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KR20060113792A - 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된제조 방법 - Google Patents

순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된제조 방법 Download PDF

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KR20060113792A
KR20060113792A KR1020067020069A KR20067020069A KR20060113792A KR 20060113792 A KR20060113792 A KR 20060113792A KR 1020067020069 A KR1020067020069 A KR 1020067020069A KR 20067020069 A KR20067020069 A KR 20067020069A KR 20060113792 A KR20060113792 A KR 20060113792A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
carbazolone
solution
ondansetron
precipitate
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020067020069A
Other languages
English (en)
Inventor
라리도르 하다스
엘리에제르 바카르
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20060113792A publication Critical patent/KR20060113792A/ko
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Abstract

본 발명은 디메틸아미노-메틸-카르바졸론 및 온단세트론 기제의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순도 99.0% 이상인 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 제조하는 재결정화 방법에 관한 것이다.
온단세트론, 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물, 디메틸아미노-메틸-카르바졸론

Description

순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된 제조 방법{AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARING PURE ONDANSETRON HYDROCHLORIDE DIHYDRATE}
관련 출원의 상호 참고문헌
본 출원은 2001년 1월 11일자 출원된 가명세서 출원 제60/261,051호의 우선권의 이익을 주장하는 것으로서, 그 전체가 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있다.
본 발명은 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 온단세트론(ondansetron) 기제의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 재결정화시켜 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온이라고도 공지되어 있는 온단세트론은 효능이 우수하고 선택성이 높은 세로토닌 (5-HT3, 5-히드록시트르프타민 수용체 3) 길항약으로서 다음의 화학식으로 표시된다.
Figure 112006070565586-PAT00001
온단세트론은 특히 항암 화학요법에 있어서 구토 억제제, 그리고 기타 항우울제, 편두통 억제제 및 항정신성 제제로서 현재 유용하게 사용되고 있다. 이는 또한 알츠하이머병에서와 같은 인지 장애의 완화, 비염 및 정신 질환의 치료 및 불면증의 치료 및 마약에 대한 의존성을 억제하는데에 일반적으로 사용되고 있다.
글락소 그룹 리미티드에 양도된 미국 특허 제4,695,578호에는 온단세트론의 제조 방법 및 이의 용도가 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법에 의하여 제조된 온단세트론은 불순물 및 부산물 예컨대, 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온을 함유한다.
그러므로, 의학적 용도의 기준에 부합하는 고순도의 온단세트론의 제조 방법을 지속적으로 개선시킬 필요가 있다.
온단세트론의 공지된 제조 방법으로는 약학적 등급의 고순도 및 색상을 얻지못한다. 본 발명의 목적은 고순도(즉, 약 99.0% 이상) 및 개선된 색상에 대한 당 업계의 요구를 충족시키는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 실질적으로 어떠한 불순물 및 부산물 예컨대, 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온(예, 엑소-메틸렌 부산 물)도 함유하지 않는 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 제조하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 순도 약 99.0% 이상인 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 제조하는 것이다. 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물은 순도 약 99.5% 이상인 것이 바람직하다. 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물은 순도가 약 99.9% 이상인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 다른 목적은 다음의 단계들을 포함하는, 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조 방법을 제공하는 것이다.
a) 메틸-카르바졸론 용액을 제조하는 단계 ;
b) 이 용액을 디메틸아미노 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에 가열하는 단계 ;
c) 이 용액을 염기화시켜 침전물을 형성시키는 단계 ;
d) 이 용액으로부터 침전물을 분리하여 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 얻는 단계 ; 및
e) 이 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 건조시키는 단계.
본 발명의 다른 목적은 다음의 단계들을 포함하는, 온단세트론 기제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
a) 메틸-이미다졸 및 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 용액을 제조하는 단계 ;
b) 이 용액을 가열하는 단계 ;
c) 온단세트론 기제를 함유하는 침전물을 분리하는 단계
d) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및
e) 이 침전물을 건조시켜 순수한 온단세트론 기제를 얻는 단계.
