7.68 - 7.79 (4H, m), 8.01 - 8.08 (2H, m), 8.16 - 8.18 (2H, d), 8.25 - 8.29 (1H, d), 10.18 (1H, s) 416
111 97 3.55-3.66 (8H, m), 7.35 - 7.39 (2H, m), 7.56 - 7.65 (3H, m), 7.87 - 7.88 (1H, t), 7.9 - 7.92 (1H, t), 8.11 - 8.13 (2H, d), 8.38 - 8.43 (1H, d), 12.75 (1H, s) 388
112 98 2.61 (2H, bs), 2.71 (2H, bs), 3.53 (2H, bs), 3.89 (2H, bs), 7.35 - 7.39 (2H, t), 7.59 - 7.64 (3H, t), 7.87 - 7.91 (2H, t), 8.11 - 8.13 (2H, d), 8.39 - 8.43 (1H, d), 12.75 (1H, s) 404
113 99 2.17 (3H, s), 2.6 (3H, s), 6.34 (1H, s), 7.35 - 7.39 (2H, t), 7.59 - 7.64 (1H, t), 7.87 - 7.94 (2H, m), 8.01-8.2 (2H, d), 8.15 - 8.2 (2H, d), 8.39 - 8.43 (1H, d), 12.76 (1H, s) 397
114 100 2.98 (2H, bs), 3.09 (2H, bs), 3.5 (2H, bs), 3.84 (2H, bs), 7.17 - 7.19 (1H, m), 7.31 - 7.39 (4H, m), 7.59 - 7.63 (1H, t), 7.67 - 7.69 (2H, d), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.12 - 8.15 (2H, d), 8.39 - 8.44 (1H, d), 12.75 (1H, s) 531
115 101 3.2 (2H, bs), 3.27 (2H, bs), 3.45 (2H, bs), 3.78 (2H, bs), 6.81 - 6.84 (1H, dd), 6.91 - 6.94 (1H, dd), 6.98 - 6.99 (1H, t), 7.21 - 7.26 (1H, t), 7.35 - 7.39 (2H, t), 7.52 - 7.6 (1H, t), 7.66 - 7.68 (2H, d), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.12 - 8.15 (2H, d), 8.38 - 8.44 (1H, d), 12.76 (1H, s) 497
116 102 1.47 - 1.51 (3H, m), 1.68 - 1.75 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.89 - 2.91 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.15 - 3.25 (1H, m), 3.53 (1H, s), 4.46 - 4.51 (1H, m), 7.35 - 7.42 (2H, m), 7.5 - 7.53 (1H, m), 7.59 - 7.64 (2H, m), 7.89 (1H, t), 7.91 - 7.98 (1H, m), 8.11 - 8.15 (2H, m), 8.39 - 8.44 (1H, d), 12.74 (1H, s) 459
117 103 1.08 (9H, s), 1.22 - 1.49 (2H, m), 1.63 - 1.77 (2H, d), 2.89 - 2.92 (1H, m), 3.14 (1H, t), 3.41 - 3.52 (1H, m), 3.85 - 3.89 (1H, m), 4.44 (1H, bs), 7.17 - 7.25 (1H, m), 7.32 - 7.41 (2H, m), 7.48 - 7.63 (4H, m), 7.84 - 7.92 (2H, m), 8.12 - 8.15 (1H, d). 8.39 - 8.44 (1H, t), 12.74 (1H, s) 485
118 104 1.18 - 1.19 (6H,d), 1.54 (2H,bs), 1.78 - 1.99 (2H,d), 2.62 - 2.69 (1H,bs), 2.98 (1H,bs), 3.16 (1H,bs), 3.4 - 3.51 (1H,bs), 4.29 - 4.37 (1H,bs), 4.87 - 4.94 (1H,m), 7.18 - 7.2 (2H,t), 7.35 - 7.39 (3H,t), 7.59 - 7.63 (2H,m), 8.1 - 8.12 (2H,d), 8.39 - 8.43 (1H,d), 12.74 (1H,s) 473
119 105 1.77 - 1.88 (4H, m), 3.39 - 3.42 (1H, m), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.37 - 4.41 (1H, m), 7 (1H, s), 7.35 - 7.39 (2H, t), 7.45 (1H, s), 7.56 - 7.63 (2H, m), 7.77 - 7.79 (1H, d), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.05 - 8.14 (2H, m), 8.39 - 8.43 (1H, d), 12.74 (1H, s) 415
120 106 3.33 - 3.48 (6H, m), 3.76 - 3.77 (2H, m), 6.83 - 6.84 (2H, d), 7.36 - 7.39 (2H, t), 7.59 - 7.63 (1H, m), 7.67 - 7.69 (2H, d), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.13 - 8.15 (1H, d), 8.32 - 8.34 (3H, d), 8.4 - 8.44 (1H, d), 12.75 (1H, s) 464
121 107 3.56-3.65 (8H, d), 7.33-7.45 (2H, m), 7.55-7.57 (2H, d), 7.59-7.69 (2H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 8 - 8.13 (2H, d), 8.16 - 8.21 (1H, m), 12.24 (1H, s) 388
122 108 6.77 - 6.85 (1H, m), 7.37 - 7.41 (1H, d), 7.59 - 7.62 (1H, t), 7.78 - 7.8 (1H, m), 7.86 - 7.88 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.16 - 8.2 (3H, m), 8.23 - 8.28 (2H, d), 8.35 - 8.42 (1H, m), 8.65 - 8.68 (1H, m), 12.69 (1H, s) 369
123 109 2.2 (3H, s), 2.27 (2H, bs), 2.38 (2H, bs), 3.29 (2H, bs), 3.59 - 3.64 (2H, bs), 7.33 - 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.53 (1H, d), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.77 - 7.79 (1H, d), 7.85 - 7.89 (1H, m), 8.07 - 8.09 (1H, d), 8.15 - 8.21 (2H, m), 8.37 - 8.41 (1H, d), 12.18 (1H, s) 401
124 110 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.91 - 1.95 (2H, bs), 3.11 - 3.13 (2H, bs), 3.61 - 3.74 (3H, m), 7.24 - 7.31 (3H, m), 7.44 - 7.48 (3H, m), 7.69 - 7.75 (3H, m), 7.78 - 7.83 (2H, m), 7.88 - 7.91 (1H, d), 7.95 - 8 (1H, m), 8.07 - 8.11 (1H, d), 8.21 - 8.23 (2H, d), 8.87(1H, s), 10.74 (1H, s) 494
125 111 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.9 - 1.92 (2H, m), 2.99 - 3.05 (2H, t), 3.56 - 3.59 (2H, d), 3.69 - 3.7 (1H, m), 3.72 (3H, s), 7.41 - 7.45 (1H, t), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7.64 - 7.75 (3H, t), 7.73 - 7.75 (1H, d), 7.88 - 7.98 (2H, m), 8.04 - 8.08 (1H, d), 8.16 - 8.19 (2H, d), 8.88 (1H, s), 10.16 (1H, s) 432
126 112 1.27 - 1.36 (3H, t), 1.51 - 1.65 (2H, m), 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.98 - 3.05 ( 2H, m), 3.56 - 3.62 (2H, m), 3.65 - 3.72 (1H, m), 4.12 - 4.21 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.41 - 7.45 (1H, t), 7.56 - 7.59 (2H, m), 7.64 - 7.69 (3H, t), 7.73 - 7.8 (1H, t), 7.84 - 7.97 (3H, m), 8.15 - 8.18 (1H, d), 10.13 (1H, s) 446
127 113 1.14-1.23 (6H, m), 3.48-3.6 (4H, m), 4.29-4.32 (2H, d), 7.45 - 7.52 (2H, m), 7.56 - 7.59 (1H, t), 7.62 - 7.66 (3H, t), 7.71 - 7.75 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, d), 7.97 - 7.99 (3H, d), 8.06 - 8.09 (1H, d), 9.40 - 9.42 (1H, d), 11.1 (1H, bs) 519
128 114 1.54-1.63 (6H, d), 3.3-3.44 (2H, m), 3.51-3.57 (6H, m), 3.72 -3.74 (4H, t), 6.94-6.96 (1H, d), 7.12 - 7.14 (1H, d), 7.55 - 7.59 (1H, d), 7.63 - 7.67 (1H, t), 7.83 - 7.86 (2H, d), 7.99 - 8 (1H, t), 8.09 - 8.12 (2H, d), 11.16 (1H,s) 449
129 115 3.55 (4H, bs), 3.73 (4H, bs), 6.93 - 6.95 (1H, d), 7.13 - 7.14 (1H, d), 7.54 - 7.65 (2H, m), 8 - 8.17 (6H, m), 8,4 (1H, bs), 10.97 (1H, s) 379
130 116 1.55 (4H, bs), 1.63 (4H, bs), 1.72 (4H, bs), 3.26 (4H, bs), 3.39 - 3.44 (2H, m), 3.51 - 3.52 (2H, t), 7.42 - 7.46 (1H, t), 7.65 - 7.69 (1H, t), 7.74 - 7.76 (1H, d), 7.83 - 7.88 (3H, m), 8.06 - 8.1 (1H, d), 8.21 - 8.23 (2H, d), 8.31 - 8.32 (1H, d), 8.82 (1H, s), 11.16 (1H, s) 497
131 117 1.55 (4H, bs), 1.63 - 1.64 (2H, bs), 3.39 - 3.42 (2H, t), 3.52 - 3.54 (2H, t), 7.87 - 7.95 (5H, m), 8.14 - 8.18 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, d), 8.45 - 8.5 (1H, d), 9.59 (1H, s), 11.2 (1H, s) 413
132 118 3.53 - 3.58 (4H, m), 3.6 - 3.68 (4H, m), 7.87 - 7.98 (5H, m), 8.14 - 8.18 (2H, m), 8.18 - 8.26 (2H, d), 8.47 - 8.51 (1H, d), 9.58 (1H, s), 11.25 (1H, s) 415
133 119 0.85 - 0.89 (3H, t), 1.51 - 1.56 (2H, m), 3.15 - 3.19 (2H, m), 7.9 - 7.94 (3H, m), 8.02 - 8.09 (2H, d), 8.1 - 8.18 (2H, m), 8.23 - 8.26 (2H, d), 8.48 - 8.52 (1H, d), 9.07 - 9.1 (1H, t), 9.6 (1H, s), 11.03 (1H, s) 387
134 120 7.9 - 7.96 (3H, m), 8 - 8.06 (1H, m), 8.08 - 8.11 (2H, d), 8.14 - 8.18 (3H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.48 - 8.53 (1H, dd), 9.6 (1H, s), 11.02 (1H, s) 345
135 121 3.26 (3H, s), 3.38 - 3.41 (2H, t), 3.45 - 3.48 (2H, t), 7.9 - 7.95 (3H, m), 8.08 - 8.11 (2H, d), 8.14 - 8.18 (2H, m), 8.23 - 8.26 (2H, d), 8.48 - 8.52 (1H, d), 9.6 (1H, s), 11.07 (1H, s) 403
136 122 3.18 - 3.21 (2H, bs), 3.33 (2H, bs), 3.39 - 3.46 (2H, bs), 3.79 (2H, bs), 6.82 - 6.84 (1H, dd), 6.92 - 6.95 (1H, dd), 6.98 - 6.99 (1H, t), 7.22 - 7.26 (1H, t), 7.67 - 7.69 (2H, d), 7.90 - 7.95 (3H, m), 8.15 - 8.19 (2H, m), 8.27 - 8.29 (2H, d), 8.48 - 8.52 (1H, d), 9.6 (1H, s) 483
137 123 2.62 (2H, bs), 2.69 - 2.72 (2H, bs), 3.53 (2H, bs), 3.9 (2H, bs), 7.63 - 7.65 (2H, d), 7.89 - 7.92 (1H, d), 7.92 - 7.94 (2H, m), 8.14 - 8.19 (2H, m), 8.25 - 8.28 (2H, d), 8.48 - 8.52 (1H, d), 9.6 (1H, s) 390
138 124 1.18-1.19 (6H, d), 1.54 (2H, bs), 1.78-1.82 (1H, bs), 1.93-1.96 (1H, bs), 2.6 (1H, bs), 2.98 (1H, bs), 3.12 (1H, bs), 3.39-3.49 (1H, bs), 4.34 (1H, bs), 4.87-4.94 (1H, m), 7.61-7.63 (2H, d), 7.9-7.91 (1H, d), 7.92-7.94 (2H, t), 8.14-8.19 (2H, m), 8.24 - 8.27 (2H, d), 8.47 - 8.51 (1H, d), 9.6 (1H, s) 458
139 125 3.43-3.44 (4H, bs), 3.5-3.55 (2H, bs), 3.78 (2H, bs), 6.88-6.9 (2H, d), 7.68-7.71 (2H, d), 7.91-7.92 (1H, d), 7.93 - 7.95 (2H, m), 8.15 - 8.17 (2H, m), 8.2 - 8.22 (2H, m), 8.28 - 8.3 (2H, d), 8.48 - 8.52 (1H, d), 9.61 (1H, s) 450
