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ES2357013T3 - Nuevos inhibidores de quimasa. - Google Patents

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ES2357013T3
ES2357013T3 ES05711644T ES05711644T ES2357013T3 ES 2357013 T3 ES2357013 T3 ES 2357013T3 ES 05711644 T ES05711644 T ES 05711644T ES 05711644 T ES05711644 T ES 05711644T ES 2357013 T3 ES2357013 T3 ES 2357013T3
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ES
Spain
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alkyl
aryl
alkoxy
compound
group
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES05711644T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Hawkins
Michael N. Greco
Eugene Powell
Lawrence De Garavilla
Bruce E. Maryanoff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; **(Ver fórmula)** se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, ciclopropilo cuando n es 0 y uno de R2 o R3 es fenilo, y cicloalquilo condensado con benzo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con R2 y R3; R2 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, metoxi, alcoxi C2-6, alquiltio C1-6, -OCF3, NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquil (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; además, R2 es opcionalmente oxi cuando el anillo A es heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo; y, en el que cualquier sustituyente de R2 que contiene arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, - NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; y, en el que cualquiera de los sustituyentes anteriores de R2 que contienen alquilo C1-6 o alcoxi C2-6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; en el que R11 y R12 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4 o -NR15R16; o arilo; R15 y R16 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo, y dichos R15 y R16 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R3 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, -OCF3, -OCH2alquenilo (C2-6), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C1-6)C(=O)Cy, -(NC(=O))2NH2, -C(=O)alcoxi C1-4, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C1-6)cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)alquilo C1-6, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)Oarilo, -C(=O)Oheteroarilo, -CO2H, ureido, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi y ariloxi; donde cualquiera de los sustituyentes de R3 anteriores que contienen alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR21R22, -NH(cicloalquilo), -N(alquilo C1-6)(cicloalquilo), -NHCy, -N(alquilo C1-6)Cy, arilo, heteroarilo, hidroxi, halógeno, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)alcoxi C1-4 y -C(=O)Cy; en los que dichos R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo (C1-6); y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R23 y R24, y R25 y R26 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquil C1-6C(=O)alquilo C1-6, -alquil C1-6C(=O)alcoxi C1-6, alquil C1-6C(=O)arilo, -C(=O)alquilo (C1-6), -C(=O)alcoxi (C1-6), -C(=O)arilo, -SO2arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; donde la porción de arilo de cualquier sustituyente de Cy que contiene arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, halógeno, hidroxi, NH2, NH(alquilo C1-6) y -Ndialquilo (C1-6); y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno, o uno a tres sustituyentes oxo; y el heterociclilo está opcionalmente espiro-condensado para dar dicho Cy; y donde los sustituyentes de R3, alquenilo C1-6 y alquinilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con arilo o -C(=O) NR27R28; donde dichos R27 y R28 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O) alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo (C1-6); o arilo; y R27 y R28 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; donde los sustituyentes de R3, arilo, heteroarilo y cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R14; donde R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; y uno cualquiera de los sustituyentes de R14 anteriores que contienen alquil C1-6- o alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre -NR29R30, arilo, heteroarilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; donde R29 y R30 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C (=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo (C1-6); o arilo; y R29 y R30 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; n es 0 ó 1; W es O o S; X es hidrógeno o alquilo C1-3; Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en SO3H y P(=O)OR5R6; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), 1,3-dioxolan-2-ilo, alquilcarboniloxi C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alquilcarboniltio C1-6, alquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquenilo C2-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -dialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R6 es alcoxi C1-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros; con la condición de que R5 es distinto de alquilo C1-6 sustituido con dialquilamino (C1-6)-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro- benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R5 es distinto de alquilo C1-6 sustituido con alquilcarboniltio C1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-8, heteroarilo, arilo e hidroxi; donde alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y alquenilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), alquilcarboniloxi C1-6, alquilcarboniltio C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; y cuando R6 es alquilo C1-8, dicho alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos adicionales de halógeno, de forma que uno a tres átomos de halógeno son opcionalmente cloro y uno a siete de los átomos de halógeno son opcionalmente flúor; donde los sustituyentes heteroarilo y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; Z es un sistema de anillos policíclico de siete a quince miembros seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, o cicloalquilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R4; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, arilo, -CO2H, oxo y ciano; donde alquilo C1-6, alquenilo C1-6 y alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con -NR33R34, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; y cada arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, uno a tres átomos de halógeno, hidroxi y nitro; donde dichos R31, R32, R33 y R34 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6), o -Ndialquilo (C1-6); y R31 con R32, y R33 con R34 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Nuevos inhibidores de quimasa.
La presente invención se refiere a determinados compuestos novedosos, a métodos para preparar compuestos, composiciones, productos intermedios y derivados de los mismos y a métodos para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de serina proteasas útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas.
Antecedentes de la invención
Las serina proteasas representan una amplia clase de enzimas proteolíticas que están implicadas en procesos fisiológicos tales como coagulación sanguínea, activación del complemento, fagocitosis y renovación del tejido celular dañado. La quimasa humana (EC.3.4.21.39) es una serina proteasa similar a quimotripsina monomérica glucosilada (PM=30 kDa) localizada principalmente en los gránulos secretores de mastocitos. Se piensa que la quimasa tiene diversas funciones, que incluye la degradación de proteínas de la matriz extracelular, la escisión de angiotensina I a angiotensina II (excepto en la rata) y la activación de proteasas de la matriz y citocinas. Las serpinas \alpha 1-antiquimotripsina y \alpha1-proteinasa regulan endógenamente la quimasa.
Aunque las funciones patofisiológicas exactas de la quimasa aun no se han determinado, la quimasa se ha implicado en la filtración microvascular, acumulación de neutrófilos, estimulación de secreción de mucus y en la modulación de citocinas. En enfermedades mediadas por mastocitos, tales como asma, inflamación pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), puede indicarse un fuerte inhibidor selectivo de quimasa. Como la quimasa puede desempeñar un papel en la generación de angiotensina II en la pared cardiaca y vascular, un inhibidor puede tener posible uso como un tratamiento antihipertensivo para la lesión e inflamación de la pared vascular (aterosclerosis/restenosis) así como para la hipertrofia cardiaca. Por lo tanto, inhibidores de quimasa de molécula pequeña representen probablemente agentes terapéuticos útiles.
La patente de Estados Unidos Nº 5.508.273 de Beers, et al. y Biorganic and Med. Chem. Lett., 1995,5 (16), 1801-1806 describen compuestos de ácido fosfónico útiles en el tratamiento de enfermedades óseas degenerativas. En particular, se han descrito derivados del ácido 1-naftilmetilfosfónico como inhibidores de fosfatasa ácida osteoclástica de la fórmula:
1
Tempest, P. et al. Tetrahedrom Lett. 2001, 42, 4963 describen supuestamente nuevas síntesis de series de indazolinonas, benzacepinas y benzoxacepinas, biológicamente importantes, en fase de solución, mediante metodología de condensación multicomponente (MCC)/S_{N}Ar.
El documento EP 0 661 260 A describe supuestamente nuevos compuestos biaromáticos derivados de amida y el uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas destinadas para su uso en medicina humana o veterinaria (en particular, afecciones dermatologías, reumáticas, respiratorias, cardiovasculares y oftalmológicas,) o, como alternativa, en composiciones cosméticas.
Greco, M. N. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3810 describen la optimización de un nuevo ácido beta-quetofosfonato dirigido por diseño farmacológico basado en estructura.
Fukami, H. et al. Current Pharmaceutical Desing 1998, 4(6), 439 describen funciones patofisiológicas de quimasa e inhibidores de quimasa y analizan las relaciones de actividad - estructura de derivados sustituidos de 3-fenilsulfonil-1-fenilimidazolidina-2,4-diona.
Bertand, J.A et al. Biochem. 1996,35.3147 describen la inhibición de tripsina y trombina por derivados del éster amino (4-amidinofenil)metano fosfonato de difenilo.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de ácido fosfónico y ácido fosfínico que son inhibidores de serina proteasas, en particular, inhibidores de quimasa, útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar compuestos de ácido fosfónico o fosfínico, composiciones, productos intermedios y derivados de los mismos. Otro objeto adicional de la invención es proporcionar métodos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas.
Resumen de la invención
La presente invención es como se define en las reivindicaciones.
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I)
2
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}; arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo,
3 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, ciclopropilo cuando n es 0 y uno de R^{2} o R^{3} es fenilo, y cicloalquilo condensado con benzo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con R^{2} y R^{3}; R^{2} es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, metoxi, alcoxi C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, -OCF_{3}, -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1-6}), -N-dialquilo-(C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; además, R^{2} es opcionalmente oxo cuando el anillo A es heteroarilo o heterociclilo condensado con benzo; y, en el que el sustituyente que contiene arilo de R^{2} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, -NH_{2}, -NH alquilo (C_{1-6}), -N-dialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro;
y, en el que cualquiera de los sustituyentes anteriores que contienen alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{2-6} de R^{2} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{11}R^{12}, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; en el que R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)-alcoxi C_{1-4} o -NR^{15}R^{16}; o arilo;
R^{15} y R^{16} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo, y dichos R^{15} y R^{16} se toman opcionalmente junto con junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
R^{3} es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, -OCF_{3}, -OCH_{2}-alquenilo (C_{2-6}), -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1-6}), -N-dialquilo (C_{1-6}), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C_{1-6})C(=O)Cy, -(NC(=O))_{2}NH_{2}, -C(=O)-alcoxi C_{1-4}, -C(=O)NR^{17}R^{18},
-C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquilo C_{1-6})cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C_{1-6})Cy, -C(=O)Cy,
-OC(=O)-alquilo C_{1-6}, -OC(=O)NR^{19}R^{20}, -C(=O)Oarilo, -C(=O)Oheteroarilo, -CO_{2}H, ureido, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi Y ariloxi;
en el que cualquiera de los sustituyentes anteriores que contienen alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} de R^{3} están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{21}R^{22}, -NH(cicloalquilo), -N(alquilo C_{1-6})(cicloalquilo), -NHCy, -N(alquil C_{1-6})Cy, arilo, heteroarilo, hidroxi, halógeno, -C(=O)NR^{23}R^{24}, -OC(=O)NR^{25}R^{26}, -C(=O)-alcoxi C_{1-4} y -C(=O)Cy;
donde dichos R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21} R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo, en el que el alquilo C_{1-6} alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) o -Ndialquilo (C_{1-6}); y R^{17} y R^{18}, R^{19} y R^{20}, R^{21} y R^{22}, R^{23} y R^{24}, y R^{25} y R^{26} se toman opcionalmente junto con los átomos a loa que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
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Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}C(=O)alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}C(=O)alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}C(=O)arilo, -C(=O)alquilo(C_{1-6}), -C(=O)alcoxi(C_{1-6}), -C(=O)arilo, -SO_{2}arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en el que la porción de arilo de cualquier sustituyente que contiene arilo de Cy está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, halógeno, hidroxi, NH_{2}, NH(alquil C_{1-8}) y -Ndialquilo (C_{1-6}); y en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo; de uno a tres átomos de halógeno, o de uno a seis sustituyentes oxo; y el heterociclilo está opcionalmente espiro-condensado con dicho Cy;
y en el que los sustituyentes alquenilo C_{1-6} y alquinilo C_{1-6} de R^{3} están opcionalmente sustituidos con arilo o -C(=O)NR^{27}R^{28}; en el que R^{27} y R^{28} son independientemente, hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_{1-4}; NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) o -Ndialquilo (C_{1-6}); o arilo; y R^{27}y R^{28} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
en el que los sustituyentes arilo, heteroarilo y cicloalquilo de R^{3} están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{14};
en el que R^{14} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro;
y uno cualquiera de los sustituyentes anteriores que contienen alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} de R^{14} está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre -N R^{29}R^{30}, arilo, heteroarilo, uno a tres átomos de halógeno, o hidroxi; en el que R^{29} y R^{30} son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), o -Ndialquilo(C_{1-6}); o arilo; y R^{29} y R^{30} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
n es 0 ó 1;
W es O o S;
X es hidrógeno o alquilo C_{1-3};
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en SO_{3}H y P(=O)OR^{5}R^{6};
R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con NH_{2},
-NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), 1,3-dioxolan-2-ilo, alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilamino (C_{1-6})-carbonilo, dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}), uno a tres halógenos, o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando, R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8;
con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-6} sustituido con dialquilamino (C_{1-6})-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que A^{5} es distinto de alquilo C_{1-6} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3} y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo;
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, heteroarilo, arilo e hidroxi; en el que alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8}, están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), alquilcarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}), uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; y cuando R^{6} es alquilo C_{1-8}, dicho alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos adicionales de halógeno, de tal forma que uno a tres átomos de halógeno son opcionalmente cloro y uno a siete de los átomos de halógeno son opcionalmente flúor;
en el que los sustituyentes heteroarilo y arilo de R^{6} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro;
Z es un sistema de anillos policíclico de siete a quince miembros seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo o cicloalquilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R^{4};
R^{4} es de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, arilalquilo (C_{1-6}), arilalquenilo (C_{2-6}), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR^{31}R^{32}, arilo, -CO_{2}H, oxo y ciano; en el que alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6} están opcionalmente sustituidos con -NR^{33}R^{34}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; y cada arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, uno a tres átomos de halógeno, hidroxi y nitro;
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en el que dichos R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, C_{1-6} alquilo y arilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, NH(alquil C_{1-6}) o -Ndialquilo (C_{1-6}); y R^{31} con R^{32} y R^{33} con R^{34} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. A modo de ilustración la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En este documento se describen métodos para producir los presentes compuestos y composiciones farmacéuticas y sus medicamentos.
También se describen en este documento métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por serina proteasa. La presente invención se refiere a tratar o mejorar un trastorno mediado por quimasa como, pero sin limitarse a, rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, lesión pulmonar aguda, psoriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, hipercardia, infarto de miocardio, lesión por insuficiencia cardiaca asociada a infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arteriosclerosis, saroidosis, reestenosis o estenosis vascular (por ejemplo, asociada con lesión vascular, angioplastia, endoprótesis vasculares o injertos vasculares), fibrosis pulmonar, fibrosis renal (por ejemplo, asociada con glomerulonefritis), fibrosis hepática, formación de adhesiones posquirúrgicas, esclerosis sistémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, penfigoide vesicular y aterosclerosis. Además, estos compuestos pueden usarse para modular la restauración y curación de heridas (por ejemplo, hipertrofia cardiaca) así como restauración autoinmune.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el cambio en porcentaje de la resistencia específica pulmonar (SR_{L}) del valor basal para el compuesto 17 cuando se administra mediante inhalación por aerosol en comparación con un control en un modelo espontáneo de asma ovino inducido por el antígeno Ascaris suum durante un periodo de más de 8 horas.
La figura 2 muestra el cambio en la dosis acumulativa de carbacol necesaria para aumentar la SR_{L} al 400% (PC 400) desde un valor basal (BSL) medido 24 horas después de la dosificación del compuesto 17 por administración mediante inhalación en aerosol en el modelo espontáneo de asma ovino inducido por el antígeno Ascaris suum en comparación con una exposición 24 horas después de la dosificación con carbacol (Post Antígeno).
La figura 3 muestra el cambio en porcentaje de la resistencia específica pulmonar (SR_{L}) del valor basal para el compuesto de 17 cuando se administra por administración oral en comparación con un control en un modelo espontáneo de asma ovino inducido por el antígeno Ascaris suum durante un periodo de más de 8 horas.
La figura 4 muestra el cambio en la dosis acumulativa de carbacol necesaria para aumentar la SR_{L} a 400% (PC 400) desde un valor basal (BSL) medido 24 horas después de la dosificación del compuesto 17 por administración oral en el modelo espontáneo de asma ovino inducido por el antígeno Ascaris suum en comparación con una exposición 24 horas después de la dosificación con carbacol (Post Antígeno).
Descripción detallada de la invención
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) en la que:
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R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
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Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno.
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Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) en la que:
5 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico condensado con benzo y cicloalquilo condensado con benzo opcionalmente sustituido con R^{2} y R^{3},
Preferiblemente, el sistema de anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo o arilo.
Preferiblemente cuando A es un sistema de anillos bicíclico de la fórmula:
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en el que la porción a^{1} de dicho a^{1}a^{2} está opcionalmente sustituida con R^{2}; y la porción a^{2} está opcionalmente sustituida con R^{3}.
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Preferiblemente a^{2} es un anillo aromático.
Preferiblemente, el sistema de anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en naftilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidronaftilo, indanilo, tetralinilo y benzodioxolilo cuando n es igual a cero; y A es fenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo cuando n es igual a uno. En realizaciones de la presente invención en las que un sistema de anillos bicíclico se usa para A, el anillo a^{2} será aromático. Más preferiblemente, el sistema de anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en naftilo, benzotiazolilo y benzotiofenilo, cuando n es igual a cero y A se selecciona entre fenilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.
Una realización preferida de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) en la que n es igual a uno.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) en la que R^{2} es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, metoxi, alcoxi C_{2-6}, -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi y nitro; en la que alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre -NR^{11}R^{12}, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi.
Más preferiblemente, R^{2} es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, metoxi, alcoxi C_{2-4}, hidroxi, halógeno y -NH_{2}.
Más preferiblemente, R^{2} es alquilo C_{1-4}, halógeno o -NH_{2}.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, -OCH_{2}alquenilo (C_{2-6}), NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), -N dialquilo (C_{1-6}), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C_{1-6})C(=O)Cy, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, -C(=O)NR^{17}R^{18}, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C_{1-6})Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR^{19}R^{20}, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo y ariloxi; en la que alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{21} R^{22}, -NHcicloalquilo, -N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, -NH-Cy, -NC(alquil C_{1-6})Cy, arilo, heteroarilo, halógeno, -C(=O)NR^{23}R^{24}, -OC(=O)NR^{25}R^{26}, -C(=O)(C_{1-4})alcoxi y -C(=O)Cy; en el que el alquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con arilo y -C(=O)NR^{27}R^{28}; y en el que arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{14}.
Más preferiblemente, R^{3} es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -NR^{19}R^{20}, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR^{17}R^{18}, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, halógeno y arilo; en el que alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH_{2}; -NHCy, o -N(alquil C_{1-4})Cy; y en el que arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionados entre R^{14}.
Incluso más preferiblemente, R^{3} es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, -NH_{2}, -NHC(=O)Cy o halógeno.
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Preferiblemente cuando R^{3} es NHC(=O)Cy entonces Cy es preferiblemente piperadinilo y se sustituye con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}C(=O)alquil C_{1-4}, -alquil C_{1-4}C(=O)alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}C(=O), -C(=O)alquilo (C_{1-4}), -C(=O)alcoxi (C_{1-4}), -C(=O)arilo, -SO_{2}arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en el que la porción arilo y el heteroarilo del alquil C_{1-4}C(=O)arilo, -C(=O)arilo y -SO_{2}arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, hidroxi, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) y -Ndialquilo (C_{1-4}); y en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno o un sustituyente oxo.
Más preferiblemente, R^{3} es trifluorometilo, uno o dos átomos de flúor, cloro, metoxi trifluorometoxi o NH_{2}; además, cuando A es naftilo y n es igual a cero, R^{3} es (4-{[1-(naftalen-2-carbonil)-piperadin-4-carbonil]-amino}-naftaleno-2-ilo.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) en los que X es hidrógeno o alquilo C_{1-3}.
Más preferiblemente, X es hidrógeno.