단계 e) 다음에는 활성탄 및 메탄올 존재하에서의 온단세트론 기제의 재결정화 단계를 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 목적은 다음의 단계들을 포함하는, 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
a) 온단세트론 기제 용액을 제조하는 단계 ;
b) 이 용액을 염화수소로 산성화시켜 침전물을 형성시키는 단계 ;
c) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및
d) 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 결정화시키는 단계.
본원에 사용된 "엑소-메틸렌 부산물"이라는 용어는 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온을 의미하는 것이다. 이는 온단세트론 제조에 있어서 주로 생성되는 불순물 중 하나이다. 온단세트론 제조시 생성되는 다른 불순물로는 이량체 엑소-메틸렌 부산물이 있다.
다른 언급이 없다면, "%"는 "중량%"를 의미한다.
본원에 사용된 "순수한 온단세트론"이라는 용어는 실질적으로 엑소-메틸렌 부산물을 함유하지 않으며 순도 약 99.0% 이상의 온단세트론을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "염화수소"라는 용어는 염화수소 기체 또는 염화수소 기체의 수용액을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "당량"이라는 용어는 몰 당량을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "진공 증류"라는 용어는 혼합물을 진공 필터에 통과시켜 액체로부터 고체를 분리하는 것을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "환류"라는 용어는 증류 또는 액체-액체 추출에서와 같이, 화학 공정 진행시 생성물 스트림중 일부가 공정으로 되돌아와서 전환율 또는 회수율을 증가시키는 것을 보조할 수 있는 것을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "필터 케이크"라는 용어는 액체로부터 분리되어 가압 여과후 필터상에 잔류하는 농축 고체 또는 반고체를 의미하는 것이다.
본 발명은 순도 99.0% 이상의 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 상기 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 순도는 99.5% 이상인 것이 더욱 바람직하다. 상기 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 순도는 99.9% 이상인 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 개선된 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 온단세트론 기제의 개선된 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된 제조 방법을 제공한다.
디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조
본 발명은 다음의 단계들을 포함하는, 디메틸 아미노-메틸-카르바졸론의 제조 방법을 제공한다.
a) 하기 화학식 1의 메틸-카르바졸론의 용액을 제조하는 단계 ;
b) 디메틸아미노 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에 상기 용액을 가열하는 단계 ;
c) 상기 용액을 염기화하여 침전물을 형성시키는 단계 ;
d) 이 용액으로부터 침전물을 분리하여 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 얻는 단계 ; 및
e) 이 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 건조시키는 단계.
Figure 112006070565586-PAT00002
(상기 식중, R은 C1∼4알킬임)
상기 가열 단계중, 용액은 유기 용매중 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에 가열된다. 상기 유기 용매는 아세트산인 것이 바람직하다.
1 당량의 메틸-카르바졸론은 약 1.1 ∼ 약 1.5 당량의 디메틸아민-하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드와 함께 환류되는 것이 바람직하다. 1 당량의 메틸-카르바졸론은 약 1.2 당량의 디메틸아민-하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드와 함께 환류되는 것이 가장 바람직하다. 상기 가열 단계중 포름알데히드는 환류 반응에서 파라포름알데히드를 대신하여 사용될 수 있다.
1 당량의 메틸-카르바졸론은 약 4 ∼ 약 16 부피의 아세트산과 함께 환류되는 것이 바람직하다. 1 당량의 메틸-카르바졸론은 약 4 부피의 아세트산과 함께 환 류되는 것이 가장 바람직하다.
상기 가열 단계는 약 70∼약 100℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 가열 단계는 약 80∼약 90℃의 온도에서 수행되는 것이 가장 바람직하다.
상기 가열 단계는 약 6∼약 24 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 상기 가열 단계는 약 6∼약 12 시간 동안 수행되는 것이 가장 바람직하다.
상기 분리 단계는 여과법을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다.
상기 가열 단계는 진공 증류법 또는 추출법을 사용하지 않고 수행되는 것이 바람직하다. 상기 진공 증류법 또는 추출법을 사용하지 않고 수행된 가열 단계는 시종일관 순도가 더욱 높은 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 생성한다.
