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KR20060108673A - Ｆｌｔ-3 키나제 억제제로서의 티아졸 및 피라졸 유도체 - Google Patents

Ｆｌｔ-3 키나제 억제제로서의 티아졸 및 피라졸 유도체 Download PDF

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KR20060108673A
KR20060108673A KR1020067009281A KR20067009281A KR20060108673A KR 20060108673 A KR20060108673 A KR 20060108673A KR 1020067009281 A KR1020067009281 A KR 1020067009281A KR 20067009281 A KR20067009281 A KR 20067009281A KR 20060108673 A KR20060108673 A KR 20060108673A
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KR
South Korea
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phenyl
formula
amine
thiazol
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020067009281A
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Inventor
구이도 볼트
안드레아스 플로에르샤이머
파스칼 퓨레
비토 구아그나노
게이이찌 마스야
안드레아 파우펠
요셉 쇼에퍼
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 티아졸 및 피라졸 유도체 또는 상기 화합물의 염, 및 이들의 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 유도체의 특히 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 특히 Flt-3 키나제의 억제에 대해 반응하는 상기 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006033277844-PCT00094
식 중, Q는 S이고, X는 C이거나, 또는 Q는 CH이고, X는 N이고; R1은 비치환되거나 치환된 페닐이며; R2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
티아졸, 피라졸, 증식성 질환, 종양 질환, Flt-3 키나제

Description

ＦＬＴ-3 키나제 억제제로서의 티아졸 및 피라졸 유도체 {THIAZOLE AND PYRAZOLE DERIVATIVES AS FLT-3 KINASE INHIBITORS}
본 발명은 티아졸 및 피라졸 유도체 및 이들의 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 유도체의 특히 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 특히 Flt-3 키나제의 억제에 대해 반응하는 상기 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 티아졸 및 피라졸 유도체 또는 상기 화합물의 염에 관한 것이다.
Figure 112006033277844-PCT00001
식 중,
Q는 S이고, X는 C이거나, 또는
Q는 CH이고, X는 N이고;
R1은 비치환되거나 치환된 페닐이며;
R2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본원에서 상기 및 하기에 사용되는 일반적 용어는 바람직하게는, 본원의 개시내에서 달리 언급되지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
화합물, 염, 제약 제제, 질환 등에 대해 복수형이 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물이 호변이성체를 형성할 수 있다고 언급된 경우, 이는 또한 상기 화학식 I의 화합물의 호변이성체를 포함하는 것을 의미한다.
유리 형태의 신규 화합물과 그의 염 형태 (예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인시 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함함) 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 본원에서 상기 및 하기에서 유리 화합물로 언급한 임의의 것은 적절하고 적당한 경우, 또한 상응하는 염을 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물이 염 형성기를 갖는 경우, 염은 바람직하게는 화학식 I의 제약상 허용가능한 염이다.
염 형성기는 염기성 또는 산성을 갖는 기 또는 라디칼이다. 1개 이상의 염기성 기 또는 1개 이상의 염기성 라디칼, 예를 들어 아미노, 펩티드 결합을 형성하지 않는 2급 아미노기 또는 피리딜 라디칼을 갖는 화합물은, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산과, 또는 적합한 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 지방족 모노- 또는 디-카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르 산, 시트르산 또는 옥살산, 또는 아미노산, 예컨대 아르기닌 또는 리신, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 방향족-지방족 카르복실산, 예컨대 만델산 또는 신남산, 헤테로방향족 카르복실산, 예컨대 니코틴산 또는 이소니코틴산, 지방족 술폰산, 예컨대 메탄-, 에탄-또는 2-히드록시에탄술폰산, 또는 방향족 술폰산, 예를 들어 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-술폰산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 여러 염기성 기가 존재하는 경우에는 일가- 또는 다가-산 부가염이 형성될 수 있다.
산성기, 카르복시기 또는 페놀성 히드록시기를 갖는 화합물은, 금속 또는 암모늄염, 예컨대 알칼리 금속염 또는 알칼리 토 금속염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸-피페라진과의 암모늄염을 형성할 수 있다. 염의 혼합물도 가능하다.
산성 기 및 염기성 기 양쪽 모두를 갖는 화합물은 내부염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제를 위해, 뿐만 아니라 또한 중간체로서 사용되는 화합물의 경우에는, 제약상 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 피크르산염을 사용할 수도 있다. 그러나, 치료 목적을 위해서는 제약상 허용가능한 비독성염만을 사용할 수 있으며, 따라서 이들 염이 바람직하다.
임의로 존재하는 화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자는 (R), (S) 또는 (R, S) 배열, 바람직하게는 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 고리의 치환기는 시스- (= Z-) 또는 트란스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수 이성질체로서 존재할 수 있다.
R1이 치환된 페닐인 경우, 페닐기는 바람직하게는, 히드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 피롤리디닐-저급 알콕시 (여기서, 피롤리디닐 잔기는 저급 알킬, 피페리디닐-저급 알콕시, 모르폴리닐-저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급알킬아미노-저급 알콕시 및 저급 알킬-피페라지닐로 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 라디칼(들)로 치환된다.
비치환되거나 치환된 아릴 R2는 바람직하게는, 할로, 히드록시, 저급 알콕시 및 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 라디칼(들)로 임의로 치환된다.
비치환되거나 치환된 헤테로아릴 R2는 바람직하게는, 할로, 히드록시, 저급 알콕시 및 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 이상, 특히 1개의 라디칼(들)로 임의로 치환된 티오페닐이다. 가장 바람직하게는 비치환된 티오페닐이다.
R2는 가장 바람직하게는 티오페닐이다.
접두어 "저급"은 1개 이상 내지 최대 7개, 특히 1개 내지 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내며, 해당 라디칼은 선형이거나, 또는 단일 또는 다중 분지화된 분지형이다. 저급 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이다.
할로(게노)는 바람직하게는 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 약리적 특성을 갖고, 증식성 질환, 특히 단백질 티로신 키나제 의존성, 특히 Flt-3 의존성 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 Flt-3 단백질-티로신 키나제 활성 억제제로서의 효능은 하기와 같이 확인할 수 있다.
바큘로바이러스 공여체 벡터 pFbacG01 (GIBCO)를 사용하여 인간 Flt-3의 세포질 키나제 도메인의 재조합 바큘로바이러스 발현 아미노산 영역인 아미노산 563 내지 993를 생성시킨다. Flt-3의 세포질 도메인에 대한 코딩 서열을 인간 c-DNA 라이브러리 (클론테크(Clontech))로부터 PCR에 의해 증폭시킨다. 증폭된 DNA 단편 및 pFbacG01 벡터를 BamH1 및 HindIII으로 소화시켜 라이게이션에 대해 적합화한다. 이들 DNA 단편의 라이게이션으로 인해 바큘로바이러스 공여체 플라스미드 Flt-3(1.1)을 형성한다. 바이러스 생성, Sf9 세포에서의 단백질 발현 및 GST-융합 단백질의 정제는 하기와 같이 수행된다.
바이러스 생성: Flt-3 키나제 도메인을 함유하는 전이 벡터 (pFbacG01-Flt-3)를 DH1OBac 세포 라인 (GIBCO)로 형질감염시키고, 형질감염된 세포를 선택적 아가 플레이트 상에 플레이팅한다. 융합 서열이 바이러스 게놈으로 삽입 (박테리아에 의해 수행됨)되지 않은 콜로니는 청색이다. 단일 백색 콜로니를 선택하여, 표 준 플라스미드 정제 절차에 의해 박테리아로부터 바이러스 DNA (bacmid)를 단리한다. 이어서, 셀펙틴(Cellfectin) 시약을 사용하여 Sf9 또는 Sf21 세포 (ATCC(American Type Culture Collection))를 바이러스 DNA를 함유하는 플라스크 중에서 형질감염시킨다.
Sf9 세포에서의 단백질 발현: 형질감염된 세포 배양물로부터 바이러스 함유 배지를 수거하고, 감염에 사용하여 그의 역가를 증가시킨다. 2 주기의 감염 후 얻어진 바이러스 함유 배지를 대규모 단백질 발현에 사용한다. 대규모 단백질 발현에서, 100 cm2 라운드 조직 배양 플레이트를 5 x 107개 세포/플레이트로 시딩(seeding)하고, 1 mL의 바이러스 함유 매질 (대략 5 MOI)로 감염시킨다. 3일 후, 세포를 플레이트로부터 스크래핑하고, 5분 동안 500 rpm으로 원심분리한다. 10 내지 20개의 100 cm2 플레이트로부터의 세포 펠렛을 50 mL의 빙냉 용해 완충액 (25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1％ NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF) 중에 재현탁시킨다. 세포를 아이스 상에서 15분 동안 교반한 후, 20분 동안 5000 rpm으로 원심분리한다.
GST-표지 단백질의 정제: 원심분리된 세포 용해질을 2 mL 글루타티온-세파로즈 컬럼 (파마시아(Pharmacia)) 상에 로딩하고, 10 mL의 25 mM Tris HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl로 3회 세척한다. 이어서, GST-표지 단백질을 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM 환원 글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤을 10회 적용 (1 mL씩)하여 용출시키고, -70 ℃에서 보관한다.
