[go: up one dir, main page]

KR20060129401A - 카이메이즈의 신규 억제제 - Google Patents

카이메이즈의 신규 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20060129401A
KR20060129401A KR1020067016876A KR20067016876A KR20060129401A KR 20060129401 A KR20060129401 A KR 20060129401A KR 1020067016876 A KR1020067016876 A KR 1020067016876A KR 20067016876 A KR20067016876 A KR 20067016876A KR 20060129401 A KR20060129401 A KR 20060129401A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
alkoxy
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020067016876A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101182143B1 (ko
Inventor
마이클 제이. 하와킨스
마이클 엔. 그레코
유진 포엘
가르아벨라 로렌스 데
브루스 이. 메리엔오프
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20060129401A publication Critical patent/KR20060129401A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101182143B1 publication Critical patent/KR101182143B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물, 그의 조성물, 중간물질 및 유도체의 제조방법, 및 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환 치료방법에 관한 것이다.
카이메이즈, 억제제, 세린 프로테아제

Description

카이메이즈의 신규 억제제{Novel Inhibitors of Chymase}
본 발명은 특정 신규 화합물, 상기 화합물, 그의 조성물, 중간물질 및 유도체의 제조방법, 그리고 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환의 치료방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명의 화합물은 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환을 치료하는데 있어서 유용한 세린 프로테아제 억제제이다.
세린 프로테아제는 혈액 응고, 보체 활성화, 포식작용 (phagocytosis) 및 손상된 세포 조직의 전환과 같은 생리적 과정에 관여하는 넓은 클래스의 단백질분해효소를 대표한다. 인간 카이메이즈 (EC.3.4.21.39)는 비만세포 분비과립에 주로 위치하는, 글리코실화된 단량체 키모트립신-유사 세린 프로테아제 (MW = 30 kDa)이다. 카이메이즈는 세포외 매트릭스 단백질의 분해, 안지오텐신 Ⅱ로의 안지오텐신 I의 절단 (래트에서는 제외), 및 매트릭스 프로테아제 및 사이토카인의 활성화를 포함한, 다양한 기능을 가지는 것으로 사료된다. 내인성적으로, 카이메이즈는 세르핀 α1-항키모트립신 및 αl-단백질분해효소에 의해 조절된다.
카이메이즈의 정확한 병리학적 역할은 아직 밝혀지지 않았으나, 카이메이즈 는 미세혈관 누출, 중성구 축적, 점액 분비의 자극, 및 사이토카인의 조정에 관여한다. 잠재적인, 카이메이즈-민감성 억제제는 천식, 폐순환 염증, 및 만성폐쇄폐병 (COPD)과 같은 비만세포-매개 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다. 카이메이즈는 심장벽 및 혈관벽 안지오텐신 Ⅱ의 생성에 관여할 수 있기 때문에, 억제제는 심장 비대뿐만 아니라, 혈관벽 손상 및 염증 (죽상경맥동화증/재협착증)에 대한 항고혈압 치료제로 중요하게 사용될 수 있다. 그러므로, 카이메이즈의 저분자 억제제는 유용한 치료제를 대표하는 경향이 있다.
Beers 등의 미국특허 5,508,273 및 다른 문헌 (Bio유기 & Med . Chem . Lett., 1995, 5(16), 1801-1806)은 골소모병 (bone wasting diseases) 치료에 있어서 유용한 포스포늄산 화합물을 기재하고 있다. 좀더 상세하게, 1-나프틸메틸포스포늄산 유도체는 하기 식의 파골성 산인산효소 억제제로 기재되어 있다:
Figure 112006059869096-PCT00001
그러므로, 본 발명의 목적은 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환의 치료에 유용한 세린 프로테아제 억제제, 보다 상세하게는 카이메이즈의 억제제인 포스포늄산 및 포스핀산 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 포스포늄산 또는 포스핀산 화합물, 그의 조성물, 중간물질 및 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환의 치료 방 법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112006059869096-PCT00002
화학식 (I)
상기 식에 있어서,
R1은 수소 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
Figure 112006059869096-PCT00003
은 아릴, 헤테로아릴, 벤조 축합된 헤테로사이클릴, n은 0이고 R2 또는 R3 중 하나가 페닐인 시클로프로필, 및 벤조 축합된 시클로알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 링 A는 R2 및 R3에 의해 임의로 치환되고;
R2는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, C2 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, -OCF3, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 한 개 내지 두 개의 치환기이며; 더욱이, R2는 링 A가 헤테로아릴 또는 벤조 축합된 헤테로사이클릴인 경우 임의의 옥소이며; 여기서, R2의 아릴-함유 치환기 중 어느 것은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1-6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서, 앞서 언급한 R2의 C1 - 6알킬 또는 C2 - 6알콕시 함유 치환기 중 어느 것은 -NR11R12, 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며; 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소; 하이드록시, 아릴,-C(=O)C1- 4알콕시, 또는 -NR15R16에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 또는 아릴이며;
R15 및 R16은 수소, C1 - 6알킬, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기이며, 상기 R15 및 R16은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성하고;
R3은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, Cl - 6알킬티오, -OCF3, -OCH2(C2-6)알케닐, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, -NHC(=O)Cy, -N(C1 - 6알킬)C(=O)Cy, -(NC(=O))2NH2, -C(=O)C1- 4알콕시, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH시클로알킬, -C(=O)N(C1-6알킬)시클로알킬, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(C1- 6알킬)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)C1-6알킬, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -CO2H, 우레이도 (ureido), 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 및 아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이고;
여기서, 앞서 언급한 R3의 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시 함유 치환기 중 어느 것은 -NR21R22, -NH(시클로알킬), -N(C1 - 6알킬)(시클로알킬), NHCy, -N(C1 - 6알킬)Cy, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, -C(=O)NR23R24OC(=O)NR25R26, -C(=O)C1-4알콕시, 및 -C(=O)Cy로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26은 수소, C1 - 6알킬, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기이고, 여기서, C1 - 6알킬은 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1- 4알콕시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 또는 -N(C1 -6)디알킬에 의해 임의로 치환되며; R17 및 R18, R19 및 R20, R21 및 R22, R23 및 R24, 그리고 R25 및 R26은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성하고;
Cy는 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬C(=O)C1- 6알킬, -C1 - 6알킬C(=O)C1- 6알콕시, C1 - 6알킬C(=O)아릴, -C(=O)(C1 -6)알킬, -C(=O)(C1 -6)알콕시, -C(=O)아릴, -SO2아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이며; 여기서, Cy의 어느 아릴-함유 치환기의 아릴의 일부분은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 할로겐, 하이드록시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 및 -N(C1 -6)디알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며; 여기서, 헤테로사이클릴은 아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 1개 내지 3개의 옥소 치환기에 의해 임으로 치환되며; 헤테로사이클릴은 상기 Cy에 임의로 스피로-접합되고;
여기서, R3의 C1 - 6알케닐 및 C1 - 6알키닐 치환기는 아릴 또는 -C(=O)NR27R28에 의해 임의로 치환되며; R27 및 R28은 독립적으로 수소; 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1- 4알콕시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 또는 -N(C1 -6)디알킬에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 또는 아릴이며; R27 및 R28은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성하고;
여기서, R3의 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 치환기는 R14에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
여기서, R14는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 또는 니트로이며;
그리고, 앞서 언급한 R14의 C1 - 6알킬- 또는 C1 - 6알콕시-함유 치환기는 말단의 탄소 원자에서, -NR29R30, 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 하이드록시에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며; 여기서, R29 및 R30은 독립적으로 수소; 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1- 4알콕시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 또는 -N(C1-6)디알킬에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 또는 아릴이며; R29 및 R30은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
W는 O 또는 S이고;
X는 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
Y는 -OSO2NH2 또는 하이드록시로 치환된 C1 - 6알킬; SO3H, CO2H, 헤테로아릴, -OC(=O)NH2, 및 Y는 CO2H이고 A 및 Z는 모두 바이시클릭 링 시스템 (바이사이클릭 링 시스템)이어야만 할 때 제공되는 P(=O)OR5R6로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R5는 수소; NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 1,3-디옥솔란-2-일, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 및 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C2 - 6알케닐, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고; 택일적으로,
R6이 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6은 그들이 부착하는 원자와 함께 5 내지 8 멤버 모노사이클릭 링을 형성하며; 링 시스템 A는 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 OH, 그리고 Z-R4가 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, 디(C1-6)알킬아미노-카르보닐로 치환된 C1 - 6알킬 이외인 것으로 제공되며; 링 시스템 A는 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 CH3, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, C1 - 6알킬카르보닐티오로 치환된 C1 - 6알킬 이외인 것으로 제공되고;
R6은 C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C2 - 8알케닐, 헤테로아릴, 아릴, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 여기서, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 및 C2 - 8알케닐은 C1 - 6알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, NH2,-NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, C1-6알킬-카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, (C1 -6)알킬아미노-카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며; R6이 C1-8알킬인 경우, 상기 C1 - 8알킬은 1개 내지 4개의 부가적인 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되어, 1개 내지 3개의 할로겐 원자는 임의로 클로린이고, 1개 내지 7개의 할로겐 원자는 임의로 플루오린이고;
여기서, R6의 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Z는 임의로 R4에 의해 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 벤조 축합된 헤테로사이클릴, 또는 벤조 축합된 시클로알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된 7 내지 15 멤버 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 링 시스템이고;
R4는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, 아릴, -C02H, 옥소, 및 시아노로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 및 C1 - 6알콕시는 -NR33R34, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고; 아릴 및 헤테로는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
여기서, 상기 R31, R32, R33, 및 R34는 수소, C1 - 6알킬, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기이며, 여기서 아릴은 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1-4알콕시, NH2, NH(C1 -6)알킬, 또는 -N(C1 -6)디알킬에 의해 임의로 치환되며; R32를 R31가진 , 및 R34를 가진 R33은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 7 멤버의 링을 형성한다.
본 발명의 구현예는 상기 기재된 화합물 중 어느 하나 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물이다. 본 발명의 구현예는 상기 기재된 화합물 중 어느 하나와 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 제약학적 조성물이다. 본 발명의 구현예는 상기 기재된 화합물 중 어느 하나와 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제약학적 조성물의 제조방법이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 제약학적 조성물 및 그의 약제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세린 프로테아제-매개 질환의 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명의 방법은 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 천식, 만성폐쇄폐병, 기관지염, 폐기종, 급성 폐 손상, 건선, 관절염, 재관류 손상, 허혈, 고혈압, 하이퍼카르디아 심근경색증, 심근경색증과 관련된 심장기능상실 손상, 심장 비대, 동맥경화증, 사로이도시스, 혈관 협착증 또는 재협착증 (예를 들어, 혈관 손상, 혈관성형술, 혈관 스텐트 또는 혈관 그래프트와 관련됨), 폐섬유증, 신장 섬유증 (예를 들어, 사구체신염과 관련됨), 간 섬유증, 수술 후 유착 형성, 전신 경화증, 켈로이드 반흔, 류마티스성 관절염, 수포성 유천포창, 및 죽상경맥동화증과 같은 카이메이즈 매개 질환의 치료 또는 개선 방법에 관한 것이나, 그에 국한되는 것은 아니다. 부가적으로, 상기 화합물은 면역제어 (immune modulation)뿐만 아니라, 상처 치유 (wound healing) 및 재형성 (re모델ing) (예를 들어, 심장 비대)을 조정하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006059869096-PCT00004
상기 식에서,
R1은 수소 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
더욱 바람직하게, R1은 수소이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
여기서,
Figure 112006059869096-PCT00005
는 R2 및 R3에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 벤조 축합된 헤테로사이클릴 및 벤조 축합된 시클로알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
바람직하게, 링 시스템 A는 헤테로아릴, 벤조 축합된 헤테로사이클릴, 또는 아릴로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
바람직하게, A가 하기 화학식의 바이사이클릭 링 시스템인 경우:
Figure 112006059869096-PCT00006
상기 식에서, ala2의 a1 부분은 R2에 의해 임의로 치환되고; a2 부분은 R3에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게, a2는 방향족 링이다.
바람직하게, 링 시스템 A는 n이 0과 동일할 때, 나프틸, 벤조티아졸릴,벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로나프틸, 인다닐, 테트라리닐, 및 벤조디옥솔릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고; A는 n이 1과 동일할 때, 페닐, 피리딘-2-일, 또는 피리딘-3-일이다. 본 발명의 일 구현예에서, A에 대하여 바이사이클릭 링 시스템이 사용된 경우, a2 링은 방향족일 것이다. 더욱 바람직하게, 링 시스템 A는 n이 0과 동일할 때, 나프틸, 벤조티아졸릴, 및 벤조티오페닐로 구성된 그룹 중에서 선택되고, A는 n이 1과 동일할 때, 페닐, 피리딘-2-일, 및 피리딘-3-일로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예는 n이 1과 동일한 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예는 R2가 C1 - 6알킬, 메톡시, C2 - 6알콕시, -NH2, NH(C1-6알킬), -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이고; 여기서, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알콕시는 -NR11R12, 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 할로겐, 및 하이드록시 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게, R2는 C1 - 4알킬, 메톡시, C2 - 4알콕시, 하이드록시, 할로겐, 및-NH2로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 R3가 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, -OCH2(C2-6)알케닐, NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 -6)디알킬, -NHC(=O)Cy, -N(C1 - 6알킬)C(=O)Cy, -C(=O)C1- 4알콕시, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH시클로알킬, -C(=O)N(C1- 6알킬)시클로알킬, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(C1- 6알킬)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR19R20, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아릴, 및 아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이고; 여기서, 알킬 및 알콕시는 -NR21R22, -NH시클로알킬, -N(C1 - 6알킬)시클로알킬, -NHCy, -N(C1 - 6알킬)Cy, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)(C1 -4)알콕시, 및 -C(=O)Cy로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며; 알케닐은 말단의 탄소에서 아릴 및 -C(=O)NR27R28에 의해 임의로 치환되고; 아릴 및 시클로알킬은 R14로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게, R3는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -C (=O)NR17R18, -C(=O)NH시클로알킬, -C(=O)N(C1- 6알킬)시클로알킬, 할로겐, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이고; 여기서, 알킬 및 알콕시는 말단의 탄소 원자에서 1개 내지 3개의 플루오린 원자, -NH2, -NHCy, 또는 -N(C1 - 4알킬)Cy에 의해 임의로 치환되며; 아릴 및 시클로알킬은 R14 중에서 독립적으로 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된다.
더 더욱 바람직하게, R3는 트리플루오로메틸, 1개 내지 3개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환된 C1 - 4알콕시, -NH2, -NHC(=O)Cy, 또는 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기이다.
바람직하게, R3가 NHC(=O)Cy인 경우, Cy는 바람직하게 피페라디닐이고, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬C(=O)C1- 4알킬, -C1 - 4알킬C(=O)C1- 4알콕시, C1 - 4알킬C(=O)아릴, -C(=O)(C1 -4)알킬, -C(=O)(C1 -4)알콕시, -C(=O)아릴, -S02아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 치환되며; 여기서, C1 - 4알킬C(=O)아릴, -C(=O)아릴, 및 -S02아릴의 아릴 및 아릴의 일부분은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 하이드록시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 및 -N(C1 -4)디알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 헤테로사이클릴은 아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 하나의 옥소 치환기에 의해 임의로 치환된다.
가장 바람직하게, R3는 트리플루오로메틸, 1개 내지 2개의 플루오린 원자, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 NH2이며; 더욱이, A가 나프틸이고 n이 0과 동일한 경우, R3는 (4-{[1-(나프탈렌-2-카르보닐)-피페라딘-4-카르보닐]-아미노}-나프탈렌-2-일이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 X가 수소 또는 C1 - 3알킬인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게, X는 수소이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 Y가 C1 - 3알킬, SO3H, CO2H, 헤테로아릴, -OC(=O)NH2, 및 P(=O)OR5R6로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬이 -OSO2NH2 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택되는 치환기에 의해 치환되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게, Y는 독립적으로 SO3H 또는 P(=O)OR5R6이다.
가장 바람직하게, Y는 P(=O)OR5R6이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 R5가 수소; NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노-카르보닐, 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알킬; 및 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C2-6알케닐, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시,헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 아릴이며; 택일적으로, R6이 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6은 그들이 부착되는 원자와 함께 5 내지 8 멤버 모노사이클릭 링을 형성하고; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n이 1, R이 OH, 그리고 Z-R4가 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 C1 - 6알킬이외인 것으로 제공되며; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n이 1, R6는 CH3, 그리고 Z-R4가 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, C1 - 6알킬카르보닐티오로 치환된 C1 - 6알킬이외인 것으로 제공되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게, R5는 수소; C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알킬; 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 택일적으로, R6이 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6는 그들이 부착되는 원자와 함께 6-7 멤버 모노사이클릭 링을 형성하고; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6는 OH, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우 디(C1-6)알킬아미노카르보닐로 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공되며; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6는 CH3, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우 C1 - 4알킬카르보닐티오에 의해 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공된다.
가장 바람직하게, R5는 수소이거나, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 또는 디(C1-6)알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고; 택일적으로, R6가 C1 - 8알콕시인 경우, R6가 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6는 그들이 부착되는 원자와 함께 6-멤버 모노사이클릭 링을 형성하며; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6는 OH, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우 디(C1-6)알킬아미노카르보닐로 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공되고; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 CH3, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우 Cl - 6알킬카르보닐티오에 의해 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예는 R6이 C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C2 - 8알케닐, 헤테로아릴, 아릴, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택되고; 여기서, 알킬, 알콕시, 및 알케닐은 말단의 탄소 원자에서 C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되며; 헤테로아릴 및 아릴은 are optionally substituted with 1개 내지 3개의 치환기 independently selected from the 그룹 consisting of 아릴, 하이드록시, C1-6알콕시, 및 할로겐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게, R6은 C1 - 6알킬, C1 - 8알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택되고; 여기서, 알킬은 말단의 탄소 원자에서 Cl - 3알콕시, 아릴, 또는 하이드록시 중에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되며; 알콕시는 말단의 탄소에서 C1-6알킬카르보닐옥시, 및 디(Cl-6)알킬아미노카르보닐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고; 헤테로아릴 및 아릴은 아릴, 하이드록시, Cl - 6알콕시, 및 할로겐으로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
가장 바람직하게, R6은 메틸, 에틸 메톡시프로필, 페네틸, 벤조 [1,3]디옥솔-5-일-프로필, 하이드록시, 및 C1 - 6알킬카르보닐옥시와 디(C1-6)알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알콕시로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예는 Z가 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 그룹 R4에 의해 임의로 치환되고; Y가 CO2H인 경우, A는 반드시 바이사이클인 것으로 제공되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게, Z는 인돌릴, 벤조티오페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤조티아졸론으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게, Z는 인돌릴, 벤조티오페닐, 및 나프탈레닐로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 구현예는 R4가 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, 아릴, -CO2H, 옥소, 및 시아노로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 알킬 및 알콕시는 말단의 탄소 원자에서 아릴, -NR33R34, 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 하이드록시 중에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; 아릴은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
바람직하게, R4는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, 아릴, -CO2H, 옥소, 및 시아노로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 알킬 및 알콕시는 -NR33R34, 아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 하이드록시 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고; 아릴은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게, R4는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, 및 -C(=O)Cy로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 아릴은 할로겐 및 C1 - 4알콕시 중에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
가장 바람직하게, R4는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 페닐(C2-6)알케닐, 및 -C(=O)(2-(4-페닐-피페리딘-1-일카르보닐))으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1개 내지 2개의 치환기이다.
본 발명의 포스포늄산 및 포스핀산의 구현예는 치환기가 상기 정의된 바와 같은 (어떤 조합으로든 상기 나열된 바람직한 치환기를 포함하는) 화학식 (la)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 구현예의 구현예는 표 1에 도시된 바와 같다:
Figure 112006059869096-PCT00007
Figure 112006059869096-PCT00008
Figure 112006059869096-PCT00009
Figure 112006059869096-PCT00010
Figure 112006059869096-PCT00011
Figure 112006059869096-PCT00012
Figure 112006059869096-PCT00013
Figure 112006059869096-PCT00014
Figure 112006059869096-PCT00015
Figure 112006059869096-PCT00016
Figure 112006059869096-PCT00017
Figure 112006059869096-PCT00018
Figure 112006059869096-PCT00019
Figure 112006059869096-PCT00020
Figure 112006059869096-PCT00021
Figure 112006059869096-PCT00022
Figure 112006059869096-PCT00023
Figure 112006059869096-PCT00024
Figure 112006059869096-PCT00025
Figure 112006059869096-PCT00026
Figure 112006059869096-PCT00027
Figure 112006059869096-PCT00028
Figure 112006059869096-PCT00029
본 발명의 구현예는 표 2에 도시된 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006059869096-PCT00030
Figure 112006059869096-PCT00031
본 발명의 포스포늄산 및 포스핀산의 바람직한 구현예는 치환기가 상기 정의된 바와 같은 (바람직한 구현예의 어떠한 조합이라도 포함하는) 화학식 (Ib)의 화합물을 포함한다. 상기 구현예의 일부 예시는 표 3에 도시된 바와 같다:
Figure 112006059869096-PCT00032
Figure 112006059869096-PCT00033
Figure 112006059869096-PCT00034
Figure 112006059869096-PCT00035
Figure 112006059869096-PCT00036
Figure 112006059869096-PCT00037
Figure 112006059869096-PCT00038
Figure 112006059869096-PCT00039
Figure 112006059869096-PCT00040
Figure 112006059869096-PCT00041
본 발명의 포스포늄산 및 포스핀산의 바람직한 구현예는 표 4에 도시된 화학식 (Ic)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006059869096-PCT00042
Figure 112006059869096-PCT00043
Figure 112006059869096-PCT00044
Figure 112006059869096-PCT00045
Figure 112006059869096-PCT00046
Figure 112006059869096-PCT00047
Figure 112006059869096-PCT00048
Figure 112006059869096-PCT00049
Figure 112006059869096-PCT00050
Figure 112006059869096-PCT00051
Figure 112006059869096-PCT00052
Figure 112006059869096-PCT00053
Figure 112006059869096-PCT00054
Figure 112006059869096-PCT00055
Figure 112006059869096-PCT00056
Figure 112006059869096-PCT00057
본 발명의 바람직한 구현예는 표 5에 나타난 대표적인 화합물을 포함한다.
Figure 112006059869096-PCT00058
Figure 112006059869096-PCT00059
Figure 112006059869096-PCT00060
Figure 112006059869096-PCT00061
Figure 112006059869096-PCT00062
Figure 112006059869096-PCT00063
Figure 112006059869096-PCT00064
Figure 112006059869096-PCT00065
Figure 112006059869096-PCT00066
Figure 112006059869096-PCT00067
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 존재할 수 있다. 약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성인 "제약학적으로 허용가능한 염"으로 언급된다. FDA에 의해 승인된 제약학적으로 허용가능한 염 형태는 제약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다 (Ref. International J. Pharm. 1986,33, 201-217; J. Pharm.Sci., 1977, Jan, 66(1), p.1).
제약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 리글리콜릴아르사닐레이트 (글리콜lylarsanilate), 헥실레소르시네이트, 하이드라바민 (hydrab아민), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트 (maleate), 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸이니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 냅실레이트, 나이트레이트, 파모에이트, 판토테네이트 (pantothenate), 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에티오다이드를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 유기산 또는 무기산은 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄술폰산, 하이드록시에탄술폰산, 옥살산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥산술팜산, 사카린산, 및 트리플루오로아세트산을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
제약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1, 3-디올 (트리스(하이드록시-메틸)아미노메탄, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트로메타민으로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자딘, t-부틸아민, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 시클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, SEH, 소디움, 트리에탄올아민 (TEA), 이미다졸, 및 아연을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트로메타민로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자딘, t-부틸아민, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 시클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬,L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, SEH, 소디움, 트리에탄올아민 (TEA), 이미다졸, 및 아연으로 구성된 그룹 중에서 선택된 제약학적으로 허용가능한 양이온과 접촉하여 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물과 사용하기에 바람직한 양이온은 벤자딘, t-부틸아민, 칼슘, 콜린, 시클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, L-라이신, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, 소디움, 트리에탄올아민, 이미다졸, 및 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트로메타민)으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물과 사용하기에 바람직한 양이온은 t-부틸아민, NH40H, 이미다졸, 소디움, 및 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트로메타민)으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게, 본 발명의 화합물과 사용하는 양이온은 트로메타민 및 소디움이다.