Y es independientemente SO_{3}H o P(=O)OR^{6}R^{6}.
Más preferiblemente, Y es P(=O)OR^{5}R^{6}.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) en la que R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con NH_{2}-, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carboniloxi, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6})-carbonilo, uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros;
con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}) cuando sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R^{5} es diferente de alquilo C_{1-3} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3} y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
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Más preferiblemente, R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}), uno a tres halógenos o hidroxilo; y arilo; como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6-7 miembros; con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-6} sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3} y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
Más preferiblemente, R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), o dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}); y como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-6}, R^{6} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros; con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3} y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) en la que R^{8} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, heteroarilo, arilo e hidroxi; en el que alquilo, alcoxi y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}) e hidroxi; y en el que el heteroarilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
Más preferiblemente, R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-8}, heteroarilo, arilo e hidroxi; en el que el alquilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C_{1-3}, arilo o hidroxi; y el alcoxi está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilcarboniloxi C_{1-6}, y dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}); y en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, y halógeno.
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Más preferiblemente, R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxipropilo, fenetilo, benzo [1,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi, y alcoxi C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, y dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}).
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (Ia) en la que Z es un arilo bicíclico o un heteroarilo bicíclico; en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con el grupo R^{4}.
Más preferiblemente, Z se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolona.
Más preferiblemente, Z se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, benzotiofenilo y naftalenilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) en la que R^{4} es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilalquenilo(C_{2-6}), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR^{31}R^{32}, arilo, -CO_{2}H, oxo y ciano; en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre arilo, -NR^{33}R^{34}, uno a tres halógenos, o hidroxi; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro.
Preferiblemente, R^{4} es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilalquenilo (C_{2-6}), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR^{31} R^{32}, arilo, -CO_{2}H, oxo y ciano; en el que alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre -NR^{33}R^{34}, arilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo, halógeno, hidroxi y nitro.
Más preferiblemente, R^{4} es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, arilalquenilo (C_{2-6}), halógeno y -C(=O)Cy; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno y alcoxi C_{1-4}.
Más preferiblemente, R^{4} es uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo, fenilalquenilo (C_{2-6}) y -C(=O)(2-(4-fenil-piperidin-1-ilcarbonil)).
Las realizaciones de los ácidos fosfónico y fosfónico de la presente invención incluyen aquellos compuestos de Fórmula (Ia) en la que los sustituyentes son como se han definido anteriormente (incluyendo las sustituciones preferidas enumeradas previamente en cualquier combinación) o como se define en la reivindicación 29. Se muestran Ejemplos de realizaciones de la presente invención en la Tabla I:
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32
33
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de Fórmula (II) que se muestran en la Tabla II, excepto compuestos marcados como ejemplos comparativos.
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TABLA II 
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35 
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Las realizaciones preferidas de los ácidos fosfónico y fosfínico de la presente invención incluyen aquellos compuestos de Fórmula (Ib) en la que los sustituyentes son como se han definido anteriormente (incluyendo cualquier combinación de las realizaciones preferidas). Se muestran ejemplos de algunas de estas realizaciones en la Tabla III:
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41
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Las realizaciones preferidas de los ácidos fosfónico y fosfínico de la presente invención incluyen aquellos compuestos de Fórmula (Ic) que se muestran en la Tabla IV:
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TABLA IV 
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57
58
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Una realización preferida de la presente invención incluye los compuestos representativos que se presentan en la Tabla V.
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TABLA V
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71
72
73
74
75
76
77 
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Los compuestos de la presente invención también pueden presentarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1) incluyen ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen y no se limitan a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Loa ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a ácido hidriodico, perclótico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico y trifluoroacético.
Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, tris(hidroximetil)metilamina, trometamina), amoniaco, benzatina, f-butilamina, calcio, cloroprocaína, colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, L-lisina, magnesio, meglumina, NH_{3}, NH_{4}OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, procaína, quinina, SEH, sodio, trietanolamina (TEA), imidazol y cinc.
Los compuestos de la presente invención pueden ponerse en contacto con un catión farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en aluminio, 2-amino hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como aminometano de tris(hidroximetilo), tris(hidroximetil)metilamina, trometamina), amoniaco, benzatina, f-butilamina, calcio, cloroprocaína, colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, L-lisina, magnesio, meglumina, NH_{3}, NH_{4}OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, procaína, quinina, SEH, sodio, trietanolamina (TEA), imidazol y cinc para formar una sal.
Los cationes preferidos para su uso en compuestos de la presente invención se seleccionan entre el grupo que consiste en benzatina, f-butilamina, calcio, colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, L-lisina, NH_{3}, NH_{4}OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, procaína, quinina, sodio, trietanolamina, imidazol y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina).
Más preferiblemente, se seleccionan cationes para su uso en compuestos de la presente invención entre el grupo que consiste en f-butilamina, NH_{4}OH, imidazol, sodio y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina).
Más preferiblemente, los cationes para su uso con los compuestos de la presente invención son trometamina y sodio.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que se convierten fácilmente in vivo en un compuesto activo. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" debe abarcar el tratamiento de los diversos trastornos descritos con los compuestos descritos específicamente o un compuesto de profármaco que se incluiría evidentemente dentro del alcance de la invención aunque no se describa específicamente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los profármacos de ácido fosfórico (como se describe en De Lombaert S., et al, Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24,11; Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs, Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995,5(2), 151-154; y, De Lombaert S., et al, N-Phosphonometil Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generation Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3,424,11) Inhibitors, J. Med. Chem., 1994, 37, 498-511) y los profármacos de ácido fosfónico pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden tener al menos un centro quiral y por lo tanto pueden existir como enantiómeros. Además, los compuestos de la presente invención también pueden poseer dos o más centros quirales y por lo tanto también pueden existir como diastereómeros. Donde, los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Por consiguiente, los compuestos pueden prepararse en forma de mezclas racémicas o por síntesis o resolución enantioespecífica, como enantiómeros individuales. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse a partir de una mezcla racémica en sus componentes racematos por técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con una base ópticamente activa, seguido de cristalización fraccional y regeneración de los compuestos de esta invención. La mezcla racémica también puede resolverse por formación de ésteres diastereoméricos o amidas, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral. Debe apreciarse que todos esos isómeros y mezclas de los mismo se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
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Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede realizarse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir en forma de polimorfos y como tales pretenden incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.
Como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, "alquilo", si se usa sólo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo sustituyente -Oalquilo, en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. De forma análoga, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo, en el que una cadena de alquenilo tiene al menos un doble enlace en la cadena y una cadena de alquinilo tiene al menos un triple enlace en la cadena. Una cadena de alquilo y alcoxi puede sustituirse en un átomo de carbono terminal o, cuando actúa como un grupo de enlace, dentro de la cadena de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo saturados o parcialmente insaturados, monocíclicos o policíclicos de 3 a 20 miembros de átomos de carbono (preferiblemente de 3 a 14 miembros de átomos de carbono). Además, un anillo cicloalquilo puede condensarse opcionalmente para dar uno o más anillo cicloalquilo. Los ejemplos de dichos anillos incluyen, y no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y adamantilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 10 miembros en el que de 1 a 4 miembros son nitrógeno o un anillo cíclico no aromático de 5 a 10 miembros en el que cero, uno o dos miembros son nitrógeno y haya dos miembros es oxígeno o azufre; en los que, opcionalmente, el anillo contiene cero, uno o dos enlaces insaturados. Como alternativa, el anillo de heterociclilo puede condensarse para dar un anillo de benceno (heterociclilo condensado con benzo), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros (como se ha definido anteriormente pero ausente de la opción de un anillo condensado adicional) o condensado con el carbono de unión de un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo para formar un resto espiro. Para los compuestos de la presente invención, los miembros del anillo de átomos de carbono que forman el anillo heterocíclico están totalmente saturados. Otros compuestos de la invención pueden tener un anillo heterociclilo parcialmente saturado. Además, el heterociclilo puede puentearse para formar anillos bicíclicos. Los anillos heterociclilo parcialmente saturados preferidos pueden tener de uno a dos dobles enlaces. Dichos compuestos no se consideran totalmente aromáticos y no se les hace referencia como compuestos heteroarilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolinilo (incluyendo 2H-pirrol, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.
El término "arilo" se refiere a un anillo insaturado, aromático de 6 miembros de carbono o a un anillo policíclico insaturado aromático de 10 a 20 miembros de carbono. Los ejemplos de dichos anillo arilo incluyen, y no se limitan a, fenilo, naftalenilo y antracenilo. los grupos arilo preferidos para la realización práctica de esta invención son fenilo y naftalenilo.
El término "cicloalquilo condensado con benzo" se refiere a una estructura de anillo bicíclico o tricíclico en la que al menos uno de los sustituyentes del anillo es fenilo o naftalenilo y al menos uno de los otros sustituyentes es un anillo cicloalquilo (cicloalquilo como se ha definido anteriormente). Para los propósitos de estas definiciones, los anillo cicloalquilo pueden condensarse para dar un anillo de benceno adicional (para proporcionar sistemas de anillo múltiple condensado, tales como fluoreno). Los ejemplos de dichos cicloalquilo condensados con benzo incluyen, pero sin limitación, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y fluorenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 en el que el anillo consiste en átomos de carbono y tiene al menos un miembro de heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillo de 5 miembros, el anillo heteroarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta tres nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo heteroarilo puede contener de uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo de 6 miembros tiene tres nitrógenos, como mucho dos átomos de nitrógeno son adyacentes. Opcionalmente, el anillo heteroarilo se condensa para dar un anillo de benceno (heteroarilo condensado con benzo), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros (como se ha definido anteriormente pero ausente de la opción de un anillo condensado adicional). Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, y no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; los grupos heteroarilo condensados incluyen indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo y fenetilo). De forma análoga, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi).
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los sustituyentes que están sustituidos con halógenos múltiples se sustituyen de manera que proporcionen compuestos que sean estables.
Siempre que aparezca el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo y alquilamino), debe interpretarse que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo." Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C_{1}-C_{6}) harán referencia independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que el alquilo aparece en forma de su raíz de prefijo. Para sustituyentes alquilo y alcoxi, el número designado de átomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos en el intervalo especificado individualmente y todas las combinaciones de intervalos dentro del intervalo específico. Por ejemplo alquilo C_{1-6} incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente así como sub-combinaciones de los mismos (por ejemplo, C_{1-2}, C_{1-3}, C_{1-4}, C_{1-5}, C_{2-6}, C_{3-6}, C_{4-6}, C_{5-6}, C_{2-5}, etc.). Sin embargo, para aclarar los términos "cicloalquilo condensado con benzo C_{9}-C_{14}", "cicloalquenilo condensado con benzo C_{9}-C_{14}", "arilo condensado con benzo C_{9}-C_{14}"; C_{9}-C_{14} se refiere al número de átomos de carbono en el anillo benceno (6) y al número de átomos en el anillo condensado con el anillo benceno, pero no incluye átomos de carbono que puedan colgarse de estos sistemas de anillo múltiple. La cantidad de sustituyentes acoplados a un "opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes" a la cantidad de valencias abiertas en el resto disponibles para su sustitución.
En general, bajo las reglas de nomenclaturas convencionales usadas a lo largo de esta divulgación, la porción terminal de las cadenas laterales designadas se describe en primer lugar seguido de las funcionalidades adyacentes al punto de acoplamiento. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil C_{1}-C_{6} amidoalquil C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo de la fórmula:
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Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro sitio en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por un experto en la materia para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica así como aquellos métodos expuestos en este documento.
Es ilustrativa de la invención una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. También es ilustrativa de la invención una composición hecha mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración más de la invención es un proceso para elaborar una composición que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores útiles de serina proteasas (en particular, inhibidores de quimasa) que se usan para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas. Se ha reconocido que las serina proteasas, tales como quimasa, producidas por mastocitos están implicadas en una diversidad de sucesos inflamatorios y de curación de heridas (por ejemplo, angiogénesis, deposición de colágeno y proliferación celular). La quimasa desempeña estas funciones activando una diversidad de factores preexistentes presentes en el microambiente adyacente a los mastocitos. Por ejemplo, solamente para nombrar algunas de estas interacciones la quimasa activa el SCF, la angiotensina I a angiotensina II, la endotelina I, el procolágeno de tipo I, las metaloproteinasas, IL-1B, TGF-\beta, y también degrada la matriz extracelular (de Paulis et al. Arch Allerg Inmunol 118 (1999) 422-425; Longley et al. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 94 (1997) 9017-9021). Por consiguiente, la liberación de quimasa desempeña un papel significativo en una diversidad de afecciones patológicas asociadas con la proliferación vascular, fibrosis, restauración tisular, inflamación y similares.
Algunas de estos trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas incluyen, y no se limitan a, rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, lesión pulmonar aguda (por ejemplo, síndrome de insuficiencia respiratoria (aguda) en adultos), soriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, hipercardia, infarto de miocardio, lesión por insuficiencia cardiaca asociada con infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arterioesclerosis, saroidosis, estenosis o restenosis vascular (por ejemplo, asociada con lesión vascular, angioplastia, endoprótesis vascular o injertos vasculares), fibrosis pulmonar, fibrosis renal (por ejemplo, asociada con glomerulonefritis), fibrosis hepática, formación de adhesiones posquirúrgicas, esclerosis sistémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, penfigoide vesicular y ateroesclerosis. Adicionalmente, estos compuestos pueden usarse para modular la curación de heridas y restaurar (por ejemplo, hipertrofia cardiaca) así como modulación inmune. La utilidad de estos compuestos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas se ilustra mediante las siguientes discusiones no limitantes de los mecanismos de acciones de quimasa propuestos. Otros trastornos que pueden tratarse con inhibidores quimasa que pueden terminarse de acuerdo con los procedimientos descritos en el este documento y el uso de modelos de animales nuligénicos y similares.
Como se ha mencionado anteriormente, la quimasa convierte la angiotensina I en angiotensina II, y esta actividad se ha asociado con la proliferación vascular. En extractos vasculares humanos aproximadamente solo el 8% de la actividad de angiotensina II se inhibe por un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (lisinopril) mientras que el 95% se inhibe por un inhibidor de quimasa. En injertos venosos, lesión vascular asociada con lesión por catéter o globo, la quimasa induce hiperplasia vascular y restenosis en perros (Takai y Miyazaki, 21 (2003) 185-189). Este mismo mecanismo de acción se esperaría también aplicar a la restenosis asociada con el uso de endoprótesis vasculares. Los trastornos patológicos mediados por serina proteasas asociados con angiotensina II, incluyen pero sin limitación, hipertensión, hipercardia, infarto de miocardio, arterioesclerosis, saroidosis, estenosis o restenosis vascular (por ejemplo, asociada con lesión vascular, angioplastia, endoprótesis vasculares o injertos vasculares), y similares.
La fibrosis patológica puede asociarse con la degeneración de órganos (por ejemplo, piel, corazón, riñones o hígado) o como una consecuencia de cirugía no deseable. La prevención de la formación de fibrosis patológica sería beneficiosa en una diversidad de enfermedades. Por ejemplo, la quimasa de mastocitos se ha implicado en fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepática, formación de adhesiones posquirúrgicas, esclerosis sistémica, cicatrices queloides y similares.
En los mastocitos cardiacos se ha implicado en hipertrofia cardiaca, que implica tanto fibrosis como restauración. La hipertrofia cardiaca se desarrolla para conservar su función normalizando la tensión parietal de las cámaras. Los mastocitos se han implicado como participantes en el desarrollo de fibrosis miocárdica y sobrecarga de presión sistólica inducida por hipertrofia (Hara et al., J. Exp. Med. 195 (2002) 375-381). Se cree que la restauración cardiaca asociada bajo estas condiciones implica la quimasa de mastocitos, que activa la endotelina 1, las metaloproteinasas de la matriz y el TGF-\beta. Los inhibidores de quimasa han demostrado ejercer una función cardioprotectora favorable en un modelo de hipertrofia canina (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003) 2555-2558).
La quimasa de mastocitos en los riñones también se ha implicado en la fibrosis patológica. Por ejemplo, también se ha descrito que los mastocitos están implicados en la glomerulonefritis (Ehara and Shigematsu, kidney Inter. 54 (1998) 1675-1683). Los resultados de esto encontraron que los mastocitos eran uno de los tipos celulares constitutivos en el intersticio de pacientes con nefritis por IgA y contribuían a la fibrosis intersticial dando como resultado el deterioro de la función renal. De manera similar, la fibrosis hepática se ha asociado con los mastocitos (Yamashiro et al., Virchows Arch. 433 (1998) 471-479). Aunque los mecanismos de la fibrosis en el riñón y en el hígado no se han definido tan bien como en la fibrosis coronaria, es muy probable que la quimasa funcione a través de rutas de señalización similares para causar fibrosis (especialmente en fibrosis hepática en la que la fibrosis parece ocurrir más frecuentemente cuando los mastocitos se tiñen positivos para quimasa).
La quimasa también está implicada en la formación de adhesiones fibrosas asociadas con cirugía. Se han ensayado inhibidores de quimasa en dos modelos animales diferentes y se ha observado que reducen la cantidad de adhesiones (Okamoto et al., J. Surg. Res. 107 (2002) 219-222 y Lucas et al., J. Surg Res. 65 (1999) 135). También se ha sugerido que la prevención de las adhesiones está asociada con el bloqueo de la activación del TGF-\beta latente por quimasa (Yoa et al., J. Surg. Res. 92 (2000) 40-44).
En ratones artríticos inducidos por colágeno se muestran cantidades de mastocitos aumentadas y expresión de quimasa en inflamación fibroproliferativa (Kakizoe et al., Inflamm. Res. 48 (1999) 318-324). En la artritis reumatoide humana la densidad de mastocitos aumentada en la membrana sinovial superficial está asociada con la gravedad de la enfermedad (Grotis-Graham and McNeil, Arthritis & Reumatism 40 (1997) 479-489). Estos autores argumentaron que la quimasa y su capacidad para activar las metaloproteinasas desempeña una importante función en el rápido deterioro funcional observado en la artritis reumatoide.
La quimasa de mastocitos se ha implicado en arterosclerosis mediante su capacidad para escindir la apolipoproteína B-100 del LDL lo que facilita la agregación de lipoproteínas y la captación por macrófagos (Paananen et al., J. Biol. Chem. 269 (1994) 2023-2031). La quimasa también degrada la apolipoproteína A del HDL, lo que reduciría la salida de colesterol y aumentaría la deposición de lípidos (Lindstedt et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 2174-2182). Por lo tanto, la quimasa está implicada en dos rutas diferentes de ateroesclerosis.
En este documento se describe un método para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de composiciones descritas anteriormente. También se describe el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o mediada por serina proteasas en un sujeto que lo necesita. El termino "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a mejorar, detener, retrasar o paliar una enfermedad inflamatoria o mediada por serina proteasas en un sujeto que lo necesita. Se pretende que todos estos tratamientos se incluyan dentro del ámbito de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, los componentes individuales de las composiciones descritas en este documento también pueden administrarse individualmente en tiempos diferentes durante el transcurso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación divididas o simples. Por tanto, debe entenderse que la presente invención incluye todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternativo y la expresión "administración" debe interpretarse de acuerdo con esto.