효소 활성 측정: 200 내지 1800 ng의 효소 단백질 (특정 활성에 따라 달라짐), 20 mM Tris-HCl, pH 7.6, 3 mM MnCl2, 3 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 μM Na3VO4, 3 ㎍/mL 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 1％ DMSO, 8.0 μM ATP 및 0.1 μCi [γ33 P] ATP를 함유하는 30 ㎕의 최종 부피로, 정제된 GST-Flt-3를 사용한 티로신 단백질 키나제 분석을 수행한다. [γ33P]ATP로부터의 33P의 폴리(Glu, Tyr) 기재로의 혼입을 측정함으로써, 억제제의 존재 또는 부재 하에서의 활성을 분석한다. 분석 (30 ㎕)은 20분 동안 주변 온도에서 96-웰 플레이트에서 수행하고, 20 ㎕의 125 mM EDTA를 첨가함으로써 종료시킨다. 이어서, 40 ㎕의 반응 혼합물을 미리 메탄올로 5분 동안 침지시킨 임모빌론(Immobilon)-PVDF 멤브레인 (미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어(Millipore)) 상에 전달하고, 물로 헹구고, 이어서 0.5％ H3PO4로 5분 동안 침지시키고, 진공 공급원이 분리되어 있는 진공 다기관 상에 장착한다. 모든 샘플을 스팟팅한 후, 진공을 연결하고, 각 웰을 200 ㎕의 0.5％ H3PO4로 헹군다. 멤브레인을 제거하고, 진탕기 상에서 1.0％ H3PO4로 4회, 물로 1회 세척한다. 주변 온도에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) 96-월 프레임에 장착하고, 10 ㎕/웰의 마이크로신트(Microscint, 상표명) (팩커드(Packard))를 첨가한 후, 멤브레인을 카운팅한다. 각 화합물에 대한 백분율 억제도를 4개의 농도 (통상 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서 이중으로 선형 회귀 분석하여 IC50값을 계산한다. 단백질 키나제 활성의 한 단위는, 37 ℃에서 단백질 1 mg, 1분 당 [γ33P] ATP로부터 기질 단백질로 전달된 1 nmol의 33P 로서 정의된다. 여기서, 화학식 I의 화합물은 0.005 내지 1 μM, 특히 0.01 내지 0.5 μM, 가장 특히 0.01 내지 0.1 μM 범위의 IC50값을 나타낸다.
Flt-3 (FMD-유사 티로신 키나제)은 특히 조혈 전구 세포 및 림프성 및 골수성 계열의 전구체에서 발현된다. AML (급성 골수 백혈병), 삼계열 골수이형성증을 갖는 AML (AML/TMDS), ALL (급성 림프모세포성 백혈병), CML (만성 골수 백혈병) 및 골수이형성 증후군 (MDS)을 비롯하여, Flt-3 유전자의 이상 발현은 성인 및 아동 백혈병 모두에서 문헌에 공지되어 있으며, 따라서 상기 질환들은 화학식 I의 화합물로 치료되는 바람직한 질환이다. Flt-3에서의 활성화 돌연변이는 AML을 갖는 환자의 대략 25 내지 30％에서 발견된다. 따라서, 인간 백혈병에서의 Flt-3의 역할에 대한 축적된 입증자료가 존재하며, Flt-3 억제제로서의 화학식 I의 화합물은 상기 유형의 질환 치료에 특히 사용된다 (문헌 [Tse et al., Leukemia 15(7), 1001-1010 (2001)]; [Tomoki et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 48 (Suppl. 1), S27-S30 (2001)]; [Birkenkamp et al., Leukemia 15(12), 1923-1921 (2001)]; [Kelly et al., Neoplasia 99(1), 310-318 (2002)] 참조).
하기에 언급되는 바람직한 화학식 I의 화합물의 군에서는, 본원에서 상기에 언급한 일반적 정의로부터의 치환기의 정의를, 예를 들어 보다 일반적인 정의를 보다 구체적인 정의, 또는 특히 바람직한 것으로 특징화된 정의로 대체하는 데 적합 하게 사용할 수 있다.
Q가 S이고, X가 C이거나, 또는
Q가 CH이고, X가 N이며;
R1이 히드록시, 저급 알콕시, 피롤리디닐-저급 알콕시, 피페리디닐-저급 알콕시, 모르폴리닐-저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시 또는 저급 알킬-피페라지닐로 임의로 치환된 페닐이고;
R2가 할로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시로 임의로 치환된 티오페닐 또는 페닐인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
또한,
Q가 S이고, X가 C이거나, 또는
Q가 CH이고, X가 N이며;
R1이 히드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 피롤리디닐-저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 피롤리디닐 잔기는 저급 알킬, 피페리디닐-저급 알콕시, 모르폴리닐-저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시 및 저급 알킬-피페라지닐로 임의로 치환되며;
R2가 할로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시로 임의로 치환된 티오페닐 또는 페닐인,
화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
Q가 S이고, X가 C이거나, 또는 Q가 CH이고, X가 N이며, R1 및 R2가 하기 실시예에서 이들 치환기에 대해 주어진 상이한 의미들로부터 서로 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용가능한 염이 매우 특히 바람직하다.
또한, 하기 실시예에 언급되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용가능한 염이 가장 바람직하다. 또한, 실시예에 기재된 방법과 유사한 이들 화합물의 합성 방법이 매우 바람직하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은, 화학식 I의 화합물의 제조에 대해서는 이전에 공지되어 있지는 않지만 자체 공지된 방법에 따라, 특히 하기 (a) 내지 (d)의 방법에 의해 제조한다.
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-CH(Hal)-C(=O)-H (식 중, Hal은 할로이고, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜, Q가 S이고, X가 C인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
Figure 112006033277844-PCT00002
식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 할로-저급 알킬 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨)과 반응시켜, R2가 비치환되거나 치환된 저급 알콕시로 치환된 페닐 (여기서, 페닐은 추가로 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
Figure 112006033277844-PCT00003
식 중, R1, Q 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며, 화학식 III의 화합물의 페닐 고리는 히드록시기 이외에 추가로 임의로 치환될 수 있다.
(c) 하기 화학식 IV의 화합물을 할로-저급 알킬 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨)과 반응시켜, R1이 비치환되거나 치환된 저급 알콕시로 치환된 페닐 (여기서, 페닐은 추가로 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
Figure 112006033277844-PCT00004
식 중, R2, Q 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며, 화학식 IV의 화합물의 페닐 고리는 히드록시기 이외에 추가로 임의로 치환될 수 있다.
(d) 하기 화학식 V의 화합물을 R2-B(OH)2 (식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)와 반응시켜, Q가 S이고, X가 C인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
Figure 112006033277844-PCT00005
식 중, Hal은 할로이고, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
(e) 하기 화학식 VI의 화합물을 히드라진과 반응시켜, Q가 CH이고, X가 N인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112006033277844-PCT00006
식 중, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
여기서, 방법 (a) 내지 (e)의 출발 화합물 중에 존재하며 반응에 참여하는 것으로 의도되지 않는 관능기는, 필요한 경우 보호된 형태로 존재하며, 존재하는 보호기는 절단되고, 염 형성기가 존재하고 염 형태로 반응이 가능하다면 상기 출발 화합물은 염의 형태로 존재할 수도 있으며;
원하는 경우, 상기와 같이 수득된 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 유리된 화학식 I의 화합물을 염으로 전환시키고, 수득된 화학식 I의 화합물을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키고(거나), 화학식 I의 화합물의 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리한다.
변형 방법들의 설명
방법 (a)에 대하여:
화학식 II의 화합물과 화학식 R2-CH(Hal)-C(=O)-H의 화합물간의 반응은 바람직하게는 적합한 불활성 용매, 특히 아세토니트릴 중에서, 승온, 바람직하게는 50 ℃ 초과에서 수행된다. 화학식 R2-CH(Hal)-C(=O)-H의 화합물에서, Hal은 바람직하게는 브로모이다.
방법 (b) 및 (c)에 대하여:
화학식 III 또는 IV의 화합물과 할로-저급 알킬 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨)간의 반응은 바람직하게는 적합한 불활성 용매, 특히 알콜, 예를 들어 저급 알콜, 바람직하게는 1-부탄올 중에서, 염기, 바람직하게는 강염기, 특히 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 tert-부톡시드의 존재 하에, 승온, 바람직하게는 약 100 ℃에서 수행된다.
방법 (d)에 대하여:
화학식 V의 화합물과 화학식 R2-B(OH)2의 화합물간의 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서, 염기, 예컨대 Na2CO3 및 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재 하에, 불활성, 예를 들어 아르곤 분위기 하에, 승온, 바람직하게는 사용된 용매의 환류 온도에서 수행된다. 화학식 V의 화합물에서, Hal은 바람직하게는 브로모이다.
방법 (e)에 대하여:
화학식 VI의 화합물과 히드라진간의 반응은 바람직하게는 적합한 불활성 용매, 특히 알콜, 예를 들어 저급 알콜, 바람직하게는 에탄올 중에서, 불활성, 예를 들어 아르곤 분위기 하에, 승온, 바람직하게는 약 80 ℃에서 수행된다.