본 발명은 그 범위내에서 본 발명으 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 상기 전구약물은 화학물의 기능적 유도체일 수 있으며, 이는 in vivo 상에서 활성 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 치료 방법에서, "투여"란 개념은 상세하게 기술되어 있지 않더라도, 본 발명의 범위 내에 명백하게 포함될 수 있는 전구약물 화합물 또는 특별히 기술된 화합물과 함께 기술된 다양한 질환의 치료를 포함할 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 제조 및 선별을 위한 통상적인 과정은 예를 들어, "Desian of Prodrugs" ("Desian of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Phosphonic acid prodrugs (De Lombaert S., et al, Non-Peptidic Inhibitor of Neutral Endopeptidase 24.11; Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs, Bio유기 and Medicinal Chemistry Letters, 195, 5 (2), 151-154; and, De Lombaert S. , et al, N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generatrion Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424. 11) Inhibitors, J. Med.Chem.,1994, 37,498-511 에 기재된 바와 같음))에 기재되어 있으며, 포스핀산 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다 할 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 키랄 중심 (chiral center)을 가질 수 있으므로, 거울상이성질체로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 두 개 이상의 키랄 중심을 가질 수도 있으므로, 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 과정이 입체이성질체의 혼합물을 야기할 경우, 상기 이성질체는 예비적인 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 따라서, 화합물은 라세미 혼합물로 제조될 수 있거나, 거울상 특이적 합성 (enantiospecific synthesis) 또는 분별 (resolution)에 의해 개별적인 거울상이성질체로 제조될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들어, 광학적 활성 염기를 이용한 염 형성에 의한 부분입체이성질체 쌍의 형성과 같은 표준적인 기술에 의해 라세미 혼합물에서 그의 구성성분 라세미체로 용해된 다음, 본 발명의 화합물의 분별 결정 및 재생이 이루어질 수 있다. 라세미 혼합물은 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성에 의해 용해된 다음, 키랄 보조물의 크로마토그래피 분리 및 제거가 이루어질 수 있다. 택일적으로 화합물은 키랄성 HPLC 컬럼을 사용하여 용해될 수 있다. 이러한 이성질체 및 그의 혼합물 모두가 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 자명하다 할 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 어느 과정 동안, 관여된 분자 중 어느 것에서 민감기 또는 반응기를 보호하는 것은 필수적이라 할 수 있고, 또는 바람직하다 할 수 있다. 이는 하기 참고문헌에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 수행될 수 있다: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, 1991. 보호기는 해당분야에 공지된 기술을 사용하여 적합한 이후 단계에서 제거될 수 있다.
더욱이, 화합물의 일부 결정체 형태는 다형체 (polymorph)로 존재할 수 있으며, 그러한 것이 본 발명에 포함된다는 것은 자명하다 할 것이다. 또한, 화합물 중 일부는 물 (예를 들어, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매를 사용하여 용매화합물을 형성할 것이며, 그러한 용매화합물도 본 발명에 범위에 포함된다 할 것이다.
달리 정의된 바가 없다면, 본 명세서에 사용된 "알킬"은 단독으로 사용되든 치환기 그룹의 일부분으로 사용되든 1 내지 8 탄소 원자 또는 상기 범위의 어느 수를 가지는 직쇄 및 분쇄 탄소사슬을 지칭한다. "알콕시"란 개념은 -O알킬 치환기를 지칭하는 것으로, 여기서 알킬은 상기 기재된 바와 같다. 유사하게, "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 8 탄소 원자 또는 상기 범위의 어느 수를 가지는 직쇄 및 분쇄 탄소사슬을 지칭하는 것으로, 여기서, 알케닐 사슬은 사슬 내에 적어도 하나의 이중결합을 가지며, 알키닐 사슬은 사슬 내에 적어도 하나의 삼중결합을 가진다. 알킬 및 알콕시 사슬은 탄소 사슬 내에서 연결기 (linking group)로 작용할 때, 또는 말단의 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
"시클로알킬"이란 개념은 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 3 내지 20 탄소 원자 멤버 (바람직하게, 3 내지 14 탄소 원자 멤버)의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 링을 지칭한다. 더욱이, 시클로알킬 링은 하나 이상의 시클로알킬 링에 임의로 축합될 수 있다. 상기 링의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 아다만틸을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴"이란 개념은 5 내지 10 멤버의 비방향족 사이클릭 링을 지칭하는 것으로, 1 내지 4 멤버는 5 내지 10 멤버의 비방향족 사이클릭 링이거나 질소이며, 0, 1 또는 2 멤버는 질소이고, 2 멤버까지는 산소 또는 황이며; 여기서 임의로, 링은 0개, 1개 또는 2개의 불포화된 결합을 함유한다. 택일적으로, 헤테로사이클릴 링은 벤젠 링 (벤조 축합된 헤테로사이클릴), 5 내지 6 멤버 헤테로아릴 링 (O, S 또는 N 중 하나, 및 임의로 하나의 부가적인 질소 함유), 5 내지 7 멤버 시클로알킬 또는 시클로알케닐 링, 5 내지 7 멤버 헤테로사이클릴 링 (그 이상 축합된 링의 옵션은 없으나, 상기 기재된 바와 같은 정의를 가짐)에 축합되거나, 또는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로사이클릴 링이 부착된 탄소에 축합되어, 스피로 모이어티를 형성한다. 본 발명의 화합물에 있어서, 헤테로사이클릴 링을 형성하는 탄소 원자 링 멤버는 충분하게 포화된 것이다. 본 발명의 다른 화합물은 부분적으로 포환된 헤테로사이클릴 링을 가진다. 부가적으로, 헤테로사이클릴은 브릿지되어 바이사이클릭 링을 형성할 수 있다. 바람직하게 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴 링은 1개 내지 2개의 이중결합을 가질 수 있다. 상기 화합물은 완전하게 방향족인 것으로 간주되지 않으며, 헤테로아릴 화합물로도 언급되지 않는다. 헤테로사이클릴 그룹의 예시는 피롤리닐 (2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐 포함), 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리리일, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 및 피페라지닐을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
"아릴"이란 개념은 불포화된, 6 탄소 멤버의 방향족 모노사이클릭 링, 또는 불포화된, 10 내지 20 탄소 멤버의 방향족 폴리사이클릭 링을 지칭한다.
이러한 아릴 링의 예시는 페닐, 나프탈레닐 및 안드라세닐 (anthracenyl)을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 수행에 있어 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프탈레닐이다.
"벤조 축합된 시클로알킬"이란 개념은 링 치환기 중 적어도 하나는 페닐 또는 나프탈레닐이고 다른 치환기 중 적어도 하나는 시클로알킬 링 (상기 정의된 시클로알킬과 같음)인, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 링 구조를 지칭한다. 상기 정의의 목적에 있어서, 시클로알킬 링은 부가적인 벤젠 링에 축합될 수 있다 (플루오렌과 같은 축합된 다중 링 시스템 제공). 이러한 벤조 축합된 시클로알킬의 예시는 인다닐, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈레닐 및 플루오레닐을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"이란 개념은 5 또는 6 멤버의 방향족 링을 지칭하는 것으로, 여기서 링은 탄소원자로 구성되고, 적어도 하나의 헤테로원자 멤버를 가진다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황을 포함한다. 5 멤버 링의 경우, 헤테로아릴 링은 질소, 산소 또는 황 중 하나의 멤버를 함유하고, 부가적으로, 3개까지의 부가적인 질소를 함유할 수 있다. 6 멤버 링의 경우, 헤테로아릴 링은 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 상기 경우에 있어서, 6 멤버 링이 3개의 질소를 가지는 경우, 많아야 2개의 질소 원자가 인접하고 있다. 임의로, 헤테로아릴 링은 벤젠 링 (벤조 축합된 헤테로아릴), 5 또는 6 멤버 헤테로아릴 링 (O, S 또는 N 중 하나, 및 임의로 하나의 부가적인 질소 함유), 5 내지 7 멤버 시클로알킬 링 또는 5 내지 7 멤버 헤테로시클로 링 (그 이상 축합된 링의 옵션은 없으나, 상기 기재된 바와 같은 정의를 가짐)에 축합된다. 헤테로아릴 그룹의 예시는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니며; 축합된 헤테로아릴 그룹은 인돌릴, 이소인돌릴, 인도리닐, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"아릴알킬"이란 개념은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다 (예를 들어, 벤질 및 페네틸). 유사하게, "아릴알콕시"란 개념은 아릴기로 치환된 알콕시기를 나타낸다 (예를 들어, 벤질옥시).
"할로겐"이란 개념은 플루오린, 클로린, 브로민, 및 아이오다인을 지칭한다. 다중 할로겐으로 치환된 치환기는 안정적인 화합물을 제공하는 방식으로 치환된다.
"알킬" 또는 "아릴" 또는 그의 접두사 근원이 치환기의 이름에 나타날 때마다 (예를 들어, 아릴알킬 및 알킬아미노), "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 기재된 제약을 포함하는 것으로 해석된다. 명시된 탄소 원자의 숫자 (예를 들어, C1-C6)는 알킬이 그 접두사 근원대로 나타내는 보다 큰 치환기의 알킬 부분 또는 알킬 모이어티에서의 탄소 원자 수를 독립적으로 지칭할 것이다. 알킬, 및 알콕시 치환기에 있어서, 명시된 탄소 원자의 숫자는 명시된 범위 내에서 범위의 조합 모두 및 개별적으로 명시된 범위에 포함된 독립적인 멤버 모두를 포함한다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 개별적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함할뿐 아니라, 그의 서브-조합 (예를 들어, C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C2 -6, C3 -6, C4 -6, C5 -6, C2 -5, 등)도 포함할 수 있다. 그러나, "C9-C14 벤조 축합된 시클로알킬", "C9-C14 벤조 축합된 시클로알케닐", "C9-C14 벤조 축합된 아릴"의 개념에서 명쾌하게; C9-C14는 벤젠 링 (6)의 탄소 원자 수 및 벤젠 링에 축합된 링의 원자 수를 지칭하지만, 상기 다중 링 시스템과 관련된 탄소 원자를 포함하지는 않는다. "1개 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된" 모이어티에 부착된 치환기의 양은 치환에 융용한 모이어티에 대한 오픈 원자가 (open valence)의 양으로 제한된다.
일반적으로, 본 명세서에 사용된 표준적인 명명법하에서, 표시된 측쇄의 말단부분은 부착 부분에 대해 인접한 상관관계 (기능ality)에 의해 수반되는 첫번째 것으로 기재된다. 그러므로, 예를 들어, "페닐C1-C6알킬아미도C1-C6알킬" 치환기는 하기 화학식의 그룹을 지칭한다:
Figure 112006059869096-PCT00068
분자의 특정 위치에서 다양함 또는 어느 치환기의 정의는 상기 분자 내의 다른 곳에서의 정의와 독립적인 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물에서 치환기 및 치환 패턴은 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 선택되어, 화학적으로 안정적이며, 본 명세서에 기재된 방법뿐만 아니라 해당분야에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 구현예는 상기 기재된 화합물 중 어느 것과 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이다. 또한, 본 발명의 구현예는 상기 기재된 화합물 중 어느 것과 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 조성물이다. 본 발명의 다른 구현예는 상기 기재된 화합물 중 어느 것과 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물의 제조방법이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 하나 이상과 함께 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 염증성, 및 세린 프로테아제 매개 질환의 치료에 사용되는 유용한 세린 프로테아제 억제제 (특히, 카이메이즈의 억제제)이다. 비만세포에 의해 생성된 카이메이즈와 같은 세린 프로테아제는 다양한 염증성 및 상처 치유 사건 (예를 들어, 혈관신생과정, 콜라겐 침착 및 세포 증식)에 관여하는 것으로 인식되고 있다. 카이메이즈는 비만세포를 둘러싼 미세환경에 이미 존재하는 다양한 인자를 활성화시켜서 그 역할을 수행한다. 예를 들어, 몇몇 상호작용에 있어서, 카이메이즈는 SCF, 안지오텐신 I 내지 안지오텐신 II, 엔도테린 1, 타입 1 프로콜라겐, 금속단백분해효소 (metalloproteinase), IL-1B, TGF-β를 활성화시킬 뿐만 아니라, 세포외 매트릭스를 분해시킨다 (de Pauliset al. Int Arch Allerg Immunol 118 (1999) 422-425; Longley et al. Proc Natl Acad Sci USA 94 (1997) 9017- 9021). 그 결과, 카이메이즈의 분비는 혈관 증식, 섬유증, 조직 재형성, 염증, 및 그 등가물과 관련된 다양한 병리학적 용태에서 중요한 역할을 한다.
이들 중 일부, 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환은 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 천식, 만성폐쇄폐병, 기관지염, 폐기종, 급성 폐 손상 (예를 들어, 성인 (급성) 호흡곤란 증후군) 건선, 관절염, 재관류 손상, 허혈, 고혈압, 하이퍼카르디아심근경색증, 심근경색증과 관련된 심장기능상실 손상, 심장 비대, 동맥경화증, 사로이도시스, 혈관 협착증 또는 재협착증 (예를 들어, 혈관 손상, 혈관성형술, 혈관 스텐트 또는 혈관 그래프트와 관련됨), 폐섬유증, 신장 섬유증 (예를 들어, 사구체신염과 관련됨), 간 섬유증, 수술 후 유착 형성, 전신 경화증,켈로이드 반흔 류마티스성 관절염, 수포성 유천포창 및 죽상경맥동화증을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 또한, 상기 화합물은 면역제어뿐만 아니라, 상처 치유 및 재형성 (예를 들어, 심장 비대)을 조정하는데 사용될 수 있다. 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환을 치료하는 화합물의 유용성은 제안된 카이메이즈의 활동기작의 하기 무제한적 논의에 기술된다. 카이메이즈 억제제를 사용하여 치료될 수 있는 다른 질환은 본 명세서에 기재된 과정 및 동물 넉-아웃 모델 및 그 등가물에 따라 결정될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 카이메이즈는 안지오텐신 I을 안지오텐신 Ⅱ로 전환시키며, 이러한 활성은 혈관 증식과 관련되어 있다. 인간 혈관 추출물에서, 안지오텐신 II 활성의 8% 만이 안지오텐신 전환 효소 억제제 (리시노프릴)에 의해 억제되는 반면, 95%는 카이메이즈 억제제에 의해 억제된다. 개의 경우, 정맥이식, 카테터와 관련된 혈관 손상 또는 풍선 손상 (balloon injury)에서, 카이메이즈는 induces 혈관 과다형성 및 재협착증 (Takai andMiyazaki, 21 (2003) 185-189)을 유발한다. 이런 동일한 활동 기작은 혈관 스텐트와 관련된 재협착증에 ㅈ적용될 수도 있다. 안지오텐신 Ⅱ와 관련된 병리학적 세린 프로테아제 매개 질환은 고혈압, 하이퍼카르디아 심근경색증, 동맥경화증, 사로이도시스, 혈관 협착증 또는 재협착증 (예를 들어, 혈관 손상, 혈관성형술, 혈관 스텐트 또는 혈관 그래프트와 관련됨), 및 그 등가물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
병리학적 섬유증은 기관 (예를 들어, 피부, 심장, 신장 또는 간)의 퇴행과 관련될 수 있거나, 수술의 바람직하지 않은 결과와 연관될 수 있다. 병리학적 섬유증의 형성을 저해하는 것은 다양한 질환에 있어서 유용하다. 예를 들어, 비만세포 카이메이즈는 폐섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 수술 후 유착 형성, 전신 경화증, 켈로이드 반흔, 및 그 등가물에 관련되어 있다.
심장에서 비만세포는 심장비대에 관련되어 있으며, 이는 섬유증 및 재형성 모두에 관여한다. 심장 비대는 챔버 벽 스트레스를 정상화시켜 그의 기능을 보존하도록 발전한다. 비만세포는 심근 섬유증 및 수축기압 오버 로드 유도성 비대의 발달에 관련되는 것으로 포함된다 (Haraetal., J. Exp. Med. 195 (2002) 375-381). 이러한 상황하에 관련된 심장의 재형성은 비만세포 카이메이즈에 관여하는 것으로 사료되며, 이는 엔도테린 1, 매트릭스금속단백분해효소 및 TGF-β를 활성화시킨다. 카이메이즈 억제제는 비대에 관련된 개 모델에서 바람직한 심장보호 활동을 나타내는 것으로 보여진다 (Matsumotoet al., Circulation 107 (2003) 2555-2558).
신장에서, 비만세포 카이메이즈는 병리학적 섬유증에도 관련되어 있다. 예를 들어, 사구체신염은 비만세포와 관련된 것으로 보고되어 있다 (Ehara and Shigematsu, Kindney Inter. 54(1998) 1675-1683). 상기 결과를 통해, 비만세포가 IgA 신장염 환자의 사이질에서 구성세포 (constitutive cell) 타입 중 하나이고, 사이질 섬유증에 기여하여, 신장 기능의 황폐를 야기한다. 유사하게, 간 섬유증은 비만세포와 관련된다 (Yamashiroet al., Virchows Arch. 433 (1998) 471-479). 신장 및 간에서 섬유증에 대한 기작이 관상 섬유증에 대해 기재된 것이 아니라 할지라도, 카이메이즈는 유사한 신호 경로를 통해 작동하여 섬유증을 유발하는 것으로 보인다 (특히, 비만세포가 카이메이즈에 대하여 양성으로 염색되는 경우 더욱 자주 발생되는 것으로 보이는 섬유증인 간 섬유증에서).
카이메이즈는 수술과 관련하여 섬유성 유착의 형성에도 관련된다. 카이메이즈 억제는 두 가지 다른 동물 모델에서 테스트되었으며, 유착의 수를 감소시키는 것으로 발견되었다 (Okamotoetal., J. Surg. Res. 107(2002) 219-222; 및 Lucas etal., J. Surg. Res. 65 (1999) 135). 유착의 방지는 카이메이즈에 의한 잠재적인 TGF-β 활성화의 차단과 관련된 것으로 보고되고 있다 (Yoa et a/., J. Surg. Res. 92 (2000) 40-44).
콜라겐 유도성 관절염 마우스는 섬유증식성 염증에서 증가된 수의 비만세포 및 카이메이즈 발현을 나타낸다 (Kakizoeet a/., Inflamm. Res. 48 (1999) 318-324). 인간 류마티스성 관절염에서, 표면의 윤활막에서 증가된 비만세포 밀도는 질환의 중증도와 관련된다 (Grotis-Graham and McNeil, Arthritis & Rheumatism 40 (1997) 479-489). 카이메이즈 및 금속단백분해효소를 활성화시키는 그의 능력은 류마티스 관절염에서 관찰되는 급속한 기능적 황폐에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 본 저자에 의해 이론화되었다.
비만세포 카이메이즈는 대식세포에 의한 리포단백질 응집 및 섭취를 촉진시키는 LDL의 아포리포단백질 B-100을 절단시키는 그의 능력을 통해 죽상경화증에 관련된다 (Paananen etal., J.Biol. Chem. 269 (1994)2023-2031). 카이메이즈는 또한, HDL의 아포리포단백질 A를 분해하고, 이는 콜레스테롤 유출을 감소시키고, 지질 침착을 증가시킨다 (Lindstedtetal., J. Clin. Invest. 97 (1996) 2174-2182). 그러므로, 카이메이즈는 죽상경맥동화증에 대한 두 가지 다른 경로에 관여한다.
본 발명의 구현예는 상기 기재된 화합물 또는 조성물 중 어느 것의 치료학적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상에 있어서 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환의 치료방법이다. 또한, 본 발명에 포함되는 것은 치료가 필요한 대상에서 염증성 또는 세린 프로테아제 매개 질환을 치료하기 위한 약제의 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다. 본 명세서에 사용된 "치료 (treating)"란 개념은 치료가 필요한 대상에서 염증성 또는 세린 프로테아제 매개 질환의 개선, 정지, 지연 또는 완화 방법을 지칭한다. 상기 모든 치료 방법은 본 발명의 범위 내에 속한다 할 것이다.
본 발명의 방법과 함께, 본 명세서에 기재된 조성물의 개별적인 구성성분은 치료과정 동안 다른 시간대에 개별적으로 투여되거나, 단일 조합형태 또는 분배된 형태로 동시에 투여된다. 그러므로, 본 발명은 상기 동시 또는 교차 치료의 요법 모두를 포함하는 것으로 이해되며, "투여 (administering)"란 개념은 그에 알맞게 해석되는 것이다.
본 명세서에 사용된 "대상 (subject)"이란 개념은 치료, 관찰, 또는 실험의 주체가 되는 동물 (바람직하게, 포유동물; 가장 바람직하게, 인간)을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "치료학적 유효량"이란 개념은 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 제약 (pharmaceutical agent)의 양을 의미하는 것으로, 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 추구되며, 이는 치료되는 질병 또는 질환의 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "조성물"이란 개념은 명시된 양으로 명시된 성분의 조합에 의해 직접적 또는 간접적으로 발생하는 산물뿐만 아니라, 명시된 양으로 명시된 성분을 포함하는 산물을 포함한다는 것은 자명하다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 통상적인 제약학적 조제기술에 따라 제약학적 담체와 혼합되며, 상기 담체는 투여 (예를 들어, 경구 또는 비경구)에 바람직한 제조의 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 적합한 제약학적으로 허용가능한 담체는 해당분야에 공지되어 있다. 상기 제약학적으로 허용가능한 담체 중 일부의 기술은 하기 참고문헌에서 발견할 수 있다: The Handbook of Pharmaceutical 부형제, American Pharmaceutical Association 및 Pharmaceutical Society of Great Britain 출판.
조성물의 제제화 방법은 하기 참고문헌과 같은 다양한 공개물에 기재되어 있다: Pharmaceutical Dosage Forms : 태블렛, Second Edition , Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medication, Volumes 1-2, edited by Avis et al; 및 Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse 시스템s, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.
경구, 국소, 흡입/통기법 및 비경구 투여를 위한 액체 제형로 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 일상적인 제약학적 매체 또는 부형체 중 어느 것을 사용할 수 있다. 그러므로, 서스펜션 (예를 들어, 콜로이드, 에멀젼 및 dispersions) 및 용액과 같은 액체 제형에 있어서, 적합한 담체 및 첨가물은 제약학적으로 허용가능한 습윤제, 분산제, 응집제, 씨크너 (thickener), pH 조절제 (예를 들어, 버퍼), 삼투제, 착색제, 향미료, 방향제, 보존제 (예를 들어, 미생물 성장 조절, 등)를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니며, 액체 운반체 (vehicle)가 사용될 수 있다. 상기 나열된 모든 구성성분이 각 액체 제형의 요구되는 것은 아니다.
예를 들어, 파우더, 과립, 캡슐, 캐플렛, 젤캡, 알약 및 태블렛 (각각은 즉시 방출성, 지효성 및 서방성 제제를 포함함)과 같은 고체 경구용 제제에서, 적합한 담체 및 첨가제는 증량제, 과립제 (granulating agent), 윤활제, 결합제, 글리던트 (glidant), 붕괴제, 및 그 등가물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 투여의 용이성 때문에, 태블렛 및 캡슐은 가장 유용한 경구용 단위 제형 (dosage unit form)을 나타내며, 상기 경우, 고형 제약학적 담체는 분명하게 사용된다. 바람직하다면, 태블렛은 표준적인 기술에 의해 당 코팅, 젤라틴 코팅, 필름 코팅, 또는 장 코팅 (enteric coating)될 수 있다.
바람직하게, 이러한 조성물은 태블렛, 알약, 캡슐, 파우더, 과립, 로젠지, 무균 비경구 용액 도는 서스펜션, 정량분무형 에어로졸 (metered aerosol) 또는 액체 스프레이, 점적약제, 앰플, 자기(피하)주사기 장치 또는 경구, 비강내, 설하, 안내, 경피, 비경구, 직장, 질, 흡입 또는 통기법 수단에 의한 투여용 좌약과 같은 것으로부터 단위 제형화된다. 택일적으로, 조성물은 1주당 1회 또는 1달당 1회 투여에 적한한 형태로 제공될 수 있다; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은, 활성 화합물의 불용해성 염은 근육내 주입용 데팟 제제 (depot preparation)를 제공하기에 적합할 것이다.