140 127 2.38-2.44 (4H, bs), 3.38-3.42 (2H, t), 3.52-3.56 (4H, m), 3.57 (6H, m), 3.72-3.75 (4H, t), 6.94-6.98 (1H, d), 7.15-7.13 (1H, d), 7.55-7.59 (2H, m), 7.64 - 7.68 (1H, t), 7.98 - 8.02 (3H, m), 8.12 - 8.14 (2H, d), 9.16 (1H, s) 464
141 128 1.07-1.08 (9H, d), 1.37-1.47 (2H, m), 1.64-1.67 (1H, m), 1.78 (1H, bs), 2.89-2.93 (1H, m), 3.15-3.18 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.85-3.87 (1H, m), 4.47 (1H, bs), 7.24-7.26 (1H, d), 7.55-7.58 (2H, d), 7.9 - 7.94 (3H, m), 8.14 - 8.19 (2H, m), 8.26 - 8.29 (2H, d), 8.47 - 8.51 (1H, d), 9.59 (1H,s) 471
142 129 2.69 - 2.73 (1H, d), 2.89 (1H, s), 3.13 (4H, bs), 3.57 (4H, bs), 3.74 (8H, bs), 3.79 (2H, bs), 6.97 - 6.99 (1H, d), 7.19 - 7.21 (1H, d), 7.56 - 7.6 (1H, d), 7.67 - 7.72 (3H, m), 8.02 - 8.06 (3H, t), 9.31 (1H, bs), 9.36 (1H, s) 466
143 134 1.86 - 1.94 (3H, m), 2.15 - 2.2 (4H, t), 2.69 (4H, s), 3.28 -3.36 (6H, t), 3.56 - 3.57(3H, m), 6.93 - 6.96 (1H, d), 7.13 -7.15 (1H, d), 7.55 - 7.59 (1H, d), 7.63 - 7.67 (1H, t), 7.86 -7.89 (1H, d), 7.94 - 7.97(2H, m), 8 - 8.06 (1H, d), 8.09 -8.12 (1H, d), 8.9 (1H, m), 10.97 - 11.03 (1H, d) 494
144 135 2.41 (4H, t), 3.24-3.28 (2H, m), 3.42 - 3.44 (2H, m), 3.58 -3.59 (4H, m), 7.65 - 7.68 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.9 - 7.93 (3H, m), 8.02 - 8.04 (2H, d), 8.12 - 8.22 (4H, m), 8.46 -8.52 (1H, m), 9.6 (1H, s) 432
145 137 7.64 - 7.68 (1H, t), 7.8 - 7.85 (2H, m), 8.0 - 8.04 (2H, d),8.07 - 8.09 (3H, d), 8.21 - 8.26 (3H, t), 8.32 - 8.41(2H, t), 8.48 - 8.51 (IH, d), 10.99 (1H, s) 346
146 138 3.51 - 3.59 (4H, m), 3.62 - 3.68 (4H, m), 7.64 - 7.69 (1H, t), 7.8 - 7.84 ( 1H, t), 7.86 (1H, s), 7.88 - 7.9 (2H, d), 8.02 - 8.04 (1H, d), 8.08 - 8.1(1H, d), 8.21 - 8.24 (3H, d), 8.31 - 8.35 (1H, d), 8.48 - 8.51(1H, d), 11.23 (1H,s) 416
147 140 3.42 -3.47 (2H, s), 3.65 -3.72 (8H, m), 7.41 -7.45 (2H, t), 7.49 - 7.56 (2H, m), 7.56 - 7.34(2H, m), 7.74 - 7.83 (2H, m), 8 - 8.02 (1H, d), 8.04 (3H, s), 8.09 - 8.11 (1H, d), 9.21 (1H, s) 443
148 141 3.59 - 3.63 (2H, t), 4.4 -4.6 (2H, t), 6.83 (1H, d), 7.65 - 7.69(2H, t), 7.81 - 7.9 (2H, m), 7.94 - 7.99 (5H, m), 8.02 -8.07 (1H, d), 8.11 - 8.14 (1H, d), 8.22 - 8.25 (3H, dd), 8.27 - 8.31 (1H, d), 8.43 - 8.45 (1H, d), 9.12 (1H, s) 446
149 144 3.27 (4H, t), 3.92 (4H, t), 7.57 - 7.63 (4H, m), 7.69 - 7.73 (2H, d), 7.87 - 7.93 (4H, m), 8.02 - 8.09 (2H, m), 8.17 -8.19 (2H, d), 8.28 - 8.32 (1H, d), 9.25 (1H, s), 9.36 (1H, s), 12.66 (1H, s) 523
150 145 1.67 - 1.83 (6H, m), 3.24 (4H, bs), 7.57 - 7.61 (4H, t), 7.69 - 7.79 (3H, m), 7.87 - 7.93 (5H, m), 7.96 - 8 (2H, m), 8.17 - 8.19 (1H, d), 9.22 - 9.26 (2H, d), 12.63 (1H, s) 521
151 146 1.69 - 1.83 (6H, m), 2.53 (3H, s), 3.29 (4H, bs), 6.7 (1H, s), 7.59 - 7.63 (3H, d), 7.68 - 7.81 (2H, m), 7.92 - 7.99 (3H, m), 8.17 - 8.24 (2H, t), 9.55 (1H, s), 10.49 (1H, s) 566
152 147 1.28 (9H, s), 2.9 (6H, s), 6.47 - 6.48 (1H, d), 7.85 - 7.89 (1H, d), 8 - 8.04 (2H, m), 8.16 - 8.18 (1H, d), 8.24 - 8.3 (5H, m), 8.33 - 8.39 (2H, m), 8.46 (1H, bs), 9.62 (1H, s) 496
153 148 3.31 (2H, bs), 3.54 (2H, bs), 3.64 (4H, bs), 3.88 (3H, s), 3.97 - 3.99 (6H, d), 7.26 (1H, s), 7.59 - 7.61 (2H, d), 7.76 - 7.81 (1H, d), 8.07 - 8.09 (1H, d), 8.16 - 8.19 (2H, d), 8.25 - 8.29 (1H, d), 8.59 - 8.61 (1H, d) 463
154 149 1.69 - 1.83 (6H, d), 3.3 (4H, bs), 7.03 - 7.08 (1H, m), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.65 - 7.69 (2H, t), 7.75 - 7.81 (3H, m), 7.92 -7.99 (2H, m), 8.18 - 8.24 (2H, t), 8.3 - 8.38 (2H, m), 9.57 - 9.59 (1H, d), 10.81 - 10.84 (1H, d) 546
155 150 1.1- 1.32 (7H, m), 1.52 - 1.55 (2H, m), 1.64 - 1.67 (4H, m), 1.82 (4H, bs), 3.24 - 3.29 (2H, t), 3.44 - 3.5 (2H, m), 6.24 - 6.26 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.58 - 7.6 (1H, d), 7.68 - 7.77 (1H, m), 7.83 - 7.9 (2H, d), 7.96 - 7.99 (1H, d), 8.1 - 8.13 (1H, d), 8.17 - 8.35 (1H, m), 8.74 (1H, s), 8.88 (1H, s) 551
156 151 1.72-1.79 (2H, m), 1.97-2.01 (1H, m), 3.23 (1H, bs), 3.39 (3H, s), 3.52-3.67 (4H, d), 4.04 (1H, bs), 7.56-7.6 (3H, m), 7.68-7.7 (1H, d), 7.78 (1H, bs), 7.85-7.87 (1H, d), 7.95-8.03 (1H, d), 8.15-8.17 (4H, d), 8.23-8.25 (1H, d) 423
157 152 1.7 (6H, s), 3.65 (4H, s), 6.58-6.59 (1H, m), 6.72-6.79 (1H, m), 7.5-7.53 (1H, t), 7.61 - 7.7 (1H, d), 7.97 - 8.01 (1H, d), 8.12 - 8.28 (6H, m), 8.49 (1H, d) 387
158 153 1.27 (6H, bs), 2.28 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.65 (4H, s), 6.11 (1H, s), 6.73-6.79 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, d), 7.95-7.99 (1H, d), 8.1 (4H, s) 415
159 154 1.25-1.27 (6H, d), 1.69 (9H, s), 1.7-2.06 (3H, m), 3.09 - 3.11 (2H, bs), 3.64 - 3.7 (4H, s), 4.54 - 4.56 (1H, bs), 5.02 - 5.08 (1H, m), 6.73 - 6.78 (2H, t), 7.48 - 7.55 (3H, m), 7.6 - 7.64 (1H, d), 7.93 - 7.97 (1H, d), 8.06 - 8.08 (1H, d) 512
160 155 3.4 - 3.44 (2H, t), 3.57 - 3.62 (2H, t), 7.13 - 7.14 (1H, m), 7.35 - 7.36 (1H, d), 7.62 - 7.67(2H, t), 7.83 - 7.95 (4H, m), 8.13 - 8.19 (5H, m), 8.27 - 8.29 (2H, d), 8.46 - 8.5 (1H, d), 9.59 (1H, s) 454
161 157 3.25 - 3.29 (2H, m), 3.39 - 3.41 (2H, t), 3.54 - 3.56 (4H, t), 3.72 - 3.74 (4H, t), 6.61 - 6.67 (1H, m), 6.92 - 6.95 (1H, d), 7.11 - 7.14 (2H, t), 7.35 - 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.55 (1H, d), 7.58 - 7.6 (2H, d), 7.62 - 7.68 (3H, m), 7.99 - 8.03 (2H, m), 9.12 (1H, s) 490
162 158 3.05 - 3.08 (2H, t), 4.11 - 4.15 (2H, t), 7.6 - 7.65 (3H, m), 7.68 - 7.7 (2H, d), 7.89 - 7.93 (3H, m), 7.81 - 7.85 (3H, m), 8.14 -8.2 (4H, m), 8.46 - 8.5 (1H, d), 9.58 (1H, s), 10.21 (1H, s) 502
163 159 3.25 - 3.29 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.55 - 3.56 (4H, t), 3.72 - 3.75 (4H, t), 6.92 - 6.95 (1H, d), 7.11 - 7.14 (1H, d), 7.35 - 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.59 (3H, m), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.99 - 8.03 (3H, m), 8.08 - 8.14 (1H, m), 8.43 - 8.45 (1H, d), 9.08 - 9.13 (1H, d), 9.8 (2H, bs) 488
164 162 3.57 - 3.68 (8H, d), 7.62 - 7.69 (3H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.02 - 8.04 (1H, s), 8.08 - 8.11(1H, d), 8.22 - 8.25 (3H, m), 8.49 - 8.51 (1H, s) 440
165 163 1.54 - 1.63 (6H, d), 1.68 (3H, s), 3.39 - 3.44 (2H, m), 3.51 - 3.57 (6H, m), 3.72 - 3.74 (4H, t), 6.92 - 6.93 (1H, d), 7.12 - 7.14 (1H, d), 7.55 - 7.59 (1H,s), 7.63 - 7.67 (1H, t), 7.83 - 7.86 (2H, d), 8 - 8.18 (2H, d), 10.1 (1H, s) 462
166 164 3.51 - 3.6 (4H, m), 3.62 - 3.69 (4H, m), 7.64 - 7.69 (1H, t), 7.84 - 7.86 (2H, m), 7.88 - 7.9 (2H, d), 8.02 - 8.04 (1H, s), 8.08 - 8.1(1H, m), 8.21 - 8.24 (3H, m), 11.23 (1H, s) 483
167 165 3.43 - 3.6 (12H, bs), 3.75 - 3.81 (4H, bs), 7.58 - 7.67 (2H, m),7.73 - 7.83 (4H, m), 8.01 - 8.08 (2H, m), 8.11 - 8.13 (2H, d), 8.49 (1H, s) 540
168 166 1.53 - 1.64 (6H, bs), 1.69 (3H, s), 3.39 - 3.48 (2H, bs), 3.51 - 3.57 (6H, s), 3.72 - 3.74 (4H, t), 6.92 - 6.94 (1H, d), 7.12 - 7.14 (1H, d), 7.55 - 7.59 (1H, s), 7.63 - 7.67(1H, t), 7.83 - 7.86 (2H, d), 8 - 8.18 (2H, d), 8.34 (1H, s) 436
169 167 3.25 - 3.29 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.55 - 3.56 (4H, t), 3.72 - 3.75 (4H, t), 6.92 - 6.95 (1H, d), 7.11 - 7.14 (1H, d), 7.35 - 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.59 (2H, m), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.99 - 8.03 (3H, m), 8.08 - 8.14 (2H, m), 8.43 - 8.45 (1H, d), 9.08 - 9.13 (1H, d), 9.8 (2H, bs) 500
170 168 1.72 - 1.79 (2H, m), 1.97 - 2.03 (2H, m), 2.84 - 2.91 (4H, m), 3.6 - 3.63 (3H, m), 4.4 (1H,m), 4.5 - 4.8 (2H, t), 7.43 - 7.45 (2H, t), 7.49 - 7.56 (2H, m), 7.58 - 7.63 (2H, m), 7.76 - 7.83 (2H, m), 8 - 8.02 (1H, d), 8.06 (3H, s), 8.09 - 8.13 (1H, d), 9.28 (1H, s) 444
생물학적인 평가
실시예 (I)
본 발명의 화합물이 HSP의 세포내 발현에 미치는 효과
1.1 배경:
본 항목에서 행해진 실험들은 본 발명의 화합물이 세포내에서 HSP-70 유전자 발현을 증가시킬 수 있는지 알아보기 위한 것이었다.