El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal (preferiblemente, un mamífero; más preferiblemente, un ser humano) que ha sido el objeto del tratamiento, observación y experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, significa la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que investiga un científico, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Para preparar las composiciones de esta invención, uno o más de los compuestos de Fórmula (I) o una sal de los mismos como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de preparación de compuestos farmacéuticos convencionales, cuyo vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo oral o parenteral). En la técnica se conocen bien vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables. La descripción de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables puede encontrarse en The Handbok of Pharmaceutical Excipients, publicado por el American Pharmaceutical Association y el Pharmaceutical Society of Great Britain.
Se han descrito métodos de formulación de composiciones en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición, revisada y ampliada, volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1-2, editado por Avis et al., y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al., publicado por Marcel Dekker, Inc.
Para preparar una composición de la presente invención en forma de dosificación líquida para administración oral, tópica, por inhalación-insuflación y parenteral, puede emplearse cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos habituales. Por lo tanto, para las formas de dosificación líquidas, tales como suspensiones (por ejemplo, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones; los vehículos y aditivos adecuados incluyen, pero sin limitación, agentes humectantes, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes controladores del pH (por ejemplo, tampones), agentes osmóticos, colorantes, saporíferos, fragancias, conservantes (por ejemplo, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables y puede emplearse un vehículo líquido. Para cada forma de dosificación líquida, no serán necesarios todos los componentes indicados anteriormente.
En las preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina, píldoras y comprimidos (incluyendo cada uno, formulaciones de liberación inmediata, liberación temporalizada y liberación prolongada), los vehículos y aditivos adecuados incluyen, pero sin limitación, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, emolientes, agentes disgregantes y similares. Debido a su fácil administración, los comprimidos y capsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden cubrirse con azúcares, con gelatina, con películas o con recubrimientos entéricos por técnicas convencionales.
Preferiblemente estas composiciones se encuentran en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, capsulas, polvos, gránulos, pastillas parta chupar, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizaciones en aerosol o líquidas de dosis medidas, gotas, ampollas, dispositivos auto inyectores o supositorios para la administración por vía oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, por inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración semanal o mensual; por ejemplo, puede adaptarse una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal decanoato, para proporcionar una preparación de liberación prolongada para inyección intramuscular.
Para la preparación de composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes para la formación de comprimidos convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y emolientes. Los diluyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, almidón (es decir, almidón de maíz, de trigo o de patata, que puede hidrolizarse), lactosa (granulada liofilizada o anhidra), sacarosa, diluyentes basados en sacarosa (azúcar glaseado, sacarosa más aproximadamente del 7 al 10% en peso de azúcar invertida; sacarosa más aproximadamente el 3% en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertida, aproximadamente el 4% de azúcar invertida, aproximadamente del 0,1 al 0,2% en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL^{TM} disponible en FMC Corp.), fosfato dicálcico, sulfato cálcico dihidrato, lactato cálcico trihidrato y similar. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, pero sin limitación, goma arábiga, goma de guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y compuestos de celulosa (es decir metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), aglutinantes hidrosolubles o dispersables (es decir, ácido algínico y sales de los mismos, silicato magnésico de aluminio, hidroxietilcelulosa (es decir TYLOSE^{TM} disponible en Hoechst Celanese), polietilenglicol, ácidos polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los disgregantes adecuados incluyen, pero sin limitación, almidones (de maíz, patata, etc.), glicolatos sódicos de almidón, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato magnésico de aluminio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica y celulosa microcristalina reticuladas), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, goma de agar, de guar, de algarrobo, de karayá, de pectina y de tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada y similares. Los lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen, pero sin limitación, estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, ceras de talco, stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio y similares. Los emolientes adecuados incluyen, pero sin limitación, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL^{TM} disponible en Cabot, sílice SYLOID^{TM} disponible en W. R. Grace/Davison, y sílice AEROSIL^{TM} disponible en Degussa) y similares. Los edulcorantes y saporíferos pueden añadirse a formas de dosificación sólidas masticables para mejorar el buen sabor de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, pueden añadirse colorantes y recubrimientos o aplicarse a la forma de dosificación sólida para facilitar la identificación del fármaco o por motivos estéticos. Estos vehículos se formulan con el principio activo farmacéutico para proporcionar una dosis apropiada, exacta del principio activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.
Generalmente estos vehículos se mezclan con el principio activo farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del principio activo farmacéutico de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la preformulación estará formada por uno de estos tres métodos habituales: (a) granulación por vía húmeda, (b) granulación por vía seca y (c) mezcla en seco. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el principio activo se dispersa homogéneamente a través de la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Después, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras que contienen las nuevas composiciones también pueden formularse en comprimidos o píldoras multicapa para proporcionar un producto de liberación prolongada o proporcionar productos de liberación dual. Por ejemplo, una capsula o un comprimido de liberación dual puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica, que sirve para soportar la disgregación en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al interior del duodeno o se retrase la liberación. Para dichas capas o recubrimientos entéricos, puede usarse una diversidad de materiales, incluyendo dichos materiales varios materiales poliméricos tales como goma laca, ftalato de celulosa de acetato, ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de metacrilato y etacrilato y similares. Los comprimidos de liberación prolongada también pueden fabricarse por recubrimiento pelicular o granulación por vía húmeda usando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (que para una granulación por vía húmeda actúan como agentes aglutinantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma fundida (que en una granulación por vía húmeda pueden incorporar el principio activo). Estos materiales incluyen ceras poliméricas naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir, cera de abeja, cera de carnauva, alcohol cetílico, alcohol cetil estearílico y similares), ésteres de jabones metálicos de ácidos grasos y otros materiales aceptables que pueden usarse para granular, cubrir, atrapar o, de otra manera, limitar la solubilidad de un principio activo para conseguir un producto de liberación prolongada o ininterrumpida.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración por vía oral o por inyección incluyen, pero sin limitación, soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas u oleaginosas y emulsiones condimentadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como, goma arábiga, de agar, de alginato (es decir, propileno alginato, alginato de sodio y similares), de guar, de karayá, de algarrobo, de pectina, de tragacanto y de xantano, materiales celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa y combinaciones de las mismas, polímeros sintéticos tales como polivinil pirrolidona, carbomer (es decir, carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulguita o sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los tensoactivos adecuados incluyen, pero sin limitación, docusato sódico, laurel sulfato sódico, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxámero 188, polioxámero 235 y combinaciones de los mismos. El agente desfloculante o dispersante adecuado incluye lecitinas de calidad farmacéutica. El agente floculante adecuado incluye, pero sin limitación, electrolitos neutros simples (es decir cloruro de sodio, potasio, cloro y similares), polímeros insolubles muy cargados y especias poli-electrolíticas, iones divalentes o trivalentes hidrosolubles (es decir, sales de calcio, aluminios o sulfatos, citratos y fosfatos) que pueden usarse conjuntamente en formulaciones como agentes tamponantes de pH y floculantes). Los conservantes adecuados incluyen, pero sin limitación, parabenos (es decir, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, clorhexidin gluconato, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos líquidos que pueden usarse en formas de dosificación farmacéuticas líquidas, sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma de dosificación particular debe ser compatible con el agente (o agentes) de suspensión. Por ejemplo, los vehículos líquidos no polares, tales como ésteres grasos y vehículos líquidos oleaginosos son los que mejor se usan con agentes de suspensión tales como tensioactivos HLB (Equilibrio Hidrófilo Lipófilo) inferiores, hectorita de estearalconio, resinas hidrosolubles, polímeros formadores de películas insolubles en agua y similares. Por el contrario, los líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles son los que mejor se usan con agentes de suspensión tales como tensoactivos HLB superiores, silicatos de arcillas, gomas, componentes celulósicos hidrosolubles, polímeros hidrosolubles y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Cuando se desea la administración intravenosa, se emplean preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una forma de dosificación intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante parches transdérmicos en la piel, cuya composición conocen bien los expertos habituales en esta materia. Para administrarse en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en una forma adecuada para la terapia intranasal o por inhalación. Para dicha terapia, los compuestos de la presente invención se administran convenientemente en forma de una solución o suspensión, desde un envase pulverizador con bomba, que se aprieta o se bombea, o como un pulverizador en aerosol desde un envase presurizado o un nebulizador (tal como un inhalador de dosis medida, un inhalador para polvo seco u otros modos o dispositivos convencionales o no convencionales para la administración por inhalación) usando un propulsor adecuado (tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El envase o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión de compuesto activo. Para usar en un inhalador o en un insuflador, pueden formularse cápsulas y cartuchos (tales como los fabricados a partir de gelatina) que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración liposomal, tales como vesículas pequeñas unilaminares, vesículas grandes unilaminares, vesículas multilaminares y similares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales en los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos farmacéuticos direccionables. Dichos polímeros pueden incluir, pero sin limitación, polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil metacrilamidafenol, prolihidroxietil aspartamidafenol y polietil eneoxidopolilisina sustituido por restos de palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros (que significa polímeros que contienen dos o más unidades de repetición químicamente diferenciables) de lactida (que incluye ácido d-, l- láctico y meso lactida), glicolida (que incluye ácido glicólico), \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), trimetileno carbonato (1,3-dioxan-2-ona), derivados de alquilo de trimetileno carbonato, \delta-valerolactona, \beta-butirolactona, \gamma-butirolactona, \varepsilon-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1,4-dioxepan-2-ona (que incluye su dímero 1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona), 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque amfipáticos o reticulados de hidrogeles y mezclas de los mismos.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición de los mismos puede ser de aproximadamente 0,001 mg/kg/dosis a aproximadamente 300 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,001 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,001 mg/kg/dosis a aproximadamente 50 mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,001 mg/kg/dosis a aproximadamente 30 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo, contenido por unidad de dosificación (por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares), como se describe en este documento, estará en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 21.000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tiene un peso promedio de 70 kg. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de cápsulas que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el sujeto a tratar.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por los expertos en la materia y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la intensidad de la preparación y el avance de la patología. Además, factores asociados con el sujeto particular a tratar, incluyendo la edad, el peso, la dieta del sujeto y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una solo dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los nombres representativos de la IUPAC para los compuestos de la presente invención se obtuvieron usando el programa informático de nomenclatura SOFTWARE^{TM} Index Name Pro versión 4,5 de ACD/LABS proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá o AutoNom versión 2,1 proporcionado por Beilstein Informations Systeme.
Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son como se indican a continuación:
Boc =
terc-butoxicarbonilo
BOC-ON =
2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo
BuLi =
n-butillitio
f-BuOH =
terc-butanol
Comp. =
compuesto
d =
día/días
DCC =
diciclohexilcarbodiimida
DIPEA =
diisopropiletilamina
EtOH =
etanol
h =
hora/horas
HOBt =
hidroxibenzotriazol
KH =
hidruro potásico
LDA =
litio diisopropiamida
M =
molar
Mel =
yoduro de metilo
MeOH =
metanol
min =
minutos
NT =
no ensayado
PPA =
ácido polifosfórico
ta/TA =
temperatura ambiente
THF =
tetrahidrofurano
TFA =
ácido trifluoroacético
TMSBr =
bromotrimetilsilano.
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Métodos sintéticos generales
Pueden sinterizarse compuestos representativos de la presente invención de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos posteriormente y se ilustran más en particular en los esquemas que les suceden. Puesto que los esquemas son una ilustración, no debe entenderse que la invención se limita a las reacciones químicas y condiciones expresadas.
La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas entra dentro de la capacidad del experto en la materia.
Los siguientes esquemas describen métodos sintéticos generales mediante los que pueden prepararse intermedios y compuestos diana de la presente invención. Pueden sintetizarse compuestos representativos adicionales y estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos usando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos para los expertos en la materia. Todos estos compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención. Puesto que el esquema es una ilustración, no debe interpretarse que la reacción se limita a las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida entra dentro de la capacidad del experto en la materia.
El Esquema A ilustra el método general para la preparación de compuestos de la presente invención mediante la reacción de un anión fosfonato o fosfinato (preparado a partir de su Compuesto A2 de fosfonato o fosfinato y una base organometálica, tal como n-butil litio) para dar isocianato A1 en un disolvente tal como THF para proporcionar compuesto A3 de amidofosfonato o amidofosfinato. Un experto en la materia reconocerá que pueden usarse transformaciones químicas convencionales para preparar ciertos sustituyentes R^{2} y R^{3} de la presente invención. Por ejemplo, para la preparación de un compuesto en el que R^{3} es amino, un grupo nitro puede reducirse con hidrazina hidrato en presencia de un catalizador de paladio; o, para la preparación de un compuesto en el que R^{3} es ureido, un compuesto en que R^{3} es un grupo amino pueden hacerse reaccionar con una sal cianato o similar.
El compuesto A2, en el que R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos (Katritsky et al. Org. Prep. Proced. Int, 1990, 22(2), 209-213; J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 9386-9387; y Chem. Ber., 1963, 96, 3184-3194). Los compuestos fluorados R^{6} pueden prepararse siguiendo métodos conocidos en la técnica, tales como métodos similares a los expuestos en Garabadzhia et al., Journal General Chemistry URSS, Traducción del inglés, 1981, páginas 1905-1910. El Compuesto A3 puede desalquilarse con bromotrimetilsila-
no en un disolvente tal como piridina, seguido de tratamiento con HCI diluido para proporcionar el Compuesto A4.
Esquema A
79
El Compuesto A2, en el que Z es un anillo heteroarilo o arilo, puede prepararse a partir de un anillo heteroarilo sustituido con haloalquilo conocido o disponible en el mercado. Otro método para preparar el compuesto A2 usa una sal de amonio cuaternario diferente de un haluro de alquilo.
Esquema B
80
El Esquema B muestra un método para preparar el Compuesto A2 en el que R^{6} es un sustituyente alquilo o alquenilo usando métodos descritos en la bibliografía (J. Organomet. Chem. 2002, 643-644, 154-163; J. Amer. Chem. Soc. 2002, 124, 9386-9387). Un método alternativo para preparar dichos compuestos se describe en la bibliografía (Med. Chem. 1995, 38 (17), 3297-3312; Biorg. Med. Chem. 1999, 7,2697-2704).
Esquema C
81
El Esquema C ilustra un método general para la preparación de compuestos de la presente invención en los que el sistema de anillo A de Fórmula (I) es un sustituyente arilo y n de la Fórmula (I) es igual a 1. La reacción de un ácido carboxílico \alpha/\beta-insaturado, Compuesto C3, con éster dialquílico del ácido fosforazídico, Compuesto C4, proporciona el Compuesto C5. El Compuesto C5 puede someterse posteriormente a transposición de Curtius para proporcionar un intermedio de isocianato, Compuesto C6. El Compuesto C6 puede tratarse con un anión de fosfonato o fosfinato (como se ha descrito previamente en el Esquema A) en un disolvente aprótico tal como THF para producir el Compuesto C7 de amidofosfonato o amidofosfinato. El Compuesto C7 puede desalquilarse con bromotrimetilsilano seguido de tratamiento con HCl diluido para proporcionar el Compuesto C8.
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Esquema D
82
El Esquema D ilustra adicionalmente la preparación de compuestos de la presente invención en los que Y de la Fórmula (I) es un sustituyente heteroarilo. El Compuesto D1 puede disolverse en un disolvente aprótico, se trató con una base organométalica, tal como n-BuLi, y posteriormente se hace reaccionar con Compuesto A1 de isocianato para proporcionar el Compuesto D2. El Compuesto D2 puede someterse a una reacción de cicloadición con azida sódica para proporcionar el Compuesto D3.
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Esquema E
83
El Esquema E muestra la preparación de compuestos de la presente invención en los que Y de la Fórmula (I) es un ácido sulfónico. El Compuesto B2 puede tratarse con sulfito sódico para proporcionar el Compuesto E2. Después, el Compuesto E2 puede tratarse con una base organometálica, tal como bromuro de isopropilmagnesio y se hace reaccionar con el Compuesto A de isocianato para producir el Compuesto E3.
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Esquema F
84
El Esquema F ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que Y de la Fórmula (I) es un ácido carboxílico. El Compuesto F1 puede hacerse reaccionar con isobutileno en condiciones ácidas para proporcionar el Compuesto F3 de éster. Después, el Compuesto F3 puede tratarse con una base fuerte, tal como dietilamida de litio y se hace reaccionar adicionalmente con Compuesto A1 de isocianato para dar el Compuesto F4. El Compuesto F4 se convierte en su Compuesto F5 de ácido carboxílico correspondiente por tratamiento con TFA.
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Esquema G
85
El Esquema G ilustra la preparación de compuestos en los que Y de la Fórmula (I) es un carbamato. El Compuesto G1 puede prepararse por los métodos descritos en la bibliografía (J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2548-2554, J. Het. Chem. 1998, 25, 1271). El Compuesto G1 puede convertirse en el Compuesto G2 por el método descrito en la bibliografía (Eur. J. Med. Chem, 2001, 36(1), 55-62). El Compuesto G2 puede oxidarse usando dióxido de selenio para producir el Compuesto G3 de ácido carboxílico resultante. El Compuesto G3 puede acoplarse con el Compuesto G4 de amina en presencia de un agente de acoplamiento, base, agente de activación y disolvente apropiados para proporcionar el Compuesto G5 de amida. En la presente invención, el Compuesto G3 se acopla al Compuesto G4 en presencia de DCC y HOBt para formar el Compuesto G5. El Compuesto G5 puede reducirse en presencia de una fuente de hidruro, tal como borohidruro sódico para dar el Compuesto G6 de alcohol, que puede tratarse con el Compuesto G7 de isocianato para formar el Compuesto G8. El Compuesto G8 puede desprotegerse en presencia de alcohol t-butílico y carbonato potásico para producir el Compuesto G9 de carbamato.
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Esquema H
86
El Esquema H ilustra la preparación de compuestos en los que Y de la Fórmula (I) es hidroximetilo. El Compuesto D2 de nitrilo puede convertirse en un imidato en presencia de gas HCl seguido de hidrólisis para producir el Compuesto H1. El Compuesto H1 puede reducirse para dar un alcohol primario en presencia de una fuente de hidruro, tal como borohidruro sódico, para dar el Compuesto H2 de alcohol metílico.
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Esquema I
87
El Esquema I ilustra la preparación de compuestos en los que Y de la Fórmula (I) es un grupo metilo de ácido sulfámico. El Compuesto H2 puede tratarse con una base tal como hidruro sódico seguido de la adición de cloruro de sulfamoílo para producir el Compuesto I1.
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Esquema J
88 
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El Esquema J ilustra el método general para la preparación de compuestos de la presente invención en los que R^{3} es un sustituyente amida en el A como se define por la invención. El compuesto J1 sustituido con dinitro puede reducirse por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio para dar el Compuesto J2 que después puede acilarse con BOC-ON para proporcionar el Compuesto J3.
El Compuesto J4 puede acilarse con el Compuesto J5 de cloruro de ácido para producir el Compuesto J6 seguido de saponificación del Compuesto J6 para proporcionar el Compuesto J7 de ácido carboxílico. El Compuesto J8 puede prepararse acoplando el Compuesto J3 con el Compuesto J7 usando un agente de acoplamiento, agente de activación o un disolvente apropiados.
El grupo protector Boc del Compuesto J8 se retiró en condiciones ácidas para proporcionar la amina libre, el Compuesto J9. El tratamiento del Compuesto A2 con una base organometálica, tal como n-butil litio seguido de con dióxido de carbono proporcionó el éster fosfónico carboxilado, Compuesto J10. El Compuesto J10 se convirtió en su cloruro de ácido por tratamiento con cloruro de tionilo seguido de condensación con el Compuesto J9 de amina para proporcionar el Compuesto J11 de amida. El Compuesto J11 se desalquiló usando bromotrimetilsilano y se trató con HCl para proporcionar el Compuesto J12.
