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KR20060082861A - 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수억제제를 포함하는 조합물 - Google Patents

알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수억제제를 포함하는 조합물 Download PDF

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KR20060082861A
KR20060082861A KR1020067004976A KR20067004976A KR20060082861A KR 20060082861 A KR20060082861 A KR 20060082861A KR 1020067004976 A KR1020067004976 A KR 1020067004976A KR 20067004976 A KR20067004976 A KR 20067004976A KR 20060082861 A KR20060082861 A KR 20060082861A
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methyl
alpha
acid
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데이비드 제이 두레이
마크 존 필드
리차드 그리피스 윌리암스
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 알파-2-델타 리간드 및 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(DSNRI) 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 중 하나 또는 둘 모두의 조합물, 특히 시너지성 조합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적 조성물, 및 통증, 특히 신경병성 통증의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물{COMBINATIONS COMPRISING ALPHA-2-DELTA LIGANDS AND SEROTONIN/NORADRENALINE RE-UPTAKE INHIBITORS}
본 발명은 통증의 치료를 위한 알파-2-델타 리간드 및 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(DSNRI) 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 중 하나 또는 둘 모두의 시너지성(synergistic) 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두의 시너지성 조합물을 유효량으로 사용하여 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
알파-2-델타 수용체 리간드는 인간의 칼슘 채널인 알파-2-델타 아단위(sub-unit)의 임의 아형에 결합하는 임의 분자이다. 칼슘 채널인 알파-2-델타 아단위는 다음 문헌에 기재된 다수의 수용체 아형을 포함한다: 예컨대, 문헌[N.S. Gee, J.P. Brown, V.U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow, and G.N. Woodruff, J-Biol-Chem 271(10); 5768-76, 1996(유형 1); Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, and T- Z. Su, J. Membr. Biol. 184(1): 35-43, 2001(유형 2 및 3); E. Marais, N. Klugbauer, and F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59(5): 1243-1248, 2001(유형 2 및 3); and N. Qin, S. Yagel, M.L. Momplaisir, E.E. Codd, and M.R. D'Andrea. Mol.Pharmacol. 62(3): 485-496, 2002(유형 4)]. 또한, 이들은 GABA 유사체로서 공지될 수 있다.
다수의 징후에 대해, 알파-2-델타 리간드가 기재되어 있다. 가장 널리 알려진 알파-2-델타 리간드인 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin, 등록상표)), 즉 1-(아미노메틸)-사이클로헥실아세트산은 미국 특허 제 4024175 호를 포함하는 특허 패밀리 중 특허 문헌에 최초로 기재되었다. 상기 화합물은 간질 및 신경병성 통증 치료를 위해 허가되고 있다.
제 2 알파-2-델타 리간드인 프레가발린, 즉 (S)-(+)-4-아미노-3-(2-메틸프로필)뷰탄산은 간질 치료에 유용한 항경련 치료제로서 유럽 특허 출원 공개 번호 제 641330 호 및 통증의 치료를 위한 유럽 특허 제 0934061 호에 기재되어 있다.
또한, 국제 특허 출원 공개 제 WO 0128978 호는 일련의 신규한 바이사이클릭 아미노산, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하기 화학식 1 내지 4인 이들의 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112006017072399-PCT00001
Figure 112006017072399-PCT00002
Figure 112006017072399-PCT00003
Figure 112006017072399-PCT00004
(상기 식에서, n은 1 내지 4의 정수이다)
상기 화합물은 입체 중심이 존재하며, 각 중심은 독립적으로 R 또는 S일 수 있고,
n이 2 내지 4의 정수인 상기 화학식 1 내지 4의 화합물이 바람직하다.
보다 최근에는, 국제 특허 출원 공개 번호 제 WO 02/85839 호에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람 및 서트랄린; 혼합된 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 밀나시프란, 벤라팍신 및 둘옥세틴; 및 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴과의 조합물과 함께, 통증을 포함한 수많은 징후의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I 내지 XXV의 알파-2-델타 리간드를 기재하고 있다:
Figure 112006017072399-PCT00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지 알킬, 3 내지 6개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되되, 단 화학식 XVII의 트라이사이클로옥테인 화합물의 경우를 제외하고, R1 및 R2가 동시에 수소는 아니다.
본 발명의 출원 날짜에 공개되지 않은 국제 특허 출원 제 PCT/IB03/00976 호는 하기 화학식 A의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 기재하고 있다:
Figure 112006017072399-PCT00006
상기 식에서,
R1은 수소 또는 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R2는 수소 또는 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 6원의 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C3)알킬, 페닐, 페닐-(C1-C3)알킬, 피리딜, 피리딜-(C1-C3)알킬, 페닐-N(H)-, 또는 피리딜-N(H)-이되, 이때 전술한 알킬 잔기 각각은 1 내지 5개의 플루오르 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 페닐 및 피리딜 및 상기 페닐-(C1-C3)알킬과 상기 피리딜-(C1-C3)알킬의 페닐 및 피리딜 잔기 각각은, 클로 로, 플루오로, 아미노, 나이트로, 사이아노, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬아미노, (C1-C3)알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 수소 또는 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R5는 수소 또는 1 내지 5개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R6은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
다양한 유형의 신경성 장애는, 특정 모노아민 신경전달물질을 사용하여 신호를 전달하는 뇌 순환의 장애로부터 발생한다. 예를 들어, 모노아민 신경전달물질은 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(노르아드레날린) 및 도파민을 포함한다. 이러한 신경전달물질은 뉴런의 말단으로부터 좁은 간격(즉, 시냅스 틈새)을 건너 이동하여 제 2 뉴런의 표면의 수용체 분자에 결합한다. 이러한 결합은 시냅스후 뉴런에서 반응 또는 변화를 시작하거나 또는 활성화시키는 세포내 변화를 발생시킨다. 불활성화는 신경전달물질이 시냅스전 뉴런으로 되돌아가는 운송(즉, 재흡수)에 의해 주로 발생한다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 구심성 뉴런에 의해 세로토닌의 재흡수를 억제함으로써 작용한다. 당해 분야에 널리 알려진 SSRI는 서트랄린(조로프트(Zoloft, 등록상표)), 서트랄린 대사물 데메틸서트랄린, 플루옥세틴(프로자크 (Prozac, 등록상표)), 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사물), 플루복사민(루복스(Luvox, 등록상표)), 파록세틴(세록사트(Seroxat, 등록상표), 파실(Paxil, 등록상표)) 및 이의 또다른 제형, 파실-CR(등록상표), 시탈로프람(세렉사(Celexa, 등록상표)), 시탈로프람 대산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람(렉사프로(Lexapro, 등록상표)), d,l-펜플루라민(폰디민(Pondimin, 등록상표)), 페목세틴, 이폭세틴, 사이아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈(세르손(Serxone, 등록상표)), 세리클아민 및 트라조돈(데시렐(Desyrel, 등록상표))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
선택적 노르아드레날린(또는 노르에피네프린) 재흡수 억제제(SNRI)는 노르아드레날린 농도를 증가시킴으로써 작용한다. 당해 분야에 널리 알려진 SNRI는 레복세틴(에드로낙스(Edronax, 등록상표)) 및 레복세틴의 모든 거울상이성질체, 즉(R/R,S/S,R/S,S/R), 데시프라민(노르프라민(Norpramin, 등록상표)), 마프로틸린(루디오밀(Ludiomil, 등록상표)), 로페프라민(가마닐(Gamanil, 등록상표)), 미르트아제핀(레메론(Remeron, 등록상표)), 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴, 미안세린(볼비돈(Bolvidon, 등록상표)), 부프로프리온(웰부트린(Wellbutrin, 등록상표)), 부프로프리온 대사물 하이드록시부프로프리온, 노미펜신(메리탈(Merital, 등록상표)) 및 빌옥사진(비발란(Vivalan, 등록상표))를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(DSNRI)는 벤라팍신(에펙소르(Effexor, 등록상표)), 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 크로미프라민(아나프라닐(Anafranil, 등록상표)), 크 로미프라민 대사물 데스메틸크로미프라민, 둘옥세틴(심발타(Cymbalta, 등록상표)), 밀나시프란 및 이미프라민(토프라닐(Tofranil, 등록상표) 또는 자니민(Janimine, 등록상표))을 포함한다.
본 출원에서 인용한 모든 특허 및 문헌의 내용은 본원에서 참고로서 인용된다.
발명의 요약
현재, 알파-2-델타 리간드 및 이중의 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(DSNRI) 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 중 하나 또는 둘 모두를 사용한 조합 치료는 통증의 치료를 개선시킨다는 것을 알게 되었다. 또한, 동시, 순차적 또는 별도 투여 경우, 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두는 시너지성 방식으로 상호작용하여 통증을 조절할 수 있다. 이러한 시너지작용은 각각의 화합물의 필요량을 감소시켜, 화합물의 임상 용도의 부작용을 감소시키고 화합물의 임상 용도를 향상시킨다.
따라서, 본 발명은 제 1 양상으로서, 알파-2-델타 리간드 및 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제(DSNRI) 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 조합 생성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하되, 단 세로토닌 재흡수 억제제, 특히 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람 및 서트랄린, 혼합된 세로토닌 -노르아드레날린 재흡수 억제제, 특히 밀나시프란, 벤라팍신 및 둘옥세틴, 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 특히 레복세틴과 조합한 국제 특허 제 WO02/85839 호의 화합물(i) 내지 (xxv)는 배제한다.
또다른 또는 추가의 양상으로서, 본 발명은 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 시너지성 조합 생성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 유용한 사이클릭 알파-2-델타 리간드는 하기 화학식 B 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 예시된다:
Figure 112006017072399-PCT00007
상기 식에서,
X는 카복실산 또는 카복실산 생등입체물(bioisostere)이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 C1-C6 알킬 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 치 환기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 고리를 함께 형성한다.
화학식 B에서, 적합하게는 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되거나, R1a, R2a, R3a 및 R4a는 H이고, R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 하나 또는 두 개의 메틸 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 고리를 함께 형성한다. 적합한 카복실산 생등입체물은 테트라졸릴 및 옥사다이아졸론일 중에서 선택된다. X는 바람직하게는 카복실산이다.
화학식 B에서, 바람직하게는 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되거나, R1a, R2a, R3a 및 R4a는 H이고, R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 C4-C5 사이클로알킬 고리를 함께 형성하거나, 또는 n이 0인 경우 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고, R2 및 R3은 사이클로펜틸 고리를 형성하거나, 또는 n이 1인 경우 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고, R2 및 R3은 모두 메틸이거나, R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고, R2 및 R3은 사이클로뷰틸 고리를 형성하거나, 또는 n이 2인 경우 R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 H이거나, 또는 n은 0이고, R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고, R2 및 R3은 사이클로펜틸 고리를 형성한다.
본 발명에 유용한 비사이클릭 알파-2-델타 리간드는 하기 화학식 C 또는 이 의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 예시된다:
Figure 112006017072399-PCT00008
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R5는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 C에 있어서, 적합하게는 R1은 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸이고, R3 내지 R6는 수소이고, n은 0 또는 1이다. 보다 적합하게는 R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또 는 n-뷰틸이고, R2는 메틸이고, R3 내지 R6는 수소이고, n은 0 또는 1이다. R2가 메틸이고, R3 내지 R6이 수소이고, n이 0인 경우, R1은 적합하게는 에틸, n-프로필 또는 n-뷰틸이다. R2가 메틸이고, R3 내지 R6이 수소이고, n이 1인 경우, R1은 적합하게는 메틸 또는 n-프로필이다. 적합하게는, 화학식 C의 화합물은 3S,5R 배열이다.
본 발명에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드의 예는 일반적으로 또는 구체적으로 미국 특허 제 4024175 호에 개시된 화합물, 특히 가바펜틴, 유럽 특허 제 641330 호에 개시된 화합물, 특히 프레가발린, 미국 특허 제 5563175 호, 국제 특허 제 WO 9733858 호, 제 WO 9733859 호, 제 WO 9931057 호, 제 WO 9931074 호, 제 WO 9729101 호, 제 WO 02085839 호에 개시된 화합물, 특히 [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 국제 특허 제 WO 9931075 호에 개시된 화합물, 특히 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온 및 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, 국제 특허 제 WO 9921824 호에 개시된 화합물, 특히 (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, 국제 특허 제 WO 0190052 호, 제 WO 0128978 호에 개시된 화합물, 특히 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, 유럽 특허 제 0641330 호, 국제 특허 제 WO 9817627 호, 제 WO 0076958 호에 개시된 화합물, 특히 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, PCT/IB03/00976에 개시된 화합물, 특히 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, 유럽 특허 제 1178034 호, 제 1201240 호, 국제 특허 제 WO 9931074 호, 제 WO 03000642 호, 제 WO 0222568 호, 제 WO 0230871 호, 제 WO 0230881 호, 제 WO 02100392 호, 제 WO 02100347 호, 제 WO 0242414 호, 제WO 0232736 호 및 제 WO 0228881 호에 개시된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다(이들 모두는 본원에서 참고로서 인용되어 있다).