추가적 방법 단계
추가적 방법 단계에서는, 원하는 경우, 반응에 참여하지 않아야 하는 출발 물질의 관능기가 보호되지 않은 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 1개 이상의 보호기로 보호될 수 있다. 이어서, 보호기는 공지된 방법 중 하나에 따라 완전히 또는 부분적으로 제거된다. 보호기, 및 이들을 도입하고 제거하는 방법은, 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973], ["Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974] 및 [Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", JohnWiley & Sons, New York 1981]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 가용매제거, 환원, 광분해 또는 대안으로 생리적 조건 하에 용이하게, 즉 원치않는 2차 반응이 발생하지 않으면서 제거될 수 있다는 것이다.
그러나, 화학식 I의 최종 생성물은 또한, 화학식 I의 다른 최종 생성물 제조를 위한 출발 물질 중의 보호기로서 사용될 수 있는 치환기를 함유할 수 있다. 따라서, 본원의 본문 범위내에서는, 문맥에서 달리 언급하지 않는 한, 화학식 I의 특히 원하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 용이하게 제거가능한 기만을 "보호기"로 나타낸다.
일반적 방법 조건
본원에 기재된 모든 방법 단계는 공지된 방법 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건 하에, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 응축제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 전형적으로는 양이온 교환제 (예를 들어 H+ 형태)의 존재 또는 부재 하에, 반응 및(또는) 반응물 종류에 따라 저온, 정상 온도 또는 승온에서, 예를 들어 -100 ℃ 내지 190 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 약 150 ℃의 범위에서, 예를 들어 -80 ℃ 내지 -60 ℃, RT, -20 내지 40 ℃, 0 내지 100 ℃에서 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압 하에 또는 밀폐 용기 중에서, 필요하다면 압력 하에, 및(또는) 불활성, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은, 중간체로서 임의의 단계에서 수득할 수 있는 화합물로부터 출발하여 생략된 단계를 수행하거나, 임의의 단계에서 방법을 중지하거나, 반응 조건 하에 출발 물질을 형성하거나, 상기 출발 물질을 반응 유도체 또는 염의 형태로 사용하거나, 또는 반응 조건 하에 본 발명에 따른 방법에 의해 수득할 수 있는 화합물을 제조하고, 상기 화합물을 동일계에서 추가로 가공하는 방법의 실시양태에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서는, 본원에서 바람직한 것으로 상기한 화합물을 생성하는 출발 물질로부터 출발한다.
바람직한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물을 실시예에 정의된 방법 및 방법 단계에 따라 제조한다.
화학식 I의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 또는 그의 결정이 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로서 존재함).
출발 물질
신규한 출발 물질 및(또는) 중간체 뿐만 아니라 이들의 제조 방법 또한 본 발명의 주제이다. 바람직한 실시양태에서는, 이러한 출발 물질이 사용되고, 반응 조건은 바람직한 화합물이 수득될 수 있도록 선택한다.
상기한 방법에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 상업적으로 입수가능하며, 특히 실시예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
출발 물질의 제조시, 반응에 참여하지 않는 존재하는 관능기는 필요한 경우 보호되어야 한다. 바람직한 보호기, 그의 도입 및 제거는 상기한 바와 같거나, 실시예에 기재한다. 염 형성기가 존재하고 염과의 반응이 또한 가능하다면, 각각의 출발 물질 및 일시적 물질 대신에 이들의 염을 반응에 사용할 수도 있다. 본원의 상기 및 하기에서 용어 "출발 물질"을 사용한 경우, 적당하고 가능한 한 그의 염이 항상 포함된다.
화학식 II의 화합물은, 예를 들어, 하기 화학식 VII의 화합물을 승온, 바람직하게는 약 60 ℃에서, 불활성, 예를 들어 아르곤 분위기 하에, 적합한 불활성 용매, 특히 알콜, 예를 들어 저급 알콜, 예컨대 메탄올 중에서 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 VII>
Figure 112006033277844-PCT00007
식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 VII의 화합물은, 예를 들어, 화학식 R1-NH2 (식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)의 화합물을 바람직하게는 실온에서, 적합한 염기, 예컨대 NaCO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 전형적으로 클로로포름 중에서 티오포스겐과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 R2-CH(Hal)-C(=O)-H의 화합물은, 예를 들어, R2-CH2-C(=O)-H (식 중, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)의 화합물을 바람직하게는 0 ℃ 이하에서, 불활성, 예를 들어 아르곤 분위기 하에, 디메틸 술폭시드의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 Me3SiBr과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은, 예를 들어, 하기 화학식 VIII의 화합물을 바람직하게는 실온에서, 불활성, 예를 들어 아르곤 분위기 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸-포름아미드 중에서 Hal-Hal (식 중, Hal은 할로, 바람직하게는 브로모임)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure 112006033277844-PCT00008
식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어, 화학식 II (식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)의 화합물을 승온에서, 바람직하게는 사용된 용매의 환류 온도에서, 적합한 불활성 용매, 특히 알콜, 예를 들어 저급 알콜, 예컨대 에탄올 중에서 클로로아세트알데히드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은, 예를 들어, (i) 화학식 R2-C(=O)-CH3의 화합물을 바람직하게는 약 0 ℃에서, 적합한 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸-포름아미드 중에서 NaH과 반응시키고, (ii) 반응 혼합물에 화학식 VII (식 중, R1은 화학식 I의 화 합물에 대해 정의한 바와 같음)의 화합물을 첨가하며, 이 반응을 바람직하게는 실온에서 수행하고, (iii) 반응 혼합물을 바람직하게는 실온에서 CH3I와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
나머지 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 상업적으로 입수가능하거나; 또는 특히 실시예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제약 조성물, 방법 및 용도
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하며, 특히 상기에 언급된 질환 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 온혈 동물, 특히 인간에 대한 소화관내 투여, 예컨대 비강, 구강, 직장 또는, 특히 경구 투여용, 및 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용 조성물이 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분을 단독으로, 또는 바람직하게는 제약상 허용가능한 담체와 함께 함유한다. 활성 성분의 투여량은 치료할 질환 및 종, 그의 연령, 체중 및 개체의 조건, 개체의 약동학적 데이타 및 투여 방식에 따라 달라진다.
본 발명은 또한, 생체내에서 화학식 I의 화합물 자체로 전환되는 화학식 I의 화합물의 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물로 언급한 임의의 것은 적절하고 적당한 경우, 또한 화학식 I의 화합물의 상응하는 프로드럭을 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명은 또한, 인간 또는 동물 신체의 예방적 또는 특히 치료적 처치 방법에 사용하기 위한, 그 자체 또는 제약 조성물 형태의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 이들의 (특히 종양 치료용 조성물 형태의) 제조 방법, 및 증식성 질환, 1차 종양 질환, 특히 상기에 언급된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활성 요소 (활성 성분)로서 포함하는 제약 조성물의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 상기 제약 조성물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
원하는 경우, 상기 제약 조성물은 또한 추가의 활성 성분, 예를 들어 세포증식억제제를 함유할 수 있고(거나), 공지된 치료 방법, 예를 들어 호르몬 또는 방사선 투여와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 Flt-3의 억제에 대해 반응하는 질환, 특히 신생물성 질환을 앓고 있는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유류에게 투여하기에 적합한, 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 Flt-3의 억제를 위한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 바람직하다.
신생물성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료를 필요로 하는, 특히 상기 질환을 앓고 있는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유류의 상기 질환의 예방적 또는 특히 치료적 관리를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 상기 질환에 대해 예방적으로 또는 특히 치료적으로 활성인 양으로 포함하는 제약 조성물이 또한 바람직하다.
제약 조성물은 대략 1％ 내지 대략 95％의 활성 성분을 포함하고, 단일 투여량 투여 제형은 바람직한 실시양태에서 대략 20％ 내지 대략 90％의 활성 성분을 포함하며, 단일 투여형에 포함되지 않는 제형은 바람직한 실시양태에서 대략 5％ 내지 대략 20％의 활성 성분을 포함한다. 단위 투여량 제형은 코팅된 및 코팅되지 않은 정제, 앰플, 바이알, 좌약 또는 캡슐이다. 예를 들어, 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 물질을 함유하는 캡슐이다.
본 발명의 제약 조성물은 자체 공지된 방법으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조한다.
