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KR20060017747A - 천식 및 다른 염증성 또는 면역성 이상들의 치료용ｃｃｒ３ 길항 활성을 갖는 2-페녹시- 및2-페닐설포마마이드 유도체 - Google Patents

천식 및 다른 염증성 또는 면역성 이상들의 치료용ｃｃｒ３ 길항 활성을 갖는 2-페녹시- 및2-페닐설포마마이드 유도체 Download PDF

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KR20060017747A
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케빈 바콘
히로미 수기모토
게이코 후쿠시마
겐타로 하시모토
마키코 마루모
토시야 모리와키
노리코 누나미
나오키 츠노
클라우스 얼반스
나가히로 요시다
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Abstract

본 발명은 약학 조제물의 활성 성분으로 유용한 화학식(I)의 벤젠설폰아마이드 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 벤젠설폰아마이드 유도체는 CCR3(CC 타입 케모카인 수용체) 길항 활성을 가지고 CCR3 활성과 관련된 질환들 특히 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 및 다른 염증성/면역성 이상들의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 상기 화학식에서, X는 O 또는 S를 나타내고; R4는 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) 또는 (j)의 화학식을 나타내고, 다른 치환체들은 청구항1에서 정의한 것과 같다.

Description

천식 및 다른 염증성 또는 면역성 이상들의 치료용 ＣＣＲ３ 길항 활성을 갖는 2-페녹시- 및 2-페닐설포마마이드 유도체{2-PHENOXY- AND 2-PHENYLSULFOMAMIDE DERIVATIVES WITH CCR3 ANTAGONISTIC ACTIVITY FOR THE TREATMENT OF ASTHMA AND OTHER INFLAMMATORY OR IMMUNOLOGICAL DISORDERS}
벤젠설폰아마이드 유도체들
본 발명은 약학 조제물의 활성 성분으로 유용한 벤젠설폰아마이드 유도체에 관한 발명이다. 본 발명의 벤젠설폰아마이드 유도체들은 CCR3(CC 타입 케모카인 수용체 3) 길항 활성을 가지고 CCR3 활성과 관련된 질환들의 예방 및 치료, 특히 천식, 아토피 피부염, 알레르기성 비염 및 다른 염증성/면역성 이상들을 치료하는데 유용할 수 있다.
케모카인들은 주화성 사이토카인들로 그것의 주요 기능은 염증의 자리에 ㄷ대한 그들의 표면에 적절한 케모카인을 발현하는 염증성 세포들의 이동 및 염증성 세포들의 활성화이다. 케모카인들은 첫번째 두 시스테인이 단일 아미노산에 의하여 분리되어 있는지(C--X--C) 또는 인접하여(C--C) 있는지에 따라서 C--X--C (.알파) 및 C--C(i)의 두 종류가 있다.
C-C 계열의 케모카인 중 하나인 에오타신(Eotaxin)은 8.4 kDa (74 아미노산) 폴리펩타이드이고 높은 친화도를 가지고 CCR3 수용체에만 유일하게 결합한다. 인 비트로 및 인 비보에서 에오타신은 CCR3를 발현하는 염증성 세포들의 케모탁시스를 야기한다[Elsner J. , Hochstetter R., Kimming D. 및 Kapp A.: 인간 에오타신은 인간 호산구의 호흡기성 버스트의 강력한 활성자를 나타낸다 Eur. J. Immunol. , 26: 1919-1925,1996].
케모카인 수용체 CCR3는 에오타신 외에 에오타신-2 (CCL24), RANTES(CCL5), MCP-3 (CCL7) 및 MCP-4 (CCL13)를 포함하는 공지된 리간드들에 결합하는 G단백질-커플된 일곱 막횡단 도메인 수용체이다. CCR3는 만성 천식 병리학과 관련된 염증성 세포에서 발현된다. 그러한 염증성 세포들은 호산구[Sabroe I., Conroy D. M. , Gerard N. P. , Li Y. , Collins P. D. , Post T. W. , Jose P. J. , Williams T. J., Gerard C. J. , Ponath P. D. J. Immunol. 161: 6139-6147,1998], 호염기구들[Uguccioni M. , Mackay C. R. , Ochensberger B. , Loetscher P. , Rhis S. , LaRosa G. J. , Rao P. , Ponath P. D. , Baggiolini M., Dahinden C. A. J. Clin. Invest. 100: 1137-1143,1997], Th2 세포들[Sallusto F. , Mackay C. R., Lanzavecchia A. Science. 277: 2005-2007,1997], 폐 대식세포들[Park I. W. , Koziel H., Hatch W. , Li X. , Du B. , Groopman J. E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 864-71,1999] 및 마스트 쎌[Oliveira S. H. 및 Lukacs N. W. Inflamm. Res. 50:168-174. 2001]을 포함한다. 상피 세포주인 BEAS-2B은 TNF-α 및 IFN-γ로 자극되고, CCR3를 발현하는 것으로도 보고되었다[Stellato C.,Brummet M. E. , Plitt J. R. , Shahabuddin S. , Baroody F. M. , Liu M. , Ponath P. D. , 및 Beck L. A. J. Immunol., 166: 1457-1461,2001].
동물 모델에서 에오타신-넉 아웃 마우스는 항원 챌린지 후에 감소된 호산 백혈구 증가증을 나타내었다[Rothenberg M. E. , MacLean J. A. , Pearlman E. , Luster A. D. 및 Leder P. J. Exp. Med. , 185: 785-790, 1997]. IL5-/에오타신-ㄷ더블 넉 아웃 마우스에서는 항원 챌린지에 대한 호산 백혈구 증가증 또는 AHR이 없었다[Foster P. S. , Mould A. W. , Yang M. , Mackenzie J. , Mattes J. , Hogan S. P., Mahalingam S. , Mckenzie A. N. J. , Rothenberg M. E. , Young I. G. , Matthaei K. I. 및 Webb D. C. Immunol. Rev. , 179,173-181, 2001]. 임상적으로 에오타신 및 CCR3의 mRNA 및 단백질 발현은 아토피성 천식환자의 폐 조직에서 관찰되고 AHR과 관련이 있고, FEY 및 폐 호산 백혈구 증가증을 감소시킨다[Ying S. , Robin D. S. , Meng Q.,Rottman J. , Kennedy R. , Ringler D. J., Mackay C. R. , Daugherty B. L. , Springer M. S. , Durham S. R. , Williams T. J. 및 Kay A. B.: 아토피성 천식에서 에오타신 및 CCR3 mRNA 및 단백질의 증가된 발현. 기관지 상피 및 내피 세포들에서 기도 과민반응과 에오타신 mRNA의 우세한 동시위치화의 관련성. Eur. J. Immunol. , 27,3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P. M., AbiYounes S. , GarciaZepada E. A. , Allakhverdi Z. , Ghaffar O., Rothenberg M. D. , Luster A. D. 및 Hamid Q.: 천식 환자의 기도 및 기관지폐 세척 내의 에오타신의 증가된 발현은 염증성 자리에 대한 호산구들의 주화성에 기여한다. J. Immunol. , 159: 4593- 4601,1997 ; Jahnz-Royk K., Plusa T. 및 Mierzejewska J.: 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 혈청의 에오타신: 호산구 양이온성 단백질 및 폐 기능과의 상관관계. Mediators of Inflammation, 9: 175-179,2000]. 또 알레르기성 비염에서 에오타신 발현 세포들과 가까이 인접한 코 용종에서 CCR3 발현 Th 림프구들은 호산구들과 동시위치한다[Gerber B.O., Zanni M. P. , Uguccioni M. , Loetscher M. , Mackay C. R., Pichler W. J. , Yawalkar N. , Baggiolini M. 및 Moser B.: 호산구들과 동시 위치하는 T 림프구들에서 에오타신 수용체 CCR3의 기능적 발현. CURRENT BIOLOGY 7: 836- 843,1997]. 게다가 천식에서 위험 인자로 알려진 바이러스 감염(RSV, 인푸루엔자 바이러스)은 조직 호산 백혈구 증가증과 상관이 있는 증가된 에오타신 발현을 야기한다[Matsukura S. , Kokubo F. , Kubo H. , Tomita T. , Tokunaga H. , Kadokura M., Yamamoto T. , Kuroiwa Y. , Ohno T. , Suzaki H. 및 Adachi M.: 인프루엔자 바이러스 A 감염 후 정상 기도 상피 세포들에 의한 RANTES 발현. Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264,1998 ; Saito T. , Deskin R. W. , Casola A. , Haeberle H. , Olszewska B. , Ernest P. B., Alam R. , Ogra P. L. 및 Garofalo R.: 인간 상피 세포들에서 케모카인 생성의 선택적 조절. J. Infec. Dis. , 175: 497-504,1997]. 따라서 CCR3 및 에오타신을 포함한 관련된 케모카인의 결합은 천식, 비염 및 알레르기성 질환 및 루마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환, 그레이브스 질환 및 동맥경화를 포함하는 염증성 및 면역조절 이상의 중요한 조절자인 것을 알 수 있다.