태블렛과 같은 고체 조성물을 제조함에 있어서, 주된 활성 성분은 제약학적 담체, 예를 들어, 증량제, 결합제, 접착제, 붕괴제, 윤활제, 점착방지제, 및 글리던트 (gildant)와 같은 통상적인 태블렛화 성분과 혼합된다. 적합한 증량제는 녹말 (예를 들어, 가수분해될 수 있는, 옥수수, 밀, 또는 감자 녹말), 락토오스 (과립화형, 스프레이 건조형 또는 무수화물), 슈크로스, 슈크로스-기반 증량제 (정제 설탕; 슈크로스 + 약 7 내지 10 중량% 전화당; 슈크로스 + 약 3 중량% 변형된 덱스트린; 슈크로스 + 전화당, 약 4 중량% 전화당, 약 0.1 내지 0.2 중량% 옥수수녹말 및 마그네슘 스테아레이트), 덱스트로즈, 이노지톨, 만니톨, 소르비톨, 미정질의 셀룰로오스 (예를 들어, FMC Corp.로부터 입수가능한 AVICEL™ 미정질의 셀룰로오스), 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 칼슘 락테이트 트리수화물, 및 그 등가물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 적합한 결합제 및 접착제는 아카시아 검, 구아 검 (guar gum), 트래거캔스 검, 슈크로스, 젤라틴, 글루코즈, 녹말, 및 셀룰로오스 화합물 (예를 들어 메틸셀룰로오스, 소디움카르복시메티-셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 그 등가물), 수용성 또는 분산성 결합제 (예를 들어, 알긴산 및 그의 염), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸셀룰로오스 (예를 들어, Hoechst Celanese로부터 입수가능한 TYLOSE™), 폴리에틸렌 글리콜, 다당류 산, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 전젤라틴화된 녹말 (pregelatinized starch)), 및 그 등가물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 적합한 붕괴제는 녹말 (옥수수, 감자, 등), 소디움 녹말 글리콜레이트, 전젤라틴화된 녹말, 클레이 (마그네슘 알루미늄 실리케이트), 셀룰로오스 (such as 가교 소디움 카르복시메틸셀룰로오스 및 미정질의 셀룰로오스), 알지네이트, 전젤라틴화된 녹말 (예를 들어, 옥수수 녹말, 등), 검 (예를 들어, 아가, 구아, 로커스트빈, 카라야, 펙틴, 및 트래거캔스 검), 가교 폴리비닐피롤리돈, 및 그 등가물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 적합한 윤활제 및 점착방지제는 스테아레이트 (마그네슘, 칼슘 및 소디움), 스테아르산, 타르크 왁스, 스테아로웨트 (stearowet), 붕산, 소디움클로라이드, DL-류신, 카르보왁스 4000, 카르보왁스 6000, 소디움 올레에이트, 소디움 벤조에이트, 소디움 아세테이트, 소디움 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 및 그 등가물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 적합한 글리던트는 타르크, 옥수수녹말, 실리카 (예를 들어, Cabot에서 입수가능한 CAB-0-SIL™ 실리카, W. R. Grace/Davison에서 입수가능한 YLOID™ 실리카, 및 Degussa에서 입수가능한 ROSIL™ 실리카), 및 그 등가물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 감미료 및 풍미제는 씹을 수 있는 고체 제형에 첨가되어 경구용 제형의 기호성 (palatability)을 개선시킬 수 있다. 부가적으로, 착색제 및 코팅제는 약물의 확인을 용이하게 하거나 미적 목적을 위하여, 고체 제형에 첨가되거나 사용될 수 있다. 이러한 담체는 제약학적 활성제 (pharmaceutical active)와 함께 제제화되어 치료학적 분비 프로파일을 가지는 제약학적 활성제의 정확하고 적합한 투여량을 제공한다.
일반적으로, 이러한 담체는 제약학적 활성제와 혼합되어, 본 발명의 제약학적 활성제 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 균등질의 혼합물을 함유하는 고체 프리포뮬레이션 (pre화학식tion) 조성물을 형성한다. 일반적으로, 프리포뮬레이션은 하기 3가지의 보편적인 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다: (a) 습식제립법 (wet granulation), (b) 건식제립법, 및 (c) 건조 블렌딩. 이러한 프리포뮬레이션 조성물을 균등질이라 할 때는, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 태블렛, 알약 및 캡슐과 같은 균일하게 효과적인 제형으로 용이하게 분배될 수 있다는 것을 의미한다. 그런 다음, 이러한 고체 프리포뮬레이션 조성물은 본 발명의 활성 성분 약 0.01 mg 내지 약 500 mg을 함유하는 상기 기재된 타입의 단위 제형으로 분배된다. 신규 조성물을 함유하는 알약 또는 태블렛은 또한, 다층의 태블렛 또는 알약으로 제제화되어, 서방성 또는 이중-분비성 (dual-release) 산물을 제공할 수 있다.
예를 들어, 이중-분비성 태블렛 또는 알약은 내부 용량 및 외부 용량 구성성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 상에 막 형태로 존재한다. 두 개의 구성성분은 장관층 (enteric layer)에 의해 분리되는데, 이는 위에서의 붕괴를 저해하고, 내부 구성성분이 십이지장내로 그대로 통과하거나, 분비 상태로 지연시키는 역할을 한다. 다양한 물질이 이러한 장관층 또는 코팅제로 사용될 수 있으며, 상기 물질은 셸락, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시-프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트 공중합체, 및 그 등가물과 같은 다수의 중합체 물질을 포함한다. 서방성 태블렛은 용액에 든 약한 가용성 또는 불용해성 물질 (습식제립법에서 결합제로 작용) 또는 저용융 고체 용융형태 (molten form) (습식제립법에서 활성 성분과 혼합될 수 있음)를 사용하는 습식제립법 또는 필름 코팅에 의해 제조될 수도 있다. 이러한 물질은 천연 및 합성 중합체 왁스, 경화유, 지방산 및 알코올 (예를 들어, 밀랍, 카르나우바 왁스, 세틸 알코올, 세틸스테아릴 알코올, 및 그 등가물), 지방산 금속비누의 에스테르, 및 지호성 또는 서방성 산물을 수득하기 위하여 다른 방법으로 활성성분의 용해도를 제한할 수 있거나, 과립화, 코팅, 엔트랩 (entrap)에 사용될 수 있는 다른 허용가능한 물질을 포함한다.
경구 투여하거나 주입에 의해 투여될 수 있는 본 발명의 신규 조성물의 액체 형태는 엘릭시르제 및 유사한 제약학적 운반체뿐만 아니라, 면실유, 참기름, 야자유 또는 낙화생유와 같은 식용유와 함께 수용액, 적합하게 향이 나는 시럽, 수성 또는 유성 서스펜션, 및 향이 나는 에멀젼을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
수성 서스펜션을 위한 적합한 서스펜딩제 (suspending agent)는 아카시아, 아가, 알지네이트 (예를 들어, 프로필렌 알지네이트, 소디움 알지네이트, 및 그 등가물), 구아, 카라야, 로커스트빈, 펙틴, 트래거캔스, 및 잔탄 검과 같은 합성 및 천연 검; 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 그의 조합과 같은 셀룰로오스 화합물; 폴리비닐 피롤리돈, 카르보머 (예를 들어, 카르복시폴리메틸렌), 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 합성 중합체; 벤토나이트, 헥토라이트, 애타풀자이트 또는 세피올리트 (sepiolit)와 같은 클레이; 및 레시틴, 젤라틴, 또는 그 등가물과 같은 다른 제약학적으로 허용가능한 서스펜딩제를 포함한다. 적합한 표면활성제는 소디움 도큐세이트, 소디움 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 옥톡시놀-9, 노녹시놀-10 (nonoxynol-10), 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 235, 및 그의 조합을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 적합한 디플로컬레이트제 (deflocculating agent) 또는 분산제는 제약학적 등급의 레시틴을 포함한다. 적합한 응집제 (flocculating agent)는 간단한 천연 전해액 (예를 들어, 소디움 클로라이드, 칼륨, 클로라이드, 및 그 등가물), 고전하의 불용해성 중합체 및 폴리전해액 종, 수용성 2가 또는 3가 이온 (예를 들어, 칼슘 염, 백반 또는 설페이트, 시트레이트 및 포스페이트 (pH 버퍼 및 응집제로 제제에 공동으로 사용될 수 있음)를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 적합한 보존제는 파라벤 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸), 소르빈산, 티메로살, 4차 암모늄 염, 벤질 알코올, 벤조산, 클로르헥시딘 글루코네이트, 페닐에탄올, 및 그 등가물을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 액체 제약학적 제형에 사용될 수 있는 액체 운반체는 많이 있으나, 사익 특정에 제형에 사용되는 액체 운반체는 서스펜딩제와 양립할 수 있어야 한다. 예를 들어, 지방 에스테르 및 기름 액체 운반체와 같은 비극성 액체 운반체는 저 HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) 표면활성제, 스테아랄코늄 헥토라이트, 물불용성 수지, 물불용성 필름 형성 중합체, 및 그 등가물과 같은 서스펜딩제와 함께 최상으로 사용된다. 역으로, 물, 알코올, 폴리올 및 글리콜과 같은 극성 액체는 고 HLB 표면활성제, 클레이 실리케이트, 검, 수용성 셀룰로오스 화합물, 수용성 중합체, 및 그 등가물과 같은 서스펜딩제와 함께 사용하기에 최상이다. 비경구 투여에 있어서, 무균 서스펜션 및 용액이 바람직하다. 액체 forms useful for 비경구 투여에 적합한 액체 형태는 무균 용액, 에멀젼 및 서스펜션을 포함한다. 일반적으로, 적합한 보존제를 함유하는 등장 제제는 정맥 투여가 바람직할 때 사용된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 can be administered in an 비강내 제형 via 국소 사용 of 적합한 비강내 운반체의 국소 사용 또는 경피 피부 패치를 통해 비강내 제형으로 투여될 수 있고, 조성물은 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에게 잘 알려진 것이다. 물론 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 치료학적 투여량은 약의 요법 (dosage regimen)을 통해 간헐적이라기 보다는 지속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 비강내 또는 흡입 치료방법에 적합한 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 펌프 스프레이 콘테이너에서 압착되거나 펌프되는 용액 또는 서스펜션의 형태로, 또는 적합한 분사제 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 탄소 다이옥사이드 또는 다른 적합한 가스)를 사용하여 가압된 콘테이너 또는 네뷸라이저 (예를 들어, 계량흡입기, 건조분말흡입기, 또는 흡입 전달을 위한 다른 통상적 혹은 비통상적 모드 또는 장치)에서 나오는 에어로졸 스프레이류 용이하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 측정된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 콘테이너 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 서스펜션을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로 제조된 것)는 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 녹말과 같은 적합한 파우더 염기의 파우더 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 소형 단층소포 (unilamellar vesicle), 대형 단층소포, 다층소포 및 그 등가물과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 포스파티딜콜린, 및 그 등가물과 같은 다양한 인지질로 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 분자가 결합하는 개별적인 담체인 단일클론 항체의 사용에 의해서도 전달될 수도 있을 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 목표를 정할 수 있는 약물 담체인 가용성 중합체와 결합할 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 파이란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파르트아미드페놀, 및 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸 에네옥사이드폴리라이신을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 약물의 전달제어성을 수행하는데 유용한 생분해성 중합체의 클래스, 예를 들어, 락티드 (젖산 d-,l- 및 메소 락티드 포함)의 호모중합체 및 공중합체 (2개 이상의 화학적으로 식별가능한 반복단위를 함유하는 중합체를 의미함), 글리콜리드 (글리콜산 포함), ε-카프로락톤, p-디옥사논 (1,4-디옥산-2-원), 트리메틸렌 카르보네이트 (1,3-디옥산-2-원), 트리메틸렌 카르보네이트의 알킬 유도체, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, ε-데카락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 1,4-디옥세판-2-원 (그의 이량체 1,5,8,12-테트라옥사시클로테트라데칸-7,14-디온 포함), 1,5-디옥세판-2-원, 6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-원, 폴리ortho에스테르, 폴리acetals, 폴리디하이드로파이란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로젤의 가교 혹은 양친매성 블록 공중합체 및 그의 블렌드에 결합할 수 있다.
화합물 또는 그의 조성물의 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/kg/투여량 내지 약 300 mg/kg/투여량일 수 있다. 바람직하게, 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/kg/투여량 내지 약 100 mg/kg/투여량일 수 있다. 더욱 바람직하게, 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/kg/투여량 내지 약 50 mg/kg/투여량일 수 있다. 가장 바람직하게, 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/kg/투여량 내지 약 30mg/kg/투여량일 수 있다. 그러므로, 본 명세서에 기재된 바와 같이 투여량 단위 (예를 들어, 태블렛, 캡슐, 파우더, 주입, 좌약, 소량 (teaspoonful), 및 그 등가물)에 함유된 활성 성분의 치료학적 유효량은 대상, 예를 들어, 70 kg의 평균 체중을 가지는 대상에 대하여, 약 1 mg/day 내지 약 21,000 mg/day 범위에 있을 것이다. 경구 투여에 있어서, 조성물은 치료되는 대상에 대한 투여량의 증상 조정에 대하여 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 ㎎의 활성 성분을 함유하는 태블렛 형태로 제공되는 것이 바람직하다.
투여되기에 최적인 투여량은 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 것이며, 사용된 특정 화합물, 투여 모드, 제제의 강도, 및 질환 상태의 진전에 따라 다양할 것이다. 또한, 대상의 나이, 체중, 다이어트 및 투여 횟수를 포함하여, 치료되는 특정 대상과 관련된 인자는 적합한 치료학적 레벨로 투여량을 조절할 필요가 있게 할 것이다. 유익하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 전체 1일 투여량이 1일 2회, 3회, 또는 4회로 나누어져 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 대표적인 IUPAC 명칭은 ACD/LABS SOFTWARE™ Index Name Pro Version 4.5 명명 소프트웨어 프로그램 (Advanced Chemistry Development, Inc. (Toronto, Ontario, Canada) 제공) 또는 AutoNom Version 2.1 (Beilstein Informationssysteme 제공)를 사용하여 붙여진 것이다.
본 발명의 상세한 설명, 특히 도식 및 실시예에서 사용된 약자는 하기 기재된 바와 같다:
Boc = tert-부톡시카르보닐
BOC-ON = 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴
BuLi = n-부틸리튬
t-BuOH = tert-부타놀
Cpd 또는 Cpd = 화합물
d = day/days
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
EtOH = 에탄올
h = hour/hours
HOBt = 하이드록시벤조트리아졸
KH = 칼륨 하이드라이드
LDA = 리튬 di이소propy아미드
M = molar
Mel = 메틸아이오다이드
MeOH = 메탄올
min = minutes
NT = 테스트 미수행
PPA = 폴리인산
rt/RT = 실온
THF = 테트라하이드로퓨란
TFA = 트리플루오로아세트산
TMSBr = 브로모트리메틸실란.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은 하기 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있으며, 하기 도식에서 더욱 상세하게 설명될 것이다. 도식은 일례일 뿐이므로, 본 발명은 화학 반응 및 표현되는 조건에 의해 제한되는 것은 아닐 것이다. 도식에서 사용된 다양한 시작물질의 제제는 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자에게 잘 알려진 것이다.
하기 도식은 일반적인 합성 방법을 기술한 것으로, 여기서 본 발명의 화합물의 중간물질 및 목적 화합물은 제조될 수 있다. 부가적으로 대표적인 화합물 및 그의 입체이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 일반적인 도식 및 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에게 알려진 다른 물질, 화합물에 따라 제조되는 중간물질을 사용하여 합성될 수 있다. 그러한 모든 화합물, 그의 입체이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다는 것은 자명하다 할 것이다. 도식은 일례일 뿐이므로, 본 발명은 화학 반응 및 표현된 조건에 의해 제한되는 것으로 간주되지는 않을 것이다. 도식에서 사용된 다양한 시작물질의 제제는 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에게 잘 알려진 것이다.
도식 A는 THF와 같은 용매 속의 이소시아네이트 A1으로의 포스포네이트 또는 포스피네이트 음이온 (각각 해당하는 포스포네이트 또는 포스피네이트 화합물 A2 및 n-부틸리튬과 같은 유기금속으로부터 제조됨)의 반응에 의해 아미도포스포네이트 또는 아미도포스피네이트 화합물 A3가 제공되는 본 발명의 화합물의 제제에 대한 일반적인 방법을 도시한 것이다. 해당분야에 정통한 자라면 통상적인 화학적 변환이 사용되어 본 발명의 특정 R2 및 R3 치환기를 제조할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, R3이 아미노인 화합물에 제제에 있어서, 니트로 그룹은 팔라듐 촉매 의 존재하에 히드라진 수화물에 의해 환원될 수 있으며; 또는, R3이 우레이도인 화합물의 제제에 있어서, R3가 아미노 그룹인 화합물은 시아네이트 염 또는 그 등가물과 반응할 수 있다.
R5 및 R6 이 상기 정의된 바와 같은 화합물 A2는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다 (Katritsky etal. Org. Prep. Proced. Int., 1990, 22 (2), 209-213; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 9386-9387; 및 Chem. Ber. , 1963, 96, 3184-3194). 플루오르화 R6 화합물은 하기 기재된 참고문헌에 기재된 것과 유사한 방법처럼 해당분야에 공지된 하기 방법에 따라 제조될 수 있다: Garabadzhia et al., Journal General Chemistry USSR, English translation, 1981, pages 1905-1910). 화합물 A3는 피리딘과 같은 용매에 든 브로모트리메틸실란을 사용하여 탈알킬화된 다음, 희석된 HCl을 처리하여 화합물 화합물 A4를 수득할 수 있다.
도식 A
Figure 112006059869096-PCT00069
Z가 헤테로아릴 또는 아릴 링인 화합물 A2는 헤테로아릴 링으로 치환된 상용화된 또는 공지된 할로알킬로부터 제조될 수 있다. 화합물 A2의 다른 제조방법은 알킬 할리드보다 4차 암모늄 염을 사용한다.
도식 B
Figure 112006059869096-PCT00070
도식 B는 하기 참고문헌에 기재된 방법을 사용하여 R6이 알킬 또는 알케닐 치환기인 화합물 A2를 제조하는 방법을 나타낸 것이다: J. Organomet. Chem. 2002,643-644, 154-163; J. Amer. Chem. Soc. 2002,124,9386-9387. 상기 화합물의 택일적인 제조 방법은 하기 참고문헌에 기재되어 있다: Med. Chem.1995, 38 (17), 3297-3312; Bioorg. Med. Chem. 1999,7, 2697-2704.
도식 C
Figure 112006059869096-PCT00071
도식 C는 화학식 (I)의 링 시스템 A이 아릴 치환기이고, 화학식 (I)의 n이 1과 동일한, 본 발명의 화합물의 제제에 대한 일반적인 방법을 도시한 것이다. α/β-불포화 카르복시산, 화합물 C3와 포스포라지딕산 (phosphorazidic acid) 디알킬 에스테르 화합물 C4의 반응은 화합물 C5를 제공한다. 화합물 C5는 그 이후에 큐르디어스 자리옮김 (Curtius rearrangement)에 의해 이소시아네이트 중간물질, 화합물 C6를 제공한다. 화합물 C6는 THF와 같은 비양성자성 용매에서 포스포네이트 또는 포스피네이트 음이온 (도식 A에서 상기 기재된 바와 같음)으로 처리되어 아미도포스포네이트 또는 아미도포스피네이트 화합물 C7를 제공한다. 화합물 C7는 브로모트리메틸실란으로 탈알킬화되고, 희석한 HCl로 처리되어 화합물 C8를 제공한다.
도식 D
Figure 112006059869096-PCT00072
도식 D는 화학식 (I)의 Y가 헤테로아릴 치환기인 본 발명의 화합물의 제제를 도시한 것이다. 화합물 D1은 비양성자성 용매에 용해되어, n-BuLi와 같은 유기금속 염기로 처리된 다음, 이소시아네이트 화합물 A1과 반응하여 화합물 D2를 제공한다. 화합물 D2는 소디움 아지드와 시클로첨가 반응을 일으켜서 화합물 D3을 제공한다.
도식 E
Figure 112006059869096-PCT00073
도식 E는 화학식 (I)의 Y 가 술폰산인 본 발명의 화합물의 제제를 나타낸 것이다. 화합물 B2는 소디움 설파이트로 처리되어 화합물 E2를 제공한다. 그런 다음, 화합물 E2는 이소프로필마그네슘 브로마이드와 같은 유기금속 염기로 처리되고, 이소시아네이트 화합물 A1과 반응하여 화합물 E3를 제공한다.
도식 F
Figure 112006059869096-PCT00074
도식 F는 화학식 (I)의 Y가 카르복시산인 본 발명의 화합물의 제제를 나타낸 것이다. 화합물 F1은 산성 환경에서 이소부틸렌과 반응하여 에스테르 화합물 F3을 제공할 수 있다. 그런 다음, 화합물 F3 may then be treated with a 강염기 such as 리튬 디에틸아미드와 같은 강염기로 처리되며, 이소시아네이트 화합물 A1과 더 반응하여 화합물 F4를 제공한다. 화합물 F4는 TFA 처리에 의해 그의 해당하는 카르복시산 화합물 F5로 전환된다.
도식 G
Figure 112006059869096-PCT00075
Figure 112006059869096-PCT00076
Figure 112006059869096-PCT00077
Figure 112006059869096-PCT00078
도식 G는 화학식 (I)의 Y가 카르바메이트인 본 발명의 화합물의 제제를 나타낸 것이다. 화합물 G1는 하기 참고문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다: J. Med. Chem. 1989, 32 (12), 2548-2554, J. Het. Chem. 1998,25, 1271. 화합물 G1은 하기 참고문헌에 기재된 방법에 따라 화합물 G2로 전환될 수 있다: Eur. J. Med. Chem. 2001,36 (1), 55-62. 화합물 G2는 셀레늄 다이옥사이드에 의해 산화되고, 그 결과 카르복시산 화합물 G3가 제공된다. 화합물 G3은 적절한 커플링제, 염기, 활성화제, 및 용매의 존재 하에, 아민 화합물 G4에 연결되어 아미드 화합물 G5를 제공할 수 있다. 본 발명에서, 화합물 G3는 DCC 및 HOBt의 존재하에, 화합물 G4에 연결되어 화합물 G5를 제공한다. 화합물 G5는 소디움 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 소스의 존재하에 환원되어, 알코올 화합물 G6를 제공하며, 이는 이소시아네이트 화합물 G7로 처리되어 화합물 G8을 제공한다. 화합물 G8는 t-부틸 알코올 및 칼륨 카르보네이트의 존재하에 탈보호되어, 카르바메이트 화합물 G9를 제공한다.
도식 H
Figure 112006059869096-PCT00079
도식 H는 화학식 (I)의 Y가 하이드록시메틸인 본 발명의 화합물의 제제를 나타낸 것이다. 니트릴 화합물 D2는 HCl 가스의 존재하에 이미데이트로 전환되어, 가수분해되어 화합물 H1을 제공한다. 화합물 H1는 소디움 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 소스의 존재하에 1차 알코올로 환원되어, 메틸 알코올 화합물 H2를 제공한다.
도식 I
Figure 112006059869096-PCT00080
도식 I는 화학식 (I)의 Y가 술팜산 메틸 그룹인 본 발명의 화합물의 제제를 나타낸 것이다. 화합물 H2는 소디움 하이드라이드와 같은 염기로 처리된 다음, 설파모일 클로라이드가 첨가되어 화합물 I1을 제공한다.
도식 J
Figure 112006059869096-PCT00081
Figure 112006059869096-PCT00082
Figure 112006059869096-PCT00083
Figure 112006059869096-PCT00084
Figure 112006059869096-PCT00085
도식 J는 R3이 본 발명에 의해 정의된 바와 같이 링 A 상의 아미드 치환기인 본 발명의 화합물의 제제에 대한 일반적인 방법을 도시한 것이다. 디니트로-치환 화합물 J1은 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소화에 의해 환원되어, 화합물 J2를 제공하고, 이는 BOC-ON에 의해 아실화되어 화합물 J3을 제공한다.
화합물 J4는 산 클로라이드 화합물 J5로 아실화되어 화합물 J6을 제공한 다음, 화합물 J6의 에스테르 가수분해에 의해 카르복시산 화합물 J7를 제공한다. 화합물 J8는 적절한 커플링제, 활성화제, 및 용매를 사용하여 화합물 J3을 화합물 J7에 연결시켜 제조될 수 있다.