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Esquema K
89 
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El Esquema K ilustra un método general para la preparación de compuestos de la presente invención en los que Z es un indol N-sustituido como se ha definido previamente. El Compuesto K1 puede hacerse reaccionar con un agente de alquilación, tal como yoduro de metilo o un agente de arilación, tal como bromobenceno con óxido de cobre, el Compuesto K2. El Compuesto K2 puede tratarse con yoduro de N,N-dimetilmetilenoamonio para proporcionar el Compuesto K3. El Compuesto K3 puede convertirse en el Compuesto K4 usando yoduro de metilo y después se hace reaccionar con un fosfito o fosfonito para proporcionar el Compuesto K5. El Compuesto K5 puede hacerse reaccionar con el Compuesto A1 y desalquilarse como se ha descrito previamente para producir el Compuesto K6.
Opcionalmente, la porción de fenilo del Compuesto K2 puede sustituirse con un alcoxicarbonilo. En este caso, el éster puede reducirse para dar su alcohol metílico correspondiente y convertirse en un haluro de metilo usando técnicas y reactivos conocidos por los expertos en la materia. Después, el haluro puede convertirse en el Compuesto A2, en el que Z es un indol como se ha definido previamente en la presente invención. El Compuesto A2 puede hacerse reaccionar posteriormente de acuerdo con el Esquema A para formar un compuesto de Fórmula (I) en la que el fosfónico unido a través de la porción arilo del indol Z.
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Esquema L
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90 
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El Esquema L ilustra el método general para la preparación de compuestos de la presente invención en los que R^{4} es un sustituyente heterociclilcarbonilo. El Compuesto L1 puede prepararse mediante los procedimientos descritos en JACS 1963, 6, 711-716 y JACS 1971, 93(12), 2897-2904.
El Compuesto L1 puede hacerse reaccionar con una base organometálica, tal como butil litio seguido de tratamiento con carbonato de di-terc-butilo para dar el Compuesto L2. El Compuesto L2 puede convertirse en el Compuesto L4 usando los métodos que se han descrito previamente. El Compuesto L4 puede desprotegerse en condiciones ácidas para proporcionar el Compuesto L5. El grupo de ácido carboxílico del Compuesto L5 puede tratarse con una amina, tal como 4-fenilpiperidina, en presencia de un agente de acoplamiento, base, agente de activación y un disolvente apropiados, para proporcionar el Compuesto L6. La desalquilación del Compuesto L6 como se ha descrito anteriormente produce el Compuesto L7.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema M
91
El Esquema M ilustra un método general para la preparación de compuestos de la presente invención. Un Compuesto M1, en el que R^{3} es un sustituyente alcoxicarbonilo, puede reducirse en presencia de una fuente de hidruro para dar el alcohol correspondiente, el Compuesto M2. El Compuesto M2 puede oxidarse para dar el Compuesto M3 de aldehído. La reacción del Compuesto M3 con un reactivo de Wittig proporciona el Compuesto M4 de alqueno. La saponificación del Compuesto M4 proporciona el Compuesto M5 de ácido carboxílico, que puede acoplarse con una amina, tal como bencil amina, en presencia de un agente de acoplamiento apropiado como se ha descrito anteriormente, para dar el Compuesto M6 de amida. El Compuesto M6 puede desalquilarse usando el procedimientos que se ha descrito previamente en el Esquema A para producir el Compuesto M7.
Como alternativa, otros compuestos de la presente invención en los que R^{3} es alcoxi o -C(=O)NR^{11}R^{12} pueden obtenerse a partir del Compuesto M2. El grupo hidroxi del Compuesto M2 puede alquilarse usando reactivos y métodos conocidos por un experto en la materia para proporcionar compuestos en los que R^{3} es alcoxi. Como alternativa, el grupo hidroxi del Compuesto M2 puede hacerse reaccionar con una diversidad de agentes de acilación conocidos por un experto en la materia, tales como isocianatos, para llegar a compuestos de la presente invención en los que R^{3} es un carbamato.
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Esquema N
92
Como se muestra en el Esquema N, el Compuesto M3 puede hacerse reaccionar con una diversidad de aminas en presencia de una fuente de hidruro en condiciones ácidas para producir el Compuesto N1. La desalquilación del Compuesto N1 por el método descrito en el Esquema A proporciona el Compuesto N2.
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Esquema P
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93 
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La preparación de compuestos de la presente invención en los que R^{3} es -C(=O)Cy como se ha definido previamente, y dicho Cy está unido a través de un átomo de nitrógeno, se muestra en el Esquema P. El Compuesto M1 puede saponificarse en condiciones básicas para proporcionar el Compuesto P1, que puede tratarse con cloruro de tionilo para dar el Compuesto P2. El Compuesto P2 puede hacerse reaccionar con una amina heterocíclica para proporcionar el Compuesto P3. La desalquilación del Compuesto P3 usando los métodos que se han descrito previamente proporciona el Compuesto P4.
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Esquema Q
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El Esquema Q ilustra un método para la preparación de compuestos de la presente invención en los que R^{5} y R^{6} son sustituyentes alcoxi sustituidos apropiadamente como se define en este documento. Un compuesto de fórmula Q1 en la que R^{5} es hidrógeno y R^{6} es hidroxilo puede acoplarse con un alcohol sustituido apropiadamente en presencia de MSNT (1-(mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol) para proporcionar un compuesto de fórmula Q2 en la que R^{5} es un alquilo sustituido y R^{6} es un alcoxi sustituido como se define en este documento.
Como alternativa, los compuestos de fórmula Q1 pueden elaborarse usando un agente de alquilación sustituido apropiadamente para proporcionar compuestos de la presente invención en los que uno o ambos grupos hidroxilo del ácido fosfónico se alquilan. Un agente de alquilación en este caso es un sustituyente alquilo que está opcionalmente sustituido como se define para R^{5} o R^{6}, y dicho sustituyente alquilo está sustituido con un grupo saliente. Un grupo saliente se define como un sustituyente que se activa hacia un desplazamiento nucleófilo, incluyendo haluros, tosilatos y similares.
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Esquema R
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El Esquema R ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en los que R^{5} y R^{6} (cuando R^{6} es alcoxi) se toman junto con los átomos a los que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico. Un diol de fórmula R1 puede tratarse con un diclorofosfito de bencilo o alquilo inferior para formar el fosfonato acíclico de la fórmula R2. Un compuesto de fórmula R2 puede condensarse en condiciones de reflujo con un compuesto de fórmula B2 para formar un compuesto de fórmula R3. La elaboración de un compuesto de fórmula R3 para dar un compuesto de fórmula R4 puede lograrse usando los métodos que se han descrito para el Esquema A.
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Ejemplos de síntesis específicos
Los siguientes Ejemplos se exponen para facilitar el entendimiento de la invención, y no pretenden y no deben interpretarse como limitantes en ningún modo de la invención expuesta en las reivindicaciones que se indican a partir de entonces. Los intermedios representados también pueden usarse en los ejemplos posteriores para producir más compuestos de la presente invención. No se han hecho intentos de optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un experto en la materia conocerá como aumentar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos.
Todos los productos químicos se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usan sin purificación adicional. Los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN se registraron en un espectrómetro Bruker AC® 300B (300 MHz de protones) o un Bruker® AM-400 (400 MHz de protones) con Me_{4}Si como patrón interno (s = singlete, d = doblete; m = multiplete, t = triplete, a = ancho). Los ES-MS se registraron en un espectrómetro de masas Micromass® o en un espectrómetro de masas por HPLC Agilent®. La TLC se realizó con placas de 250 \mum de gel de sílice Whatman®. La TLC preparativa se realizó con placas GF prerrecubiertas de gel de sílice Analtech®. Las separaciones por HPLC preparativa se realizaron por HPLC Gilson® usando una columna Phenomenex® Kromasil 100A C18 (25 cm x 50 mm o 10 cm x 21,2 mm) usando gradientes de CH_{3}CN/agua/TFA al 0,2%; las separaciones por HPLC analíticas se realizaron en una columna Supelco® ABZ+Plus (5 cm x2,1 mm) o una columna YMC®J'Sphere H80 S4 (5 cm x 2 mm) con detección a 220 nm y 254 nm en un detector Hewlett Packard® 1100 UV. El gradiente usado fue CH_{3}CN del 10% al 90%/agua/TFA al 0,1% en 6 min. Los porcentajes de los datos de pureza indicados se basan en los datos a 220 nm. El microanálisis se realizó por Robertson Microlit Laboratories, Inc.
Se obtuvieron nombres similares al índice Chemical Abstracts Service (CAS) representativo para los compuestos de la presente invención se obtuvieron usando el software de nomenclatura Autonom, Versión 2.1.
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Ejemplo 1 Ácido [(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfónico, Comp. 9
Una solución del Compuesto 1a (5,01 g, 19,2 mmol) y el Compuesto 1b (10 ml) se calentó a reflujo durante 105 min. La solución se concentró a alto vacío a 90ºC para producir 6,01 g del Compuesto 1c en forma de un aceite viscoso amarillo pálido; HPLC: 3,51 min; MS (ES) m/z 319 (MH+).
A una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (4,73 ml, 12 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 1c (3,77 g, 12 mmol) en THF (30 ml) durante 15 min. Después de agitar durante 30 min más, a la mezcla se le añadió gota a gota el Compuesto 1d (isocianato de naftalen-2-ilo) (2,0 g, 12 mmol) en THF (30 ml) durante 5 min. Después de que se completara la adición, la solución se dejó alcanzar la ta y se agitó durante una noche. Se añadió NH_{4}Cl (ac.) saturado en exceso, y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se recogió en CH_{3}CN (10 ml), el sólido se recogió y se secó en una atmósfera de N_{2}/vacío para proporcionar el Compuesto 1e (4,3 g) en forma de un polvo de color blanco: HPLC: 4,25 min; MS (ES) m/z 488 (MH+).
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Procedimiento A
Método General para la Desetilación del Fosfonato y Fosfinatos
A una solución del fosfonato o fosfinato (x mmol) en piridina (5 ml/mmol de fosfonato o fosfinato) se le añadió en tres porciones bromotrimetilsilano en exceso (5 x a 8 x mmol) en intervalos de 15 min. La mezcla se agitó durante 60 min después de la última adición y después se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con exceso de HCl 1 N (ac.) durante 60 min. El precipitado de color blanco se recogió y se aclaró secuencialmente con HCl 1 N (ac.) y agua y después se secó en una atmósfera de N_{2}/vacío. El producto en bruto puede purificarse por la trituración con los disolventes, formación de sales, recristalización o la cromatografía de fase inversa apropiados.
El Compuesto 1e (4,3 g, 8,8 mmol) se desetiló de acuerdo con el Procedimiento A. El producto en bruto se purificó adicionalmente: el sólido de color blanco se agitó con CH_{3}CN durante 60 min, se recogió, se aclaró con CH_{3}CN y se secó en una atmósfera de N_{2}/vacío para proporcionar 3,2 g del Comp. 9 en forma de un polvo de color blanco: HPLC 4,47 min; MS (ES) m/z 432 (MH+).
A una solución del Comp. 9 (2,68 g, 6,2 mmol) en CH_{3}OH (10 ml) se le añadió una solución de tris(hidroximetil)aminometano (1,5 g, 12,4 mmol) en CH_{3}OH (10 ml). La solución se concentró y el sólido de color blanco resultante se recristalizó en i-PrOH para producir 4,0 g de la sal trometamina del Comp. 9 en forma de un sólido de color blanquecino. HPLC: 4,4 min, 94%; MS (ES) m/z (MH+) = 432; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,32 (s, 10H), 4,59 (d, 1 H), 7,30-7,42 (m de solapamiento, 3H), 7,56 (d, 1 H), 7,71-7,80 (m de solapamiento, 3H), 7,94-7,05 (m de solapamiento, 3H), 8,28 (s, 1H), 11,40 (s, 1 H); Anal. Calc. para C_{20}H_{15}NO_{4}PSCl 1,6 C4H11NO3 -i-PrOH 1,0\cdotH_{2}O 0,25: C, 51,16; H, 6,01; N, 5,28; H_{2}O, 0,66, Encontrado: C, 51,21; H, 5,92; N, 5,22; H_{2}O, 0,74.
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento para el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 2 Ácido [(benzo[b]tiofen-2-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfónico, Comp. 140
A una solución del Compuesto 2a (3,5 g, 26,1 mmol) en 25 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (13 ml, 32,6 mmol). La reacción se calentó a 0ºC, se agitó durante 25 min y después se añadieron lentamente 4 ml de DMF. La solución se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a ta, se vertió en agua y se extrajo tres veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El aceite en bruto se disolvió en 25 ml de MeOH, se enfrió a 0ºC, se añadió NaBH_{4} (1,6 g, 42 mmol) y se agitó durante 2 h. Después de la inactivación con exceso de acetona, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. El salmuera se extrajo dos veces con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El sólido en bruto se agitó con 6:1 de CH_{2}Cl_{2}/hexano y después se recogió para proporcionar el Compuesto 2b (2,52 g) en forma de un polvo blanquecino: HPLC: 2,85 min.
Al Compuesto 2b (2,52 g, 16,8 mmol) se le añadieron 10 ml de cloruro de tionilo y se calentó durante 1,5 h. La reacción se concentró a presión reducida a ta y el residuo se trató con hexanos. Después de la concentración, el residuo se trató con exceso del Compuesto 1b de trietilfosfita y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La reacción se concentró a presión reducida a 90ºC y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc del 0 al 40%/Hexano) para producir el Compuesto 2c (2,5 g) en forma de un aceite: HPLC: 3,32 min; MS (ES) m/z 285 (MH+).
A partir del Compuesto 2c (0,64 g, 2,25 mmol) se preparó el Compuesto 140 de acuerdo con el Procedimiento A: HPLC: 3,87 min; MS (ES) m/z 398 (MH+).
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Ejemplo 3 Ácido [(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-2-iltiocarbamoil)-metil]-fosfónico, Comp. 45
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo tioisocianato de 2-naftilo con isocianato de 2-naftilo, se sintetizó el Compuesto 45 en forma de un polvo amarillo pálido: HPLC: 4,89 min; MS (ES) m/z 448 (MH+).
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Ejemplo 4 Ácido [1-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-fosfónico, Comp. 125
A una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (0,44 ml, 12 mmol) en THF (7 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 1c (3,77 g, 1,1 mmol) en THF (7 ml). Después de agitar durante 30 min, se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,068 ml, 1,1 mmol) mediante una jeringa. La reacción se calentó a 0ºC y después a ta. La solución regresó a -78ºC y se añadió gota a gota una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (0,44 ml, 12 mmol). Después de agitar durante 30 min, a la mezcla se le añadió gota a gota el Compuesto 1d (0,19, 1,1 mmol) en THF (7 ml). Después de que se completara la adición, la solución se dejó que alcanzara la ta y se agitó durante una noche. Se añadió NH_{4}Cl (ac.) saturado en exceso y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se disolvió en CH_{3}CN (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, CH_{2}Cl_{2}) para producir el Compuesto 4a (0,036 g) HPLC: 4,62 min; MS (ES) m/z 502 (MH+).
El Compuesto 4a se convirtió en el Compuesto 125 usando el Procedimiento A: HPLC: 4,34 min (94%); MS (ES) m/z 444 (MH-).
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Ejemplo 5 Ácido [(5-cloro-1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfónico, Comp. 86
El Compuesto 1e (0,20 g, 0,41 mmol) se suspendió en ácido acético (5 ml), se calentó a 47,5ºC, se añadió en porciones el Compuesto 5a tetrahidrato de perborato sódico (0,31 g, 2,0 mmol) durante 15 min y la reacción se agitó a 47,5ºC durante una noche. La reacción se repartió entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con NaHCO_{3} (ac.) saturado y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-40%/hexano) para producir el Compuesto 5b (0,052 g): HPLC: 3,87 min; MS (ES) m/z 520 (MH+).
El Compuesto 5b (0,052 g, 0,10 mmol) se convirtió en el Compuesto 86 (0,0185 g) por el Procedimiento A: HPLC: 3,25 min, 95%; MS (ES) m/z 462 (MH-).
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Ejemplo 6 Ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfínico, Comp. 17
Una solución del Compuesto 1a (1,96 g, 7,48 mmol) en dietilmetilfosfonita en exceso se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se concentró a alto vacío a 90ºC y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-100%/hexanos) para producir 1,88 g del Compuesto 6a en forma de un aceite viscoso ligeramente turbio de color amarillo pálido: HPLC: 3,19 min; MS (ES) m/z 290 (MH+).
A una suspensión del Compuesto 6b (5,0 g, 27,2 mmol) en benceno seco (20 ml) se le añadió trietilamina (3,74 ml, 27,2 mmol). La solución se enfrió a 0ºC, el Compuesto 6c (5,86 ml, 27,2 mmol) se añadió rápidamente gota a gota y la refrigeración se retiró. La reacción se agitó durante 18 h y después se vertió en H_{2}O. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-100%/hexanos) para producir 4,88 g del Compuesto 6d en forma de un sólido de color blanco: HPLC: 3,65 min.
El Compuesto 6d (3,4 g, 16,3 mmol) se disolvió en benceno (30 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se concentró a presión reducida a ta y el Compuesto 6e en bruto resultante se usó sin purificación en la siguiente reacción.
A una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (8,9 ml, 22,3 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 6a (4,7 g, 16,3 mmol) en THF (30 ml) durante 15 min. Después de agitar durante 30 min más, a la mezcla se añadió gota a gota una solución del Compuesto 6d (3,4 g, 16,3 mmol) en THF (30 ml) durante 5 min. Después de que se completara la adición, la solución se agitó a -78ºC durante 30 min, después se inactivó fría con exceso de NH_{4}Cl (ac., saturado) y se agitó durante una noche a ta. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-50%/hexanos) para producir 4,1 g de un sólido de color amarillo pálido, que se agitó con 15 ml CH_{3}CN, se recogió y se secó en una atmósfera de N_{2}/vacío para proporcionar 3,5 g del Compuesto 6f en forma de un polvo de color blanco: HPLC: 4,04 min, 97%, ancho; MS (ES) m/z 470 (MH+).
El Compuesto 6f (3,5 g, 7,46 mmol) se desetiló siguiendo el Procedimiento A. El sólido se purificó adicionalmente recogiéndolo en MeOH seguido de la recolección del precipitado para proporcionar el Compuesto 17 (2,93 g) en forma de un polvo de color blanco: HPLC 4,0 min.
A una mezcla del Compuesto 17 (2,93 g, 6,2 mmol) en CH_{3}OH (10 ml) se le añadió una solución de tris(hidroximetil)aminometano (0,75 g, 6,2 mmol) en CH_{3}OH (10 ml). La solución se filtró y se concentró a presión reducida a ta, y el sólido de color blanco resultante se recristalizó en CH_{3}CN/EtOAc para producir la sal trometamina del Compuesto 17 (3,35 g) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: 4,02 min, 100%; MS (ES) 442 (MH+); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,07 (d, 3H), 3,45 (s, 6H), 4,48 (d, 1 H), 6,12 (d, 1 H), 7,12-7,18 (m a, 1H), 7,24-7,45 (m de solapamiento, 4H), 7,92-8,00 (m de solapamiento, 3H), 10,92 (d, 1H); Anal. Calc. para C_{19}H_{15}NO_{3}PSCl F_{2}\cdot1,0 C_{4}H_{11}NO_{3} \cdot 0,15 H_{2}O: C, 48,84; H, 4,69; N, 4,96; H_{2}O, 0,48, Encontrado: C, 48,99; H, 4,62; N, 4,97; H_{2}O, 0,42.
