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ES2334673T3 - Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta e inhibidores de recaptacion de serotonina/noradrenalina. - Google Patents

Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta e inhibidores de recaptacion de serotonina/noradrenalina. Download PDF

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ES2334673T3
ES2334673T3 ES04769341T ES04769341T ES2334673T3 ES 2334673 T3 ES2334673 T3 ES 2334673T3 ES 04769341 T ES04769341 T ES 04769341T ES 04769341 T ES04769341 T ES 04769341T ES 2334673 T3 ES2334673 T3 ES 2334673T3
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ES
Spain
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pain
acid
delta
methyl
alpha
Prior art date
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ES04769341T
Other languages
English (en)
Inventor
David J. Dooley
Mark John Field
Richard Griffith Williams
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
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Publication date
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Abstract

Una combinación que está constituida sustancialmente por una cantidad sinérgica de un ligando alfa-2-delta, en la que el ligando alfa-2-delta se selecciona del grupo que está constituido por gabapentina y pregabalina, y (S,S)-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Description

Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta e inhibidores de recaptación de serotonina/noradrenalina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una combinación sinérgica de un ligando alfa-2-delta seleccionado de gabapentina y pregabalina y un inhibidor selectivo de recaptación de noradrenalina (ISRN), a saber, (S,S)-reboxetina, para el tratamiento del dolor. También se refiere a un procedimiento para el tratamiento del dolor a través del uso de cantidades eficaces de combinaciones sinérgicas de un ligando alfa-2-delta y ISRN, como se describe anteriormente.
Antecedentes de la invención
Un ligando de receptor de alfa-2-delta es cualquier molécula que se une a cualquier subtipo de la subunidad alfa-2-delta de los canales del calcio humanos. La subunidad alfa-2-delta de los canales del calcio comprende una serie de subtipos de receptor que se han descrito en la bibliografía: por ejemplo N.S. Gee, J. P. Brown, V.U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow y G.N. Woodruff, J. Biol. Chem. 271 (10):5768-76, 1996 (type 1); Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li y T-Z. Su, J. Membr. Biol. 184 (1): 35-43, 2001, (types 2 and 3); E. Marais, N. Klugbauer, y F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59 (5): 1243-1248, 2001. (types 2 and 3); y N. Qin, S. Yagel, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, y M. R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3): 485-496, 2002, (type 4). También pueden ser conocidos como análogos del GABA.
Los ligandos alfa-2-delta se han descrito para una serie de indicaciones. El ligando alfa-2-delta más conocido, es la gabapentina (Nurontin®, ácido 1-aminometil)-ciclohexilacético) y se describió en primer lugar en la bibliografía de patentes en la familia de patentes que comprende el documento US4024175. El compuesto está aprobado para el tratamiento de la epilepsia y del dolor neuropático.
Un segundo ligando alfa-2-delta, la pregabalina, ácido (S)-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico, se describe en la publicación de la solicitud de patente europea con número EP641330 como un tratamiento anticonvulsivo útil en el tratamiento de la epilepsia y en el documento EP0934061 para el tratamiento del dolor.
Además, la publicación de solicitud de patente internacional número WO0128978, describe una serie de nuevos aminoácidos bicíclicos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus profármacos de fórmula:
1
en las que n es un número entero de 1 a 4, donde hay estereocentros, cada centro puede ser independientemente R o S, prefiriéndose los compuestos de las Formulas I-IV anteriores en las que n es un número entero de 2 a 4.
Más recientemente, la publicación de solicitud de patente internacional con número WO02/85839 describe ligandos alfa-2-delta de las siguientes fórmulas:
2
200
en las que R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, siempre que, salvo en el caso de un compuesto triciclooctano de fórmula (XVII), R^{1} y R^{2} no sean hidrógeno simultáneamente; para su uso en el tratamiento de una serie de indicaciones, incluyendo el dolor, junto con las combinaciones con: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina; inhibidores de la recaptación mixta de la serotonina-noradrenalina, por ejemplo milnacipran, venlafaxina y duloxetina; y los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina, por ejemplo la reboxetina.
La solicitud de patente internacional número PCT/IB03/00976, no publicada en la fecha de presentación de la presente invención, describe compuestos de la siguiente fórmula I:
3
en la que
R_{1} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor;
R_{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; o
R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros.
R_{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{3}), fenilo, fenil-alquilo(C_{1}-C_{3}), piridilo, piridil-alquilo(C_{1}-C_{3}), fenil-N(H)-, o piridil-N-(H)-, en el que cada uno de los anteriores restos alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor, preferiblemente con 0 a 3 átomos de flúor, y en el que dicho fenilo y dicho piridilo y los restos fenilo y piridilo de dicho fenil-alquilo(C_{1}-C_{3}) y dicho piridil-alquilo(C_{1}-C_{3}), respectivamente pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente con 0 a 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino(C_{1}-C_{3}), alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y alcoxi(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
R_{4} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor;
R_{5} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; y
R_{6} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}),
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Muchos tipos de trastornos neurológicos se originan a partir de trastornos en los circuitos cerebrales que transmiten las señales que usan ciertos neurotransmisores de monoamina. Los neurotransmisores de monoamina incluyen, por ejemplo serotonina (5-HT), norepinefrina (noradrenalina), y dopamina. Estos neurotransmisores viajan desde el terminal de una neurona a través de un pequeño hueco (es decir, la fisura sináptica) y se unen a las moléculas receptoras en la superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la neurona postsináptica. La inactivación se produce principalmente mediante el transporte (es decir, la recaptación) del neurotransmisor de vuelta a la neurona presináptica.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) funcionan inhibiendo la recaptación de la serotonina mediante neuronas aferentes. Los ISRS bien conocidos en la técnica incluyen, pero no se limitan a la sertralina (Zoloft®), el metabolito de la sertralina, desmetilsertralina, la fluoxetina (Prozac®), norfluoxetina (el metabolito de fluoxetina desmetilada), fluvoxamina (Luvox®), paroxetina (Seroxat®, Paxil®) y su formulación alternativa, Paxil-CR®, citalopram (Celexa®), el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram (Lexapro®), d,l-fenfluramina (Pondimin®), femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona (Serxone®), cericlamina y trazodona (Desyrel®).
Los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina (o norepinefrina) (ISRN) funcionan aumentando los niveles de noradrenalina. Los ISRN bien conocidos en la técnica incluyen, pero no se limitan a, la reboxetina (Edronax®) y todos los enantiómeros de la reboxotina, es decir, (R/R, S/S, R/S, S/R), desipramina (Norpramin®), maprotilina (Ludiomil®), lofepramina (Gamanil®), mirtazepina (Remeron®), oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina (Bolvidon®), bupropión (Wellbutrin®), el metabolito de bupropión hidroxibupropión, nomifensina (Merital®) y viloxazina (Vivalan®).
Los inhibidores de la recaptación doble de la serotonina-noradrenalina (IRDSN), que inhiben la recaptación tanto de la serotonina como de la norepinefrina incluyen la venlafaxina (Effexor®), el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina (Anafranil®), el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina (Cymbalta®), milnacipran e imipramina (Tofranil®, o Janimine®).
Sumario de la invención
Se ha descubierto que la terapia de combinación con un ligando alfa-2-delta seleccionado de gabapentina y pregabalina y un inhibidor de recaptación selectivo de noradrenalina (ISRN), a saber, (S,S)-reboxetina tiene como resultado una mejora en el tratamiento del dolor. Además, cuando se administran simultánea, secuencial o separadamente, el ligando alfa-2-beta y bien el ISRN pueden interactuar sinérgicamente para controlar el dolor. Esta sinergia permite una reducción de la dosis necesaria de cada compuesto, lo que conlleva una reducción de los efectos secundarios y un aumento de la utilidad clínica de los compuestos.
A continuación, el "ligando alfa-2-delta" se referirá bien a gabapentina o bien a pregabalina, mientras que "ISRN" se referirá a (S,S)-reboxetina.
Por consiguiente, la invención proporciona, como primer aspecto, un producto de combinación que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (ISRS) y un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (ISRN), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siempre que se excluyan los compuestos (i)-(xxv) del documento WO02/85839 en combinación con un inhibidor de la recaptación de la serotonina, particularmente fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina, un inhibidor de recaptación mixta de la serotonina-noradrenalina, particularmente milnacipran, venlafaxina y duloxetina, y un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina, particularmente reboxetina.
Como alternativa o un aspecto adicional, la invención proporciona un producto de combinación sinérgico que comprende un ligando alfa-2-delta y un ISRN, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ligandos alfa-2-delta cíclicos se ilustran mediante la siguiente fórmula (I)
4
en la que
X es un ácido carboxílico o un bioisóstero de ácido carboxílico;
n es 0, 1 ó 2; y
R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a}, se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} se toman juntos formando un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, que está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la fórmula (I), de forma adecuada, R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a},son H y R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre H y metilo, o R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son H y R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} se toman juntos formando un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, que está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes metilo. Se selecciona un bioisóstero de ácido carboxílico adecuado entre tetrazolilo y oxadiazolonilo. X es preferiblemente un ácido carboxílico.
En la fórmula (I), preferiblemente, R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre H y metilo, o R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son H y R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} se toman juntos formando un anillo cicloalquilo C_{4}-C_{5}, o cuando n es 0, R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} forman un anillo ciclopentilo, o cuando n es 1, R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} son ambos metilo o R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} forman un anillo ciclobutilo, o cuando n es 2, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H, o n es 0, R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} forman un anillo ciclopentilo.
Los ligandos alfa-2-delta acíclicos se ilustran mediante la siguiente fórmula (II);
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5 
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en la que:
n es 0 ó 1; R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{3} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Según la fórmula (II), apropiadamente R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{2} es metilo, R^{3} - R^{6} son hidrógeno y n es 0 ó 1. Más apropiadamente R^{1} es metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, R^{2} es metilo, R^{3} - R^{6} son hidrógeno y n es 0 ó 1. Cuando R^{2} es metilo, R^{3} - R^{6} son hidrógeno y n es 0, R^{1} es apropiadamente etilo, n-propilo o n-butilo. Cuando R^{2} es metilo, R^{3} - R^{6} son hidrógeno y n es 1, R^{1} es apropiadamente metilo o n-propilo. Los compuestos de la fórmula (II) tienen apropiadamente la configuración 3S,5R.