본 발명은 또한, 본원에서 상기에 언급된 병리 조건 중 하나, 특히 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 Flt-3의 억제에 대해 반응하는 질환, 특히 상응하는 신생물성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 그 자체로 또는 제약 조성물 형태로, 예방적으로 또는 치료적으로, 상기와 같은 처치를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게, 바람직하게는 상기 질환에 대한 유효량으로 투여할 수 있으며, 화합물은 특히 제약 조성물 형태로 사용된다. 체중이 약 70 kg인 개체의 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 대략 0.05 g 내지 대략 2 g, 바람직하게는 대략 0.1 g 내지 대략 1 g이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 바람직한 것으로 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 그 자 체, 또는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물 형태의, 본원에서 상기에 언급된 하나 이상의 질환, 바람직하게는 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 Flt-3의 억제에 대해 반응하는 질환, 특히 신생물성 질환 (특히, 상기 질환이 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 Flt-3의 억제에 대해 반응하는 경우)의 치료적 및 또한 예방적 관리에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 바람직한 것으로 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의, 본원에서 상기에 언급된 하나 이상의 질환, 특히 신생물성 질환 (특히, 상기 질환이 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 Flt-3의 억제에 대해 반응하는 경우)의 치료적 및 또한 예방적 관리를 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식제와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 상기 항증식제는, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐제, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미세관 활성 제제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파네실 전이효소 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물성 항대사제, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관형성 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항안드로겐제, 벤가미드, 비스포스포네이트, 스테로이드, 항증식성 항체, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG) 및 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL, 등록상표))를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올 각각으로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 스테로이드, 특히 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 및 매우 특히 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 엑세메스탄은 예를 들어, 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어, 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 파드로졸은 예를 들어, 예컨대 아페마(AFEMA, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 아나트로졸은 예를 들어, 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX, 상표명)로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 레트로졸은 예를 들어, 예컨대 상표명 페마라(FEMARA, 상표명) 또는 페마르(FEMAR, 상표명)로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어, 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 아로마타제 억제제인 항신생물성 제제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "항에스트로겐제"는 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 대해 길항작용하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 타목시펜은 예를 들어, 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라 이드는 예를 들어, 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 풀베스트란트는 미국 특허 제4,659,516호에 개시된 바와 같이 제제화할 수 있거나, 또는 예를 들어, 예컨대 파슬로덱스(FASLODEX, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "국소이성화효소 I 억제제"는, 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄토테신 및 고분자 캄토테신 공액체 PNU-166148 (국제 특허 출원 공개 제99/17804호의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이리노테칸은 예를 들어, 예컨대 상표명 캄토사르(CAMPTOSAR, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 토포테칸은 예를 들어, 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "국소이성화효소 II 억제제"는, 안트라사이클린 독소루비신 (리포솜 제제 포함, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX, 상표명)), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡사트론 및 로속산트론 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들어, 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 테니포시드는 예를 들어, 예컨대 상표명 브이엠 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 독소루비신은 예를 들어, 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 에피루비신은 예를 들어, 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 이다루비신은 예를 들어, 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어, 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON, 상표명)으로시판되는 형태로 투여할 수 있다.
용어 "미세관 활성 제제"는 미세관 안정화제 및 미세관 탈안정화제에 관한 것이며, 탁산 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈, 디스코데르몰리데 및 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B 및 D를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 도세탁셀은 예를 들어, 예컨대 상표명 탁소테레(TAXOTERE, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 빈블라스틴은 예를 들어, 예컨대 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P., 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어, 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 디스코데르몰리데는 예를 들어 미국 특허 제5,010,099호에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로포스파미드는 예를 들어, 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어, 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이는 국제 특허 출원 공개 제02/22577호에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로페나미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로페나미드 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 용어는 또한 특히 수베로일아닐리드 히드록사미산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "파네실 전이효소 억제제"는 파네실 전이효소를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
용어 "COX-2 억제제"는 시클로옥시제나제 타입 2 효소 (COX-2)를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrexo, 등록상표)), 로페콕시브 (비옥스(Vioxx, 등록상표) 및 루미라콕시브 (COX189)에 관한 것이다.
용어 "MMP 억제제"는 매트릭스 메탈로단백분해효소 (MMP)를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유류 표적 (mTOR)을 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물, 예컨대 시롤리무스(라마뮨(Rapamune, 등록상표), 에베롤리무스(세르티칸(Certican, 상표명), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
용어 "항신생물성 항대사제"는 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우리딘, 겜시타빈, 6-메르캅토퓨린, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트 및 상기 화합물의 염, 및 또한 ZD 1694(랄티트렉세드(RALTITREXED, 상표명)), LY231514 (알림타(ALIMTA, 상표명)), LY264618 (로모트렉솔(LOMOTREXOL, 상표명)) 및 OGT719를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카르보플라틴은 예를 들어, 예컨대 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT, 상표명)로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어, 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관형성 화합물"은, 예를 들어 혈관 내피세포 성장 인자 (VEGF), 내피세포 성장 인자 (EGF), c-Src, 단백질 키나제 C, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), Bcr-Abl, c-Kit, Flt-3, 인슐린 유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR) 및 사이클린 의존성 키나제 (CDK)의 활성을 감소시키는 화합물, 및 단백질 키나제 활성을 감소시키는 것 이외의 또다른 작용 메카니즘을 갖는 항혈관형성 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
VEGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히, VEGF 수용체, 특히 VEGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물, 및 VEGF에 결합하는 화합물이고, 특히 국제 특허 출원 공개 제98/35958호 (화학식 I의 화합물 기재), 동 제00/09495호, 동 제00/27820호, 동 제00/59509호, 동 제98/11223호, 동 제00/27819호, 동 제01/55114호, 동 제01/58899 및 유럽 특허 제0 769 947호에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 및 모노클로날 항체; 문헌 [M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996], [Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214], 및 문헌 [J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에 기재된 화합물; 국제 특허 출원 공개 제00/37502호 및 동 제94/10202호에 기재된 화합물; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재된 안지오스타틴(Angiostatin, 상표명); 및 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재된 엔도스타틴(Endostatin, 상표명)이고;
EGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히, EGF 수용체, 특히 EGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물, 및 EGF에 결합하는 화합물이고, 특히 국제 특허 출원 공개 제97/02266호 (화학식 IV의 화합물 기재), 유럽 특허 제0 564 409호, 국제 특허 출원 공개 제99/03854호, 유럽 특허 제0 520 722호, 유럽 특허 제0 566 226호, 유럽 특허 제0 787 722호, 유럽 특허 제0 837 063호, 국제 특허 출원 공개 제98/10767호, 국제 특허 출원 공개 제97/30034호, 국제 특허 출원 공개 제97/49688호, 국제 특허 출원 공개 제97/38983호 및 특히 국제 특허 출원 공개 제96/33980호에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물이며;
c-Src의 활성을 감소시키는 화합물은 하기에 정의하는 바와 같은 c-Src 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물, SH2 상호작용 억제제, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제97/07131호 및 동 제97/08193호에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니고;
c-Src 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물은 피롤로피리미딘, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘, 퓨린, 피라조피리미딘, 특히 피라조[3,4-d]피리미딘, 피라조피리미딘, 특히 피라조[3,4-d]피리미딘 및 피리도피리미딘, 특히 피리도[2,3-d]피리미딘의 구조 군에 속하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 용어는 국제 특허 출원 공개 제96/10028호, 동 제97/28161호, 동 제97/32879 및 동 제97/49706호에 개시된 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제 C의 활성을 감소시키는 화합물은 특히, 단백질 키나제 C 억제제인 유럽 특허 제0 296 110호에 개시된 스타우로스포린 유도체 (국제 특허 출원 공개 제00/48571호에 기재된 제약 제제)이고;
IGF-IR의 활성을 감소시키는 화합물은 특히 국제 특허 출원 공개 제02/92599호에 개시된 화합물이며;
단백질 키나제 활성을 감소시키고 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 추가의 특정 화합물은, 이마티니브(글리벡(Gleevec, 등록상표)/글리벡(Glivec, 등록상표), PKC412, 이레사(Iressa, 상표명) (ZD1839), {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 (AEE788) 및 그의 제약상 허용가능한 염 (또한, 국제 특허 출원 공개 제03/13541호 참조), 1-(4-클로로-아닐리노)-4-(4-피리딜-메틸)-프탈라진 (PTK787) 및 그의 제약상 허용가능한 염 (또한, 국제 특허 출원 공개 제98/35958호 참조), ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632, KRN-633 및 SU5416이고;
단백질 키나제 활성을 감소시키는 것 이외의 또다른 작용 메카니즘을 갖는 항혈관형성 화합물은, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)), 셀레콕시브 (셀레브렉스) 및 ZD6126을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "고나도렐린 아고니스트"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고세렐린은 미국 특허 제4,100,274호에 개시되어 있으며, 예를 들어, 예컨대 상표명 졸라덱스(ZOLADEX, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어 미국 특허 제5,843, 901호에 개시된 바와 같이 제제화할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "항안드로겐제"는, 예를 들어 미국 특허 제4,636,505호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "벤가미드"는 항증식성을 갖는 벤가미드 및 그의 유도체에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 팔미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. "에트리돈산"은 예를 들어, 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어, 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS, 상표명)로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어, 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID, 상표명)로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. "팔미드론산"은 예를 들어, 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. "알렌드론 산" 예를 들어, 예컨대 상표명 포사막스(FOSAMAX, 상표명)으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어, 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT, 상표명)로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어, 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL, 상표명)로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어, 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA, 상표명)로 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
용어 "스테로이드"는 히드로코르티손, 덱사메타손 (데카드론(Decadron, 등록상표)), 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맵(헤르셉틴(Herceptin, 상표명)), 트라스투주맵-DM1, 에를로티닙 (타르세바(Tarceva, 상표명)), 베바시주맵 (아바스틴(Avastin, 상표명)), 리툭시맵(리툭산(Rituxan, 등록상표)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
급성 골수 백혈병 (AML) 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 표준 백혈병 치료요법과 조합하여, 특히 AML 치료에 사용되는 치료요법과 조합하여 사용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파네실 전이효소 억제제 및(또는) AML 치료에 유용한 기타 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, 아라-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티늄 및 PKC412와 조합하여 투여할 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 제제의 구조는 표준 개론 "The Merck Index"의 현판 또는 데이타베이스, 예를 들어 "Patents International" (예를 들어, "IMS World Publications")로부터 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 상기 화합물은 당업계에, 예컨대 상기에 언급된 문헌에 공지된 바와 같이 제조 및 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 언급되지 않는 한, 반응은 실온에서 수행하였다.
