KR20060110867A - 독시플루리딘의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 루이스 산의 존재하에 불활성 유기 용매중에서 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 결합 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 독시플루리딘의 제조 방법으로서, 0℃ 미만의 온도에서 루이스 산을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 수율이 높고 불순물 형성이 감소된 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
화학식 Ⅲ
화학식 Ⅳ
Description
본 발명은 독시플루리딘의 제조 방법, 더욱 특별하게는 수율이 높고 불순물의 형성이 감소된 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
독시플루리딘, 또는 5'-데옥시-5-플루오로유리딘은 통상적으로 항종양제로서 사용되는, 세포증식 억제 활성을 갖는 하기 화학식 Ⅰ의 공지된 화합물이다(문헌[Merck Index No. 3471, 13th Ed. 2001]):
독시플루리딘의 다양한 제조 방법이 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 제 4340729 호에 기술된 방법이 본원에서 특히 중요하다.
따라서, 본원은 하기 반응식 Ⅰ에 따라서, 5'에서 개질되고 적절하게 보호된 리보스 유도체(화학식 Ⅲ)와 활성화된 5-플루오로우라실(화학식 Ⅳ) 사이의 결합 반응을 필수적으로 포함하는 독시플루리딘의 제조 방법을 기술한다:
상기 결합 방법(3단, 27~36행)은 실온 이하에서, 바람직하게는 빙냉하에, 트라이메틸실릴트라이플루오로메탄설폰에이트 또는 테트라클로라이드와 같은 루이스 산의 존재하에 불활성 유기 용매중에서 일어난다.
실험적인 부분(5단, 34~60행)은, 특히 트라이메틸실릴트라이플루오로메탄설폰에이트에 의해 촉매화되고, 빙욕의 온도에서 수행된, 5-데옥시-1,2,3-트라이-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드(R 및 R'가 아세틸인 화학식 Ⅲ) 및 2,4-비스(트라이메틸실릴)-5-플루오로우라실 사이의 결합 반응을 기술한다.
그러나, 미국 특허에서 기술된 반응은, 특히 대량 생산 규모 사용의 관점에서 완전히 만족스럽지는 않다.
실제로, 트라이메틸실릴트라이플루오로메탄설폰에이트의 존재하에 동일한 반 응을 반복하는 것과 양자택일적으로 주석 테트라클로라이드를 촉매로서 사용하는 것 둘다에서, 본 발명자들은 상당한 양의 불순물의 형성을 관찰하였고, 불순물은 무엇보다도 수율의 감소를 야기하고, 더욱이 최종 생성물을 단리시키고 정제하는 과정을 복잡하게 한다. 미국 특허 제 4340729 호에 기술된 조건에서 발생한 이러한 부반응은 특히 반응이 주석 테트라클로라이드로 촉매화된 경우에 발표되었다: 이러한 경우에서, 실제로, 매우 복잡한 반응 혼합물이 수득되고, 이때 제거하기 어려운 부산물은, 면적(HPLC)에 의하여 계산되어, 혼합물의 약 11%로 나타나고, 반면에 목적 생성물(R이 아세틸인 화학식 Ⅱ)은 70% 이하로 된다(표 1 참조).
본 발명자들은, 놀랍게도, 산업적으로 적용될 수 있는 간단한 방식으로 결합 반응의 수율을 상당히 증가시키고 부산물의 형성을 감소시키는 것이 가능하고, 따라서 조질 생성물을 과도한 조작없이 순수하게 단리시켜 탈보호의 후속 단계에 사용될 수 있는 것을 발견하였다. 이러한 단순화가 산업적인 규모로 적용될 때, 공정 시간 및 비용 둘다의 상당한 감소를 야기함은 당업자에게 명백하다.
그러므로, 본 발명의 목적은 루이스 산의 존재하에 불활성 유기 용매중에서 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 결합시켜 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득하는 반응을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 독시플루리딘의 제조 방법으로서, 루이스 산을 0℃ 미만, 바람직하게는 -10℃ 미만, 더욱 바람직하게는 약 -15℃ 내지 -20℃의 온도에서 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조 방법이다:
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R은 선택적으로 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕실 또는 할로겐으로 치환된, 선형 또는 분지형 지방족 C1-C5 아실이고,
R'는 R 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬이고, R 및 R'는 동일하거나 상이하고,
R''는 동일하거나 상이하고, C1-C6 알킬 또는 페닐이다.