화합물 J8의 Boc 보호기를 산성 환경에서 제거하고 자유 아민, 화합물 J9를 수득하였다. n-부틸리튬과 같은 유기금속 염기를 화합물 A2에 처리한 다음, 탄소 다이옥사이드와 반응시켜 카르복실화된 포스포닉 에스테르, 화합물 J10을 제공하였다. 화합물 J10을 티오닐 클로라이드로 처리하여 그의 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 아민 화합물 J9로 축합시켜 아미드 화합물 J11을 제공하였다. 화합물 J11을 브로모트리메틸실란으로 탈알킬화시킨 다음, HCl을 처리하여 화합물 J12을 제공하였다.
도식 K
Figure 112006059869096-PCT00086
Figure 112006059869096-PCT00087
도식 K는 상기 기재된 바와 같이, Z가 N-치환 인돌인 본 발명의 화합물의 제제에 대한 일반적인 방법을 도시한 것이다. 화합물 K1은 메틸 아이오다이드와 같은 알킬화제 또는 산화구리를 가진 브로모벤젠과 같은 아릴화제와 반응하여 화합물 K2를 제공할 수 있다. 화합물 K2는 N,N-디메틸메틸렌암모늄 아이오다이드와 반응하여 화합물 K3을 제공할 수 있다. 화합물 K3는 메틸 아이오다이드에 의해 화합물 K로 전환된 다음, 아인산염 또는 포스포나이트와 반응하여 화합물 K5를 제공할 수 있다. 화합물 K5는 화합물 A1과 반응하고, 상기 기재된 바와 같이 탈알킬화되어 화합물 K6을 제공할 수 있다.
임의로, 화합물 K2의 페닐 부분은 알콕시카르보닐로 치환될 수 있다. 상기 예시에서, 에스테르는 해당하는 메틸 알코올로 환원되고, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에게 알려진 기술 및 시약을 사용하여 메틸 할리드로 전환될 수 있다. 그런 다음, 상기 할리드는 본 발명에서 상기 기재한 바와 같이 Z가 인돌인 화합물 A2로 전환될 수 있다. 그 후에, 화합물 A2는 도식 A에 따라 반응한 다음, 포스포닉이 인돌 Z의 아릴의 일부분을 통해 부착되는 화학식 (I)의 화합물을 형성한다.
도식 L
Figure 112006059869096-PCT00088
Figure 112006059869096-PCT00089
Figure 112006059869096-PCT00090
도식 L은 R4가 헤테로사이클릴카르보닐 치환기인 본 발명의 화합물의 제제의 일반적인 방법을 도시한 것이다. 화합물 L1은 하기 참고문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다: JACS 1963,6, 711-716 및 JACS1971, 93(12), 2897-2904.
화합물 L1은 부틸리튬과 같은 유기금속 염기와 반응한 다음, 디-tert 부틸디카르보네이트로 처리되어 화합물 L2를 제공할 수 있다. 화합물 L2는 상기 기재된 방법에 따라 화합물 L4로 전환될 수 있다. 화합물 L4는 산성 환경에서 탈보호되어 화합물 L5를 제공할 수 있다. 화합물 L5의 카르복시산 그룹은 적절한 커플링제, 염기, 활성화제, 및 용매의 존재하에서, 4-페닐피페리딘과 같은 아민에 의해 처리되어 화합물 L6을 제공할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 화합물 L6의 탈알킬화는 화합물 L7을 생성한다.
도식 M
Figure 112006059869096-PCT00091
Figure 112006059869096-PCT00092
Figure 112006059869096-PCT00093
도식 M은 본 발명의 화합물의 제제에 대한 일반적인 방법을 도시한 것이다. R3가 알콕시카르보닐 치환기인 화합물 M1은 하이드라이드 소스의 존재하에 해당하는 알코올, 화합물 M2로 환원될 수 있다. 화합물 M2는 알데하이드 화합물 M3으로 산화될 수 있다. 위티그 시약에 의한 화합물 M3의 반응은 알켄 화합물 M4를 제공한다. 화합물 M4의 에스테르 가수분해는 카르복시산 화합물 M5를 제공하며, 이는 상기 기재된 바와 같이 적절한 커플링제의 존재하에, 벤질 아민과 같은 아민과 결합하여 아미드 화합물 M6을 제공할 수 있다. 화합물 M6은 도식 A에 기재된 방법을 사용하여 탈알킬화되어 화합물 M7을 제공할 수 있다.
택일적으로, R3이 알콕시 또는 -C (=O)N11R 12인 본 발명의 다른 화합물은 화합물 M2로부터 유래할 수 있다. 화합물 M2의 하이드록시 그룹은 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에게 알려진 시약 및 방법을 사용하여 알킬화되어, R3이 알콕시인 화합물을 제공할 수 있다. 택일적으로, 화합물 M2의 하이드록시 그룹은 이소시아네이트와 같이 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에게 알려진 다양한 아실화제와 반응하여, R3이 카르바메이트인 본 발명의 화합물이 될 수 있다.
도식 N
Figure 112006059869096-PCT00094
도식 N에 나타난 바와 같이, 화합물 M3은 하이드라이드 소스가 존재하는 산성 환경에서, 다양한 아민과 반응하여 화합물 N1을 제공한다. 도식 A에 기재된 방법에 의한 화합물 N1의 탈알킬화는 화합물 N2를 제공한다.
도식 P
Figure 112006059869096-PCT00095
상기 기재된 바와 같이, R3이 -C(=O)Cy이고 Cy가 질소 원자를 통해 연결된 본 발명의 화합물의 제제는 도식 P에 나타나 있다. 화합물 M1은 염기성 조건하에서 에스테르 가수분해되어 화합물 P1을 제공할 수 있으며, 이는 티오닐 클로라이드로 처리되어 화합물 P2를 제공할 수 있다. 화합물 P2는 헤테로사이클릭 아민으로 처리되어 화합물 P3을 제공할 수 있다. 상기 기재된 방법에 의한 화합물 P3의 탈알킬화는 화합물 P4를 제공한다.
도식 Q
Figure 112006059869096-PCT00096
도식 Q는 상기 기재된 바와 같이 R5 및 R6이 적절하게 치환된 알콕시 치환기인 본 발명의 화합물의 제제에 대한 방법을 도시한 것이다. R5가 수소이고, R6이 하이드록실인 화학식 Q1의 화합물은 MSNT (1-(메시틸렌-2-설포닐)-3-니트로-1,2,4-트리아졸)의 존재하에, 적절하게 치환된 알코올과 결합하여, 상기 기재된 바와 같이 R5가 치환된 알킬이고, R6이 치환된 알콕시인 화학식 Q2의 화합물을 제공한다.
택일적으로, 화학식 Q1의 화합물은 포스포늄산의 하나 또는 모든 하이드록실 그룹이 알킬화될 경우, 적절하게 치환된 알킬화제를 사용하여 만들어져서 본 발명의 화합물을 제공한다. 상기 예시에서, 알킬화제는 R5 또는 R6에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 알킬 치환기이며, 여기서 알킬 치환기는 이탈기로 치환된다. 이탈기는 할리드, 토실레이트, 및 그 등가물을 포함하는, 친핵성 치환에 대해 활성화되는 치환기로 정의된다.
도식 R
Figure 112006059869096-PCT00097
Figure 112006059869096-PCT00098
도식 R은 R5 및 R6 (R6이 알콕시인 경우)이 그들이 부착되는 원자와 함께 모노사이클릭 링을 형성하는, 본 발명의 화합물의 제제를 나타낸 것이다. 디올 of 화학식 R1의 디올은 벤질- 또는 저급 알킬-디클로로아인산염으로 처리되어 화학식 R2의 사이클릭 포스포네이트를 형성할 수 있다. 화학식 R2의 화합물은 환류 조건하에서 화학식 B2의 화합물로 축합되어 화학식 R3의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 R3의 화합물을 화학식 R4의 화합물로 만드는 것은 도식 A에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
도 1은 8시간 동안 내내 양에서 천식의 자발적인 돼지회충 항원-유도성 모델의 대조군과 비교하여 에어로졸 흡입을 통해 투여될 때, 화합물 17에 대한 기저선으로부터 특정 폐 저항 (specific lung resistance: SRL)의 변화를 %로 나타낸 것이다.
도 2는 카르바콜을 이용한 투여 챌린저 후 24시간 때에 비교하여 (항원 전 (post antigen)), 양에서 천식의 자발적인 돼지회충 항원-유도성 모델을 이용하여 에어로졸 흡입 전달을 통한 화합물 17의 투여 후 24시간 때에 측정한 기저선 수치 (BSL)로부터 SRL 400% (PC 400)를 증가시키는데 필요한 누적된 카르바콜 투여량의 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 8시간 동안 내내 양에서, 천식의 자발적인 돼지회충 항원-유도성 모델의 대조군과 비교하여, 경구 투여를 통해 투여될 때 화합물 17에 대한 기저선으로부터 특정 폐 저항 (SRL)의 변화를 %로 나타낸 것이다.
도 4는 카르바콜을 이용한 투여 챌린저 후 24시간 때에 비교하여 (항원 전 (post antigen)), 양에서 천식의 자발적인 돼지회충 항원-유도성 모델을 이용하여 경구 투여를 통한 화합물 17의 투여 후 24시간 때에 측정한 기저선 수치 (BSL)로부터 SRL 400% (PC 400)를 증가시키는데 필요한 누적된 카르바콜 투여량의 변화를 나타낸 것이다.
특정 합성 예시
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕고자 기술된 것이며, 어떠한 방식으로든 하기 기재되는 청구범위에 기술된 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 예시된 중간물질은 그 이후의 실시예에서도 사용되어 부가적인 본 발명의 화합물을 생성할 수도 있다. 반응 중 어느 것에 의해 획득된 수율을 최적화하기 위한 어떠한 노력도 없었다. 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약에 있어서 통상적인 변형을 통해 상기 수율을 증가시키는 방법을 알고 있을 것이다.
모든 화학물질은 상업적인 제조자로부터 구입하였고, 부가적인 정제 없이 사용되었다. 1H 및 13C NMR 스펙트라 were recorded on a Bruker AC®300B (300 MHz 양성자) 또는 Bruker®AM-400 (400 MHz 양성자) 분광계 with Me4Si as an 내부 표준으로 Me4Si를 가진 Bruker®AM-400 (400 MHz 양성자) 분광계 또는 Bruker AC®300B (300 MHz 양성자)에 기록되었다 (s = 단일항 (singlet), d = 이중항 (doublet), m = 다중항 (multiplet), t = 삼중항 (triplet), br = 넓음 (broad)). ES-MS는 Micromass® 질량 분석계 또는 Agilent® HPLC 질량 분석계에 기록되었다. TLC는 와트만 250-㎛ 실리카 겔 플레이트로 수행하였다. 예비적인 TLC (preparative TLC) 는 Analtech® 테이퍼 실리카 겔 GF 플레이트로 수행하였다. 예비적인 HPLC (preparative HPLC) 분리는 CH3CN/물/0.2% TFA 기울기를 이용하는 Phenomenex® Kromasil 100A C18 컬럼(25 cm x 50 mm, 또는 10 cm x 21.2 mm)을 사용하여 Gilson® HPLC로 수행하였고; Hewlett Packard® 1100 UV 검출기에서 220 nm 및 254 nm로 검출되는 Supelco® ABZ+Plus 컬럼 (5 cm x 2.1 mm) 또는 YMC® J'Sphere H80 S4 컬럼 (5 cm x 2 mm)으로 수행하였다. 사용된 기울기는 6분에서 10% 내지 90% CH3CN/물/0.1 % TFA 였다. 기록된 순도% 데이타는 220 nm 데이타에 준한 것이다. 미량분석은 Robertson Microlit Laboratories 사에서 수행하였다.
본 발명의 화합물에 대하여 대표적인 CAS (Chemical Abstracts Service) 색인-유사 명칭은 Autonom Version 2.1 명명법 소프트웨어를 사용하여 유래되었다.
실시예 1
[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 9
화합물 1a (5.01 g, 19.2 mmol) 및 화합물 1b (10 mL)의 용액을 105 분 동안 환류시켰다. 용액을 90℃의 고진공상태에서 농축하여 연한 노란색의 점성오일인 화합물 1c 6.01 g을 수득하였다; HPLC: 3.51 분; MS (ES) m/z 319 (MH+).
-78℃에서 THF (30 mL) 속의 헥산 (4.73 mL, 12 mmol)에 든 2.5 M n-BuLi의 용액을 한 방울씩 15분 동안 내내 THF (30 mL)에 든 화합물 1c (3.77g, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 더 교반시킨 다음, THF (30 mL)에 든 화합물 1d (나프탈렌-2-일 이소시아네이트) (2.0 g, 12 mmol)를 5분 동안 내내 상기 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료된 다음, 실온이 되게 하여 하룻밤 동안 교반시켰다. 과도하게 포화된 NH4Cl (aq)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN (10mL)에서 추출하고, 고형물을 회수하여 N2/진공 하에서 건조시켜 흰색 파우더로 화합물 le (4.3 g)를 수득하였다: HPLC: 4.25 분; MS (ES) m/z 488 (MH+).
과정 A: 포스포네이트 및 포스피네이트의 탈에틸화에 대한 일반적인 방법
피리딘 (5 mL/mmol of 포스포네이트 또는 포스피네이트)에 든 포스포네이트 또는 포스피네이트 (x mmol)의 용액에 15분 간격으로 세 부분으로 과량의 브로모트리메틸실란 (5x 내지 8x mmol)을 첨가하였다. 최종 첨가 후에, 혼합물을 60분 동안 교반시킨 다음, 감소된 압력하에서 농축하였다. 잔류물을 60분 동안 과량의 1 N HCl (aq)과 교반시킨다. 흰색 침전물을 수득한 다음, 1N HCl (aq) 및 물로 세정하여 N2/진공 하에서 건조시켰다. 가공하지 않은 산물은 적절한 용매, 염 형성, 재 결정화, 또는 역상 크로마토그래피에 의한 분쇄를 통해 정제될 수 있다.
화합물 1e (4.3 g, 8.8 mmol)을 과정 A에 따라 탈에틸화시켰다. 가공하지 않은 산물은 추가로 정제되었다: 흰색 고형물을 60분 동안 CH3CN로 교반시키고, 회수하여, CH3CN으로 세정한 다음 진공상태에서 건조시켜, 흰색 파우더로 Cpd 9 3.2 g을 수득하였다: HPLC 4.47 분; MS (ES) m/z 432 (MH+).
CH30H (10 mL)에 든 Cpd 9 (2.68 g, 6.2 mmol)의 용액에 CH30H (10 mL)에 든 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (1.5 g, 12.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 농축하여 생성된 흰색 고형물을 i-PrOH로부터 재결정화하여, 오프-흰색 고형물로 Cpd 9의 트로메타민 염 4.0 g을 수득하였다. HPLC: 4.4 분, 94%; MS (ES) m/z(MH+) = 432; 1H NMR (DMSO-d6) δ3.32 (s, 10H), 4.59 (d, 1H), 7.30-7.42 (오버래핑 m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.71-7.80 (오버래핑 m, 3H), 7.94-7.05 (오버래핑 m, 3H), 8.28 (s, 1H), 11.40 (s, 1H); 분석계산치: C20H15NO4PSCl·1.6 C4H11N03·1.0 i-PrOH·0.25 H20: C, 51.16; H, 6.01; N, 5.28; H20, 0.66. 실험치: C, 51.21; H, 5.92; N, 5.22; H2O, 0.74.
Figure 112006059869096-PCT00099
Figure 112006059869096-PCT00100
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 1에 대한 과정을 사용하여, 하기 화합물이 추가 정제없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00101
실시예 2
[(벤조[b]티오펜-2-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 140
-78℃에서 THF 25 mL에 든 화합물 2a (3.5 g, 26.1 mmol)의 용액에 헥산 (13 mL, 32.6 mmol)에 든 2.5M n-BuLi의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃까지로 따뜻 하게 하여 25분 동안 교반시킨 다음, DMF 4 mL을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 가열하면서 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 물에 붓고 Et2O로 세번 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브린 (brine)으로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축시켰다. 정제하지 않은 오일을 MeOH 25 mL에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 다음, NaBH4 (1.6 g, 42 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반시켰다. 과량의 아세톤으로 퀀칭 (quenching)시킨 다음, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 브린 사이에 분배하였다. 브린을 EtOAc로 두 번 추출하고, 조합된 유기 추출물을 브린으로 두 번 세정한 후, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축시켰다. 정제하지 않은 오일은 6:1 CH2Cl2/헥산으로 교반시킨 다음 회수하여 오프-흰색 파우더인 화합물 2b (2.52 g)를 수득하였다: HPLC: 2.85 분.
화합물 2b (2.52 g, 16.8 mmol)에 티오닐 클로라이드 10 mL을 첨가하고 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온에서 감소된 압력 하에 농축하고, 잔류물을 헥산으로 처리하였다. 농축한 다음, 잔류물을 과량의 트리에틸포스피트 화합물 1b로 처리하고 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 90℃에서 감소된 압력하에 농축시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 오일인 화합물 2c (2.5 g)을 수득하였다: HPLC: 3.32 분; MS (ES) m/z 285(MH+).
화합물 2c (0.64 g, 2.25 mmol)로부터 과정 A에 따라 화합물 140을 제조하였다: HPLC: 3.87 분; MS (ES) m/z 398(MH+).
Figure 112006059869096-PCT00102
실시예 3
[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일티오카르바모일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 45
실시예 1에 기재된 과정을 이용하여, 2-나프틸티오이소시아네이트로 2-나프틸이소시아네이트를 치환하여, 연한 노란색의 파우더인 화합물 45를 합성하였다: HPLC: 4.89 분; MS (ES) m/z 448 (MH+).
실시예 4
[1-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-1-(나프탈렌-2-일카르바모일)-에틸]-포스포늄산, Cpd 125
-78℃에서 THF (7 mL) 속의 헥산 (0.44 mL, 12 mmol)에 든 2.5 M n-BuLi의 용액에 THF (7 mL)에 든 화합물 1c (3.77 g, 1.1 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음, 시린지를 사용하여 메틸 아이오다이드 (0.068 mL, 1.1 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 따뜻하게 한 다음, 실온까지 온도를 높였다. 용액을 다시 -78℃로 두고, 헥산 (0.44 mL, 12 mmol)에 든 2.5 M n-BuLi의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음, THF (7 mL)에 든 화합물 1d (0.19, 1.1 mmol)를 상기 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 다음, 용액을 실온에 도달하게 하여 하룻밤 동안 교반시켰다. 과량의 포화된 NH4Cl (aq)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축시켰다. 여과액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 4a (0.036 g)를 수득하였다: HPLC: 4.62 분; MS (ES) m/z 502(MH+).
화합물 4a는 과정 A를 통해 화합물 125로 전환되었다: HPLC: 4.34 분 (94%); MS (ES)m/z 444 (MH-).
Figure 112006059869096-PCT00103
실시예 5
[(5-클로로-1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 86
화합물 le (0.20 g, 0.41 mmol)를 아세트산 (5 mL)에 현탁시키고, 47.5℃로 가열한 다음, 소디움 페르보레이트 테트라수화물 화합물 5a (0.31 g, 2.0mmol)을 15분 동안 조금씩 첨가하고, 47.5℃에서 하룻밤동안 반응물을 교반시켰다. 반응물은 물과 EtOAc 사이에 분배되고, 층이 분리되었다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 포화된 NaHC03 (aq), 브린으로 세정한 다음, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 40% EtOAc/헥산)으로 정제하여, 화합물 5b (0.052 g)를 수득하였다: HPLC: 3.87 분; MS (ES) m/z 520 (MH+).
화합물 5b (0.052 g, 0.10 mmol)은 과정 A에 의해 화합물 86 (0.0185 g)로 전환되었다: HPLC : 3.25 분, 95%; MS (ES) m/z 462 (MH-).
Figure 112006059869096-PCT00104
실시예 6
{[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-메틸-포스핀산, Cpd 17
과량의 디에틸메틸포스포나이트에 든 화합물 1a (1.96 g, 7.48 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 90℃의 고진공상태에서 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 약간 탁한 연한 노란색의 점착성 오일로 화합물 6a 1.88 g을 수득하였다: HPLC: 3.19 분; MS (ES) m/z 290 (MH+).
건조한 벤젠 (20 mL)에 든 화합물 6b (5.0 g, 27.2 mmol)의 서스펜션에 트리에틸아민 (3.74 mL, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 화합물 6c (5.86 mL, 27.2 mmol)를 재빨리 한 방울씩 첨가한 다음, 냉각과정을 중단하였다. 반응액을 18시간 동안 교반시키고 H20에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 세번 추출하고, 조합된 유기 추출물을 브린으로 한 번 세정한 다음, 건조하고 (Na2SO4), 여과하여 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 흰색 고형물인 화합물 6d 4.88 g을 수득하였다: HPLC: 3.65 min.
화합물 6d (3.4 g, 16.3 mmol)를 벤젠 (30 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 그 결과 생성된 정제되지 않은 화합물 6e은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
-78℃에서, THF (30 mL) 속의 헥산 (8.9 mL, 22.3 mmol)에 든 2.5M n-BuLi의 용액에 15분 동안 THF (30 mL)에 든 화합물 6a (4.7 g, 16.3 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 이후 30분 동안 교반시킨 다음, THF (30 mL)에 든 화합물 6d (3.4 g, 16.3 mmol)의 용액을 5분 동안 상기 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, -78℃에서 30분 동안 용액을 교반시키고, 과량의 NH4Cl (포화됨, aq.)로 냉기를 제거한 다음, 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 층이 분리되고, 수 성 부분을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브린으로 한 번 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 50% EtOAc/헥산)으로 정제하여, 연노란색의 고형물 4.1 g을 수득하고, 이를 15 mL CH3CN로 교반시켜 회수하고, N2/진공 상태에서 건조시켜 흰색 파우더인 화합물 6f 3.5 g을 수득하였다: HPLC: 4.04 분, 97%, 넓음 (broad); MS (ES)m/z 470 (MH+).
화합물 6f (3.5 g, 7.46 mmol)를 과정 A에 따라 탈에틸화하였다. 고형물을 MeOH에서 추출하여 추가로 정제하고, 침전물을 회수하여 흰색 파우더인 화합물 17 (2.93 g)을 수득하였다: HPLC 4.0 분.
CH3OH (10 mL)에 든 화합물 17 (2.93 g, 6.2 mmol)의 혼합물에 CH30H (10 mL)에 든 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (0.75 g, 6.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 여과하고, 실온에서 감소된 압력하에 농축한 다음, 그 결과 생성된 흰색 고형물을 CH3CN/EtOAc에서 재결정화하여 흰색 고형물인 화합물 17의 트로메타민 염 (3.35 g)을 수득하였다. HPLC: 4.02 분, 100%; MS (ES) 442 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.07 (d, 3H), 3.45 (s, 6H), 4.48 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.12-7.18 (brm, 1H), 7.24-7.45 (오버래핑 m, 4H), 7.92-8.00 (오버래핑 m, 3H), 10.92 (d, 1H); 분석계산치:C19H15NO3PSClF2·1.0 C4H11NO3·0.15 H20: C, 48.84; H, 4.69; N, 4.96; H20, 0.48. 실험치: C, 48. 99; H, 4.62; N, 4.97; H2O, 0.42.
Figure 112006059869096-PCT00105
Figure 112006059869096-PCT00106
Figure 112006059869096-PCT00107
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 (s) 및 조건을 다양하게 함으로써, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 6의 과정을 이용하여, 하기 화합물은 추가 정제 없이 제조될 수 있다:
Figure 112006059869096-PCT00108
하기 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하고, 실시예 6을 이용함으로써, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다: 화합물 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 및 307.
실시예 7
[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-(2-아미노-4-벤조티오아졸-6-일카르바모일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 69
화합물 6b를 화합물 17로 전환하기 위하여 실시예 6에 기재된 과정을 사용하 여, 화합물 7a를 화합물 7b로 전환하였다. 화합물 7b를 소량의 1,4-디옥산에 현탁시키고, 가스상태의 HCl이 거품을 일게 하여, 맑은 노란색의 용액을 수득한 다음, 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 반응액을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 잔류물을 45분 동안 1 N HCl (aq)과 교반시킨 다음, 고형물을 회수하여 노란색 파우더인 화합물 69를 수득하였다: HPLC: 2.58 분; MS (ES) m/z 454 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00109
실시예 8
2-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-n-나프탈렌-2-일-2-(1h-테트라졸-5-일)-아세트아미드, Cpd 88
-78℃에서, THF (10 mL)에 든 화합물 8a (1.15 g, 5.53 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 속의 헥산 (2.40 mL, 6.08 mmol)에 든 2.5M n-BuLi 용액을 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, THF (10 mL)에 든 화합물 1d (0.94 g, 5.60 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 1시간 후, -78℃에서 반응액을 과량의 NH4Cl (aq)으로 퀀칭하였다. 실온까지 단계적으로 가온한 다음, 층이 분리되 고, 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH로 교반시키고, 침전물을 회수하여 오프-흰색 파우더인 화합물 8b (1.5 g)를 수득하였다: HPLC: 4.39 분.