본 발명의 바람직한 알파-2-델타 리간드는 가바펜틴, 프레가발린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 알파-2-델타 리간드는 가바펜틴, 프레가발린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 중에서 선택되거나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 따른 유용한 SSRI는 미국 특허 제 4536518 호의 개시물 내에 포함된 화합물, 즉 하기 화학식 D의 시스-이성질체 화합물을 포함한다:
Figure 112006017072399-PCT00009
(상기 식에서,
R1은 수소 및 1 내지 3개의 탄소 원자의 노르말 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는 1 내지 3개의 탄소 원자의 노르말 알킬이고;
Z는
Figure 112006017072399-PCT00010
이고;
X 및 Y는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸, 1 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고, X 및 Y 중 하나 이상은 수소는 아니고;
W는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸 및 1 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된다)
상기 용어 "시스-이성질체"는 사이클로헥센 고리 상의 NR1R2와 Z 잔기의 상대적인 배향을 지칭하며, 상기 화합물은 (1S)-거울상이성질체 또는 (1S)-거울상이성질체 및 상응하는 (1R)-거울상이성질체의 라세믹 혼합물, 또는 이들의 전구약물, 또는 이들 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 화학식 D의 특히 바람 직한 화합물은 서트랄린이다.
본 발명에 사용하기 위한 SSRI의 예는 일반적 및 구체적으로 미국 특허 제 4,536,518 호에 개시된 화합물, 특히 서트랄린, 미국 특허 제 4,943,590[RE 34,712] 호, 제 4,650,884 호에 개시된 화합물, 특히 시탈로프람, 미국 특허 제 3,198,834 호에 개시된 화합물, 특히 d,l-펜플루라민, 미국 특허 제 3,912,743 호, 제 4,571,424 호에 개시된 화합물, 특히 페목세틴, 미국 특허 제 4,314,081 호, 제 4,626,549 호에 개시된 화합물, 특히 플루옥세틴, 미국 특허 제 4,085,225 호에 개시된 화합물, 특히 플루복세틴, 미국 특허 제 3,912,743 호, 제 4,007,196 호에 개시된 화합물, 특히 파록세틴, 이폭세틴, 사이아노도티에핀 및 리톡세틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 있다(이들 모두는 본원에서 참고로서 인용된다).
본 발명에 따라 사용하기 위한 적합한 SSRI는 서트랄린, 서트랄린 대사물 데메틸서트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사물), 플루복사민, 파록세틴 및 이의 또다른 제형, 파실-CR(등록상표), 시탈로프람, 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 사이아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클아민 및 트라조돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직하게는, SSRI는 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 따른 유용한 SNRI는 미국 특허 제 4229449 호에 개시된 화합물, 즉 하기 화학식 E의 화합물에 상응하는 라세미화합물 및 광학 이성질체, 바람직하게는 화학식 E에 상응하는 치환된 프로판올아민 및 모르폴린 유도체를 포함한다:
Figure 112006017072399-PCT00011
상기 식에서,
n 및 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R 및 R1기 각각은 수소, 할로겐, 할로-C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(선택적으로 치환됨), 아릴-C1-C6 알킬(선택적으로 치환됨), 아릴-C1-C6 알콕시(선택적으로 치환됨), -NO2,
Figure 112006017072399-PCT00012
(이때, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)이거나, 또는 두 개의 이웃한 R기 또는 두 개의 이웃한 R1기는 함께 -O-CH2-O- 라디칼을 형성하고;
R2는 수소, C1-C12 알킬(선택적으로 치환됨), 또는 아릴-C1-C6 알킬이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4기 각각은 수소, C1-C6 알킬(선택적으로 치환됨), C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, 아릴-C2-C4 알킬(선택적으로 치환됨), C3-C7 사이클로알킬(선택적으로 치환됨)이거나, 또는 질소 원자에 결합된 R3 및 R4는 5원자 또는 6원자의 포화된 또는 불포화된, 선택적으로 치환된, O, S 및 N 군에 속하는 다른 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로모노사이클릭 라디칼이거나;
또는 R2 및 R4는 함께 -CH2-CH2- 라디칼을 형성한다. 화학식 E의 바람직한 화합물은 레복세틴으로 나타낸다.
본 발명에 사용하기 위한 SNRI의 예는 일반적 및 구체적으로 미국 특허 제 4,229,449 호, 제 5,068,433 호, 제 5,391,735 호에 개시된 화합물, 특히 레복세틴, 제 BP 908,788 호, 제 980,231 호, 미국 특허 제 3,454,554 호에 개시된 화합물, 특히 데시프라민, 미국 특허 제 3,399,201 호에 개시된 화합물, 특히 마프로틸린, 제 BP 1,177,525 호, 미국 특허 제 3,637,660 호에 개시된 화합물, 특히 로페프라민, 네덜란드 특허 출원 제 6,603,256 호, 미국 특허 제 3,534,041 호에 개시된 화합물, 특히 미안세린, 미국 특허 제 4,062,843 호에 개시된 화합물, 특히 미르트아제핀, 미국 특허 제 4,314,081 호, 제 4,018,895 호, 제 4,194,009 호에 개시된 화합물, 특히 토목세틴, 미국 특허 제 4,535,186 호, 제 4,611,078 호에 개시된 화합물, 특히 벤라팍신, 및 미국 특허 제 3,819,706 호, 제 3,885,046 호에 개시된 화합물, 특히 부프로프리온 및 옥사프로틸린 및 페졸아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 있다(이들 모두는 본원에서 참고로서 인용된다).
본 발명에 따른 SNRI의 특정 예로는 레복세틴 및 모든 레복세틴의 거울상이성질체, 즉 (R/R,S/S,R/S,S/R), 데시프라민, 마프로틸린, 로페프라민, 미르트아제핀, 벤라팍신(미국 특허 제 4,761,501 호에 기재됨), 옥사프로틸린, 페졸아민, 토 목세틴, 미안세린 및 부프로프리온, 부프로프리온 대사물 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 또는 빌옥사진, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직하게는, SNRI는 마프로틸린, 데시프라민, 부프로프리온, 레복세틴 및 S,S-레복세틴 중에서 선택되거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 따른 유용한 DSNRI는 하기 화학식 F의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 예시될 수 있다:
Figure 112006017072399-PCT00013
상기 식에서,
페닐 고리 A 및 페닐 고리 B는 각각 독립적으로 나프틸 기로 대체될 수 있고, 이때 페닐 고리 A가 나프틸 기로 대체되는 경우 상기 화학식의 에테르성 산소 및 R3, R4 및 NR1R2가 부착된 탄소는 나프틸 기의 이웃한 고리 탄소 원자에 부착되고, 또한 상기 이웃한 고리 탄소 원자는 상기 나프틸 기의 융합된 고리 탄소 원자와 이웃하지 않고;
n 및 m은 독립적으로 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일 및 (C2-C4)알킨일 중에서 선 택되거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 R1 및 R2가 부착된 질소를 포함한 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화된 고리를 형성하되, 이때 제 2 헤테로 원자는 존재한다면, 산소, 질소 및 황 중에서 선택되되, 단 상기 고리는 두 개의 이웃한 산소 원자 또는 두 개의 이웃한 황 원자를 함유할 수 없으며, 상기 고리는 유효한 결합 부위에서 하이드록시 및 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 수소 및 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 8원의 포화된 카보사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 유효한 결합 부위에서 하이드록시 및 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R2 및 R3은 R2가 부착된 질소 및 R3이 부착된 탄소와 함께, R2가 부착된 질소를 포함한 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화된 고리를 형성하고, 이때 제 2 헤테로 원자는 존재한다면, 산소, 질소 및 황 중에서 선택되되, 단 상기 고리는 두 개의 이웃한 산소 원자 또는 두 개의 이웃한 황 원자를 함유할 수 없으며, 상기 고리는 유효한 결합 부위에서 하이드록시 및 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 X는 독립적으로 수소, 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도), 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시, 사이아노, 나이트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이-[(C1-C4)알킬]아미노, NR5(C=O)(C1-C4)알킬, SO2NR5R6 및 SOp(C1-C6)알킬 중에서 선택되되, 이때 R5 및 R6는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬 중에서 선택되고, p는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 Y는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 및 할로 중에서 선택되되;
단, (i) R3 및 R4는 모두 수소이고, (ii) R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬 중에서 선택되고, (iii) 고리 B는 1 또는 2개의 할로 기로 각각 일- 또는 이중치환된다면, (a) 단지 NR1R2, CR3R4 및 R2NCR3 중 하나는 고리를 형성할 수 있고, (b) 하나 이상의 X는 수소가 아니다. 화학식 F에 따른 화합물은 국제 특허 제 WO 00/50380 호에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 적합한 DSNRI는 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 크로미프라민, 크로미프라민 대사물 데스메틸크로미프라민, 둘옥세틴, 밀나시프란 및 이미프라민 중에서 선택되거나, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명에 따른 바람직한 DSNRI는 밀나시프란, 둘옥세틴 및 벤라팍신 중에 서 선택되거나, 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
임의 특정 DSNRI, SSRI 또는 SNRI의 적합성은 문헌의 방법을 사용하여 상기 물질의 효능 및 선택성을 평가한 후 표준 약학 실시에 따라 상기 물질의 독성, 흡수, 대사, 약동학 등을 평가하여 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명의 또다른 또는 추가의 양상에 따라, 가바펜틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 크로미프라민, 크로미프라민 대사물 데스메틸크로미프라민, 둘옥세틴, 밀나시프란 및 이미프라민 중에서 선택된 DSNRI, 또는 서트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 트라조돈, 세리클아민, 이폭세틴, 사이아노도티에핀 및 리톡세틴 중에서 선택된 SSRI 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 레복세틴, S,S-레복세틴, 데시프라민, 마프로틸린, 로페프라민, 미안세린, 미르트아제핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴 및 부프로프리온 중에서 선택된 SNRI 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 조합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 특히 바람직한 조합물은 가바펜틴, 및 서트랄린, 밀나시프란, 둘옥세틴, 벤라팍신, 마프로틸린, 데시프라민, 부프로피리온, 레복세틴 및 S,S-레복세틴 중 하나, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 또는 추가의 양상에 따라, 프레가발린, 및 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 크로미프라민, 크로미프라민 대사물 데스메틸크로미프라민, 둘옥세틴, 밀나시프란 및 이미프라민 중에서 선택된 DSNRI, 또는 서트 랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 트라조돈, 세리클아민, 이폭세틴, 사이아노도티에핀 및 리톡세틴 중에서 선택된 SSRI 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 레복세틴, S,S-레복세틴, 데시프라민, 마프로틸린, 로페프라민, 미안세린, 미르트아제핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴 및 부프로프리온 중에서 선택된 SNRI 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 둘 모두와의 조합물을 포함하는 조합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 특히 바람직한 조합물은 프레가발린, 및 서트랄린, 밀나시프란, 둘옥세틴, 벤라팍신, 마프로틸린, 데시프라민, 부프로프리온, 레복세틴 및 S,S-레복세틴 중 하나, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 또는 추가의 양상에 따라, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 조합물을 제공한다. 적합하게는, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 크로미프라민, 크로미프라민 대사물 데스메틸크로미프라민, 둘옥세틴, 밀나시프란 및 이미프라민 중에서 선택된 DSNRI, 또는 서트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 트라조돈, 세리클아민, 이폭세틴, 사이아노도티에핀 및 리톡세틴 중에서 선택된 SSRI 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 레복세틴, S,S-레복세틴, 데시프라민, 마프로틸린, 로페프라민, 미안세린, 미르트아제핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴 및 부프로프리온 중에서 선택된 SNRI 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 조합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 특히 바람직한 조합물은 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, 및 서트랄린, 밀나시프란, 둘옥세틴, 벤라팍신, 마프로틸린, 데시프라민, 부프로프리온, 레복세틴 및 S,S-레복세틴 중 하나, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 바람직한 양상에 따라, 조합물은
가바펜틴 및 서트랄린;
가바펜틴 및 밀나시프란;
가바펜틴 및 둘옥세틴;
가바펜틴 및 벤라팍신;
가바펜틴 및 마프로틸린;
가바펜틴 및 데시프라민;
가바펜틴 및 부프로프리온;
가바펜틴 및 레복세틴;
가바펜틴 및 S,S-레복세틴;
프레가발린 및 서트랄린;
프레가발린 및 밀나시프란;
프레가발린 및 둘옥세틴;
프레가발린 및 벤라팍신;
프레가발린 및 마프로틸린;
프레가발린 및 데시프라민;
프레가발린 및 부프로프리온;
프레가발린 및 레복세틴;
프레가발린 및 S,S-레복세틴;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 서트랄린;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 밀나시프란;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 둘옥세틴;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 벤라팍신;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 마프로틸린;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 데시프라민;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 부프로프리온;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 레복세틴; [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 S,S-레복세틴;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 서트랄 린;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 밀나시프란;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 둘옥세틴;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 벤라팍신;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 마프로틸린;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 데시프라민;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 부프로프리온;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 레복세틴;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 S,S-레복세틴;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산 및 서트랄린;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산 및 밀나시프란;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산 및 둘옥세틴;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산 및 벤라팍신;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산 및 마프로틸린;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산 및 데시프라민;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산 및 부프로프리온;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산 및 레복세틴; 및
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산 및 S,S-레복세틴; 중에서 선택되거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
단일 투여량 형태의 본 발명의 조합물은 임의 포유류 대상, 바람직하게는 인간에게 투여하기 적합하다. 일일 1회(o.d.), 2회(b.i.d.) 또는 3회(t.i.d.), 적합하게는 2회 또는 3회, 보다 적합하게는 2회, 가장 적합하게는 1회 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 추가의 양상에 따라, 통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 1회, 2회 또는 3회, 적합하게는 2회 또는 3회, 보다 적합하게는 2회, 가장 적합하게는 1회의 일일 투여용 약제의 제조에서, 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두의 조합물, 특히 시너지성 조합물의 용도를 제공한다.