바람직하게는, 촉매의 첨가가 완료될 때, 그 후 반응 혼합물은 가변의 시간동안, 바람직하게는 약 2시간 이상동안, 더욱 바람직하게는 약 4시간 이상동안 동일한 온도에서 유지된다.
R 및 R'가 바람직하게는 아실, 더욱 바람직하게는 아세틸인 화학식 Ⅲ, 및 R''가 바람직하게는 서로 동일하고 바람직하게는 메틸인 화학식 Ⅳ의 출발 화합물은, 예를 들어 미국 특허 제 4340729 호에 기술된 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
사용된 루이스 산은 바람직하게는 트라이메틸실릴트라이플루오로메탄설폰에이트 또는 주석 테트라클로라이드, 더욱 바람직하게는 주석 테트라클로라이드이다.
본 발명에 따른 바람직한 불활성 유기 용매는 염소화된 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 또는 방향족 용매, 바람직하게는 톨루엔이고, 더욱 바람직하게는 염소화된 용매이다.
R이 바람직하게는 아실, 더욱 바람직하게는 아세틸인 본 반응의 결합 생성물(화학식 Ⅱ)을, 예를 들어 미국 특허 제 4340729 호에 기술된 바와 같이, 그 후 특정, 미리 선택된 보호 기의 제거를 위한 탈보호의 적절한 공지 반응에 직접 제공 하여 독시플루리딘을 수득할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 주석 테트라클로라이드는 -10℃ 미만으로 냉각된 염소화된 용매중에서 R''가 메틸인 화학식 Ⅳ의 화합물, 및 R 및 R'가 아세틸인 화학식 Ⅲ의 화합물의 혼합물에 첨가되고, 혼합물은 2시간동안 교반되면서 상기 온도에서 유지되고, 그 후 선택적으로 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 반응하도록 방치된다.
하기 실시예는 본 발명의 더 나은 설명을 위해 제공된다.
실시예 1
2',3'-다이아세틸-5'-데옥시-5-플루오로유리딘(R이 아세틸인 화학식 Ⅱ)
(A) 본 발명에 따른 제조
메틸렌 클로라이드(520㎖)에 5-플루오로우라실(65g), 트라이메틸클로로실레인(48㎖) 및 헥사메틸다이실라제인(76㎖)을 현탁하고 4시간 동안 환류하에 반응 혼합물을 가열한다. 이렇게 수득된 현탁액을 20℃ 내지 25℃로 냉각하고 5-데옥시-1',2',3'-트라이아세틸-D-리보스(130g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 -20℃ 내지 -15℃로 냉각하고, 온도를 -20℃ 내지 -15℃로 유지하면서 주석 테트라클로라이드(58㎖)를 천천히(약 2시간내에) 첨가한다. 4시간 이상동안 -20℃ 내지 -15℃에서 반응 혼합물을 교반한 후, 교반하면서 하룻밤 동안 온도가 -20℃/-15℃에서 20℃까지 천천히 올라가도록 방치한다.
그 후, 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 물(1300㎖)중 36% 농축된 염산(200㎖) 용액을 천천히 적가한다. 두 상을 분리하고 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 두 번(2x250㎖) 추출한다. 유기 상을 조합하고 물(1000㎖)로 처리하고 바이탄산 나트륨(약 12g)을 pH 7까지 첨가한다. 두 상을 분리하고 유기 상을 마그네슘 설페이트(5g)위에서 건조한다. 마그네슘 설페이트의 여과 후, 감압하에 유기 상을 농축하고 이렇게 수득된 잔기를 탈보호의 다음 단계에 직접 제공한다.
(B) 미국 특허 제 4340729 호에 기술된 조건에 따른 제조
혼합물에 주석 테트라클로라이드를 첨가하는 온도를 -20/-15℃에서 0/15℃(빙욕)로 변화시키는 것을 제외하고는 반응을 동일한 양으로 상기 동일한 반응물로 반복하였다.