Son ejemplos de los ligandos alfa-2-delta los compuestos general o específicamente representados en los documentos US4024175, particularmente gabapentina, EP641330, particularmente pregabalina, US5563175, WO9733858, WO9733859, WO9931057, WO9931074, WO9729101, WO02085839, particularmente ácido [(1R,5R,6S)-6-(amino-
metil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético, WO9931075, particularmente 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona y C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, WO9921824, particularmente ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, WO0190052, WO0128978, particularmente ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometilbiciclo[3,2,0]hept-3-il)acético, EP0641330, WO9817627, WO0076958, particularmente ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, PCT/IB03/00976, particularmente ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, EP1178034, EP1201240, WO9931074,
WO03000642, WO0222568, WO0230871, WO0230881, WO02100392, WO02100347, WO0242414, WO0232736 y WO0228881 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ligandos alfa-2-delta incluyen: gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometilbiciclo[3,2,0]
hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los ISRS incluyen los comprendidos dentro de la descripción del documento US4536518, es decir los compuestos cis-isoméricos de la fórmula (III):
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en la que R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo normal de 1 a 3 átomos de carbono, R_{2} es alquilo normal de 1 a 3 átomos de carbono, Z es
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7 
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X e Y se seleccionan cada uno entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y ciano, siendo al menos uno de X e Y distinto del hidrógeno, y W se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y en los que el término "cis-isomérico" se refiere a la orientación relativa de los restos NR_{1}R_{2} y Z en el anillo ciclohexeno, siendo dicho compuesto bien el (1S)-enantiómero o la mezcla racémica del (1S)-enantiómero con el (1R)-enantiómero correspondiente o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o de dicho profármaco. Un compuesto de la fórmula (III) es la sertralina.
Son ejemplos de ISRS los compuestos genérica y específicamente descritos en los documentos US.4.536.518, particularmente sertralina, US.4.943.590 [RE 34.712], US.4.650.884, particularmente citalopram, US.3.198.834, particularmente d,l-fenfluramina, US.3.912.743, 4.571.424, particularmente femoxetina, US.4.314.081, 4.626.549, particularmente fluoxetina, US.4.085.225, particularmente fluvoxetina, US.3.912.743, 4.007.196. particularmente paroxetina, ifoxetina, cianodotiepina y litoxetina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ISRS incluyen sertralina, el metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (el metabolito de fluoxetina desmetilada), fluvoxamina, paroxetina y su formulación alternativa, Paxil-CR®, citalopram, el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ISRN incluyen los compuestos presentados en el documento US.4.229.449, es decir los racematos y los isómeros ópticos que corresponden a un compuesto de la fórmula (IV)
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preferiblemente los derivados sustituidos de propanolamina y morfolina, que corresponden a la fórmula IV, en la que
n y n_{1} son, independientemente, 1, 2 ó 3_{;}
cada uno de los grupos R y R_{1}, que pueden ser idénticos o diferentes, es hidrógeno; halógeno; haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; arilalcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; -NO_{2};
9 
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\quad
en la que R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6}, o dos grupos R adyacentes o dos grupos R_{1} adyacentes, tomados juntos, forman el radical -O-CH_{2}-O-;
\quad
R_{2} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12} opcionalmente sustituido, o arilalquilo C_{1}-C_{6};
\quad
cada uno de los grupos R_{3} y R_{4}, que pueden ser idénticos o diferentes, es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, arilalquilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heteromonocíclico pentatómico o hexatómico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otros heteroátomos pertenecientes a la clase de O, S y N; o R_{2} y R_{4}, tomados juntos, forman el radical -CH_{2}-CH_{2}-. Un compuesto preferido de la fórmula (IV) está representado por la reboxetina.
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Son ejemplos de ISRN los compuestos genérica y específicamente representados en los documentos US.4.229.449, 5.068.433, 5.391.735, particularmente reboxetina, BP.908.788, 980.231, US.3.454.554, particularmente desipramina, US.3.399.201, particularmente maprotilina, BP 1.177.525, US.3.637.660, particularmente lofepramina, Solicitud de patente holandesa 6.603.256, US.3.534.041, particularmente mianserina, US.4.062.843, particularmente mirtazepina; US.4.314.081, 4.018.895, 4.194.009, particularmente tomoxetina, US.4.535.186, 4.611.078, particularmente venlafaxina, y US.3.819.706, 3.885.046, particularmente bupropión, y oxaprotilina y fezolamina, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos específicos de los ISRN incluyen reboxetina y todos los enantiómeros de la reboxetina, es decir, (R/R, S/S, R/S, S/R), desipramina, maprotilina, lofepramina, mirtazepina, venlafaxina (descrita en la patente de los Estados Unidos nº 4.761.501), oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina y bupropión, el metabolito de bupropión hidroxibupropión, nomifensina o viloxazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los IRDSN se pueden ilustrar mediante los compuestos de la fórmula (V)
10 
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en la que
el anillo fenilo A y el anillo fenilo B pueden estar cada uno, independientemente, sustituidos con un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo de fenilo A está sustituido con un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de estructura I y el átomo de carbono al que R^{3}, R^{4} y NR^{1}R^{2} están unidos, están unidos a átomos de carbono del anillo adyacente al grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono del anillo adyacente es también adyacente a un átomo de carbono de anillo condensado de dicho grupo naftilo.
n y m se seleccionan independientemente de 1, 2 y 3;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4}), o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno al que R^{1} y R^{2} están unidos, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y pudiendo estar dicho anillo sustituido opcionalmente en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de 4 a 8 miembros y pudiendo dicho anillo estar sustituido opcionalmente en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6});
o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R^{2} y el átomo de carbono al que está unido R^{3}, forman un anillo saturado de 4 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno al que R^{2} está unido, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y pudiendo dicho anillo estar sustituido opcionalmente en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6});
cada X se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomo de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di[alquil(C_{1}-C_{4})]amino, NR^{5}(C=O)alquilo (C_{1}-C_{4}), SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo (C_{1}-C_{6}), donde R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), y p es 0, 1 o 2; y
cada Y se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y halo;
con la condición de que: (a) no más de uno de NR^{1}R^{2}, CR^{3}R^{4} y R^{2}NCR^{3} pueden formar un anillo, y (b) al menos una X debe ser distinta de hidrógeno cuando (i) R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno, (ii) R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), y (iii) el anillo B está mono- o disustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos según la fórmula V se describen en el documento WO 00/50380.
Son IRDSN venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Los IRDSN, ISRS o ISRN particulares se pueden determinar fácilmente por la evaluación de su potencia y selectividad usando procedimientos de la bibliografía seguida de la evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacocinética, etc, según las prácticas farmacéuticas convencionales.
Como un aspecto de la presente invención se proporciona una combinación que comprende gabapentina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un ISRN seleccionado entre S,S-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como un aspecto de la presente invención se proporciona una combinación que comprende pregabalina y un ISRN seleccionado entre S,S-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como un aspecto de la presente invención, se selecciona la combinación entre:
\quad
gabapentina y S,S-reboxetina;
\quad
pregabalina y S,S-reboxetina;
o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
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La combinación de la presente invención en una forma farmacéutica monodosis es apropiada para la administración a cualquier sujeto mamífero, preferiblemente el ser humano. La administración se puede llevar a cabo una vez (u.d), dos veces (d.d) o tres veces (t.d.) diarias, apropiadamente dos o tres veces al día, más apropiadamente dos veces al día, y más apropiadamente una vez al día.
De este modo, como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación, particularmente sinérgica, de un ligando alfa-2-delta y un ISRN en la elaboración de un medicamento a administrar una, dos o tres veces, apropiadamente, dos o tres veces, más apropiadamente dos veces, y más apropiadamente una vez al día para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor.
Alternativamente, se proporciona un procedimiento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor en un sujeto mamífero que comprende la administración una, dos o tres veces, apropiadamente dos o tres veces, más apropiadamente dos veces, más apropiadamente una vez al día de una combinación eficaz, particularmente sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un ISRN.
En la determinación de una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto y los intervalos de dosis absolutas de cada componente para el efecto se pueden medir definitivamente mediante la administración de los componentes en diferentes intervalos de relación p/p y las dosis a los pacientes que necesitan el tratamiento. Para los seres humanos, la complejidad y el coste de realizar estudios clínicos sobre pacientes hacen que sea poco práctico el uso de esta forma de ensayar como modelo primario para la sinergia. Sin embargo, la observación de la sinergia en una especie puede ser predictiva del efecto en otra especie y existen modelos animales, como se describe en la presente memoria descriptiva, para medir un efecto sinérgico y los resultados de dichos estudios se pueden usar también para predecir la dosis eficaz y los intervalos de relación de concentración en plasma y las dosis absolutas y las concentraciones en plasma requeridas en otras especies por la aplicación de procedimientos farmacocinéticos/fármaco-dinámicos. Las correlaciones establecidas entre los modelos animales y los efectos observados en el hombre sugieren que la sinergia en los animales se demuestra mejor usando mediciones estáticas y dinámicas de la alodinia en roedores que han sido sometidos a procedimientos quirúrgicos (por ejemplo lesión crónica de constricción) o químicos (por ejemplo estreptozocina) para inducir la alodinia. Debido a los efectos "meseta" en dichos modelos, su valor se evalúa mejor en términos de acciones sinérgicas que en los pacientes con dolor neuropático se traduciría por ventajas de ahorro de dosis. Otros modelos en los que los agentes existentes usados para el tratamiento del dolor neuropático sólo ofrecen una respuesta parcial, son más apropiados para predecir la potencia de las combinaciones que actúan sinérgicamente para producir una mayor eficacia máxima a dosis máximamente toleradas de los dos componentes.