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 6, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Los siguientes compuestos pueden prepararse por los expertos en la materia usando Ejemplo 6 y variando los materiales de partida, reactivos y condiciones usadas: compuestos 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306 y 307.
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Ejemplo 7 Ácido [(2-amino-benzotiazol-5-ilcarbamoil)-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-metil]-fosfónico, Comp. 69
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para la conversión del Compuesto 6b en el Compuesto 17. El Compuesto 7a se convirtió en el Compuesto 7b. El Compuesto 7b se suspendió en un pequeño volumen de 1,4-dioxano y se burbujeó HCl gaseoso para producir una solución de color amarillo transparente y la solución se agitó durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida a ta, el residuo se agitó con HCl 1 N (ac.) durante 45 min y el sólido se recogió para producir el Compuesto 69 en forma de un polvo de color amarillo: HPLC: 2,58 min; MS (ES) m/z 454 (MH+).
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Ejemplo 8 2-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-n-naftalen-2-il-2-(1h-tetrazol-5-il)-acetamida, Comp. 88
Una solución del Compuesto 8a (1,15 g, 5,53 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (2,40 ml, 6,08 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC. Después de agitar durante 30 min a -78ºC, se añadió gota a gota una solución del Compuesto 1d (0,94 g, 5,60 mmol) en THF (10 ml). Después de 1 h, la reacción se interrumpió a -78ºC con exceso de NH_{4}Cl (ac.). Después de calentar a ta gradualmente, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se agitó con MeOH y el precipitado se recogió para producir el Compuesto 8b (1,5 g) en forma de un polvo blanquecino: HPLC: 4,39 min.
Una suspensión del Compuesto 8b (0,28 g, 0,75 mmol), azida sódica (0,15 g, 2,24 mmol) y clorhidrato de trietilamina (0,31 g, 2,24 mmol) en tolueno (7 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de la refrigeración a ta, se añadieron EtOAc (10 ml) y HCl 1 N (10 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. La mezcla bifásica se filtró y un sólido de color castaño se recogió. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a presión reducida a ta. El residuo se trató con CH_{3}CN y se recogió un sólido de color castaño. Los sólidos combinados se trataron con CH_{3}CN caliente (100 ml), se enfriaron y el sólido se recogió para proporcionar el Compuesto 88: HPLC: 4,11 min; MS (ES) m/z 420 (MH+) = 420; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,15 (s, 1 H), 7,41 -7,62 (m de solapamiento, 4H), 7,82-7,93 (m de solapamiento, 5H), 8,10 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 8,32 (s, 1 H), 10,92 (s, 1H).
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Ejemplo 9 Ácido [(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-sulfónico, Comp. 50
A una solución del Compuesto 1a (1,0 g, 3,85 mmol) en acetona (5 ml) se le añadieron una solución de sulfito sódico (0,49 g, 3,85 mmol) y KI (yoduro potásico) (0,13 g, 0,77 mmol) en agua (10 ml). La solución se calentó a reflujo durante 3,5 h, después se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con HCl 1 N (15 ml), se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta para producir 0,60 g del Compuesto 9a en forma de un polvo de color blanco: HPLC: 3,38 min; MS (ES) m/z 261 (MH^{-}).
A una suspensión del Compuesto 9a (0,29 g, 1,11 mmol) en THF (7 ml) a -5ºC se le añadió una solución de i-PrMgBr 2 M en Et_{2}O (1,39 ml, 2,77 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a ta y después se enfrió a -10ºC antes de tratamiento con una solución del Compuesto 1 d (0,20 g, 1,17 mmol) en THF (7 ml). Después de agitar durante una noche a ta, la reacción se interrumpió con 3 ml de HCl 1 N (ac.) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. La espuma de color castaño resultante se disolvió en un volumen mínimo de CH_{3}CN y se dejó en reposo durante una noche. La solución se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN al 20-90%/H_{2}O). El polvo de color blanco resultante se disolvió en CH_{3}CN, se filtró y se concentró a presión reducida a ta para producir el Compuesto 50 (0,14 g) en forma de un sólido de color blanco: HPLC: 3,14 min; MS (ES) m/z 430 (MH-); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 5,35 (s, 1H), 7,28-7,51 (m de solapamiento, 4H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,92-8,05 (m de solapamiento, 3H), 8,24 (s, 1H), 10,40.
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Ejemplo 10 Ácido (E){(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(4-amino-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfónico, Comp. 12
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo ácido p-nitro-cinámico con ácido 3,4-difluorocinnámico y sustituyendo el Compuesto 1c con el Compuesto 6a, se preparó el Compuesto 10a. A una solución del Compuesto 10a (0,115 g, 0,226 mmol) en 6 ml de 1:1 de EtOH/CH_{2}Cl_{2} se le añadieron añadió Pd al 10%/C (0,060 g) e hidrazina hidrato (0,173 ml, 3,35 mmol). Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró, se concentró a presión reducida a ta, el sólido de color amarillo resultante se recogió en acetonitrilo caliente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a ta y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, CH_{3}OH al 1%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el Compuesto 10b (0,064 g) en forma de un sólido de color amarillo brillante: HPLC: 2,94 min; MS (ES) m/z 479 (MH+).
El Compuesto 10b (0,064 g, 0,134 mmol) se desetiló por el Procedimiento A para producir el Compuesto 12 (0,036 g) en forma de un sólido de color naranja: HPLC: 2,41 min; MS (ES) m/z 423 (MH+).
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Ejemplo 11 Ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfónico, Comp. 2
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, sustituyendo el Compuesto 1c de fosfonato (0,75 g, 2,34 mmol) con el Compuesto 6a seguido de desetilación por el Procedimiento A, se preparó el Compuesto 2 (0,116 g) en forma de un sólido de color blanco: HPLC: 3,98 min; MS (ES) m/z 444 (MH+); Anal. Calc. para C_{18}H_{13}NO_{3}PSCl F_{2}\cdot1,0 C_{4}H_{11}NO_{3}\cdot0,10 H_{2}O C_{4}H_{11}NO_{3}\cdot0,33 C_{2}H_{6}O: C, 46,34; H, 4,43; N, 4,87; H_{2}O, 1,04. Encontrado: C, 46,47; H, 4,09; N, 4,65; H_{2}O, 1,34.
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 11, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Los siguientes compuestos pueden prepararse por los expertos en la materia usando Ejemplo 11 y variando los materiales de partida, reactivos y condiciones usadas: compuestos 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 202,203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314 y 315.
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Ejemplo 12 Ácido [(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fenil-fosfínico, Comp. 89
El Compuesto 12a (0,35 g, 1,17 mmol) se preparó por el método descrito en Aust. J. Chem. 1983, 36, 2517-2536. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y el Procedimiento A, sustituyendo el Compuesto 12a por el Compuesto 1c, se preparó el Compuesto 89 en forma de un sólido de color blanco: HPLC: 4,19 min; MS (ES) m/z 490 (MH-).
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Ejemplo Comparativo 13
Ácido [(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-carboxílico, Comp. 84
Se introdujo el Compuesto 13b de una corriente de isobutileno (g) en una suspensión del Compuesto 13a (1,07 g; 4,71 mmol) en acetona (15 ml) que contenía H_{2}SO_{4} (0,026 ml, 0,94 mmol). Después de 40 min, la solución turbia se detuvo y se agitó durante una noche. La reacción se vertió en NaOH (ac.) 1 N y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta para producir el Compuesto 13c (1,20 g): HPLC: 4,37 min.
A una solución de diisopropilamina (0,26 ml, 1,84 mmol) en THF (7 ml) a -40ºC se le añadió una solución 2,5 M de n-BuLi en hexanos (0,74 ml, 1,84 mmol). La temperatura descendió a -70ºC y se añadió lentamente gota a gota una solución del Compuesto 13c (0,38 g, 1,34 mmol) en THF (7 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, al mismo tiempo que se añadió gota a gota una solución del Compuesto 1d (0,24 g, 1,41 mmol) en THF (7 ml). Después de 45 min la reacción se interrumpió con 3 ml de NH_{4}Cl (ac.) y después se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-10%/hexanos) para proporcionar el Compuesto 13d (0,18 g): HPLC: 4,73 min; MS (ES) m/z 452 (MH+).
Una solución del Compuesto 13d (0,10 g, 0,22 mmol) en 1 ml de 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/TFA se dejó en reposo durante 65 min. La solución se concentró a presión reducida a ta y el residuo se mantuvo al vacío a ta durante una noche. El residuo se disolvió en CH_{3}CN, se filtró y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se trituró a partir de éter dietílico a ta, y el sólido de color blanco se recogió para producir el Compuesto 84 (0,023 g) en forma de un sólido de color castaño: HPLC 4,16 min; MS (ES) m/z 396 (MH+); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 5,33 (s, 1H), 7,39-7,59 (m de solapamiento, 4H), 7,82-7,91 (m de solapamiento, 4H), 8,02-8,08 (m de solapamiento, 2H), 8,31 (s, 1H), 10,63.
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Ejemplo Comparativo 14
[(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-carbamato, Comp. 80
El Compuesto 14d se preparó a partir del Compuesto 14a mediante los métodos descritos en J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2548-2554 y J. Het. Chem. 1998, 25, 1271: HPLC: 3,95 min.
El Compuesto 14d se convirtió en el Compuesto 14e usando el método descrito en Eur. J. Med. Chem. 2001, 36(1), 55-62). El compuesto 14e se oxidó con dióxido de selenio, para producir el Compuesto 14f usando el método descrito en la Patente Británica 1399089 (1971): HPLC: 3,78 min; MS (ES) m/z 239 (MH-).
A una solución del Compuesto 14f (2,0 g, 8,22 mmol), el Compuesto 14 g (1,18 g, 8,22 mmol) y HOBT (1,11 g, 8,22 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió DCC (1,69 g, 8,22 mmol) y la reacción se agitó durante 48 h. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró a alto vacío a ta. El residuo se purificó por trituración a partir de la ebullición de CH_{3}CN para producir el Compuesto 14h (1,41 g) en forma de polvo de color amarillo brillante: HPLC: 4,91 min; MS (ES) m/z 364 (MH-).
A una suspensión del Compuesto 14h (1,02 g, 2,79 mmol) en 20 ml de 1:1 de THF/ MeOH se le añadió NaBH_{4} (0,32 g, 8,42 mmol). La reacción se agitó durante 1 h, después interrumpió con HCl 1 N (5 ml). El volumen se redujo a aproximadamente el 50% a presión reducida a ta y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por recristalización en CH_{3}CN para producir el Compuesto 14i (0,70 g): HPLC: 4,18 min; MS (ES) m/z 368 (MH+).
A una suspensión del Compuesto 14i (0,25 g, 0,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le añadió el Compuesto 14j (0,11 ml, 0,88 mmol). Después de agitar durante 3 h a ta, se recogió un sólido de color blanco y se aclaró con un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y después se secó en una atmósfera de N_{2}/vacío para producir 0,36 g del Compuesto 14k: HPLC: 4,56 min; MS (ES) m/z 554 (MH-).
Una suspensión del Compuesto 14k (0,36 g, 0,65 mmol) en K_{2}CO_{3} acuoso saturado (6 ml) y t-BuOH (3 ml) se calentó a reflujo durante 2 h y después se agitó a ta durante 24 h. La reacción se concentró a presión reducida a ta, se trató con HCl acuoso 1 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta para producir el Compuesto 80 (0,105 g): HPLC: 4,29 min; MS (ES) m/z 410 (MH-); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,16 (s, 1H), 7,38-7,49 (m de solapamiento, 3H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,77-7,86 (m de solapamiento, 3H), 7,97 (s, 1 H), 8,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,13 (s, 1 H), 8,22 (d, 1H, J = 2 Hz), 10,02 (s, 1H).
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Ejemplo Comparativo 15
2-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-3-hidroxi-N-naftalen-2-il-propionamida, Comp. 136
Una suspensión del Compuesto 8b (1,23 g, 3,27 mmol) en 1,4-dioxano/metanol (1:1,50 ml) a -78ºC se saturó con HCl (g). La mezcla se mantuvo a -20ºC durante una noche, después se concentró al vacío, de modo que la temperatura se mantuviera por debajo de 20ºC. El residuo se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró a presión reducida a ta, y el residuo resultante se recristalizó en CH_{3}CN para proporcionar el Compuesto 15a (1,47 g) en forma de un polvo de color blanco: HPLC: 4,31 min.
A una solución del Compuesto 15a (0,23 g, 0,56 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron NaBH_{4} (0,043 g, 1,12 mmol), LiCl (0,048 g, 1,12 mmol) y EtOH (10 ml). La reacción se agitó durante 90 min y después se interrumpió con varias gotas de HCl 1 N (ac.). La mezcla se enfrió a -10ºC y se trató con 10 ml de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 x), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta para producir un sólido de color blanco. El sólido se trituró con CH_{3}CN para producir el Compuesto 136 (0,14 g) en forma de un sólido de color blanco como la nieve: HPLC: 4,11 min; MS (ES) m/z 382 (MH+); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,69-3,75 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,33-4,37 (m, 1 H), 5,17 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,37-7,49 (m, 3H), 7,59-7,63 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,80-7,88 (m, 3H), 8,05 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,35 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).
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Ejemplo Comparativo 16
2-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil éster del ácido sulfámico, Comp. 120
A una suspensión de NaH al 95% (0,017 g, 0,68 mmol) en DMF (2 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 136 (0,10 g, 0,26 mmol) en DMF (2 ml). La suspensión se agitó a 0ºC durante 1 h y después se añadió cloruro de sulfamoílo (0,067 g, 0,58 mmol) en forma de un sólido. Después de agitar durante 1 h a 0ºC, la mezcla se trató con exceso de cloruro de sulfamoílo. Después de agitar durante una noche, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-40%/hexanos) para producir el Compuesto 120 (0,10 g) en forma de una espuma de color blanco: HPLC: 4,12 min; MS (ES) m/z 461 (MH+); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,29-4,34 (m, 1 H), 4,65 -4,75 (m, 2H), 7,39-7,50 (m, 3H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,81-7,90 (m, 4H), 8,09 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,215 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
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Ejemplo 17 Ácido [(4-{[1-(naftalen-2-carbonil)-piperidina-4-carbonil]-amino}-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il-metil]-fosfónico, Comp. 8
Una solución del Compuesto 17a (10 g, 45,9 mmol) en MeOH (200 ml) se le añadió a Pd al 10%/C y se hidrogenó durante 3,5 h a 275,79-344,74 kPa (40-50 psi). La mezcla se filtró (Celite) y se concentró a presión reducida a ta, y el material resultante se trituró con EtOAc para producir el Compuesto 17b en forma de una sólido en bruto de color negro. El Compuesto 17b (1,36 g, aprox. 8,61 mmol) se disolvió en DMF (20 ml) y TEA (1,32 ml, 9,46 mmol). A esta solución se le añadió 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo, (BOC-ON) (2,33 g, 9,46 mmol) y la reacción se calentó a 55ºC durante una noche. La solución se concentró a presión reducida a ta y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El producto en bruto se agitó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró para producir 0,18 g del Compuesto 17c: HPLC: 2,68 min; MS (ES) m/z 259 (MH+).
Una solución de isonipecotamato de etilo, el Compuesto 17d (2,04 g, 13,0 mmol) y DIPEA (2,3 ml, 13,0 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con cloruro de 2-naftoílo, el Compuesto 17e (2,48 g, 13,0 mmol). Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla se lavó secuencialmente con HCl 1 N (2 x 10 ml), Na_{2}CO_{3} (ac.) saturado (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (41 ml) y se trató con una solución de LiOH-H_{2}O (1,63 g, 39 mmol) en 5 ml de agua. Después de 2 h, la reacción se concentró a presión reducida a ta, el residuo se acidificó con HCl 1 N (ac.) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta para producir 3,57 g del Compuesto 17 g: HPLC: 2,77 min; MS (ES) m/z 284 (MH+).
A una solución del Compuesto 17c (0,18 g, 0,70 mmol), el Compuesto 17 g (0,20 g, 0,70 mmol) y HOBT (0,094 g, 0,70 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió DCC (0,14 g, 0,70 mmol) y la reacción se agitó durante 6 d. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida a ta, el residuo suspendió en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y se filtró de nuevo. La solución transparente se lavó con KHSO_{4} 1 N (ac.), la fase orgánica se filtró y se lavó secuencialmente con Na_{2}CO_{3} (ac.) saturado y salmuera. Después, la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-3%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el Compuesto 17h (0,20 g, 0,382 mmol). Una solución de 17 h en TFA (3 ml) se agitó durante 50 min. La mezcla se concentró a presión reducida a ta, el residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida a ta para producir 0,17 g del Compuesto 17i.
A 100 ml de THF y n-BuLi 2,5 M (79,2 ml, 0,198 mol) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 17j (50 g, 0,18 mol). Después de 30 min, se burbujeó CO_{2} a través de la reacción durante 1 h, después de lo cual la mezcla se calentó a ta. La mezcla enfriada con un baño de hielo se inactivó con un exceso de Na_{2}CO_{3} (ac.) saturado y los disolventes volátiles se retiraron a presión reducida a ta. La solución resultante se lavó con Et_{2}O (3 x), se acidificó con HCl 3 N (ac.) y se extrajo con EtOAc (4 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron (Celite) y se concentraron a presión reducida a ta para producir 32,59 g del Compuesto 17k: HPLC: 3,06 min, MS (ES) m/z 323 (MH+).
El Compuesto 17k (0,13 g, 0,40 mmol) se agitó con 1 ml de cloruro de tionilo durante 30 min y la mezcla se concentró a presión reducida a ta. El residuo se trató con hexanos y se concentró de nuevo a presión reducida a ta. El residuo se disolvió en THF (5 ml), a -78ºC, se trató con una solución del Compuesto 17i (0,17 g, 0,40 mmol) en piridina (3,5 ml). La solución se agitó a ta durante una noche y después se concentró a presión reducida a ta. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se lavó secuencialmente con KHSO_{4} 1 N (ac.), Na_{2}CO_{3} (ac.) saturado (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía sobre placa prep. (EtOAc al 75%/hexanos) para producir 0,11 g del Compuesto 171: HPLC: 4,02 min; MS (ES) m/z 728 (MH+).
El Compuesto 171 se desetiló por el Procedimiento A para producir el Compuesto 8 (0,063 g): HPLC: 3,91 min; MS (ES) m/z 424 {M-[COCH(1-Naph)P(=O)(OH)_{2}}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,6-2,2 (m a de solapamiento, 4H), 2,7-3,3 (m a de solapamiento, 3H), 3,6-4,0 (m a, 1 H), 4,45-4,75 (m a, 1 H), 5,32 (d, 1 H, J = 24 Hz), 7,39-7,60 (m de solapamiento, 8H), 7,79-8,0 (m de solapamiento, 9H), 8,24 (s, 1 H), 8,31 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,38 (d, 1 H, J = 10 Hz), 9,95 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H).