CCR3의 결합 및 관련된 케모카인은 HIV를 포함하는 바이러스 감염들의 중요한 요소이다[(Marone G, de Paulis A, Florio G, Petraroli A, Rossi F,Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunol 2001 Jun; 125 (2) /89-95), (Li Y 외 : Blood 2001 Jun 1; 97(11) : 3484- 90), 및 (Marone G, Florio G, Petraroli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol 2001 May; 22 (5): 229-32) ], 폐 육아종 (Ruth JH, Lukacs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW: J Immunol 1998 Oct 15; 161 (8): 4276-82), and 알츠하이머 질환(Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, 및 Hyman BT: Am J Pathol 1998 Ju1 ; 153 (1): 31-37).
따라서 CCR3은 주요한 타겟이고 CCR3의 길항은 그러한 염증성 및 면역조절성 이상 및 질환의 치료에 효과적일 것이다.
WO 2000/76514 및 WO 2000/76513은 하기 화학식에서 나타낸 CCR3 활성을 포함하는 케모카인 수용체의 사이클로펜틸 조절자를 기재한다:
Figure 112005053336571-PCT00001
여기서 X", x, y,R1',R2',R3',R4' R5', R6' R7' 및 R8'은 명세서에 정의되었다.
다른 출원서에는 또한 CCR3 조절자를 기재한다. 그러나 참고문헌 및 다른 참고문헌 어디에도 CCR3 길항 활성을 갖는 단순한 벤젠설폰아마이드 유도체들을 기재하지 않는다.
효과적인 CCR3 길항 활성을 갖는 화합물의 개발은 바람직한 CCR3 활성과 관련된 질환들의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
발명의 요약
벤젠설폰아마이드 유도체들의 화학적 변형에 대한 광범위한 연구들의 결과에 따라서 본 발명자들은 본 발명과 관련된 구조의 화합물들이 현저하게 우수한 CCR3 길항 활성을 가진다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이들 발견에 기초하여 달성되었다.
본 발명은 새로운 하기 화학식(I)의 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 염을 제공한다.
Figure 112005053336571-PCT00002
여기서 X는 O 또는 S를 나타내고;
R1은 수소, 할로겐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1 -6 알콕시 카르보닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, C1 -6 알카노일, 페닐, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1 -6 알콕시 카르보닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, C1 -6 알카노일, 페닐, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
R3는 수소, 할로겐, 수산기, 나이트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 테트라조일, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐, Cl-6 알카노일, C1 -6 알카노일 아미노, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R4는
Figure 112005053336571-PCT00003
Figure 112005053336571-PCT00004
을 나타내고;
여기서 R40은 모노- 또는 다이- 옥소(oxo), 아미노, (C1 -6 알킬) 아미노 및 다이(C1-6 알킬) 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 치환체를 선택적으로 가지는 7-옥사-바이사이클로[4.1.0] 헵트-3-일(yl), 또는 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자로 구성된 5에서 9원(membered) 포화 헤테로사이클릭 링이고 선택적으로 수산기, 아미노기, 옥소 및 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1에서 3 치환체를 가지는 피로리디닐 또는 피페리디닐로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R41은 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 또는 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C5 -8 사이클로알킬을 나타내거나
또는
R40 및 R41은 인접한 N 원자와 함께 O에 의하여 선택적으로 개입된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
R42는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 적어도 하나의 수산기에 의하여 치환된 C5 -8 사이클로알킬이고 게다가 수산기, 아미노기, 옥소 및 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 선택적으로 하나 또는 두 치환체를 나타내거나
또는
R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 NH 또는 O에 의하여 선택적으로 개입된 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 치환된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
R41 이 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬 또는 다이(C1-6 알킬)아미노일 때, R42는 수산기 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬렌인 조건을 가지며;
R43은 수소, 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R44는 수소, 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 치환된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 때 R44는 수산기 치환된 C1 -6 알킬 또는 카르복실기에 의하여 치환된 C1 -6 알킬인 조건을 가지며;
R45, R47, R49 및 R50은 독자적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내며;
R46 및 R48은 독자적으로 수산기 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌을 나타내며;
n은 1부터 3에서 선택된 정수를 나타내며;
m은 0부터 3에서 선택된 정수를 나타내며;
R51은 수소, C1 -6 알킬, 또는 NH 또는 O에 의하여 선택적으로 개입된 5에서 8원 포화 고리를 나타내고;
R52는 수소, C1 -6 알콕시 카르보닐, 또는 카르복실기, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬설포닐)아미노, N-(C1 -6 알카노일)아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 테트라조릴, 트리아조릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 이도릴, 이소인도릴, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
R51 및 R52가 동시에 수소일 때, R3는 테트라조릴 또는 C1 -6 알카노일 또는 R51 이 수소 또는 C1 -6 알킬일 때, R52는 수소이외의 다른 것인 조건을 가지며,
R61 및 R62는 독자적으로 수소 또는 수산기, 카르복실, 페닐 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
R71은 수소, 또는 아미노기, 수산기, 카르복실, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐 또는 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R72는 수소, 카르복실, C1 -6 알카노일, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 수산기, 카르복실, 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
Z1은 p가 1 또는 2의 정수인 -[CH2]p를 나타내며;
R81은 수소, C1 -6 알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R82는 수소, 수산기, 카르복실 또는 수산기, 아미노 또는 카르복실기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R83은 수소, 수산기, 카르복실 또는 수산기, 아미노 또는 카르복실기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
R81이 수소일 때 R82 또는 R83은 수소외의 다른 것인 조건을 가지며;
Z2는 q가 0에서 3에서 선택된 정수인 -[CH2]q를 나타내며;
R91은 수소, 또는 페닐기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R111은 수소, 카르복실, C1 -6 알콕시 카르보닐, C1 -6 알카노일, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 (C1 -6 알콕시, 또는 수산기, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐, 아미노, (Cl-6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬설포닐)아미노, N-(C1 -6 알카노일)아미노, C1-6 알콕시 카르보닐, 테트라조릴, 트리아조릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 이도릴, 이소인도릴, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 Cl-6 알킬을 나타내고;
A링은 질소 원자 NA가 단지 헤테로 원자인 3에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 나타내며;
B링은 질소 원자 NB가 단지 헤테로 원자인 3에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 나타내며;
C링 및 D링은 같이 7에서 15원 다이아자바이사이클릭 링을 형성하고;
E링은 질소 원자 NE가 단지 헤테로 원자인 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭
링을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 화학식(I)에서 나타낸 치료적으로 유효한 양의 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 염을 인간 또는 동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는 CCR3 관련 이상 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 CCR3 관련 이상 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약의 제조에서 상기 화학식(I)에서 나타낸 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 우수한 CCR3 길항 활성을 나타낸다. 따라서 그들은 CCR3 관련 질환의 치료에 유용한 약 또는 약학 조성물의 생산에 적합하다. 더욱 상세하게는 본 발명의 화합물은 CCR3를 길항하므로 그들은 다음과 같은 천식, 비염, 알레르기 질환 및 루마티스성 관절염, 그레이브 질환 및 동맥경화증과 같은 자가면역 병과 같은 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 따라서 CCR3는 중요한 타겟이고 CCR3의 길항은 그러한 염증성 및 면역조절 이상 또는 질환의 예방 또는 치료에 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물들은 CCR3와 관련된 질환들인 HIV을 포함하는 바이러스 감염, 폐 육아종 및 알츠하이머 질환과 같은 질환의 치료와 예방에 유용하다.