De este modo, como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para la administración humana que comprende un ligando alfa-2-delta y un ISRN, o las sales farmacéuticamene aceptables de los mismos, en un intervalo de combinación p/p que corresponde a los intervalos absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente un modelo de rata, usado principalmente para identificar una interacción sinérgica. Apropiadamente, el intervalo de relación en humanos corresponde a un intervalo no humano seleccionado entre 1:50 a 50:1 partes en peso, 1:50 a 20:1, 1:50 a 10:1, 1:50 a 1:1, 1:20 a 50:1, 1:20 a 20:1, 1:20 a 10:1, 1:20 a 1:1, 1:10 a 50:1, 1:10 a 20:1, 1:10 a 10:1, 1:10 a 1:1, 1:1 a 50:1, 1:1 a 20:1 y 1:1 a 10:1. Más apropiadamente, el intervalo humano corresponde a un intervalo no humano de 1:10 a 20:1 partes en peso. Preferiblemente, el intervalo humano corresponde a un intervalo no humano sinérgico del orden de 1:1 a 10:1 partes en peso.
Para los seres humanos, se pueden usar varios modelos experimentales del dolor en el hombre para demostrar que los agentes con sinergia demostrada en animales también tienen efectos en el hombre compatibles con esta sinergia. Los ejemplos de modelos humanos que se pueden establecer al efecto incluyen el modelo calor/capsaicina (Petersen, K.L. & Rowbotham, M.C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516), el modelo de capsaicina i.d (Andersen, O.L. Felsby, S., Nicolaisen, L., Bjerring, P. Jensen, T.S. & Arendt-Nielsen, L. (1996) Pain 66, 51-62), incluyendo el uso de trauma repetido de capsaicina (Witting, N., Svesson, P., Arendt-Nielsen, L. & Jensen, T.S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12), y respuestas de adición o conclusión (Curatolo, M. et al., (2000) Anesthesiology 93, 1517 - 1530). Con estos modelos, la evaluación subjetiva de la intensidad del dolor o de las áreas de hiperalgesia se pueden usar como puntos terminales, o se pueden usar puntos terminales más objetivos, dependientes de las tecnologías electrofisiológicas o de formación de imágenes (tales como la formación de imagen por resonancia magnética funcional) (Bornhovd, K., Quante, M., Glauche, V., Bromm, B., Weiller, C. & Buchel, C. (2002) Brain 125, 1326-1336). Todos estos modelos requieren la evidencia de una validación objetiva antes de que se pueda concluir que proporcionan una evidencia en el hombre de respaldo de las acciones sinérgicas de una combinación que se han observado en estudios de animales.
Para la presente invención en humanos, se selecciona un intervalo de relación de ligando alfa-2-delta:ISRN adecuado entre 1:50 a 50:1 partes en peso, 1:50 a 20:1, 1:50 a 10:1, 1:50 a 1:1, 1:20 a 50:1, 1:20 a 20:1, 1:20 a 10:1, 1:20 a 1:1, 1:10 a 50:1, 1:10 a 20:1, 1:10 a 10:1, 1:10 a 1:1, 1:1 a 50:1, 1:1 a 20:1 y 1:1 a 10:1, más apropiadamente 1:10 a 20:1, preferiblemente 1:1 a 10:1.
Las dosis óptimas de cada componente para la sinergia se pueden determinar según los procedimientos publicados en los modelos animales. Sin embargo, en el hombre (incluso en modelos experimentales del dolor) el coste puede ser muy elevado para los estudios de determinación de la relación completa de exposición-respuesta respecto de todas las dosis terapéuticamente relevantes de cada componente de una combinación. Puede ser necesario, al menos inicialmente, estimar si se pueden observar efectos que son consistentes con la sinergia a dosis que se han extrapolado a partir de las que dan una sinergia óptima en animales. Trasladando a escala las dosis de los animales al hombre, se han de considerar factores tales como el peso corporal relativo/área superficial corporal, absorción relativa, distribución, metabolismo y excreción de cada componente y la unión relativa de proteínas en plasma y, por estas razones, la relación de dosis óptima predicha para el hombre (y también para los pacientes) es improbable que sea la misma que la relación de dosis mostrada como óptima en los animales. Sin embargo, la relación entre las dos puede entenderse y calcularse por un experto en la técnica de la farmacocinética animal y humana. Importante en el establecimiento del puente entre los efectos animales y humanos son las concentraciones en plasma obtenidas para cada componente usado en los estudios animales, ya que están relacionadas con la concentración en plasma de cada componente que se supone que son eficaces en el hombre. El modelado farmacocinético/farmacodinámico (incluyendo procedimientos tales como isobologramas, modelado de índice de interacciones y superficie de respuesta) y las estimulaciones pueden ayudar a predecir las relaciones de dosis sinérgicas en el hombre, particularmente cuando uno o ambos de estos componentes ya se han estudiado en el hombre.
Es importante asegurar si cualquier sinergia concluida observada en animales o en el hombre se debe solamente a interacciones farmacocinéticas. Por ejemplo, la inhibición del metabolismo de un compuesto por otro puede dar una falsa impresión de una sinergia farmacodinámica.
De este modo, según otro aspecto de la presente invención se proporciona una combinación sinérgica para la administración a humanos que comprende un ligando alfa-2-delta y un ISRN o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el intervalo de dosis de cada componente corresponde a los intervalos absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente el modelo de la rata, principalmente usado para identificar una interacción sinérgica.
Apropiadamente, la dosis de ligando alfa-2-delta para su uso en un humano está en un intervalo seleccionado entre 1-1.200 mg, 1-500 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 500-1.200 mg, 100-1.200 mg, 100-500 mg, 50-1.200 mg, 50-500 mg o 50-100 mg, apropiadamente 50-100 mg, dos o tres veces al día, apropiadamente tres veces al día, y la dosis de ISRN está en un intervalo seleccionado entre 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 10-100 mg, 10-50 mg o 10-25 mg, apropiadamente 10-100 mg, dos o tres veces al día, apropiadamente tres veces al día.
Será evidente para el lector experto que los intervalos de concentración en plasma del ligando alfa-2-delta e ISRN de la presente invención requeridas para proporcionar un efecto terapéutico dependen de la especie a tratar y de los componentes usados. Por ejemplo, para gabapentina en la rata, los valores Cmax varían entre 0,520 \mug/ml a
10,5 \mug/ml.
Es posible usar procedimientos PK/PD estándar y alométricos, para extrapolar los valores de concentración en plasma observados en un modelo animal para predecir los valores en una especie diferente, particularmente el ser humano.
De este modo, como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para la administración a los seres humanos que comprende un ligando alfa-2-delta y un ISRN, donde el intervalo de concentración en plasma de cada componente corresponde a los intervalos absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente el modelo de la rata, usado principalmente para identificar una interacción sinérgica. Apropiadamente, el intervalo de concentración en plasma en los humanos corresponde a un intervalo de 0,05 \mug/ml a 10,5 \mug/ml para un ligando alfa-2-delta en el modelo de la rata.
Las combinaciones particularmente preferidas de la invención incluyen aquellas en las que cada variable de la combinación se selecciona entre los parámetros apropiados para cada variable. Las combinaciones aún más preferibles de la invención incluyen aquellas en las que cada variable de la combinación se selecciona entre los parámetros más preferidos y los más preferidos y más apropiados y los más apropiados para cada variable.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención se preparan por procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. Específicamente, las patentes, las solicitudes y publicaciones de patentes, mencionadas anteriormente ilustran los compuestos que se pueden usar en las combinaciones, las composiciones farmacéuticas, los procedimientos y los kits según la presente invención, y se refieren a procedimientos de preparación de estos compuestos.
Los compuestos de la presente invención de combinación pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, que pueden contener sustituciones isotópicas (por ejemplo D_{2}O, d6-acetona, d6-DMSO), son equivalentes a formas no solvatadas y están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. La separación de los diastereoisómeros o isómeros cis y trans se puede llevar a cabo mediante técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la invención o una sal apropiada de los mismos.
Una serie de los ligandos alfa-2-delta de la presente invención son aminoácidos. Puesto que los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles pueden ser sales de ácidos o bases no tóxicos inorgánicos u orgánicos apropiados. Las sales de adición de ácido apropiadas son sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, fosfato de hidrógeno, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, sulfato de succinato, D- y L- tartrato, y tosilato. Las sales de base apropiadas se forman a partir de las bases que forman sales no tóxicas y los ejemplos son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc, colina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina, meglumina, y dietilamina. Las sales con iones de amonio cuaternario también se pueden preparar con, por ejemplo, el ion tetrametilamonio. Los compuestos de la invención también se pueden formar como un ion dipolar.
Una sal apropiada para los compuestos aminoácidos de la presente invención es la sal de clorhidrato. Para una revisión de las sales apropiadas véase Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002).
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También dentro del alcance de la invención se encuentran clatratos, complejos de inclusión de fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades no estoquiométricas Para una recapitulación de dichos complejos véase J. Pharm. Sci. 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto 1975).
De aquí en adelante, todas las referencias a los compuestos de la invención incluyen referencias a sales de los mismos y a solvatos y clatratos de los compuestos de la invención y a las sales de los mismos.
También se incluyen en el presente alcance de los compuestos de la invención, los polimorfos de los mismos.
Los profármacos de los anteriores compuestos de la invención se incluyen en el alcance de la presente invención. Los fármacos modificados químicamente o profármacos, deberían tener un perfil farmacocinético diferente al del de origen, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio mucosal, una mejor formulación y/o solubilidad de las sales, una estabilidad sistémica mejorada (para un aumento de la semivida en plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser
(1)
Derivados éster o amida que se pueden escindir por ejemplo, por esterasas o lipasas. Para los derivados de éster, el éster se deriva del resto ácido carboxílico de la molécula farmacológica por medios conocidos. Para los derivados de amida, la amida se puede derivar del resto ácido carboxílico o del resto amina de la molécula farmacológica por medios conocidos.
(2)
Péptidos que pueden ser reconocidos por proteinasas específicas o no-específicas. Un péptido se puede acoplar a la molécula farmacológica mediante la formación de un enlace amida con el resto amina o ácido carboxílico de la molécula farmacológica por medios conocidos.