1.2 HSP 유도에 대한 생체내 스크리닝
1.21 물질들과 방법들:
1.21 (a) 세포 배양 조건들
헬라(HeLa) 세포는 미국표준균주(American Type Culture Collection)(ATCC) (CCL-2)를 사용하였다. 상기 세포를 최소필수영양배지(MEM)와 10% 소(牛)태아혈청(Hyclone, USA)으로 구성된 배지 200㎕에 20,000 세포/웰의 밀도로 하여 96웰(well) 평면 플레이트(Corning)에 심고, CO2 인큐베이터에서 37 ℃로 24시간 동안 75-80%의 콘플루언시(confluency)까지 배양시켰다.
1.21 (b) 화합물 처리
테스트 화합물의 200X 주(株)는 적절한 용매에서 제조하였고 상기 주 1㎕를 각 웰에 가하였더니 DMSO(디메틸술폭시드)의 최종 농도가 웰 하나당 0.5%가 되었다. 각 테스트 화합물에 대해 세번씩 실험하였다. 플레이트는 CO2 인큐베이터에서 37℃로 4시간 동안 배양시켰다. 배양을 마칠 때 세포로부터 분리된 총 RNA는 이하 서술하는 바와 같다.
1.21 (c) RNA 분리와 정량
RNA는 Tri Reagent(Sigma) 또는 Trizol(Invitrogen)로 분리하였다. RNA분해효소를 불활성화하기 위해서 RNase AWAY(Molecular Bioproducts)를 작업 표면과 피펫에 가하였다. 이소프로필 알콜 침전반응 후에 얻어진 RNA 침전물은 최종적으로 디에틸 피로카보네이트(DEPC)에서 물( 0.01 부피%)을 가해 원래 형태로 가공하고(reconstituted) 벡맨 분광광도계(Beckman spectrophotometer)로 OD(광학밀도) 수치를 260과 280nm에서 측정하여 정량하였다. 260nm에서의 OD 수치는 RNA 농도가 40㎍/ml일 때 1이었다.
1.21 (d) DNA 분해효소 처리
RNA는 DNA 게놈 감염을 없애기 위해 DNA분해효소(MBI Fermetas)로 처리하였다. RNA를 10 X DNA분해효소 완충용액에서 RNA 단위㎍ 당 DNA분해효소 1U의 비율로 15㎕ 반응시키고 반응 혼합물은 37℃에서 30분간 배양하였다. 반응이 끝난후, 25mM의 EDTA(MBI Fermentas) 1.5㎕를 각 시료에 가하고 반응 혼합물을 65℃에서 10분간 배양시켰다.
1.21 (e) cDNA 합성:
본 단계에서는, 고용량 cDNA 저장 키트(High capacity cDNA archive kit) (Part No.4322171 Applied Biosystems USA)와 무작위의 헥사머들과 dNTP(데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트)들을 사용한 역전사효소를 써서 RNA를 외가닥 cDNA로 변환한다. cDNA합성을 위해 DNA분해효소로 처리한 1㎍의 RNA 시료 각각에 대하여 다음의 성분들을 가하여 최종 반응 혼합물이 25㎕가 되게 하였다: 다중전사(Multiscribe) 역전사효소 및 디에틸 피로카보네이트(DEPC)를 가한 물(0.01% v/v) 1.25㎕ , 2.5㎕ 10X 역전사효소 완충용액, 1㎕ 25X dNTP, 2.5㎕ 10X 무작위의 프라이머. cDNA 반응 혼합물을 37℃에서 120분 동안 배양하고 25℃에서 10분간 더 배양하였다.
1.21 (f) 실시간 PCR 반응 구성
실시간 PCR 반응은 ABI 7000 SDS를 일반적인 반복순환 조건들에서 사용하여 수행되었다. 다중 실시간 PCR 반응은 다음과 같이 설정되었다.
cDNA 반응 혼합물 2.5㎕, 0.625㎕ 20X 인간 HSP-70 타크만(Taqman) 프로브와 프라이머 혼합물(Part No. 4331182 Applied Biosystems USA), 0.625㎕ 20X 18S rRNA 타크만 프로브와 프라이머 혼합물(Part No 4319413 Applied Biosystems USA) (내부 제어로서) 및 6.25㎕ 2X 타크만 유니버설 마스터 혼합물(Taqman universal master mix)(Part 번호 4304437 Applied Biosystems USA)를 함유한 최종 반응 혼합물을 12.5㎕ 부피로 하였다. 각 플레이트에서는, 주형(鑄型) 조절 없는 조건(NTC,No Template Control)으로 비교하기 위해 cDNA를 넣지 않은 반응도 수행하였다. 각 조건으로 두번씩 수행하였다.
1.21 (g) 데이터 분석
데이터 분석은 비교 CT(Cycle Threshold)법을 이용하였다. 본 실험의 시료에서 HSP-70b mRNA 발현은 18S 리보솜 RNA의 발현에 비례하는 것으로 표준화되었다. 화합물의 실험 결과, 대조군과 비교하여 실험군에 가하는 운반체의 양에 비례하여 그 배수로(as fold) HSP-70b의 유도가 나타났고 이것은 표 2에 나타내었다.
표 2에서, 0은 상기 가한 운반체양에 비례하여 HSP-70b의 유도가 <4배임을 나타내고, 또한 +, ++, +++ 및 ++++은 각각 4-24배, 25-192배, 193-1536배 및 >1536배임을 나타낸다.
화합물 번호 화합물 HSP -70b mRNA 의 발현(25 μ M의 농도에서)
2 1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 +++
3 1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 +++
6 1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 +++
10 3-퀴놀린-2-일-1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 ++++
12 1-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 +++
15 1-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 +++
16 1-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 ++++
17 N-(4-{2-옥소-4-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-아세트아미드 ++++
18 4-이미다졸-1-일-2-[3-옥소-3-(4-트리클로로메톡시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 0
20 3-퀴놀린-2-일-1-{4-[4-(테트라하이드로-퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-프로페논 +
21 1-{4-[4-(퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 ++
23 {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ++++
24 {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르 ++++
25 1-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 ++++
26 1-벤젠설포닐-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 ++++
29 {4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 +++
30 {4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 이소부틸 에스테르 ++
31 {4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 +
43 1-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐)-페닐]-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 ++++
45 1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 옥심 +++
59 1-벤젠설포닐-3-{4-[3-(6-메틸-4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 ++++
66 {4-[3-(6-[1,2,3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 +
67 {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 +++
69 {5-메톡시-2-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 0
70 프로필-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 0
71 {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 +++
74 {4-[3-(6-[1, 2, 3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 +++
75 1-(4-메틸-벤젠설포닐)-3-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 +
76 {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 +++
84 (4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 0
86 5'-[3-옥소-3-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카르복실산 0
90 {4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 ++++
91 {4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르 ++++
92 {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 ++
93 {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 +++
94 {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 3-페닐-알릴 에스테르 0
95 {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르 ++++
96 {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 ++
110 (4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 ++
111 (4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르 +++
112 (4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 +++
113 1-벤젠설포닐-3-(4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-우레아 0
121 N-(2-메톡시-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 +++
126 1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 ++++
127 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 +++
129 {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페라진-1-일-에틸 에스테르 +++
130 N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 0
131 1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-우레아 ++
132 1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-우레아 ++++
133 1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 ++
검토
표 2에서 보듯이, 본 발명의 화합물로 처리한 후의 HSP-70b mRNA 수준은 대조군보다 증가하였다. 본 발명의 화합물은 HSP-70 유도 능력이 있다.
실시예 ( II )
TNF -α 발현을 위한 생체내 스크리닝
1.1 배경
본 연구의 목적은 포르볼 메르스틸 에스테르(PMA)에 의해 분화된 THP-1 세포들에서 지질다당류(LPS)로 유도된 TNF-α 발현이 억제되는지 알아보기 위한 것이다.
1.2 물질들과 방법들:
1.21 (a) 세포 배양 조건들
인간의 단핵세포성 백혈병 세포주, THP-1,를 미국표준균주(ATCC) (TIB-202)로 준비하였다. 본 실험들에서는 인간의 단핵세포성 백혈병 세포주, THP-1,를 대식세포과 같은 세포로 분화시키기 위하여 포르볼 메리스틸 에스테르(PMA) (Sigma) 처리 방법이 사용되었다. 상기 세포를 PMA (25ng/ml)를 함유한 10 % 소의 태아혈청(Hyclone, USA)과 RPMI 1640 배지를 함유한 배지 2ml에서 300,000 세포/웰의 밀도로 24 웰 평면 플레이트(Corning)에 심고, CO2 배양기에서 37℃로 44시간 동안 분화시켰다.
1.22 (b) 화합물 처리
분화된 세포들을 4시간 동안 LPS (Sigma) (1㎍/ml)만으로 또는 LPS (1㎍/ml)과 상기 테스트 화합물로 처리하였다. 배양이 끝나면, 세포에서 분리된 총 RNA는 다음과 같다.
1.22 (c) RNA 분리와 정량
RNA는 Tri Reagent (Sigma) 또는 Trizol (Invitrogen)을 사용하여 분리하였다. RNA분해효소를 불활성화하기 위하여 RNase AWAY (Molecular Bioproducts)를 작업 표면과 피펫에 가하였다. 이소프로필 알콜 침전반응 후에 얻어진 RNA 침전물은 최종적으로 디에틸 피로카보네이트(DEPC)에서 물( 0.01 부피%)을 가해 원래 형태로 가공하고(reconstituted) 벡맨 분광광도계로 OD(광학밀도) 수치를 260과 280nm에서 측정하여 정량하였다. 260nm에서의 OD 수치는 RNA 농도가 40㎍/ml일 때 1이었다.
1.22 (d) DNA 분해효소 처리
RNA는 DNA 게놈 감염을 없애기 위해 DNA분해효소(MBI Fermetas)로 처리하였다. RNA를 10 X DNA분해효소 완충용액에서 RNA 단위㎍ 당 DNA분해효소 1U의 비율로 15㎕ 반응시키고 반응 혼합물은 37℃에서 30분간 배양하였다. 반응이 끝난후, 25mM의 EDTA(MBI Fermentas) 1.5㎕를 각 시료에 가하고 반응 혼합물을 65℃에서 10분간 배양시켰다.
1.22 (e) cDNA 합성:
본 단계에서는, 고용량 cDNA 저장 키트(Part No.4322171 Applied Biosystems USA)와 무작위의 헥사머들과 dNTP(데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트)들을 사용한 역전사효소를 써서 RNA를 외가닥 cDNA로 변환한다. cDNA합성을 위해 DNA분해효소로 처리한 1㎍의 RNA 시료 각각에 대하여 다음의 성분들을 가하여 최종 반응 혼합물이 25㎕가 되게 하였다: 다중전사(Multiscribe) 역전사효소 및 디에틸 피로카보네이트(DEPC)를 가한 물(0.01% v/v) 1.25㎕, 2.5㎕ 10X 역전사효소 완충용액, 1㎕ 25X dNTP, 2.5㎕ 10X 무작위의 프라이머. cDNA 반응 혼합물을 37℃에서 120분 동안 배양하고 25℃에서 10분간 더 배양하였다.
1.22 (f) 실시간 PCR 반응 구성
실시간 PCR 반응은 ABI 7000 SDS를 일반적인 반복순환 조건들에서 사용하여 수행되었다. 다중 실시간 PCR 반응은 다음과 같이 설정되었다. cDNA 반응 혼합물 2.5㎕, 0.625㎕ 20X 인간 TNF-α 타크만(Taqman) 프로브와 프라이머 혼합물(Part No. 4327055F Applied Biosystems USA), 0.625㎕ 20X 18S rRNA 타크만 프로브와 프라이머 혼합물(Part No. 4319413E Applied Biosystems USA) (내부 제어로서) 및 6.25㎕ 2X 타크만 유니버설 마스터 혼합물(Taqman universal master mix)(Part No. 4304437 Applied Biosystems USA)를 함유한 최종 반응 혼합물을 12.5㎕ 부피로 하였다. 각 플레이트에서는, 주형(鑄型) 조절 없는 조건(NTC,No Template Control)으로 비교하기 위해 cDNA를 넣지 않은 반응도 수행하였다. 각 조건으로 두번씩 수행하였다.
1.22 (g) 데이터 분석
데이터 분석은 비교 CT법을 이용하였다. 본 실험의 시료에서 TNF-α mRNA 발현은 18S 리보솜 RNA의 발현에 비례하는 것으로 표준화되었다. 테스트 화합물의 결과는, LPS만으로 처리한 때의 세포의 TNF-α 발현을 100%로 하여, TNF-α 발현 억제 %로 표시하였고 이것은 표 3에 나타내었다.
표 3에서, 0은 TNF-α 발현이 <20%으로 억제됨을 나타내고, 또한 +, ++, +++ 및 ++++은 각각 21-40%, 41-60%, 61-80% 및 >80%임을 나타낸다.
화합물번호 화합물 TNF -α mRNA 억제 (25 μ M의 농도에서)
2 1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 ++++
3 1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 ++++
6 1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 ++
10 3-퀴놀린-2-일-1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 +++
12 1-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 ++++
15 1-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 ++
16 1-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 +
25 1-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 ++++
26 1-벤젠설포닐-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 ++++
67 {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 ++++
92 {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 ++++
93 {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 ++++
95 {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르 ++++
121 N-(2-메톡시-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 +++
126 1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 ++++
127 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 ++++
검토
표 3에서 보듯이, 본 발명의 화합물로 처리하였더니 LPS로 유도된 TNF-α 발현이 억제되었다.