다르게는, 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두의 효과적, 특히 시너지성 조합물의 1회, 2회 또는 3회, 적합하게는 2회 또는 3회, 보다 적합하게는 2회, 가장 적합하게는 1회 일일 투여함을 포함하는, 포유류 대상에 있어서 통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 방법을 제공한다.
하나 이상의 성분들 사이의 시너지성 상호작용, 최적 효과 범위 및 각 성분 의 절대적인 효과 투여량 범위의 결정은, 치료가 필요한 환자에게 상이한 w/w비율의 범위 및 투여량으로 성분을 투여하여 명확하게 실시할 수 있다. 인간에 있어서, 환자를 대상으로 한 임상 연구 수행의 복잡성 및 비용으로 시너지작용에 대한 주요 모델로서 상기 형태를 시험에 사용하는 것은 비현실적이다. 그러나, 한 종에서의 시너지작용의 관찰로, 본원에 기재한 바와 같이 존재하는 다른 종 및 동물 모델에서의 효과를 예상하여 시너지성 효과를 측정하고, 또한 상기 연구 결과를 사용하여 약동학/약역학 방법을 적용시켜 유효량 및 혈장 농도 비율 범위 및 다른 종에서 요구된 절대적인 투여량 및 혈장 농도를 예상할 수 있다. 동물 모델과 인간에 나타나는 효과 사이의 확립된 상호관계는, 동물에서의 시너지작용이 이질통증을 유도하는 외과적(예, 만성 협착증 손상) 또는 화학적(예, 스테렙토조신) 시술을 겪는 설치류에서의 정적 및 동적 이질통증 측정을 사용함으로써 가장 잘 입증된다는 것을 시사하고 있다. 상기 모델에서의 뚜렷한 효과 때문에, 이들의 값은 신경병성 통증의 환자에게서 작은 투여량의 장점으로 변화되는 시너지성 작용으로 가장 잘 평가된다. 신경병성 통증의 치료를 위해 사용된 현존의 시약으로 단지 부분적인 반응을 일으키는 다른 모델은 두 개의 성분의 최대 내성의 투여량에서 증가된 최대 효능을 시너지적으로 초래하는 작용을 하는 조합물의 효능을 예상하는데 보다 적합하다.
따라서, 본 발명의 추가의 양상에 따라, 시너지성 상호작용을 확인하기 위해 주로 사용된 인간이 아닌 동물 모델, 바람직하게는 래트(rat) 모델에서 관찰된 절대 범위에 상응하는 w/w 조합 범위로 인간에 투여하기 위한 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI, SSRI 및 SNRI 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시너지성 조합물을 제공한다. 적합하게는, 인간 투여량 범위 비율은 1:50 내지 50:1 중량부, 1:50 내지 20:1 중량부, 1:50 내지 10:1 중량부, 1:50 내지 1:1 중량부, 1:20 내지 50:1 중량부, 1:20 내지 20:1 중량부, 1:20 내지 10:1 중량부, 1:20 내지 1:1 중량부, 1:10 내지 50:1 중량부, 1:10 내지 20:1 중량부, 1:10 내지 10:1 중량부, 1:10 내지 1:1 중량부, 1:1 내지 50:1 중량부, 1:1 내지 20:1 중량부, 및 1:1 내지 10:1 중에서 선택된 인간이 아닌 동물 투여량 범위에 상응한다. 보다 적합하게는, 인간 투여량 범위는 1:10 내지 20:1 중량부의 인간이 아닌 동물 투여량 범위에 상응한다. 바람직하게는, 인간 투여량 범위는 대략 1:1 내지 10:1 중량부의 인간이 아닌 시너지성 투여량 범위에 상응한다.
인간에 있어서, 동물에 대해 입증된 시너지작용을 지닌 시약이 그러한 시너지작용에 융합하는 인간에게도 또한 효과가 있는지를 입증하기 위해 몇몇 실험적인 통증 모델이 인간에게 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합할 수 있는 인간 모델의 예는 반복된 캡사이신 외상(문헌[Witting, N., Svesson, P., Arendt-Nielsen, L. & Jensen, T.S.(2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12]), 및 가중 또는 와인드-업(wind-up) 반응(문헌[Curatolo, M. et al.(2000) Anesthesiology 93, 1517-1530])의 사용을 포함하는 매운/캡사이신 모델(문헌[Petersen, K.L. & Rowbotham, M.C.(1999) NeuroReport 10, 1511-1516]), i.d 캡사이신 모델(문헌[Andersen, O.L. Felsby, S., Nicolaisen, L., Bjerring, P., Jsesn, T.S. & Arendt-Nielsen, L.(1996) Pain 66, 51-62])을 포함한다. 이러한 모델을 사용하 여, 통증 강도 또는 통각과민 부위의 주관적인 평가가 종점으로서 사용되거나 또는 전기생리학적 또는 영상 기술(예컨대, 기능적 자기 공명 영상)에 따라 보다 객관적인 종점이 사용될 수 있다(문헌[Bornhovd, K., Quante, M., Glauche, V., Bromm, B., Weiller, C. & Buchel, C.(2002) Brain 125, 1326-1336]). 모든 상기 모델은 동물 연구에서 관찰된 조합물의 시너지 작용을 지지하는 증거가 인간에게서 제공된다고 결론지기 전에 객관적인 유효성을 지닌 증거가 필요하다.
인간에 대한 본 발명에 있어서, 적합한 알파-2-델타 리간드: DSNRI, SSRI 또는 SNRI 비율의 범위는 1:50 내지 50:1 중량부, 1:50 내지 20:1 중량부, 1:50 내지 10:1 중량부, 1:50 내지 1:1 중량부, 1:20 내지 50:1 중량부, 1:20 내지 20:1 중량부, 1:20 내지 10:1 중량부, 1:20 내지 1:1 중량부, 1:10 내지 50:1 중량부, 1:10 내지 20:1 중량부, 1:10 내지 10:1 중량부, 1:10 내지 1:1 중량부, 1:1 내지 50:1 중량부, 1:1 내지 20:1 중량부, 및 1:1 내지 10:1 중량부 중에서 선택되고, 보다 적합하게는 1:10 내지 20:1 중량부, 바람직하게는 1:1 내지 10:1이다.
시너지작용을 위한 각 성분의 최적 투여량은 동물 모델에서 공지된 절차에 따라 측정될 수 있다. 그러나, 인간에 있어서(심지어 실험적 통증 모델에서도), 조합물의 각 성분의 모든 치료적 상대량에서 전체적인 노출-반응 관계를 측정하기 위한 연구는 비용이 매우 많이 들 수 있다. 동물에게 최적의 시너지작용을 제공하는 투여량으로부터 외삽된 투여량에서 시너지작용과 일치하는 효과가 관찰될 수 있는지를 적어도 처음에 평가하는 것이 필요할 수 있다. 동물에서 인간까지의 투여량을 스케일링할시, 상대적인 체중/체표면적, 상대적인 흡수, 분포, 각 성분의 대 사 및 분비, 및 상대적인 혈장 단백질 결합과 같은 요소가 고려될 필요가 있고, 이러한 이유로 인간(및 또한 환자)에 대해 예상되는 최적 투여량 비율은 동물에 대해 최적인 것으로 제시된 투여량 비율과 동일하지 않을 것이다. 그러나, 동물 및 인간 약동학 분야의 숙련자에 의해 인간과 동물의 투여량 사이의 관계를 이해할 수 있고 계산할 수 있다. 동물과 인간 사이의 효과를 연결하는데 중요한 것은 동물 연구에서 사용된 각 성분에 대해 얻은 혈장 농도로, 이는 인간에게 효능을 제공하는 것으로 기대되는 각 성분의 혈장 농도와 관련되기 때문이다. 약동학/약역학 모델링(아이소발로그램(isobologram), 상호작용 지수 및 반응 표면 모델링과 같은 방법을 포함) 및 모의실험은, 특히 상기 성분 중 하나 또는 모두를 인간에 대해 이미 연구한 경우 인간에 대한 시너지 투여량 비율을 예상하는 것을 돕는다.
동물 또는 인간에게 관찰된 임의 결정된 시너지작용이 오직 약동학 상호작용에 기인하는지를 확인하는 것은 중요하다. 예를 들어, 다른 화합물에 의한 임의 화합물의 대사작용의 억제는 약역학적 시너지작용의 잘못된 결과를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 양상에 따라, 인간에게 투여하기 위한 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 시너지성 조합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하되, 여기서 각 성분의 투여량 범위는 시너지성 상호작용을 확인하기 위해 주로 사용된 인간이 아닌 동물 모델, 바람직하게는 래트 모델에서 관찰된 절대적인 범위에 상응한다.
적합하게는, 인간에게 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드의 투여량은 일일 2회 또는 3회씩, 적합하게는 3회씩 1 내지 1200mg, 1 내지 500mg, 1 내지 100mg, 1 내지 50mg, 1 내지 25mg, 500 내지 1200mg, 100 내지 1200mg, 100 내지 500mg, 50 내지 1200mg, 50 내지 500mg 및 50 내지 100mg 중에서 선택된 범위, 또는 적합하게는 50 내지 100mg이며, SSRI 및/또는 SNRI의 투여량은 일일 2회 또는 3회씩, 적합하게는 3회씩 1 내지 200mg, 1 내지 100mg, 1 내지 50mg, 1 내지 25mg, 10 내지 100mg, 10 내지 50mg 및 10 내지 25mg 중에서 선택된 범위, 또는 적합하게는 10 내지 100mg이다.
치료될 종 및 사용된 성분에 따라 치료적 효과를 제공하는데 필요한 본 발명의 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두의 조합물의 혈장 농도 범위는 본 발명의 숙련자에게 분명할 것이다. 예를 들어, 래트에서의 가바펜틴에 있어서, 최대 농도 값은 0.520㎍/ml 내지 10.5㎍/ml에 이른다.
표준 PK/PD 및 상대 성장 측정 방법을 사용하여 동물 모델에서 관찰된 혈장 농도 값을 외삽하여 상이한 종, 특히 인간에서의 값을 예상할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 추가의 양상에 따라, 인간에게 투여하기 위한 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 시너지성 조합물을 제공하되, 여기서 각 성분의 혈장 농도 범위는 시너지성 상호작용을 확인하기 위해 주로 사용된 인간이 아닌 동물 모델, 바람직하게는 래트 모델에서 관찰된 절대적인 범위에 상응한다. 적합하게는, 인간에서의 혈장 농도 범위는 래트 모델에서의 알파-2-델타 리간드에 대한 0.05㎍/ml 내지 10.5㎍/ml 범위에 상응한다.