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Ejemplo 18 Ácido [(4-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfónico, Comp. 63
A una mezcla agitada de hidruro sódico al 95% (0,35 g, 13,85 mmol) en THF (3 ml) a 0ºC se le añadió una solución del Compuesto 18a de 4-cloroindol (0,35 g, 6,59 mmol) en THF (3 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió yoduro de metilo (1,03 g, 7,26 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO_{3} (ac.) saturado, los volátiles se retiraron a presión reducida a ta y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron (Celite) y se concentraron a presión reducida a ta para producir 1,11 g del Compuesto 18b en forma de un aceite: HPLC: 3,37 min, 77%.
A una suspensión agitada del Compuesto 18b (1,09 g, 6,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió el Compuesto 18c (1,58 g, 8,57 mmol). Después de agitar durante una noche, el sólido se recogió y se aclaró secuencialmente con CH_{2}Cl_{2} y Et_{2}O, El sólido se disolvió en 1 N NaOH (ac.) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron (Celite) y se concentraron a presión reducida a ta para producir 0,95 g del Compuesto 18d en forma de un aceite transparente: HPLC: 1,18 min, 97%; MS (ES) m/z 223 (MH+).
A una solución agitada del Compuesto 18b (0,944 g, 4,24 mmol) en EtOH (10 ml) a 0ºC se añadió yoduro de metilo (0,66 g, 4,66 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, un sólido se recogió por filtración y se aclaró secuencialmente con EtOH y Et_{2}O para producir 1,46 g del Compuesto 18e en forma de un sólido de color blanco: HPLC: 1,93 min, 68%.
Una mezcla del Compuesto 18e (1,0 g, 2,74 mmol) en fosfito de trietilo (8 ml) se calentó a reflujo durante una noche y se concentró a alto vacío a 90ºC. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró (Celite) y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-1%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,82 g del Compuesto 18f en forma de un aceite: HPLC: 3,39 min; MS (ES) m/z 316 (MH+).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Compuesto 1c en el Compuesto 9, incluyendo desetilación por el Procedimiento A, Compuesto 18f se convirtió en el Compuesto 63.
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 18, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 19 Ácido (E)-{(5-Cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-[2-(4-fluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfónico, Comp. 4
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, sustituyendo 5-cloroindol con 4-cloroindol, se preparó el Compuesto 19a.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, el Compuesto 4 se preparó: HPLC: 3,60 min; MS (ES) m/z 423 (MH+).
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Ejemplo 20 Ácido [(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil-fosfínico, Comp. 1
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, sustituyendo 5-cloroindol con 4-cloroindol, se preparó el Compuesto 20a.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, sustituyendo el Compuesto 20a con el Compuesto 18b, se preparó Compuesto 20b.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 seguido de desetilación por el Procedimiento A, se convirtió el Compuesto 20b en el Compuesto 1: HPLC: 3,77 min, 97%; MS (ES) m/z 427 (MH+).
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 20, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 21 Ácido [(5-carboxi-1-metil-1H-indol-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfónico, Comp. 56
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, el Compuesto 21a se preparó. A una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (0,56 ml, 1,40 mmol) en THF (2 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 21a (0,27 g, 0,79 mmol) en THF (1 ml). Después de agitar durante 45 min más, a la mezcla se le añadió gota a gota el Compuesto 1d (0,15 g, 0,87 mmol) en THF (1,5 ml). Después de que se completara la adición, la solución se agitó a -78ºC durante 2 h. La mezcla se calentó a ta, se añadió NaHCO_{3} (ac.) saturado en exceso y el sólido se recogió por filtración. El sólido se aclaró (THF) y se secó al aire para producir el Compuesto 21b (0,12 g): HPLC: 3,77 min.
El Compuesto 21 b (0,060 g, 0,12 mmol) se desetiló mediante el Procedimiento A para producir el Compuesto 56 (0,042 g): HPLC: 3,19 min; MS (ES) m/z 420 (M-H_{2}O).
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Ejemplo 22 Ácido [[5-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-indol-3-il]-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfónico, Comp. 98
El Compuesto 22a (0,27 g, 0,75 mmol), preparado por el método de Synlett Jan. 1994, 93, se metiló como se ha descrito en el Ejemplo 18 para producir 0,27 g del Compuesto 22b: HPLC: 3,65 min, 96,5%; MS (ES) m/z 362 (MH+).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 seguido del Procedimiento A de desetilación, el Compuesto 22b se convirtió en el Compuesto 98: HPLC: 4,46 min; MS (ES) m/z 487 (MH-).
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Ejemplo 23 Ácido [(naftalen-2-ilcarbamoil)-(1-fenil-1H-indol-3-il)-metil]-fosfónico, Comp. 128
Una mezcla del Compuesto 23a (5,0 g, 29 mmol), óxido de cobre (II) (4,9 g, 63 mmol), carbonato potásico (5,0 g, 36 mmol) y bromobenceno (30 ml) se calentó a reflujo durante 13 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró (dicalite) y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se trituró con hexanos para producir 5,2 g del Compuesto 23b en forma de un sólido de color pardo: HPLC: 4,44 min, 93%; MS (ES) m/z 252 (MH+).
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,0 g, 26 mmol) en THF (30 ml) se le añadió el Compuesto 23b (5,2 g, 20 mmol) en THF (25 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante 1 h y después se interrumpió a 0ºC con Na_{2}SO_{4} húmedo. La mezcla se diluyó con THF y se filtró (dicalite). El filtrado se concentró a presión reducida a ta, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc al 25%/hexanos) para producir 2,7 g del Compuesto 23c en forma de un sólido de color blanco: HPLC: 3,62 min, 99%; MS (ES) m/z 224 (MH+).
A una solución del Compuesto 23c en DMF (15 ml) y CCl_{4} (4 ml) a 0ºC se le añadió trifenilfosfina (3,4 g, 13 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La reacción se concentró a presión reducida a ta, se disolvió en EtOAc y se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice (EtOAc al 30%/hexanos) para producir 1,3 g del Compuesto 23d: HPLC: 4,19 min, 91%; MS (ES) m/z 513 (MH+).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, sustituyendo el Compuesto 23d por el Compuesto 1a, se preparó el Compuesto 128: HPLC: 4,23 min, 83%; MS (ES) m/z 479 (M + Na).
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Ejemplo 24 Ácido metil-{(naftalen-2-ilcarbamoil)-[2-(4-fenil-piperidina-1-carbonil)-benzo[b]tiofen-3-il]-metil}-fosfínico, Comp. 32
El Compuesto 24a se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en JACS 1963, 6, 711-716 y JACS 1971,93(12), 2897-2904.
A una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (8,5 ml, 21,2 mmol) y THF (33 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 24a (3,52 g, 18,4 mmol) en THF (33 ml). Después de agitar la suspensión de color amarillo resultante durante 45 min, a la mezcla se le añadió gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (4,14 g, 19,0 mmol) en THF (33 ml). Después de que se complete la adición, la solución se dejó que alcanzara la ta y después se inactivó con 50 ml de NH_{4}Cl (ac.) saturado. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc del 0 al 75%/hexanos) para producir 3,68 g del Compuesto 24b: HPLC: 2,74 min, 90%; MS (ES) M/Z (MH+) = 292.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, sustituyendo el Compuesto 24b (3,68 g, 12,65 mmol) por el Compuesto 18d, y dietilmetilfosfonita por trietilfosfito, se preparó el Compuesto 24c (3,36 g): HPLC: 3,67 min.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, seguido de desetilación mediante el Procedimiento A, el Compuesto 24c (3,36 g, 9,5 mmol) se convirtió en el Compuesto 24d (2,18 g): HPLC: 4,24 min; MS (ES) m/z 524 (MH+).
Al Compuesto 24d (2,18 g, 4,17 mmol) se añadió 5 ml de TFA. Después de 50 min, la mezcla se concentró a presión reducida a ta y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 0 a 20% de MeOH/ EtOAc) para producir 0,30 g del Compuesto 24e: HPLC: 3,63 min, 91%; MS (ES) m/z 468 (MH+).
A una solución del Compuesto 24e (0,20 g, 0,43 mmol), el Compuesto 24f (0,07 g, 0,45 mmol) y HOBT (0,061 g, 0,45 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DCC (0,093 g, 0,45 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se filtró, el residuo se suspendió en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se lavó secuencialmente con HCl 1 N (2 x), Na_{2}CO_{3} a acuoso al 10% y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-60%/heptano) para producir 0,12 g del Compuesto 24 g: HPLC: 4,44 min; MS (ES) m/z 611 (MH+).
El Compuesto 24g (0,12 g, 0,197 mmol) se desetiló mediante el Procedimiento A para proporcionar el Compuesto 32 (0,086 g): HPLC: 4,49 min, 92%; MS (ES) m/z 583 (MH+).
125 
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 24, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 25 Ácido [(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fenetil-fosfínico, Comp. 36
El Compuesto 25a se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en JACS 2002, 124, 9386-9387 y J. Organomet. Chem 2002, 643-644, 154-163.
A una solución del Compuesto 25a (0,51 g, 2,58 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC se le añadió una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (1,29 ml, 3,22 mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución del Compuesto 1a (0,225 g, 0,86 mmol) en THF (7 ml). Después de 35 min, la reacción se interrumpió con exceso de NH_{4}Cl (ac.) saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-30%/hexanos) para producir 0,070 g del Compuesto 25b: HPLC: 3,93 min, 88%; MS (ES) m/z 379 (MH+).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con desetilación mediante Procedimiento A, el Compuesto 25b se convirtió en el Compuesto 36: HPLC: 4,70 min, 90%; MS (ES) m/z 520 (MH+).
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 25, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 26 Éster metílico del ácido 3-(2-naftalen-1-il-2-fosfono-acetilamino)-naftaleno-2-carboxílico, Comp. 75
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, el Compuesto 17k se convirtió en el Compuesto 75: HPLC: 4,13 min; MS (ES) m/z 450 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 26, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 27 Ácido [(3-bencilcarbamoiloximetil-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il-metil]-fosfónico, Comp. 72
A una suspensión del Compuesto 75 (7,6 g, 15,03 mmol) en THF (150 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución 1 M de hidruro de diisobutil aluminio en tolueno (90 ml) y se agitó a ta durante una noche. La reacción se enfrió a 0ºC, se interrumpió con NH_{4}Cl (ac.) saturado y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se filtraron (Celite), se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 0-3%/CH_{2}Cl_{2}). El producto se recristalizó en MeOH para producir el Compuesto 27a (1,85 g) en forma de un sólido cristalino: HPLC: 3,66 min; MS (ES) m/z 478 (MH+).
A una solución del Compuesto 27a (0,30 g, 0,63 mmol) en THF (4 ml) se le añadió gota a gota trietilamina (28 \mul, 0,20 mmol) seguido de isocianato de bencilo (0,084 g, 0,63 mmol) en THF (2 ml). El matraz se envolvió con papel de aluminio y se agitó a ta durante 96 h. Se añadió más cantidad de isocianato de bencilo (0,042 g, 0,032 mmol) y trietilamina (60 \mul, 0,43 mmol) y la reacción se agitó durante 48 h más. La mezcla se concentró a presión reducida a ta, el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó secuencialmente con KHSO_{4} 1 N (ac.) (2 x) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), después se filtró y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 0 -3% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,22 g del Compuesto 27b: HPLC: 4,19 min, 95%; MS (ES) m/z 611 (MH+).
El Compuesto 27b (0,22 g, 0,36 mmol) se desetiló mediante el Procedimiento A para producir el Compuesto 72 (0,16 g): HPLC: 3,80 min; MS (ES) m/z 555 (MH+).
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 27, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 28 Ácido (E)-{[3-(2-bencilcarbamoil-vinil)-naftalen-2-ilcarbamoil]-naftalen-1-il-metil}-fosfónico, Comp. 109
Una solución del Compuesto 27a (3,9 g ,8,1 mmol) en CHCl_{3} (50 ml) se trató con MnO_{2} activado (7,0 g ,80 mmol) y se agitó durante 48 h. La mezcla se filtró (Celite) y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se trituró con Et_{2}O para obtener 3 g del Compuesto 28a en forma de un polvo de color amarillo: HPLC: 4,35 min; MS (ES) m/z 476 (MH+).
Una solución del Compuesto 28a (1,0 g, 2,0 mmol), acetato de metil-trifenilfosforanilideno (1,5 g ,4,5 mmol) y THF (25 ml) se calentó a reflujo durante 7 h y después se concentró a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 1,4 g del Compuesto 28b: HPLC: 4,33 min; MS (ES) m/z 531 (MH+).
A una solución del Compuesto 28b (1,0 g, 1,89 mmol) en 3:1 de dioxano-H_{2}O (20 ml) se le añadió LiOH (0,18 g, 7,50 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. Las capas se separaron, la capa acuosa se acidificó con HCl 3 N y se extrajo repetidamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a ta para proporcionar 0,52 g del Compuesto 28c en forma de una espuma de color blanco: HPLC: 3,89 min, 70%; MS (ES) m/z 518 (MH+).
Una solución del Compuesto 28c (0,40 g), bencilamina (0,10 g, 0,93 mmol) y HOBt (0,104 g, 0,77 mmol) en DMF (5 ml) se trató con DCC (0,16 g, 0,77 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó durante 24 h, después se filtró (Celite) y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} (ac.) saturado, H_{2}O, KHSO_{4} 1 N (ac.) y H_{2}O, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,22 g del Compuesto 28d: MS (ES) m/z 607 (MH+).
El Compuesto 28d se desetiló mediante el Procedimiento A para proporcionar el Compuesto 109: HPLC: 3,64 min; MS (ES) m/z (MH+) = 551.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 29 Ácido [(3-ciclohexilaminometil-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il-metil]-fosfónico, Comp. 70
A una solución agitada del Compuesto 28a (0,125 g, 0,263 mmol) y ciclohexil amina (0,031 g, 0,316 mmol) en DCE (4 ml) se le añadieron NaB(OAc)_{3}H (0,111 g, 0,526 mmol) y ácido acético glacial (0,017 g, 0,316 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 h. La reacción se trató con NaOH 3 N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron (Celite) y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se trató con HCl 1 N (ac.), el sólido se recogió, se aclaró con agua y se secó al aire. El producto se disolvió en CH_{3}CN, precipitó con Et_{2}O, el sólido se recogió y se aclaró con Et_{2}O para producir 0,084 g del Compuesto 29a: HPLC: 3,27 min; MS (ES) m/z 559 (MH+).
A partir del Compuesto 29a (0,079 g) se preparó el Compuesto 70 mediante desetilación por el Procedimiento A. El producto en bruto se disolvió en 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/TFA y se concentró. El residuo se agitó con Et_{2}O, el sólido se recogió y se aclaró con Et_{2}O para producir el Compuesto 70 (0,046 g): HPLC: 2,91 min; MS (ES) m/z 503 (MH+).
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 29, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 30 Ácido {[3-({metil-[1-(naftaleno-2-carbonil)-piperidin-4-il]-amino}-metil)-naftalen-2-ilcarbamoil]-naftalen-1-il-metil}-fosfónico, Comp. 102
Usando el procedimiento del Ejemplo 29, sustituyendo (4-metilamino-piperidin-1-il)-naftalen-2-il-metanona por ciclohexilamina, se preparó el Compuesto 102: HPLC: 3,12 min; MS (ES) m/z 672 (MH+).
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Ejemplo 31 Ácido ({3-[(1-benzoil-piperidin-4-ilamino)-metil]-naftalen-2-ilcarbamoil}-naftalen-1-il-metil)-fosfónico, Comp. 44
Usando el procedimiento del Ejemplo 29, sustituyendo (4-amino-piperidin-1-il)-fenil-metanona por ciclohexilamina, se preparó el Compuesto 44: HPLC: 2,84 min; MS (ES) m/z 608 (MH+).
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Ejemplo 32 Ácido ({3-[4-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-naftalen-2-ilcarbamoil}-nafta-len-1-il-metil)-fosfónico, Comp. 60
Usando el procedimiento del Ejemplo 17, el Compuesto 17k se convirtió en el Compuesto 32a.
A una suspensión del Compuesto 32a (9,02 g, 17,9 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se le añadió una mezcla de LiOH-H_{2}O (2,25 g, 53,6 mmol) en agua (25 ml). La mezcla se agitó durante 4,5 h y después se concentró a presión reducida a ta. El residuo se repartió entre HCl 1 N y EtOAc y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (5 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El sólido se suspendió en MeOH, se recogió, se lavó con MeOH y se secó en una atmósfera de N_{2}/vacío para producir 6,87 g del Compuesto 32b en forma de un polvo de color blanco: HPLC: 3,99 min.
Una mezcla del Compuesto 32b (2,85 g, 9,79 mmol) y cloruro de tionilo en exceso se agitó hasta que la solución se volvió transparente. La solución se concentró a presión reducida a ta, el residuo se recogió en hexanos y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se agitó con CH_{3}CN, el sólido se recogió y se secó en una atmósfera de N_{2}/vacío para producir 2,45 g del Compuesto 32c: HPLC: 4,10 min, 87%.
Una mezcla del Compuesto 32c (0,31 g, 0,66 mmol) y el Compuesto 32d (0,33 g, 1,311 mmol; J. Med. Chem. 1987, 30(5), 814-819) en CH_{3}CN (15 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta, se filtró y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-3%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,38 g del Compuesto 32e: HPLC: 3,98 min.
El compuesto 32e (0,18 g, 0,25 mmol) se desetiló mediante el Procedimiento A para producir el Compuesto 60 (0,14 g): HPLC: 3,65 min; MS (ES) m/z 669 (MH+).
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 32, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 33 Ácido ({3-[metil-(4-fenil-ciclohex-3-enil)-carbamoil]-naftalen-2-ilcarbamoil}-naftalen-1-il-metil)-fosfónico, Comp. 46
A una solución agitada del Compuesto 33a (0,68 g, 3,96 mmol; Syn. Comp. 1994, 24(6), 799-808) y 2 ml de una solución 2 M de metil amina en THF (6 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,30 g, 5,94 mmol) seguido de ácido acético glacial (0,24 g, 3,96 mmol). Después de agitar durante 2,5 h, la mezcla se trató con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron (Celite) y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,25 g del Compuesto 33b en forma de un sólido pegajoso de color pardo claro: HPLC: 1,91 min; MS (ES) m/z 188 (MH+).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, el Compuesto 33b se convirtió en el Compuesto 46: HPLC: 3,97 min; MS (ES) m/z 605 (MH+).
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Ejemplo 34 Ácido [(3-bencilcarbamoil-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il-metil]-fosfónico, Comp. 119
El Compuesto 119 se preparó a partir del Compuesto 32b a través de un acoplamiento BOP-Cl/TEA convencional y desetilación mediante el Procedimiento A: HPLC: 3,81 min, 90%; MS (ES) m/z 525 (MH+).
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Ejemplo 35 Ácido [(5-bromo-benzo[b]tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfónico, Comp. 23
El Compuesto 35a (6-bromobenzotiofeno) se preparó por el método descrito en J. Med. Chem 1998, 41, 4486-4491. El Compuesto 35a (3,45 g, 16,2 mmol) se convirtió en 3,68 g del Compuesto en bruto 35b por el método descrito en la referencia citada anteriormente: HPLC: 4,14 min, 53%.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Compuesto 1c en el Compuesto 9, el Compuesto 35b se convirtió en el Compuesto 23: HPLC: 4,53 min; MS (ES) m/z 475 (MH-).