생체내 활성
실시예 ( III )
신경보호 효능의 평가
1.1 물질들과 방법들:
240-270g의 수컷 Sprague-Dawley 실험쥐들이 사용되었다. 실험 동안 동물들의 체온은 항온 담요를 사용하여 37℃로 유지하였다. 클로랄 하이드레이트로 마취하였다. 관내 봉합 폐색 기술(intraluminal suture occlusion technique)로 실험쥐들에게 영구적인 뇌의 국소 빈혈을 유발하였다. 25mm 길이의 폴리-L-라이신이 코팅된 Ethilon 봉합사(3-0)를 경동맥 외부 인접부위로부터 경동맥 내부의 루멘으로 약간의 저항이 느껴질 때까지 삽입하였다[Longa E.Z. 외, Stroke, 1989, 20, 84-91]. 24시간이 지난 후에, 모든 실험쥐들을 죽이고 경색부위는 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드 (TTC)로 염색하여 나타내었다. 염색된 절편을 보통의 문서 스캐너를 사용하여 캡쳐하고 Scion® 이미지 분석 소프트웨어를 이용해 경색 크기와 부종을 분석하였다. 신경학적 점수는 실험쥐들이 마취에서 깨어났을 때 한 번, 실험쥐들이 죽기 바로 직전, 24시간이 지났을 때 또 한 번, 총 두 번 측정하여 얻어진 것이다.
[신경학적 점수]
점수 비 고
0 결손이 없음
1 오른쪽 앞발을 완전히 뻗지 못함(경증의 신경결손 병소 소견)
2 반대편으로 빙글빙글 돎(중등도의 신경결손 병소 소견)
3 반대편으로 쓰러짐(증등도에서 중증 사이의 신경결손 병소 소견)
4 의식 수준의 저하(중증의 신경결손 병소 소견)
얻어진 데이터를 Student's t-test를 이용하여 통계적으로 분석하면, 유의 수준(the level of significance)은 p < 0.05임을 알 수 있었다. 그 결과는 표 5에 나타내었다.
사용한 화합물 정맥주사량 ( mg / kg ) 경색 감소치(%) 부종 감소치(%) 개선율(%) [평균 신경학적 점수]
화합물 번호 3의 HCl 염 4.6 13.1 53.4 75.0
화합물 번호 16 3.89 26.4 77.4 0
화합물 번호 16(배수) 3.89 24.5 65.6 100
화합물 번호 23의 HCl 염 0.81 6.5 3.7 0
1.2 테스트 결과의 검토:
허혈성 외상(뇌의 국소 빈혈과 같은)을 극복하기 위한 신경 포퓰레이션의 능력은 HSP-70의 발현 증가와 관련이 있다. 표2의 테스트 화합물은 체외에서 HSP-70을 유도하는 능력을 보여주었다. 더욱이 본발명의 화합물은 또한, 상기한 약품들로 배양된 세포에서 TNF-α를 억제한다는 것이 관찰되었다(표3). HSP-70 mRNA는 국소 빈혈의 경계부(허혈성경계영역, penumbra)의 뉴런들에서 유도된다. 이점은 병리학 시약에 의한 경색으로부터 국소 빈혈 경계부위(허혈성경계영역)는 무사하다는 것을 의미한다[Dienel G.A. 외, J. Cereb . Blood Flow Metab ., 1986, Vol. 6, 505-510쪽; Kinouchi H. 외, Brain Research, 1993, Vol. 619, 334-338쪽]. 화합물 번호 3의 염산 염, 화합물 번호 23의 염산 염 및 화합물 번호 16과 같은 대표적인 테스트 화합물로 생체내 실험을 수행한 결과, 그들의 신경보호 효과로 신경이 보호됨을 확인하였다. 즉, 경색의 크기를 줄여주고 뇌의 허혈 손상에 따른 뇌 부종을 줄여주었다. 이러한 결과들은 본 명세서의 생체 데이터 결과와 잘 맞아떨어진다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 그들의 HSP-70 유도 활성 덕분으로 신경보호 제제로서 유용하다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 ( IV )
항염증 활성의 평가
1.1 물질들과 방법들:
테스트 화합물의 항염증 활성은 표준 절차를 사용하여 측정하였다[Enna SJ, Williams M, Ferkany JW, Eds., " Current Protocols in Pharmacology ", John Wiley & Sons Inc.,1998, 5.4.1-5.4.3쪽]. 200-250g의 수컷 Sprague-Dawley 실험쥐가 ㅇ연구에 사용되었다. 실험쥐들을 무작위로 두 그룹으로 나누었다 - 운반체 그룹(식염수 조절)과 치료 그룹. 급성 염증의 유도를 위해, 50㎕의 0.5 % 카라게닌 용액을 모든 실험쥐의 뒷발에 주사하였다. 대표 테스트 화합물로 화합물 번호 3의 염산 염을 치료 그룹의 실험쥐들에게 두 번씩 복강내로 투여하였다. 즉, 2시간 전에 4.6 mg/kg 및 2시간 후에 2.3 mg/kg을 카라게닌 주사하였다. 반면에 운반체 그룹은 같은 시간에 운반체(식염수)를 복강내 투여하였다. 오른발(주사를 맞은)의 부피는 0, 1, 3 및 6시간째에 체적변화유량계(plethysmometer)로 측정하였다. 각 실험쥐의 오른발 부피를 측정하고 치료 그룹과 운반체 그룹의 부피 차이의 평균을 계산하였다. 얻어진 데이터를 Student's t-test를 이용하여 통계적으로 분석하면, 유의 수준은 p < 0.05임을 알 수 있었다. 그 결과는 표 6에 나타내었다.
사용한 화합물 복강내 투여량 ( mg / kg ) 각 시간대별 염증 감소량(%)
0시간 1시간 6시간
화합물 번호 3의 HCl 염 4.6 0.0 52.7 36.2
1.2 테스트 결과의 검토:
표2와 3에서 본 발명의 화합물은 HSP-70을 유도할 뿐만 아니라 전술한 ㅇ약품으로 배양된 세포에서 TNF-α를 억제함을 알 수 있었다.
많은 실험결과들이 구조성 및 유도성 열 충격 단백질들에 의해 나타나는 항염증 특성을 보여주고 있다. 염증 조직에서의 HSP-72 발현과 염증반응의 완화 사이의 관련성을 보여주는 결과가 있다[Ianaro A 외, Mol Pharmacol ., 2003.7; Vol 64(1), 85-93쪽]. 그러므로, 관절염을 비롯한 급성과 만성 염증성 조건들을 치료하는데 있어서 HSP를 유도하는 화합물로 치료하는 것은 유용할 것이다. 실험쥐의 염증 모델로 항염증 활성을 조사해 본 결과 대표 테스트 화합물, 화합물 번호 3의 염산 염은 항염증 활성을 가지고 있음을 보여 주었다. 이러한 활성은 화합물 번호 3의 염산 염으로 인한 생체외에서의 HSP-70 mRNA 수준의 증가 사실과 잘 맞아떨어진다. 더욱이 상기한 약품들로 배양된 세포에서의 TNF-α 억제가 관찰된다는 사실은 항염증 활성어 있어서 HSP들의 역할을 보여준다. 그러므로 본 발명의 화합물은 염증성 장애들의 치료에 있어서 유용하다고 결론내릴 수 있다.
실시예 (V)
심근경색증( MI )에 있어서 본 발명의 화합물의 효능 평가
1.1 물질들과 방법들:
250-300g의 수컷 Sprague-Dawley 실험쥐들을 우레탄으로 마취시켰다. 실험 동안 동물들의 체온은 항온 담요를 사용하여 37℃로 유지하였다. 경동맥과 경정맥 각각에 혈압측정과 테스트 화합물의 정맥내 투여를 위하여 캐뉼러를 꽂았다. 사지에 고정된 전극으로 심전도(ECG(lead II))를 기록하였다. 동물용 인공호흡기를 사용하여 인공환기를 시키기 위하여 기관절개술을 시술하였다.
Thiemermann 등의 표준법으로 좌전하방(左前下方)동맥(LADCA)을 묶었다[Thiemermann, C. 외, Brit . J. Pharmacol .,1989, Vol. 97, 401-408쪽]. 및, 혈압강하와 심전도의 ST 세그먼트(segment) 영역의 상승을 통해 폐색이 성공적으로 되었는지 확인하였다. 테스트 화합물과 운반체를 각각 폐색 즉시와 2시간 후에 정맥내 투여하였다. 폐색을 한 시간 동안 유지한 후 다음 두 시간 동안은 폐색을 풀어 재관류가 가능하게 하였다. 재관류 시간이 끝날 때 실험쥐들을 죽이고, 심장은 분리하여 관상동맥에 에반스 블루(Evan's blue) 염색약을 통과시켜 일반 조직으로부터 위험조직을 구별시킨 다음, TTC 염색법으로 경색부위를 두드러지게 하였다. 좌심실과 위험영역의 퍼센트 비율로 한 경색부위의 크기를 계산하였다. 얻어진 데이터를 Student's t-test를 이용하여 통계적으로 분석하면, 유의 수준은 p < 0.05임을 알 수 있었다. 그 결과는 표 7에 나타내었다.
사용한 화합물 평균 %
INF / LV INF / AAR
운반체* 26.8 45.9
화합물 번호 3의 염산염(3.43mg/kg)** 9.3 15.6
테스트 화합물에 의한 감소치(%) 65.4
* 운반체(0.9% 식염수)는 대조군에 투여하였다.
** 화합물은 실험군에 정맥내 투여하였다.
INF=경색; LV=좌심실; AAR=위험영역; INF/LV=좌심실에 대한 경색부위의 비율(%); INF/AAR=위험영역에 대한 경색부위의 비율(%)
1.2 테스트 결과의 검토
허혈성 심근 손상에 대한 방어기작에 있어서 HSP-70의 기능을 보여주는 많은 증거들이 있다. HSP-70의 유도는 국소빈혈 후의 심근 보호, 경색 크기의 축소 및 대사와 기능의 회복과 직접적인 연관이 있다는 증거를 통해 국소 빈혈에 따른 손상을 방어하는 것과 관련이 있음이 밝혀졌다[Liu X. 외, Circulation, 1992, Vol. 86, II358-II363쪽; Martin J.L., Circulation, 1997, Vol. 96, 4343-4348쪽]. 본 명세서에서는, (표7에 보인 바와 같이), 실험쥐의 심근경색증 모델에서 대표 화합물, 화합물 번호 3의 염산염으로 처치하면 심근 경색의 크기가 크게 축소됨을 알 수 있다. 배양된 세포에서 화합물 번호 3의 염산염으로 배양함에 따라 HSP-70 mRNA 수준이 증가함을 보여주는 생체내와 생체외 결과들 사이의 관계는 허혈성 심근 손상에서 HSP-70의 잠재적 역할에 대한 선행 증거를 실증하는 것이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 그들의 HSP-70 유도 활성 덕분으로 심근경색증 치료에 있어서 유용하다는 결론을 내릴 수 있다.
본 발명의 범위는 전술한 특별한 방법론, 프로토콜들, 세포주들, 구조들, 및 시약들에 의해 제한되지는 않으며 여러 변형이 가능하다. 또한 본 명세서의 용어정의는 특수한 구체예의 설명을 위한 목적으로만 사용된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 범위는 첨부한 청구범위에 의해서만 정하여지는 것이다.
제형(formulation)예
하기의 약학적인 제형은 오로지 예를 들기 위함이며, 이용가능한 방법들을 제한하기 위한 것이 아니다.
제형예 1: 비경구(parenteral) 제형은 다음과 같이 할 수 있다:
성분 양
일반식 (I)의 화합물 2.0 mg/ml
N-메틸-2-피롤리돈 10 % 중량/부피
pH 9.2 완충용액 1 ml 이내의 충분량
화합물은 초음파분해로 N-메틸-2-피롤리돈에 녹인다. pH 9.2 완충용액으로 부피를 채우고 얻어진 용액은 0.22 미크론 필터로 여과한다.
제형예 2: 전형적인 비경구 제형은 다음과 같이 할 수 있다:
성분 양
일반식 (I)의 화합물 1 mg/ml
디클로로메탄 1 ml
Tween-80 0.5 % 중량/부피
주사제용 물 충분량
화합물은 디클로로메탄에 녹인다. Tween-80을 함유한 용액을 약품 용액과 혼합하고 균질화하여 나노현탁액을 얻는다.
제형예 3: 전형적인 비경구 유탁액 제형은 다음과 같이 할 수 있다:
성분 양
일반식 (I)의 화합물 10 mg/ml
올레산 10 % 중량/부피
Tween-80 0.5 % 중량/부피
정제수 1 ml 이내의 충분량
화합물을 올레산과 Tween-80에 혼합하고 그 혼합액을 40-50℃로 데운다. 미리 40-50℃로 데운 정제수를 상기 혼합액과 혼합한다.
제형예 4: 전형적인 고체형 약학 제형은 다음의 물질들을 하기에 명시된 중량비로 하여 할 수 있다:
성분 양
일반식 (I)의 화합물 25
미세결정 셀룰로스 pH 102(Microcrystalline Cellulose pH 102 69
실리콘 디옥시드 콜로이드 0.5
나트륨 전분 글리콜레이트 5.0
마그네슘 스테아레이트 0.5
일반식 (I)의 화합물을 미세결정 셀룰로스 pH 102(Microcrystalline Cellulose pH 102), Aerosil과 혼합하고 나트륨 전분 글리콜레이트와 마그네슘 스테아레이트와 섞었다. 혼합물은 일반식 (I)의 화합물 25mg을 함유하도록 7mm 펀치를 이용하여 정제로 압축한다. 이 밖에도 정제는 일반식 (I)의 화합물을 50, 75, 100, 150 및 200mg을 함유하도록 압축할 수 있다.