특히 바람직한 본 발명의 조합물은, 조합물의 각 변수가 각 변수에 대한 적 합한 파라미터 중에서 선택되는 것들을 포함한다. 훨씬 더 바람직한 본 발명의 조합물은, 조합물의 각 변수가 각 변수에 대한 보다 적합한, 가장 적합한, 바람직하거나 및 보다 바람직한 파라미터 중에서 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 숙련자에게 널리 알려진 방법에 의해 제조된다. 구체적으로, 각각 본원에서 참고로서 인용하고 있는 상기 언급한 특허, 특허 출원 및 공개는 본 발명에 따른 조합물, 약학 조성물, 방법 및 장비에 사용될 수 있는 화합물을 예시하고 있고, 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조합물의 화합물은 수화된 형태를 포함한, 용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 치환(예, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)을 함유할 수 있는 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 등가이며, 본 발명의 범위 내에서 포괄된다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 지니고, 각각의 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 부분입체 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 본 발명의 화합물의 입체 이성질체 혼합물 또는 이들의 적합한 염 또는 유도체의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.과 같은 통상적인 기법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 수많은 알파-2-델타 리간드는 아미노산이다. 아미노산이 양쪽성이기 때문에, 약리적으로 융화성인 염은 적절한 비독성의 무기산 또는 유기산 또는 무기염기 또는 유기 염기의 염일 수 있다. 적합한 산 부가 염은 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트, 캠실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 하이드로겐 포스페이트, 이세티오네이트, D- 및 L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 팔모에이트, 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트 설페이트, D- 및 L-타르트레이트, 및 토실레이트 염이다. 적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 이의 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 콜린, 다이올아민, 올아민, 아르기닌, 글리신, 트로메타민, 벤자틴, 리신, 메글루민 및 다이에틸아민 염이 있다. 또한, 4급 암모늄 이온을 지닌 염은, 예컨대 테트라메틸-암모늄 이온으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 쯔비터이온(zwitterion)으로서 형성될 수 있다.
본 발명의 아미노산 화합물을 위한 적합한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 적합한 염에 대한 개관은 문헌[Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany(2002)]을 참고한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 클라드레트(clathrate), 즉 약물-호스트 봉입 착체(drug-host inclusion complexes)가 속해 있고, 이때 전술한 용매화물과는 반대로 약물 및 호스트가 비화학량론적 양으로 존재한다. 상기 착체의 개관은 문헌[J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian(August 1975)]을 참고한다.
이후, 본 발명의 화합물에 대한 모든 지칭은 본 발명의 화합물의 염 및 본 발명의 화합물과 이들의 염의 용매화물 및 클라드레트에 대한 지칭을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 범위 내에는 이들의 다형체가 포함된다.
본 발명의 상기 화합물의 전구약물은 본 발명의 범위 내에서 포함된다. 화학적으로 개질된 약물 또는 전구약물은 모체에 대한 상이한 약동학적 프로파일을 가져서, 점막 상피에 대한 보다 용이한 흡수, 보다 우수한 염 형성 및/또는 용해도, 증진된 계통 안정성(예컨대, 혈장 반감기의 증가)이 가능해야 한다. 이러한 화학적 개질은 하기 (1) 내지 (4)일 수 있다:
(1) 예컨대, 에스터라제 또는 리파아제에 의해 분해될 수 있는 에스터 또는 아마이드 유도체. 에스터 유도체에 있어서, 에스터는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카복실산 잔기로부터 유도된다. 아마이드 유도체에 있어서, 아마이드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카복실산 잔기 또는 아민 잔기로부터 유도될 수 있다.
(2) 특이 또는 비특이적 프로테인아제에 의해 인식될 수 있는 펩타이드. 펩타이드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 아민 또는 카복실산 잔기와 아마이드 결합을 형성하여 약물 분자와 연결될 수 있다.
(3) 전구약물 형태 또는 개질된 전구약물 형태의 막 선택을 통해 작용 부위에서 축적되는 유도체.
(4) 상기 (1) 내지 (3)의 임의 조합.
아미노아실-글리콜 에스터 및 -락트 에스터는 아미노산의 전구약물로서 공지되어 있다(문헌[Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435]). 아미노산의 카보닐 기는 공지된 수단에 의해 에스터화될 수 있다. 전구약물 및 연질 약물은 당해 분야에 공지되어 있다(문헌[Palomino E., Drugs of the Future, 1990:15(4):361-368]). 상기 언급한 두 개의 문헌은 본원에서 참고로서 인용된다.
본 발명의 조합물은 통증, 특히 신경병성 통증의 일반적인 치료에 유용하다. 생리적인 통증은 외부 환경으로부터 잠재적으로 해로운 자극에 대한 위험을 경고하도록 고안된 중요한 보호 메커니즘이다. 이러한 시스템은 일련의 특이적 1차 감각 뉴런을 통해 작동하고, 말초 도입 메커니즘을 거쳐 유해한 자극에 의해 배타적으로 활성화된다(문헌[Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 for an integrative Review]). 이러한 감각 섬유는 통각수용기로서 공지되어 있고, 느린 전도 속도와 작은 직경의 축삭을 특징으로 한다. 통각수용기는 유해한 자극의 강도, 지속시간 및 특질을 암호화하고, 척수에 대한 이들의 국소순서적으로 배열된 보호 덕분에 자극의 위치를 암호화한다. 통각수용기는 두 개의 주요 형태인 A-델타 섬유(유수 섬유) 및 C 섬유(무수 섬유)가 존재하는 침해성 신경 섬유에서 발견된다. 통각수용기 입력에 의해 발생된 활성도는 배각에서의 복잡한 과정 후에, 직접적으로 또는 뇌줄기 중계 핵을 거쳐 복측 기저부 시상과 그 후 통증의 감각이 발생하는 피질로 전달된다.
강한 급성 통증 및 만성 통증은 병태생리학적인 과정에 의해 유도된 동일한 경로를 포함할 수 있고, 이로써 보호 메커니즘의 제공을 중단시키고 대신 다양한 질병 상태와 관련된 증상을 약화시키는데 기여한다. 통증은 수많은 외상 및 질병 상태의 특징이다. 질병 또는 외상으로 인해 신체 조직에 대한 상당한 손상이 발생할 경우, 통각수용기 활성 특성이 변경된다. 손상 주변에서는 국부적으로, 통각수용기가 끝나는 지점에서는 중심적으로 말초의 민감화가 존재한다. 이는 손상 부위 및 정상적인 조직 근처에서 과민증을 유도한다. 급성 통증에서, 상기 메커니즘은 유용할 수 있고, 회복 과정이 일어나게 하여 손상이 치료되면 과민증은 정상으로 되돌아온다. 그러나, 다수의 만성 통증 상태에서, 과민증은 치료 과정보다 훨씬 더 오래 지속되고, 이는 일반적으로 신경계 손상에 기인한다. 종종, 상기 손상은 구심성 섬유의 부적응을 유도한다(문헌[Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768]). 임상 통증은 환자의 증상 중에서 불편하고 비정상적인 민감성을 특징으로 하는 경우 존재한다. 환자들은 꽤 이질적인 증상을 겪는 경향이 있고, 이는 다양한 통증 증상으로 나타날 수 있다. 다수의 전형적인 통증 아형이 다음과 같이 존재한다: 1) 둔통, 작열통 또는 자통일 수 있는 자발통; 2) 유해한 자극에 대한 반응으로 악화된 통증(통각과민); 3) 일반적으로 무해한 자극(이질통증)에 의해 발생하는 통증(문헌[Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44]). 요통, 관절통, CNS 외상 또는 신경병성 통증을 겪는 환자들은 유사한 증상을 가질 수 있지만, 기본 메커니즘은 상이하며, 따라서 상이한 치료법이 필요할 수 있다. 따라서, 병태생리학이 상이하기 때문에 통증은 다수의 상이한 분야로 분류될 수 있다(이들은 침해성 통증, 염증, 신경병성 통증 등을 포함한다). 통증의 일부 유형이 복합적인 병인론을 가지며, 따라서 하나 이상의 분야로 분류될 수 있음을 주목해야 한다(예컨대, 요통, 암통증은 침해성 및 신경병성 성분 모두를 지닌다).
침해성 통증은 조직 손상 또는 잠재적으로 손상을 야기시키는 강한 자극에 의해 유도된다. 통증의 구심성 신경은 손상 부위에서 통각수용기에 의한 자극의 도입으로 활성화되고, 이들의 종결 수준에서 척수를 민감하게 한다. 그 후, 통증을 감지하는 뇌로 척수로를 중계시킨다(문헌[Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44]). 통각수용기의 활성화는 구심성 신경 섬유의 두 가지 유형을 활성화시킨다. 유수 A-델타 섬유는 빠르게 전달하며, 예리한 통증 및 자통 감각에 반응하지만, 무수 C 섬유는 보다 느린 속도로 전달하며 둔통 또는 쑤시는 통증을 전달한다. 중등도부터 중증 급성 침해성 통증은 긴장/염좌, 수술-후 통증(임의 유형의 외과적 과정에 따르는 통증), 외상후 통증, 화상, 심근경색증, 급성 췌장염 및 신산통으로부터의 통증을 중요한 특징으로 하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 암은 일반적으로 화학요법의 유독성, 면역요법, 호르몬 치료 및 방사선 치료와 같은 치료적 상호작용에 기인하는 급성 통증 증후군과 관련된다. 중증도부터 중증 급성 침해성 통증은, 종양 관련 통증(예, 골통, 두통 및 안면통, 내장통)일 수 있거나 또는 암 치료(화학요법후 증후군, 만성적인 수술후 통증 증후군, 방사후 증후군)와 관련된 암통증, 헤르니아되거나 파열된 척추 원반으로 인한 요통, 또는 허리 후관절, 천장골 관절, 척추옆 근육 또는 후종인대의 비정상을 중요한 특징으로 하지만, 이에 제한되지 않는다.
신경병성 통증은 신경 시스템의 일차성 병변 또는 기능장애에 의해 시작되거나 유도된 통증으로서 정의된다(IASP 정의). 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 야기될 수 있고, 따라서 용어 "신경병성 통증"은 다양한 병인론을 지닌 다수의 장애를 포함한다. 이들은 당뇨병 신경병증, 후 헤르피스 신경통, 요통, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환지통, 손목굴 증후군, 만성 알콜중독, 갑상선기능저하증, 삼차 신경통, 요독증, 또는 비타민 결핍증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 신경병성 통증은 방어 역할이 없기 때문에 병리적이다. 이는 원래 원인이 없어진 후, 종종 존재하며, 일반적으로 수년간 지속되어, 환자의 삶의 질이 상당히 저하된다(문헌[Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964]). 신경병성 통증 증후군은 심지어 종종 동일한 질병을 지닌 환자들 간에서 종종 이질적이기 때문에 치료하기 어렵다(문헌[Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964]). 이는 연속적 또는 발작적일 수 있는 자발통, 및 비정상적으로 야기된 통증, 예컨대 통각과민(유해한 자극에 대한 증가된 민감성) 및 이질통증(일반적으로 무해한 자극에 대한 민감성)을 포함한다.
염증 과정은 조직 손상 또는 이종 물질의 존재에 대한 반응으로 활성화된 일련의 복잡한 생화학적 및 세포적 사건으로, 이로 인해 부기 및 통증이 발생한다(문헌[Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56]). 염증 통증 집단에서 관절통이 대부분을 차지한다. 류머토이드(Rheumatoid) 질환은 선진국에서 가장 흔한 만성 염증 상태 중 하나이고, 류머토이드 관절염은 일반적인 장애의 원인이다. RA의 정확한 병인론은 알려지지 않았지만, 현재의 가설은 유전적 및 미생물적인 요인이 중요한 것으로 제시된다(문헌[Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407]). 거의 1,600만 명의 미국인이 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질환 증상을 가지고 있고, 이들 중 대부분은 60세 이상인 것으로 추정되며, 이는 인구의 연령이 증가함에 따라 4,000만 명으로 증가될 것으로 예상되므로, 대중의 건강 문제가 대단히 중요해진다(문헌[Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395]). OA를 겪는 대부분의 환자들은 통증으로 인해 의학적인 치료를 원한다. 관절염은 정신사회적 및 육체적 기능에 상당히 영향을 미쳐, 노후 생활에 장애를 일으키는 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 염증 통증의 다른 유형은 염증 창자 질환(IBD)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
통증의 다른 유형은 하기와 같은 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
-근-골격 장애: 근육통, 섬유근육통, 척추염, 음성혈청(비-류머토이드) 관절병, 비관절 류머티스, 디스트로핀이상증, 글리코겐분해, 다발근육염 및 화농근육염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
-신경계의 병변 또는 기능장애에 의해 야기된 통증으로 정의된 중추성 통증 또는 "시상 통증": 뇌졸중 후 중추성 통증, 다발경화증, 척수 손상, 파킨슨씨 질병 및 간질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
-심장 및 혈관 통증: 협심증, 심근경색증, 승모판협착증, 심장막염, 레이노 현상, 경화부기 및 골격근 허혈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
-내장통 및 위장 장애: 내장은 복강의 기관을 포함한다. 이러한 기관은 성 기관, 지라 및 소화기 계통 부분을 포함한다. 내장과 관련된 통증은 소화기 내장 통증 및 비소화기 내장 통증으로 분류될 수 있다. 일반적으로 부닥치는 위장(GI) 장애는 기능성 장 장애(FBD) 및 염증 창자 질환(IBD)을 포함한다. 이러한 GI 장애는, FBD에 있어서는 위식도 역류, 소화불량, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 기능성 복통 증후군(FAPS)을, IBD에 있어서는 크론씨병, 회장염 및 궤양성 대장염(이들 모두는 일정하게 내장통을 발생시킨다)을 포함한, 현재 단지 적절하게 제어되는 광범위한 질병 상태를 포함한다. 내장통의 다른 유형은 월경통, 골반통, 방광염 및 췌장염과 관련된 통증을 포함한다.