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 35, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 36 Ácido [(naftalen-2-ilcarbamoil)-(5-fenil-benzo[b]tiofen-3-il)-metil]-fosfónico, Comp. 71
En un matraz secado con una pistola de calor en una atmósfera de Ar se añadieron secuencialmente tolueno (15 ml), el Compuesto 35a (0,33 g, 0,91 mmol) y después tetraquis trifenilfosfina Pd (0) (0,053 g, 0,046 mmol). Después de agitar durante 30 min, la mezcla se trató con una solución de ácido fenil borónico, el Compuesto 36a (0,17 g, 1,36 mmol) en EtOH (5 ml) seguido de NaHCO_{3} saturado (ac.) (7,5 ml). Después de 4 h a reflujo, la mezcla se enfrió a ta y se trató con salmuera (15 ml). Las capas se separaron, la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x), los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con NaOH 0,1 N (ac.) (3 x) y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida a ta. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, MeOH al 0-3%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,27 g del Compuesto 36b: HPLC: 3,91 min, 95%; MS (ES) m/z 361 (MH+).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 35 para la conversión del Compuesto 35a en el Compuesto 35b, el Compuesto 36b se convirtió en el Compuesto 36c.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 con el Procedimiento A para la conversión del Compuesto 1c en el Compuesto 9, el Compuesto 36c se convirtió en el Compuesto 71: HPLC: 4,84 min; MS (ES) m/z 572 (MH^{-}).
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 36, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 37 Ácido [(naftalen-2-ilcarbamoil)-(1-fenil-1H-indol-3-il)-metil]-fosfónico, Comp. 82
Se preparó el Compuesto 37a de N-fenil indol por el procedimiento descrito en JOC 2001, 66(23), 7729-7737.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, sustituyendo el Compuesto 37a por el Compuesto 18b, se preparó el Compuesto 82: HPLC: 4,04 min; MS (ES) m/z 457 (MH+).
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Ejemplo 38 Ácido [(3-benciloxi-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il-metil]-fosfónico, Comp. 122
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, sustituyendo el Compuesto 38a (0,30 g, 1,89 mmol) por el Compuesto 17i, se preparó el Compuesto 38b (0,38 g): HPLC: 3,85 min, 95%; MS (ES) m/z 464 (MH+).
Usando el método descrito en JACS 1998,110(14), 4789, el Compuesto 38b (0,22 g, 0,48 mmol) se convirtió en el Compuesto 38c (0,16 g): HPLC: 4,43 min, 98%.
El Compuesto 38c (0,14 g, 0,25 mmol) se desetiló mediante el Procedimiento A para dar el Compuesto 122 (0,114 g): HPLC: 4,08 min; MS (ES) m/z 498 (MH+).
143
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 38, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
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Ejemplo 39 Ácido [naftalen-1-il-(3-fenilcarbamoiloxi-naftalen-2-il-carbamoil)-metil]-fosfónico, Comp. 95
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo el Compuesto 38b (0,19 g, 0,41 mmol) por el Compuesto 27a y isocianato de fenilo por isocianato de bencilo, se preparó el Compuesto 39a (0,18 g): HPLC: 4,30 min, 95%; MS (ES) m/z 583 (MH+).
El Compuesto 39a (0,18 g, 0,31 mmol) se desetiló mediante el Procedimiento A para dar el Compuesto 95 (0,12 g): HPLC: 4,16 min; MS (ES) m/z 527 (MH+).
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155 
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Ejemplo 40 Ácido [(3-{[1-(naftalen-2-carbonil)-piperidina-4-carbonil]-amino}-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il-metil]-fosfónico, Comp. 141
El Compuesto 40a se sintetizó por el método descrito en JACS 1993, 115(4), 1321-1329.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, sustituyendo el Compuesto 40a (0,80 g, 3,11 mmol) por el Compuesto 17c, se preparó el Compuesto 40b (0,53 g): HPLC: 4,20 min.
El Compuesto 40b (0,28 g, 0,50 mmol) se disolvió en TFA (1 ml) y se dejó en reposo durante 30 min. La solución se concentró a presión reducida a ta para producir 0,47 g del Compuesto 40c en forma de un solvato de TFA 4,2: HPLC: 3,40 min; MS (ES) m/z 463 (MH+).
A una solución del Compuesto 40c (0,47 g), diisopropilamina (0,37 ml, 2,1 mmol), HOBt (0,068 g, 0,50 mmol) y ácido Boc-isonipecótico (0,115 g, 0,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió DCC (0,103 g, 0,50 mmol). Después de agitar durante 72 h, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se lavó secuencialmente con KHSO_{4} 1 N, NaHCO_{3} saturado (ac.) y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida a ta. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN para producir 0,14 g del Compuesto 40d en forma de un sólido de color blanco: HPLC: 4,08 min; MS (ES) m/z 674 (MH+).
El Compuesto 40d (0,14 g, 0,21 mmol) se agitó con TFA (1 ml) durante 45 min y después se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) que contenía DIPEA (0,21 ml, 1,2 mmol). A la mezcla se le añadió cloruro de 2-naftoílo (0,04 g, 0,21 mmol) y la reacción se agitó durante 20 min. La mezcla se lavó secuencialmente con KHSO_{4} 1 N (ac.), NaHCO_{3} saturado (ac.) y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida a ta para producir 0,15 g del Compuesto 40e en forma de un sólido de color blanco: HPLC: 4,01 min.
El Compuesto 40e se desetiló mediante el Procedimiento A para producir el Compuesto 141: HPLC: 3,75 min; MS (ES) m/z 672 (MH+).
156 
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Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 40, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
157 
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Ejemplo 41 Éster metílico del ácido [2-(2-naftalen-1-il-2-fosfono-acetilamino)-naftalen-1-iloxi]-acético, Comp. 134
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 38 para la conversión del Compuesto 38a en 38c, sustituyendo bromoacetato de metilo por bromuro de bencilo, se hizo reaccionar el Compuesto 41a para dar el Compuesto 41b.
El Compuesto 41b se desetiló mediante el Procedimiento A para producir el Compuesto 134: HPLC: 4,23 min; MS (ES) m/z 498 (MH+).
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158 
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Ejemplo 42 Ácido (naftalen-1-il-{1-[2-oxo-2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-ilcarbamoil}-metil)-fosfónico, Comp.114
Usando el procedimiento del Ejemplo 32 para la saponificación del Compuesto 32a para dar el 32b, el Compuesto 41 b (1,01 g, 1,89 mmol) se convirtió en el Compuesto 42a (1,12 g): HPLC: 3,78 min; MS (ES) m/z 522 (MH+).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, sustituyendo el Compuesto 42a (0,25 g, 0,48 mmol) por el Compuesto 24e, se preparó el Compuesto 42b (0,27 g): HPLC: 4,54 min, 97%; MS (ES) m/z 665 (MH+).
El Compuesto 42b (0,15 g, 0,23 mmol) se desetiló mediante el Procedimiento A para dar el Compuesto 114 (0,096 g): HPLC: 4,19 min; MS (ES) m/z 609 (MH+).
159
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 40, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
160 
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Ejemplo 43 Ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(4-hidroxi-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfónico, Comp. 66
El Compuesto 43a (0,100 g, 0,192 mmol), preparado como en el Ejemplo 11, se desetiló mediante el Procedimiento A, el producto en bruto se disolvió en 5 ml de metanol y se trató con 0,210 g de KOH. La mezcla se agitó durante 7,5 h, después se acidificó con HCl 1 N (ac.), se concentró a presión reducida a ta y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN al 12-90%/H_{2}O) para producir 0,014 g del Compuesto 66 en forma de un polvo de color gris: HPLC: 3,04 min; 77%; MS (ES) m/z 422 (MH-).
161 
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Ejemplo 44 Ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(2-hidroxi-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfínico, Comp. 149
Una solución del Compuesto 44a (0,29 g, 0,63 mmol; preparada de acuerdo con el Ejemplo 6) en 15 ml de metanol que contenía 5 ml de NaOH 1 N (ac.) se agitó durante 25 min. La solución se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en HCl 1 N (ac.) y se agitó durante 1 h. El sólido se recogió, se aclaró secuencialmente con HCl 1 N y agua y después se secó en una corriente de N_{2} para producir 0,23 g del Compuesto 149 en forma de un polvo amarillo pálido: HPLC: 3,71 min; MS (ES) m/z 422 (MH+).
162 
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Ejemplo 45 Ácido (E)-[[2-(2-amino-fenil)-vinilcarbamoil]-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-metil]-metil-fosfínico, Comp. 151
El Compuesto 45a (preparado de acuerdo con el Ejemplo 6) se convirtió en el Compuesto 45b por el método del Ejemplo 10. El Compuesto 45b se desetiló de acuerdo con el Procedimiento A y se purificó por la trituración con HCl 1 N (ac.) para producir el Compuesto 151: HPLC: 2,78 min; MS (ES) m/z 421 (MH^{+}).
163
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 45, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional:
164 
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Ejemplo 46 Ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(2-ureido-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfínico, Comp. 158
A una suspensión del Compuesto 45b (0,14 g, 0,31 mmol), ácido acético (0,4 ml) y agua (1,6 ml) se le añadió un exceso de cinco veces de cianato sódico. La reacción se agitó a 60ºC durante 1 h, el producto en bruto se recogió, se lavó con agua, se secó en una corriente de N_{2} y se desetiló mediante el Procedimiento A. El producto se sometió a HPLC de fase inversa (MeCN al 25-90%/H_{2}O) para producir 0,026 g del Compuesto 158 en forma de un polvo de color blanco: HPLC: 3,22 min; MS (ES) m/z 464 (MH+), y 0,037 g del Compuesto 159 en forma de un polvo de color blanco: HPLC: 3,46 min; MS (ES) m/z 507 (MH+).
165 
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Ejemplo 47 bis-(Dietilaminocarbonilmetil) éster del ácido (E)-(estirilcarbamoil)-naftalen-1-il-metil-fosfónico, Comp. 180
A una solución del Compuesto 37 (0,21 g, 0,53 mmol) y N,N-dietil-2-hidroxiacetamida (0,15 g, 1,17 mmol) en piridina (5 ml) se le añadió 1-(mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT; 0,47 g, 1,59 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3,5 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con KHSO_{4} 1 N (ac.), NaHCO_{3} (ac.) saturado y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, acetona al 0-30%/heptano) para producir 0,07 g del Compuesto 180 en forma de un sólido de color amarillo: HPLC: 3,88 min; MS (ES) m/z 594 (MH+).
166
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 47, se prepararon los siguientes compuestos:
167 
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Ejemplo 48 2-Óxido de (E)-2-(estirilcarbamoil-naftalen-1-il-metil)-1,3,2-dioxafosforinano, Comp. 178
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 47, el Compuesto 37 (0,10 g, 0,27 mmol), 1,3-propanodiol (0,02 g, 0,27 mmol) y MSNT (0,48 g, 1,62 mmol) en piridina (5 ml) proporcionaron 0,01 g del Compuesto 178, en forma de un polvo de color blanco: HPLC: 3,52 min; MS (ES) m/z 408 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 48, se preparó el siguiente compuesto:
168
Ejemplo 49 Dietil-carbamoilmetil éster del ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfínico, Comp. 185
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 47, el Compuesto 17 (0,25 g, 0,57 mmol), N,N-dietil-2-hidroxi-acetamida (0,37 g, 2,86 mmol) y MSNT (0,25 g, 0,86 mmol) en piridina (5 ml) proporcionaron 0,14 g del Compuesto 185, en forma de un polvo de color blanco (-3:1 mezcla de diastereómeros). HPLC: 4,03 min (24%), 4,11 min (76%); MS (ES) m/z 555 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 49, se preparó el siguiente compuesto:
169
Ejemplo 50 (2-Aminoetil) éster del ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfínico, Comp. 184
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 47, el Compuesto 17 (0,27 g, 0,61 mmol), N-Boc-etanolamina (0,11 g, 0,67 mmol) y MSNT (0,54 g, 1,83 mmol) en piridina (5 ml) proporcionaron 0,27 g del Compuesto 50a, en forma de un polvo de color blanco: (\sim2:1 de mezcla de diastereómeros). HPLC: 4,17 min (22%), 4,20 min (46%); MS (ES) m/z 585 (MH+).
Una solución del Compuesto 50a (0,27 g, 0,46 mmol) en 3 ml de TFA se agitó durante 30 min y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN al 30-90%/H_{2}O) para proporcionar 0,12 g del Compuesto 184 en forma de un polvo de color blanco (sal TFA; -1:1 de mezcla de diastereómeros por ^{1}H RMN); HPLC: 3,17 min; MS (ES) m/z 485 (MH+).
170
Ejemplo 51 bis-(Terc-butil-carboniloximetil) éster del ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfónico, Comp. 186 y (terc-butilcarboniloximetil) éster del ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfónico, Comp. 187
Una solución del Compuesto 2 (0,25 g, 0,56 mmol), trietilamina (0,31 ml, 2,24 mmol), y pivaloato de clorometilo (0,32 ml, 2,24 g) en DMF (2 ml) se calentó a 60ºC durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. La mezcla del producto en bruto se sometió a HPLC de fase inversa (MeCN al 37,5-90%/H_{2}O) para producir 0,035 g del Compuesto 186 en forma de un polvo de color blanco; HPLC: 4,77 min; MS (ES) m/z 672 (MH+), y 0,16 g del Compuesto 187 que se convirtió en su sal trometamina por tratamiento de una solución de metanol del Compuesto 186 con 1 equiv. de tris-(hidroximetil) metilamina. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar la sal trometamina del Compuesto 187 en forma de un polvo de color blanco: HPLC: 5,13 min; MS (ES) m/z 558 (MH^{+}).
171
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia variando los materiales de partida, reactivos y las condiciones usadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 51, se prepararon los siguientes compuestos:
172
Usando el procedimiento del Ejemplo 51, y sustituyendo el Compuesto 37 por el Compuesto 2, se prepararon los siguientes compuestos:
173 
\newpage
Usando el procedimiento del Ejemplo 51, y sustituyendo el Compuesto 17 por el Compuesto 2, se preparó el siguiente compuesto:
175
Los siguientes compuestos pueden prepararse por los expertos en la materia usando Ejemplo 6 seguido de Ejemplo 51, y variando los materiales de partida, reactivos y condiciones usadas: compuestos 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322 y 323.
Los siguientes compuestos pueden prepararse por los expertos en la materia usando Ejemplo 11 seguido de Ejemplo 51, y variando los materiales de partida, reactivos y condiciones usadas: compuestos 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354 y 355.
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Ejemplo 52 2-Óxido de (E)-2-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-1,3,2-dioxafosforinano, Comp. 189
Una solución del Compuesto 1a (1,75 g, 6,69 mmol) y el Compuesto 52a (preparado de acuerdo con JACS 1969, 91 (24), 6838-6841; 1,36 g, 10,04 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; acetona al 0-30%/heptano) para proporcionar 1,0 g del Compuesto 52b en forma de un aceite viscoso: HPLC: 3,03 min; MS (ES) m/z 303 (MH+).
A partir del Compuesto 52b (0,51 g, 1,69 mmol) se prepararon 0,28 g del Compuesto 189 mediante el procedimiento del Ejemplo 1: HPLC: 3,96 min; MS (ES) m/z 484 (MH+).
176
Los siguientes compuestos pueden prepararse por los expertos en la materia usando Ejemplo 52 y variando los materiales de partida, reactivos y condiciones usadas: compuestos 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273,274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346 y 347.
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Ejemplos biológicos experimentales
La utilidad de los compuestos de la presente invención como un inhibidor de serina proteasa y, particularmente, como un inhibidor de quimasa útil para el tratamiento de trastornos inflamatorios o mediados por serina proteasas, puede determinarse de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento.
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Ejemplo 1 Ensayos de hidrólisis catalizados por enzimas
Utilizando espectrofotometría, se midieron las velocidades de hidrólisis catalizadas por enzimas, usando quimasa dérmica humana (Cortex Biochem), un sustrato cromógeno (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem) en tampón acuoso (Tris 450 mM, NaCl 1800 mM, pH 8,0), y un lector de microplaca (Molecular Devices). Se realizaron experimentos del valor de CI_{50} fijando concentraciones de la enzima y del sustrato (enzima 10 nM, sustrato 0,7 mM) y variando la concentración del inhibidor. Los cambios de absorbancia a 405 nM se controlaron usando el programa informático Softmax (Molecular Devices), después de la adición de la enzima, con y sin inhibidor presente a 37ºC durante 30 minutos. El porcentaje de inhibición se calculó comparando las pendientes de reacción iniciales, de las muestras sin inhibidor, con aquellas con inhibidor. Los valores de CI_{50} se determinaron usando un modelo logístico ajustado de cuatro parámetros. El termino "NT" (not tested) indica un compuesto que no se ensayó.
La tabla VI resume los resultados del ensayo para la inhibición de quimasa por los compuestos de la presente invención:
TABLA VI
177
178
179
180 
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Ejemplo 2 Efectos anti-asmáticos en un modelo de asma ovino
La eficacia del Compuesto 17, para el tratamiento del asma, se evaluó en un modelo validado de respuesta asmática inducida por el antígeno Ascaris suum en ovejas conscientes (Abraham, W.M., Pharmacology of allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989, 2, 33-40).
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Protocolo Experimental
Se obtuvieron curvas de respuesta basales (BSL) para carbachol en aerosol a partir de respuestas de control históricas antes de la exposición al antígeno. Se obtuvieron valores basales de resistencia específica pulmonar (SR_{L}) y después se proporcionó a las ovejas una cantidad específica (mg) del compuesto del ensayo como un aerosol inhalado o como una dosis oral en un tiempo específico antes de la exposición al antígeno. Se obtuvieron mediciones de SR_{L}, después de la administración del fármaco, y a continuación las ovejas se expusieron al antígeno Ascaris suum. Las mediciones de SR_{L} se obtuvieron inmediatamente después de la exposición, a cada hora de 1-6 h después de la exposición y a la media hora desde 61/2-8 h después de la exposición. Se obtuvieron mediciones de SR_{L} 24 horas después de la exposición seguido de una exposición posterior de 24 horas con carbachol para medir la hiperreactividad de las vías respiratorias.
El Compuesto 17 se administro como un aerosol a 4,5 mg/dosis (aproximadamente 0,1 mg/kg/dosis, basándose en una oveja de 45 kg), dos veces al día (BID) durante tres días consecutivos, seguido de una dosis el día 4, 0,5 horas antes de la exposición al antígeno. La exposición al antígeno Ascaris suum se proporcionó en el punto temporal cero.
El Compuesto 17 se administró como una solución oral a 15 mg/kg/dosis, dos veces al día (BID) durante tres días consecutivos, seguido de una dosis el día 4, 2 horas antes de la exposición al antígeno. La exposición al antígeno Ascaris suum se proporcionó en el punto temporal cero.
La Figura 1 muestra que, después de la administración por aerosol, la respuesta inicial de las vías respiratorias (0-2 h después de la exposición al antígeno) se mantuvo sin cambios y que la respuesta final de las vías respiratorias (6-8 h después de la exposición al antígeno) estaba completamente obstruida (n=2 ovejas/grupo).
La Figura 2 muestra que la hiperreactividad retardada de las vías respiratorias, medida 24 horas después de la exposición al antígeno, como se mide usando exposición a carbachol, también se obstruyó completamente por el compuesto después de la administración por aerosol.
La Figura 3 muestra que después de la administración oral la respuesta inicial de las vías respiratorias (0-2 h después de la exposición al antígeno) se mantuvo sin cambios y que la respuesta final de las vías respiratorias (6-8 h después de la exposición al antígeno) estaba completamente obstruida (n=2 ovejas/grupo).