또 다른 실시예에서 화학식(I)의 화합물들은 R4는
Figure 112005053336571-PCT00005
Figure 112005053336571-PCT00006
여기서, R40은 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 및 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일, 모노- 또는 다이-옥소로 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일, -2-일, -3-일, 또는 -4-일, 모노- 또는 다이-옥소로 선택적으로 치환된 헥사하이드로아제핀-1-일, -2-일, -3-일, -4-일, 및 아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 가지는 C1 -6 알킬을 나타내고;
R41은 수소, 사이클로펜틸, 또는 아미노기, C1 -6 알킬 아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 또는 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
R42는 모노 또는 다이 하이드록시에 의하여 치환된 카르복실기 또는 사이클로카르복실기에 의하여 치환된 C1 -4 알킬렌을 나타내고,
R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
R41 이 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노, 또는 다이(C1-6 알킬)아미노에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬일 때, R42는 수산기 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬렌인 조건을 가지며;
R43은 수소 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R44는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 때 R44는 수산기 치환된 C1 -6 알킬 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬인 조건을 가지며;
R45, R47, R49 및 R50은 독자적으로 수소 또는 메틸 또는 에틸을 나타내며;
R46 및 R48은 독자적으로 수산기 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌을 나타내며;
R51은 수소, 사이클로펜틸, 메틸 또는 에틸을 나타내며;
R52는 메톡시카르보닐 또는 카르복시, 아미노, 메톡시카르보닐, 메탄설포닐아미노, 아세타미도, 인도릴, 테트라조릴, 1,2,3-트리아조릴, 1,2,4-트리아조릴, 1,2,5-트리아조릴, 1,3,4-트리아조릴, 피로리딘-1-일, 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 또는 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R51및 R52는 독자적으로 벤질 또는 펜에틸(phenethyl)을 나타내고;
R72는 수소, 카르복실, C1 -6 알카노일, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 수산기, 카르복실, 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
R81은 수소, 메톡시카르보닐 또는 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 또는 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R82는 수소, 수산기, 또는 수산기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R83은 수소, 수산기, 또는 카르복시기를 나타내고, R82 및 R83 이 동시에 수소일 때 R81은 수소외의 다른 것 또는 R81 및 R83 이 동시에 수소일 때 R82는 수소 외의 다른 것인 조건을 가지며;
R91은 벤질 또는 펜에틸을 나타낸다.
또 다른 바람직한 화학식(I)의 화합물들은 화학식(I-b)를 나타내고 그것은
Figure 112005053336571-PCT00007
여기서
R1은 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 나이트로를 나타내고;
R2는 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 나이트로를 나타내며;
R3는 아세틸, 시아노 또는 테트라조릴을 나타내고;
R4는
Figure 112005053336571-PCT00008
을 나타내며;
여기서 R40은 모노- 또는 다이- 옥소(oxo), 아미노, (C1 -6 알킬) 아미노 및 다이(C1-6 알킬) 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 치환체를 선택적으로 가지는 7-옥사-바이사이클로[4.1.0] 헵트-3-일(yl), 또는 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자로 구성된 5에서 9원(membered) 포화 헤테로사이클릭 링이고 선택적으로 수산기, 아미노기, 옥소 및 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1에서 3 치환체를 가지는 피로리디닐 또는 피페리디닐로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R41은 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 또는 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C5 -8 사이클로알킬을 나타내거나
또는
R40 및 R41은 인접한 N 원자와 함께 O에 의하여 선택적으로 개입된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
R42는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 적어도 하나의 수산기에 의하여 치환된 C5 -8 사이클로알킬이고 게다가 수산기, 아미노기, 옥소 및 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 선택적으로 하나 또는 두 치환체를 나타내거나
또는
R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 NH 또는 O에 의하여 선택적으로 개입된 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 치환된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
R41 이 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬 또는 다이(C1-6 알킬)아미노일 때, R42는 수산기 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬렌인 조건을 가지며;
R43은 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R44는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 치환된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 때, R44는 수산기 치환된 C1 -6 알킬 또는 카르복실기에 의하여 치환된 C1 -6 알킬인 조건을 가지며;
R45, R47, R49 및 R50은 독자적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내며;
R46 및 R48은 독자적으로 수산기 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌을 나타내며;
n은 1부터 3에서 선택된 정수를 나타내며;
m은 0부터 3에서 선택된 정수를 나타내며;
R51은 수소, C1 -6 알킬, 또는 NH 또는 O에 의하여 선택적으로 개입된 5에서 8원 포화 고리를 나타내고;
R52는 수소, C1 -6 알콕시 카르보닐, 또는 카르복실기, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬설포닐)아미노, N-(C1 -6 알카노일)아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 테트라조릴, 트리아조릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 이도릴, 이소인도릴, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
R51 및 R52가 동시에 수소일 때, R3는 테트라조릴 또는 C1 -6 알카노일 또는 R51 이 수소 또는 C1 -6 알킬일 때, R52는 수소이외의 다른 것인 조건을 가지며,
R61 및 R62는 독자적으로 수소 또는 수산기, 카르복실, 페닐 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
R71은 수소, 또는 아미노기, 수산기, 카르복실, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐 또는 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R72는 수소, 카르복실, C1 -6 알카노일, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 수산기, 카르복실, 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
Z1은 p가 1 또는 2의 정수인 -[CH2]p를 나타내며;
R81은 수소, C1 -6 알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R82는 수소, 수산기, 카르복실 또는 수산기, 아미노 또는 카르복실기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R83은 수소, 수산기, 카르복실 또는 수산기, 아미노 또는 카르복실기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
R81이 수소일 때 R82 또는 R83은 수소외의 다른 것인 조건을 가지며;
Z2는 q가 0에서 3에서 선택된 정수인 -[CH2]q를 나타내며;
R91은 페닐기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R111은 수소, 카르복실, C1 -6 알콕시 카르보닐, C1 -6 알카노일, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 (C1 -6 알콕시, 또는 수산기, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐, 아미노, (Cl-6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬설포닐)아미노, N-(C1 -6 알카노일)아미노, C1-6 알콕시 카르보닐, 테트라조릴, 트리아조릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 이도릴, 이소인도릴, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 Cl-6 알킬을 나타내고;
A링은 질소 원자 NA가 단지 헤테로 원자인 3에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 나타내며;
B링은 질소 원자 NB가 단지 헤테로 원자인 3에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 나타내며;
C링 및 D링은 같이 7에서 12 원 다이아자바이사이클릭 링을 형성하고;
E링은 질소 원자 NE가 단지 헤테로 원자인 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭
링을 나타낸다.