-두통: 편두통, 군발성 두통, 긴장형 두통 조짐이 있는 편두통, 이러한 조짐이 없는 편두통을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
-구강안면통: 치통, 턱관절 근막 통증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 조합물은 요실금, 예컨대 진성 스트레스성 실금(GSI), 스트레스성 요실금(SUI) 또는 노인성 요실금; 신경 질환(예, 파킨슨씨 질병, 다발경화증, 척수 손상 및 뇌졸증)에 대해 파생하는 특발성 배뇨근 불안정, 배뇨근 과다활동 및 방광 유출 폐쇄(예, 전립샘비대(BPH), 요도 협착 또는 협착증)에 대해 파생하는 배뇨근 과다활동을 포함한 과다활동성 방광(OAB); 야뇨증; 상기 상태의 조합으로 인한 요실금(예, 과다활동성 방광과 관련된 진성 스트레스성 실금); 및 비뇨기 증상, 예컨대 빈발성 뇨 및 절박성 뇨의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 조합물은 대변 실금의 치료에 유용하다.
또다른 추가의 양상에 따라, 통증, 특히 신경병성 통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 약제의 제조에서의, 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두의 용도를 제공하되, 단 세로토닌 재흡수 억제제, 특히 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람 및 서트랄린, 혼합된 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 특히 밀나시프란, 벤라팍신 및 둘옥세틴, 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 특히 레복세틴과 조합한 국제 특허 제 WO 02/85839 호의 화합물 (i) 내지 (xxv)는 배제된다.
또다른 양상에 따라, 본 발명은 통증, 특히 신경병성 통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 약제의 제조에서의, 시너지 유효량의 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두의 용도를 제공한다.
또다른 양상에 따라, 치료적 유효량의 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두를 치료를 필요로 하는 포유류에게 동시, 순차적 또는 별도 투여함을 포함하는, 통증, 특히 신경병성 통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 방법을 제공하되, 단 국제 특허 제 WO02/85839 호에 개시된 조합물, 즉 세로토닌 재흡수 억제제, 특히 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람 및 서트랄린; 혼합된 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 특히 밀나시프란, 벤라팍신 및 둘옥세틴; 또는 노르아드레날린 재흡수 억제제, 특히 레복세틴과 조합한 화학식 (i) 내지 (xxv)의 화합물은 배제된다.
또다른 양상에 따라, 치료적 시너지 양의 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두를 치료를 필요로 하는 포유류에게 동시, 순차적 또는 별도 투여함을 포함하는, 통증, 특히 신경병성 통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 알파-2-델타 리간드의 생활성은 돼지 뇌 조직으로부터 유도된 [3H]가바펜틴 및 α2δ아단위를 사용하는 방사능리간드 결합 분석으로 측정될 수 있다(문헌[Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996; 271: 5879-5776]). 결과는 μM 또는 nM α2δ결합 친화도로 표시할 수 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 확립된 과정, 예컨대 미국 특허 제 4536518 호의 실시예 68에 따라 생체 내에서 측정될 수 있다.
이중 세로토닌-노르아드레날린 또는 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 확립된 과정, 특히 상기 언급한 문헌에 따라 측정될 수 있다.
본 발명의 조합물의 요소는 통증의 치료를 위해 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 조합물은 하나 이상의 다른 약리적인 활성제를 사용하여 선택적으로 투여될 수 있다. 적합한 선택제는 하기 (i) 내지 (xxv)를 포함한다:
(i) 아편 유사진통제, 예컨대 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르판올, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜탄일, 코카인, 코데인, 다이하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀 및 펜타조신;
(ii) 비스테로이드 소염제(NSAID), 예컨대 아스피린, 디크로페낙, 디플루시날, 에토도락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 메크로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴, 조메피락 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(iii) 바르비튜레이트 진정제, 예컨대 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 티아밀랄, 티오펜탈 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(iv) 진정제 작용을 갖는 벤조다이아제핀, 예컨대 클로르다이아제폭사이드, 크로르아제페이트, 다이아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트라이아졸람 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(v) 진정제 작용을 갖는 H1 길항제, 예컨대 다이펜하이드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민, 클로르사이클리진 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(vi) 기타 진정제, 예컨대 글루테치미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 다이클로랄펜아존 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(vii) 골격근 이완제, 예컨대 바크로펜, 카르아이소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰, 오르프렌아딘 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(viii) NMDA 수용체 길항제, 예컨대 덱스트로메토르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 및 이의 대사물 덱스트로르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴논 및 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
(ix) 알파-아드레날린성 활성 화합물, 예컨대 독사조신, 탐술로신, 크로니딘 및 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메테인설폰아마이도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
(x) 트라이사이클릭 항우울제, 예컨대 데시프라민, 이미프라민, 아미트리프틸린 및 노르트리프틸린;
(xi) 항경련제, 예컨대 카바마제핀 및 발프로에이트;
(xii) 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1, 예컨대 길항제, (αR, 9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]나프트리딘-6-13-다이온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S);
(xiii) 무스카린성 길항제, 예컨대 옥시뷰틴, 톨테로딘, 프로피베린, 트로프슘 클로라이드 및 다리펜아신;
(xiv) COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브;
(xv) 비선택적 COX 억제제(바람직하게는 GI 보호를 지님), 예컨대 나이트로플루르비프로펜(HCT-1026);
(xvi) 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
(xvii) 신경이완제, 예컨대 드로페리돌;
(xviii) 바닐로이드 수용체 작용제, 예컨대 레진페라톡신;
(xix) 베타-아드레날린성 화합물, 예컨대 프로프라놀올;
(xx) 국소 마취제, 예컨대 메실에틴;
(xxi) 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
(xxii) 세로토닌 수용체 작용제 및 길항제;
(xxiii) 콜린성(니코틴성) 진통제;
(xxiv) 기타 제제, 예컨대 트라마돌(Tramadol, 등록상표);
(xxv) PDEV 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 또는 탈라다필.
본 발명은 통증, 특히 신경병성 통증의 치유, 예방 치료에서 동시적, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한, 알파-2-델타 리간드, DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 생성물, 및 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 상기 열거한 물질로 확장된다.
본 발명의 조합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 하나 또는 모든 원소는 투여 및 표준 약학 실시의 의도된 경로와 관련해서 선택된 적합한 약학적 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)와 혼합하여 일반적으로 투여될 것이다. 적절하다면, 보조제가 첨가될 수 있다. 보조제는 보존제, 산화방지제, 향미제 또는 착색제이다. 본 발명의 화합물은 즉시-, 지연-, 개질-, 지속-, 촉진- 또는 제어된 방출 유형일 수 있다.
본 발명의 조합물의 원소는, 예컨대 하기 경로로 투여될 수 있지만, 이제 제한되지 않는다: 정제, 캡슐, 다- 및 나노-입자, 겔, 필름(점액-유착형 포함), 분말, 오블르(ovule), 엘릭시르, 로진제(lozenge)(액체-충전형 포함), 츄(chew), 용액, 현탁액 및 분무 형태로 경구, 협측 또는 설하 투여. 또한, 본 발명의 화합물은 문헌[Ashley Publications, 2001 by Liang and Chen]에 기재된 바와 같이 삼투적 투여량 형태로서 또는 고 에너지 분산 형태로 또는 코팅된 입자로서 또는 빠른-용해, 빠른-붕괴 투여량 형태로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물, 동결 건조 또는 분무 건조된 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 제형은 친수성 또는 소수성 매트릭스, 이온-교환 수지 착체, 코팅되거나 코팅되지 않은 형태 및 미국 특허 제 6,106,864 호에 기재된 바람직한 다른 유형일 수 있다. 적합한 약학 조성물, 예컨대 정제는 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로오스, 락토스, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 글리신 및 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 만니톨, 붕괴제, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 착체 실리케이트, 및 그래뉼화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 트라이글리세리드, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 벤토나이트 수크로스, 소비톨, 겔라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 또한, 윤활제는 고체 조성물, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, PEG 및 활석, 또는 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트에 첨가될 수 있다. 또한, 카보하이드레이트, 인지질 및 단백질과 같은 중합체가 포함될 수 있다.
빠른 분산 또는 용해 투여량 제형(FDDF)은 다음의 성분을 함유할 수 있다: 아스파르탐, 아세설팜 칼슘, 시트르산, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 다이아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로오스, 겔라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트 향미제, 폴리에틸렌 글리콜, 퓸드(fumed) 실리카, 규소 다이옥사이드, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 소비톨 또는 자일리톨. FDDF를 기술하기 위해 본원에 사용된 용어 "분산 또는 용해"는 사용된 약물 물질의 용해도에 좌우된다, 즉 약물 물질이 불용성인 경우 빠른 분산 투여량 형태로 제조될 수 있고, 약물 물질이 가용성인 경우 빠른 용해 투여량 형태로 제조될 수 있다.
정제와 같은 고체 투여량 형태는 표준 처리, 예컨대 직접 압축 또는 습윤, 건조 또는 용융 그래뉼화, 용융 응결화 및 압출 처리에 의해 제조된다. 단층 또는 다층일 수 있는 정제 코어는 당해 분야에 공지된 적절한 오버코트에 의해 코팅될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 캡슐, 예컨대 겔라틴, 전분 또는 HPMC 캡슐에서 충전재로서 사용될 수 있다. 이러한 점에서 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로오스, 유당, 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 액체 조성물은 연질 또는 경질 캡슐, 예컨대 겔라틴 캡슐에서 충전재로서 사용될 수 있다. 수성과 오일 현탁액, 용액, 시럽 및/또는 엘릭시르를 위해, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료; 에멀젼화제 및/또는 현탁화제; 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 글리세린, 오일, 하이드로콜로이드제, 및 이들의 조합물과 조합될 수 있다. 또한, 상기 화합물 및 부형제를 함유하는 제형은, 사용전 물 또는 다른 적합한 비히클(vehicle)을 지닌 구조를 위해 건조 생성물로서 존재할 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예컨대 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액으로 용액 중 제형될 수 있다. 경구용으로 적합한 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 바람직하다면 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 비후제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검(gum), 레진, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 널리 알려진 다른 현탁화제와 함께 물에 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 조합물의 원소는 주사, 즉 정맥내, 근육내, 피부내, 십이지장내, 또는 복막내, 동맥내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 수강내 또는 피하 투여될 수 있거나, 이들은 주입 또는 바늘이 없는 주사 또는 임플란트 주사 기법에 의해 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여를 위해, 상기 물질은 당해 분야에 공지된 다른 물질, 예컨대 혈액과 등장성인 용액을 제조하기에 충분한 염 또는 글루코스와 같은 카보하이드레이트를 함유할 수 있는 무균성 수용액, 현탁액 또는 에멀젼(또는 마이셀을 포함할 수 있는 시스템)의 형태로 가장 널리 사용된다. 수용액은 필요한 경우 적합하게(바람직하게는 pH 3 내지 9로) 완충되어야 한다. 비경구 투여의 일부 형태에 있어서, 상기 물질은 무균성 비수성 시스템, 예컨대 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하는 고정유, 및 올레산을 포함하는 지방산 형태로 사용될 수 있다. 무균 조건, 예컨대 동결건조 하에 적합한 비경규 제형의 제제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 표준 약학 기법에 의해 용이하게 달성된다. 다르게는, 활성 성분은 사용전 적합한 비히클(예, 무균, 피로겐-비함유 물)을 지닌 구조를 위해 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 조합물의 원소는 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 물질은 적합한 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 하이드로플루오로알케인, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에테인(HFA 134A[상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인(HFA 227EA[상표명]), 이산화탄소, 추가로 퍼플루오르화된 탄화수소, 예컨대 퍼플루브론(Perflubron, 상표명) 또는 다른 적합한 가스를 사용하거나 또는 사용하지 않으면서, 가압된 컨테이너, 펌프, 분무기, 오토마이저(atomiser)(바람직하게는, 미세 미스트(mist)를 생성하기 위한 전기수력학을 사용한 오토마이저) 또는 연무기로 제시된 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 분무기로부터 건조 분말 형태(혼합물, 예컨대 락토스와의 건조 블렌드로서 단독 입자, 또는 예컨대 인지질과 혼합된 성분의 입자 중 하나)로 편리하게 운반된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 운반하는 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 가압된 컨테이너, 펌프, 분무기, 오토마이저 또는 연무기는, 예컨대 용매로서 에탄올(선택적으로, 수성 에탄올) 또는 분산, 가용화 또는 확장 방출을 위한 적합한 시약과 추진제의 혼합물을 사용하여 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있는데, 이는 부가적으로 윤활제, 예컨대 소비탄 트라이올레이트를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터(blister) 및 카트리지(예컨대, 겔라틴 또는 HPMC로 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 1-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형될 수 있다.