다른 제형들
일반식 (I)의 활성성분을 사용하여, 겔, 크림, 로션, 연고, 구강 린스, 피부패치, 안약 등과 같은 다양한 다른 형태로 제형할 수 있다.
상기의 예들은 순전히 예를 들어 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.

Claims (31)

  1. 일반식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이들의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 약학적으로 수용가능한 염, 약학적으로 수용가능한 용매화합물, 에스테르 또는 전구약물 중에서 선택된 화합물:
    Figure 112006082537814-PCT00039
    식 중에서, Q는 헤테로아릴 고리를 나타내며, 상기 헤테로아릴 고리는 최대 2개의 질소 원자를 갖는 것이며 다음 중에서 선택되는 것으로서,
    Figure 112006082537814-PCT00040
    Figure 112006082537814-PCT00041
    식 중에서, Q는 선택적으로 R1 및/또는 R2에 의하여 치환되는데, 치환기의 수는 1 내지 6개 중에서 선택되며,
    R1은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 -SO2OR7, -SO2O(C1 - 8알킬), -NHNH2, -NHNHSO2R7, -NH(CH2)nR4, -NHCO2R7, -NHCO2(C1 - 8알킬), -NHSO2O(C1 - 8알킬), -NHSO2OR7, -NHSO2NH2, -NH(CH2)nCOR4, -NH(CH2)nOR4, -NH(CH2)nSR7, -NH(CH2)nSO2R7, -NH(CH2)nNHCOR4, -NH(CH2)nN(C1- 8알킬)COR4, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nNHCOR4, -NH(CH2)nNHNHSO2R7, -NH(CH2)nNHSO2R4, -NH(CH2)nN(C1- 8알킬)SO2R4, -NH(CH2)nN(NH2)R7, -NH(CH2)nN[N(C1-8알킬)2]R7, -N(C1 - 8알킬)CO2R7, -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2O(C1-8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2OR7, -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1-8알킬)NH2, -NHNHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)NHCO(C1- 8알킬), -NHNHCOR7, -N(C1 - 8알킬)NHCOR7, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nR4, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nCOR4, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nCOR4, -(CH2)nR4, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R4, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nN(C1-8알 킬)COR7, -(CH2)nOR4, -(CH2)nSR4, -(CH2)nSR3, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nN(NH2)R7, 또는 -(CH2)nN[N(C1 -8 알킬)2]R7 중에서 선택되는 것이고,
    R2는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 아미노, C1-8알킬, -O(C1 - 8알킬), -S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), 옥소, 티옥소, 모노(C1 - 8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHSO2(C1-8알킬), -NHSO2CF3 , -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, -NHSO2O(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2(C1-8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2O(C1- 8알킬), -COOH, -CO2(C1 - 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), -CONH2, -CONH(C1 - 8알킬), -CON(C1 - 8알킬)2, 포르밀, CF3, CN, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(C1 - 8알킬), -(CH2)nN(C1 - 8알킬)2, -(CH2)nO(C1-8알킬), -SO3H, -SO2O(C1-8알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1 - 8알킬)2, -SO2NH(C1 - 8알킬), -OSO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, -NHSO2NH(C1 - 8알킬), -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, -NHSO2NH2, -NHC(NH)NH2, -NHCONH2, -NHC(O)NH(C1- 8알킬), -NHC(O)N(C1-8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)C(O)N(C1-8알킬)2, -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)NH2, 테트라졸릴, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 가지는 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적 으로 할로, 히드록시, C1 - 8알킬, -O(C1-8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1- 8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHSO2(C1 - 8알킬), -N(C1-8알킬)SO2(C1- 8알킬), -NHSO2CF3, -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, -COOH, -CONH2, -CONH(C1 - 8알킬), -CON(C1 - 8알킬)2, -CO2(C1 - 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), CF3, CN, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(C1 - 8알킬), -(CH2)nN(C1 - 8알킬)2, -CH2O(C1 - 8알킬), -NHSO2NH2, -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, -NHSO2NH(C1 - 8알킬), -NHSO2N(C1-8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, -NHCONH2, -NHCONH(C1 - 8알킬), -NHCON(C1-8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, -S(C1-8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), -SO3H, -SO2O(C1 - 8알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1 - 8알킬)2, -SO2NH(C1-8알킬) 또는 -NHC(NH)NH2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며,
    'Y'는
    (a)-C(O)NRaRb,
    (b)-NRcC(X)NRaRb,
    (c)-NRcC(X)NRdRe,
    (d)-NRcC(O)ORf,
    (e)-NRcC(O)C(O)Rg 로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    X는 산소 또는 황 중에서 선택되며,
    Ra와 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 또는 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것이고, 상기 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로
    (1) 할로, (2) 히드록시, (3) 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬, 상기 치환기는 아미노, C1 -3 알콕시, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, 및 히드록시, (4) -O(C1-8알킬), (5) 니트로, (6) 아미노, (7) 모노(C1-8알킬)아미노, (8) 디(C1-8알킬)아미노, (9) -COOH, (10) -CO(C1 - 8알킬), (11) -CONH2 , (12) -CONH(C1 - 8알킬), (13) -CON(C1-8알킬)2, (14) -CO2(C1 - 8알킬), (15) 포르밀, (16) =NOH, (17) CF3, (18) CN, (19) -NHSO2NH2 , (20) -NHCO(C1 - 8알킬), (21) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (22) -NHSO2(C1-8알킬), (23) -N(C1 - 8알킬)SO2(C1- 8알킬), (24) -NHSO2CF3, (25) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), (26) -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, (27) -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, (28)-NHSO2NH(C1 - 8알킬), (29) -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, (30) -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, (31) -NHCONH2, (32) -NHCONH(C1 - 8알킬), (33) -NHCON(C1 - 8알킬)2, (34) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (35) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), (36) -N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, (37) -S(C1 - 8알킬), (38) -SO2(C1 - 8알킬), (39) -SO3H, (40) -SO2O(C1 - 8알킬), (41) -SO2NH2, (42) -SO2N(C1 -8알킬)2, (43) -SO2NH(C1 - 8알킬), (44) -NHC(NH)NH2, (45) 치환되지 않거나 할로, 니트로, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 히드록시, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)NH2 중에서 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되는 페닐, (46) 치환되지 않거나 할로, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 피리딜, (47) -CO (선택적으로 치환되는 헤테로아릴), (48) -CO (선택적으로 치환되는 헤테로사이클), (49) -O (선택적으로 치환되는 헤테로아릴), (50) -O (선택적으로 치환되는 헤테로사이클), (51) 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, (52) -NH (선택적으로 치환되는 헤테로사이클)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며,
    선택적으로 치환되는 헤테로아릴과 헤테로고리상의 상기 치환기는 히드록시, C1-8알킬, -O(C1 - 8알킬), 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1-8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -NHSO2 (C1 - 8알킬), -NHSO2NH2 또는 -N(C1-8알킬)NH2 로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기이며,
    Rc와 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 중에서 선택되는 것이고,
    Re는 R7, -SO2R7, -SO2R3 , -SO2R4, -COR7, -(CH2)n-R7, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nSR7, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nNHSO2R7 , -(CH2)nN(C1-8알킬)COR7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R4, -(CH2)nN(NH2)R7, -(CH2)nN[N(C1-8알킬)2]R7, -NHSO2R7, 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로부터 선택되는 것인데, 이 때 치환기는 C1 -3 알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 또는 히드록시이고,
    Rf는 (1) 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로서, 그 치환기는 C1 - 3알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1 - 3알킬, 페닐, 또는 히드록시 중에서 선택되는 것, (2) -R3, (3) -R4, (4) 치환되지 않거나 또는 R2로 치환되는 페닐, (5) -(CH2)nR7 , (6) -(CH2)nCOR7, (7) -(CH2)nNRcR7 , (8) -(CH2)nNHSO2R7, (9) -(CH2)nN(C1-8알킬)SO2R7, (10) -(CH2)nNHCOR7, (11) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, (12) -(CH2)nOR7, (13) -(CH2)nSR7, (14) -(CH2)nSO2R7, (15) -(CH2)nNHNHSO2R7, (16) -(CH2)nN(NH2)R7, (17) -(CH2)nN{N(C1-8 알킬)2}R7 또는 (18) CCl3으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    Rg는 (1) 모노(C1-8알킬)아미노, (2) 디(C1-8알킬)아미노, (3) NH2, (4) -NHR7, (5) -NRc(CH2)nR7, (6) -NRc(CH2)nCOR7, (7) -NH(CH2)nO(C1-8알킬), (8) -NRc(CH2)nOR7, (9) -NRc(CH2)nNHSO2R7, (10) -NRc(CH2)nN(C1- 8알킬)SO2R7, (11) -NRc(CH2)nSO2R7, (12) -NRcSO2R7, (13) -NRc(CH2)nSR7, (14) -N(NH2)R7, (15) -N[N(C1 - 8알킬)2]R7, (16) -NRc(CH2)nNHNHSO2R7, (17) -NRc(CH2)nN(NH2)R7, (18) -NRc(CH2)nN[N(C1- 8알킬)2]R7, (19) -NRc(CH2)nNHCOR7, (20) -NHNHSO2R7, (21) 고리 질소 원자를 통하여 부착되어 있으며, 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트 라하이드로이소퀴놀릴 또는 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되는, 선택적으로 치환되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    상기 선택적으로 치환되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리 상의 치환기는 (1) 할로, (2) 히드록시, (3) C1 - 8알킬, 치환되지 않거나 다음 중의 하나로 치환되는다. C1 - 3알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1-3알킬, 히드록시, (4) -O(C1 - 8알킬), (5) 니트로, (6) 아미노, (7) 모노(C1-8알킬)아미노, (8) 디(C1-8알킬)아미노, (9) -COOH, (10) -CO(C1 - 8알킬), (11) -CONH2 , (12) -CONH(C1-8알킬), (13) -CON(C1 - 8알킬)2, (14) CO2(C1 - 8알킬), (15) 포르밀, (16) =NOH, (17) CF3 , (18) CN, (19) -NHSO2NH2 , (20) -NHCO(C1 - 8알킬), (21) -N(C1 - 8알킬)CO(C1-8알킬), (22) -NHSO2(C1 - 8알킬), (23) -N(C1 - 8알킬)SO2(C1- 8알킬), (24) -NHSO2CF3, (25) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), (26) -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, (27) -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, (28) -NHSO2NH(C1 - 8알킬), (29) -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, (30) -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1-8알킬)2, (31) -NHCONH2, (32) -NHCONH(C1 - 8알킬), (33) -NHCON(C1-8알킬)2, (34) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (35) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8 알킬), (36) -N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, (37) -S(C1 - 8알킬), (38) -SO2(C1 - 8알킬), (39) -SO3H, (40) -SO2O(C1 - 8알킬), (41) -SO2NH2, (42) -SO2N(C1 - 8알킬)2, (43) -SO2NH(C1 - 8알킬), (44) -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기이며,
    n은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 중에서 선택되며,
    R3은 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지며,
    R4는 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 고리로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지며,
    R5는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 CF3 중에서 선택되는 것이고,
    R6는 존재하는 경우에 각각 수소, -O(C1 - 8알킬), 할로, C1 - 6알킬, 모노(C1-6알킬)아미노 또는 디(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이며,
    R7은 존재하는 경우에 각각
    1. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 아릴;
    2. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로사이클이고, 이때 R7에 대한 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것이다.