다른 화학식(I-b)의 바람직한 화합물은 아래의 것이고, 여기서:
R1은 불소, 염소, 또는 브롬을 나타내고;
R2는 불소, 염소, 또는 브롬을 나타내며;
R3는 시아노를 나타내고;
R4는
Figure 112005053336571-PCT00009
Figure 112005053336571-PCT00010
Figure 112005053336571-PCT00011
을 나타내고;
여기서, R40은 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 및 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일, 모노- 또는 다이-옥소로 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일, -2-일, -3-일, 또는 -4-일, 모노- 또는 다이-옥소로 선택적으로 치환된 헥사하이드로아제핀-1-일, -2-일, -3-일, -4-일, 및 아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 가지는 C1 -6 알킬을 나타내고;
R41은 수소, 사이클로펜틸, 또는 아미노기, C1 -6 알킬 아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 또는 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
R42는 모노 또는 다이 하이드록시에 의하여 치환된 카르복실기 또는 사이클로카르복실기에 의하여 치환된 C1 -4 알킬렌을 나타내고,
R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
R43은 수소 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R44는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 때 R44는 수산기 치환된 C1 -6 알킬 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬인 조건을 가지며;
R45, R47, R49 및 R50은 독자적으로 수소 또는 메틸 또는 에틸을 나타내며;
R46 및 R48은 독자적으로 수산기 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌을 나타내며;
R51은 수소, 사이클로펜틸, 메틸 또는 에틸을 나타내며;
R52는 메톡시카르보닐 또는 카르복시, 아미노, 메톡시카르보닐, 메탄설포닐아미노, 아세타미도, 인도릴, 테트라조릴, 1,2,3-트리아조릴, 1,2,4-트리아조릴, 1,2,5-트리아조릴, 1,3,4-트리아조릴, 피로리딘-1-일, 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 또는 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R51및 R52는 독자적으로 벤질 또는 펜에틸(phenethyl)을 나타내고;
R72는 수소, 카르복실, C1 -6 알카노일, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 수산기, 카르복실, 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
R81은 수소, 메톡시카르보닐 또는 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 또는 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R82는 수소, 수산기, 또는 수산기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R83은 수소, 수산기, 또는 카르복시기를 나타내고, R82 및 R83 이 동시에 수소일 때 R81은 수소외의 다른 것 또는 R81 및 R83 이 동시에 수소일 때 R82는 수소 외의 다른 것인 조건을 가지며;
R91은 벤질 또는 펜에틸을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
3-(1-벤질-헥사하이드로-피로로(pyrrolo)[3,4-b]피롤-S-설포닐)-4-(3,5-디클로로-페녹시)-벤조나이트릴;
N-{4-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페라진-2-일메틸}-메탄설포나마이드;
N-{4-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페라진-2-일메틸}-아세트아마이드;
N-{1-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페라진-2-일메틸}-메탄설포나마이드;
N-{1-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페라진-2-일메틸}-아세트아마이드;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[(3R)-(2-하이드록시-에틸아미노)-피로리딘-1-설포닐]- 벤조나이트릴;
3-(2-아미노메틸-피페라진-1-설포닐)-4-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤조나이트릴 다이하이드로클로라이드;
1-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-[1,4]다이아제판-2- 카르복실 산 메틸 에스테르;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[3(S)-(lH-인돌-3-일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[2(S)-(lH-인돌-3-일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[2-(2,5-다이옥소-피로리딘-l-일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴;
N-{1-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-[1,4]다이아제판-2-일메틸}-메탄설폰아마이드;
1-[4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-(피페라진-1-설포닐)-페닐]-에탄온;
(R)-N-(l-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설폰아마이드;
(S)-N-(l-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설폰아마이드;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-{4-[(2S)-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피로리딘-1-일]-피페리딘-1-설포닐}-벤조나이트릴;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-(3-테트라졸-2-일메틸-피페라진-1-설포닐)-벤조나이트릴;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페라진-1-설포닐)-벤조나이트릴;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페라진-1-설포닐)-벤조나이트릴;
5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-[2-(2,5-다이옥소-피로리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[3-(2,5-다이옥소-피로리딘-1-일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[3-(2,5-다이옥소-피로리딘-1-일메틸)-4-피로리딘-1-일-피페리딘-1-설포닐]-벤조나이트릴;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-{4-[(2S)-하이드록시메틸-피로리딘-1-일]-피페리딘-1-설포닐}-벤조나이트릴;
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-{(2S)-[(2S)-하이드록시메틸-피로리딘-1-일메틸]-피로리딘-1-설포닐}-벤조나이트릴; 및
4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-(피페리딘-4-설포닐)-벤조나이트릴 및 그것들의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 생리적으로 수용가능한 염을 나타낸다.
알킬 그 자체 및 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미모, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노 및 알카노일아미노에서 "알크(alk)"and"알킬"은 일반적으로 1에서 6, 바람직하게는 1에서 4, 더욱 바람직하게는 1에서 3 탄소 원자들을 가지는 직쇄 또는 가지형 알킬 래디컬을 나타내며, 예시적이고 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 나타낸다.
알콕시는 예시적이고 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert- 부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 나타낸다.
알킬아미노는 예시적이고 바람직하게는 하나 또는 두(독자적으로 선택된) 알킬 치환체들을 가지는 알킬아미노 래디컬을 나타내고, 예시적이고 바람직하게는ㅁ메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실-아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실- N-메틸아미노를 나타낸다.
사이클로알킬 그 자체 및 사이클로알킬아미노 및 사이클로알킬카르보닐내의 사이클로클로알킬은 일반적으로 3에서 8, 바람직하게는 5에서 7 탄소 원자들을 가지는 사이클로알킬 군을 나타내며, 예시적이고 바람직하게는 사이클로프로필, ㅅ사사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 나타낸다.
헤테로사이클릴 그 자체 및 헤테로사이클릭 내의 헤테로사이클릭은 N, O,S,SO 및 SO2로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 그룹 및/또는 일반적으로 4에서 10 및 바람직하게는 5에서 8 고리 원자 및 3까지 바람직하게는 2까지의 헤테로 원자를 가지는 모노- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭, 비방향족(nonaromatic) 헤테로사이클릭 래디컬을 나타낸다. 헤테로사이크릴 래디컬들은 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 바람직한 것은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 2까지의 헤테로 원자들을 가지는 5에서 8-원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴 래디컬이 주어진다.
본 발명의 구체화(embodiment)
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 다양한 통상적인 방법들을 조합하여 제조될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 출발 물질 또는 중간체로 사용된 화합물의 아미노 그룹, 카복실 그룹, 및 하이드록실 그룹과 같은 하나 이상의 치환체는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 보호 그룹으로 유용하게 보호될 수 있다. 보호 그룹의 예는 Greene과 Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)"에 개시되어 있다.
본 발명의 일반 화학식 (I-i), (I-ⅱ) 및 (I-ⅲ)으로 표시되는 화합물은 각각 아래에 표시되는 방법 [A], [B] 및 [C]을 사용하여 제조될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
방법 [A]
Figure 112005053336571-PCT00012
방법 [A]에서, 화학식 (I-i)의 화합물(X, R1 및 R2은 위에서 정의된 바와 같고, R3'는 위에서 정의된 R3와 동일하거나 보호된 R3이고, R4'는 위에서 정의된 R4와 동일하거나 보호된 R4임)은 세 또는 네 단계의 다음 절차에 의해 제조될 수 있다;
단계(step) A-1에서, 화학식 (2)의 화합물(여기에서 X, R1, R2 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)은 용매에서 화학식 (1)의 화합물(여기에서 L은 예를 들어, 할로 그룹(플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘), 설포네이트(예를 들어, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트(triflate)); 및 이와 유사한 것과 같은 이탈기(leaving group)을 의미함)을 화학식 (4)의 화합물(여기에서 X, R1 및 R2는 위에서 정의된 것과 같음)과 반응시켜 얻어질 수 있다.
용매의 예는 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 아세토나이트릴과 같은 나이트릴(nitrile); N,N-디메틸포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸파이로리돈과 같은 아마이드; 디메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드, 및 다른 것들을 포함한다. 선택적으로, 상기 언급된 용매들 중에서 선택된 두 개 이상의 용매들이 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 200℃이나 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 약 10℃ 내지 80℃이다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간 동안 수행되며, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간 동안 이루어진다.
반응은 유용하게 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 염기의 예는 소디움 하이드라이드 또는 포타시움 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드; 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드 및 포타시움 tert-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 소디움 하이드록사이드 및 포타시움 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드; 소디움 카보네이트 및 포타시움 카보네이트와 같은 카보네이트; 소디움 하이드로겐 카보네이트 및 포타시움 하이드로겐 카보네이트와 같은 알칼리 금속 하이드로겐 카보네이트; 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유리 아민, 및 다른 것들을 포함한다.