본 발명은 또한 아세톤중에서 필터 케이크를 용해시키는 단계 및 활성탄 및 염화수소 처리 단계를 추가로 포함하는, 순수한 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조 방법을 제공한다.
물은 약 45%의 수산화나트륨(NaOH)으로 용액을 pH 범위 약 13∼약 14의 염기성으로 만드는 염기화 단계에 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 염기화 단계는 셀라이트(10%) 필터의 존재하에 무수 상태에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 무수 케이크는 아세톤중에 용해된다. 상기 용해된 케이크는 활성탄 및 염화수소로 처리되어 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 침전시키는 것이 바람직하다.
온단세트론 기제의 제조
본 발명은 다음의 단계들을 포함하는, 온단세트론 기제의 합성 방법을 제공 한다.
a) 하기 화학식 2의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론 및 메틸-이미다졸의 용액을 제조하는 단계 ;
b) 이 용액을 가열하는 단계 ;
c) 이 용액으로부터 온단세트론 기제를 함유하는 침전물을 분리하는 단계 ;
d) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및
e) 이 침전물을 건조시켜 온단세트론 기제를 얻는 단계.
Figure 112006070565586-PAT00003
(상기 식중, R은 C1∼4알킬임)
본 발명은 활성탄 및 메탄올의 존재하의 재결정화 단계를 추가로 포함하는, 실질적으로 순수한 온단세트론 기제의 합성 방법을 추가로 제공한다.
메틸-이미다졸 및 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 용액 제조 단계에 있어서, 약 4∼약 6 당량의 메틸-이미다졸을 1 당량의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론에 첨가하는 것이 바람직하다. 약 5 당량의 메틸-이미다졸을 1 당량의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론에 첨가하는 것이 가장 바람직하다.
상기 제조 단계는 10%의 셀라이트의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명은 (상기 단계 e) 수행후) 활성탄 및 메탄올의 존재하에 온단세트론 기제를 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는 온단세트론 기제의 제조 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 제조를 위한 결정화
본 발명은 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된 제조 방법을 제공한다. 특히, 상기 제조 방법은 물과 활성탄을 사용하여 유기 용매의 부재하에서 온단세트론 기제로부터 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 결정화시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 결정화 방법은 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 순도를 상당히 증가시키고 엑소-메틸렌 부산물 불순물의 함량을 상당량 낮춘다. 상기 결정화 단계는 1∼3회 수행하는 것이 바람직하다. 상기 결정화 단계는 2회 수행하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 다음의 단계들을 포함하는, 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 결정화 방법을 제공한다.
a) 온단세트론 기제 용액을 제조하는 단계 ;
b) 상기 용액을 염화수소로 산성화시켜 침전물을 형성시키는 단계 ;
c) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및
d) 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 결정화시키는 단계.
상기 용액 제조 단계는 온단세트론 기제에 약 3∼약 7 부피의 물을 첨가하여 수행하는 것이 바람직하다. 상기 용액 제조 단계는 온단세트론 기제에 약 5 부피의 물을 첨가하여 수행되는 것이 가장 바람직하다.
상기 산성화 단계는 염산을 첨가하여 수행하는 것이 바람직하다. 약 1.0∼1.4 당량의 약 32%(v:v) 염산을 첨가하여 침전을 유도시키는 것이 바람직하다. 약 1.1 당량의 약 32%(v:v) 염산을 첨가하여 침전을 유도시키는 것이 가장 바람직하다. 상기 산성화 단계는 pH 약 1∼약 4에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 산성화 단계는 pH 약 3에서 수행되는 것이 가장 바람직하다.