  2. 제1항에 있어서, Q는 제1항에 정의된 것과 같은 헤테로아릴 고리를 나타내는 것으로서, 상기 Q는 치환되지 않거나 또는 R2로 표시되는 1 내지 6개의 치환기로 치환될 수 있는 것이고,
    R2는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 아미노, C1-8알킬, -O(C1-8알킬), -S(C1-8알킬), -SO2(C1-8알킬), 옥소, 티옥소, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)CO(C1-8알킬), -NHSO2(C1-8알킬), -NHSO2CF3, -N(C1-8알킬)SO2CF3, -NHSO2O(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)SO2(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)SO2O(C1-8알킬), -COOH, -CO2(C1-8알킬), -NHCO2(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)CO2(C1-8알킬), -CONH2, -CONH(C1-8알킬), -CON(C1-8알킬)2, 포르밀, CF3, CN, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(C1-8알킬), -(CH2)nN(C1-8알킬)2, -(CH2)nO(C1-8알킬), -SO3H, -SO2O(C1-8알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-8알킬)2, -SO2NH(C1-8알킬), -OSO2(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)SO2NH2, -NHSO2NH(C1-8알킬), -NHSO2N(C1-8알킬)2, -N(C1-8알킬)SO2N(C1-8알킬)2, -NHSO2NH2, -NHC(NH)NH2, -NHCONH2, -NHC(O)NH(C1-8알킬), -NHC(O)N(C1-8알킬)2, -N(C1-8알킬)C(O)N(C1-8알킬)2, -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)NH2, 테트라졸릴, 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 가지는 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것인데, 상기 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 할로, 히드록시, C1-8알킬, -O(C1-8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)CO(C1-8알킬), -NHSO2(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)SO2(C1-8알킬), -NHSO2CF3, -N(C1-8알킬)SO2CF3, -COOH, -CONH2, -CONH(C1-8알킬), -CON(C1-8알킬)2, -CO2(C1-8알킬), -NHCO2(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)CO2(C1-8알킬), CF3, CN, -(CH2)nOH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(C1-8알킬), -(CH2)nN(C1-8알킬)2, -CH2O(C1-8알킬), -NHSO2NH2, -N(C1-8알킬)SO2NH2, -NHSO2NH(C1-8알킬), -NHSO2N(C1-8알킬)2, -N(C1-8알킬)SO2N(C1-8알킬)2, -NHCONH2, -NHCONH(C1-8알킬), -NHCON(C1-8알킬)2, -N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, -S(C1-8알킬), -SO2(C1-8알킬), -SO3H, -SO2O(C1-8알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-8알킬)2, -SO2NH(C1-8알킬), 또는 -NHC(NH)NH2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되며,
    'Y'는
    (a)-C(O)NRaRb,
    (b)-NRcC(X)NRaRb,
    (c)-NRcC(X)NRdRe,
    (d)-NRcC(O)ORf,
    (e)-NRcC(O)C(O)Rg 로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    X는 산소 또는 황 중에서 선택되며,
    Ra와 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 또는 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 고리를 형성하는데, 상기 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로
    (1) 치환되지 않거나 히드록시, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1-8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2 또는 -N(C1 - 8알킬)NH2로 구성된 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되는 페닐,
    (2) =NOH, (3) 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, (4) -O -선택적으로 치환되는 헤테로아릴, (5) -O -선택적으로 치환되는 헤테로사이클, (6) -CO -선택적으로 치환되는 헤테로아릴 또는 (7) -CO -선택적으로 치환되는 헤테로사이클로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되며,
    선택적으로 치환되는 헤테로아릴과 헤테로사이클 상의 치환기는 히드록시, C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1-8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, 또는 -N(C1 - 8알킬)NH2 로부터 선택되는 1개의 기이고,
    Rc와 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 중에서 선택되며,
    Re는 -SO2R3, -SO2R4, -(CH2)n-R4, -(CH2)nCOR4, -(CH2)nOR4, -(CH2)nSR7, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1-8알킬)SO2R4, -(CH2)nN(NH2)R7, -(CH2)nN[N(C1 - 8알킬)2]R7, 또는 -NHSO2R7로부터 선택되며,
    Rf는 (1) 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로서, 그 치환기는 옥소, 티옥소, 아미노, C1 - 3알콕시, 모노(C1-3 )알킬아미노, 디(C1-3알킬)아미노 또는 히드록시인 것, (2) -R3, (3) -R4, (4) 치환되지 않거나 또는 R2로 치환되는 페닐, (5) -(CH2)nR7, (6) -(CH2)nCOR7, (7) -(CH2)nNRcR7 , (8) -(CH2)nNHSO2R7, (9) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R7, (10) -(CH2)nNHCOR7, (11) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, (12) -(CH2)nOR7, (13) -(CH2)nSR7, (14) -(CH2)nSO2R7, (15) -(CH2)nNHNHSO2R7, (16) -(CH2)nN(NH2)R7 또는 (17) -(CH2)nN{N(C1 -8 알킬)2}R7 로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    Rg는 -NRc(CH2)nR4, -NRc(CH2)nCOR4, -NRc(CH2)nOR4, -NRc(CH2)nNHSO2R4, -NRc(CH2)nN(C1- 8알킬)SO2R4, -NRc(CH2)nSO2R7, -NRcSO2R7, -NRc(CH2)nSR7, -N(NH2)R7, -N[N(C1 - 8알킬)2]R7, -NRc(CH2)nNHNHSO2R7, -NRc(CH2)nN(NH2)R7, -NRc(CH2)nN[N(C1- 8알킬)2]R7, 또는 -NRc(CH2)nNHCOR7로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    n은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 중에서 선택되며,
    R3은 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또 는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것이며,
    R4는 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것이며,
    R5는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 CF3 중에서 선택되는 것이며,
    R6는 존재하는 경우에 수소, -O(C1 - 8알킬), 할로, C1 - 6알킬, 모노(C1-6알킬)아미노 또는 디(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2의 기이며,
    R7은 존재하는 경우 각각
    1. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 아릴;
    2. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로사이클이고,
    R7에 대한 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것인데,
    단, Rf가 C1 - 8알킬, 아릴 또는 R3인 경우, R2는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 삼원 내 지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q는 제1항에 정의된 것과 같은 헤테로아릴 고리를 나타내는 것으로서, 상기 Q는 R1에 의하여 또는 R1과 R2 모두에 의하여 치환되는데, 상기 치환기는 1 내지 6개 중에서 선택되며,
    R1은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 -SO2OR7, -SO2O(C1 - 8알킬), -NHNH2, -NHNHSO2R7, -NH(CH2)nR4, -NHCO2R7, -NHCO2(C1 - 8알킬), -NHSO2O(C1 - 8알킬), -NHSO2OR7, -NHSO-2NH2, -NH(CH2)nCOR4, -NH(CH2)nOR4, -NH(CH2)nSR7, -NH(CH2)nSO2R7, -NH(CH2)nNHCOR4, -NH(CH2)nN(C1- 8알킬)COR4, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nNHCOR4, -NH(CH2)nNHNHSO2R7, -NH(CH2)nNHSO2R4, -NH(CH2)nN(C1- 8알킬)SO2R4, -NH(CH2)nN(NH2)R7, -NH(CH2)nN[N(C1-8알킬)2]R7, -N(C1 - 8알킬)CO2R7, -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2O(C1-8알킬), -N(C1 - 8알킬)SO2OR7, -N(C1 - 8알킬)SO-2NH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1-8알킬)NH2, -NHNHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)NHCO(C1- 8알킬), -NHNHCOR7, -N(C1 - 8알킬)NHCOR7, -N(C1 - 8알킬)-(CH2)nR4, -N(C1 - 8알킬)(CH2)nCOR4, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nCOR4, -(CH2)nR4, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R4, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, -(CH2)nOR4, -(CH2)nSR4, -(CH2)nSR3, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nN(NH2)R7 또는 -(CH2)nN[N(C1 -8 알킬)2]R7 중에서 선택되는 것이고,
    R2는 제1항에 정의된 것과 같으며,
    'Y'는
    (a)-C(O)NRaRb,
    (b)-NRcC(X)NRaRb,
    (c)-NRcC(X)NRdRe,
    (d)-NRcC(O)ORf,
    (e)-NRcC(O)C(O)Rg 로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    X는 산소 또는 황 중에서 선택되며,
    Ra와 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 또는 벤즈이미 다졸릴로 구성된 군에서 선택되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것이고, 상기 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로
    (1) 할로, (2) 히드록시, (3) 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬, 상기 치환기는 아미노, C1 -3 알콕시, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, 및 히드록시, (4) -O(C1-8알킬), (5) 니트로, (6) 아미노, (7) 모노(C1-8알킬)아미노, (8) 디(C1-8알킬)아미노, (9) -COOH, (10) -CO(C1 - 8알킬), (11) -CONH2 , (12) -CONH(C1 - 8알킬), (13) -CON(C1-8알킬)2, (14) -CO2(C1 - 8알킬), (15) 포르밀, (16) =NOH, (17) CF3, (18) CN, (19) -NHSO2NH2 , (20) -NHCO(C1 - 8알킬), (21) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (22) -NHSO2(C1-8알킬), (23) -N(C1 - 8알킬)SO2(C1- 8알킬), (24) -NHSO2CF3, (25) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), (26) -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, (27) -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, (28)-NHSO2NH(C1 - 8알킬), (29) -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, (30) -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, (31) -NHCONH2, (32) -NHCONH(C1 - 8알킬), (33) -NHCON(C1 - 8알킬)2, (34) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (35) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), (36) -N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, (37) -S(C1 - 8알킬), (38) -SO2(C1 - 8알킬), (39) -SO3H, (40) -SO2O(C1 - 8알킬), (41) -SO2NH2, (42) -SO2N(C1 -8알킬)2, (43) -SO2NH(C1 - 8알킬), (44) -NHC(NH)NH2, (45) 치환되지 않거나 할로, 니 트로, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 히드록시, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -N(C1 - 8알킬)NH2 중에서 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되는 페닐, (46) 치환되지 않거나 할로, C1 - 3알킬, C1-3알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 피리딜, (47) -CO (선택적으로 치환되는 헤테로아릴), (48) -CO (선택적으로 치환되는 헤테로사이클), (49) -O (선택적으로 치환되는 헤테로아릴), (50) -O (선택적으로 치환되는 헤테로사이클), (51) 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, (52) -NH (선택적으로 치환되는 헤테로사이클)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며,
    선택적으로 치환되는 헤테로사이클과 헤테로아릴 고리상의 상기 치환기는 히드록시, C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -NHCO(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), -NHCO2(C1 - 8알킬), -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8알킬), -NHNH2, -N(C1 - 8알킬)N(C1- 8알킬)2, -NHSO2(C1 - 8알킬), -NHSO2NH2 또는 -N(C1-8알킬)NH2 로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기이며,
    Rc와 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 중에서 선택되는 것이고,
    Re는 R7, -SO2R7, -SO2R3 , -SO2R4, _-COR7, -(CH2)n-R7, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nSR7, -(CH2)nSO2R7, -(CH2)nNHCOR7, -(CH2)nNHSO2R7 , -(CH2)nN(C1-8알킬)COR7, -(CH2)nNHNHSO2R7, -(CH2)nNHSO2R4, -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R4, -(CH2)nN(NH2)R7, -(CH2)nN[N(C1-8알킬)2]R7, -NHSO2R7, 선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로부터 선택되는 것인데, 이 때 치환기는 C1 -3 알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 또는 히드록시이고,
    Rf는 (1)선택적으로 치환되는 C1 - 8알킬로서, 그 치환기는 C1 - 3알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1 - 3알킬, 페닐, 또는 히드록시 중에서 선택되는 것, (2) -R3, (3) -R4, (4) 치환되지 않거나 또는 R2로 치환되는 페닐, (5) -(CH2)nR7, (6) -(CH2)nCOR7, (7) -(CH2)nNRcR7 , (8) -(CH2)nNHSO2R7, (9) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)SO2R7, (10) -(CH2)nNHCOR7, (11) -(CH2)nN(C1 - 8알킬)COR7, (12) -(CH2)nOR7, (13) -(CH2)nSR7, (14) -(CH2)nSO2R7, (15) -(CH2)nNHNHSO2R7, (16) -(CH2)nN(NH2)R7, (17) -(CH2)nN{N(C1-8 알킬)2}R7 또는 (18) CCl3으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    Rg는 (1) 모노(C1-8알킬)아미노, (2) 디(C1-8알킬)아미노, (3) NH2, (4) -NHR7, (5) -NRc(CH2)nR7, (6) -NRc(CH2)nCOR7, (7) -NH(CH2)nO(C1- 8알킬), (8) -NRc(CH2)nOR7, (9) -NRc(CH2)nNHSO2R7, (10) -NRc(CH2)nN(C1- 8알킬)SO2R7, (11) -NRc(CH2)nSO2R7, (12) -NRcSO2R7, (13) -NRc(CH2)nSR7, (14) -N(NH2)R7, (15) -N[N(C1 - 8알킬)2]R7, (16) -NRc(CH2)nNHNHSO2R7, (17) -NRc(CH2)nN(NH2)R7, (18) -NRc(CH2)nN[N(C1- 8알킬)2]R7, (19) -NRc(CH2)nNHCOR7, (20) -NHNHSO2R7, (21) 고리 질소 원자를 통하여 부착되어 있으며, 아지리디닐, 아제파닐, 아제틴디닐, 아조카닐, 아제피닐, 디아제파닐, 디아조카닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리도닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸라닐, 옥사제타닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피로일, 피롤로닐, 피롤리도닐, 피라졸릴, 피라졸로닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 티아졸리디닐, 티아제파닐, 티아지닐, 티아조카닐, 티아제타닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 또는 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택되는, 선택적으로 치환되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    상기 선택적으로 치환되는 삼원 내지 십원 단일고리 또는 두고리 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리 상의 치환기는 (1) 할로, (2) 히드록시, (3) C1 - 8알킬, 치환되지 않거나 다음 중의 하나로 치환되는다. C1 - 3알콕시, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1 - 3알킬, 히드록시, (4) -O(C1 - 8알킬), (5) 니트로, (6) 아미노, (7) 모노(C1 - 8알킬)아미노, (8) 디(C1-8알킬)아미노, (9) -COOH, (10) -CO(C1 - 8알킬), (11) -CONH2 , (12) -CONH(C1 - 8알킬), (13) -CON(C1 - 8알킬)2, (14) CO2(C1 - 8알킬), (15) 포르밀, (16) =NOH, (17) CF3 , (18) CN, (19) -NHSO2NH2 , (20) -NHCO(C1 - 8알킬), (21) -N(C1 - 8알킬)CO(C1-8알킬), (22) -NHSO2(C1 - 8알킬), (23) -N(C1 - 8알킬)SO2(C1- 8알킬), (24) -NHSO2CF3, (25) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1- 8알킬), (26) -N(C1 - 8알킬)SO2CF3, (27) -N(C1 - 8알킬)SO2NH2, (28) -NHSO2NH(C1 - 8알킬), (29) -NHSO2N(C1 - 8알킬)2, (30) -N(C1 - 8알킬)SO2N(C1- 8알킬)2, (31) -NHCONH2, (32) -NHCONH(C1 - 8알킬), (33) -NHCON(C1-8알킬)2, (34) -N(C1 - 8알킬)CO(C1- 8알킬), (35) -N(C1 - 8알킬)CO2(C1-8 알킬), (36) -N(C1 - 8알킬)CON(C1-8알킬)2, (37) -S(C1 - 8알킬), (38) -SO2(C1 - 8알킬), (39) -SO3H, (40) -SO2O(C1 - 8알킬), (41) -SO2NH2, (42) -SO2N(C1 - 8알킬)2, (43) -SO2NH(C1 - 8알킬), (44) -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기이며,
    n은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 중에서 선택되며,
    R3는 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 고리 중에서 선택되는 것으로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지며,
    R4는 존재하는 경우에 각각 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠 원 헤테로사이클 고리로서, 상기 치환은 R2로 표시되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지며,
    R5는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 CF3 중에서 선택되는 것이고,
    R6는 존재하는 경우에 각각 수소, -O(C1 - 8알킬), 할로, C1 - 6알킬, 모노(C1-6알킬)아미노 또는 디(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이며,
    R7은 존재하는 경우에 각각
    1. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 아릴;
    2. 선택적으로 치환되는 단일고리 삼원 내지 칠원 헤테로아릴 또는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로사이클이고, 이때 R7에 대한 치환은 R2로 표시되는 기를 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 이루어지는 것인 화합물.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R2는 질소, 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환되는 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 선택적으로 치환되는 삼원 내지 칠원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 피롤리디닐 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 티아졸리디닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, Ra와 Rb는 선택적으로 치환되는 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 피롤리디닐 피롤일, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 이미다졸릴 중에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, X는 산소인 화합물.