각 물질에 의해 이동된 거리 대 용출제 전선에 의해 이동된 거리의 비율을 나타내는 Rf 값은, 각각의 지정된 용매 시스템을 사용한 박층 크로마토그래피로 실리카겔 박층 플레이트 (독일 다름슈타트 소재의 머크(Merck)) 상에서 측정하였다.
분석용 HPLC 조건:
시스템 1
선형 구배 2 내지 100％ CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)) 및 H20 (0.1％ TFA) 10분 + 2분 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 215 nm에서 검출, 유속 0.7 mL/분, 30 ℃. 컬럼: 뉴클레오실(Nucleosil) 120-3 C18 (125 x 3.0 mm)
시스템 2
선형 구배 20 내지 100％ CH3CN 5분 + 1.5분 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 215 nm에서 검출, 유속 1 mL/분, 30 ℃. 컬럼: 뉴클레오실 100-3 C18 (70 x 4.0 mm)
시스템 3
선형 구배 2 내지 100％ CH3CN 10분 + 3분 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 215 nm에서 검출, 유속 2 mL/분, 30 ℃. 컬럼: 뉴클레오실 100-3 C18 (250 x 4.6 mm)
약어:
DIEA N-에틸디이소프로필아민
DMF N,N-디메틸-포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
Et 에틸
EtOH 에탄올
equiv 당량
ES-MS 전자 분무-질량 분광법
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
tR 체류 시간
티아졸
실시예 1: (5-페닐-티아졸-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민
Figure 112006033277844-PCT00009
아르곤 분위기 하에 CH3CN (0.66 mL) 중의 페닐아세트알데히드 (42 mg, 0.349 mmol)의 저온 (0 ℃) 용액에 Me3SiBr (0.052 mL, 0.384 mmol, 1.1 equiv) 및 DMSO (0.027 mL, 0.384 mmol, 1.1 equiv)을 순서대로 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 50분 동안 교반하고, RT까지 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CH3CN (0.97 mL)을 첨가한 후, [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오우레아 (93 mg, 0.349 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80분 동안 환류로 가열하고, RT까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (20 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 90/10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 366.0 [M+H]+; tR = 6.33분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.11 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아
Figure 112006033277844-PCT00010
1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘 (0.355 g, 1.43 mmol), MeOH (2.75 mL) 및 MeOH 중의 NH3의 2 M 용액 (2.75 mL, 5.49 mmol, 3.84 equiv)의 혼합물을 밀봉 관에서 아르곤 분위기 하에 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 암갈색 고형물로서 수득하였다. ES-MS: 266.0 [M+H]+; tR = 3.99분에서 단일 피크 (시스템 1).
1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘
Figure 112006033277844-PCT00011
CHCl3 (2.7 mL) 중의 티오포스겐 (150 ㎕, 1.76 mmol, 1.2 equiv) 용액을 CHCl3 (7.5 mL) 중의 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.303 g, 1.47 mmol) 및 NaHCO3의 포화 수용액 (7.5 mL)의 격렬히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 어두운 색 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CHCl3로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 여과 및 농축시켜, 표제 화합물을 어두운 색 오일로서 수득하였다. ES-MS: 249.0 [M+H]+; tR = 6.90분에서 단일 피크 (시스템 1).
4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민
Figure 112006033277844-PCT00012
DMF (64 mL) 중의 4-아미노페놀 (4.0 g, 37.4 mmol), 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (7.6 g, 44.9 mmol, 1.2 equiv), NaOH (3.7 g, 93.5 mmol, 2.5 equiv)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 75 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT까지 냉각시킨 후, 유리 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 여액을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고 (2 x 50 mL), 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (260 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 70/30→50/50)로 정제하여 표제 화합물을 암갈색 오일로서 수득하였다. ES-MS: 207.1 [M+H]+; Rf = 0.18 (CH2Cl2/MeOH, 50/50).
실시예 2 : (3-디메틸아미노메틸-페닐)-(5-페닐-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00013
(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오우레아를 사용한 것을 제외하고는, (5-페닐-티아졸-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 310.1 [M+H]+; tR = 6.65분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.63 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오우레아
Figure 112006033277844-PCT00014
(3-이소티오시아네이토-벤질)-디메틸-아민을 사용한 것을 제외하고는, [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-우레아에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 210.0 [M+H]+; tR = 3.38분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.63 (CH2Cl2/MeOH, 80/20). 3-디메틸아미노메틸-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는, 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 (3-이소티오시아네이토-벤질)-디메틸-아민을 제조하였다. (3-이소티오시아네이토-벤질)-디메틸-아민을 수득하였고, 이를 비순수 조 물질로서 사용하였다.
실시예 3: [5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민
Figure 112006033277844-PCT00015
(4-메톡시-페닐)-아세트알데히드를 사용한 것을 제외하고는, (5-페닐-티아졸-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 396.0 [M+H]+; tR = 6.36분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
(4-메톡시-페닐)-아세트알데히드
Figure 112006033277844-PCT00016
데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (3.2 g, 7.29 mmol, 1.1 equiv)을 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 중의 4-메톡시페네틸 알콜 (1.0 g, 6.63 mmol) 및 NaHCO3 (1.1 g, 13.2 mmol, 2.0 equiv)의 혼합물에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 실리카 겔 (60 g) 컬럼 상에 직접 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (CH2Cl2/Et2O, 95/5)하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS: 148.9 [M-H]-; tR = 6.12분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.74 (CH2Cl2/Et2O, 95/5).
실시예 4: (4-메톡시-페닐)-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아민
Figure 112006033277844-PCT00017
(4-메톡시-페닐)-티오우레아를 사용한 것을 제외하고는, [5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민에 대해 실시예 3에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 티오우레아를 첨가하고, 이어서 환 류로 가열한 후, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. DIEA (2.0 equiv)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70분 동안 환류로 가열하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (40 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Et2O, 95/5)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다. ES-MS: 312.9 [M+H]+; tR = 7.66분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.11 (CH2Cl2/MeOH, 95/5).
실시예 5: [5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민
Figure 112006033277844-PCT00018
[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-티오우레아를 사용한 것을 제외하고는, [5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민에 대해 실시예 3에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (20 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 90/10)로 정제하고, 이어서 정제된 생성물을 MeOH로 세척하여, 표제 화합물을 밝은 베이지색 고형물로서 수득하였다. ES-MS: 381.0 [M+H]+; tR = 6.13분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.53 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-티오우레아
Figure 112006033277844-PCT00019
1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 17시간 동안 교반한 것을 제외하고는, [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-우레아에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 251.0 [M+H]+; tR = 3.56분에서 주 피크 (시스템 1); Rf = 0.27 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진
Figure 112006033277844-PCT00020
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 234.0 [M+H]+; tR = 6.60분에서 단일 피크 (시스템 1).
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민은 문헌 [Loewe, Heinz; Mieth, H.; Urbanietz, Josef. 4-Aminoquinoline. Arzneimittel-Forschung (1966), 16(10), 1306-10]에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.
실시예 6: [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[5-(4-메톡시-페닐)티아졸-2-일]-아민
Figure 112006033277844-PCT00021
[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-티오우레아를 사용한 것을 제외하고는, [5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민에 대해 실시예 3에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 370.0 [M+H]+; tR = 6.13분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.13 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-티오우레아
Figure 112006033277844-PCT00022
[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-디메틸-아민을 사용한 것을 제외하고는, [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-우레아에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 240.0 [M+H]+; tR = 3.52분에서 단일 피크 (시스템 1).
[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-디메틸-아민
Figure 112006033277844-PCT00023
4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는, 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 223.0 [M+H]+; tR = 6.52분에서 단일 피크 (시스템 1).
4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민
Figure 112006033277844-PCT00024
1-클로로-2-디메틸아미노에탄 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 181.2 [M+H]+; Rf = 0.18 (CH2Cl2/MeOH, 70/30).