(3)
Derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de una selección de membrana de una forma profarmacológica o una forma profarmacológica modificada.
(4)
Cualquier combinación de 1 a 3.
Los ésteres aminoacilglicólico y aminoacilláctico son conocidos como profármacos de aminoácidos (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos se puede esterificar por medios conocidos. Los profármacos y fármacos blandos son conocidos en la técnica (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368).
La combinación de la presente invención es útil para el tratamiento general del dolor, particularmente el dolor neuropático. El dolor fisiológico es un importante mecanismo protector diseñado para advertir del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del entorno exterior. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias y se activa exclusivamente por estímulos nocivos mediante mecanismos transductores periféricos (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 para una recapitulación integral). Estas fibras sensoriales son conocidas como nociceptores y se caracterizan por axones de pequeño diámetro con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y en virtud de su proyección topográficamente organizada hacia la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las que hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinadas) y Fibras C (no-mielinadas). La actividad generada por un nociceptor de entrada se transfiere después de un complejo procesamiento en el cuerno dorsal, bien directamente o mediante los núcleos transmisores del tronco cerebral al tálamo ventrobasal y a continuación sobre la corteza cerebral, donde se genera la sensación del dolor.
El dolor agudo intenso y el dolor crónico pueden implicar las mismas rutas conducidas por procesos fisiopatológicos y de este modo dejar de proporcionar un mecanismo protector y en su lugar contribuir a debilitar los síntomas asociados con una gran gama de estados patológicos. El dolor es una característica de muchos traumatismos y estados patológicos. Cuando ocurre una lesión sustancial, mediante una enfermedad o un traumatismo, en el tejido corporal se alteran las características de activación de los nociceptores. Se da una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Esto lleva a una hipersensibilidad en el sitio del daño y en el tejido normal circundante. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles y permiten que se ejecuten los procesos de reparación y la hipersensibilidad vuelve a la normalidad una vez que la lesión ha cicatrizado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura más tiempo que el proceso de curación y esto se debe normalmente a una lesión del sistema nervioso. Esta lesión lleva a menudo a una mala adaptación de las fibras aferentes (Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768). El dolor clínico está presente cuando una molestia y una sensibilidad anormal sobresalen entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Existe una serie de subtipos de dolor: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, intenso o punzante; 2) las respuestas del dolor a estímulos nocivos son exageradas (hiperalgesia); 3) el dolor se produce por estímulos normalmente inocuos (alodinia) (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes con dolor de espalda, dolor artrítico, traumatismo del SNC, o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes son diferentes y, por lo tanto, pueden requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto el dolor se puede dividir en una serie de diferentes áreas a causa de la diferente fisiopatología, estás incluyen el dolor nociceptivo, inflamatorio, neuropático, etc. Se debería subrayar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y de este modo se pueden clasificar en más de un área, por ejemplo el dolor de espalda, el dolor de cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos.
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El dolor nociceptivo se induce por lesión tisular o por estímulos intensos con la capacidad de causar una lesión. Los aferentes del dolor se activan por transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de la lesión y sensibilizan la médula espinal a nivel de su terminación. Estos se transmiten por encima de los cordones espinales hasta el cerebro donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas son de rápida transmisión y son responsable de las sensaciones de dolor agudo y punzante mientras que las fibras C no mielinizadas se transmiten a una menor velocidad y transportan el dolor sordo. El dolor nociceptivo agudo moderado a severo es una característica importante de, pero no se limita al dolor de esguinces/torceduras, dolores postoperatorios (dolor que sigue a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, quemaduras, infarto de miocardio, pancreatitis aguda y cólico renal. También los síndromes de dolor agudo relacionado con cáncer se deben comúnmente a interacciones terapéuticas tales como toxicidad de quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y radioterapia. El dolor nociceptivo agudo moderato a severo es una característica importante de, pero no se limita a, dolor de cáncer que puede ser un dolor relacionado con tumor, (por ejemplo dolor de hueso, dolor de cabeza y dolor facial, dolor de vísceras) o asociado con terapia de cáncer (por ejemplo síndromes de posquimioterapia, síndromes de dolor posquirúrgico crónicos síndromes de posrradiación) dolor de espalda que se puede deber a discos intervertebrales herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones de las fóveas lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior.
El dolor neuropático se define como dolor iniciado o causado por una lesión primaria o una disfunción del sistema nervioso (Definición IASP). El daño nervioso puede ser causado por trauma y enfermedad y de este modo el término "dolor neuropático" engloba muchos trastornos con diversas etiologías. Estas incluyen pero no se limita a, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor de extremidad fantasma, síndrome del túnel carpiano, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia trigeminal, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene una función protectora. A menudo se presenta después de que la causa original se ha disipado, perdura comúnmente durante años, reduciéndose significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Incluyen el dolor espontáneo, que puede ser continuo, o el dolor suscitado paroxístico y anormal, tal como la hiperalgesia (mayor sensibilidad a un estímulo nocivo) y la alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares activados en respuesta a la lesión tisular o a la presencia de sustancias foráneas, que producen hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994; Textbook of Pain 45-56). El dolor artrítico se da en la mayoría de la población con dolor inflamatorio. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. La etiología exacta de la AR es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que tanto los factores genéticos como microbiológicos pueden ser importantes (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Se ha evaluado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad articular degenerativa, la mayoría de los cuales sobrepasan los 60 años de edad, y se espera que se incremente hasta los 40 millones ya que la edad de la población aumenta, haciendo que esto sea un problema de salud pública de una enorme magnitud (Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395). La mayoría de los pacientes con OA buscan atención médica a causa del dolor. La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física y se sabe que es la causa principal de incapacidad en la vida madura. Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen pero no se limitan a enfermedades inflamatorias del intestino (EII).
Otros tipos de dolor incluyen pero no se limitan a;
-
\vtcortauna trastornos musculoesqueléticos que incluyen pero no se limitan a mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides) reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis, piomiositis.
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\vtcortauna Dolor central o "dolor talámico" definido como dolor causado por lesión o disfunción del sistema nervioso que incluye pero no se limita a dolor central postapoplejía, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson y epilepsia.
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\vtcortauna Dolor cardiaco y vascular que incluye pero no se limita a angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma, isquemia de músculos esqueléticos.
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\vtcortauna Dolor visceral, y trastornos gastrointestinales. Las vísceras engloban los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las vísceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Comúnmente los trastornos gastrointestinales (GI) incluyen los trastornos funcionales del intestino (TFI) y las enfermedades inflamatorias del intestino (EII). Estos trastornos GI incluyen un amplio intervalo de estados de enfermedad que actualmente sólo están moderadamente controlados, que incluyen, para los TFI, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome de intestino irritable (SII) y síndrome funcional de dolor abdominal (SFDA) y para las EII, la enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerosa, que producen todas regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis.
\newpage
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\vtcortauna Dolor de cabeza que incluye pero no se limita a migraña, migraña con aura, migraña sin cefalea acuminada con aura, cefalea de tipo tensiónal.
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\vtcortauna Dolor orofacial que incluye pero no se limita a dolor dental, dolor temporomandibular miofacial.
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La combinación de la presente invención también es útil en el tratamiento de la incontinencia urinaria, tal como la incontinencia genuina de esfuerzo (IGE), la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) o la incontinencia urinaria en las personas mayores; vejiga sobreactiva (VSA), que incluye inestabilidad idiopática del detrusor, sobreactividad secundaria del detrusor a enfermedades neurológicas (por ejemplo enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, y apoplejía) y sobreactividad secundaria del detrusor a obstrucción en la vejiga por rebosamiento (por ejemplo hiperplasia prostática benigna (HPB), estrechez uretral o estenosis), enuresis nocturna; incontinencia urinaria debida a una combinación de las afecciones anteriores (por ejemplo incontinencia genuina de esfuerzo asociada con vejiga sobreactiva); y síntomas urinarios, tales como la frecuencia y la imperiosidad.
La combinación también es útil en el tratamiento de incontinencia fecal.
Como un aspecto adicional más, se proporciona el uso de un ligando alfa-2-delta y un ISRN, siempre que se excluyan los compuestos (i)-(xxv) del documento WO02/85839 en combinación con un inhibidor de la recaptación de la serotonina, particularmente fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina, un inhibidor de la recaptación mixta de la serotonina-noradrenalina, particularmente milnacipran, venlafaxina y duloxetina, y un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina, particularmente reboxetina, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente del dolor neuropático.
Como una característica alternativa, la invención proporciona el uso de una cantidad eficaz sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un ISRN en la elaboración de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente dolor neuropático.
Como un aspecto alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente dolor neuropático, que comprende la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando alfa-2-delta y un ISRN, a un mamífero que requiere dicho tratamiento, siempre que se excluyan las combinaciones presentadas en el documento WO02/85839, es decir un compuesto de fórmula (i)(xxv) en combinación con: inhibidores de la recaptación de la serotonina; por ejemplo fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina, inhibidores de la recaptación mixta de serotonina-noradrenalina, por ejemplo milnacipran, venlafaxina y duloxetina; o inhibidores de la recaptación de noradrenalina, por ejemplo reboxetina.
Como una característica alternativa, se proporciona un procedimiento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente dolor neuropático, que comprende la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad terapéuticamente sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un ISRN, a un mamífero que requiere dicho tratamiento.
La actividad biológica de los ligandos alfa-2-delta de la invención se puede medir en un ensayo de unión de radioligando usando [^{3}H]gabapentina y la subunidad \alpha_{2}\delta derivada de tejido cerebral porcino (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K,. Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996; 271:5879-5776). Los resultados se pueden expresar en términos de afinidad de unión a \alpha_{2}\delta \muM o nM.
La capacidad de los compuestos de la invención para actuar como inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina se puede medir in vivo según los procedimientos establecidos, por ejemplo según el Ejemplo 68 del documento US4536518.
La capacidad de los compuestos de la invención para actuar como inhibidores de la recaptación doble de la serotonina-noradrenalina o inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina se puede medir según los procedimientos establecidos, particularmente en los documentos mencionados anteriormente.