  8. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R5는 수소 또는 메틸 중에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, n은 독립적으로 1 또는 2 중에서 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물:
    1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 1);
    1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 (화합물 번호 2);
    1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 3);
    1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 번호 4);
    1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 5);
    1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 6);
    1-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 7);
    1-(4-니트로-페닐)-4-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-2-온 (화합물 번호 8);
    1-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 번호 9);
    3-퀴놀린-2-일-1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번 호 10);
    1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 11);
    1-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 12);
    4-모르폴린-4-일-2-{3-옥소-3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 번호 13);
    1-{4-[4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 14);
    1-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 15);
    1-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 16);
    N-(4-{2-옥소-4-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-아세트아미드 (화합물 번호 17);
    4-이미다졸-1-일-2-[3-옥소-3-(4-트리클로로메톡시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 번호 18);
    피롤리딘-1-카르복실산 {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 19);
    3-퀴놀린-2-일-1-{4-[4-(테트라하이드로-퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르 보닐]-페닐}-프로페논 (화합물 번호 20);
    1-{4-[4-(퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 21);
    1-[4-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 22);
    {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 23);
    {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르 (화합물 번호 24);
    1-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 번호 25);
    1-벤젠설포닐-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 26);
    4-(3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-벤조산 에틸 에스테르 (화합물 번호 27);
    1-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 28);
    {4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 29);
    {4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 이소부틸 에스테르 (화합물 번호 30);
    {4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 31);
    1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-(6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 32);
    1-피리딘-2-일-3-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 33);
    1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-(6-메틸설파닐-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 34);
    1-{4-[3-(5,6,7-트리메톡시-6,7-디하이드로-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-온 (화합물 번호 35);
    1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 36);
    3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 37);
    1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-온 (화합물 번호 38);
    1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 39);
    1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 40);
    1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 (화합물 번호 41);
    3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 42);
    1-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐)-페닐]-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 43);
    1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 44);
    1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 옥심 (화합물 번호 45);
    2-{3-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-설폰산 아미드 (화합물 번호 46);
    2-{3-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-설폰산 아미드 (화합물 번호 47);
    1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 48);
    1-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 49);
    1-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-(2-피롤리딘-1- 일-퀴놀린-3-일)-프로페논 (화합물 번호 50);
    1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 51);
    1-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 52);
    1-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-우레아 (화합물 번호 53);
    1-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 54);
    1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 55);
    3-[6-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H피라졸3-일)-퀴놀린-2-일]-1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 56);
    1-시클로헥실-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 57);
    2,2-디메틸-N-(2-{3-옥소-3-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-일)-프로피온아미드 (화합물 번호 58);
    1-벤젠설포닐-3-{4-[3-(6-메틸-4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 59);
    1-{4-[3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4- 카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 60);
    피페리딘-1-카르복실산 {4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 61);
    3-(6-메틸설파닐-4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 62);
    3-(6-메탄설포닐-4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 63);
    {4-[3-(6-[1, 2, 3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 64);
    1-벤조일-3-{4-[3-(6-[1,2,3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 65);
    {4-[3-(6-[1, 2, 3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 66);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 67);
    {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 68);
    {5-메톡시-2-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 69);
    프로필-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 70);
    {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 71);
    2,2-디메틸-N-{1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-일}-프로피온아미드 (화합물 번호 72);
    1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 (화합물 번호 73);
    {4-[3-(6-[1, 2, 3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 74);
    1-(4-메틸-벤젠설포닐)-3-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 75);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 76);
    N-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 77);
    2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드 (화합물 번호 78);
    2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드 (화합물 번호 79);
    N-{4-[3-(2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화 합물 번호 80);
    2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-{4-[3-(2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-아세트아미드 (화합물 번호 81);
    N-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-N'-프로필-옥살아미드 (화합물 번호 82);
    2-모르폴린-4-일-N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드 (화합물 번호 83);
    (4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 84);
    N-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-2-피페리딘-1-일-아세트아미드 (화합물 번호 85);
    5'-[3-옥소-3-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카르복실산 (화합물 번호 86);
    2-옥소-2-피페리딘-1-일-N-{4-[3-(4-피롤-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-아세트아미드 (화합물 번호 87);
    2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-{4-[3-(4-피롤-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-아세트아미드 (화합물 번호 88);
    C,C,C-트리플루오로-N-{1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드 (화합물 번호 89);
    {4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피리딘- 2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 90);
    {4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르 (화합물 번호 91);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 (화합물 번호 92);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 93);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 3-페닐-알릴 에스테르 (화합물 번호 94);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 95);
    {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 96);
    3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 97);
    3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 98);
    1-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 99);
    1-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-(3-히드록시-퀴 녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 100);
    1-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 101);
    1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 (화합물 번호 102);
    N-(1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (화합물 번호 103);
    1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 104);
    1-{4-[3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-아크릴로일]-벤조일}-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 번호 105);
    3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-1-[4-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 106);
    2-{3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-3H-퀴나졸린-4-온 (화합물 번호 107);
    2-{3-옥소-3-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-3H-퀴나졸린-4-온 (화합물 번호 108);
    2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-3H-퀴나졸린-4-온 (화합물 번호 109);
    (4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르 밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 110);
    (4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 111);
    (4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 112);
    1-벤젠설포닐-3-(4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-우레아 (화합물 번호 113);
    N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-2-옥소-2-피페리딘-1-일-아세트아미드 (화합물 번호 114);
    N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 115);
    2-옥소-2-피페리딘-1-일-N-{4-[3-(2-피페리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-아세트아미드 (화합물 번호 116);
    2-옥소-2-피페리딘-1-일-N-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 117);
    2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 118);
    N-프로필-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 119);
    N-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 120);
    N-(2-메톡시-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 121);
    1-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 122);
    3-퀴녹살린-2-일-1-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-프로페논 (화합물 번호 123);
    1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 124);
    1-[4-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-프로페논 (화합물 번호 125);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 126);
    1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 127);
    2,2-디메틸-N-{1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-일}-프로피온아미드 (화합물 번호 128);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페라진-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 129);
    N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 130);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 131);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 132);
    1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 133);
    N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 134);
    1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 135);
    N-(2-{3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-벤젠설폰아미드 (화합물 번호 136);
    N-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 137);
    2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 138);
    1-벤젠설포닐-히드라지노-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 139);
    1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 140);
    1-[2-(피리딘-4-일옥시)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레 아 (화합물 번호 141);
    1-(모르폴린-4-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 142);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 번호 143);
    4-(3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-벤조산 (화합물 번호 144);
    4-(3-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-벤조산 (화합물 번호 145) ;
    1-(4-메틸-티오펜-2-일)-3-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 146);
    N-(2-{3-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (화합물 번호 147);
    1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-(5,6,7-트리메톡시-퀴놀린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 148);
    1-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-피리딘-2-일-우레아 (화합물 번호 149);
    1-시클로헥실-3-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 150);
    1-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합 물 번호 151);
    1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-프로페논 (화합물 번호 152);
    1-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-프로페논 (화합물 번호 153);
    1-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-벤조일}-피페리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 번호 154);
    1-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 155);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-설포닐)-에틸 에스테르 (화합물 번호 156);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸 에스테르 (화합물 번호 157);
    [4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-벤젠설포닐아미노-에틸 에스테르 (화합물 번호 158);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(N-피리딘-2-일-히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 159);
    1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 160);
    1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이 피리디닐-5'-일)-부트-2-엔-1-온 (화합물 번호 161);
    4,4,4-트리플루오로-1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-3-일-부트-2-엔-1-온 (화합물 번호 162);
    N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-2-옥소-2-피페리딘-1-일-아세트아미드 (화합물 번호 163);
    2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-퀴놀린-3-일-부트-2-에노일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 164);
    모르폴린-4-카르복실산 {4-[4,4,4-트리플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 165);
    모르폴린-4-카르복실산 {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 166);
    N-[2-(3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-에틸]-니코틴아미드 (화합물 번호 167);
    1-[2-(피페리딘-4-일옥시)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 168);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 169);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 170);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 (화합물 번호 171);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 172);
    {4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 173);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 174);
    2-{3-옥소-3-[4-(티오펜-2-일메톡시카르보닐아미노)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-카르복실산 (화합물 번호 175);
    {4-[3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 176);
    {4-[3-(6-테트라졸-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일 메틸 에스테르 (화합물 번호 177);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피리딘-2-일 메틸 에스테르 (화합물 번호 178);
    4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 179);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 번호 180);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 1-메틸- 1H-피롤-3-일 에스테르 (화합물 번호 181);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 이속사졸-3-일 에스테르 (화합물 번호 182);
    [4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸 에스테르 (화합물 번호 183);
    [4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(4-메틸-피페라진-1-설포닐아미노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 184);
    [4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(4-메틸-피페라진-1-설포닐아미노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 185);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 2-벤젠설포닐아미노-에틸 에스테르 (화합물 번호 186);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 187);
    [4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-[(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 188);
    [4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(N-피리딘-2-일-히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 189);
    [4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-[N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-히드라지노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 190);
    [4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(N'-벤젠설포닐-히드라지 노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 191);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 192);
    1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 193);
    1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 194);
    1-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 195);
    1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피페리딘-4-설포닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 196);
    4-메틸-피페라진-1-설폰산(2-{3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-아미드 (화합물 번호 197);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피페리딘-4-일설파닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 198);
    1-{2-[N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 199);
    1-{2-[N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 200);
    1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일 -피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 201);
    1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 202);
    1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]우레아 (화합물 번호 203);
    1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 204);
    1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 205);
    1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-티오모르폴린 1, 1- 디옥시드-4-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 206);
    1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 207) ;
    피페리딘-4-카르복실산 [2-(3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-에틸]-아미드 (화합물 번호 208);
    N-(2-{3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-니코틴아미드 (화합물 번호 209);
    1-[2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-에틸]-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 210);
    1-[2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)- 페닐]-우레아 (화합물 번호 211);
    1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)페닐]-우레아 (화합물 번호 212);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(피페라진-1-설포닐)-우레아 (화합물 번호 213);
    1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 214);
    1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 215);
    N-(2-피페라진-1-일-에틸)-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 216);
    N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-N'-(2-피페라진-1-일-에틸)-옥살아미드 (화합물 번호 217);
    1-[2-({4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐아미노옥살릴}-아미노)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 번호 218);
    N-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 219);
    N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-N'-[2-(피리딘-2-일-설포닐)-에틸]-옥살아미드 (화합물 번호 220);
    N-[2-(피페리딘-4-일설파닐)-에틸]-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐] -옥살아미드 (화합물 번호 221);
    N-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-N'-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 222);
    2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-2-옥소-N-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 223);
    2-옥소-2-(N-페닐-히드라지노)-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 224);
    2-옥소-2-(피페라진-1-설포닐아미노)-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 225);
    2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 226);
    N-[2-(피페라진-1-설포닐아미노)-에틸]-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 227);
    2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-2-옥소-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 228);
    N-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 229);
    N-{2-[(피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 230);
    N-{2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로 일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 231);
    N-{2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 232);
    1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 233);
    (2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-일)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 234);
    (6-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-피리딘-2-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 235);
    1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-{6-[(피페리딘-1-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 236);
    1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-[6-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-프로페논 (화합물 번호 237);
    1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 238);
    벤젠설폰산 N'-(6-{3-옥소-3-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-피리딘-2-일)-히드라지드 (화합물 번호 239);
    (6-{3-[4-(3-벤젠설포닐-우레이도)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-피리딘-2-일)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 240);
    모르폴린-4-카르복실산 (4-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2- 일]-아크릴로일}-페닐)-아미드 (화합물 번호 241);
    {2-[3-(4-에톡시카르보닐아미노-페닐)-3-옥소-프로페닐]-퀴놀린-6-일}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 242);
    {2-[3-옥소-3-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-퀴놀린-4-일}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 243);
    [2-(3-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸아미노]-페닐}-3-옥소-프로페닐)-퀴놀린-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 244);
    1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-우레아 (화합물 번호 245);
    1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 246);
    N-(1-{4-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드 (화합물 번호 247);
    (1-{4-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-피페리딘-4-일)- 설포닐우레아 (화합물 번호 248);
    1-{4-[4-(4-시클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-피리딘-2-일-프로페논 (화합물 번호 249);
    [6-(3-옥소-3-{4-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-카르보닐]-페닐}-프로페닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 250);
    [6-(3-옥소-3-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르보닐]-페닐}-프로페 닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 251).