상기 세척 단계는 이소프로판올을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 침전물을 세척하는데에 상기 이소프로판올을 약 5∼약 15 ㎖ 사용하는 것이 바람직하다. 침전물을 세척하는데에 상기 이소프로판올을 약 10 ㎖ 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 결정화 단계는 약 3∼약 5 부피의 물을 첨가하여 결정화를 유도함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 결정화를 유도하는데에 약 4 부피의 물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 결정화 단계는 활성탄의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 상기 활성탄은 SX-2, CA-1, CXV 및 SX-1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 결정화 단계는 약 5∼약 15%의 SX-1 활성탄의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 상기 결정화 단계는 약 10%의 SX-1 활성탄의 존재하에 수행되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 다음의 실시예들을 통하여 상세히 설명될 수 있다. 본 발명은 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 결코 아니다. 당업자는 목적 결과를 얻기 위하여 예시된 제조 방법을 변형시키는 것을 이해할 것이다.
실시예 1 : 순수한 디메틸아미노-메틸-카르바졸론 염의 제조
빙초산 180 ㎖에 메틸-카르바졸론 45 g(0.226 mole, 1.0 당량), 디메틸아민 하이드로클로라이드 22.4 g(0.275 mole, 1.22 당량) 및 파라포름알데히드 9 g(0.3 mole, 1.33 당량)을 첨가하였다.
이 반응을 12 시간 동안 약 80 ±2℃로 유지시킨 다음, 물 540 ㎖ 및 고유속 물질(highflow) 4.5 g을 반응기에 도입시키고, 배취를 약 10℃로 냉각시킨 다음, 배취 온도는 약 25℃를 넘지 않도록 하면서 45% NaOH를 사용하여 이를 염기성, 즉 pH 약 13 ∼약 14로 만들었다.
이후 상기 배취를 약 5∼약 10℃에서 1 시간 더 교반하여, 고유속 물질과 함께 생성된 침전물을 수집후 그 중량이 일정하게 유지될 때까지 약 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 고유속 물질을 함유하는 미정제 생성물을 얻었다.
상기 미정제 생성물을 990 ㎖ 아세톤중 SX-1형(NORIT社) 활성탄 3.3 g으로 처리하여, 여과하고, 이를 약 25℃로 냉각시킨후, pH 약 3이 될 때까지 아세톤 용액중에서 염산으로 발포시키고, 배취를 약 0∼약 5℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 30분 동안 유지시키고, 여과한 다음, 아세톤 약 20 ㎖로 세척한후, 중량이 일정하게 유지될 때까지 약 50℃의 오븐에서 건조시킨 결과, 디메틸아미노-메틸-카르바졸론-HCl 49.6 g을 얻었다.
실시예 2 : 순수한 온단세트론 기제의 제조
물 330 ㎖에 디메틸아미노-메틸-카르바졸론-HCl 33 g(0.112 mole, 1 당량), 고유속 물질 3.3 g 및 메틸-이미다졸 46.3 g(0.563 mole, 5 당량)을 첨가하였다.
이 반응물을 12 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 약 5∼10℃로 냉각시킨후, 침전물을 여과하고, 이를 3 ×300 ㎖의 물로 세척하고 약 60℃의 진공 오븐에서 중량이 일정하게 유지될 때까지 건조시켜 고유속 물질을 함유하는 미정제 화합물을 얻었다.
상기 미정제 화합물을 930 ㎖ 메탄올중 SX-1형(NORIT社) 활성탄 1.5 g으로 처리하여, 고유속 물질 및 활성탄으로부터 여과(고온 여과)하고, 이를 1 시간 동안 약 0∼약 5℃에서 결정화시켰다. 고온 여과는 약 60℃에서의 여과로서, 메탄올의 비점 근방의 온도(즉 65℃)에서 메탄올을 사용하여 수행되었다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 이를 2 ×20 ㎖의 냉각 메탄올로 세척한 다음, 약 60℃의 진공 오븐에서 중량이 일정하게 유지될 때까지 건조시킨 결과, 온단세트론 기제 21.3 g을 얻었다.
실시예 3 : 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 제조
물 100 ㎖에 온단세트론 기제 20 g을 첨가하였다. 교반된 현탁액에 약 32% 염산(HCl) 7.5 ㎖(1.1 당량)를 첨가하였다. 약간 발열성인 반응이 진행되었는데, 이때 현탁액은 거의 투명하게 변하였으며 침전물이 형성되기 시작하였다.