톨루엔 (7 mL)에 든 트리에틸아민 하이드로클로라이드 (0.31 g, 2.24 mmol), 소디움 아지드 (0.15 g, 2.24 mmol) 및 화합물 8b (0.28 g, 0.75 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키면서, EtOAc (10 mL) 및 1N HCl (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 격하게 교반시켰다.
이상의 (biphasic) 혼합물을 여과하고, 탠 고형물 (tan solid)을 회수하였다. 층이 분리되고, 유기층을 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN로 처리한 다음, 탠 고형물을 회수하였다. 조합된 고형물을 뜨거운 CH3CN (100 mL)으로 처리하여 냉각한 다음, 고형물을 회수하여 화합물 88을 수득하였다: HPLC: 4.11 분; MS (ES)m/z 420 (MH+) = 420; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6. 15 (s, 1H), 7.41-7.62 (오버래핑 m, 4H), 7.82-7.93 (오버래핑 m, 5H), 8.10 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.32 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
Figure 112006059869096-PCT00110
실시예 9
[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-술폰산, Cpd 50
아세톤 (5 mL)에 든 화합물 1a (1.0 g, 3.85 mmol)의 용액에 물 (10 mL)에 든 Kl (칼륨 아이오다이드) 및 소디움 설파이트 (0.49 g, 3.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 3.5시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 감소된 압력 하에서 농축하였다. 잔류물을 1N HCl (15 mL)로 처리하여 여과하고, 여과액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 여과하고, 실온에서 감소된 압력하에 농축하여, 흰색 파우더인 화합물 9a 0.60 g을 수득하였다: HPLC: 3.38 분; MS (ES) m/z 261 (MH-).
-5℃에서, THF (7 mL)에 든 화합물 9a (0.29 g, 1.11 mmol)의 서스펜션에 Et20 (1.39 mL, 2.77 mmol)에 든 2M i-PrMgBr의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, -10℃로 냉각시키고, THF (7 mL)에 든 화합물 1d (0.20 g, 1.17 mmol)의 용액을 처리하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반시킨 다음, 반응을 1N HCl (aq) 3 mL로 퀀칭시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 브린 (10 mL)으로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력 하에 농축하였다. 그 결과 생성된 탠 거품 (tan foam)을 최소량의 CH3CN에 용해시키고, 하룻밤 동안 두었다. 상기 용액을 여과하고, 여과액을 감소된 압력 하에 농축한 다음, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다 (20 내지 90% CH3CN/H20). 그 결과 생성된 흰색 파우더를 CH3CN에 용해시키고, 여과하여 실온에서 감소된 압력하에 농축함으로써, 흰색 고형물인 화합물 50 (0.14 g)을 수득하였다: HPLC: 3.14 분; MS (ES) m/z 430(MH-); 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.35 (s, 1H), 7.28-7.51 (오버래핑 m, 4H), 7.72-7.80 (m, 3H), 7.92-8.05 (오버래핑 m, 3H), 8.24 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)
Figure 112006059869096-PCT00111
실시예 10
1[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(4-아미노-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-메틸-포스포늄산, Cpd 12
실시예 6에 기재된 과정을 이용하고, p-니트로-신남산로 3,4-디플루오로신남산을 치환한 다음, 화합물 1c로 화합물 6a를 치환하여, 화합물 10a를 제조하였다. 1:1 EtOH/CH2Cl2 6 mL에 든 화합물 10a (0.115 g, 0.226 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.060 g) 및 히드라진 수화물 (0.173 mL, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 여과하고, 실온에서 감소된 압력하에 농축한 다음, 그 결과 생성된 노란색의 고형물을 뜨거운 아세토니트릴에서 추출하여 여과하였다. 여과액을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 1% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여, 밝은 노란색의 고형물인 화합물 10b (0.064 g)를 수득하였다: HPLC: 2.94 분; MS (ES) m/z 479 (MH+).
화합물 10b (0.064 g, 0.134 mmol)를 과정 A에 따라 탈에틸화하여, 오렌지색의 고형물인 화합물 12 (0.036 g)를 수득하였다: HPLC: 2.41 분; MS (ES) m/z 423 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00112
Figure 112006059869096-PCT00113
실시예 11
{[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-메틸-포스포늄산, Cpd 2
실시예 6에 기재된 과정을 이용하고, 포스포네이트 화합물 1c (0.75 g, 2.34 mmol)로 화합물 6a를 치환한 다음, 과정 A에 따라 탈에틸화시켜서, 화합물 2(0,. 116 g)을 흰색 고형물로 제조하였다: HPLC: 3.98 분; MS (ES) m/z 444 (MH+); 분석계산치: C18H13NO3PSClF2·1.0 C4H11NO3·0.10 H2O C4H11NO3·0.33 C2H60: C, 46.34; ㅗ, 4.43; N, 4.87; H2O 1.04. 실험치: C, 46.47; H, 4.09; N, 4.65; H2O, 1.34.
Figure 112006059869096-PCT00114
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 함으로써 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 11의 과정을 이용하여, 하기 화합물을 추가 정제 없이 제조하였다:
Figure 112006059869096-PCT00115
하기 화합물은 실시예 11을 이용하고 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 함으로써 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다: 화합물 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 및 315.
실시예 12
[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-페닐-포스핀산, Cpd 89
화합물 12a (0.35 g, 1.17 mmol)은 하기 참고문헌에 기재된 방법에 의해 제조되었다: Aust. J. Chem. 1983, 36, 2517-2536. 실시예 1 및 과정 A에 기재된 과정을 이용하고, 화합물 12a로 화합물 1c를 치환하여, 흰색 고형물인 화합물 89를 제조하였다: HPLC: 4.19 분; MS (ES) m/z 490 (MH-).
Figure 112006059869096-PCT00116
실시예 13
[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-카르복시산, Cpd 84
이소부틸렌 (g) 화합물 13b의 흐름 (stream)이 H2SO4 (0.026 mL, 0.94 mmol)를 함유한 아세톤 (15 mL)에 든 화합물 13a (1.07 g, 4.71 mmol)의 서스펜션으로 유입되었다. 40분 후, 흐린 용액을 마개로 막아 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응물을 1N NaOH (aq)에 붓고, 층이 분리되었다. 수성 부분을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브린 (10 mL)으로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축시켜 화합물 13c (1.20 g)를 수득하였다: HPLC: 4.37 분.
-40℃에서, THF (7 mL)에 든 디이소프로필아민 (0.26 mL, 1.84 mmol)의 요액 에 헥산 (0.74 mL, 1.84 mmol)에 든 n-BuLi의 2.5M 용액을 첨가하였다. 온도를 -70℃로 냉각시키고, THF (7 mL)에 든 화합물 13c (0.38 g, 1.34 mmol)의 용액을 한 방울씩 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이 때 THF (7 mL)에 든 화합물 1d (0.24 g, 1.41 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 45분 후, 반응을 NH4Cl (aq) 3 mL로 퀀칭시킨 다음, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브린 (10 mL)으로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 10% EtOAc/헥산)으로 정제하여 화합물 13d (0.18 g)를 수득하였다: HPLC: 4.73 분; MS (ES) m/z 452(MH+).
1:1 CH2Cl2/TFA 1 mL에 든 화합물 13d (0.10 g, 0.22 mmol)의 용액을 65분 동안 가만히 두었다. 용액을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 잔류물을 실온에서 하룻밤 동안 진공상태에 두었다. 잔류물을 CH3CN에 용해시키고, 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 실온에서 디에틸 에테르로부터 분쇄하고, 흰색 고형물을 회수하여, 탠 고형물로 화합물 84 (0.023 g)를 수득하였다: HPLC: 4.16 분; MS (ES) m/z 396 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.33 (s, 1H), 7.39-7.59 (오버래핑 m, 4H), 7.82-7.91 (오버래핑 m, 4H), 8.02-8.08 (오버래핑 m, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
Figure 112006059869096-PCT00117
Figure 112006059869096-PCT00118
실시예 14
[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-카르바메이트, Cpd80
화합물 14d는 하기 참고문헌에 기재된 방법에 의해 화합물 14a로부터 제조되었다: J. Med. Chem. 1989, 32 (12), 2548-2554 및 J. Het. Chem. 1998, 25, 1271: HPLC: 3.95 분.
화합물 14d는 하기 참고문헌에 기재된 방법을 사용하여 화합물 14e로 전환되었다: Eur. J. Med. Chem. 2001, 36 (1), 55-62). 화합물 14e는 셀레늄 다이옥사이드로 산화된 다음, 하기 참고문헌에 기재된 방법을 이요하여 화합물 14f를 제공하였다: 영국특허 1399089 (1971): HPLC: 3.78 분; MS (ES) m/z 239 (MH-).
DMF (15 mL)에 든 HOBT(1.11 g, 8.22 mmol), 화합물 14g (1.18 g, 8.22 mmol) 및 화합물 14f (2.0 g, 8.22 mmol)의 용액에 DCC (1.69 g, 8.22 mmol)를 첨 가하고, 반응액을 48시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과액을 실온에서 고진공상태에서 농축하였다. 잔류물을 끓는 CH3CN로부터 분쇄하여 정제함으로써, 밝은 노란색 파우더인 화합물 14h (1.41 g)를 수득하였다: HPLC: 4.91 분; MS (ES) m/z 364 (MH-).
1:1 THF/MeOH 20 mL에 든 화합물 14h (1.02 g, 2.79 mmol)의 서스펜션에 NaBH4 (0.32 g, 8.42 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반시킨 다음, 1N HCl (5 mL)로 퀀칭시켰다. 실온의 감소된 압력하에서 부피를 대략 50% 감소시키고, 용액을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브린 (10 mL)으로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력 하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN로부터 재결정화시켜 정제함으로써, 화합물 14i (0.70 g)를 수득하였다: HPLC: 4.18 분; MS (ES) m/z 368 (MH+).
0℃에서, CH2Cl2 (10 mL)에 든 화합물 14i (0.25 g, 0.68 mmol)의 서스펜션에 화합물 14j (0.11 mL, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 흰색 고형물을 회수하여 최소량의 CH2Cl2로 세정한 다음, N2/진공 하에 건조시켜 화합물 14k 0.36 g을 수득하였다: HPLC: 4.56 분; MS (ES) m/z 554 (MH-).
t-BuOH (3 mL) 및 수성 K2CO3 (6 mL)에 포화된 화합물 14k (0.36 g, 0.65 mmol)의 서스펜션을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 수성 1N HCl (10 mL)로 처리한 다음, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브린 (10 mL)으로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하여, 화합물 80 (0.105 g)을 수득하였다: HPLC: 4.29 분; MS (ES) m/z 410 (MH-); 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.16 (s, 1H), 7.38-7.49 (오버래핑 m, 3H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.77-7.86 (오버래핑 m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J= 2 Hz), 10.02 (s, 1H).
Figure 112006059869096-PCT00119
Figure 112006059869096-PCT00120
Figure 112006059869096-PCT00121
Figure 112006059869096-PCT00122
실시예 15
2-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-3-하이드록시-N-나프탈렌-2-일-프로피온아미드, Cpd 136
-78℃에서, 1,4-디옥산/메탄올 (1:1, 50 mL)에 든 화합물 8b (1.23 g, 3.27 mmol)의 서스펜션은 HCl (g)로 포화된다. 상기 혼합물은 하룻밤 동안 -20℃에서 유지된 다음, 온도를 20℃ 이하로 유지하도록 진공하에서 농축된다. 잔류물은 EtOAc (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배되었다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하여, 실온에서 감소된 압력하에 농축한 다음, 그 결과 생성된 잔류물을 CH3CN로부터 재결정화하여 흰색 파우더인 화합물 15a (1.47 g)를 수득하였다: HPLC: 4.31 분.
THF (5 mL)에 든 화합물 15a (0.23 g, 0.56 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.043 g, 1.12 mmol), LiCl (0.048 g, 1.12 mmol), 및 EtOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응액을 90분 동안 교반시킨 다음, 1N HCl (aq) 몇 방울로 퀀칭시켰다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 1N HCl 10 mL을 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (4x)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 브린 (4x)으로 세정하고, 건조하여 (Na2SO4), 여과한 다음, 실 온에서 감소된 압력하에 농축하여 흰색 고형물을 수득하였다. 고형물은 CH3CN로 분쇄하여 흰색 고형물인 화합물 136 (0.14 g)을 수득하였다: HPLC: 4.11 분; MS (ES) m/z 382 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.69-3.75 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 1H), 5.17 (t, 1H, J= 5 Hz), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J= 8 Hz), 8.18 (d, 1H, J= 2 Hz), 8.35 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
Figure 112006059869096-PCT00123
실시예 16
술팜산2-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-2-(나프탈렌-2-일카르바모일)-에틸 에스테르, Cpd 120
0℃에서, DMF (2 mL)에 든 95% NaH (0.017 g, 0.68 mmol)의 서스펜션에 DMF (2 mL)에 든 화합물 136 (0.10 g, 0.26 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 서스펜션을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 설파모일 클로라이드 (0.067 g, 0.58 mmol)이 고형물로 첨가되었다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 다음, 혼합물을 과량의 설파모일 클로라이드로 처리하였다. 하룻밤 동안 교반시킨 다음, 반응을 물로 퀀칭시키고, EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 브린으로 세정하 고, 건조하여 (Na2SO4), 여과한 다음 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 흰 거품 (white foam)인 화합물 120 (0.10 g)을 수득하였다:
Figure 112006059869096-PCT00124
Figure 112006059869096-PCT00125
실시예 17
[(4-{[1-(나프탈렌-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르보닐]-아미노}-나프탈렌-2-일카르바모일)-나프탈렌-1-일-메틸]-포스폰산, Cpd 8
MeOH (200 mL) 속의 화합물 17a (10 g, 45.9 mmol)의 용액을 10% Pd/C에 첨가한 다음, 40 내지 50 psi에서 3.5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 (Celite), 실온에서 감소된 압력하에 농축하여, 생성된 물질을 EtOAc로 분말화함으로써 가공하지 않은 검은 색의 고형물인 화합물 17b를 수득하였다. 화합물 17b (1.36 g, 대략 8.61 mmol)를 DMF (20 mL) 및 TEA (1.32 mL, 9.46 mmol)에 용해시켰다. 상기 용액에 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴, (BOC- ON) (2.33 g, 9.46 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤동안 55℃에서 가열하였다. 용액을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 가공하지 않은 산물을 CH2Cl2로 교반시키고 여과하여, 화합물 17c 0.18 g을 수득하였다: HPLC: 2.68 분; MS (ES) m/z 259 (MH+).
CH2Cl2 10 mL에 든 DIPEA (2.3 mL, 13.0 mmol), 화합물 17d (2.04 g, 13.0 mmol), 및 에틸 이소니페코타메이트의 용액에 2-나프토일 클로라이드, 화합물 17e (2.48 g, 13.0 mmol)를 처리하였다. 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 1N HCl (2 x 10 mL), 포화시킨 Na2CO3 (aq) (2 x 10 mL), 및 브린 (10 mL)을 사용하여 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (41 mL)에 용해시키고, 물 5 mL에 든 LiOH H20 (1.63 g, 39 mmol)의 용액을 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 잔류물을 HCl (aq)로 산성화한 다음, CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브린 (10 mL)으로 세정하고, 건조하여 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축함으로써, 화합물 17g 3.57 g을 수득하였다: HPLC: 2.77 분; MS (ES) m/z 284(MH+).
DMF (8 mL)에 든 HOBT (0.094 g, 0.70 mmol), 화합물 17g (0.20 g, 0.70 mmol) 및 화합물 17c (0.18 g, 0.70 mmol)의 용액에 DCC (0.14 g, 0.70 mmol)를 첨 가한 다음, 반응액을 6일 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하여, 실온에서 감소된 압력하에 농축한 다음, 잔류물을 최소 부피의 CH2Cl2에 현탁시키고, 다시 여과하였다. 맑은 용액을 1N KHS04 (aq)로 세정하고, 유기층을 여과한 다음, 포화된 Na2CO3 (aq) 및 브린을 사용하여 순차적으로 세정하였다. 그런 다음, 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 17h (0.20 g, 0.382 mmol)를 수득하였다. TFA (3 mL)에 든 17 h의 용액을 50분 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온에서 감소된 압력하에 농축한 다음, 잔류물을 CH2Cl2에 현탁시키고, 포화된 Na2CO3 (2 x 5 mL)로 세정하여, 건조시킨 다음 (Na2SO4), 건조하여 실온에서 감소된 압력하에 농축함으로써 화합물 17i 0.17 g을 수득하였다.
-78℃에서 2.5 M n-BuLi (79.2 mL, 0.198 mol) 및 THF의 100 mL에 화합물 17j (50 g, 0.18 mol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물이 실온까지 따뜻해지는 시점 이후인, 30분 뒤에, 1시간 동안 반응물을 통해 C02가 거품을 일게 하였다. 얼음조-냉각 혼합물 (bath-cooled mixture)을 과량의 포화된 Na2CO3 (aq)로 퀀칭시키고, 실온의 감소된 압력하에서 휘발성 용매를 제거하였다. 그 결과 생성된 용액을 Et2O (3x)로 세정하고, 3N HCl (aq)로 산성화시킨 다음, EtOAc (4x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 한 번 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음 (Celite), 실온에서 감소된 압력하에 농축하여, 화합물 17k 32.59 g을 수득하였다: HPLC : 3.06 min, MS (ES) m/z 323 (MH+).
화합물 17k (0.13 g, 0.40 mmol)를 30분 동안 티오닐 클로라이드 1 mL로 교반시킨 다음, 혼합물을 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 처리하고, 다시 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. -78℃에서, 잔류물을 THF (5 mL)에 용해시키고, 피리딘 (3.5 mL)에 든 화합물 17i (0.17 g, 0.40 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반시킨 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)에서 추출하고, 1N KHS04 (aq), 포화된 Na2CO3 (aq) (3 x 5 mL), 및 브린 (5 mL)을 사용하여 순차적으로 세정하여, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력 하에 농축하였다. 잔류물을 프렙-플레이트 크로마토그래피 (prep-plate chromatography) (75% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 171 0.11 g을 수득하였다: HPLC: 4.02 분; MS (ES) m/z 728 (MH+).
화합물 171은 과정 A에 따라 탈에틸화시켜 화합물 8 (0.063 g)을 수득하였다: HPLC: 3.91 분; MS (ES) m/z 424{M-[COCH(1-Naph)P(=O)(OH)2}; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.6-2.2 (br 오버래핑 m, 4H), 2.7-3.3 (br 오버래핑 m, 3H), 3.6-4.0 (br m, 1H), 4.45-4.75 (br m, 1H), 5.32 (d, 1H, J=24 Hz), 7.39-7.60 (오버래핑 m, 8H), 7.79-8.0 (오버래핑 m, 9H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=7 Hz), 8.38 (d, 1H, J= 0 Hz), 9.95 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
Figure 112006059869096-PCT00126
Figure 112006059869096-PCT00127
Figure 112006059869096-PCT00128
Figure 112006059869096-PCT00129
Figure 112006059869096-PCT00130
실시예 18
[(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 63
0℃에서, THF (3 mL)에 든 95% 소디움 하이드라이드 (0.35 g, 13.85 mmol)의 교반시킨 혼합물에 THF (3 mL)에 든 4-클로로인돌 화합물 18a (0.35 g, 6.59 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 메틸 아이오다이드 (1.03 g, 7.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응물을 포화된 NaHC03 (aq)로 퀀칭시키고, 실온의 감소된 압력하에서 휘발성물질을 제거하여, 그 결과 생성된 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브린으로 세정하고, 건조하여 (Na2SO4), 여과한 다음 (Celite), 실온에서 감소된 압력하에 농축함으로써, 오일 형태로 화합물 18b 1.11 g을 수득하였다: HPLC: 3.37 분, 77%.
CH2Cl2 (10 mL)에 든 화합물 18b (1.09 g, 6.59 mmol)의 교반시킨 서스펜션에 화합물 18c (1.58 g, 8.57 mmol)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반시킨 다음, 고형물을 수거하고, CH2Cl2 및 Et2O을 사용하여 순차적으로 세정하였다. 고형물을 1N NaOH (aq)에 용해시키고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브린으로 세정하고, 건조하여 (Na2SO4), 여과시킨 다음 (Celite), 실온에서 감소된 압력하에 농축함으로써, 맑은 오일 형태로 화합물 18d 0.95 g을 수득하였다: HPLC: 1.18 분, 97%; MS (ES) m/z 223 (MH+).
0℃에서 EtOH (10 mL)에 든 화합물 18b (0.944 g, 4.24 mmol)의 교반시킨 용 액에 메틸 아이오다이드 (0.66 g, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 다음, 여과를 통해 고형물을 회수하고, EtOH 및 Et2O를 사용하여 순차적으로 세정함으로써, 흰색 고형물 형태로 화합물 18e 1.46 g를 수득하였다: HPLC: 1.93 분, 68%.
90℃에서 트리에틸 아인산염 (8 mL)에 든 화합물 18e (1.0 g, 2.74 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 고진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, H20로 세정한 다음, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고 (Celite), 실온의 감소된 압력 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 1 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 오일 형태로 화합물 18f 0.82 g를 수득하였다: HPLC: 3.39 분; MS (ES) m/z 316 (MH+).
과정 A에 따른 탈에틸화과정을 포함하여, 화합물 1c의 화합물 9로의 전환에 대하여 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여, 화합물 18f를 화합물 63으로 전환시켰다.
Figure 112006059869096-PCT00131
Figure 112006059869096-PCT00132
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 함으로써, 해당분야에 숙련된 기수을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 18의 과정을 이용하여, 하기 화합물을 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00133
실시예 19
{(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-포스포늄산, Cpd 4
실시예 18에 기재된 과정을 이용하여, 5-클로로인돌로 4-클로로인돌을 치환시킨, 화합물 19a를 제조하였다.
실시예 11에 기재된 과정을 이용하여 화합물 4를 제조하였다: HPLC: 3.60 분; MS (ES) m/z 423 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00134
실시예 20
[(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-메틸-포스핀산, Cpd 1
실시예 18에 기재된 과정을 이용하여, 5-클로로인돌로 4-클로로인돌를 치환시켜, 화합물 20a를 제조하였다.
실시예 18에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 20a로 화합물 18b를 치환시켜, 화합물 20b를 제조하였다.
실시예 1에 기재된 과정을 이용하고, 과정 A에 의한 탈에틸화를 이용하여, 화합물 20b를 화합물 1로 전환시켰다: HPLC: 3.77 분, 97%; MS (ES) m/z 427 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00135
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 함으로써 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 20의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00136
실시예 21
1-메틸-3-[(나프탈렌-2-일카르바모일)-포스포노-메틸]-1H-인돌-5-카르복시산, Cpd 56
실시예 18에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 21a를 제조하였다. -78℃에서 THF (2 mL)속의 헥산 (0.56 mL, 1.40 mmol)에 든 2.5 M n-BuLi의 용액에 THF (1 mL)에 든 화합물 21 a (0.27 g, 0.79 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 추가로 45분 동안 더 교반시킨 다음, THF (1.5 mL)에 든 화합물 1d (0.15 g, 0.87 mmol)을 상기 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 다음, 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 과량의 포화된 NaHC03 (aq)를 첨가하여, 여과를 통해 고형물을 회수하였다. 고형물을 세정하고 (THF), 공기 건조시켜, 화합물 21b (0.12 g)를 수득하였다: HPLC: 3.77 분. 화합물 21b (0.060 g, 0.12 mmol)를 과정 A에 따라 탈에틸화시켜 화합물 56 (0.042 g)을 수득하였다: HPLC: 3.19 분; MS (ES) m/z 420 (M-H20).
Figure 112006059869096-PCT00137
Figure 112006059869096-PCT00138
실시예 22
[[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-포스포늄산, Cpd98
하기 참고문헌의 방법에 따라 제조된 화합물 22a (0.27 g, 0.75 mmol)를 실시예 18에 기재된 대로 메틸화하여 화합물 22b 0.27 g을 수득하였다: HPLC: 3.65 분, 96.5% ; MS (ES)m/z 362 (MH+) (Synlett Jan. 1994, 93).