실시예 7: 4-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-페놀
Figure 112006033277844-PCT00025
CH2Cl2 중의 BBr3의 1 N 용액 (0.4 mL, 0.404 mmol, 8.0 equiv)을 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (0.4 mL) 중의 [5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민 (실시예 3) (20 mg, 0.0506 mmol)의 저온 (-10 ℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, MeOH로 켄칭하였다. 생성된 적색 용액을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (9 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 90/10)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다. ES-MS: 382.0 [M+H]+; tR = 5.47분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
실시예 8: {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민
Figure 112006033277844-PCT00026
1-부탄올 (0.2 mL) 중의 4-(2-페닐아미노-티아졸-5-일)-페놀 (35 mg, 0.130 mmol), 1-클로로-3-디메틸아미노프로판 히드로클로라이드 (27 mg, 0.170 mmol, 1.3 equiv) 및 소듐 tert-부톡시드 (29.6 mg, 0.299 mmol, 2.3 equiv)의 혼합물을 3.5시간 동안 100 ℃까지 가열하였다 (예열된 오일조 사용). 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (10 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 90/10→80/20)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고형물로서 수득 하였다. ES-MS: 354.0 [M+H]+; tR = 6.27분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.09 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
4-(2-페닐아미노-티아졸-5-일)-페놀
Figure 112006033277844-PCT00027
[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-페닐-아민으로부터 출발하여 2 당량의 BBr3을 사용한 것을 제외하고는, 4-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-페놀에 대해 실시예 7에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 269.0 [M+H]+; tR = 6.65분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.05 (CH2Cl2/MeOH, 98/2).
[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-페닐-아민
Figure 112006033277844-PCT00028
페닐티오우레아를 사용한 것을 제외하고는, (4-메톡시-페닐)-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아민에 대해 실시예 4에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 283.0 [M+H]+; tR = 7.89분에서 단일 피크 (시스 템 1); Rf = 0.50 (CH2Cl2/MeOH, 98/2).
실시예 9: 4-[5-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페놀
Figure 112006033277844-PCT00029
(4-히드록시-페닐)-티오우레아 및 3-메톡시페닐-아세트알데히드를 사용한 것을 제외하고는, (4-메톡시-페닐)-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아민에 대해 실시예 4에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 312.9 [M-H]-; tR = 6.81분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH, 95/5).
3-메톡시-페닐-아세트알데히드
Figure 112006033277844-PCT00030
(4-메톡시-페닐)아세트알데히드에 대해 실시예 3에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 148.9 [M-H]-; tR = 6.11분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.62 (CH2Cl2/Et2O, 95/5).
실시예 10: 4-[5-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]아민
Figure 112006033277844-PCT00031
4-[5-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페놀 (실시예 9)로부터 출발하여 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고 통상의 후처리(work-up)를 행한 후, 조 생성물을 실리카 겔 (3 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 90/10→80/20)로 정제하여 표제 화합물을 핑크색 고형물로서 수득하였다. ES-MS: 396.0 [M+H]+; tR = 6.47분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.56 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
실시예 11: (4-메톡시-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00032
톨루엔 (10 mL) 중의 (5-브로모-티아졸-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민 (203 mg, 0.710 mmol), 3-티오펜-보론산 (268 mg, 2.10 mmol, 6.0 equiv), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.0105 mmol, 0.03 equiv), Na2CO3 (326 mg, 3.08 mmol, 8.8 equiv) 및 물 (305 ㎕, 16.7 mmol, 24 equiv)의 혼합물을 밀봉 관에서 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 120 ℃까지 가열하였다. 생성된 현탁액을 RT까지 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 및 물로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. MPLC (CH3CN/H20/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 베이지색 고형물로서 수득하였다. ES-MS: 289.0 [M+H]+; tR = 7.43분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.56 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
(5-브로모-티아졸-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민
Figure 112006033277844-PCT00033
DMF (12.9 mL, 13.2 mmol) 중의 Br2의 1 M 용액을 아르곤 분위기 하에 DMF (40 mL) 중의 (4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일-아민 (2.72 g, 13.2 mmol) 용액에 적가하였다. 첨가 동안, 반응 혼합물의 내부 온도를 26 ℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 25 ℃에서 20분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (250 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 99/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 287.0 [M+H]+; tR = 7.99분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.47 (CH2Cl2/MeOH, 98/2).
(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일-아민
Figure 112006033277844-PCT00034
EtOH (23 mL) 중의 (4-메톡시-페닐)-티오우레아 (3.0 g, 16.5 mmol) 및 클로로아세트알데히드 (12 mL, 82.4 mmol, 5.0 equiv)의 45％ 수용액의 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 생성된 어두운 오렌지색 용액을 RT까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, CO2 방출이 완화되고 베이지색 침전물이 형성될 때까지 NaHCO3을 오일 잔사에 첨가하였다. 생성물을 진공 여과로 수거하고, 물 (600 mL)로 철저히 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물: ES-MS: 207.0 [M+H]+; tR = 5.32분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.17 (CH2Cl2/MeOH, 95/5).
실시예 12: 4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀
Figure 112006033277844-PCT00035
표제 화합물을 2가지 선택적 프로토콜에 따라 제조할 수 있다.
절차 A
(4-메톡시-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민 (실시예 11)으로부터 출발하여 4 당량의 BBr3을 사용한 것을 제외하고는, 4-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-페놀에 대해 실시예 7에 기재된 바와 같이 하여 표 제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 275.0 [M+H]+; tR = 6.44분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.15 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
절차 B
Me3SiBr (1.6 mL, 12.2 mmol, 1.1 equiv) 및 DMSO (0.87 mL, 12.2 mmol, 1.1 equiv)를 아르곤 분위기 하에 CH3CN (23 mL) 중의 3-티오페닐아세트알데히드 (1.4 g, 11.1 mmol)의 저온 (-35 ℃) 용액에 순서대로 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃까지 가온하고, 50분 동안 교반한 후, 실온까지 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CH3CN (42 mL)을 첨가한 후, (4-히드록시페닐)-2-티오우레아 (1.86 g, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 50 ℃까지 가열한 후, 70 ℃에서 15분 동안 교반하고, 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DIEA (3.8 mL, 22.2 mmol, 2.2 equiv)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2, 100％, 이어서 CH2Cl2/MeOH, 90/10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-티오페닐아세트알데히드
Figure 112006033277844-PCT00036
데스-마틴 퍼요오디난 (14 g, 33 mmol)을 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (132 mL) 중의 2-(3-티에틸)-에탄올 (4.0 mL, 36 mmol, 1.10 equiv) 및 NaHCO3 (2.8 g, 33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여액을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 (CH2Cl2/Et2O, 95/5)하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물: tR = 2.67분에서 단일 피크 (시스템 3); Rf = 0.53 (CH2Cl2/Et2O, 95/5).
실시예 13: [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00037
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀 (실시예 12)로부터 출발하여 1-클로로-2-디메틸아미노에탄 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 346.0 [M+H]+; tR = 5.89분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.34 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
실시예 14: [4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2- 일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00038
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일아미노)-페놀 (실시예 12)로부터 출발한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 360.0 [M+H]+; tR = 6.16분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.12 (CH2Cl2/MeOH, 85/15).
실시예 15: [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00039
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀 (실시예 12)로부터 출발하여 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 372.0 [M+H]+; tR = 6.07분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.30 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
실시예 16: [4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00040
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀 (실시예 12)로부터 출발하여 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 386.0 [M+H]+; tR = 6.26분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.36 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
실시예 17: [4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00041
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀 (실시예 12)로부터 출발하여 (2-클로로에틸)-디이소프로필-아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 402.0 [M+H]+; tR = 6.53분에서 단일 피크 (시스템 1); Rf = 0.50 (CH2Cl2/MeOH, 80/20).
실시예 18: [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00042
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀 (실시예 12)로부터 출발하여 (2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. MPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 388.0 [M+H]+; tR = 2.80분에서 단일 피크 (시스템 2).
실시예 19: (3-디메틸아미노메틸-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00043
아르곤 분위기 하에 CH3CN (3.0 mL) 중의 3-티오페닐아세트알데히드 (200 mg, 1.59 mmol)의 저온 (-35 ℃) 용액에 Me3SiBr (0.23 mL, 1.75 mmol, 1.1 equiv) 및 DMSO (0.12 mL, 1.75 mmol, 1.1 equiv)을 순서대로 적가하였다. 생성된 혼합물 을 0 ℃까지 가온하고, 50분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CH3CN (5.0 mL)을 첨가한 후, (3-디메틸아미노메톡시-페닐)-티오우레아 (실시예 2) (333 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하고, RT까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. MPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 316.0 [M+H]+; tR = 3.19분에서 단일 피크 (시스템 2).
실시예 20: [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00044
[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-티오우레아 (실시예 5)를 사용한 것을 제외하고는, (3-디메틸아미노메틸-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민에 대해 실시예 19에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. MPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 357.1 [M+H]+; tR = 2.82분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.59 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
실시예 21: [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00045
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀 (실시예 12)로부터 출발하여 (2-클로로에틸)-디에틸아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일)-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. MPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 374.0 [M+H]+; tR = 3.04분에서 단일 피크 (시스템 2).
실시예 22: {4-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00046
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀 (실시예 12)로부터 출발하여 2-(2-클로로에틸)-1-메틸피롤리딘 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. MPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 386.0 [M+H]+; tR = 3.09분에서 단일 피크 ( 시스템 2).