단계 A-2에서, 화학식 (3)의 화합물(여기에서 X, R1, R2 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)은 에틸 아세테이트, 물 및 다른 것들과 같은 용매에서 화학식 (2)의 화합물(여기에서 X, R1, R2 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)을 산 (예를 들어, 염산)과 주석 클로라이드 또는 철 가루로 환원시켜 얻을 수 있다.
화학식 (3)의 화합물(여기에서 X, R1, R2 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)은 또한 화학식 (2)의 화합물(여기에서 X, R1, R2 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)을 가수분해하여 얻을 수 있다.
단계 A-3에서, 화학식 (6)의 화합물(여기에서 X, R1, R2 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같고 L'은 예를 들어 할로 그룹(플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘); 및 이와 유사한 것과 같은 이탈기를 나타냄)은 화학식 (3)의 화합물(여기에서 X, R1, R2 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)로부터 두 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
첫째, 화학식 (3)의 화합물(여기에서 X, R1, R2 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)은 용매(예를 들어, 물, 아세트산)하 약 -20℃ 내지 0℃에서 산(예를 들어, 염산) 및 소디움 니트라이트로 처리된다.
그 후, 반응 혼합물은 아세트산 및 이와 유사한 것과 같은 산에서 설퍼 디옥사이드(sulfur dioxide) 용액에 첨가된다.
용매의 예는 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 아세토나이트릴과 같은 나이트릴(nitrile); N,N-디메틸포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸파이로리돈과 같은 아마이드; 디메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드; 물 및 다른 것들을 포함한다. 선택적으로, 상기 언급된 용매들 중에서 선택된 두 개 이상의 용매들이 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 200℃이나 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 약 0℃ 내지 30℃이다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간 동안 수행되며, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간 동안 이루어진다.
반응은 예를 들어, 쿠퍼 클로라이드와 같은 쿠퍼 염 및 다른 것들을 포함하는 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
단계 A-4에서, 화학식 (I-i)의 화합물(여기에서 X, R1, R2, R3' 및 R4'는 위에서 정의된 바와 같음)은 (2)의 화합물의 제조를 위해 방법 [A]의 단계 A-1에서 설명된 것과 유사한 방법으로 화학식 (6)의 화합물(여기에서 X, L', R1, R2 및 R3'은 위에서 정의된 바와 같음)과 화학식 (5)의 화합물(여기에서 R4'는 위에서 정의된 바와 같음)을 반응시켜 얻을 수 있다.
화합물 (I-i)는 R3' 또는 R4'의 보호 그룹을 제거하기 위하여 더 반응될 수 있다.
화학식 (6)의 화합물은 또한 출발 화합물 (1')(여기에서 L 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)을 가지고 단계 A-1' 및 단계 A-3'의 절차에 의해 제조될 수 있다.
단계 A-1'에서, 화학식 (2')의 화합물(여기에서 X, R1, R2, 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)은 화학식 (2)의 화합물 제조를 위한 단계 A-1에서 설명된 것과 유사한 방법으로 화학식 (1)의 화합물 대신에 화학식 (4)의 화합물(여기에서 X, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같음)을 사용함으로써 화학식 (1')의 화합물(여기에서 여기에서 L 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
단계 A-3'에서, 화학식 (6)의 화합물(여기에서 X, Rl, R2, R3' 및 L'은 위에서 정의된 바와 같음)은 설포닉 산 할라이드(예를 들어, 클로로설포닉 산)와 화학식 (2')의 화합물(여기에서 X, R1, R2, 및 R3는 위에서 정의된 바와 같음)로 제조될 수 있다. 반응은 용매 없이 또는 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸파이로리돈과 같은 아마이드; 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 설폭사이드; 및 다른 것들을 포함하는 용매 내에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 상기 언급된 용매들 중에서 선택된 두 개 이상의 용매들이 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 200℃이나 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 약 0℃ 내지 170℃이다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간 동안 수행되며, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간 동안 이루어진다.
화학식 (1), (1'), (4) 및 (5)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 또는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
방법 [B]
Figure 112005053336571-PCT00013
화학식 (I-ⅱ)의 화합물(R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같고, R3'는 R3에 대하여 위에서 정의된 바와 같거나 보호된 R3이며, R4'는 R4에 대하여 위에서 정의된 바와 같거나 보호된 R4임)은 다음의 세 단계에 의해 제조될 수 있다.
단계 B-1에서, 화학식 (8)의 화합물(여기에서 L' 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같고 Y는 C1 -6 알킬을 의미함)은 화학식 (6)의 화합물 제조를 위한 방법 [A]의 단계 A-3 또는 A-3'에서 설명된 것과 유사한 방법으로 화학식 (7)의 화합물(여기에서 Y 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같고 W는 할로겐, 아미노, 및 이와 유사한 것을 의미함)을 반응시켜 얻을 수 있다.
단계 B-2에서, 화학식 (9)의 화합물(여기에서 R3' 및 R4'는 위에서 정의된 바와 같음)은 두 단계로 화학식 (8)의 화합물로부터 제조될 수 있다; (단계 B-2-a) H-R4'와 반응 및 (단계 B-2-b) 알콕시 그룹의 탈보호(deprotection).
단계 B-2-a에서, 화학식 (8)의 화합물(여기에서 Y, L' 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)와 화학식 (5)의 화합물(여기에서 R4'는 위에서 정의된 바와 같음)의 반응은 화학식 (I-i)의 화합물 제조를 위한 방법 A의 단계 A-4에서 설명된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
단계 B-2-b에서, 화학식 (9)의 화합물(여기에서 R3' 및 R4'는 위에서 정의된 바와 같음)을 얻기 위한 알콕시 그룹의 연속적 탈보호는 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 및 다른 것들을 포함하는 용매 내에서 예를 들어, BBr3와 같은 루이스(Lewis) 산과 반응시켜 수행될 수 있다. 선택적으로, 상기 언급된 용매들 중에서 선택된 두 개 이상의 용매가 혼합되고 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -30℃ 내지 200℃이나 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 80℃이다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간 동안 수행되며, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간 동안 이루어진다.
단계 B-3에서, 화학식 (I-ⅱ)의 화합물(여기에서 R1, R2, R3' 및 R4'는 위에서 정의된 것과 같음)은 화학식 (9)의 화합물(여기에서 R3' 및 R4'은 위에서 정의된 바와 같음)과 화학식 (10)의 화합물(여기에서 R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같고, L"은 보로닉 산(boronic acid), 예를 들어, 플로오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘 원자의 할로겐 원자와 같은 이탈기를 나타냄)을 반응시켜 얻을 수 있다.
반응은 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 자이렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토나이트릴과 같은 나이트릴(nitrile); N,N-디메틸포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸파이로리돈과 같은 아마이드; 디메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드, 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 상기 언급된 용매들 중에서 선택된 두 개 이상의 용매들이 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 200℃이나 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 약 10℃ 내지 100℃이다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간 동안 수행되며, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간 동안 이루어진다.
반응은 예를 들어, 쿠퍼(Ⅱ) 아세테이트와 같은 쿠퍼 염, 팔라디움(Ⅱ) 아세테이트와 같은 팔라디움 염, 및 다른 것들을 포함하는 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 유용하게 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 염기의 예는 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드 및 포타시움 tert-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 소디움 하이드록사이드 및 포타시움 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드; 세시움(cesium) 카보네이트, 소디움 카보네이트 및 포타시움 카보네이트와 같은 카보네이트; 소디움 하이드로겐 카보네이트 및 포타시움 하이드로겐 카보네이트와 같은 알칼리 금속 하이드로겐 카보네이트; 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유리 아민, 및 다른 것들을 포함한다.