La Figura 4 muestra que la hiperreactividad retardada de las vías respiratorias, medida 24 h después de la exposición al antígeno, como se mide usando exposición a carbachol, también se obstruyó completamente por el compuesto después de la administración oral.
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Ejemplo 3 Ensayo farmacocinético para evaluar el potencial de absorción oral Procedimiento General
Ratas macho Sprague Dawley, con un peso de 250-300 g, se mantuvieron en ayuno durante una noche, después se les administró un compuesto, por sonda gástrica, a un nivel de 15 mg/kg. Los compuestos se formularon en hidroxi-beta-ciclo dextrano al 20%.
Mediante punción seno orbital, se extrajeron muestras de sangre (0,5 ml) en tubos de litio heparinizados, 0,5, 1,0 y 2,0 horas después de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron a 2000 rpm durante \sim 3 min para eliminar las células, después se transfirieron aproximadamente 200 \mul de sobrenadante en plasma a un vial transparente, se congeló y después se colocó en hielo seco y se suministró a SFBC Analytical Lbs, para análisis.
Las muestras de plasma se prepararon de la siguiente manera. Para precipitar proteínas, a 100 \mul de plasma, se añadieron doscientos microlitros de acetonitrilo que contenía un patrón interno 1 \muM. Las muestras se centrifugaron a 5000 g durante 5 min y el sobrenadante se eliminó para análisis por LC-MS. Se añadieron doscientos microlitros de agua para ajustar la fuerza del disolvente de la muestra y evitar la máxima fragmentación. Se prepararon patrones de calibración añadiendo volúmenes apropiados de solución madre directamente en el plasma y se trataron de la misma manera que para recoger las muestras de plasma. Para la cuantificación, los patrones de calibración se prepararon en el intervalo de 0,1 a 10 \muM. El análisis LC-MS se realizó usando detección MRM (Control de Reacción Múltiple) de iones característicos para cada candidato farmacológico y patrón interno.
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Datos PK (N=2)
181

Claims (66)

1. Un compuesto de Fórmula (I)
182
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}; 183 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, ciclopropilo cuando n es 0 y uno de R^{2} o R^{3} es fenilo, y cicloalquilo condensado con benzo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con R^{2} y R^{3};
R^{2} es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, metoxi, alcoxi C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, -OCF_{3}, NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquil (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; además, R^{2} es opcionalmente oxi cuando el anillo A es heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo; y, en el que cualquier sustituyente de R^{2} que contiene arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, - NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro;
y, en el que cualquiera de los sustituyentes anteriores de R^{2} que contienen alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{11}R^{12}, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; en el que R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_{1-4} o -NR^{15}R^{16}; o arilo;
R^{15} y R^{16} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo, y dichos R^{15} y R^{16} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
R^{3} es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, -OCF_{3}, -OCH_{2}alquenilo (C_{2-6}), -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C_{1-6})C(=O)Cy, -(NC(=O))_{2}NH_{2}, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, -C(=O)NR^{17}R^{18}, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C_{1-6})Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)alquilo C_{1-6}, -OC(=O)NR^{19}R^{20}, -C(=O)Oarilo, -C(=O)Oheteroarilo, -CO_{2}H, ureido, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi y ariloxi;
donde cualquiera de los sustituyentes de R^{3} anteriores que contienen alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{21}R^{22}, -NH(cicloalquilo), -N(alquilo C_{1-6})(cicloalquilo), -NHCy, -N(alquilo C_{1-6})Cy, arilo, heteroarilo, hidroxi, halógeno, -C(=O)NR^{23}R^{24}, -OC(=O)NR^{25}R^{26}, -C(=O)alcoxi C_{1-4} y -C(=O)Cy;
en los que dichos R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo, en el que el alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) o -Ndialquilo (C_{1-6}); y R^{17} y R^{18}, R^{19} y R^{20}, R^{21} y R^{22}, R^{23} y R^{24}, y R^{25} y R^{26} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}C(=O)alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}C(=O)alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}C(=O)arilo, -C(=O)alquilo (C_{1-6}), -C(=O)alcoxi (C_{1-6}), -C(=O)arilo, -SO_{2}arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; donde la porción de arilo de cualquier sustituyente de Cy que contiene arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, halógeno, hidroxi, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) y -Ndialquilo (C_{1-6}); y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno, o uno a tres sustituyentes oxo; y el heterociclilo está opcionalmente espiro-condensado para dar dicho Cy;
y donde los sustituyentes de R^{3}, alquenilo C_{1-6} y alquinilo C_{1-6}, están opcionalmente sustituidos con arilo o -C(=O) NR^{27}R^{28}; donde dichos R^{27} y R^{28} son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O) alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) o -Ndialquilo (C_{1-6}); o arilo; y R^{27} y R^{28} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; donde los sustituyentes de R^{3}, arilo, heteroarilo y cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{14};
donde R^{14} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro;
y uno cualquiera de los sustituyentes de R^{14} anteriores que contienen alquil C_{1-6}- o alcoxi C_{1-6} está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre -NR^{29}R^{30}, arilo, heteroarilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; donde R^{29} y R^{30} son independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C (=O)alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) o -Ndialquilo (C_{1-6}); o arilo; y R^{29} y R^{30} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
n es 0 ó 1;
W es O o S;
X es hidrógeno o alquilo C_{1-3};
Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en SO_{3}H y P(=O)OR^{5}R^{6};
R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), 1,3-dioxolan-2-ilo, alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}), uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -dialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros;
con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-6} sustituido con dialquilamino (C_{1-6})-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH, y Z-R^{4} es 5-cloro- benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-6} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3}, y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo;
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, heteroarilo, arilo e hidroxi; donde alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), alquilcarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}), uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; y cuando R^{6} es alquilo C_{1-8}, dicho alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos adicionales de halógeno, de forma que uno a tres átomos de halógeno son opcionalmente cloro y uno a siete de los átomos de halógeno son opcionalmente flúor;
donde los sustituyentes heteroarilo y arilo de R^{6} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro;
Z es un sistema de anillos policíclico de siete a quince miembros seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, o cicloalquilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R^{4};
R^{4} es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, arilalquilo (C_{1-6}), arilalquenilo (C_{2-6}), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR^{31}R^{32}, arilo, -CO_{2}H, oxo y ciano; donde alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6} están opcionalmente sustituidos con -NR^{33}R^{34}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; y cada arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiltio C_{1-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, uno a tres átomos de halógeno, hidroxi y nitro;
donde dichos R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), o -Ndialquilo (C_{1-6}); y R^{31} con R^{32}, y R^{33} con R^{34} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
184
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R^{2} y R^{3}.
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4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
185
es un sistema de anillos bicíclico de la fórmula:
186
en el que la porción a^{1} de dicho a^{1}a^{2} está opcionalmente sustituido con R^{2}; y la porción a^{2} está opcionalmente sustituida con R^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que a^{2} es aromático.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
187
se selecciona entre el grupo que consiste en naftilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidronaftilo, indanilo, tetralinilo y benzodioxolilo cuando n es igual a cero; y A se selecciona entre fenilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
188
se selecciona entre naftilo y benzotiazolilo cuando n es igual a cero; y A se selecciona entre fenilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.
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8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2} es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, metoxi, alcoxi C_{2-6}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), -N(dialquilo C_{1-6}), arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi y nitro; donde alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en NR^{11}R^{12}, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos, e hidroxi.
9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2} es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, metoxi, alcoxi C_{2-4}, hidroxi, halógeno y NH_{2}.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2} es alquilo C_{1-4}, halógeno o -NH_{2}.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, -OCH_{2}alquenilo (C_{2-6}), NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C_{1-6})C(=O)Cy, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, -C(=O)NR^{17}R^{18}, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C_{1-6})Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR^{19}R^{20}, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, arilo y ariloxi; donde alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{21}R^{22}, -NHcicloalquilo, -N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, -NHCy, -N(alquil C_{1-6})Cy, arilo, heteroarilo, halógeno, -C(=O)NR^{23}R^{24}, -OC(=O)NR^{25}R^{26}, -C(=O)alcoxi (C_{1-4}) y -C(=O)Cy; donde el alquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con arilo y -C(=O)NR^{27}R^{28}; y, donde el arilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{14}.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -NR^{19}R^{20}, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR^{17}R^{18}, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, halógeno y arilo; en los que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH_{2}, NHCy, o -N(alquil C_{1-4})Cy; y donde el arilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente R^{14}.
13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo; alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; -NH_{2}; -NHC(=O)Cy o halógeno.
14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es NHC(=O)Cy, y Cy es piperadinilo; en el que dicho piperadinilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}C(=O)alquilo C_{1-4}, -alquil C_{1-4}C(=O)alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}C(=O)arilo, -C(=O)alquilo (C_{1-4}), -C(=O)alcoxi (C_{1-4}), -C(=O)arilo, -SO_{2}arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en los que el arilo y la porción de arilo de los alquil C_{1-4}C(=O)arilo, -C(=O)arilo y -SO_{2}arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, hidroxi, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) o -Ndialquilo (C_{1-4}); y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno o un sustituyente oxo.
15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es trifluorometilo, uno o dos átomos de flúor, cloro, metoxi, trifluorometoxi o NH_{2}; además, cuando A es naftilo y n es igual a cero, R^{3} es (4-{[1-(naftalen-2-il-carbonil)-piperadin-4-il-carbonil]-amino}naftalen-2-ilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es hidrógeno.
17. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es P(=O)OR^{5}R^{6}.
18. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}), uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros; y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3} y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}), uno a tres halógenos, o hidroxilo; y arilo; como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6-7 miembros;
y con la condición de que cuando R^{5} es alquilo C_{1-3} sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}) o alquilcarboniltio C_{1-6}, y el sistema de anillo A es distinto de 3,4-difluoro-fenilo cuando n es 1 y Z-R^{4} 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
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20. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}) o dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}); y como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros;
y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3} y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
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21. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, heteroarilo, arilo e hidroxi; en los que alquilo, alcoxi y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-4}), dialquilamino (C_{1-6})-carbonilo e hidroxi; y en los que heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
22. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-8}, heteroarilo, arilo e hidroxi; en el que el alquilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C_{1-3}, arilo o hidroxi; y el alcoxi está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilcarboniloxi C_{1-6}, y dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}); y donde el heteroarilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
23. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxipropilo, fenetilo, benzo[1,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, y dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}).
24. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z es arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico.
25. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolona.
26. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z es indolilo, benzotiofenilo o naftalenilo.
27. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{4} es de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilalquenilo (C_{2-6}), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR^{31} R^{32}, arilo, -CO_{2}H, oxo y ciano; donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en NR^{33}R^{34}, arilo, uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; donde el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo, halógeno, hidroxi y nitro.
28. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{4} es uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo, fenilalquenilo (C_{2-6}) y -C(=O)(2-(4-fenil-piperidin-1-carbonilo)).
29. Un compuesto de Fórmula (Ia)
189
en la que
n es 0 ó 1;
190
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R^{2} y R^{3};
R^{2} es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, metoxi, alcoxi C_{2-6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi y nitro; en los que el alquil C_{1-6} y alcoxi C_{2-6} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -NR^{11}R^{12}, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxilo;
donde los sustituyente alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{2-6} de R^{2} están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{11}R^{12}, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; donde R^{11} y R^{12} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo; en los que el sustituyente alquilo C_{1-6} de R^{11} o R^{12} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_{1-4} y -NR^{15}R^{16};
donde dichos R^{15} y R^{16} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo, y dichos R^{15} y R^{16} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;
R^{3} es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, -OCH_{2}alquenilo (C_{2-6}), NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C_{1-6})C(=O)Cy, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, -C(=O)NR^{17}R^{18}, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C_{1-6})Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR^{19}R^{20}, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo y ariloxi; donde alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{21}R^{22}, -NHcicloalquilo, -N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, -NHCy, -N(alquil C_{1-6})Cy, arilo, heteroarilo, halógeno, -C(=O)NR^{23}R^{24}, -OC(=O)NR^{25}R^{26}, -C(=O)alcoxi (C_{1-4}) y -C(=O)Cy; donde el alquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con arilo y -C(=O)NR^{27}R^{28}; y, en el que el arilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{14}.
Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}C(=O)alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}C(=O)alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}C(=O)arilo, -C(=O)alquilo C_{1-6}, -C(=O)alcoxi (C_{1-6}), -C(=O)arilo, -SO_{2}arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en los que el arilo y la porción de arilo de el alquil C_{1-6}C(=O)arilo, -C(=O)arilo y -SO_{2}arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) o -Ndialquilo (C_{1-6}); y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno o uno a tres sustituyentes oxo; y, donde el heterociclilo está opcionalmente espiro-condensado para dar dicho Cy;
R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con NH_{2},
-NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-6}), -Ndialquilo (C_{1-6}), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros;
y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con dialquilamino (C_{1-6})-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-6} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3} y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-8}, heteroarilo, arilo e hidroxi; en los que el alquilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C_{1-3}, arilo o hidroxi; y el alcoxi está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilcarboniloxi C_{1-6} y dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}); y donde el heteroarilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
Z es arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico; en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con el grupo R^{4}; R^{4} es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}. alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilalquenilo (C_{2-6}), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR^{31}R^{32}, arilo, -CO_{2}H, oxo, y ciano; donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{33}R^{34}, arilo, uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; en los que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo, halógeno, hidroxi y nitro;
donde dichos R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6} y arilo, en los que el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), o -Ndialquilo (C_{1-6}); y R^{31} con R^{32}, y R^{33} con R^{34} se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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30. El compuesto de la reivindicación 29 en el que
191
se selecciona entre el grupo que consiste en naftilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidronaftilo, indanilo, tetralinilo y benzodioxolilo cuando n es igual a cero; y A se selecciona entre fenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.
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31. El compuesto de la reivindicación 29 en el que
192
se selecciona entre fenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.
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32. El compuesto de la reivindicación 31 en el que R^{2} es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, metoxi, alcoxi C_{2-4}, hidroxi, halógeno y -NH_{2}.
33. El compuesto de la reivindicación 32 en el que R^{3} es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -NR^{19}R^{20}, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR^{17}R^{18}, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, halógeno y arilo; en el que alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH_{2}, -NHCy, o -N(alquil C_{1-4})Cy; y en el que arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionado entre R^{14}.
34. El compuesto de la reivindicación 33 en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}) o dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}); y como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros;
y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con dialquilamino (C_{1-6})-carbonil o cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3} y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
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35. El compuesto de la reivindicación 34 en el que R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxipropilo, fenetilo, benzo[1,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, y dialquilamino (C_{1-6})-carbonilo.
36. El compuesto de la reivindicación 35 en el que Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolonilo.
37. El compuesto de la reivindicación 36 en el que R^{4} es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, arilalquenilo (C_{2-6}), halógeno y -C(=O)Cy; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno o alcoxi C_{1-4}.
38. El compuesto de la reivindicación 29 en el que
193
es un sistema de anillo de la fórmula:
194
en la que la porción de a^{1} de dicho a^{1}a^{2} está opcionalmente sustituida con R^{2}; y la porción a^{2} está opcionalmente sustituida con R^{3} y n es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
39. El compuesto de la reivindicación 38 en el que la porción a^{2} es aromática y
195
se selecciona entre el grupo que consiste en naftilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidronaftilo, indanilo, tetralinilo y benzodioxolilo.
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40. El compuesto de la reivindicación 39 en el que R^{2} es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, metoxi, alcoxi C_{2-4}, hidroxi, halógeno y -NH_{2}.
41. El compuesto de la reivindicación 40 en el que R^{3} es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -NR^{19}R^{20}, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR^{17}R^{18}, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_{1-6})cicloalquilo, halógeno y arilo; en el que alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH_{2}, NHCy, o -N(alquil C_{1-4})Cy; y en el que arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente R^{14}.
42. El compuesto de la reivindicación 41 en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alquilcarboniltio C_{1-6}, alquilaminocarbonilo (C_{1-6}), o dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}); y como alternativa, cuando R^{6} es alcoxi C_{1-8}, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros;
con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_{1-6}) en el que el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es OH y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R^{5} es distinto de alquilo C_{1-3} sustituido con alquilcarboniltio C_{1-6} cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R^{6} es CH_{3} y Z-R^{4} es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
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43. El compuesto de la reivindicación 42 en el que R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxipropilo, fenetilo, benzo[1,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi, y alcoxi C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_{1-6}, y dialquilamino (C_{1-6})-carbonilo.
44. El compuesto de la reivindicación 43 en el que Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolona.
45. El compuesto de la reivindicación 44 en el que R^{4} es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, arilalquenilo (C_{2-6}), halógeno y -C(=O)Cy; donde el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno o alcoxi C_{1-4}.
46. El compuesto de la reivindicación 29 en el que R^{1}, el anillo A, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, Z y R^{4} se seleccionan dependientemente entre el grupo que consiste en
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218
219 
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47. Los compuestos de la reivindicación 29 en la que los compuestos tienen una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste:
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220
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228 
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48. Los compuestos de la reivindicación 29 en la que los compuestos tienen una fórmula:
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229
230
231
232
233
234
235
236
237
238 
\newpage
49. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
50. Una composición fabricada mezclando el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
51. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48 para su uso en terapia.
52. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48 para la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por quimasa seleccionado del grupo que consiste en rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, soriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, hipercardia, infarto de miocardio, lesión por insuficiencia cardiaca asociada con infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arteriosclerosis, saroidosis, estenosis o restenosis vascular, (por ejemplo asociado con lesión vascular, angioplastia, endoprótesis vasculares o injertos vasculares), fibrosis pulmonar, fibrosis renal (por ejemplo asociada con glomerulonefritis), fibrosis hepática, formación de adhesiones posquirúrgicas, esclerosis sistémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, penfigoide vesicular y ateroesclerosis.
53. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48 para la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por quimasa en el que el trastorno mediado por quimasa se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, enfisema pulmonar y lesión pulmonar aguda.
54. El uso de la reivindicación 52 en el que el trastorno mediado por quimasa es fibrosis pulmonar.
55. El uso de la reivindicación 52 en el que el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
56. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 29 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
57. Una composición fabricada mezclando el compuesto de la reivindicación 29 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
58. El uso de un compuesto de la reivindicación 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por quimasa seleccionado del grupo que consiste en rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, soriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, hipercardia, infarto de miocardio, lesión por insuficiencia cardiaca asociada con infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arteriosclerosis, saroidosis, estenosis o restenosis vascular (asociada, por ejemplo, con lesión vascular, angioplastia, endoprótesis vasculares o injertos vasculares), fibrosis pulmonar, fibrosis renal (asociada, por ejemplo, con glomerulonefritis), fibrosis hepática, formación de adhesiones posquirúrgicas, esclerosis sistémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, penfigoide vesicular y ateroesclerosis.
59. El uso de un compuesto de la reivindicación 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por quimasa, en el que el trastorno mediado por quimasa se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, enfisema pulmonar y lesión pulmonar aguda.
60. El uso de la reivindicación 58, en el que el trastorno mediado por quimasa es fibrosis pulmonar.
61. El uso de la reivindicación 58 en el que el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
62. Un compuesto de Fórmula Ia seleccionado entre el grupo que consiste en:
239
2390
63. Un compuesto de la reivindicación 62 que es
240 
\newpage
64. Un compuesto de la reivindicación 62 que es:
241
65. Un compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula II
242
en la que Y es -SO_{3}H.
\vskip1.000000\baselineskip
66. Un compuesto de la reivindicación 62 que es:
243
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