실시예 1에 기재된 과정을 이용하고, 과정 A의 탈에틸화를 수행하여, 화합물 22b를 화합물 98로 전환시켰다: HPLC: 4.46 분; MS (ES) m/z 487 (MH-).
Figure 112006059869096-PCT00139
실시예 23
[(나프탈렌-2-일카르바모일)-(1-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 128
화합물 23a (5.0 g, 29 mmol), 산화구리 (II) (4.9 g, 63 mmol), 칼륨 카르보네이트 (5.0 g, 36 mmol), 및 브로모벤젠 (30 mL)의 혼합물을 13시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 여과하고 (dicalite) 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 분말화하여 갈색 고형물 형태로 화합물 23b 5.2 g을 수득하였다: HPLC: 4.44 분, 93%; MS (ES) m/z 252 (MH+).
0℃에서, THF (30 mL)에 든 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.0 g, 26 mmol)의 서스펜션에 THF (25 mL)에 든 화합물 23b (5.2 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응물 을 1시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 습성 Na2SO4로 퀀칭시켰다. 혼합물을 THF로 희석하고 여과하였다 (dicalite). 여과액을 실온에서 감소된 압력하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 흰색 고형물 형태로 화합물 23c 2.7 g을 수득하였다: HPLC: 3.62 분, 99%; MS (ES) m/z 224 (MH+).
0℃에서 CCl4 (4 mL) 및 DMF (15 mL)에 든 화합물 23c의 용액에 트리페닐포스핀 (3.4 g, 13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응물을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, EtOAc에 용해시킨 다음, 실리카 겔 (30% EtOAc/헥산)의 쇼트 플러그 (short plug)로 관통시켜, 화합물 23d 1.3 g을 수득하였다: HPLC : 4.19 분, 91% ; MS (ES) m/z 513 (MH+).
실시예 1에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 1a를 화합물 23d로 치환시켜, 화합물 128을 제조하였다: HPLC: 4.23 분,83% ; MS (ES) m/z 479 (M + Na).
Figure 112006059869096-PCT00140
Figure 112006059869096-PCT00141
실시예 24
메틸-{(나프탈렌-2-일카르바모일)-[2-(4-페닐-피페리딘-1-카르보닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메틸}-포스핀산, Cpd 32
화합물 24a는 하기 참고문헌에 기재딘 과정에 따라 제조하였다: JACS 1963, 6, 711-716 및 JACS 1971, 93 (12), 2897-2904.
-78℃에서, THF (33 mL) 및 헥산 (8.5 mL, 21.2 mmol)에 든 2.5 M n-BuLi의 용액에 THF (33 mL)에 든 화합물 24a (3.52 g, 18.4 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과 생성된 노란색의 슬러리를 45분 동안 교반시킨 다음, THF (33 mL)에 든 디-tert-부틸디카르보네이트 (4.14 g, 19.0 mmol)을 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 다음, 용액을 실온에 도달하게 하여 포화된 NH4Cl (aq) 50 mL로 퀀칭시켰다. 층이 분리되고, 수성 부분을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 75% tOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 24b 3.68 g을 수득하였다: HPLC: 2.74 분, 90%; MS (ES) M/Z (MH+) = 292.
실시예 18에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 18d를 화합물 24b (3.68 g, 12.65 mmol)로 치환하고, 트리에틸아인산염을 디에틸메틸포스포나이트로 치환하여, 화합물 24c (3.36 g)를 제조하였다: HPLC: 3.67 분.
실시예 1에 기재된 과정을 이용하고, 과정 A에 의한 탈에틸화를 수행하여, 화합물 24c (3.36 g, 9.5 mmol)를 화합물 24d (2.18 g)로 전환하였다: HPLC : 4.24 분; MS (ES) m/z 524 (MH+).
화합물 24d (2.18 g, 4.17 mmol)에 TEA 5 mL을 첨가하였다. 50분 후, 혼합물을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 20% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 화합물 24e 0.30 g을 수득하였다: HPLC: 3.63 분, 91%; MS (ES) m/z 468 (MH+).
DMF (2 mL)에 든 HOBT (0.061 g, 0.45 mmol), 화합물 24f (0.07 g, 0.45 mmol), 및 화합물 24e (0.20 g, 0.43 mmol)의 용액에 DCC (0.093 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 1시간 뒤, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 최소 부피의 CH2Cl2에 현탁하고 여과하였다. 여과액을 1N HCl (2X), 10% 수성 Na2CO3, 및 브린을 사용하여 순차적으로 세정한 다음, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 실온에서 감소된 압력 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 60% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 24g 0.12 gdmf 수득하였다: HPLC: 4.44 분; MS (ES) m/z 611 (MH+).
화합물 24g (0.12 g, 0.197 mmol)를 과정 A에 따라 탈에틸화시켜 화합물 32 (0.086 g)를 수득하였다: HPLC: 4.49 분, 92%; MS (ES) m/z 583 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00142
Figure 112006059869096-PCT00143
Figure 112006059869096-PCT00144
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 24의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00145
실시예 25
[(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-(3-페닐-프로필)-포스핀산, Cpd 36
하기 참고문헌에 기재된 과정에 따라 화합물 25a를 제조하였다: JACS 2002, 124, 9386-9387 및 J. Organomet . Chem 2002, 643-644, 154-163.
-78℃에서, THF (10 mL)에 든 화합물 25a (0.51 g, 2.58 mmol)의 용액에 헥산 (1.29 mL, 3.22 mmol)에 든 2.5 M n-BuLi의 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음, THF (7 mL)에 든 화합물 la (0. 225 g, 0.86 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 35분 뒤, 반응물을 과량의 포화된 NH4Cl (aq)로 퀀칭시키고, 층이 분리되었다. 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 브린으로 세정하여, 건조하고 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 25b 0.070 g을 수득하였다: HPLC: 3.93 분, 88%; MS (ES) m/z 379 (MH+).
과정 A의 탈에틸화와 함께 실시예 1에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 25b를 화합물 36으로 전환시켰다: HPLC: 4.70 분, 90%; MS (ES)m/z 520 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00146
Figure 112006059869096-PCT00147
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 25의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00148
실시예 26
3-(2-나프탈렌-1-일-2-포스포노-아세틸아미노)-나프탈렌-2-카르복시산 메틸 에스테르, Cpd 75
실시예 17에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 17k를 화합물 75로 전환시켰다: HPLC: 4.13 분; MS (ES)m/z 450 (MH+).
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 의 과정을 이용하여실시예 26, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00149
실시예 27
[(3-벤질카르바모일옥시메틸-나프탈렌-2-일카르바모일)-나프탈렌-1-일-메틸]-포스포늄산, Cpd 72
0℃에서, THF (150 mL)에 든 화합물 75 (7.6 g, 15.03 mmol)의 서스펜션에 톨루엔 (90 mL)에 든 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 1 M 용액을 한 방울씩 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 NH4Cl (aq)로 퀀칭시켜, EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 여과하여 (Celite), 브린으로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 산물을 MeOH로부터 재결정화시켜, 결정체 고형물 형태로 화합물 27a (1.85 g)를 수득하였다: HPLC: 3.66 분; MS (ES) m/z 478 (MH+).
THF (4 mL)에 든 화합물 27a (0.30 g, 0.63 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (28 ㎕, 0.20 mmol)을 첨가하고, THF (2 mL)에 든 벤질이소시아네이트 (0.084 g, 0.63 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 플라스크를 호일로 싼 다음, 실온에서 96시간 동안 교반시켰다. 부가적인 벤질이소시아네이트 (0.042 g, 0.032 mmol) 및 트리에틸아민 (60 ㎕, 0.43 mmol)를 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 더 교반시켰다. 혼합물을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2에서 추출하여, 1N KHS04 (aq) (2x), 브린을 사용하여 순차적으로 세정한 다음, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 27b 0.22 g을 수득하였다: HPLC: 4.19 분, 95%; MS (ES) m/z 611 (MH+).
화합물 27b (0.22 g, 0.36 mmol)을 과정 A에 의해 탈에틸화시켜 화합물 72 (0.16 g)를 수득하였다: HPLC: 3.80 분; MS (ES)m/z 555 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00150
Figure 112006059869096-PCT00151
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 27의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00152
실시예 28
{[3-(2-벤질카르바모일-비닐)-나프탈렌-2-일카르바모일]-나프탈렌-1-일-메틸}-포스포늄산, Cpd 109
CHCl3 (50 mL)에 든 화합물 27a (3.9 g, 8.1 mmol)의 용액을 활성화된 Mn02 (7.0 g, 80 mmol)로 처리하고, 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 (Celite), 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 분말화시켜, 노란색 파우더 형태로 화합물 28a 3 g를 수득하였다: HPLC: 4.35 분; MS (ES) m/z 476 (MH+).
화합물 28a (1.0 g, 2.0 mmol), 메틸-트리페닐포스포라닐리덴 아세테이트 (1.5 g, 4.5 mmol), 및 THF (25 mL)의 용액을 7시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 28b 1.4 g을 수득하였다: HPLC: 4.33 분; MS (ES) m/z 531 (MH+).
3:1 디옥산-H20 (20 mL)에 든 화합물 28b (1.0 g, 1.89 mmol)의 용액에 LiOH (0.18 g, 7.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 층이 분리되고, 수성층을 3N HCl로 산성화시킨 다음, EtOAc를 사용하여 반복적으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여과액을 실온에서 감소된 압력하에 농축하여, 흰색의 거품 형태로 화합물 28c 0.52 g를 수득하였다: HPLC: 3.89 분, 70%; MS (ES) m/z 518 (MH+).
DMF (5 mL)에 든 HOBt (0.104 g, 0.77 mmol), 벤질아민 (0.10 g, 0.93 mmol), 및 화합물 28c (0.40 g)의 용액을 DMF (1 mol)에 든 DCC (0.16 g, 0.77 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 다음, 여과시키고 (elite), 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에서 추출하고, 포화된 NaHC03 (aq), H20, 1N KHS04 (aq) 및 H2O를 사용하여 순차적으로 세정한 다음, t건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 28d 0.22 g을 수득하였다: MS (ES) m/z 607 (MH+).
화합물 28d를 과정 A에 따라 탈에틸화시켜, 화합물 109를 수득하였다: HPLC: 3.64 분; MS (ES) m/z (MH+)=551.
Figure 112006059869096-PCT00153
Figure 112006059869096-PCT00154
Figure 112006059869096-PCT00155
실시예 29
[(3-시클로헥실아미노메틸-나프탈렌-2-일카르바모일)-나프탈렌-1-일-메틸]-포스포늄산, Cpd 70
DCE (4 mL)에 든 시클로헥실 아민 (0.031 g, 0.316 mmol) 및 화합물 28a (0.125 g, 0.263 mmol)의 교반시킨 용액에 NaB(OAc)3H (0.111 g, 0.526 mmol) 및 빙초산 (0.017 g, 0.316 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다. 반응물에 3N NaOH이 첨가되고, 층이 분리되었다. 수성층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 조 합된 유기 추출물을 물로 세정하여, 건조시킨 다음 (Na2SO4), 여과하여 (Celite), 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 1N HCl (aq)로 처리하고, 고형물을 수거하여, 물로 세정하고 공기 건조시켰다. 산물을 CH3CN에 용해시키고, Et2O로 침전시킨 다음, 고형물을 회수하여 Et20로 세정함으로써, 화합물 29a 0.084 g를 수득하였다: HPLC: 3.27 분; MS (ES) m/z 559 (MH+).
과정 A의 탈에틸화에 의해 화합물 29a (0.079 g)로부터 화합물 70을 제조하였다. 가공하지 않은 산물을 1:1 CH2Cl2/TFA에 용해시키고, 농축하였다. 잔류물을 Et20로 교반시키고, 고형물을 회수하여 Et20로 세정함으로써, 화합물 70 (0.046 g)을 수득하였다: HPLC: 2.91 분; MS (ES)m/z 503 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00156
Figure 112006059869096-PCT00157
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 29의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00158
실시예 30
{[3-({메틸-[1-(나프탈렌-2-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아미노}-메틸)-나프탈렌-2-일카르바모일]-나프탈렌-1-일-메틸}-포스포늄산, Cpd 102
실시예 29의 과정을 이용하여, 시클로헥실아민을 (4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-나프탈렌-2-일-메타논으로 치환시킨, 화합물 102를 제조하였다: HPLC: 3.12 분; MS (ES) m/z 672 (MH+).
실시예 31
({3-[(1-벤조일-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-나프탈렌-2-일카르바모일}-나프탈렌-1-일-메틸)-포스포늄산, Cpd 44
실시예 29의 과정을 이용하여, 시클로헥실아민을 (4-아미노-피페리딘-1-일)-페닐-메타논으로 치환시킨, 화합물 44를 제조하였다: HPLC: 2.84 분; MS (ES) m/z 608 (MH+).
실시예 32
({3-[4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르보닐]-나프탈렌-2-일카르바모일}-나프탈렌-1-일-메틸)-포스포늄산, Cpd 60
실시예 17의 과정을 이용하여, 화합물 17k 를 화합물 32a로 전환시켰다.
1,4-디옥산 (200 mL)에 든 화합물 32a (9.02 g, 17.9 mmol)의 서스펜션을 물 (25 mL)에 든 LiOH-H20 (2.25 g, 53.6 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물이 1N HCl과 EtOAc 사이에 분배되고, 수성 부분이 EtOAc (5x)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물을 브린으로 세정하고, 건조시켜 (Na2S04), 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 고형물을 MeOH에 현탁하고, 수거하여, MeOH로 세정한 다음, N2/진공 하에서 건조시킴으로써, 흰색 파우더 형태로 화합물 32b 6.87 g를 수득하였다: HPLC: 3.99 분.
화합물 32b (2.85 g, 9.79 mmol) 및 과량의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 용액이 맑아질 때까지 교반시켰다. 용액을 실온에서 감소된 압력하에 농축하고, 잔류물을 헥산에서 추출하여, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을CH3CN로 교반시키고, 고형물을 수거하여, N2/진공 하에서 건조시킴으로써, 화합물 32c 2.45 g를 수득하였다: HPLC: 4.10 분, 87%.
CH3CN (15 mL)에 든 화합물 32d (0.33 g, 1.311 mmol; J. Med. Chem. 1987,30 (5), 814-819) 및 화합물 32c (0.31 g, 0.66 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0-3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 32e 0.38 g을 수득하였다: HPLC: 3.98 분.
화합물 32e (0.18 g, 0.25 mmol)를 과정 A에 따라 탈에틸화시켜 화합물 60 (0.14 g)을 수득하였다: HPLC: 3.65 분; MS (ES) m/z 669 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00159
Figure 112006059869096-PCT00160
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 32의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00161
실시예 33
({3-[메틸-(4-페닐-시클로헥스-3-에닐)-카르바모일]-나프탈렌-2-일카르바모일}-나프탈렌-1-일-메틸)-포스포늄산, Cpd 46
THF (6 mL)에 든 메틸 아민의 2M 용액 2 mL 및 화합물 33a (0.68 g, 3.96 mmol; Syn. Comm. 1994, 24 (6), 799-808)의 교반시킨 용액에 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.30 g, 5.94 mmol)를 첨가하고, 빙초산 (0.24 g, 3.96 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 물로 처리하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하여 (Celite), 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 밝은 갈색의 점착성 고형물 형태로 화합물 33b 0.25 g를 수득하였다: HPLC: 1.91 분; MS (ES) m/z 188 (MH+).
실시예 32에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 33b를 화합물 46으로 전환시켰 다: HPLC: 3.97 분; MS (ES) m/z 605 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00162
Figure 112006059869096-PCT00163
실시예 34
[(3-벤질카르바모일-나프탈렌-2-일카르바모일)-나프탈렌-1-일-메틸]-포스포늄산, Cpd 119
화합물 119는 표준적인 BOP-Cl/TEA 커플링 및 과정 A의 탈에틸화를 통해 화합물 32b로부터 제조되었다: HPLC: 3.81 분, 90%; MS (ES) m/z 525 (MH+).
실시예 35
[(5-브로모-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 23
화합물 35a (6-브로모벤조티오펜)는 하기 참고문헌에 기재된 방법에 따라 제조되었다: J. Med. Chem 1998, 41, 4486-4491. 화합물 35a (3.45 g, 16.2 mmol)는 상기 기재된 참고문헌에 언급된 방법에 따라 가공하지 않은 화합물 35b 3.68 g로 전환되었다: HPLC: 4.14 분, 53%.
화합물 9로 화합물 1c를 전환하기 위한 실시예 1의 과정에 따라, 화합물 35b는 화합물 23으로 전환되었다: HPLC: 4.53 분; MS (ES) m/z 475 (MH-).
Figure 112006059869096-PCT00164
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 35의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00165
실시예 36
[(5-페닐-벤조[b]티오펜-3-일)-(나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 71
아르곤 하의 열-건 건조 플라스크 (heat-gun dried flask)에 톨루엔 (15 mL), 화합물 35a (0.33 g, 0.91 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 Pd(0) (0. 053 g, 0.046 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음, 혼합물 을 페닐 보론산 용액, EtOH (5 mL)에 든 화합물 36a (0.17 g, 1.36 mmol)으로 처리하고, 포화된 NaHC03 (aq) (7.5 mL)로 처리하였다. 4시간 동안 환류시킨 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 브린 (15 mL)으로 처리하였다. 층이 분리되고, 수성 부분을 EtOAc (3x)로 추출한 다음, 조합된 유기 추출물을 0.1N NaOH (aq) (3x), 브린을 사용하여 순차적으로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4) 여과한 다음, 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 36b 0.27 g을 수득하였다: HPLC: 3.91 분, 95%; MS (ES) m/z 361 (MH+).
화합물 35b로의 화합물 35a의 전환에 대한 실시예 35의 하기 과정에 따라, 화합물 36b는 화합물 36c로 전환되었다.
화합물 9로 화합물 1c의 전환에 대한 과정 A와 함께 실시예 1의 과정에 따라, 화합물 36c는 화합물 71로 전환되었다: HPLC: 4.84 분; MS (ES) m/z 572 (MH-).
Figure 112006059869096-PCT00166
Figure 112006059869096-PCT00167
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 36의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00168
실시예 37
[(나프탈렌-2-일카르바모일)-(1-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-포스포늄산, Cpd 82
N-페닐 인돌 화합물 37a는 하기 참고문허에 기재된 과정에 따라 제조되었다: JOC 2001, 66 (23), 7729-7737.
실시예 18에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 18b를 화합물 37a로 치환시킨, 화합물 82를 제조하였다: HPLC: 4.04 분; MS (ES) m/z 457 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00169
실시예 38
[(3-벤질옥시-나프탈렌-2-일카르바모일)-나프탈렌-1-일-메틸]-포스포늄산, Cpd 122
실시예 17에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 17i를 화합물 38a (0.30 g, 1.89 mmol)로 치환시킨, 화합물 38b (0.38 g)를 제조하였다: HPLC: 3.85 분, 95%; MS (ES) m/z 464 (MH+).
하기 참고문헌에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 38b (0.22 g, 0.48 mmol)를 화합물 38c (0.16 g)로 전환시켰다: HPLC:4. 43 min, 98%: JACS 1998, 110 (14), 4789.
과정 A 대로 화합물 38c (0.14 g, 0.25 mmol)를 탈에틸화시켜 화합물 122 (0.114 g)를 수득하였다: HPLC: 4.08 분; MS (ES) m/z 498 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00170
Figure 112006059869096-PCT00171
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 38의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00172
실시예 39
[나프탈렌-1-일-(3-페닐카르바모일옥시-나프탈렌-2-일-카르바모일)-메틸]- 포스포늄산, Cpd 95
실시예 27에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 27a를 화합물 38b (0.19 g, 0.41 mmol)로 치환시키고, 벤질이소시아네이트를 페닐이소시아네이트로 치환시킨, 화합물 39a (0.18 g)를 제조하였다: HPLC: 4.30 분, 95%; MS (ES) m/z 583 (MH+).
과정 A에 따라 화합물 39a (0.18 g, 0.31 mmol)를 탈에틸화시켜 화합물 95 (0.12 g)를 수득하였다: HPLC: 4.16 분; MS (ES) m/z 527 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00173
실시예 40
[(3-{[1-(나프탈렌-2-카르보닐)-피페리딘-4-카르보닐]-아미노}-나프탈렌-2-일카르바모일)-나프탈렌-1-일-메틸]-포스포늄산, Cpd 141
하기 참고문헌에 기재된 방법에 따라 화합물 40a를 합성하였다: JACS 1993, 115(4), 1321-1329.
실시예 17에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 17c을 화합물 40a (0.80 g, 3.11 mmol)로 치환시킨, 화합물 40b (0.53 g)를 제조하였다: HPLC: 4.20 분.
화합물 40b (0.28 g, 0.50 mmol)를 TFA (1 mL)에 용해시키고, 30분 동안 두었다. 용액을 실온에서 감소된 압력하에 농축하여, 4.2 TFA 용매화합물 형태로 화합물 40c 0.47 g을 수득하였다: HPLC: 3.40 분; MS (ES) m/z 463 (MH+).
CH2Cl2 (5 mL)에 든 Boc-이소니페코티산 (0.115 g, 0.50 mmol), HOBt (0.068 g, 0.50 mmol), 디이소프로필아민 (0.37 mL, 2.1 mmol), 및 화합물 40c (0.47 g)의 용액에 DCC (0.103 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 72시간 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 여과하였다. 1N KHS04, 포화된 NaHC03 (aq), 및 브린을 사용하여 여과액을 순차적으로 세정한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 실온에서 감소된 압력하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화시켜, 흰색 고형물 형태로 화합물 40d 0.14 g을 수득하였다: HPLC: 4.08 분; MS (ES) m/z 674 (MH+).
화합물 40d (0.14 g, 0.21 mmol)를 45분 동안 TFA (1 mL)로 교반시킨 다음, 농축하였다. DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)를 함유한 CH2Cl2 (5 mL)에 잔류물을 용해시켰다. 상기 혼합물에 2-나프토일 클로라이드 (0.04 g, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반시켰다. 1N KHS04 (aq), 포화된 NaHC03 (aq), 및 브린을 사용하여 혼합물을 순차적으로 세정한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 실온에서 감소된 압력하에 농축함으로써, 흰색 고형물 형태로 화합물 40e 0.15 g를 수득하였다: HPLC : 4.01 분.
과정 A에 따라 화합물 40e를 탈에틸화시켜서, 화합물 141을 수득하였다: HPLC : 3.75 분; MS (ES) m/z 672 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00174
Figure 112006059869096-PCT00175
Figure 112006059869096-PCT00176
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 40의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00177
실시예 41
[2-(2-나프탈렌-1-일-2-포스포노-아세틸아미노)-나프탈렌-1-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르, Cpd 134
화합물 38a의 38c로의 전환에 대하여 실시예 38에 기재된 과정을 이용하여, 벤질 브로마이드를 메틸 브로모아세테이트로 치환시킨, 화합물 41a를 반응시켜 화합물 41b를 수득하였다.
과정 A에 따라 화합물 41b를 탈에틸화시켜 화합물 134를 수득하였다: HPLC: 4.23 분; MS (ES) m/z 498 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00178
실시예 42
(나프탈렌-1-일-{1-[2-옥소-2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일카르바모일}- 메틸)-포스포늄산, Cpd 114
화합물 32a의 32b로의 에스테르 가수분해에 대하여 실시예 32의 과정을 이용하여, 화합물 41b (1.01 g, 1.89 mmol)를 화합물 42a (1.12 g)로 전환시켰다: HPLC: 3.78 분; MS (ES) m/z 522 (MH+).
실시예 24에 기재된 과정을 이용하여, 화합물 24e를 화합물 42a (0.25 g, 0.48 mmol)로 치환시킨, 화합물 42b (0.27 g)를 제조하였다: HPLC: 4.54 분, 97%; MS (ES) m/z 665 (MH+).