화합물 (I-ⅱ)은 예를 들어, 탈보호(deprotection)와 같이 R3' 또는 R4'를 조절하기 위하여 더 반응될 수 있다.
화학식 (7) 및 (10)의 화합물들은 상업적으로 이용가능하거나 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
방법 [C]
Figure 112005053336571-PCT00014
방법 [C]는 특히 화학식 (I)의 R4가 위에서 정의된 것과 같은 E 고리(ring)일 경우 유용하며, 이후 화학식(I-ⅲ)의 R4''는 R4 또는 보호된 R4에서 정의된 것과 같은 치환체 R111을 가진 E 고리를 나타낸다.
화학식 (I-ⅲ)의 화합물(여기에서 X, R1, R2, R3' 및 R4'' 는 위에서 정의된 바와 같음)은 두 단계인 다음의 절차에 의해 제조될 수 있다;
단계 C-1에서, 화학식 (12)의 화합물(여기에서 X, R1, R2, R3' 및 R4''는 위에서 정의된 바와 같음)은 알칼리 금속 카보네이트(예를 들어, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트 및 이와 유사한 것), 트리에틸아민, 포타시움 하이드록사이드, 및 유사한 것들과 같은 염기를 사용하여 화학식 (11)의 화합물(여기에서 X, R1, R2 및 R3'는 위에서 정의된 바와 같음)과 화학식 (13)의 화합물(여기에서 R4''는 위에서 정의된 바와 같고, L은 위에서 정의된 것과 같은 이탈기임)을 반응시켜 얻을 수 있다.
반응은 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 자이렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토나이트릴과 같은 나이트릴(nitrile); N,N-디메틸포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸파이로리돈과 같은 아마이드; 디메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드, 및 다른 것들을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 선택적으로, 상기 언급된 용매들 중에서 선택된 두 개 이상의 용매들이 혼합되어 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 200℃이나 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 약 10℃ 내지 100℃이다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간 동안 수행되며, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간 동안 이루어진다.
단계 C-2에서, 화학식 (I-ⅲ)의 화합물(여기에서 X, R1, R2, R3' 및 R4''는 위에서 정의된 바와 같음)은 예를 들어, 물, 메틸렌 클로라이드, 카본 테트라클로라이드, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 자이렌과 같은 방향족 탄화수소; 아세토나이트릴과 같은 나이트릴(nitrile); N,N-디메틸포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸파이로리돈과 같은 아마이드; 및 다른 것들을 포함하는 용매 내에서, 촉매성(catalytic) 루테니움 트리클로라이드(ruthenium trichloride)와 같은 촉매의 존재하에서 또는 촉매 없이, 하이드로젠 퍼옥사이드, 소디움 페리오데이트, m-클로로퍼벤조익 산(m-CPBA), 포타시움 퍼만간에이트(permanganate) 및 다른 것들과 같은 적당한 산화 조건(oxidizing condition)에서 화학식 (12)의 화합물(여기에서 X, R1, R2, R3' 및 R4''는 위에서 정의된 바와 같음)을 처리하여 얻어질 수 있다. 선택적으로, 상기 언급된 용매들 중에서 선택된 두 개 이상의 용매들이 혼합되고 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 200℃이나 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 약 10℃ 내지 50℃이다. 반응은 일반적으로 30분 내지 48시간 동안 수행되며, 바람직하게는 약 1시간 내지 20시간 동안 이루어진다.
화합물 (I-ⅲ)은 R3' 또는 R4''의 보호 그룹을 제거하기 위하여 추가로 반응될 수 있다.
화학식 (11) 및 (13)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 통상적인 반응을 통하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우에, 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 전형적 염은 본 발명의 화합물을 미네랄 또는 유기 산, 또는 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염을 포함한다. 그러한 염은 각각 산 첨가 및 염기 첨가 염으로 알려져 있다.
산 첨가 염을 형성하기 위한 산은 어떠한 제한 없이 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 및 이와 유사한 것과 같은 무기산, 및 어떠한 제한 없이 p-톨루엔설포닉 산, 메탄설포닉 산, 옥살릭 산, p-브로모페닐설포닉 산, 카보닉 산, 석시닉 산, 시트릭 산, 벤조익 산, 아세트 산, 및 이와 유사한 것과 같은 유기산을 포함한다.
염기 첨가 염은 어떠한 제한 없이 암모니움 하이드록사이드, 알칼린 금속 하이드록사이드, 알칼린 토금속 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 및 이와 유사한 것과 같은 무기 염기, 및 어떠한 제한 없이 에탄올아민, 트리에틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 및 이와 유사한 것과 같은 유기 염기로부터 유래한 것들을 포함한다. 무기 염기의 예는 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 포타시움 카보네이트, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 포타시움 바이카보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 카보네이트, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 그들의 치환체에 따라서 저급 알킬에스테르 또는 알려진 다른 에스테르; 및/또는 하이드레이트 또는 다른 용매화물을 형성하도록 변형될 수 있다. 그러한 에스테르, 하이드레이트, 및 용매화물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 어떠한 제한 없이 정상 및 장용 코팅 정제, 캅셀제, 필제, 산제, 과립제, 엘릭실제, 틴크제, 용액, 현탁제, 시럽, 고상 및 액상 에어로실제 및 유제와 같은 경구 형태로 투여될 수 있다. 그들은 또한 어떠한 제한 없이 정맥 내, 복강 내, 피하, 근육 내, 및 약제학 분야에서 통상적인 지식을 가진 자에게 잘 알려진 이와 유사한 형태의 비경구 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 본 발명이 속한 분야에서 통상적인 지식을 가진 자에게 잘 알려진 적당한 비강 내 비히클의 국소 사용에 의해 비강 내 형태, 또는 경피 전달 시스템을 이용한 경피 투여 경로(transdermal route)로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용과 관련된 투여량 요법(dosage regimen)은 어떠한 제한 없이 나이, 체중, 성, 및 수령자의 의학적 상태, 치료될 상태의 경중, 투여 경로, 수령자의 대사 및 배설 기능 정도, 적용된 투여 형태, 적용된 특정 화합물 및 그의 염을 포함하는 다양한 인자를 고려하여 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택된다.
바람직하게 본 발명의 화합물들은 투여 전에 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제들과 제제화된다. 첨가제들은 어떠한 제한 없이 운반체, 부형제, 향료 성분, 감미제, 활택제, 가용화제, 현탁화 성분, 결합제, 정제 붕해 성분 및 캡슐화 물질과 같은 활성이 없는 물질이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 본 발명의 화합물 및 제제의 다른 성분들과 병용가능하고 그것의 수령자에게 해롭지 않은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 제제이다. 본 발명의 약학 제제는 치료학적 유효량의 본 발명 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함께 혼합하여 제조된다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어, 활성 성분은 부형제와 혼합되거나, 또는 운반체 내에 넣어지는데, 그것은 캅셀제, 사켓(sachet), 페이퍼(paper), 또는 다른 컨테이너의 형태일 수 있다. 운반체(carrier)는 비히클로 작용하는 고상, 반고상, 또는 액상 물질일 수 있는 부형제로 작용할 수 있고, 또는 예를 들어, 활성 화합물 중량으로 최대 10%까지 포함하는 정제, 필제, 산제, 로젠즈(lozenge), 엘릭실제, 현탁제, 유제, 용액, 시럽, 에어로실제, 오인트먼트, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀, 좌제, 멸균 주사용 용액 및 멸균 포장 파우더의 형태일 수 있다.
경구 투여를 위하여, 활성 성분은 어떠한 제한 없이 락토스, 전분, 슈크로스, 글루코스, 소디움 카보네이트, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 메틸 셀룰로오스, 및 이와 유사한 것; 선택적으로, 어떠한 제한 없이 마이즈(maize), 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가 벤토나이트, 잔탄 검, 알지닉 산, 및 이와 유사한 붕해 성분; 및 선택적으로 예를 들어 어떠한 제한 없이 젤라틴, 아카시아, 천연 슈가, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 아카시아, 트라가칸트(tragacanth), 소디움 알지네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 및 이와 유사한 것; 및 선택적으로 예를 들어 어떠한 제한 없이 마그네슘 스테아레이트, 소디움 스테아레이트, 스테아린산, 소디움 올레에이트, 소디움 벤조에이트, 소디움 아세테이트, 소디움 클로라아드, 탈크, 및 이와 유사한 것과 같은 경구, 및 비-독성, 약제학적으로-허용가능한 운반체와 혼합될 수 있다.