  11. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물:
    N-(4-{2-옥소-4-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-페닐)-아세트아미드 (화합물 번호 17);
    3-퀴놀린-2-일-1-{4-[4-(테트라하이드로-퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-프로페논 (화합물 번호 20);
    1-{4-[4-(퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-퀴놀린-2-일-프로페논 (화합물 번호 21);
    {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 23);
    {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2,2-디메틸-프로필 에스테르 (화합물 번호 24);
    {4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 29);
    {4-[3-(4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 이소부틸 에스테르 (화합물 번호 30);
    {4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 31);
    1-[4-(2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐)-페닐]-3-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-프로페논 (화합물 번호 43);
    1-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페리딘-4-온 옥심 (화합물 번호 45);
    1-벤젠설포닐-3-{4-[3-(6-메틸-4-피페리딘-1-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 59);
    {4-[3-(6-[1,2,3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 64);
    {4-[3-(6-[1,2,3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 66);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 67);
    {5-메톡시-2-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 69);
    프로필-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 70);
    {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 71);
    {4-[3-(6-[1, 2, 3]티아디아졸-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 74);
    1-(4-메틸-벤젠설포닐)-3-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 75);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 76);
    (4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 84);
    5'-[3-옥소-3-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카르복실산 (화합물 번호 86);
    {4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 90);
    {4-[3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르 (화합물 번호 91);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 (화합물 번호 92);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 93);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 3-페닐-알릴 에스테르 (화합물 번호 94);
    {4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 95);
    {4-[3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 96);
    (4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 110);
    (4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 111);
    (4-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 112);
    1-벤젠설포닐-3-(4-{3-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아크릴로일}-페닐)-우레아 (화합물 번호 113);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 126);
    1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 127);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-피페라진-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 129);
    N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 130);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 131);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 132);
    1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 133);
    N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N'-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-옥살아미드 (화합물 번호 134);
    1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]- 우레아 (화합물 번호 135);
    1-벤젠설포닐-히드라지노-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 139);
    1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 140);
    1-(모르폴린-4-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 142);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 번호 143);
    1-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 155);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-설포닐)-에틸 에스테르 (화합물 번호 156);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸 에스테르 (화합물 번호 157);
    [4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-벤젠설포닐아미노-에틸 에스테르 (화합물 번호 158);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-(N-피리딘-2-일-히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 159);
    1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 160);
    1-[4-(피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)-부트-2-엔-1-온 (화합물 번호 161);
    4,4,4-트리플루오로-1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-퀴놀린-3-일-부트-2-엔-1-온 (화합물 번호 162);
    N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-2-옥소-2-피페리딘-1-일-아세트아미드 (화합물 번호 163);
    2-모르폴린-4-일-2-옥소-N-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-퀴놀린-3-일-부트-2-에노일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 164);
    모르폴린-4-카르복실산 {4-[4,4,4-트리플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-퀴놀린-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 165);
    모르폴린-4-카르복실산 {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-부트-2-에노일]-페닐}-아미드 (화합물 번호 166);
    N-[2-(3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-에틸]-니코틴아미드 (화합물 번호 167);
    1-[2-(피페리딘-4-일옥시)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 168);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 169);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 170);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-에틸 에스테르 (화합물 번호 171);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2- [1,2,4]트리아졸-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 172);
    {4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에틸 에스테르 (화합물 번호 173);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 174);
    2-{3-옥소-3-[4-(티오펜-2-일메톡시카르보닐아미노)-페닐]-프로페닐}-퀴놀린-6-카르복실산 (화합물 번호 175);
    {4-[3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 176);
    {4-[3-(6-테트라졸-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 티오펜-2-일 메틸 에스테르 (화합물 번호 177);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 피리딘-2-일 메틸 에스테르 (화합물 번호 178);
    4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 179);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 번호 180);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 1-메틸- 1H-피롤-3-일 에스테르 (화합물 번호 181);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 이속사졸-3-일 에스테르 (화합물 번호 182);
    [4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸 에스테르 (화합물 번호 183);
    [4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(4-메틸-피페라진-1-설포닐아미노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 184);
    [4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(4-메틸-피페라진-1-설포닐아미노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 185);
    (4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-카르밤산 2-벤젠설포닐아미노-에틸 에스테르 (화합물 번호 186);
    {4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-카르밤산 2-[(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 187);
    [4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-[(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 188);
    [4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(N-피리딘-2-일-히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 189);
    [4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-[N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-히드라지노]-에틸 에스테르 (화합물 번호 190);
    [4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-카르밤산 2-(N'-벤젠설포닐- 히드라지노)-에틸 에스테르 (화합물 번호 191);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 192);
    1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 193);
    1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 194);
    1-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 195);
    1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피페리딘-4-설포닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 196);
    4-메틸-피페라진-1-설폰산(2-{3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-아미드 (화합물 번호 197);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-[2-(피페리딘-4-일설파닐)-에틸]-우레아 (화합물 번호 198);
    1-{2-[N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 199);
    1-{2-[N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-히드라지노]-에틸}-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 200);
    1-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 201);
    1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 202);
    1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]우레아 (화합물 번호 203);
    1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 204);
    1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 205);
    1-{4-[3-(6-피페라진-1-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(2-티오모르폴린 1, 1- 디옥시드-4-일-에틸)-우레아 (화합물 번호 206);
    1-(2-피페라진-1-일-에틸)-3-{4-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-6'-일)-아크릴로일]-페닐}-우레아 (화합물 번호 207) ;
    피페리딘-4-카르복실산 [2-(3-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-우레이도)-에틸]-아미드 (화합물 번호 208);
    N-(2-{3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레이도}-에틸)-니코틴아미드 (화합물 번호 209);
    1-[2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-에틸]-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 210);
    1-[2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-에틸]-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 211);
    1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)페닐]-우레아 (화합물 번호 212);
    1-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-3-(피페라진-1-설포닐)-우레아 (화합물 번호 213);
    1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-퀴녹살린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 214);
    1-(피페라진-1-설포닐)-3-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-우레아 (화합물 번호 215);
    N-(2-피페라진-1-일-에틸)-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 216);
    N-{4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐}-N'-(2-피페라진-1-일-에틸)-옥살아미드 (화합물 번호 217);
    1-[2-({4-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-아크릴로일]-페닐아미노옥살릴}-아미노)-아세틸]-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 번호 218);
    N-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 219);
    N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-N'-[2-(피리딘-2-일-설포닐)-에틸]-옥살아미드 (화합물 번호 220);
    N-[2-(피페리딘-4-일설파닐)-에틸]-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 221);
    N-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸]-N'-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 222);
    2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-2-옥소-N-[4-(3-퀴놀린-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 223);
    2-옥소-2-(N-페닐-히드라지노)-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 224);
    2-옥소-2-(피페라진-1-설포닐아미노)-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 225);
    2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 226);
    N-[2-(피페라진-1-설포닐아미노)-에틸]-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 227);
    2-(N'-벤젠설포닐-히드라지노)-2-옥소-N-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-아세트아미드 (화합물 번호 228);
    N-{2-[N-(6-메틸-피리딘-2-일)-히드라지노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 229);
    N-{2-[(피페라진-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 230);
    N-{2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 231);
    N-{2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-N'-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-페닐]-옥살아미드 (화합물 번호 232);
    N-(1-{4-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드 (화합물 번호 247);
    (1-{4-[4-(3-피리딘-2-일-아크릴로일)-벤조일]-피페라진-1-일}-피페리딘-4-일)- 설포닐우레아 (화합물 번호 248);
    1-{4-[4-(4-시클로헥실아미노-피페리딘-1-일)-피페라진-1-카르보닐]-페닐}-3-피리딘-2-일-프로페논 (화합물 번호 249).
  12. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합 물:
    1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 233);
    (2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-퀴놀린-6-일)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 234);
    (6-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-피리딘-2-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (화합물 번호 235);
    1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-3-{6-[(피페리딘-1-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 236);
    1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-[6-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-프로페논 (화합물 번호 237);
    1-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(피리딘-2-설포닐)-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 238);
    벤젠설폰산 N-[2-(6-{3-옥소-3-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로페닐}-피리딘-2-일아미노)-에틸]-히드라지드 (화합물 번호 239);
    (6-{3-[4-(3-벤젠설포닐-우레이도)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-피리딘-2-일)-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 240);
    모르폴린-4-카르복실산 (4-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-아미드 (화합물 번호 241);
    {2-[3-(4-에톡시카르보닐아미노-페닐)-3-옥소-프로페닐]-퀴놀린-6-일}-카르 밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 242);
    {2-[3-옥소-3-(4-페녹시카르보닐아미노-페닐)-프로페닐]-퀴놀린-4-일}-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 243);
    [2-(3-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸아미노]-페닐}-3-옥소-프로페닐)-퀴놀린-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 244);
    1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(4-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-피리딘-2-일]-아크릴로일}-페닐)-우레아 (화합물 번호 245);
    1-[4-(3-디메틸아미노-피라졸-1-카르보닐)-페닐]-3-{6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-피리딘-2-일}-프로페논 (화합물 번호 246);
    [6-(3-옥소-3-{4-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-카르보닐]-페닐}-프로페닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 메틸 에스테르 (화합물 번호 250);
    [6-(3-옥소-3-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르보닐]-페닐}-프로페닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 번호 251).
  13. 치료학적 유효량의 화학적 화합물을 이를 필요로 하는 살아 있는 포유류 유기체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 제1항에 정의된 일반식 (I)로 표시되는 1종 이상의 2-프로펜-1-온 유도체인, 살아 있는 포유류 유기체의 체세포 내에서 HSP-70 발현을 유도함으로써 인간을 비롯한 살아 있는 포유류 유기체의 병리학적 스트레스에 수반하는 질환을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 병리학적 스트레스에 수반하는 질환은 심장마비, 심근경색증, 염증성 장애, 간독성, 패혈증, 바이러스성 질환, 동종이식 거부반응, 종양성 질환, 위점막 손상, 뇌출혈, 내피 기능장애, 당뇨병 합병증, 신경 손상 질환, 외상후 신경 손상, 급성 신부전증, 녹내장 및 노화 관련 피부 변성 중에서 선택되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 병리학적 스트레스에 수반하는 질환은 심장마비인 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 병리학적 스트레스에 수반하는 질환은 심근경색증인 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 병리학적 스트레스에 수반하는 질환은 염증성 장애인 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 당뇨병 합병증은 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막증 및 상처 치유 지연 중에서 선택되는 것인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 신경 손상 질환은 알츠하이머 병, 근위축성측삭경화증(筋萎縮性側索硬化症) 및 파킨슨씨 병 중에서 선택되는 것인 방법.
  20. 치료학적 유효량의 제1항에 정의된 일반식 (I)의 화합물 1종 이상을 약학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 경구 제형 또는 비경구 제형의 형태인 것인 약학 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 액제, 주입액 또는 현탁액 형태인 것인 약학 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 총 조성물에 대하여 대략 0.5 중량% 내지 90 중량% 범위의 농도 수준으로 1 내지 1000 mg의 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 것인 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 더욱 바람직하게는, 총 조성물에 대하여 대략 10 중량% 내지 70 중량% 범위의 농도 수준으로 20 내지 500 mg의 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 것인 약학 조성물.
  25. 살아 있는 포유류 유기체의 체세포 내에서 HSP-70의 발현을 유도함으로써 인간을 비롯한 살아 있는 포유류 유기체의 병리학적 스트레스에 수반하는 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항에 정의된 일반식 (I)로 표시되는 1종 이상의 화 합물의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 병리학적 스트레스에 수반하는 질환은 심장마비, 심근경색증, 염증성 장애, 간독성, 패혈증, 바이러스성 질환, 동종이식 거부반응, 종양성 질환, 위점막 손상, 뇌출혈, 내피 기능장애, 당뇨병 합병증, 신경 손상 질환, 외상후 신경 손상, 급성 신부전증, 녹내장 및 노화 관련 피부 변성 중에서 선택되는 것인 용도.
  27. 제26항에 있어서, 상기 병리학적 스트레스에 수반하는 질환은 심장마비인 것인 용도.
  28. 제26항에 있어서, 상기 병리학적 스트레스에 수반하는 질환은 심근경색증인 것인 용도.
  29. 제26항에 있어서, 상기 병리학적 스트레스에 수반하는 질환은 염증성 장애인 것인 용도.
  30. 제26항에 있어서, 상기 당뇨병 합병증은 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막증 및 상처 치료 지연 중에서 선택되는 것인 용도.
  31. 제26항에 있어서, 상기 신경 손상 질환은 알츠하이머 병, 근위축성측삭경화증 및 파킨슨씨 병 중에서 선택되는 것인 용도.
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