반응물을 냉각시키고 약 3∼5 ℃로 유지시키면서, 이를 추가로 1 시간 동안 여과하고, 냉각 이소프로판올 약 10 ㎖로 세척한 다음, 진공하에 약 50℃에서 건조시켰다.
실시예 4 : 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 재결정화
온단세트론-HCl-2H2O를 약 95℃에서 30분 동안 1:4 w/v의 물 및 약 10% w/w 활성탄 SX-1형(NORIT社)로부터 2회 결정화시킨 후, 여과(고온 여과)시키고, 이를 1 부피의 온수로 세척한 다음, 약 5℃로 냉각시키고, 약 1 시간 동안 이 온도를 유지시켰다. 이후 결정을 수집하고, 이를 약 10 ㎖의 냉각 이소프로판올로 세척하여 건조시킨 결과, 순수한 온단세트론-HCl-2H2O를 얻었다. 얻어진 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 HPLC로 측정한 결과 순도가 99.0% 이상임을 알 수 있었다. 얻어진 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물은 엑소-메틸렌 부산물을 0.01% 미만으로 함유하였거나 또는 이를 감지할 수 없을 정도로 함유하였다.
본 발명의 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물은 실질적으로 어떠한 불순물 및 부산물 예컨대, 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-온(예, 엑소-메틸렌 부산물)도 함유하지 않는 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물이다.
또한, 본 발명의 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 제조방법에 따르면, 순도 약 99.0% 이상인 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조방법에 따르면, 비교적 순수한 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 온단세트론 기제의 제조방법에 따르면, 비교적 순수한 온단 세트론 기제를 용이하게 제조할 수 있다.

Claims (22)

  1. a) 하기 화학식 1의 메틸-카르바졸론의 용액을 제조하는 단계 ;
    b) 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에 상기 용액을 가열하는 단계 ;
    c) 상기 용액을 염기화시켜 침전물을 형성하는 단계 ;
    d) 이 용액으로부터 침전물을 분리하는 단계 ; 및
    e) 이 침전물을 건조시키는 단계
    를 포함하는 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112006070565586-PAT00004
    (상기 식중, R은 C1∼4알킬임)
  2. 제1항에 있어서, 상기 R은 메틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 약 70∼약 100℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 약 80∼약 90℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 약 6∼약 24 시간 동안 실시하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 약 6∼약 12 시간 동안 실시하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 아세트산 중에서 실시하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 1.1∼약 1.5 당량의 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에서 가열하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 1.2 당량의 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 포름알데히드의 존재하에서 가열하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 1.1∼약 1.5 당량의 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 포름알데히드의 존재하에서 가열하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 1.2 당량의 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 포름알데히드의 존재하에서 가열하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 4∼약 6 부피의 아세트산의 존재하에서 가열하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을 약 4 부피의 아세트산의 존재하에서 가열하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 메틸-카르바졸론 용액을 약 45%의 수산화나트륨에 의하여 염기화하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 용액을 pH 약 13∼약 14로 염기화하는 것인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 염기화 단계는 10% 셀라이트의 존재하에 실시하는 것인 방법.
  17. a) 하기 화학식 2의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론 및 메틸-이미다졸의 용액 을 제조하는 단계 ;
    b) 이 용액을 가열하는 단계 ;
    c) 이 용액으로부터 온단세트론 기제를 함유하는 침전물을 분리하는 단계 ;
    d) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및
    e) 이 침전물을 건조시켜 온단세트론 기제를 얻는 단계
    를 포함하는, 온단세트론 기제의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure 112006070565586-PAT00005
    (상기 식중, R은 C1∼4알킬임)
  18. 제17항에 있어서, 상기 용액은, 1 당량의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론에 약 4∼약 6 당량의 메틸-이미다졸을 첨가하여 제조하는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 용액은, 1 당량의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론에 약 5 당량의 메틸-이미다졸을 첨가하여 제조하는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 용액은, 10% 셀라이트의 존재하에 제조하는 것인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 온단세트론 기제의 재결정화 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 재결정화 단계는 활성탄 및 메탄올의 존재하에 실시하는 것인 방법.
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