실시예 23: [5-(3-브로모-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아민
Figure 112006033277844-PCT00047
4-[5-(3-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페놀로부터 출발하여 (2-클로로에틸)-디에틸아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 95/5, 이어서 90/10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 447.9 [M+2]+; tR = 3.77분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.14 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
4-[5-(3-브로모-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페놀
Figure 112006033277844-PCT00048
(3-브로모페닐)-아세트알데히드로부터 출발한 것을 제외하고는, 4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀에 대해 실시예 12 (절차 B)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 348.9 [M+2]+; tR = 3.92분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.47 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
(3-브로모페닐)-아세트알데히드
Figure 112006033277844-PCT00049
3-브로모페닐-에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 3-티오페닐아세트알데히드에 대해 실시예 12 (절차 B)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 196.9 [M-2]-; tR = 3.89분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.66 (CH2Cl2/Et2O, 95/5).
실시예 24: [5-(2-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아민
Figure 112006033277844-PCT00050
4-[5-(2-클로로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페놀로부터 출발하여 (2-클로로에틸)-디메틸아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 374.0 [M+H]+; tR = 3.17분 에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.23 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
4-[5-(2-클로로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페놀
Figure 112006033277844-PCT00051
(2-클로로페닐)-아세트알데히드로부터 출발한 것을 제외하고는, 4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀에 대해 실시예 12 (절차 B)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 303.0 [M+H]+; tR = 3.59분 에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.21 (CH2Cl2/MeOH, 95/5).
(2-클로로페닐)-아세트알데히드
Figure 112006033277844-PCT00052
2-클로로페닐-에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 3-티오페닐아세트알데히드에 대해 실시예 12 (절차 B)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 152.9 [M-H]-; tR = 3.82분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.70 (CH2Cl2/Et2O, 95/5).
실시예 25: [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[5-(3-티오펜-3-일-페닐)-티아졸-2-일]-아민
Figure 112006033277844-PCT00053
(3-티오펜-3-일-페닐)-아세트알데히드 및 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-티오우레아 (실시예 5)를 사용한 것을 제외하고는, (5-페닐-티아졸-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. MPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 435.0 [M+3]+; tR = 3.09분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
(3-티오펜-3-일-페닐)-아세트알데히드
Figure 112006033277844-PCT00054
2-(3-티오펜-3-일-페닐)-에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 3-티오페닐아세트알데히드에 대해 실시예 12 (절차 B)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS: 200.9 [M-H]-; tR = 4.53분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.63 (CH2Cl2/Et2O, 95/5).
2-(3-티오펜-3-일-페닐)-에탄올
Figure 112006033277844-PCT00055
톨루엔 (40 mL) 중의 3-브로모-페네틸-알콜 (1 g, 4.97 mmol), 3-티오펜-보론산 (1.9 g, 14.9 mmol, 3.0 equiv), Pd(PPh3)4 (172 mg, 0.149 mmol, 0.03 equiv) 및 2 M Na2CO3 (10.8 mL, 22.4 mmol, 4.5 equiv)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 환류로 가열하였다. 생성된 현탁액을 RT까지 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 및 물로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/Et2O, 95/5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 205.0 [M+H]+; tR = 4.27분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.32 (CH2Cl2/Et2O, 95/5).
실시예 26: [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-[5-(3-티오펜-3-일-페닐)-티아졸-2-일]-아민
Figure 112006033277844-PCT00056
4-[5-(3-티오펜-3-일-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페놀로부터 출발하여 (2-클 로로에틸)-디에틸아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 450.0 [M+H]+; tR = 3.98분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.14 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
4-[5-(3-티오펜-3-일-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페놀
Figure 112006033277844-PCT00057
(3-티오펜-3-일-페닐)-아세트알데히드 (실시예 25)로부터 출발한 것을 제외하고는, 4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀에 대해 실시예 12 (절차 B)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 350.9 [M+H]+; tR = 4.16분에서 단일 피크 (시스템 2).
실시예 27: [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00058
3-메틸-4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일아미노)-페놀로부터 출발하여 (2-클로로에틸)-디메틸아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸 아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 360.0 [M+H]+; tR = 2.78분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.32 (CH2Cl2/MeOH, 75/25).
3-메틸-4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일아미노)-페놀
Figure 112006033277844-PCT00059
(4-메톡시-2-메틸-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민으로부터 출발하여 4 당량의 BBr3을 사용한 것을 제외하고는, 4-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-페놀에 대해 실시예 7에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 289.0 [M+H]+; tR = 3.33분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.15 (CH2Cl2/MeOH, 95/5).
(4-메톡시-2-메틸-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00060
(3-티오펜-3-일-페닐)-아세트알데히드 (실시예 25) 및 (4-메톡시-2-메틸-페닐)-티오우레아로부터 출발한 것을 제외하고는, 4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀에 대해 실시예 12 (절차 B)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제 조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 303.0 [M+H]+; tR = 3.96분에서 단일 피크 (시스템 2).
(4-메톡시-2-메틸-페닐)-티오우레아
Figure 112006033277844-PCT00061
1-이소티오시아네이토-4-메톡시-2-메틸-벤젠을 사용한 것을 제외하고는, [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 196.9 [M+H]+; tR = 2.46분에서 단일 피크 (시스템 2).
1-이소티오시아네이토-4-메톡시-2-메틸-벤젠
Figure 112006033277844-PCT00062
4-메톡시-2-메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 180.9 [M+H]+; tR = 5.56분에서 단일 피크 (시스템 2).
실시예 28: 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00063
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일아미노)-3-트리플루오로메틸-페놀로부터 출발한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 427.9 [M+H]+; tR = 3.3분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.18 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일아미노)-3-트리플루오로메틸-페놀
Figure 112006033277844-PCT00064
(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민으로부터 출발하여 4 당량의 BBr3을 사용한 것을 제외하고는, 4-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-페놀에 대해 실시예 7에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 342.9 [M+H]+; tR = 3.71분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.47 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아로부터 출발한 것을 제외하고는, 4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀에 대해 실시예 12 (절차 B)에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 티오우레아를 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 50 ℃까지 가열하였다. DIEA를 첨가한 후, 혼합물을 16시간 동안 70 ℃까지 가열하였다. 표제 화합물: ES-MS: 357.0 [M+H]+; tR = 4.36분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.56 (CH2Cl2/MeOH, 95/5).
(4-메톡시-2-메틸-페닐)-티오우레아
Figure 112006033277844-PCT00066
1-이소티오시아네이토-4-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤젠을 사용한 것을 제외하고는, [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 251.0 [M+H]+; tR = 3.13분에서 단일 피크 (시스템 2).
1-이소티오시아네이토-4-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤젠
Figure 112006033277844-PCT00067
4-메톡시-2-트리플루오로메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: 1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO]: 7.70-7.55 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 3.28 (s, 3H); tR = 5.61분에서 단일 피크 (시스템 2).
4-메톡시-2-트리플루오로메틸아닐린
Figure 112006033277844-PCT00068
EtOH (28 mL) 중의 4-메톡시-1-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠 (4.9 g, 22.2 mmol) 및 5％ 탄소 상 팔라듐 (210 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 192.0 [M]+; tR = 3.55분에서 단일 피크 (시스템 2).
4-메톡시-1-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠
Figure 112006033277844-PCT00069
5-클로로-2-니트로벤조트리플루오라이드 (5 g, 22.2 mmol) 및 0.5 M NaOMe (MeOH 중)의 혼합물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 H2O (40 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기상을 H2O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 221.0 [M]-; tR = 4.72분에서 단일 피크 (시스템 2).
실시예 29:
[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00070
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일아미노)-3-트리플루오로메틸-페놀 (실시예 28)로부터 출발하여 (2-클로로에틸)-디메틸아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 413.9 [M+H]+; tR = 3.17분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.22 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
실시예 30: [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00071
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일아미노)-3-트리플루오로메틸-페놀 (실시예 28)로부터 출발하여 (2-클로로에틸)-디에틸아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 441.9 [M+H]+; tR = 3.41분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
실시예 31: [4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00072
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일아미노)-3-트리플루오로메틸-페놀 (실시예 28)로부터 출발하여 (2-클로로에틸)-디이소프로필아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 469.9 [M+H]+; tR = 3.67분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.38 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
실시예 32: [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00073
4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일아미노)-3-트리플루오로메틸-페놀 (실시예 28)로부터 출발하여 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민에 대해 실시예 8에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES- MS: 439.9 [M+H]+; tR = 3.36분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.22 (CH2Cl2/MeOH, 90/10).
피라졸
일반적 합성 반응식
Figure 112006033277844-PCT00074
실시예 33: (5-페닐-1H-피라졸-3-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]아민
Figure 112006033277844-PCT00075
DMF (3 mL) 중의 아세토페논 (285 ㎕, 2.41 mmol)의 저온 (0 ℃) 용액에 NaH (55％, 105 mg, 2.41 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 저온조를 제거하고, DMF (1 mL) 중의 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘 용액 (실시예 1의 중간체 참조) (600 mg, 2.41 mmol)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 생성된 어두운 색 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. CH3I (153 ㎕, 2.41 mmol)를 첨가하였 다. 반응 혼합물을 추가의 3시간 동안 교반한 후, 저온 (0 내지 5 ℃)수 중에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 중에서 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 95/5→90/10)로 정제하여 비순수 3-메틸술파닐-1-페닐-3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-프로페논을 수득하였다. EtOH (1.6 mL) 중의 비순수 프로페논 (197 mg, 0.517 mmol) 및 히드라진 일수화물 (38 ㎕, 0.775 mmol, 1.5 equiv)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밀봉 관에서 80 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 제조용 HPLC (CH3CN/H2O/TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 349.1 [M+H]+; tR = 6.11분에서 단일 피크 (시스템 1).