산제 형태(powder form)에서, 운반체는 미세하게 나누어진 활성 성분과 혼합되는 미세하게 나누어진 고체일 수 있다. 활성 성분은 적당한 정도로 결합 성질을 가지는 운반체와 혼합될 수 있고 정제를 제조하기 위하여 원하는 형태 및 크기로 압착될 수 있다. 산제 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 99 중량 퍼센트의 본 발명의 새로운 조성물인 활성 성분을 포함한다. 적당한 고상 운반체는 마그네슘 카복시메틸 셀룰로오스, 저 융점 왁스, 및 코코아 버터이다.
멸균 액상 제제는 현탁제, 유제, 시럽 및 엘릭실제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 물, 멸균 유기 용매, 또는 멸균 물 및 멸균 유기 용매의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 용해 또는 현탁될 수 있다.
활성 성분은 또한 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜과 같은 적당한 유기 용매에 용해될 수 있다. 다른 조성물들은 수성 전분 또는 소디움 카복시메틸 셀룰로오스 용액 또는 적당한 오일에 미세하게 나누어진 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
제제는 인간 또는 다른 포유 동물에 투여하기 적당한 유닛(unit) 투여량을 포함하는 물리적으로 분리된 유닛인 유닛 투여 형태일 수 있다. 유닛 투여 형태는 캅셀 또는 정제일 수 있으며, 또는 많은 캅셀제들 또는 정제들일 수 있다. "유닛 투여량(unit dose)"은 바람직한 치료 효과를 발휘하도록 계산된 하나 이상의 첨가제와 혼합된 미리 결정된 양의 본 발명 활성 화합물이다. 유닛 투여량 내 활성 성분의 양은 참여하는 특정 치료에 따라 약 0.1 내지 1000 밀리그람 또는 그 이상 다양하며 조절될 수 있다.
표시된 효과를 위해 사용될 때 본 발명의 전형적 경구 투여량은 약 O.Ol mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day이며, 바람직하게는 0.1 mg/kg/day 내지 30 mg/kg/day이고, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/kg/day 내지 약 10 mg/kg/day이다. 비경구 투여의 경우에 있어, 일반적으로 약 0.001 내지 100 mg/kg/day, 바람직하게는 0.01 mg/kg/day 내지 1 mg/kg/day의 투여량을 투여하는 것이 유용하다는 것이 증명되었다. 본 발명의 화합물들은 1일 단 회 투여로 투여될 수 있으며, 또는 총 1일 투여량이 하루 두 번, 세 번, 또는 그 이상으로 나뉘어 투여될 수 있다. 물론 전달이 경피 형태를 통해서일 때, 투여는 연속적이다.
본 발명은 아래에서 실시예의 형태로 구체적으로 설명될 것이나, 그것들은 본 발명의 한계 및 경계를 한정하는 것으로 생각돼서는 안 된다.
하기 실시예들에서, 모든 정량 데이터는 다르게 표시되지 않는다면 중량 퍼센트를 의미한다.
1H NMR 스펙트럼은 CDCl3에서 Bruker DRX-300 (300MHz, 1H) 분광계를 사용하여 기록되었다. 케미칼 쉬프트(Chemical shift)는 0 ppm에서의 기준 물질로 테트라메틸실란 (TMS)을 사용하여 parts per million (ppm)으로 기록되었다. 커플링 상수 (J)는 헤르쯔(hertz)로 주어졌으며, 약어 s, d, t, q, m, 및 br은 각각 singlet, doublet, triplet, quartet, multiplet, 및 broad를 의미한다. 질량 분광기 데이터는 FINNIGAN MAT 95 상에서 기록되었다. TLC가 전코팅된 실리카 겔 플레이트(Merck silica gel 60 F-254) 상에서 수행되었다. 실리카 겔(WAKO-gel C-200 (75-150. m))이 모든 컬럼 크로마토그래피 분리에 사용되었다. 표 1의 Z는 분해(decomposition)를 의미한다.
모든 화학물질은 시약 등급이며, Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalaitesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.로부터 구입되었다.
본 화합물들의 효과는 다음의 분석법 및 약리 실험으로 평가되었다.
[수용체 결합 분석에서 화합물 IC50 값의 측정]
(1) 세포
인간 CCR3-형질전환된(transformed) K562 세포가 사용되었다. 클론화된 CCR3 cDNA가 pcDNA3 벡터를 이용하여 제조되었고 K562 세포주에 트랜스펙숀되었다. 인간 CCR3-형질전환된 K562 세포는 10% FCS(Cat.#A-1115-L, Hyclone), 55 uM 2-머캅토에탄올(Cat.#21985-023, Life Technologies), 1 mM 소디움 파이루베이트(Cat.#11360-070, Life Technologies), 100 units/ml의 페니실린 G 및 100g/ml의 스트렙토마이신(Cat.#15140-122, Life Technologies), 및 0.4 mg/ml의 게네티신(Geneticin)(Cat.#10131-035, Life Technologies)으로 보충된 RPMI-1640(Cat.#22400-089, Life Technologies) (이후, "배양 배지"라고 명명함)에서 유지되었다. 수용체 결합 분석 전에, 세포들은 CCR3의 발현을 증가시키기 위하여 20-24 시간 동안 5 mM 소디움 부티레이트(Cat.#193-01522, Wako)-포함 배양 배지(2 x 105 cells/ml)로 전처리되었다.
(2) 수용체 결합 분석
부티레이트-전처리된 세포를 결합 완충액(25 mM HEPES pH 7.6, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.1% NaN3)에 2 x 106 cells/ml의 세포 밀도로 현탁시키고, 96-웰 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트(Cat.#3365, Costar)에 60 ul/웰씩 첨가하였다. 결합 완충액으로 희석된 화합물들(최종 농도의 4배 높은 농도)이 폴리프로필렌 플레이트에 30 ul/웰씩 첨가되었다. [125I]-표지된 인간 에오탁신(eotaxin)(Cat.#IM290, Amersham Pharmacia Biotech)이 결합 완충액을 이용하여 0.4 nM(최종 농도; 0.1 nM)로 희석되었고 폴리프로필렌 플레이트에 30 ul/웰 첨가되었다. 총 120 ul/웰의 결합 반응 혼합물(60 ul/웰의 세포 현탁액, 30 ul/웰의 화합물 용액, 및 30 ul/웰의 [125I]-표지된 에오탁신)이 실온에서 1시간 동안 폴리프로필렌 플레이트 내에서 배양되었고, 배양 후에 100 ul/웰의 반응 혼합물이 여과 플레이트(Cat.#MAFB-NOB, Millipore)로 옮겨졌고, 및 세척 완충액(25 mM HEPES pH 7.6, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.1% NaN3, 0.5 M NaCl)로 두 번 세척되었다. 96-웰 여과 플레이트는 100 ul/웰의 0.5% 폴리에틸렌이민(Cat.#P-3143, Sigma)으로 실온에서 2-4 시간 동안 전처리되었고 사용 전에 세척 완충액으로 두 번 세척되었다. 비-특이 결합은 500 nM의 비-표지 에오탁신(Cat.#23209, Genzyme Techne)의 존재하에서 평행 배양(parallel incubation)하여 측정되었다. 필터 위에 남아있는 방사활성(radioactivity)은 45 ul/웰의 scintillant (Microscint20, Cat.#6013621, Packard)가 첨가된 후에 액상 신틸레이션 카운터(TopCount™, Packard)로 측정되었다. 화합물의 각 농도에 있어서의 억제 퍼센트, 및 IC50 값이 억제 커브(inhibition curve)로부터 측정되었다.