흡입용 건조 분말 제형 또는 현탁액 제형을 사용하기 전에, 본 발명의 조합물의 원소는 흡입에 의해 운반하기 적합한 크기(전형적으로 5마이크론 미만으로서 간주됨)로 마이크론화될 것이다. 마이크론화는, 예컨대 나선형 제트 밀링(milling), 유동성 베드 제트 밀링, 초임계 유동성 결정화의 사용, 또는 분무 건조에 의한 방법에 의해 달성될 수 있다.
미세 미스트를 생성하기 위해 전기수력학을 사용한 오토마이저에서 사용하기 위한 적합한 용액 제형은 발동(actuation) 마다 본 발명의 화합물 1㎍ 내지 10mg을 함유할 수 있고, 발동 부피는 1 내지 100㎕로 변할 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 조합물의 원소, 프로필렌 글리콜, 무균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다. 또다른 용매가 프로필렌 글리콜, 예컨대 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜대신에 사용될 수 있다.
다르게는, 본 발명의 조합물의 원소는 전형적으로 피부, 점막에 국소적으로, 진피 또는 경피에, 예컨대 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 포말, 필름, 스킨 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대, 마이크로에멀젼 및 이들의 조합의 형태로 투여될 수 있다. 상기 적용을 위해, 본 발명의 화합물은, 예컨대 미네랄 오일, 액체 페트로라텀, 화이트 페트로라텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하는 고정유, 및 올레산을 포함하는 지방산, 물, 소비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜, 에탄올과 같은 알콜 중 하나 이상과의 혼합물에 현탁되거나 용해될 수 있다. 다르게는, 침투 증진제가 사용될 수 있다. 또한, 그 다음에는 중합체, 카보하이드레이트, 단백질, 인지질이 나노입자(예컨대, 니오좀 또는 리포좀)의 형태로 사용되거나, 현탁 또는 용해될 수 있다. 또한, 이온영동요법, 전기천공법, 음파영동법 및 초음파영동법을 사용하여 상기 물질을 운반할 수 있다.
다르게는, 본 발명의 조합물의 원소는 직장에, 예컨대 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있다. 또한, 상기 물질은 질 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은, 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 약물을 혼합하여 제조될 수 있다(이들은 실온에서 고체이지만, 공동에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출한다).
또한, 본 발명의 조합물의 원소는 안구 경로에 의해 투여될 수 있다. 안과 용도에 있어서, 상기 화합물은 등장성의 pH 조절된 무균 염수 중의 마이크론화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 무균 염수 중의 용액으로서 제형될 수 있다. 예컨대, 중합체는 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로오스 중합체(예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스) 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체(예컨대, 겔란 검)을 첨가할 수 있다. 다르게는, 상기 물질은 페트로라텀 또는 미네랄 오일과 같은 연고에서 제형되고, 생-분해성(예컨대, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 또는 비-생분해성(예컨대, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 드롭, 렌즈에 혼입되거나, 또는 입자 또는 니오좀 또는 리포좀과 같은 소포 시스템을 거쳐 운반될 수 있다. 제형은 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 선택적으로 조합될 수 있다. 또한, 이들은 이온영동요법을 사용하여 운반될 수 있다. 또한, 이들은, 예컨대 드롭(이에 제한되지 않음)을 사용하여 귀에 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 조합물의 원소는 사이클로덱스트린과 조합해서 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자를 봉입 및 미봉입하는 착체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개질시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여량 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접적인 착체화에 대한 대안책으로서 사이클로덱스트린은 보조 부가제(예: 담체, 희석제 또는 가용화제)로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린은 가장 통상적으로 사용되고, 적합한 예는 국제 특허 제 WO-A-91/11172 호, 제 WO-A-94/02518 호 및 제 WO-A-98/55148 호에 기술되어 있다.
용어 "투여"는 바이러스 또는 비-바이러스 기법에 의해 운반하는 것을 포함한다. 바이러스 운반 메커니즘은 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 및 바큐로바이러스 벡터를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비-바이러스 운반 메커니즘은 지질 중개 트렌스펙션, 리포좀, 이뮤노리포좀(immunoliposome), 리포펙틴, 양이온성 면 친양쪽성(CFA) 및 이들의 조합을 포함한다. 상기 운반 메커니즘의 경로는 점막, 비강, 경구, 비경구, 위장, 국소 또는 설하 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 추가의 양상은 알파-2-델타 리간드, DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 조합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적합한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하되, 단 세로토닌 재흡수 억제제, 특히 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람 및 서트랄린, 혼합된 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 특히 밀나시프란, 벤라팍신 및 둘옥세틴, 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 특히 레복세틴과 조합한 국제 특허 제 WO02/85839 호의 화합물(i) 내지 (xxv)는 배제한다. 적합하게는, 상기 조합물은 통증, 특히 신경병성 통증의 치료에 사용하기 적합하다.
본 발명의 또다른 양상에 따라, 알파-2-델타 리간드, DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 시너지성 조합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적합한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 적합하게는, 상기 조성물은 통증, 특히 신경병성 통증에 사용하기 적합하다.
인간이 아닌 동물 투여에 있어서, 본원에서 사용된 용어 "약학적"은 "수의학적"에 의해 대체될 수 있다.
약학 제제의 요소는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 팩키지된 제제, 이산량의 제제를 함유하는 팩키지, 예컨대 바이알 또는 앰플 중 팩키지된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 그 자체의 캡슐, 정제, 교갑 또는 로진제일 수 있거나, 또는 적절한 수의 임의 이들의 팩키지된 형태일 수 있다. 단위 투여량 제제 중 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 적용 및 효능에 따라 0.1mg 내지 1g으로 변하거나 조절될 수 있다. 의학 용도에서, 약물은 일일 3회씩, 예컨대 100 또는 300mg의 캡슐로서 투여될 수 있다. 치료적 용도에서, 본 발명의 약학적 방법에 사용된 화합물은 일일 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg의 최초 투여량으로 투여될 수 있다. 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg의 일일 투여량 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료될 상태의 심각성, 및 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 숙련자에 따른다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 소량의 투여량으로 시작한다. 그 후에, 이런 환경 하에 최적 효과가 도달할 때까지 투여량은 소량 증분으로 증가된다. 편리를 위해, 총 일일 투여량은 바람직하다면, 하루 동안 소량씩 나누어져 투여될 수 있다.
수의학 용도에 있어서, 본 발명에 따른 조합물, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물은 통상적인 수의학 실시에 따라 적합하게 허용가능한 제형으로서 투여되고, 수의사는 특정 동물에 가장 적합할 투여 섭생 및 투여 경로를 결정할 것이다.
생물학적 실시예
방법
동물
찰스 강(영국 켄트 마르게이트)에서 입수한 수컷의 스프라귀 다우레이 래트(Sprague Dawley rat)(200 내지 250g)를 6개의 그룹으로 수용하였다. 12시간의 명/암 주기(07시 00분에 빛을 줌)하에 먹이와 음식을 임의로 주어 모든 동물을 사육시켰다. 약물 치료를 인지 못하는 관찰자에 의해 모든 실험을 수행하였다.
래트의 CCI 수술
아이소플루레인을 사용하여 동물을 마취시켰다. 1988년 벤네트 및 자이(Bennett and Xie)에 의해 이미 기재된 바와 같이, 좌골 신경을 결찰시켰다. 이 과정의 지속시간 동안, 동물을 항온성 담요 위에 놓았다. 수술 준비 후에, 넙다리두갈래근을 통해 비절개 박리시켜 넙다리의 중간에서 통상의 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골의 세 갈래 가까이, 약 7mm의 신경을 부착된 조직에서 제거하고, 이의 주위에 약 1mm의 간격으로 4 결찰(4-0실크)을 느슨하게 묶었다. 절개된 것을 층으로 겹쳐서 닫고, 상처를 국소 항생제로 처리하였다.
CCI-유도된 정적 및 동적 이질통증의 유지에 대한 조합물의 효과
가바펜틴, DSNRI, SSRI 및 SNRI에 대한 투여량-반응을 CCI 모델에서 단독으 로 먼저 수행하였다. 조합물을 하기 고정된 비율의 설계에 따라 시험하였다. 각각의 고정된 투여량 비율의 조합물에 대한 투여량-반응을 수행하였다. 각각을 시험하는 날에, 본 프레이(von Frey) 머리카락에 대한 베이스라인 발 철회 역치(paw withdrawal threshold, PWT) 및 면봉 자극에 대한 발 철회 잠복기(paw withdrawal latency, PWL)를 약물 치료 전에 측정하였다.
이질통증의 평가
정적 이질통증은 세메스-웨인스테인(Semmes-Weinstein) 본 프레이 머리카락(미국, 일리노이주, 스토엘팅(Stoelting))을 사용하여 측정하였다. 동물을 와이어 메쉬 바닥인 우리에 넣어 이들의 발 아래가 닿도록 하였다. 실험을 시작하기 전에 이러한 환경에 동물을 길들였다. 정적 이질통증은 6초 이하 동안 힘을 상승시켜(0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29g) 본 프레이 머리카락과 동물의 오른쪽 뒷발의 발바닥 면을 접촉시켜 시험하였다. 일단 철회 반응이 생기면, 발을 다시 시험하되, 힘을 내리면서 본 프레이 머리카락으로 시험을 시작하여 반응이 일어나지 않을 때까지 하였다. 발이 올려지고 반응이 유도되는 최고 29g을 컷 오프(cut off) 지점으로 나타냈다. 반응을 유도하는데 필요한 최저량의 힘을 g으로 PWT로서 기록하였다.
동적 이질통증은 면봉으로 뒷발의 발바닥 면을 가볍게 두드려서 평가하였다. 일반적인 운동 활동의 기록을 피하기 위해 활동적이지 않도록 완전하게 길들여진 래트에서 상기 과정을 수행하도록 주의를 요한다. 매 지점에서 적어도 3번을 측정하여 그의 평균을 발 철회 잠복기(PWL)로 나타냈다. 반응이 15초 내에 나타나지 않으면, 상기 과정을 종료하고 동물에서는 이를 철회 시간으로 지정하였다. 따라서, 15초는 효과적인 비철회기를 나타낸다. 종종, 철회 반응은 발이 움찔하거나 살짝 움직임의 반복을 수반하였다. 타격 8초 전에 동물이 면봉 자극에 대해 반응하면 동적 이질통증이 존재하는 것으로 간주하였다.
조합물 연구
먼저, 단지 알파-2-델타 리간드(경구), DSNRI 또는 SSRI 및/또는 SNRI(피하 또는 경구)에 대한 투여량 반응을 수행하였다. 그 후, 조합물의 다양한 고정된 투여량 비율에서 시험할 수 있다. 각 고정된 투여량 비율에 대한 투여량 반응을 각각의 별도의 비율의 항이질통증성-작용의 지속기간에 의해 측정된 각 실험에서 시간의 진행에 따라 수행하였다. 조합물의 다양한 고정된 투여량(중량)에서 시험할 수 있다.
본 발명의 적합한 DSNRI 또는 SSRI 및/또는 SNRI 화합물을 참고문헌에 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 상기 문서를 기준으로 한 당해 분야의 숙련자에 의해 명백해졌다.
본 발명의 적합한 알파-2-델타 화합물을 하기 또는 전술한 특허 문헌 참조에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 이는 하기 비제한적인 실시예 및 중간체에 의해 설명된다.
화학물질 실시예
실시예 1: (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 하이드로클로라이드(R)-2,6-다이메틸-논-2-엔
0℃에서 THF(800ml) 중 (S)-시트로넬릴 브로마이드(50g, 0.228mol)에 LiCl(4.3g)을 첨가한 후, CuCl2(6.8g)을 첨가하였다. 30분 후에, 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중 3M 용액 152ml, 알드리치(Aldrich))를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시켰다. 10시간 후에, 용액을 0℃로 냉각시키고, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 두 개의 층을 분리하고, 수성 상을 에터를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 (R)-2,6-다이메틸-논-2-엔을 제조하였다. 32.6g; 93%. 이를 추가의 정제 과정 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ5.1(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1,62(s, 3H), 1.6(s, 3H), 1.3(m, 4H), 1.2(m, 2H), 0.8(s, 6H).