실시예 34: [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00076
3-아세틸티오펜을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 355.0 [M+H]+; tR = 5.93분에서 단일 피크 (시스템 1).
실시예 35: [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00077
3-아세틸티오펜 및 [2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-디메틸-아민 (실시예 6)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 329.1 [M+H]+; tR = 5.57분에서 단일 피크 (시스템 1).
실시예 36: [4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00078
3-아세틸티오펜 및 [3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-프로필]-디메틸-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 343.1 [M+H]+; tR = 5.76분에서 단일 피크 (시스템 1).
[3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-프로필]-디메틸-아민
Figure 112006033277844-PCT00079
4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는, 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 237.1 [M+H]+; tR = 6.91분에서 단일 피크 (시스템 1).
4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아민
Figure 112006033277844-PCT00080
1-클로로-3-디메틸아미노-프로판 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 75 ℃ (오일조 온도)에서 1.3시간 동안 교반하고 통상의 후처리를 행한 후, 조 물질을 실리카 겔 (157 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 50/50)로 정제하여 표제 화합물을 암갈색 오일로서 수득하였다. ES-MS: 195.0 [M+H]+; Rf = 0.13 (CH2Cl2/EtOH, 50/50).
실시예 37: [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00081
3-아세틸티오펜 및 디에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 357.1 [M+H]+; tR = 5.94분에서 단일 피크 (시스템 1).
디에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-아민
Figure 112006033277844-PCT00082
4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는, 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 251.1 [M+H]+; tR = 6.99분에서 단일 피크 (시스템 1).
4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민
Figure 112006033277844-PCT00083
(2-클로로-에틸)-디에틸-아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. RT에서 1시간 동안 교반하고 통상의 후처리를 행한 후, 조 물질을 실리카 겔 (179 g) 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 80/20→70/30)로 정제하여 표제 화합물을 암갈색 오일로서 수득하였다. ES-MS: 209.2 [M+H]+; Rf = 0.21 (CH2Cl2/MeOH, 70/30).
실시예 38: [5-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-페닐-아민
Figure 112006033277844-PCT00084
2-클로로아세토페논 및 페닐-이소티오시아네이트를 사용한 것을 제외하고는,실시예 33에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 270.0 [M+H]+; tR = 7.90분에서 단일 피크 (시스템 3).
실시예 39: [5-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민
Figure 112006033277844-PCT00085
2-클로로아세토페논 및 1-(4-이소티오시아네이토-페닐)-4-메틸-피페라진 (실시예 5)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합 물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 368.1 [M+H]+; tR = 5.50분에서 단일 피크 (시스템 3).
실시예 40: [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112006033277844-PCT00086
2-아세틸티오펜 및 디에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-아민 (실시예 37)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33에 기재된 바와 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 357.1 [M+H]+; tR = 2.98분에서 단일 피크 (시스템 2); Rf = 0.11 (CH2Cl2/MeOH,80/20).
실시예 41: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제
표준 절차에 따라, 활성 성분으로서 실시예 1 내지 40의 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 100 mg 포함하는 하기 조성의 정제를 제조하였다.
조성
활성 성분 100 mg
결정성 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실 2 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
447 mg
제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고, 정제화 기계 (코르쉬(Korsch) EKO, 스템펠두르흐메서(Stempeldurchmesser) 10 mm)를 사용하여 압축하였다.
아비셀은 미세결정성 셀룰로스 (미국 필라델피아 소재의 FMC)였다.
PVPPXL은 가교된 폴리비닐폴리피롤리돈 (독일 소재의 바스프(BASF))이었다.
에어로실은 이산화규소 (독일 소재의 데구사(Degussa))였다.
실시예 42: 캡슐
표준 절차에 따라, 활성 성분으로서 실시예 1 내지 40에 기재된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 100 mg 포함하는 하기 조성의 캡슐을 제조하였다.
조성
활성 성분 100 mg
아비셀 200 mg
PVPPXL 15 mg
에어로실 2 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
318.5 mg
성분들을 혼합하고 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐 중에 충전시킴으로써 제조하였다.
실시예 43: Flt-3의 단백질 티로신 키나제 활성의 억제
상기한 바와 같이 억제 시험을 수행하였다. 일부 화학식 I의 화합물의 IC50값은 하기와 같다.
Figure 112006033277844-PCT00087

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006033277844-PCT00088
    식 중,
    Q는 S이고, X는 C이거나, 또는
    Q는 CH이고, X는 N이고;
    R1은 비치환되거나 치환된 페닐이며;
    R2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 S이고, X가 C이거나, 또는
    Q가 CH이고, X가 N이고;
    R1이 히드록시, 저급 알콕시, 피롤리디닐-저급 알콕시, 피페리디닐-저급 알콕시, 모르폴리닐-저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시 또는 저급 알킬-피페라지닐로 임의로 치환된 페닐이며;
    R2가 할로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시로 임의로 치환된 티오페닐 또는 페닐인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Q가 S이고, X가 C이거나, 또는
    Q가 CH이고, X가 N이고;
    R1이 히드록시, 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 피롤리디닐-저급 알콕시 (여기서, 피롤리디닐 잔기는 저급 알킬, 피페리디닐-저급 알콕시, 모르폴리닐-저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시 및 저급 알킬-피페라지닐로 임의로 치환됨)로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐이며;
    R2가 할로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알콕시로 임의로 치환된 티오페닐 또는 페닐인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    (5-페닐-티아졸-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민;
    (3-디메틸아미노메틸-페닐)-(5-페닐-티아졸-2-일)-아민;
    [5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민;
    (4-메톡시-페닐)-[5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-아민;
    [5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민;
    [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[5-(4-메톡시-페닐)티아졸-2-일]-아민;
    4-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-페놀;
    {5-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티아졸-2-일}-페닐-아민;
    4-[5-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페놀;
    4-[5-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]아민;
    (4-메톡시-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    4-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일-아미노)-페놀;
    [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    (5-페닐-1H-피라졸-3-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]아민;
    [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [5-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-페닐-아민;
    [5-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민 및
    이들 화합물의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (3-디메틸아미노메틸-페닐)-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    {4-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    4-[[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아미노]-페놀;
    [5-(3-브로모-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아민;
    [5-(2-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아민;
    [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[5-(3-티오펜-3-일-페닐)-티아졸-2-일]-아 민;
    [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-[5-(3-티오펜-3-일-페닐)-티아졸-2-일]-아민;
    [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5-티오펜-3-일-티아졸-2-일)-아민;
    [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-일)-아민; 및
    이들 화합물의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물.
  6. 인간 또는 동물 신체 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 증식성 질환 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의, Flt-3 키나제의 억제에 대해 반응하는 질환 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서의 용도.
  10. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-CH(Hal)-C(=O)-H (식 중, Hal은 할로이고, R2는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜, Q가 S이고, X가 C인 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 II>
    Figure 112006033277844-PCT00089
    (식 중, R1은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 할로-저급 알킬 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨)과 반응시켜, R2가 비치환되거나 치환된 저급 알콕시로 치환된 페닐 (여기서, 페닐은 추가로 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 III>
    Figure 112006033277844-PCT00090
    (식 중, R1, Q 및 X는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며, 화학식 III의 화합물의 페닐 고리는 히드록시기 이외에 추가로 임의로 치환될 수 있음);
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 할로-저급 알킬 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨)과 반응시켜, R1이 비치환되거나 치환된 저급 알콕시로 치환된 페닐 (여기서, 페닐은 추가로 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 I의 화합물을 제조하거 나,
    <화학식 IV>
    Figure 112006033277844-PCT00091
    (식 중, R2, Q 및 X는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며, 화학식 IV의 화합물의 페닐 고리는 히드록시기 이외에 추가로 임의로 치환될 수 있음);
    (d) 하기 화학식 V의 화합물을 R2-B(OH)2 (식 중, R2는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)와 반응시켜, Q가 S이고, X가 C인 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 V>
    Figure 112006033277844-PCT00092
    (식 중, Hal은 할로이고, R1은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음); 또는
    (e) 하기 화학식 VI의 화합물을 히드라진과 반응시켜, Q가 CH이고, X가 N인 화학식 I의 화합물을 제조하며,
    <화학식 VI>
    Figure 112006033277844-PCT00093
    (식 중, R1 및 R2는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가짐);
    여기서, 방법 (a) 내지 (e)의 출발 화합물 중에 존재하며 반응에 참여하는 것으로 의도되지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재하며, 존재하는 보호기는 절단되고, 염 형성기가 존재하고 염 형태로 반응이 가능하다면 상기 출발 화합물은 염의 형태로 존재할 수도 있으며;
    원하는 경우, 상기와 같이 수득된 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 유리된 화학식 I의 화합물을 염으로 전환시키고, 수득된 화학식 I의 화합물을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키고(거나), 화학식 I의 화합물의 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 것을 특징으로 하는,
    제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 염의 제조 방법.
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