Los elementos de la combinación de la presente invención se pueden administrar por separado, simultánea o secuencialmente para el tratamiento del dolor. La combinación también se puede administrar opcionalmente con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos. Los agentes opcionales apropiados incluyen:
(i)
\vtcortauna analgésicos opioides, por ejemplo morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanil, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
(ii)
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINE), aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetin, zomepirac y sus sales farmacéuticamente aceptables.
(iii)
Sedantes barbitúricos, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal, tiopental y sus sales farmacéuticamente aceptables.
(iv)
Benzodiazepinas que tienen acción sedante, por ejemplo clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam y sus sales farmacéuticamente aceptables,
(v)
Antagonistas de H_{1} que tienen acción sedante, por ejemplo difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina, clorciclicina y sus sales farmacéuticamente aceptables,
(vi)
Diversos sedantes tales como glutetimida, meprobamato, metacualona, dicloralfenazona y sus sales farmacéuticamente aceptables.
(vii)
Relajantes de músculo esquelético, por ejemplo baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol, orfrenadina y sus sales farmacéuticamente aceptables,
(viii)
Antagonistas del receptor NMDA, por ejemplo dextrometorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan) y su metabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinona y ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinocarboxílico y sus sales farmacéuticamene aceptables,
(ix)
Compuestos activos alfa-adrenérgicos, por ejemplo doxazosina, tamsulosina, clonidina y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina,
(x)
Antidepresivos tricíclicos, por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina y nortriptilina,
(xi)
Anticonvulsivos, por ejemplo carbamazepina y valproato;
(xii)
Antagonistas de la taquicinina (NK), paticularmente Nk-3, NK-2 y NK1, por ejemplo antagonistas, (\alphaR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino [2,1-g][1,7]naftridina-6,13-diona (TAK-637), 5-[[( 2R,3S)-2-[1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S),
(xiii)
Antagonistas muscarínicos, por ejemplo oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio y darifenacina;
(xiv)
Inhibidores de COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib y valdecoxib;
(xv)
Inhibidores no selectivos de COX (preferiblemente con protección GI), por ejemplo nitroflurbiprofeno, (HCT-1026);
(xvi)
Analgésicos alquitrán de hulla, en particular paracetamol;
(xvii)
Neurolépticos, tal como droperidol;
(xviii)
Agonistas de receptor vainilloide, por ejemplo resiniferatoxina;
(xix)
Compuestos beta-adrenérgicos tales como propanolol;
(xx)
Anestésicos locales, tales como mexiletina;
(xxi)
Corticosteroides, tales como dexametasona;
(xxii)
Agonistas y antagonistas de receptor de la serotonina
(xxiii)
Analgésicos colinergicos (nicotínicos);
(xxiv)
Diversos agentes tales como Tramadol®;
(xxv)
Inhibidores de PDEV, tales como sildenafilo, vardenafilo o taladafilo.
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La presente invención se refiere a un producto que comprende un ligando alfa-2-delta, un ISRN y uno o más agentes terapéuticos distintos, tales como los mencionados anteriormente, para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, profiláctico del dolor, particularmente del dolor neuropático.
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La combinación de la invención se puede administrar sola pero uno o ambos elementos se administrarán generalmente en una mezcla con excipiente(s), diluyente(s) o vehículo(s) farmacéutico(s) adecuados seleccionados respecto a la vía deseada de administración y la práctica farmacéutica estándar. Si es apropiado, se pueden añadir auxiliares. Los auxiliares son conservantes, antioxidantes, aromatizantes o colorantes. Los compuestos de la invención pueden ser de tipo de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada.
Los elementos de la combinación de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo pero no se limitan a, la siguiente vía: oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de comprimidos, cápsulas, multi y nanopartículas, geles, películas (incluyendo mucoadhesivos), polvo, óvulos, elixires, grageas (incluyendo las rellenas de líquido), chicles, soluciones, suspensiones y pulverizaciones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de dosificación osmótica, o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas revestidas o una forma de dosificación de disolución rápida, de disgregación rápida tal como se describe en Ashley Publications, 2001 por Liang y Chen. Los compuestos de la invención se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos, liofilizados o secados por pulverización. Las formulaciones apropiadas de los compuestos de la invención pueden tener, según se desee, forma de matriz hidrófila o hidrófoba, complejo de resina intercambiadora de iones, revestida o no revestida y otros tipos tales como los descritos en el documento US. 6.106.864. Tales composiciones farmacéuticas, por ejemplo comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), manitol, disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y algunos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), triglicéridos, hidroxipropilcelulosa (HPC), bentonita, sacarosa, sorbitol, gelatina y goma arábiga. Además, se pueden añadir agentes lubricantes a composiciones sólidas tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, gliceril behenato, PEG y talco o agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico. Además, se pueden incluir polímeros tales como carbohidratos, fosfolípidos y proteínas.
Las formulaciones de dispersión o disolución rápida (FDDR) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo potásico, ácido cítrico, croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta, polietilenglicol, sílice de pirólisis, dióxido de silicio, almidón glicolato sódico, estearil fumarato sódico, sorbitol o xilitol. Los términos dispersión o disolución usados en la presente memoria descriptiva para describir FDDR son dependientes de la solubilidad de la sustancia farmacológica usada, es decir, cuando la sustancia farmacológica es insoluble se puede preparar una forma de dosificación de dispersión rápida y cuando la sustancia farmacológica es soluble se puede preparar una forma de dosificación de disolución rápida.
La forma farmacéutica sólida, tal como comprimidos se elaboran por procesos estándar, por ejemplo compresión directa o un proceso de granulación por vía húmeda, seca o de fusión, coagulación por fusión y extrusión. Los núcleos de comprimidos que pueden ser mono- o multicapa, se pueden revestir con recubrimientos adecuados en la técnica.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas tales como gelatina, almidón o cápsula de HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de gran peso molecular. Las composiciones líquidas se pueden emplear en forma de cargas en cápsulas blandas o duras tales como cápsulas de gelatina. Para las suspensiones acuosas y oleosas, soluciones, jarabes y/o elixires, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, metilcelulosa, ácido algínico o alginato sódico, glicerina, aceites, agentes hidrocoloides y las combinaciones de los mismos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos y excipientes se pueden presentar en forma de un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo apropiado antes de usar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo agua o soluciones acuosas de propilenglicol. Para inyección parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en solución en soluciones acuosas de polietilenglicol. Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromatizantes, agentes estabilizadores y espesantes apropiados que se desean. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral se pueden elaborar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximeticelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Los elementos de la combinación de la presente invención se pueden administrar también por inyección, es decir, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, intraduodenalmente, o intraperitonealmente, intraarterialmente, intratecalmente, intraventricularmente, intrauretralmente, intraesternalmente, intracranealmente, intraespinalmente o subcutáneamente, o se pueden administrar por técnicas de infusión, inyectores sin aguja o técnicas de inyección de implante. Para dicha administración parenteral se pueden usar mejor en forma de una solución, suspensión o emulsión acuosa estéril (o sistema de manera que puedan incluir micelas) que pueden contener otras sustancias conocidas en la técnica, por ejemplo, suficientes sales o carbohidratos tales como glucosa para elaborar la solución isotónica con sangre. Las soluciones acuosas deberían tamponarse apropiadamente (preferiblemente a un pH entre 3 y 9), si es necesario. Para algunas formas de administración parenteral se pueden usar en forma de un sistema no acuoso estéril tal como aceites fijos, que incluyen mono- o diglicéridos, y ácidos grasos que incluyen ácido oleico. La preparación de las formulaciones parenterales apropiadas bajo condiciones estériles por ejemplo liofilización se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado (por ejemplo agua estéril libre de pirógenos) antes de su uso.
También, los elementos de la combinación de la presente invención se pueden administrar intranasalmente o por inhalación. Se distribuyen apropiadamente en forma de un polvo seco (bien solo, en forma de una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o un componente mezclado en partículas, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una fina neblina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor apropiado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]) dióxido de carbono, un hidrocarburo perfluorado adicional tal como Perflubron (marca comercial) u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la monodosis se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente apropiado para una liberación por dispersión, solubilización o extensión y el propulsor en forma de solvente que puede contener además un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitán. Se pueden formular cápsulas, blisteres y cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC) para usar en un inhalador o insuflador para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo apropiada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio.
Antes de su uso en una formulación de polvo seco o formulación de suspensión para inhalación, los elementos de la combinación de la invención se micronizan a una dimensión apropiada para su administración por inhalación (típicamente considerado inferior a 5 micrómetros). La micronización se podría realizar mediante una variedad de procedimientos, por ejemplos trituración de chorro en espiral, trituración por chorro en lecho fluido, uso de cristalización en fluido supercrítico o secado por pulverización.
Una formulación de solución apropiada para usar en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una fina neblina puede contener entre 1 \mug y 10 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender los elementos de la combinación de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Se pueden usar disolventes alternativos en lugar del propilenglicol, por ejemplo, glicerol o polietilenglicol.
Alternativamente, los elementos de la combinación de la invención se pueden administrar tópicamente a la piel, mucosa, dérmica o transdérmicamente, por ejemplo en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento, polvo, apósito, espuma, película, parche cutáneo, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas, microemulsiones y las combinaciones de los mismos. Para tales aplicaciones, los compuestos de la invención se pueden suspender o disolver en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante, aceites fijos, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y aceites grasos, incluyendo ácido oleico, agua, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol de cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol de bencilo, alcoholes tales como etanol. Alternativamente, se pueden usar potenciadores de penetración. También se pueden usar los siguientes, polímeros, carbohidratos, proteínas, fosfolípidos en forma de nanopartículas (tales como niosomas o liposomas) o suspendidos o disueltos. Además, se pueden distribuir usando iontoforesis, electroporación, fonoforesis y sonoforesis.
Alternativamente, los elementos de la combinación de la invención se pueden administrar rectalmente, por ejemplo en forma de un supositorio o pesario. También se pueden administrar por vía vaginal. Por ejemplo, estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente apropiado no irritante, tal como manteca de cacao, ésteres sintéticos de glicérido o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero se licuan y/o disuelven en la cavidad para liberar el fármaco.