HPLC(컬럼: 조르박스(Zorbax) SB-AQ 100x4.6-3.5㎛; 이동상 A: 아세트산으로 조정된 pH가 5.6인, 물 6.0g/ℓ중 암모늄 아세테이트 완충액; 이동상 B: 아세토나이트릴-메탄올-물 45:45:10; 유동 속도 0.8㎖/분; 검출기 280nm; 구배 시간 0분인 98% 상 A, 시간 2분인 98% 상 A, 시간 20분인 35% 상 A)에 의하여 분석된 두 개의 시험의 결과를 하기 표 1에 제시한다:
상기 제시된 바와 같이, 본 발명에 따라서 수행된 반응(1A)은 선행기술에 기술된 조건에서 수행된 반응(1B)에 비하여, 11%에서 1%로의 주요 불순물의 놀라운 감소(체류 시간 23.8분)와, 동시에 70%에서 90%로의 목적 생성물(화학식 Ⅱ)의 상당한 증가를 나타낸다.
(C) 독시플루리딘(화학식 Ⅰ)의 제조
상기와 같이 수득된 2',3'-다이아세틸-5'-데옥시-5-플루오로유리딘(R이 아세틸인 화학식 Ⅱ)의 조질 잔기를 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 감압하에 용매를 증발시킨다. 그 후, 잔기를 메탄올(1500㎖)에 용해시키고 메탄올중 나트륨 메톡사이드 25% 용액(98g)을 첨가한다. 20℃ 내지 25℃에서 3시간동안 반응 혼합물을 교반하고, 그 후 10℃, pH 4.0/4.2를 초과하지 않으면서 36% 농축 염산(약 50㎖)을 첨가한다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔기를 아이소프로판올(2x150㎖)에 용해시키고, 그 후 다시 감압하에 용매를 증발시킨다. 이러한 조작을 두 번 반복한 후, 잔기를 아이소프로판올(3600㎖)에 용해시키고 환류하에 현탁액을 가열한다. 고온에서 용해되지 않은 염을 여과하고 50℃에서 감압하에 용액을 약 2400㎖까지 농축시킨다. 이렇게 수득된 현탁액을 0/5℃로 냉각하고 이러한 온도에서 1시간동안 교반한다. 고체를 여과하고, 저온 아이소프로판올(200㎖)로 세척하고, 50℃에서 건조 후, 순수한 독시플루리딘 91g(두 경로에서의 몰 수율 74%)을 수득한다.
실시예 2
2',3'-다이아세틸-5'-데옥시-5-플루오로유리딘(R이 아세틸인 화학식 Ⅱ)
촉매로서 트라이메틸실릴트라이플루오로메탄설폰에이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정을 따라서, 본 발명에 따른 결합 반응(-20/-15℃) 및 미국 특허 제 4340729 호에 따른 결합 반응(0/15℃)을 반복하였다. 실시예 1과 유사하게, 반응을 동일한 조건에서, HPLC에 의하여 연속적인 간격으로 관찰하였다. 반응 2시간 후, 불순물에 대한 목적 생성물(R이 아세틸인 화학식 Ⅱ)의 HPLC 면적 사이의 비율(체류시간은 23.8분임)은 하기 표 2의 값을 가진다:
불순물 형성의 감소에 의하여, 선행 기술에 기술된 것에 비하여, 본 발명에 의해 수득된 놀라운 개선이 이러한 경우에 또한 확인된다.
Claims (8)
- 루이스 산의 존재하에 불활성 유기 용매중에서 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 결합 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조 방법으로서,0℃ 미만의 온도에서 루이스 산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:화학식 Ⅱ화학식 Ⅲ화학식 Ⅳ상기 식에서,R은 선택적으로 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕실 또는 할로겐으로 치환된, 선형 또는 분지형 C1-C5 지방족 아실 또는 벤조일이고;R'는 R 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬이고;R''는 동일하거나 상이하고, C1-C6 알킬 또는 페닐이다.
- 제 1 항에 있어서,촉매의 첨가를 -10℃ 미만, 바람직하게는 약 -15℃ 내지 -20℃의 온도에서 수행하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,촉매의 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 유지하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,R 및 R'가 아실, 바람직하게는 아세틸이고, R''가 메틸인 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,루이스 산이 트라이메틸실릴트라이플루오로메탄설폰에이트 또는 주석 테트라클로라 이드, 바람직하게는 주석 테트라클로라이드인 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,불활성 유기 용매가 염소화된 용매 또는 방향족 용매, 바람직하게는 염소화된 용매인 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,화학식 Ⅱ의 화합물을 추가로 탈보호 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ의 독시플루리딘을 수득하는 제조 방법:화학식 Ⅰ
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 독시플루리딘의 제조 방법:화학식 Ⅰ
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