(R)-4-메틸-헵탄산
아세톤(433ml) 중 (R)-2,6-다이메틸-논-2-엔(20g, 0.13mol)에 H2SO4(33ml)/H2O(146ml) 중 CrO3(39g, 0.39mol) 용액을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 6시간 후에, 추가량의 H2SO4(22ml)/H2O(100ml) 중 CrO3(26g, 0.26mol)을 첨가하였다. 12시간 후에, 브린으로 용액을 희석하고, 에터를 사용하여 용액을 추출하였다. 모아진 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥세인/EtOAc 6:1 내지 2:1의 그라디언트)로 (R)-4-메틸-헵탄산을 오일로서 제조하였다. 12.1g; 65%. MS, m/z(상대 강도): 143[M-H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵탄오일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
0℃에서 THF(500ml) 중 (R)-4-메틸-헵탄산(19g, 0.132mol) 및 트라이에틸아민(49.9g, 0.494mol)에 트라이메틸아세틸클로라이드(20g, 0.17mol)을 첨가하였다. 1시간 후, LiCl(7.1g, 0.17mol)을 첨가한 후, (4R,5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논)(30g, 0.17mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 후에 여과하여 여과물을 제거하고, 감압하에 용액을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(7:1 헥세인/EtOAc)로 (4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵탄오일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온을 오일로서 제조하였다. 31.5g; 79%. [α]D=+5.5(CHCl3 중 c 1). MS, m/z(상대 강도): 304[M+H, 100%].
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카보닐)-옥탄산 t-뷰틸 에스터
-50℃에서 THF(200ml) 중 (4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵탄오일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(12.1g, 0.04mol)에 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1M 용액 48ml)를 첨가하였다. 30분 후에, t-뷰틸브로모아세테이트(15.6g, 0.08mol)를 첨가하였다. -50℃에서 4시간 동안 용액을 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액을 첨가하고, 두 개의 층을 분리하였다. 에터를 사용하여 수성 상을 추출하고, 모아진 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(9:1 헥세인/EtOAc)로 (3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카보닐)-옥탄산 t-뷰틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. 12g; 72%. [α]D=+30.2(CHCl3 중 c 1). 13C NMR(100MHz; CDCl3) δ 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28.
(S)-2-((R)-2-메틸-펜틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터
0℃에서 H2O(73ml) 및 THF(244ml) 중 (3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카보닐)-옥탄산 t-뷰틸 에스터(10.8g, 0.025mol)에 LiOH(0.8M 용액 51.2ml)와 H2O2(30% 용액 14.6ml)의 예비 혼합된 용액을 첨가하였다. 4시간 후에, 추가로 LiOH(0.8M 용액) 12.8ml 및 H2O2(30% 용액) 3.65ml를 첨가하였다. 30분 후에, 나트륨 바이설파이트(7g), 나트륨 설파이트(13g) 및 물(60ml)을 첨가한 후, 헥세인(100ml) 및 에터(100ml)를 첨가하였다. 두 개의 층을 분리하고 에터를 사용하여 수성 층을 추출하였다. 모아진 유기 상을 헵테인(300ml)에 용해되는 오일로 농축하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 여과물을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 추가의 정제 과정 없이 즉시 사용되는 (S)-2-((R)-2-메틸-펜틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터(6g, 93%)를 제조하였다. MS, m/z(상대 강도): 257[M+H, 100%].
(3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸-옥탄산, t-뷰틸 에스터
톨루엔(200ml) 중 (S)-2-((R)-2-메틸-펜틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터(6.0g, 23.22mmol) 및 트라이에틸아민(3.64ml, 26.19mmol)의 용액을 다이페닐포스포릴 아 지드(5.0ml, 23.22ml)로 처리하고, 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열시킨 후에, 잠시 냉각시키고, 벤질 알콜(7.2ml, 69.7mmol)을 첨가하고, 또다른 3시간 동안 용액을 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 에터(200ml)를 사용하여 희석시키고, 모아진 유기 층을 포화된 NaHCO3 및 브린으로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 농축된 유기 성분을 8:1의 헥세인:에틸 아세테이트로 용리되는 크로마토그래피(MPLC)에 의해 정제시켜 (3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸-옥탄산, t-뷰틸 에스터(6.4g, 75.8%)를 제조하였다. MS: M+1: 364.2, 308.2.
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, t-뷰틸 에스터
THF(50ml) 중 (3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸-옥탄산, t-뷰틸 에스터(2.14g, 5.88mmol)의 용액을 2시간 동안 50psi에서 Pd/C(0.2g) 및 H2로 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 상태에서 오일로 농축시켜 정량적인 수율로 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, t-뷰틸 에스터를 제조하였다. MS: M+1: 230.2, 174.1.
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 하이드로클로라이드
6N HCl(100ml) 중 (3S,5R)-아미노-5-메틸-옥탄산, t-뷰틸 에스터(2.59g, 11.3mmol)의 슬러리를 18시간 환류하에 가열시키고, 냉각시킨 후, 셀라이트(Celite) 상에서 여과시켰다. 여과물을 진공 상태에서 25ml로 농축시키고, 생성된 결정을 모으고 건조시켜 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 하이드로클로라이드를 제 조하였다. mp 142.5 내지 142.7℃(1.2g, 50.56%). 제 2 수확물(0.91g)을 여과물로부터 수득하였다. 분석: C9H19NO2·HCl에 대한 계산치 C:51.55, H:9.61, N:6.68, Cl:16.91; 실측치 C:51.69, H:9.72, N:6.56, Cl:16.63.
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 하이드로클로라이드 산 염
메틸-t-뷰틸 에터 30ml 중에 함유된 2S-(2R-메틸-펜틸)-석신산-4-t-뷰틸 에스터 5.3g을 트라이에틸아민 3.5ml와 함께 실온에서 반응시킨 후, 다이페닐포스포릴 아지드 6.4g과 함께 반응시켰다. 반응을 45℃로 발열시키고 4시간 이상 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상이 분리되는 동안 이를 유지하였다. 저층을 폐기시키고, 상층은 물로 세척한 후 묽은 수성 HCl로 세척하였다. 그 후, 6N 수성 HCl 10ml로 상층을 모으고 45 내지 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증류에 의해 약 10 내지 14ml로 농축시키고 약 5℃에서 냉각시키면서 결정화시켰다. 여과에 의해 생성물을 모은 후에, 톨루엔으로 생성물을 세척하고 톨루엔에서 재슬러리화하였다. 진공 하에 생성물을 가열하여 건조시켜 백색 결정질 생성물 2.9g(67%)을 제조하였다. 생성물은 수성 HCl로부터 재결정화시켰다. mp 137℃.
실시예 2: (3S,5R)-아미노-5-메틸-헵탄산
메테인설폰산 (S)-3,7-다이메틸-옥트-6-엔일 에스터
0℃에서 CH2Cl2(800ml) 중 S-(-)-시트로넬롤(42.8g, 0.274mol) 및 트라이에틸아민(91ml, 0.657mol)에 CH2Cl2(200ml) 중 메테인설폰일 클로라이드(26ml, 0.329mol)를 첨가하였다. 2시간 후, 0℃에서 용액을 1N HCl로 세척하고, 그 후 브린으로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 추가의 정제 과정 없이 사용되는 오일(60.5g, 94%)로 제조하였다. MS, m/z(상대 강도): 139[100%], 143[100%].
(R)-2,6-다이메틸-옥트-2-엔
0℃에서 THF(1L) 중 메테인설폰산 (S)-3,7-다이메틸-옥트-6-엔일 에스터(60g, 0.256mol)에 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.8g, 0.128mol)를 첨가하였다. 7시간 후에, 추가로 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.8g을 첨가하고 용액을 실온으로 가온시켰다. 18시간 후에, 추가로 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.8g을 첨가하였다. 추가로 21시간 후에, 1N 시트르산을 사용하여 반응을 조심스럽게 급랭시키고, 추가로 브린을 사용하여 용액을 희석시켰다. 생성된 두 개의 상을 분리하고, 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 표제 화합물을 추가의 정제 과정 없이 사용되는 오일로서 제조하였다. MS, m/z(상대 강도): 139[M+H, 100%].
(R)-4-메틸-헥산산
(R)-4-메틸-헵탄산의 합성과 유사한 과정을 사용하여 상기 산을 오일(9.3g, 56%)로서 제조하였다. MS, m/z(상대 강도): 129[M-H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헥산오일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵탄오일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사한 과정을 사용하여 표제 화합물을 오일(35.7g, 95%)로서 제조하였다. MS, m/z(상대 강도): 290[M+H,100.
(3S,5R)-5-메틸-3-[1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-메탄오일]-헵탄산 5-뷰틸 에스터
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카보닐)-옥탄산 t-뷰틸 에스터의 제조와 유사한 과정에 따라 표제 화합물을 오일(7.48g, 31%)로서 제조하였다. MS, m/z(상대 강도): 178[100%], 169[100%]; [α]D=+21.6(CHCl3 중 c 1).
(S)-2-((R)-2-메틸-뷰틸)-석신산 4-t-뷰틸 에스터
0℃에서 H2O(53ml) 및 THF(176ml) 중 (3S,5R)-5-메틸-3-[1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-메탄오일]-헵탄산 t-뷰틸 에스터(7.26g, 0.018mol)에 LiOH(0.8M 용액 37ml)와 H2O2(30% 용액 10.57ml)의 예비 혼합된 용액을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 나트륨 바이설파이트(7g), 나트륨 설파이트(13g) 및 물(60ml)을 첨가하고, 두 개의 층을 분리하고, 에터를 사용하여 수성 층을 추출하였다. 모아진 유기 상을 헵테인(200ml)에 용해되는 오일로 농축시켰다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 여과물을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 표제 화합물을 추가의 정제 과정 없이 사용되는 오일(4.4g)로서 제조하였다. MS, m/z(상대 강도): 243[100%].
(3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸-헵탄산, t-뷰틸 에스터
(3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸-헵탄산, t-뷰틸 에스터를 오일로서 제조하기 위해 (S)-2-((R)-2-메틸-뷰틸)석신산, 4-t-뷰틸 에스터로 출발하여 상기 화합물을 상기 기재한 바와 같이 제조하였다(73.3% 수율). 1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ 0.84(t, 3H, J= 7.33 Hz), 0.89(d, 3H, J= 6.60 Hz), 1.12-1.38(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.43-1.59(m, 2H), 2.42(m, 2H), 4.05(m, 1H), 5.07(t, 2H J= 12.95 Hz) 및 7.28-7.34(m, 5H).
(3S,5R)-아미노-5-메틸-헵탄산, t-뷰틸 에스터
표제 화합물을 제조하기 위해 (3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸-옥탄산, t-뷰틸 에스터 대신 (3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸-헵탄산, t-뷰틸 에스터로 출발하여 상기 화합물을 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ 0.84(오버랩핑(overlapping) t 및 d, 6H), 1.08-1.16(m, 2H), 1.27-1.30(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.62(br s, 2H), 2.15(dd, 1H, J= 8.54 및 15.62 Hz), 2.29(dd, 1H, J= 4.15 및 15.37 Hz) 및 3.20(br s, 2H).
(3S,5R)-아미노-5-메틸-헵탄산 하이드로클로라이드
3N HCl 중 (3S,5R)-아미노-5-메틸-헵탄산, t-뷰틸 에스터(1.44g, 6.69mmol)의 슬러리를 3시간 동안 환류하에 가열시키고 셀라이트 상에서 고온 상태로 여과시키고 건조물로 농축시켰다. 에틸 에터 중에서 생성된 고체를 연화시켜 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산 하이드로클로라이드(0.95g, 85%)를 제조하였다. mp 126.3 내지 128.3℃.
실시예 3: (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산
(R)-4-메틸-옥탄산
리튬 클로라이드(0.39g, 9.12mmol) 및 구리(I) 클로라이드(0.61g, 4.56mmol)를 주변 온도에서 THF 45ml 중에 조합하고, 15분 동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰는데, 이 시간 동안 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중 1M 용액, 45ml, 45mmol)를 첨가하였다. (S)-시트로넬릴 브로마이드(5.0g, 22.8mmol)를 적가하고, 밤새 교반시키면서 용액을 천천히 주변 온도로 가온시켰다. 포화 NH4Cl(수성)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 급랭시키고, Et2O 및 포화 NH4Cl(수성)과 함께 30분 동안 교반시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 조질 (R)-2,6-다이메틸-데크-2-엔을 정제 과정 없이 사용하였다. 0℃에서 아세톤 50ml 중 (R)-2,6-다이메틸-데크-2-엔(3.8g, 22.8mmol)의 용액에 존슨 시약(Jones' agent)(H2SO4(수성) 2.7M, 40ml, 108mmol)을 첨가하고, 밤새 교반시키면서 용액을 천천히 주변 온도로 가온시켰다. 혼합물을 Et2O와 H2O 사이에 분배하고, 상을 분리하고, 유기 상을 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(8:1 헥세인:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.14g(59%)을 무색 오일로서 제조하였다. LRMS: m/z 156.9(M+). CrO3 26.7g, H2SO4 23ml로 조합하고, H2O를 사용하여 100ml로 희석하여 존슨 시약을 2.7M 용액으로서 제조하였다.