Los elementos de la combinación de la invención también se pueden administrar por vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, o preferiblemente como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado. Se puede añadir un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, polímero celulósico (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa), o un polímero heteropolisacárido (por ejemplo, goma gelan). Alternativamente, se pueden formular en un ungüento tal como vaselina o aceite mineral, incorporado en implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbible, colágeno) o no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, gotas, lentes o distribuidos por sistemas particulados o vesiculares tales como niosomas o liposomas. Las formulaciones se pueden combinar opcionalmente con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Además, se pueden distribuir usando iontoforesis. Se pueden administrar también, en el oído, usando por ejemplo pero no limitándose a las gotas.
Los elementos de la combinación de la invención se pueden usar también en combinación con una ciclodextrina. Se conocen las ciclodextrinas por formar complejos de inclusión y de no-inclusión con moléculas farmacológicas. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la propiedad de solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula farmacológica. Los complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como una alternativa a la complexación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, por ejemplo como un excipiente, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa- beta- y gamma son la más comúnmente usadas y se describen ejemplos apropiados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
El término "administrado" incluye la administración por técnicas virales o no virales. Los mecanismos de administración viral incluyen pero no se limita a vectores adenovirales, vectores adenovirales asociados (AAV), vectores virales de herpes, vectores retrovirales, vectores lentivirales y vectores baculovirales. Los mecanismos de administración no viral incluyen transfecciones inducidas por lípidos, liposomas, inmunoliposomas, lipofectina, anfífilos faciales catiónicos (AFC) y las combinaciones de los mismos. Las vías para dichos mecanismos de administración incluyen pero no se limita a vías mucosal, nasal, oral, parenteral, gastrointestinal, tópica o sublingual.
De este modo, como un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un ligando alfa-2-delta, un ISRN, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que se excluyan los compuestos (i)-(xxv) del documento WO02/85839, en combinación con un inhibidor de la recaptación de la serotonina, particularmente fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina, un inhibidor de la recaptación mixta de la serotonina-noradrenalina, particularmente milnacipran, venlafaxina y duloxetina, y un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina, particularmente reboxetina, y un excipiente, diluyente, o vehículo apropiado. Apropiadamente, la composición es apropiada para usar en el tratamiento del dolor, particularmente del dolor neuropático.
Como un aspecto alternativo de la presente invención se proporcoina una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica que comprende un ligando alfa-2-delta, un ISRN, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un excipiente, diluyente, o vehículo apropiado. Apropiadamente, la composición es apropiada para usar en el tratamiento del dolor, particularmente del dolor neuropático.
Para la administración animal no humana, el término "farmacéutico" usado en la presente memoria descriptiva se puede sustituir por "veterinario".
El elemento de la preparación farmacéutica se encuentra preferiblemente en forma farmacéutica monodosis. En dicha forma la preparación está subdivida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica monodosis puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. También la forma farmacéutica monodosis puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o una gragea, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse entre 0,1 mg y 1 g según la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. En uso médico, el fármaco se puede administrar tres veces al día, por ejemplo, en forma de cápsulas de 100 o 300 mg. En uso terapéutico, los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de la invención se administran a la dosificación inicial de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg por día. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección tratada, y los compuestos utilizados. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular se encuentra dentro de los conocimientos de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con menores dosificaciones que son inferiores a la dosis óptima de los compuestos, Después, la dosificación se incrementa mediante pequeños incrementos hasta que bajo estas circunstancias se alcanza el efecto óptimo. Por motivos de conveniencia, la dosificación total diaria se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea.
Para uso veterinario, se administra una combinación según la presente invención o las sales o solvatos veterinariamente aceptables de la misma en forma de una formulación apropiadamente aceptable según la práctica veterinaria normal y el cirujano veterinario determinará la pauta de dosificación y la vía de administración más apropiada para un animal particular.
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Ejemplos biológicos Procedimientos Animales
Se alojaron ratas macho Sprague Dawley (200-250 g), obtenidas en Charles River, (Margate, Kent, GB), en grupos de 6. Todos los animales se mantuvieron bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (las luces se encienden a 07 h 00 min) con pienso y agua a voluntad. Todos los experimentos se llevaron a cabo mediante un observador desconocedor de los tratamientos farmacológicos.
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Cirugía CCI en la rata
Los animales se anestesiaron con isoflurano. El nervio ciático se ligó como se ha descrito anteriormente en Bennett y Xie, 1988. Los animales se colocaron sobre una manta homeotérmica durante la duración del procedimiento. Después de la preparación quirúrgica, el nervio ciático común se expuso a la mitad del muslo mediante disección directa a través de los bíceps femorales. Próximo a la trifurcación ciática, se liberaron aproximadamente 7 mm de nervio del tejido adherente y se ataron 4 ligaduras (4-0 de seda) sin apretar alrededor de éste con aproximadamente un espacio de 1 mm. La incisión se cerró en capas y la herida se trató con antibióticos tópicos.
Efecto de las combinaciones en el mantenimiento de la alodinia estática y dinámica inducida por CCI
En primer lugar se realizaron las respuestas a la dosis a gabapentina e ISRN solas en el modelo CCI. Las combinaciones se examinaron siguiendo un diseño de relación fija. Se realizó una respuesta a la dosis a cada relación de dosis fija de la combinación. Cada día de ensayo, se determinaron los umbrales de retirada de pata (PWT) respecto de los pelos de von Frey y las latencias de retirada de pata (PWL) respecto de estímulo de bola de algodón basales antes del tratamiento farmacológico.
Evaluación de alodinia
Se midió la alodinia estática usando pelos Semmes-Weinstein von Frey (Stoelting, Illinois, EE.UU). Los animales se colocaron en jaulas con fondo de malla metálica que permiten el acceso a la parte inferior de sus patas. Los animales se habituaron a este entorno antes de empezar el experimento. La alodinia estática se ensayo tocando la superficie plantar de la pata trasera derecha de los animales con pelos de von Frey en orden ascendente de fuerza (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 y 29 g) durante hasta 6 segundos. Una vez establecida la respuesta de retirada, se volvió a ensayar la pata, empezando con el siguiente pelo de von Frey descendente hasta que no se produjo ninguna respuesta. La mayor fuerza de 29 g levantó la pata provocando también una respuesta, y representó de este modo el punto de corte. La menor cantidad de fuerza requerida para provocar una respuesta se registró como el PWT en gramos.
La alodinia dinámica se evaluó golpeando ligeramente la superficie plantar de la pata trasera con una bola de algodón. Se tuvo cuidado de realizar este procedimiento con las ratas totalmente habituadas que no estaban activas para evitar registrar actividad motora general. Se hicieron al menos tres mediciones en cada punto temporal, la media de las cuales representó la latencia de retirada de pata (PWL). Si no se mostró reacción en 15 segundos, el procedimiento se terminaba y se asignó a los animales este tiempo de retirada. De este modo 15 segundos representan efectivamente la no-retirada. Una respuesta de retirada se acompañó a menudo de encogimientos o lametazos repetidos de la pata. Se consideró que la alodinia dinámica estaba presente si los animales respondían al estímulo del algodón antes de 8 segundos de golpes.
Estudios de la combinación
Las respuestas a la dosis se realizaron en primer lugar tanto al ligando alfa-2-delta (p.o.) y/o ISRN (s.c o p.o) solos. Se pudieron examinar entonces una serie de relaciones de dosis fijas de la combinación. Las respuestas a la dosis a cada relación de dosis fija se realizaron con el recorrido temporal para cada experimento determinado por la duración de la acción antialodínica de cada relación separada. Se pueden examinar diversas relaciones de dosis fijas de las combinaciones en peso.
Los compuestos ISRN apropiados de la presente invención se pueden preparar como se indica en las referencias o son evidentes para los expertos en la técnica sobre la base de estos documentos.
Los compuestos ligando alfa-2-delta apropiados de la presente invención se pueden preparar como se describen a continuación en la presente memoria descriptiva o en las referencias de la bibliografía de patentes mencionadas anteriormente, que se ilustran mediante los siguientes intermedios y ejemplos no limitativos.
Ejemplos químicos
Los ejemplos que no se refieren a gabapentina, pregabalina o (S,S)-reboxetina no son parte de la invención, como se reivindica, y solamente se considerarán ilustrativos.
Ejemplo 1 Clorhidrato de ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico (R)-2,6 dimetil-non-2-eno
A bromuro de (S)-citronelilo (50 g, 0,228 mol) en THF (800 ml) a 0ºC se añadió LiCl (4,3 g) seguido de CuCl_{2} (6,8 g). Después de 30 minutos se añadió cloruro de metilmagnesio (152 ml de una solución 3 M en THF, Aldrich) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 10 horas la solución se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos fases resultantes se separaron y se extrajo la fase acuosa con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron proporcionando (R)-2,6-dimetil-non-2-eno. 32,6 g; 93%, Se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 5,1 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,2 (m, 2H), 0,8 (s, 6H).
Ácido (R)-4-metilheptanoico. A (R)-2,6-dimetilnon-2-eno (20 g, 0,13 mol) en acetona (433 ml) se añadió una solución de CrO_{3} (39 g, 0,39 mol) en H_{2}SO_{4} (33 ml)/H_{2}O (146 ml) durante 50 minutos. Después de 6 horas se añadió una cantidad adicional de CrO_{3} (26 g, 0,26 mol) en H_{2}SO_{4} (22 ml)/H_{2}O (100 ml). Después de 12 horas la solución se diluyó con salmuera y la solución se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 6:1 a 2:1 hexano/EtOAc) proporcionó ácido (R)-4-metilheptanoico en forma de un aceite, 12,1 g, 65%, EM, m/e. (intensidad relativa): 143 [M-H, 100%].