과정 A에 따라 화합물 42b (0.15 g, 0.23 mmol)를 탈에틸화시켜 화합물 114 (0.096 g)를 수득하였다: HPLC: 4.19 분; MS (ES)m/z 609 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00179
Figure 112006059869096-PCT00180
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 40의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00181
실시예 43
([(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(4-하이드록실-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-메틸-포스포늄산, Cpd 66
실시예 11에서 제조된 화합물 43a (0.100 g, 0.192 mmol)는 과정 A에 따라 탈에틸화되고, 가공하지 않은 산물을 메탄올 5 mL에 용해시키고 KOH 0.210 g으로 처리하였다. 혼합물을 7.5시간 동안 교반시킨 다음, 1N HCl (aq)로 산성화시키고, 실온에서 감소된 압력하에 농축하여, 역상 HPLC (12 내지 90% MeCN/H2O)로 정제함으로써, 회색 파우더 형태로 화합물 66 0.014 g을 수득하였다: HPLC: 3.04 분; 77%; MS (ES) m/z 422 (MH-).
Figure 112006059869096-PCT00182
실시예 44
{(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(2-하이드록시-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-메틸-포스핀산, Cpd 149
1N NaOH (aq) 5 mL을 함유한 메탄올 15 mL에 든 화합물 44a (0.29 g, 0.63 mmol; 실시예 6에 따라 제조됨)의 용액을 25분 동안 교반시켰다. 용액을 감소된 압력하에서 농축시키고, 잔류물을 1N HCl (aq)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 회수하고, 1N HCl 및 물을 사용하여 순차적으로 세정한 다음, N2의 흐름 하에서 건조시킴으로써, 연한 노란색 파우더 형태로 화합물 149 0.23 g을 수득하였다: HPLC: 3.71 분; MS (ES) m/z 422 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00183
실시예 45
[[2-(2-아미노-페닐)-비닐카르바모일]-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-메틸]-메틸-포스핀산, Cpd 151
실시예 10의 방법에 따라 화합물 45a (실시예 6에 따라 제조됨)를 화합물 45b로 전환시켰다. 과정 A에 따라 화합물 45b를 탈에틸화시키고, 1N HCl (aq)를 이용한 분쇄를 통해 정제함으로써, 화합물 151을 수득하였다: HPLC: 2.78 분; MS (ES) m/z 421 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00184
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 45의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 추가 정제 없이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00185
실시예 46
{(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(2-우레이도-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-메틸-포스핀산, Cpd 158
화합물 45b (0.14 g, 0.31 mmol), 아세트산 (0.4 mL) 및 물 (1.6 mL)의 서스펜션에 5배 과량의 소디움 시아네이트를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고, 가공하지 않은 산물을 회수하여, 물로 세정한 다음, N2의 흐름 하에 건조시키고, 과정 A에 따라 탈에틸화시켰다. 산물로 역상 HPLC (25 내지 90% MeCN/H2O)를 수행하여 흰색 파우더 형태로 화합물 158 0.026 g를 수득하였다: HPLC: 3.22 분; MS (ES) m/z 464 (MH+); 그리고, 흰색 파우더 형태로 화합물 159 0.037 g을 수득하였다: HPLC: 3.46 분; MS (ES) m/z 507 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00186
실시예 47
(나프탈렌-1-일-스티릴카르바모일-메틸)-포스포늄산디디에틸카르바모일메틸 에스테르, Cpd 180
피리딘 (5 mL)에 든 N,N-디에틸-2-하이드록시아세트아미드 (0.15 g, 1.17 mmol) 및 화합물 37 (0.21 g, 0.53 mmol)의 용액에 1-(메시틸렌-2-설포닐)-3-니트로-1,2,4-트리아졸 (MSNT; 0.47 g, 1.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다: 반응물을 감소된 압력하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로부터 추출하였다. 1N KHS04(aq), 포화된 NaHC03 (aq), 및 브린을 사용하여 용액을 순차적으로 세정한 다음, 건조시켜 (Na2SO4), 감소된 압력하에서 농축하였다. 가공하지 않은 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 0 내지 30% 아세톤/헵탄)로 정제하여, 노란색의 고형물 형태로 화합물 180 0.07 g을 수득하였다: HPLC: 3.88 분; MS (ES) m/z 594 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00187
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 47의 과정을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112006059869096-PCT00188
실시예 48
2-나프탈렌-1-일-2-(2-옥소-215-[1,3,2]디옥사포스피난-2-일)-N-스티릴-아세트아미드, Cpd 178
실시예 47에 기재된 과정을 이용하여, 피리딘 (5ml)에 든 MSNT (0.48 g, 1.62 mmol), 1,3-프로판디올 (0.02 g, 0.27 mmol), 및 화합물 37 (0.10 g, 0.27 mmol)이 흰색 파우더 형태로 화합물 178 0.01 g을 제공하였다: HPLC: 3.52 분; MS (ES) m/z 408 (MH+).
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 48의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00189
실시예 49
{(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-메틸-포스핀산디에틸카르바모일메틸 에스테르, Cpd 185
실시예 47에 기재된 과정을 이용하여, 피리딘 (5 ml)에 든 MSNT (0.25 g, 0.86 mmol), N,N-디에틸-2-하이드록시아세트아미드 (0.37 g, 2.86 mmol), 및 화합 물 17 (0.25 g, 0.57 mmol)이 흰색 파우더 형태로 화합물 185 0.14 g을 제공하였다 (~3:1 부분입체이성질체의 혼합물). HPLC: 4.03 분 (24%), 4.11 분 (76%); MS (ES) m/z 555 (MH+).
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 49의 과정을 이용하여, 하기 화합물이 제조되었다:
Figure 112006059869096-PCT00190
실시예 50
{(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-메틸-포스핀산 2-아미노-에틸 에스테르, Cpd 184
실시예 47에 기재된 과정을 이용하여, 피리딘 (5 mL)에 든 MSNT (0.54 g, 1.83 mmol), N-Boc-에탄올아민 (0.11 g, 0.67 mmol) 및 화합물 17 (0.27 g, 0.61 mmol)은 흰색 파우더 형태로 화합물 50a 0.27 g을 제공하였다: (~2:1 부분입체이성질체의 혼합물). HPLC: 4.17 분 (22%), 4.20 분 (46%); MS(ES) m/z 585 (MH+).
TFA 3 mL에 든 화합물 50a (0.27 g, 0.46 mmol)의 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 감소된 압력하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (30-90% MeCN/H2O)로 정제하여, 흰색 파우더 형태로 화합물 184 0.12 g를 수득하였다 (TFA 염; 1H NMR에 의한 ~1:1 부분입체이성질체의 혼합물); HPLC: 3.17 분; MS (ES) m/z 485 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00191
Figure 112006059869096-PCT00192
실시예 51
2,2-디메틸-프로피온산{(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메톡시)-포스피노일옥시메틸 에스테르, Cpd 186
및
2,2-디메틸-프로피온산{(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐카르바모일]-메틸}-하이드록시-포스피노일옥시메틸 에스테르, Cpd 187
DMF (2 mL)에 든 클로로메틸피발로에이트 (0.32 mL, 2.24 g), 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.24 mmol), 및 화합물 2 (0.25 g, 0.56 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감소된 압력 하에서 농축시켰다. 가공하지 않은 산물 혼합물로 역상 HPLC (37.5 내지 90% MeCN/H20)를 수행하 여, 흰색 파우더 형태로 화합물 186 0.035 g을 수득하고; HPLC: 4.77 분; MS (ES) m/z 672 (MH+), 트리스-(하이드록시메틸) 메틸아민의 1 eq를 사용하여 화합물 186의 메탄올 용액의 처리를 통해 트로메타민 염으로 전환시킨 화합물 187 0.16 g을 수득하였다. 감소된 압력하에 혼합물을 농축하여, 흰색 파우더 형태로 화합물 187의 트로메타민 염을 수득하였다: HPLC: 5.13 분; MS (ES) m/z 558 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00193
본 발명의 다른 화합물은 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 하여, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 실시예 51의 과정을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112006059869096-PCT00194
실시예 51의 과정을 이용하고, 화합물 2를 화합물 37로 치환시켜, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112006059869096-PCT00195
실시예 51의 과정을 이용하고, 화합물 2를 화합물 17로 치환시켜, 하기 화합물이 제조되었다:
Cpd MS(MH+) 부분입체이성질체 비율
182 556 3:2
하기 화합물은 실시예 6 다음에 실시예 51을 이용하여, 사용된 물질, 시약 및 조건을 다양하게 함으로써, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다: 화합물 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 및 323.
하기 화합물은 실시예 11 다음에 실시예 51을 이용하여, 사용된 물질, 시약 및 조건을 다양하게 함으로써, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다: 화합물 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 및 355.
실시예 52
2-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-비닐]-2-(2-옥소-2λ5-[1,3,2]디옥사포스피난-2-일)-아세트아미드, Cpd 189
톨루엔 (15 mL)에 든 화합물 52a (참고문헌 (JACS 1969, 91 (24), 6838-6841)에 따라 제조됨; 1.36 g, 10.04 mmol) 및 화합물 la (1.75 g, 6.69 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 감소된 압력 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 0 내지 30% 아세톤/헵탄)으로 정제하여, 점착성 오일 형태로 화합물 52b 1.0 g을 수득하였다: HPLC: 3.03 분; MS (ES) m/z 303 (MH+).
실시예 1의 과정에 따라 화합물 52b (0.51 g, 1.69 mmol)로부터 화합물 189 0.28 g을 제조하였다: HPLC: 3.96 분; MS (ES) m/z 484 (MH+).
Figure 112006059869096-PCT00196
Figure 112006059869096-PCT00197
Figure 112006059869096-PCT00198
하기 화합물을 실시예 52를 이용하고, 사용된 시작물질, 시약 및 조건을 다양하게 함으로써, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 제조될 수 있다: 화합물 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 및 347.
생물학적 실험 실시예
염증성 또는 세린 프로테아제 매개 질환의 치료에 유용한 세린 프로테아제 억제제, 더욱 상세하게 카이메이즈 억제제로서 본 발명의 화합물의 유용성은 본 명세서에 기재된 과정에 따라 결정될 수 있다.
실시예 1
효소-촉매 가수분해 분석방법
효소-촉매 가수분해 속도는 인간 피부 카이메이즈 (Cortex Biochem), 수성 버퍼 (450 mM 트리스, 1800 mM NaCl, pH 8.0)에 든 발색성 기질 (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem), 및 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices)를 사용하여 분광측광학적으로 측정하였다. 효소 및 기질 농도 (10 nM 효소, 0.7 mM 기질)를 고정시키고, 억제제 농도를 다양하게 하여 IC50 실험을 수행하였다. 37℃에서 30분 동안, 억제제의 존재 유무시, 효소의 첨가에 따라, 405 nM에서 흡광도 상의 변화를 모니터링하였다. 억제%는 억제제를 첨가하지 않은 샘플의 최초 반응 구배를 억제제를 첨가했을 때와 비교하여 계산하였다. IC50 수치는 4개의 매개변수 적합 로지스틱스 모델 (parameter fit logistics model)을 사용하여 결정하였다. "NT"란 개념은 테스트가 미수행된 화합물을 나타낸다.
표 6은 본 발명의 화합물에 대한 카이메이즈 억제에 대한 분석 결과를 정리한 것이다:
Figure 112006059869096-PCT00199
Figure 112006059869096-PCT00200
Figure 112006059869096-PCT00201
Figure 112006059869096-PCT00202
실시예 2
천식의 양 모델에서 항-천식 효과
천식을 치료하기 위한 화합물 17의 효율은 의식이 있는 양에서 돼지회충 항원-유도성 천식 반응의 입증된 모델에서 평가되었다 (Abraham, W. M. , Pharmacology of allergen-induced early and 후기 기도 반응s and antigen-induced airwayhyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989, 2, 33-40).
실험 방법
에어로졸 카르바콜에 대한 기저선 (BSL) 투여량 반응 커브는 항원 챌린저에 앞서 과거대조군 (historical control) 반응으로부터 수득하였다. 특정 폐 저항 (SRL)의 기저선 수치를 수득한 다음, 항원 챌린저 전 특정 시간에, 흡입 에어로졸로 또는 경구 투여량으로 테스트 화합물의 특정 분량을 양에게 처리하였다. SRL의 약물 후 측정을 획득한 다음, 양을 돼지회충 항원으로 챌린저시켰다. 챌린저 이후 1-6 시간 동안 매시마다 SRL의 측정을 즉시 획득하고, 챌린저 이후 6½-8 시간 동안 30분대에 SRL의 측정을 즉시 획득하였다. SRL의 측정은 챌린저 이후 24시간에 획득하고, 카르바콜을 이용한 챌린저 후 24시간에 획득하여, 기도의 과민성을 측정하였다.
화합물 17은 연속 3일 동안 1일 2회 (BID), 4.5 mg/투여량 (ca. 0.1 mg/Kg/투여량, 45 Kg 양 기준)으로 에어로졸로 투여된 다음, 4일째 되는 날 챌린저 0.5시간 전에 투여되었다. 돼지회충 항원 챌린저는 0 시간대에 주어졌다.
화합물 17은 연속 3일 동안 1일 2회 (BID), 15 mg/Kg/투여량으로 경구용 용액으로 투여된 다음, 4일째 되는 날 항원 챌린저 2시간 전에 투여되었다. 돼지회충 항원 챌린저는 0 시간대에 주어졌다.
도 1은 에어로졸 투여 후 초기 기도 반응 (항원 챌린저 후 0 내지 2시간)은 변하지 않고, 후기 기도 반응 (항원 챌린저 후 6 내지 8시간)은 완벽하게 차단되었다는 것을 나타낸 것이다 (n = 2 양/그룹).
도 2는 카르바콜 챌린저를 이용하여 측정한 바와 같이 항원 챌린저 후 24시간에 측정된 지연된 기도 과민성 또한 에어로졸 투여 이후 화합물에 의해 완벽하게 차단되었다는 것을 나타낸 것이다.
도 3은 경구 투여 후 초기 기도 반응 (항원 챌린저 후 0 내지 2시간)은 변하지 않고, 후기 기도 반응 (항원 챌린저 후 6 내지 8시간)은 완벽하게 차단되었다는 것을 나타낸 것이다 (n = 2 양/그룹).
도 4는 카르바콜 챌린저를 이용하여 측정한 바와 같이 항원 챌린저 후 24시간에 측정된 지연된 기도 과민성 또한 경구 투여 이후 화합물에 의해 완벽하게 차단되었다는 것을 나타낸 것이다.
실시예 3
경구 흡수 가능성 절차상의 개요의 평가를 위한 약동학적 분석
250 내지 300 g의 무게를 가지는 수컷 Sprague Dawley 래트를 하룻밤 동안 금식시킨 다음, 화합물과 함께 15 mg/kg의 레벨로 경구 급식을 통해 투여하였다. 화합물은 20% 하이드록시-β-시클로 덱스트란에 제제화되었다.
오비탈 상악동천자 (orbital sinus puncture)를 통한 투여 후 0.5, 1.0 및 2.0 h 시점에, 혈액 샘플 (0.5 mL)을 리튬 헤파린 처리된 튜브로 수집하였다. 혈액 샘플을 ~3분 동안 2000 rpm으로 원심분리하여 세포를 제거한 다음, 대략 200 ㎕의 플라즈마 상등액을 깨끗한 바이얼로 이동시키고, 얼린 후, 건조한 얼음에 두고, SFBC Analytical Labs사에서 분석하였다.
플라즈마 샘플을 하기 기재한 바와 같이 준비하였다. 1 μM 내부 표준을 함유한 아세토니트릴 200 ㎖을 플라즈마 100 μL에 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 샘플을 5000 g에서 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 제거하여 LC-MS로 분석하였다. 물 200 μL을 첨가하여 샘플 용매 강도를 적정하고, 피크 분열 (peak splitting)을 방지하였다. 보정 표준은 적절한 부피의 원액 (stock solution)을 직접 플라즈마에 첨가하고, 동일하게 처리하여, 플라즈마 샘플을 회수함으로써 제조될 수 있다. 보정 표준은 0.1 내지 10 uM의 범위로 제조되어 정량에 사용하였다. LC-MS 분석은 각 약물 후보 및 내부 표준에 대한 특징적인 이온의 MRM (다중 반응 모니터링) 검출을 사용하여 수행하였다.
PK 데이타 (N = 2)
Figure 112006059869096-PCT00203
Figure 112006059869096-PCT00204
하기 상세한 설명이 설명의 목적을 위해 제공된 실시예와 함께 본 발명의 이론을 원리를 나타내고 있다 할지라도, 본 발명의 실행이 하기 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에서 행해지는, 통상의 변화, 적합 및/또는 변형 모두를 포함한다는 것은 자명하다 할 것이다.

Claims (63)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure 112006059869096-PCT00205
    화학식 (I)
    상기 식에 있어서,
    R1은 수소 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    Figure 112006059869096-PCT00206
    은 아릴, 헤테로아릴, 벤조 축합된 헤테로사이클릴, n은 0이고 R2 또는 R3 중 하나가 페닐인 시클로프로필, 및 벤조 축합된 시클로알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 링 A는 R2 및 R3에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 메톡시, C2 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, -OCF3, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 한 개 내지 두 개의 치환기이며; 더욱이, R2는 링 A가 헤테로아릴 또는 벤조 축합된 헤테로사이클릴인 경우 임의의 옥소이며; 여기서, R2의 아릴-함유 치환기 중 어느 것은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1-6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, 앞서 언급한 R2의 C1 - 6알킬 또는 C2 - 6알콕시 함유 치환기 중 어느 것은 -NR11R12, 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며; 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소; 하이드록시, 아릴,-C(=O)C1- 4알콕시, 또는 -NR15R16에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 또는 아릴이며;
    R15 및 R16은 수소, C1 - 6알킬, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기이며, 상기 R15 및 R16은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성하고;
    R3은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, Cl - 6알킬티오, -OCF3, -OCH2(C2-6)알케닐, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, -NHC(=O)Cy, -N(C1 -6알킬)C(=O)Cy, -(NC(=O))2NH2, -C(=O)C1- 4알콕시, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH시클로알킬, -C(=O)N(C1-6알킬)시클로알킬, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(C1- 6알킬)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)C1-6알킬, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)O아릴, -C(=O)O헤테로아릴, -CO2H, 우레이도 (ureido), 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 및 아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이고;
    여기서, 앞서 언급한 R3의 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시 함유 치환기 중 어느 것은 -NR21R22, -NH(시클로알킬), -N(C1 - 6알킬)(시클로알킬), NHCy, -N(C1 -6알킬)Cy, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, -C(=O)NR23R24OC(=O)NR25R26, -C(=O)C1- 4알콕시, 및 -C(=O)Cy로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26은 수소, C1 - 6알킬, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기이고, 여기서, C1 - 6알킬은 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1- 4알콕시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 또는 -N(C1 -6)디알킬에 의해 임의로 치환되며; R17 및 R18, R19 및 R20, R21 및 R22, R23 및 R24, 그리고 R25 및 R26은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성하고;
    Cy는 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬C(=O)C1- 6알킬, -C1 - 6알킬C(=O)C1- 6알콕시, C1 - 6알킬C(=O)아릴, -C(=O)(C1 -6)알킬, -C(=O)(C1 -6)알콕시, -C(=O)아릴, -SO2아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이며; 여기서, Cy의 어느 아릴-함유 치환기의 아릴의 일부분은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 할로겐, 하이드록시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 및 -N(C1-6)디알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며; 여기서, 헤테로사이클릴은 아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 1개 내지 3개의 옥소 치환기에 의해 임으로 치환되며; 헤테로사이클릴은 상기 Cy에 임의로 스피로-접합되고;
    여기서, R3의 C1 - 6알케닐 및 C1 - 6알키닐 치환기는 아릴 또는 -C(=O)NR27R28에 의해 임의로 치환되며; R27 및 R28은 독립적으로 수소; 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1- 4알콕시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 또는 -N(C1 -6)디알킬에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 또는 아릴이며; R27 및 R28은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성하고;
    여기서, R3의 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 치환기는 R14에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    여기서, R14는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 또는 니트로이며;
    그리고, 앞서 언급한 R14의 C1 - 6알킬- 또는 C1 - 6알콕시-함유 치환기는 말단의 탄소 원자에서, -NR29R30, 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 하이드록시에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며; 여기서, R29 및 R30은 독립적으로 수소; 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1- 4알콕시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 또는 -N(C1-6)디알킬에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 또는 아릴이며; R29 및 R30은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성하고;
    n은 0 또는 1이고;
    W는 O 또는 S이고;
    X는 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
    Y는 -OSO2NH2 또는 하이드록시로 치환된 C1 - 6알킬; SO3H, CO2H, 헤테로아릴, -OC(=O)NH2, 및 Y는 CO2H이고 A 및 Z는 모두 바이시클릭 링 시스템 (바이사이클릭 링 시스템)이어야만 할 때 제공되는 P(=O)OR5R6로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소; NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 1,3-디옥솔란-2-일, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 및 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C2 - 6알케닐, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고; 택일적으로,
    R6이 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6은 그들이 부착하는 원자와 함께 5 내지 8 멤버 모노사이클릭 링을 형성하며; 링 시스템 A는 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 OH, 그리고 Z-R4가 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, 디(C1-6)알킬아미노-카르보닐로 치환된 C1 - 6알킬 이외인 것으로 제공되며; 링 시스템 A는 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 CH3, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, C1 -6알킬카르보닐티오로 치환된 C1 - 6알킬 이외인 것으로 제공되고;
    R6은 C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C2 - 8알케닐, 헤테로아릴, 아릴, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 여기서, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 및 C2 - 8알케닐은 C1 - 6알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, NH2,-NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, C1 -6알킬-카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, (C1 -6)알킬아미노-카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며; R6이 C1 - 8알킬인 경우, 상기 C1 - 8알킬은 1개 내지 4개의 부가적인 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되어, 1개 내지 3개의 할로겐 원자는 임의로 클로린이고, 1개 내지 7개의 할로겐 원자는 임의로 플루오린이고;
    여기서, R6의 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 임의로 R4에 의해 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 벤조 축합된 헤테로사이클릴, 또는 벤조 축합된 시클로알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된 7 내지 15 멤버 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 링 시스템이고;
    R4는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, 아릴, -C02H, 옥소, 및 시아노로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 및 C1 - 6알콕시는 -NR33R34, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고; 아릴 및 헤테로는 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C2 - 6알케닐, C1 - 6알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
    여기서, 상기 R31, R32, R33, 및 R34는 수소, C1 - 6알킬, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기이며, 여기서 아릴은 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1-4알콕시, NH2, NH(C1 -6)알킬, 또는 -N(C1 -6)디알킬에 의해 임의로 치환되며; R32를 R31가진 , 및 R34를 가진 R33은 그들이 부착하는 원자와 임의로 함께 5 내지 7 멤버의 링을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure 112006059869096-PCT00207
    는 R2 및 R3에 의해 임의로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 및 벤조 축합된 헤테로사이클릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure 112006059869096-PCT00208
    는 하기 화학식의 바이사이클릭 링 시스템이며;
    Figure 112006059869096-PCT00209
    상기 식에서,
    a1a2의 a1 부분은 R2에 의해 임의로 치환되고,
    a2 부분은 R3에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, a2는 방향족인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112006059869096-PCT00210
    는 n이 0과 동일할 때, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로나프틸, 인다닐, 테트라리닐, 및 벤조디옥솔릴로 구성된 그룹 중에서 선택되고; A는 n이 1과 동일할 때, 페닐, 피리딘-2-일, 및 피리딘-3-일에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112006059869096-PCT00211
    는 n이 0과 동일할 때, 나프틸 및 벤조티아졸릴에서 선택되고; A는 n이 1과 동일할 때, 페닐, 피리딘-2-일, 및 피리딘-3-일에서 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2는 C1 - 6알킬, 메톡시, C2 - 6알콕시, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1-6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이고; 여기서, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알콕시는 -NR11R12, 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 할로겐, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2는 C1 - 4알킬, 메톡시, C2 - 4알콕시, 하이드록시, 할로겐, 및 -NH2로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2는 C1 - 4알킬, 할로겐, 또는 -NH2인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, -OCH2 (C2 -6)알케닐, NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 -6)디알킬, -NHC(=O)Cy, -N(C1 - 6알킬)C(=O)Cy, -C(=O)C1-4알콕시, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH시클로알킬, -C(=O)N(C1- 6알킬)시클로알킬, -C(=O)NHCy, -C (=O)N(C1-6알킬)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR19R20, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아릴, 및 아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 알킬 및 알콕시는 -NR21R22, -NH시클로알킬, -N(C1-6알킬)시클로알킬, -NHCy, -N(C1 - 6알킬)Cy, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)(C1 -4)알콕시, 및 -C(=O)Cy로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 알케닐은 말단의 탄소에서, 아릴 및 -C(=O)NR27R28에 의해 임의로 치환되고; 아릴 및 시클로알킬은 R14에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R3는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH시클로알킬, -C(=O)N(C1- 6알킬)시클로알킬, 할로겐, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 알킬 및 알콕시는 말단의 탄소 원자에서, 1개 내지 3개의 플루오린 원자, -NH2, -NHCy, 또는 -N(C1 - 4알킬)Cy에 의해 임의로 치환되고; 아릴 및 시클로알킬은 R14에서 독립적으로 선택된 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3은 트리플루오로메틸; 1개 내지 3개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환된 C1 - 4알콕시; -NH2; -NHC(=O)Cy; 또는 할로겐에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3은 NHC(=O)Cy이고, Cy는 피페라디닐이며; 여기서, 피페라디닐은 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬C(=O)C1- 4알킬, -C1 - 4알킬C(=O)C1- 4알콕시, C1 - 4알킬C(=O)아릴, -C(=O)(C1 -4)알킬, -C(=O)(C1 -4)알콕시, -C(=O)아릴, -S02아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 치환되고; C1 - 4알킬 C(=O)아릴, -C(=O)아릴 및 -SO2아릴의 아릴 및 아릴의 일부분은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 하이드록시, NH2, NH(C1 - 6알킬), 또는 -N(C1 -4)디알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 헤테로사이클릴은 아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 하나의 옥소 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3은 트리플루오로메틸, 1개 내지 2개의 플루오린 원자, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 NH2이며; 더욱이, A가 나프틸이고 n이 0과 동일한 경우, R3은 (4-{[1-(나프탈렌-2-일-카르보닐)-피페라딘-4-일-카르보닐]-아미노}나프탈렌-2-일인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X는 수소 또는 C1 - 3알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, X는 수소인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Y는 C1 - 3알킬, S03H, C02H, 헤테로아릴, -OC(=O)NH2, 및 P(=O)OR5R6으로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, 알킬은 -OSO2NH2 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 치환되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Y는 SO3H 및 P(=O)OR5R6에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, Y는 P(=O)OR5R6인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R5는 수소; NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알킬; 및 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C2 - 6알케닐, -NH2, -NH(C1 -6)알킬,-N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 택일적으로, R6이 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6은 그들이 부착하는 원자와 함께 5 내지 8 멤버 모노사이클릭 링을 형성하고; R5는 링 시스템 A는 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 OH, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, 디(Cl-6)알킬아미 노카르보닐로 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공되고; R5는 링 시스템 A는 3,4-디플루오로- 페닐, n은 1, R6은 CH3, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, C1 - 6알킬카르보닐티오로 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R5는 수소; C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, C1-6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알킬; 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 택일적으로, R6이 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6은 그들이 부착하는 원자와 함께 6 내지 7 멤버 모노사이클릭 링을 형성하고; R5가 디(Cl- 6)알킬아미노카르보닐 또는 Cl - 6알킬카르보닐티오에 의해 치환된 C1 - 3알킬인 경우, 링 시스템 A는 n은 1, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 3,4-디플루오로-페닐이외의 것으로 제공되는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R5는 수소이거나, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐 옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 또는 디(C1-6)알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알킬이며; 택일적으로, R6이 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6은 그들이 부착하는 원자와 함께 6-멤버 모노사이클릭 링을 형성하며; R5는 링 시스템 A는 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 OH, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, 디(C1 -6) 알킬아미노카르보닐로 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공되며; R5는 링 시스템 A는 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 CH3, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, C1 - 6알킬카르보닐티오로 치환된 C1 -3알킬이외인 것으로 제공되는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R6은 C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C2 - 8알케닐, 헤테로아릴, 아릴, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 알킬, 알콕시, 및 알케닐은 말단의 탄소 원자에서 C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고; 헤테로아릴 및 아릴은 아릴, 하이드록시, C1-6알콕시, 및 할로겐으로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R6은 C1 - 6알킬, C1 - 8알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 알킬은 말단의 탄소 원자에서, C1 - 3알콕시, 아릴, 또는 하이드록시에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고; 알콕시는 말단의 탄소에서, C1 - 6알킬카르보닐옥시, 및 디(C1-6)알킬아미노카르보닐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고; 헤테로아릴 및 아릴은 아릴, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 및 할로겐으로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 메톡시프로필, 페네틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로필, 하이드록시, 및 C1 - 6알킬카르보닐옥시 및 디(C1-6)알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알콕시로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, Z는 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 그룹 R4에 의해 임의로 치환되고; Y가 CO2H인 경우, A 및 Z는 모두 바이사이클인 것으로 제공되는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, Z는 인돌릴, 벤조티오페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤조티아졸론으로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, Z는 인돌릴, 벤조티오페닐, 또는 나프탈레닐인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R4는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, 아릴, -C02H, 옥소, 및 시아노로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 알킬 및 알콕시는 -NR33R34, 아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고; 아릴은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R4는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 페닐(C2-6)알케닐, 및 -C(=O)(2-(4-페닐-피페리딘-1-카르보닐))로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1개 내지 2개의 치환기인 화합물.