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥탄오일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
0℃에서 CH2Cl2 25ml 중 (R)-4-메틸-옥탄산(2.14g, 13.5mmol)에 3적의 DMF를 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(1.42ml, 16.2mmol)를 첨가하였는데, 이는 강력한 가스 방출을 일으킨다. 용액을 즉시 주변 온도로 가온시키고, 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 그 동안, -78℃에서 THF 40ml 중 옥사졸리디논(2.64g, 14.9mmol)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인 중 1.6M 용액, 9.3ml, 14.9mmol)을 적가하였다. 10분 동안 혼합물을 교반하였는데, 이 시간에 THF 10ml 중 산 클로라이드를 적가하였다. -78℃에서 반응을 30분 동안 교반한 후, 주변 온도로 즉시 가온시키고, 포화 NH4Cl을 사용하여 급랭시켰다. 혼합물을 Et2O와 포화 NH4Cl(수성) 사이에 분배하고, 상을 분리하고, 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물 3.2g을 무색 오일로서 제조하였다. LRMS: m/z 318.2(M+).
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카보닐)-노난산 t-뷰틸 에스터
-78℃에서 THF 30ml 중 다이아이소프로필아민(1.8ml, 12.6mmol) 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인 중 1.6M 용액, 7.6ml, 12.1mmol)을 첨가하고, 10분 동안 혼합물을 교반하였는데, 이 시간에 THF 10ml 중 (4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥탄오일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(3.2g, 10.1mmol)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, t-뷰틸 브로모아세테이트(1.8ml, 12.1mmol)을 -50℃에서 빠르게 적가하고, 혼합물을 천천히 3시간에 걸쳐 10℃로 가온시켰다. 혼합물을 Et2O와 포화 NH4Cl(수 성) 사이에 분배하고, 상을 분리하고, 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(16:1 내지 8:1의 헥세인:EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물 2.65g(61%)를 무색 결정질 고체로서 제조하였다. mp= 84 내지 86℃. [δ]D 23 +17.1(CHCl3 c=1.00).
(S)-2-((R)-2-메틸-헥실)-석신산 4-t-뷰틸 에스터
0℃에서 THF 20ml 중 (3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카보닐)-노난산 t-뷰틸 에스터(2.65g, 6.14mmol)의 용액에 H2O 10ml 중 LiOH 모노하이드레이트(1.0g, 23.8mmol)와 과산화수소(수용액 30중량%, 5.0ml)의 예비 냉각(0℃)된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 격렬하게 교반한 후, 주변 온도로 가온시키고 90분 동안 교반하였다. 10% NaHSO3(수성) 100ml의 첨가에 의해 반응을 0℃로 급랭시킨 후 Et2O를 사용하여 추출하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 브린으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 표제 화합물을 정제 과정 없이 사용하였다.
(3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸노난산, t-뷰틸 에스터
표제 화합물을 오일로서 제조하기 위해 (S)-2-((R)-2-메틸펜실)석신산, 4-t-뷰틸 에스터 대신 (S)-2-((R)-2-메틸헥실)석신산, 4-t-뷰틸 에스터로 출발하여 상기 화합물을 상기 개시한 바와 같이 제조하였다(71.6%, 수율). 1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ0.81(t, 3H, J= 4.40 Hz), 0.85(d, 3H, J= 6.55Hz), 1.06-1.20(m, 7H), 1.36(s, 9H), 1.38-1.50(m, 2H), 2.36(m, 2H), 3.99(m, 1H), 5.02(m+s, 3H) 및 7.28-7.28(m, 5H).
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, t-뷰틸 에스터
(3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸-옥탄산, t-뷰틸 에스터 대신 (3S,5R)-3-벤지옥시카보닐아미노-5-메틸-노난산, t-뷰틸 에스터로 출발하여 상기 화합물을 상기 기재한 바와 같이 제조하였다(수율, 97%). 1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ0.82(오버랩핑 d 및 t, 6H), 1.02-1.08(m, 1H), 1.09-1.36(m, 6H), 1.39(s, 9H), 1.47(br s, 1H), 1.80(s, 2H), 2.13(dd, 1H, J= 8.54 및 15.61 Hz) 및 2.27(dd, 1H, J= 4.15 및 15.38 Hz).
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 하이드로클로라이드
3N HCl(100ml) 중 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, t-뷰틸 에스터(1.50g, 6.16mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열시키고, 셀라이트 상에서 고온 상태로 여과시키고, 진공 상태에서 30ml로 농축시켰다. 생성된 결정을 모으고, 부가적으로 3N HCl로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 제조하였다. mp 142.5 내지 143.3℃. 부가적인 수확물을 여과물로부터 수득하여 1.03g(70.4%)를 얻었다. 분석: C10H21NO2·HCl에 대한 계산치 C: 53.68, H: 9.91, N: 6.26, Cl: 15.85; 실측치 C: 53.89, H: 10.11, N: 6.13. MS: M+1: 188.1.
약학 조성물 실시예
하기 실시예에서, 용어 "활성 화합물" 또는 "활성 성분"은 본 발명에 따른, 알파-2-델타 리간드 및 DSNRI 또는 SSRI와 SNRI 중 하나 또는 둘 모두의 적합한 조합물 또는 개개의 원소 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
(i) 정제 조성물
하기 조성물 A 및 B는 성분 (a) 내지 (c) 및 (a) 내지 (d)를 포비돈 용액으로 습윤 그래뉼화시킨 후 마그네슘 스테아레이트의 첨가 후 압축하여 제조할 수 있다.
Figure 112006017072399-PCT00014
Figure 112006017072399-PCT00015
Figure 112006017072399-PCT00016
하기 조성물 D 및 E는 혼합된 성분의 직접 압축에 의해 제조될 수 있다. 제형 E에 사용된 락토스는 직접 압축 유형이다.
Figure 112006017072399-PCT00017
Figure 112006017072399-PCT00018
Figure 112006017072399-PCT00019
상기 조성물은 성분(a) 내지 (c)를 포비돈 용액으로 습윤 그래뉼화시킨 후 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 압축시켜 제조할 수 있다.
조성물 G(장용성-코팅된 정제)
장용성 중합체, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스터(유드라지트 엘(Eudragit L.))의 음이온성 중합체 25mg/정제로 정제를 코팅하여 조성물 C의 장용성 코팅된 정제를 제조할 수 있다. 유드라지트 엘을 제외하고, 상기 중합체는 또한 10%(사용된 중합체 양의 중량에 의해)의 가소제를 포함하여 적용 동안 또는 보관시 막 크래킹(cracking)을 방지해야 한다. 적합한 가소제는 다이에틸 프탈레이트, 트라이뷰틸 시트레이트 및 트라이아세틴을 포함한다.
조성물 H(장용성-코팅된 제어된 방출 제형)
장용성 중합체, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스터(유드라지트 엘)의 음이온성 중합체 50mg/정제로 정제를 코팅하여 조성물 F의 장용성 코팅된 정제를 제조할 수 있다. 유드라지트 엘을 제외하고, 상기 중합체는 또한 10%(사용된 중합체 양의 중량에 의해)의 가소제를 포함하여 적용 동안 또는 보관시 막 크래킹을 방지해야 한다. 적합한 가소제는 다이에틸 프탈레이트, 트라이뷰틸 시트레이트 및 트라이아세틴을 포함한다.
(ii) 캡슐 조성물
조성물 A
상기 조성물 D의 성분을 혼합하고, 생성된 혼합물과 함께 두 부분의 경질 겔라틴 캡슐을 충전시켜 캡슐을 제조할 수 있다. 하기 조성물 B를 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112006017072399-PCT00020
Figure 112006017072399-PCT00021
마크로골 4000 BP를 용해시키고, 용용물에 활성 성분을 분산시키고, 이들과 함께 두 부분의 경질 겔라틴 캡슐을 충전시켜 캡슐을 제조할 수 있다.
Figure 112006017072399-PCT00022
레시틴 및 아라치스 오일에 활성 성분을 분산시키고, 분산액과 함께 연질, 탄성 겔라틴 캡슐을 충전시켜 캡슐을 제조할 수 있다.
Figure 112006017072399-PCT00023
압출기를 사용하여 혼합된 성분(a) 내지 (c)를 압출시킨 후, 압출물을 구형화 및 건조시켜, 제어된 방출 캡슐 제형을 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 방출 제어 막(d)으로 코팅시키고 두 부분의 경질 겔라틴 캡슐로 충전시킨다.
Figure 112006017072399-PCT00024
압출기를 사용하여 혼합된 성분 (a) 내지 (c)를 압출한 후, 압출물을 구형화 및 건조시켜, 장용성 캡슐 조성물을 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 가소제(e)를 함유하는 장용성 막(d)으로 코팅시키고 두 부분의 경질 겔라틴 캡슐로 충전시킨다.
조성물 G(장용성-코팅된 제어된 방출 캡슐)
장용성 중합체, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스터(유드라지트 엘)의 음이온성 중합체 50mg/캡슐로 제어된 방출 펠릿을 코팅하여 조성물 E의 장용성 캡슐을 제조할 수 있다. 유드라지트 엘 을 제외하고, 상기 중합체는 또한 10%(사용된 중합체 양의 중량에 의해)의 가소제를 포함하여 적용 동안 또는 보관시 막 크래킹을 방지해야 한다. 적합한 가소제는 다이에틸 프탈레이트, 트라이뷰틸 시트레이트 및 트라이아세틴을 포함한다.
(iii) 정맥내 주사 조성물
Figure 112006017072399-PCT00025
활성 성분을 35 내지 40℃에서 대부분의 포스페이트 완충제에 용해시킨 후, 요구되는 부피까지 채우고 무균의 미세공 여과기를 통해 무균 클로우저 및 오버실링(overseal)으로 봉인시킨 무균의 10ml 유리 바이알(유형 1)로 여과시켰다.
(iv) 근육내 주사 조성물
Figure 112006017072399-PCT00026
활성 성분을 글리콜퓨롤에 용해시켰다. 그 후, 벤질 알콜을 첨가하고, 용해시키고, 물을 3ml로 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 무균의 미세공 여과기를 통해 여과시키고, 무균의 3ml 유리 바이알(유형 1)에 봉인시켰다.
(v) 시럽 조성물
Figure 112006017072399-PCT00027
나트륨 벤조에이트를 정제수 일부에 용해시키고, 소비톨 용액을 첨가하였다. 활성 성분을 첨가하고 용해시켰다. 생성된 용액을 글리세롤과 혼합한 후 정제수를 사용하여 요구되는 부피까지 채웠다.
(vi) 좌약 조성물
Figure 112006017072399-PCT00028
위텝솔 H15의 5분의 1을 45℃의 최대 온도에서 스팀-재킷 팬에 용해시켰다. 활성 성분을 200lm 체를 통해 체질하고, 잘섞인 분산액을 이룰때까지 커팅 헤드를 구비한 실버손(Silverson)을 사용하여, 용융된 베이스에 혼합하면서 첨가하였다. 45℃로 혼합물을 유지하고, 남아있는 위텝솔 H15를 균질한 혼합이 달성되도록 교반된 현탁액에 첨가하였다. 그 후, 전체 현탁액을 250lm 스테인리스 스틸 스크린에 통과시키고, 연속적으로 교반하면서 40℃로 냉각시켰다. 38 내지 40℃의 온도에서, 혼합물의 분취량 2.02g을 적합한 플라스틱 틀로 충전하고, 좌약을 실온으로 냉각시켰다.
(vii) 페서리 조성물
Figure 112006017072399-PCT00029
활성 성분을 즉시 혼합하고, 생성된 혼합물을 압축시켜 페서리를 제조하였 다.
(viii) 경피성 조성물
Figure 112006017072399-PCT00030
활성 성분 및 알콜 USP를 하이드록시에틸 셀룰로오스로 겔화시키고, 10㎠의 표면적을 지닌 경피성 장치 중에 팩킹하였다.

Claims (11)

  1. 시너지 함량의 알파-2-델타 리간드 및 (S,S)-레복세틴, 또는 이들의 임의 약학적으로 허용가능한 염으로 본질적으로 이루어진 조합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    알파-2-델타 리간드가 가바펜틴, 프레가발린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 중에서 선택되거나, 또는 이들의 임의 약학적으로 허용가능한 염인 조합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    알파-2-델타 리간드가 가바펜틴인 조합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    알파-2-델타 리간드가 프레가발린인 조합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 조합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 통증이 신경병성 통증인 조합물.
  7. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 적합한 담체 또는 부형제를 포함하는, 통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 약학 조성물.
  8. 통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 약제의 제조에서, 시너지 유효량의 알파-2-델타 리간드 및 (S,S)-레복세틴, 또는 이들의 임의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 통증이 신경병성 통증인 용도.
  10. 치료적 시너지 함량의 알파-2-델타 리간드 및 (S,S)-레복세틴, 또는 이들의 임의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 포유류에게 동시, 순차적 또는 별 도 투여함을 포함하는, 통증의 치유, 예방 또는 완화 치료를 위한 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 통증이 신경병성 통증인 방법.
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