(4R, 5S)-4-metil-3-((R)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona. Al ácido (R)-4-metilheptanoico (19 g, 0,132 mol) y trietilamina (49,9 g, 0,494 mol) en THF (500 ml) a 0ºC se añadió cloruro de trimetilacetilo (20 g, 0,17 mol). Después de 1 hora se añadió LiCl (7,1 g, 0,17 mol) seguido de (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona 3 (30 g, 0,17 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después de 16 horas se retiró el filtrado por filtración y se concentró la solución a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (7:1 hexano/EtOAc) proporcionó (4R, 5S)-4-metil-3-((R)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona en forma de un aceite. 31,5 g, 79%, [\alpha]_{D} = +5,5 (c 1 en CHCl_{3}). EM, m/e. (intensidad relativa):304 [M+H, 100%].
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R-5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico. A (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona (12,1 g, 0,04 mol) en THF (200 ml) a -50ºC se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (48 ml de una solución 1 M en THF). Después de 30 minutos se añadió t-butilbromoacetato (15,6 g, 0,08 mol). La solución se agitó durante 4 horas a -50ºC y a continuación se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (9:1 hexano/EtOAc) proporcionó ester terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R-5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico en forma de un sólido blanco. 12 g, 72%,
[\alpha]_{D} = +30,2 (c 1 en CHCl_{3}). RMN ^{13}C (100 MHz; CDCl_{3}) \delta 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28.
Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilpentil)succínico. Al éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R, 5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico (10,8 g, 0,025 mol) en H_{2}O (73 ml) y THF (244 ml) a 0ºC se añadió una solución premezclada de LiOH (51,2 ml de una solución 0,8 M) y H_{2}O_{2} (14,6 ml de una solución al 30%) Después de 4 horas se añadieron otros 12,8 ml de LiOH (solución 0,8 M) y 3,65 ml de H_{2}O_{2} (solución al 30%). Después de 30 minutos se añadió bisulfito sódico (7 g), sulfito sódico (13 g), y agua (60 ml) seguido de hexano (100 ml) y éter (100 ml) Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se disolvió en heptano (300 ml). El sólido resultante se filtró y el filtrado se secó (MgSO_{4}) y se concentró proporcionando éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilpentil)succínico (6g, 93%) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. EM, m/e. (intensidad relativa):257 [M+H, 100%].
Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metiloctanoico. Una solución de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilpentil)succínico (6,0 g, 23,22 mmol) y trietilamina (3,64 ml, 26,19 mmol) en tolueno (200 ml) se trató con difenilfosforilazida (5,0 ml, 23,22 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió brevemente, se añadió alcohol bencílico (7,2 ml, 69,7 mmol) y se calentó la solución durante otras 3 horas. Después se dejo enfriar la mezcla, y se diluyó con éter de etilo (200 ml) y la fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado y salmuera y se seco (Na_{2}SO_{4}). El componente orgánico concentrado se purificó por cromatografía (MPLC) eluyendo con 8:1 hexanos: acetato de etilo proporcionando éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metiloctanoico (6,4 g, 75,8%). EM: M+1 364,2, 308,2.
Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metiloctanoico. Una solución de éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metiloctanoico (2,14 g, 5,88 mmol) en THF (50 ml) se trató con Pd/C (0,2 g) y H_{2} a 50 psi (344,75 kPa) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación y se concentró en un aceite a vacío proporcionando éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metiloctanoico en rendimiento cuantitativo. EM: M+1 230,2, 174,1.
Clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metiloctanoico. Una suspensión de éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metiloctanoico (2,59 g, 11,3 mmol) en HCl 6N (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrío y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró a vacío a 25 ml y los cristales resultantes se recogieron y secaron proporcionando clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metiloctanoico, pf 142,5-142,7ºC (1,2 g, 50,56%). Se obtuvo una segunda recogida (0,91 g) del filtrado. Análisis calculado para C_{9}H_{19}NO_{2}. HCl: C: 51,55, H: 9,61, N: 6,68, Cl: 16,91, Encontrado: C: 51,69, H: 9,72, N: 6,56, Cl: 16,63.
Sal de ácido clorhídrico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metiloctanoico. Se hicieron reaccionar 5,3 g de éster 4-terc-butílico del ácido 2S-(2R-metilpentil)succínico contenidos en 30 ml de metil-terc-butil éter a temperatura ambiente con 3,5 ml de trietilamina seguido de 6,4 g difenilfosforilazida. Después de que la reacción desprendiera calor a 45ºC y de que se agitara durante al menos 4 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se mantuvo así mientras se separaban las fases. La fase inferior se descartó y la fase superior se lavó con agua, seguido de HCl acuoso diluido. La fase superior se combinó entonces con 10 ml de HCl acuoso 6N, y se agitó a 45-65ºC. La mezcla de reacción se concentró por destilación a vacío hasta aproximadamente 10 - 14 ml y se dejó cristalizar mientras se enfriaba hasta aproximadamente 5ºC. Después de recoger el producto por filtración, el producto se lavó con tolueno y se volvió a suspender en tolueno. El producto se secó calentando a vacío dando como resultado 2,9 g (67%) de un producto cristalino blanco. El producto se puede recristalizar con HCl acuoso. Pf 137ºC.
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Ejemplo 2 Ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico
Éster (S)-3,7-dimetiloct-6-enílico del ácido metanosulfónico. A (S)-(-)-citronelol (42,8 g, 0,274 mol) y trietilamina (91 ml, 0,657 mol) en CH_{2}Cl_{2} (800 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (26 ml, 0,329 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Después de 2 horas a 0ºC la solución se lavó con HCl 1N y a continuación con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (60,5 g, 94%) que se uso sin purificación adicional. EM, m/e (intensidad relativa): 139 [100%], 143 [100%].
(R)-2,6-dimetiloct-2-eno. Al éster (S)-3,7-dimetiloct-6-enílico del ácido metanosulfónico (60 g, 0,256 mol) en THF (1 l) a 0ºC se añadió hidruro de litio-aluminio (3,8 g, 0,128 mol). Después de 7 horas, se añadieron otros 3,8 g de hidruro de litio aluminio y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadieron otros 3,8 g de hidruro de litio aluminio. Después de otras 21 horas, la reacción se inactivó cuidadosamente con ácido cítrico 1N y la solución se diluyó con salmuera. Las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional. EM, m/e (intensidad relativa): 139 [M+H,100%].
Ácido (R)-4-metilhexanoico. Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de ácido (R)-4-metilheptanoico que proporcionó el ácido en forma de un aceite (9,3 g, 56%). EM, m/e (intensidad relativa): 129 [M-H,100%].
(4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metilhexanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona. Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona obteniéndose el compuesto del título en forma de un aceite (35,7 g, 95%). EM, m/e (intensidad relativa): 290 [M+H,100%].
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-[1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-il)metanoil]heptanoico. Se siguió un procedimiento similar a la preparación de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico que proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (7,48 g, 31%). EM, m/e (intensidad relativa): 178[100%]. 169 [100%]; [\alpha]_{D} = +21,6 (c 1 en CHCl_{3}).
Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilbutil)succínico. A éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-[1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-il)metanoil]heptanoico (7,26 g, 0,018 mol) en H_{2}O (53 ml) y THF (176 ml) a 0ºC se añadió una solución premezclada de LiOH (37 ml de una solución 0,8 M) y H_{2}O_{2} (10,57 ml de una solución al 30%) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadió bisulfito sódico (7 g), sulfito sódico (13 g), y agua (60 ml) y se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron en un aceite que se disolvió en heptano (200 ml). El sólido resultante se filtró y el filtrado se secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (4,4 g) que se usó sin purificación adicional. EM, m/e. (intensidad relativa):243 [100%].
Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metilheptanoico. Este compuesto se preparó como se ha descrito anteriormente partiendo de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilbutil)succínico proporcionando éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metilheptanoico en forma de un aceite (rendimiento de 73,3%) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, 3H, J = 7,33 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,60 Hz), 1,12-1,38 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,43-1,59 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 5,07 (t, 2H J = 12,95 Hz) y 7,28-7,34 (m, 5H).
Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilheptanoico. Este compuesto se preparó como se describe anteriormente partiendo de éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metilheptanoico en lugar del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metiloctanoico proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84 (solapamiento t y d, 6H), 1,08-1,16 (m, 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62 (s ancho, 2H), 2,15 (dd, 1H, J = 8,54 y 15,62 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 4,15 y 15,37 Hz) y 3,20 (s ancho, 2H).
Clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilheptanoico. Una suspensión de éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilheptanoico (1,44 g, 6,69 mmol) en HCl 3N se calentó a reflujo durante 3 horas, se filtró caliente sobre Celite y se concentró a sequedad. La trituración del sólido resultante en éter de etilo proporcionó clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilheptanoico, (0,95 g, 85%) pf 126,3-128,3ºC.
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Ejemplo 3 Ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilnonanoico
Ácido (R)-4-metiloctanoico. Se combinó cloruro de litio (0,39 g, 9,12 mmol) y cloruro de cobre (I) (0,61 g, 4,56 mmol) en 45 ml de THF a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos, a continuación se enfrió a 0ºC momento en el que se añadió bromuro de etilmagnesio (solución 1M en THF, 45 ml, 45 mmol). Se añadió gota a gota bromuro de (S)-citronelilo (5,0 g, 22,8 mmol) y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente agitando durante una noche. La reacción se inactivó por adición cuidadosa de NH_{4}Cl acuoso saturado y se agitó con Et_{2}O y NH_{4}Cl acuoso saturado durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El (R)-2,6-dimetildec-2-eno bruto se usó sin purificación. A una solución de (R)-2,6-dimetildec-2-eno (3,8 g, 22,8 mmol) en 50 ml de acetona a 0ºC se añadió reactivo de Jones (2,7 M en H_{2}SO_{4} acuoso, 40 ml, 108 mmol) y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente agitando durante una noche. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y H_{2}O, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:1 hexanos:EtOAc) proporcionando 2,14 g (59%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: EMBR: m/e 156,9 (M+). El reactivo de Jones se preparó en forma de una solución 2,7 M combinando 26,7 g de CrO_{3}, 23 ml de H_{2}SO_{4}, y diluyendo a 100 ml con H_{2}O.