  32. 하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure 112006059869096-PCT00212
    상기 식에 있어서,
    Figure 112006059869096-PCT00213
    는 R2 및 R3에 의해 임의로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 및 벤조 축합된 헤테로사이클릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1 - 4알킬, 메톡시, C2 - 6알콕시, NH2, NH(C1 - 6알킬), -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이며;
    여기서, C1 - 6알킬 및 C2 - 6알콕시는 -NR11R12, 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고; R2의 C1 - 4알킬 및 C2 - 6알콕시 치환기는 -N11R12, 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고; R11 및 R12는 수소, C1 - 6알킬, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기이고; R11 또는 R12의 C1 - 6알킬 치환기는 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1- 4알콕시, 및 -NR15R16으로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    여기서, R15 및 R16은 수소, C1 - 6알킬, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기이고, R15 및 R16은 그들이 부착하는 원자와 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성하며;
    R3은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, -OCH2(C2 -6)알케닐, NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 -6)디알킬, -NHC(=O)Cy, -N(C1 - 6알킬)C(=O)Cy, -C(=O)C1- 4알콕시, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH시클로알킬, -C(=O)N(C1- 6알킬)시클로알킬, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(C1-6알킬)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR19R20, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아릴, 및 아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기이며; 여 기서, 알킬 및 알콕시는 -NR21R22, -NH시클로알킬, -N(C1 - 6알킬)시클로알킬, -NHCy, -N(C1 - 6알킬)Cy, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)(C1 -4)알콕시, 및 -C(=O)Cy로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며; 알케닐은 말단의 탄소에서, 아릴 및 -C(=O)NR27R28에 의해 임의로 치환되며; 아릴 및 시클로알킬은 R14에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Cy는 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬C(=O)C1- 6알킬, -C1 - 6알킬C(=O)C1- 6알콕시, C1 - 6알킬C(=O)아릴, -C(=O)(C1 -6)알킬, -C(=O)(C1 -6)알콕시, -C(=O)아릴, -S02아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이며; 여기서, C1 - 6알킬C(=O)아릴, -C(=O)아릴 및 -S02아릴의 아릴 및 아릴의 일부분은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 하이드록시, NH2, NH(C1-6알킬), 또는 -N(C1 -6)디알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며; 헤테로사이클릴은 아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 또는 1개 내지 3개의 옥소 치환기에 의해 임의로 치환되고; 헤테로사이클릴은 상기 Cy에 임의로 스피로-접합되고;
    R5는 수소; NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알 콕시카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알킬; 및 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C2 - 6알케닐, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N(C1 -6)디알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 하이드록시, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 택일적으로, R6가 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6은 그들이 부착하는 원자와 함께 5 내지 8 멤버 모노사이클릭 링을 형성하며; R5는 링 시스템 A는 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 OH, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, 디(C1-6)알킬아미노-카르보닐로 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공되며; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 CH3, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, C1 - 6알킬카르보닐티오에 의해 치환된 C1 -3알킬이외인 것으로 제공되고;
    R6은 C1 - 6알킬, C1 - 8알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 여기서, 알킬은 말단의 탄소 원자에서, C1 - 3알콕시, 아릴, 또는 하이드록시 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며; 알콕시는 말단의 탄소 에서, C1 - 6알킬카르보닐옥시, 및 디(C1-6)알킬아미노카르보닐로 구성된 그룹 중에서 개별적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    헤테로아릴 및 아릴은 아릴, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 및 할로겐으로 구성된 그룹 중에서 개별적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 그룹 R4에 의해 임의로 치환되고; Y가 C02H인 경우, A 및 Z는 모두 반드시 바이사이클인 것으로 제공되고;
    R4는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, -C(=O)Cy, -C (=O)NR31R32, 아릴, -CO2H, 옥소, 및 시아노로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 알킬 및 알콕시는 -NR33R34, 아릴, 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며; 아릴은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 할로겐, 하이드록시, 및 니트로로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, 수소, C1 - 6알킬, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기이며, 여기서 알킬은 하이드록시, 아릴, -C(=O)C1- 4알콕시, NH2, NH(C1 -6알 킬), 또는 -N(C1 -6)디알킬에 의해 임의로 치환되며; R32를 가진 R31 및 R34를 가진 R33은 그들에 부착되는 원자와 임의로 함께 5 내지 6 멤버 링을 형성한다.
  33. 제32항에 있어서,
    Figure 112006059869096-PCT00214
    는 n이 0과 동일할 때, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로나프틸, 인다닐, 테트라리닐 및 벤조디옥솔릴로 구성된 그룹 중에서 선택되며; A는 n이 1과 동일할 때, 페닐, 피리딘-2-일, 또는 피리딘-3-일 중에서 선택되는 화합물.
  34. 제32항에 있어서,
    Figure 112006059869096-PCT00215
    는 n이 1과 동일할 때, 페닐, 피리딘-2-일, 또는 피리딘-3-일 중에서 선택되는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R2는 C1 - 4알킬, 메톡시, C2 - 4알콕시, 하이드록시, 할로겐, 및 -NH2로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R3는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH시클로알킬, -C(=O)N(C1- 6알킬)시클로알킬, 할로겐, 및 아릴 로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 알킬 및 알콕시는 말단의 탄소 원자에서, 1개 내지 3개의 플루오린 원자, -NH2, -NHCy, 또는 -N(C1 - 4알킬)Cy에 의해 임의로 치환되며; 아릴 및 시클로알킬은 R14로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R5는 수소이거나, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, 또는 디(C1-6)알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환되는 C1 - 3알킬이며; 그리고 택일적으로, R6이 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6은 그들이 부착되는 원자와 함께 6-멤버 모노사이클릭 링을 형성하며; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 OH, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, 디(C1-6)알킬아미노-카르보닐에 의해 치환된 C1-3알킬이외인 것으로 제공되며; R5 및 R6은 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 CH3, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, C1 - 6알킬카르보닐티오에 의해 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공되는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 메톡시프로필, 페네틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로필, 하이드록시, 및 C1 - 6알킬카르보닐옥시 및 디(C1-6)알킬아미노-카르보닐에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알콕시로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  39. 제38항에 있어서, Z는 인돌릴, 벤조티오페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤조티아졸로닐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R4는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, 및 -C(=O)Cy로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 아릴은 할로겐 또는 C1 - 4알콕시 중에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  41. 제32항에 있어서,
    Figure 112006059869096-PCT00216
    는 하기 화학식의 링 시스템인 화합물:
    Figure 112006059869096-PCT00217
    상기 식에 있어서,
    a1a2의 a1 부분은 R2에 의해 임의로 치환되고;
    a2 부분은 R3에 의해 임의로 치환되며, n은 0이다.
  42. 제41항에 있어서, a2 부분은 방향족이고,
    Figure 112006059869096-PCT00218
    는 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로나프틸, 인다닐, 테트라리닐 및 벤조디옥솔릴로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R2는 C1 - 4알킬, 메톡시, C2 - 4알콕시, 하이드록시, 할로겐, 및 -NH2로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R3은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시,-NR19R20, -NHC(=O)Cy, -C (=O)NR17R18, -C(=O)NH시클로알킬, -C(=O)N(C1- 6알킬)시클로알킬, 할로겐, 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 알킬 및 알콕시는 말단의 탄소 원자에서, 1개 내지 3개의플루오린 원자, -NH2, -NHCy, 또는 -N(C1 - 4알킬)Cy에 의해 임의로 치환되고; 아릴 및 시클로알킬은 R14 에서 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R5는 수소이거나, C1 - 6알킬카르보닐옥시, C1 - 6알콕시카르보닐옥시, C1 - 6알킬카르보닐티오, (C1 -6)알킬아미노카르보닐, or 디(C1-6)알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알킬이며; 택일적으로, R6이 C1 - 8알콕시인 경우, R5 및 R6은 그들이 부착되는 원자와 함께 6-멤버 모노사이클릭 링을 형성하고; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 OH, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐에 의해 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공되고; R5는 링 시스템 A가 3,4-디플루오로-페닐, n은 1, R6은 CH3, 그리고 Z-R4는 5-클로로-벤조티오펜-3-일인 경우, C1 - 6알킬카르보닐티오에 의해 치환된 C1 - 3알킬이외인 것으로 제공되는 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R6은 로 구성된 그룹 중에서 선택된다 메틸, 에틸, 메톡시프로필, 페네틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로필, 하이드록시, 및 C1 - 6알킬카르보닐옥 시, 및 디(C1-6)알킬아미노-카르보닐에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알콕시로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  47. 제46항에 있어서, Z는 인돌릴, 벤조티오페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 벤조티아졸론으로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R4는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, 아릴(C2-6)알케닐, 할로겐, 및 -C(=O)Cy로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기이며; 여기서, 아릴은 할로겐 또는 C1 - 4알콕시로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  49. 제32항에 있어서, R1, 링 A, R2, R3, R5, R6, Z, 및 R4는 하기 기로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물:
    Figure 112006059869096-PCT00219
    Figure 112006059869096-PCT00220
    Figure 112006059869096-PCT00221
    Figure 112006059869096-PCT00222
    Figure 112006059869096-PCT00223
    Figure 112006059869096-PCT00224
    Figure 112006059869096-PCT00225
    Figure 112006059869096-PCT00226
    Figure 112006059869096-PCT00227
    Figure 112006059869096-PCT00228
    Figure 112006059869096-PCT00229
    Figure 112006059869096-PCT00230
    Figure 112006059869096-PCT00231
    Figure 112006059869096-PCT00232
    Figure 112006059869096-PCT00233
    Figure 112006059869096-PCT00234
    Figure 112006059869096-PCT00235
    Figure 112006059869096-PCT00236
    Figure 112006059869096-PCT00237
    Figure 112006059869096-PCT00238
    Figure 112006059869096-PCT00239
    Figure 112006059869096-PCT00240
    Figure 112006059869096-PCT00241
    및
    Figure 112006059869096-PCT00242
  50. 제32항에 있어서, 하기 화학식으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112006059869096-PCT00243
    Figure 112006059869096-PCT00244
    Figure 112006059869096-PCT00245
    Figure 112006059869096-PCT00246
    Figure 112006059869096-PCT00247
    Figure 112006059869096-PCT00248
    Figure 112006059869096-PCT00249
    Figure 112006059869096-PCT00250
    Figure 112006059869096-PCT00251
  51. 제32항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112006059869096-PCT00252
    Figure 112006059869096-PCT00253
    Figure 112006059869096-PCT00254
    Figure 112006059869096-PCT00255
    Figure 112006059869096-PCT00256
    Figure 112006059869096-PCT00257
    Figure 112006059869096-PCT00258
    Figure 112006059869096-PCT00259
    Figure 112006059869096-PCT00260
    및
    Figure 112006059869096-PCT00261
  52. 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  53. 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 조성물.
  54. 제1항의 화합물을 치료학적 유효량으로 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상에서 카이메이즈 매개 질환의 치료 또는 개선 방법.
  55. 제54항에 있어서, 질환은 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 천식, 만성폐쇄폐병, 기관지염, 폐기종, 건선, 관절염, 재관류 손상, 허혈, 고혈압, 하이퍼카르디아 (hypercardia) 심근경색증, 심근경색증과 관련된 심장기능상실 손상, 심장 비대, 동맥경화증, 사로이도시스, 혈관 협착증 또는 재협착증 (예를 들어, 혈관 손 상, 혈관성형술, 혈관 스텐트 (vascular stent) 또는 혈관 그래프트 (vascular graft)와 관련됨), 폐 섬유증, 신장 섬유증 (예를 들어, 사구체신염과 관련됨), 간 섬유증, 수술 후 유착 형성 (post surgical adhesion formation), 전신 경화증, 켈로이드 반흔, 류마티스성 관절염, 수포성 유천포창 및 죽상경맥동화증으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.
  56. 제54항에 있어서, 카이메이즈 매개 질환은 천식, 만성폐쇄폐병, 기관지염, 폐기종 및 급성 폐 손상으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.
  57. 제54항에 있어서, 제1항 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일인 방법.
  58. 제32항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  59. 제32항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 조성물.
  60. 제32항의 화합물을 치료학적 유효량으로 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상에서 카이메이즈 매개 질환의 치료 또는 개선 방법.
  61. 제60항에 있어서, 질환은 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 천식, 만성폐쇄폐병, 기관지염, 폐기종, 건선, 관절염, 재관류 손상, 허혈, 고혈압, 하이퍼카르디아 심근경색증, 심근경색증과 관련된 심장기능상실 손상, 심장 비대, 동맥경화증, 사로이도시스, 혈관 협착증 또는 재협착증 (예를 들어, 혈관 손상, 혈관성형술, 혈관 스텐트 또는 혈관 그래프트와 관련됨), 폐섬유증, 신장 섬유증 (예를 들어, 사구체신염과 관련됨), 간 섬유증, 수술 후 유착 형성, 전신 경화증, 켈로이드 반흔, 류마티스성 관절염, 수포성 유천포창, 및 죽상경맥동화증으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.
  62. 제60항에 있어서, 카이메이즈 매개 질환은 천식, 만성폐쇄폐병, 기관지염, 폐기종 및 급성 폐 손상으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.
  63. 제60항에 있어서, 제1항 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일인 방법.
KR1020067016876A 2004-01-23 2005-01-18 카이메이즈의 신규 억제제 Expired - Fee Related KR101182143B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53866304P 2004-01-23 2004-01-23
US60/538,663 2004-01-23
PCT/US2005/001659 WO2005073214A2 (en) 2004-01-23 2005-01-18 Novel inhibitors of chymase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060129401A true KR20060129401A (ko) 2006-12-15
KR101182143B1 KR101182143B1 (ko) 2012-09-13

Family

ID=34826001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067016876A Expired - Fee Related KR101182143B1 (ko) 2004-01-23 2005-01-18 카이메이즈의 신규 억제제

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7459444B2 (ko)
EP (1) EP1716160B1 (ko)
JP (1) JP5022711B2 (ko)
KR (1) KR101182143B1 (ko)
CN (2) CN1934120B (ko)
AR (1) AR047448A1 (ko)
AT (1) ATE493421T1 (ko)
AU (1) AU2005207856B2 (ko)
BR (1) BRPI0507052A (ko)
CA (1) CA2554205C (ko)
CR (1) CR8563A (ko)
DE (1) DE602005025600D1 (ko)
EA (1) EA011745B1 (ko)
EC (1) ECSP066721A (ko)
ES (1) ES2357013T3 (ko)
IL (1) IL177037A (ko)
MX (1) MXPA06008375A (ko)
NO (1) NO20063647L (ko)
NZ (1) NZ548684A (ko)
SG (1) SG149880A1 (ko)
TW (1) TW200539881A (ko)
WO (1) WO2005073214A2 (ko)
ZA (1) ZA200607024B (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100048513A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Hawkins Michael J Novel inhibitors of chymase
WO2006059801A1 (ja) 2004-12-02 2006-06-08 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
CN101401001A (zh) * 2006-01-12 2009-04-01 詹森药业有限公司 分泌性白细胞蛋白酶抑制剂通过糜酶的加工
US8629281B2 (en) 2011-01-14 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica, Nv Cold menthol receptor-1 antagonists
EP2029614B1 (en) * 2006-05-10 2013-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cold menthol receptor-1 antagonists
RU2466994C2 (ru) 2006-05-31 2012-11-20 Дайити Санкё Компани, Лимитед 7-членные циклические соединения, способы их получения и их фармацевтическое применение
WO2008045688A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
KR20090068287A (ko) * 2006-10-18 2009-06-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규 키마제 저해제
PE20081463A1 (es) * 2006-10-20 2008-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Formas salinas de compuestos de benzotienilo sustituido
US20080287398A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-20 Colburn Raymond W Cold menthol receptor-1 antagonists
TW200932752A (en) * 2007-10-16 2009-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv Process for synthesizing phosphonic and phosphinic acid compounds
WO2009102384A2 (en) * 2007-12-21 2009-08-20 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled derivatives of potent chymase inhibitors
FR2934267B1 (fr) * 2008-07-23 2010-08-13 Pharmaleads Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur
US8263785B2 (en) * 2008-10-29 2012-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of chymase modulators
WO2010088195A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaquinazolinediones useful as chymase inhibitors
JP5690286B2 (ja) * 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
NZ600748A (en) 2009-12-25 2014-06-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Seven-membered ring compound and pharmaceutical use therefor
US8558011B2 (en) 2010-08-31 2013-10-15 Janssen Pharmaceutica, Nv Cold menthol receptor-1 antagonists
CN106467515B (zh) * 2015-08-18 2019-09-24 宁波洞密生物科技有限公司 一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法与医药领域的应用
CN107573263B (zh) * 2017-08-14 2020-04-07 大连理工大学 一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法
CN108383875B (zh) * 2018-03-22 2020-04-28 昆明学院 一种银催化的3-膦酰甲基吲哚啉及制备方法
CN115873037A (zh) * 2022-11-30 2023-03-31 南通大学 一种膦化氮杂吲哚啉的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399089A (en) 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Carboxylic acids and derivatives thereof
FR2713637B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5508273A (en) 1993-12-30 1996-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted phosphonic acids and derivatives useful in treating bone wasting diseases
CN100393703C (zh) * 2000-03-14 2008-06-11 埃科特莱茵药品有限公司 1,2,3,4-四氢异喹啉的衍生物
WO2001083471A1 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel indole derivatives exhibiting chymase-inhibitory activities and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2554205C (en) 2013-08-27
MXPA06008375A (es) 2007-03-21
US7459444B2 (en) 2008-12-02
KR101182143B1 (ko) 2012-09-13
EA011745B1 (ru) 2009-06-30
ATE493421T1 (de) 2011-01-15
SG149880A1 (en) 2009-02-27
CN101863923A (zh) 2010-10-20
IL177037A (en) 2013-05-30
CN1934120B (zh) 2010-05-26
NO20063647L (no) 2006-10-19
AU2005207856A1 (en) 2005-08-11
JP5022711B2 (ja) 2012-09-12
JP2007518807A (ja) 2007-07-12
ZA200607024B (en) 2010-02-24
WO2005073214A2 (en) 2005-08-11
CA2554205A1 (en) 2005-08-11
CN1934120A (zh) 2007-03-21
EP1716160A2 (en) 2006-11-02
BRPI0507052A (pt) 2007-06-12
EA200601358A1 (ru) 2007-02-27
AR047448A1 (es) 2006-01-18
NZ548684A (en) 2009-04-30
IL177037A0 (en) 2006-12-10
ECSP066721A (es) 2006-10-31
CR8563A (es) 2009-01-14
ES2357013T3 (es) 2011-04-15
WO2005073214A3 (en) 2005-10-20
HK1148753A1 (en) 2011-09-16
EP1716160B1 (en) 2010-12-29
TW200539881A (en) 2005-12-16
US20090036409A1 (en) 2009-02-05
DE602005025600D1 (de) 2011-02-10
CN101863923B (zh) 2013-04-24
AU2005207856B2 (en) 2011-07-14
US20050176769A1 (en) 2005-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101182143B1 (ko) 카이메이즈의 신규 억제제
US8546358B2 (en) Method of treating asthma
KR101106574B1 (ko) 세린 프로테아제 억제제인 신규 포스폰산 화합물
AU2002356818C1 (en) Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
HK1148753B (en) Novel inhibitors of chymase
US7872044B2 (en) Inhibitors of chymase
HK1138266A (en) Novel inhibitors of chymase
HK1065802B (en) Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20150907

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20150907

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000