(4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metiloctanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona. Al ácido (R)-4-metiloctanoico (2,14 g, 13,5
mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 3 gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (1,42 ml, 16,2 mmol) dando como resultado un fuerte desprendimiento gaseoso. La solución se calentó directamente a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, y se concentró. Mientras tanto, a una solución de oxazolidinona (2,64 g, 14,9 mmol) en 40 ml de THF a -78ºC se añadió n-butillitio (solución 1,6 M en hexanos, 9,3 ml, 14,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos momento en el que el cloruro de ácido se añadió en 10 ml de THF gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC, a continuación se calentó directamente a temperatura ambiente y se inactivó con NH_{4}Cl saturado. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl acuoso saturado, las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró proporcionando 3,2 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro EMBR: m/e 318,2 (M+).
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)nonanoico. A una solución de diisopropilamina (1,8 ml, 12,6 mmol) en 30 ml de THF a -78ºC se añadió n-butillitio (solución 1,6 M en hexanos, 7,6 ml, 12,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, momento en el cual se añadió (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metiloctanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona (3,2 g, 10,1 mmol) en 10 ml de THF gota a gota. La solución se agitó durante 30 minutos, se añadió bromoacetato de t-butilo (1,8 ml, 12,1 mmol) rápidamente gota a gota a -50ºC, y la mezcla se dejó calentar lentamente a 10ºC durante 3 horas. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl acuoso saturado, las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (16:1 a 8:1 hexanos:EtOAc) proporcionando (2,65 g, 61%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro. Pf = 84-86ºC [\delta]_{D}^{23}+17,1 (c = 1,00 en CHCl_{3}).
Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilhexil)succínico. A una solución de éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)nonanoico (2,65 g, 6,14 mmol) en 20 ml de THF a 0ºC se le añadió una solución enfriada previamente (0ºC) de monohidrato de LiOH (1,0 g, 23,8 mmol) y peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30% en peso, 5,0 ml) en 10 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó vigorosamente durante 90 minutos, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La mezcla se inactivó a 0ºC por la adición de 100 ml de NaHSO_{3} acuoso al 10%, a continuación se extrajo con Et_{2}O. Las fases se separaron, y
la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El compuesto del título se usó sin purificación.
Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metilnonanoico. Este compuesto se preparó de manera similar a como se ha descrito anteriormente partiendo de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilhexil)succínico en lugar de éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metilpentil)succínico proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (rendimiento de 71,6%) RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,81 (t, 3H, J = 4,40 Hz), 0,85 (d, 3H, J = 6,55 Hz), 1,06-1,20 (m, 7H), 1,36 (s, 9H), 1,38-1,50 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 5,02 (m+s, 3H) y 7,28-7,28 (m, 5H).
Éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilnonanoico. Este compuesto se preparó como se describe anteriormente partiendo de éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metilnonanoico en lugar del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-benzoxicarbonilamino-5-metiloctanoico. Rendimiento = 97%. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,82 (solapamiento t y d, 6H), 1,02-1,08 (m, 1H), 1,09-1,36 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,47 (s ancho, 1H), 1,80 (s, 2H), 2,13 (dd, 1H, J = 8,54 y 15,61 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 4,15 y 15,38 Hz).
Clorhidrato del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilnonanoico. Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilnonanoico (1,50 g, 6,16 mmol) en HCl 3N (100 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, se filtró en caliente sobre Celite y se concentró a 30 ml a vacío. Los cristales resultantes se recogieron, se lavaron con HCl 3N adicional y se secaron proporcionando el compuesto del título, pf 142,5-143,3ºC. Se obtuvo una recogida adicional a partir del filtrado proporcionando 1,03 g, (70,4%). Análisis calculado para C_{10}H_{21}NO_{2}.HCl: C: 53,68, H: 9,91, N: 6,26, Cl: 15,85. Encontrado: C: 53,89, H: 10,11, N: 6,13, EM: M+1: 188,1.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas
En los siguientes ejemplos, el término "compuesto activo" o "ingrediente activo" se refiere a una combinación o elemento individual apropiado de un ligando alfa-2-delta y un IRDSN o ISRN y/o una sal farmacéuticamente aceptable, según la presente invención.
(i) Composiciones de comprimido
Las siguientes composiciones A y B se pueden preparar por granulación en húmedo de los ingredientes (a) a (c) y (a) a (d) con una solución de povidona, seguida de la adición del estearato de magnesio y la compresión.
Composición A
11 
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Composición B
13 
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Composición C
14
Las siguientes composiciones D y E se pueden preparar por compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa usada en la formulación E es del tipo de compresión directa.
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Composición D
15 
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Composición E
17 
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Composición F Composición de liberación controlada
18 
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La composición se puede preparar por granulación en húmedo de los ingredientes (a) a (c) con una solución de povidona, seguida de la adición del estearato de magnesio y compresión.
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Composición G Comprimido con revestimiento entérico
Los comprimidos con revestimiento entérico de la Composición C se pueden preparar revistiendo los comprimidos con 25 mg/comprimido de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico (Eudragit L). Salvo para Eudragit L, estos polímeros deberían incluir también 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para prevenir el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o el almacenamiento. Los plastificantes apropiados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
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Composición H Comprimido con revestimiento entérico de liberación controlada
Los comprimidos con revestimiento entérico de la Composición F se pueden preparar revistiendo los comprimidos con 50 mg/comprimido de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico (Eudragit L). Salvo para Eudragit L, estos polímeros deberían incluir también 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para prevenir el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o el almacenamiento. Los plastificantes apropiados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
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(ii) Composiciones de cápsula Composición A
Las cápsulas se pueden preparar mezclando los ingredientes de la Composición D anterior y rellenando cápsulas duras de gelatina de dos partes con la mezcla resultante. La composición B (infra) se puede preparar de una manera similar
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Composición B
19 
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Composición C
20 
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Las cápsulas se pueden preparar fundiendo el Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en el fundido y rellenando con ello las cápsulas duras de gelatina de dos partes.
Composición D
22
Las cápsulas se pueden preparar dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de cacahuete, y rellenando con la dispersión las cápsulas blandas y elásticas de gelatina.
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Composición E Cápsula de liberación controlada
23
La formulación de cápsulas de liberación controlada se puede preparar extruyendo los ingredientes mezclados (a) a (c) usando una prensa de extrusión, y esferizando y secando el extrusionado. Los gránulos secos se revisten con una membrana de liberación controlada (d) y se rellenan cápsulas duras de gelatina de dos partes.
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Composición F Cápsula entérica
24 
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La composición de cápsula entérica se puede preparar extruyendo los ingredientes mezclados (a) a (c) usando una prensa de extrusión, y a continuación esferizando y secando el extrusionado. Los gránulos secas se revisten con una membrana entérica (d) que contiene un plastificante (e) y se introducen en las cápsulas duras de gelatinas de dos partes.
Composición G Cápsula con revestimiento entérico de liberación controlada
Las cápsulas entéricas de la Composición E se pueden preparar revistiendo los gránulos de liberación controlada con 50 mg/cápsula de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico (Eudragit L). Salvo para Eudragit L, estos polímeros deberían incluir también 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para prevenir el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o el almacenamiento. Los plastificantes apropiados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
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(iii) Composición de inyección intravenosa
100 
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El ingrediente activo se disuelve en la mayor parte del tampón de fosfato a 35-40ºC, a continuación se lleva hasta el volumen y se filtra a través de un filtro de esterilización microporoso en viales estériles de vidrio de 10 ml (tipo 1) que se sellan con cierres estériles y obturadores.
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(iv) Composición de inyección intramuscular
25 
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El ingrediente activo se disuelve en el glicofurol. El alcohol bencílico se añade a continuación y se disuelve, y se añade agua hasta 3 ml. La mezcla se filtra entonces a través de un filtro de esterilización microporoso y se sella en viales de vidrio estériles de 3 ml (Tipo 1).
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(v) Composición de jarabe
26 
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El benzoato sódico se disuelve en una porción del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. El ingrediente activo se añade y se disuelve. La solución resultante se mezcla con el glicerol y se lleva al volumen requerido con el agua purificada.
(vi) Composición de supositorio
27
Una quinta parte del Witepsol H15 se funde en un recipiente con camisa de vapor a 45ºC máximo. El ingrediente activo se tamiza a través un tamiz de 200 lm y se añade a la fase fundida con mezclado, usando un Silverson equipado con una cabeza de corte, hasta conseguir una dispersión lisa.
Manteniendo la mezcla a 45ºC, se añade el resto de Witepsol H15 a la suspensión que se agitó para garantizar una mezcla homogénea. Se pasa toda la suspensión a través de una malla de acero inoxidable de 250 lm, agitando continuamente y dejando enfriar a 40ºC. A una temperatura de 38-40ºC se introducen alícuotas de 2,02 g de la mezcla en moldes de plástico apropiados y los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
(vii) Composición de pesario
28
Los anteriores ingredientes se mezclan directamente y los pesarios se preparan por compresión de la mezcla resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
(viii) Composición transdérmica
29 
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo y el alcohol USP se gelifican con hidroxietilcelulosa y se envasan en un dispositivo transdérmico con un área superficial de 10 cm^{2}.

Claims (7)

1. Una combinación que está constituida sustancialmente por una cantidad sinérgica de un ligando alfa-2-delta, en la que el ligando alfa-2-delta se selecciona del grupo que está constituido por gabapentina y pregabalina, y (S,S)-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor.
3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el dolor es dolor neuropático.
4. Una composición farmacéutica para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente adecuado.
5. Uso de una cantidad eficaz de forma sinérgica de un ligando alfa-2-delta, en el que el ligando alfa-2-delta se selecciona del grupo que está constituido por gabapentina y pregabalina, y (S,S)-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor.
6. Uso según la reivindicación 5 en el que el dolor es dolor neuropático.
7. Un kit que comprende:
a. un ligando alfa-2-delta seleccionado del grupo que está constituido por gabapentina y pregabalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
b. (S,S)-reboxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y c. un recipiente.
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