[칼슘 동원(mobilization) 분석에 있어 화합물의 IC50 값 측정]
(1) 세포
인간 CCR3-형질전환된 K562 세포가 사용되었다. 인간 CCR3-형질전환된 K562 세포는 10% FCS, 55 uM 2-머캅토-에탄올(Cat.#21985-023, Life Technologies), 1 mM 소디움 파이루베이트, 100 units/ml의 페니실린 G 및 100 ug/ml의 스트렙토마이신, 및 0.4 mg/ml의 게네티신으로 보충된 RPMI-1640에서 유지되었다. 칼슘 동원 분석 전에, 세포들은 CCR3의 발현을 증가시키기 위하여 20-24 시간 동안 5 mM 소디움 부티레이트-포함 배양 배지(2 x 105 cells/ml)로 전처리되었다.
(2) 칼슘 동원 분석
부티레이트-전처리된 세포들은 로딩 완충액(Hanks' solution Cat.#05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, 1 mM 프로베네시트 Cat.#P-8761 Sigma, 1 uM Fluo-3AM, 0.01% 플루로닉 F-127 Cat.#P-6866 Molecular Probes) 내에서 1 x 107 cells/ml의 세포 밀도로 Fluo-3AM(Cat.#F-1242, Molecular Probes)로 로딩되었다. 그 후, 세포들은 칼슘 분석 완충액(Hanks' solution Cat.#05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, 1 mM 프로베네시트 Cat.#P-8761 Sigma)으로 세척되었다. 세포 현탁액(3.3 x 106 cells/ml)은 96-웰 투명 바닥 검정 플레이트(Cat.#3904, Costar)에 60 ul/웰씩 첨가하였다. 화합물들은 칼슘 분석 완충액으로 희석(최종 농도의 5배 농도)되고, 분석 10분 전에 플레이트에 20 ul/웰씩 첨가되었다. 인간 재조합 에오탁신은 50 nM (최종 농도; 10 nM)로 칼슘 분석 완충액을 이용하여 희석되 고 폴리프로펠린 플레이트(Cat.#3365, Costar)에 첨가되었다. 세포질 칼슘의 동원(mobilization)은 10 nM 에오탁신으로 자극하고 60초 이상 경과 후에 FDSS-6000 또는 FDSS-3000(Hamamatsu Photonics)으로 측정되었다. 화합물의 각 농도에서의 억제 퍼센트는 계산되었고, IC50 값은 억제 커브로부터 측정되었다.
[화학주성(chemotaxis) 분석에 있어 화합물들의 IC50 값 측정]
(1) 세포
인간 CCR3-형질전환된 L1.2 세포가 사용되었다. 인간 CCR3-발현 L1.2 안정 형질전환체는 J. Exp. Med. 183:2437-2448, 1996에 설명된 방법을 참조하여 전기영동에 의해 만들어졌다. 인간 CCR3-형질전환된 L1.2 세포는 10% FCS, 100 units/ml의 페니실린 G 및 100 ug/ml의 스트렙토마이신, 및 0.4 mg/ml의 게네티신으로 보충된 RPMI-1640에서 유지되었다. 화학주성 분석 하루 전에, 세포들은 CCR3의 발현을 증가시키기 위하여 20-24 시간 동안 5 mM 소디움 부티레이트-함유 배양 배지(5 x 105 cells/ml)로 전처리되었다.
(2) 화학주성 분석
부티레이트-전처리된 세포들은 화학주성 완충액(Hanks' solution Cat.#05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% 인간 혈청 알부민 Cat.#A-1887 Sigma)에 1.1 x 107 cells/ml의 세포 밀도로 현탁되었다. 화학주성 완충액으로 희석(최종 농도의 10배 농도)된 90 ul 세포 현탁액과 10 ul 화합물 용액의 혼합물이 37℃에서 10분 동 안 전배양되었다. 세포 및 화합물의 혼합물이 24-웰 화학주성 챔버(Transwell™, Cat.#3421, Costar, 구멍 크기; 5um)의 상위 챔버에 첨가되었다. 0.5 ml의 10 nM 인간 재조합 에오탁신(Cat.#23209, Genzyme Techne) 용액이 화학주성 완충액으로 희석되었고 화학주성 플레이트의 하위 챔버에 첨가되었다. 그 후, 화학주성은 37℃에서 4 시간 동안 C02 배양기에서 수행되었다. 4시간 배양 후에, 이동된 세포들이 FACScan(Becton Dickinson)으로 계수되었다. 화합물의 각 농도에서의 억제 퍼센트가 계산되었고, IC50 값이 억제 커브로부터 측정되었다.
[선택도(Selectivity) 시험]
선택도 시험이 CCR1, CCR2, CCR4, CCR5, CCR7, CCR8, CXCR1 및 PAR-1(펩티다제 활성화 수용체, peptidase activate receptor) 안정 형질전환체를 사용하여 칼슘 동원 분석 및 수용체 결합 분석으로 수행되었다. 각 시험에 대한 방법은 CCR3에 대한 방법과 동일하다. 단지 차이는 이러한 선택도 시험을 위해 다른 안정한 형질전환체가 사용되었다는 점이다.
[인간 에오시노필(eosinophil)을 사용하여 화학주성 분석에 있어 화합물의 IC50 값 측정]
인간 에오시노필이 말초 혈액으로부터 정제되었다. 25 ml의 헤파린 처리된 혈액이 50 ml 튜브(#2335-050, Iwaki, 일본) 내 15 ml의 모노-폴리 분석 (Resolving) 배지(#16-980-49DN, ICN Biomedicals Co. Ltd, 일본) 위에 부드럽게 층으로 놓이고, 그 후 실온에서 20분 동안 400G로 원심분리되었다. 원심분리 후에, 적혈구가 저장 세포용해로 제거되었다. 다형핵 백혈구 펠렛이 항-인간 CD16 마이크로비드(#130-045- 701, Milteynyi Biotec GmbH, 독일)과 함께 4℃에서 30분 동안 배양되었다. 세포를 세척한 후에, 자성으로 표지된 호중구가 세포 현탁액을 VarioMACS(#130-090-282, Milteynyi Biotec GmbH, 독일)에 부착된 BS 컬럼(#130-041-304, Milteynyi Biotec GmbH, 독일)에 적용하여 제거되었다.
얻어진 에오시노필을 사용한 화학주성 분석이 CCR3 안정 형질전환체, L1.2 세포를 사용한 것과 동일한 프로토콜에 의해 수행되었다.
[영장류(Primate) 만성 천식 모델: 프로토콜]
물질 및 방법 : 이 연구에 사용된 동물은 야생에서 잡힌 체중 4.0 내지 9.0 kg의 성인 수컷 cynomolgus 원숭이( Macaca fascicularis )(Charles River BRF, Inc.)이다. 연구된 모든 동물은 흡입된 Ascaris suum 추출물에 태생적으로 발생하는 호흡기 민감성을 나타내었다. 동물들은 주위 환경이 조절된 방 내 개방형 메쉬 케이지에서 개별적으로 거주 되었고 매일 두 번의 음식이 주어졌으며 물은 자유롭게 제공되었다. 각 동물은 연구 당일 전 약 12 시간 동안 음식이 제공되지 않았다. 각 연구를 위해 동물들은 케타민 하이드로클로리아드(7 mg/kg, i.m.; Ketaset, Fort Dodge, IA) 및 자이라진(xylazine)(1.2 mg/kg, i.m.; Bayer Corp. , Elkart, IN)으로 마취되었고, 커프된(cuffed) 기관내 튜브(5.0 mm ID; Mallinckrodt Critical Care, Glen Falls, NY)이 장착되었으며 및 특별히 설계된 지지 의자에 앉혀졌다. 케타민(5 mg/kg, i.m.)이 필요한 경우 마취를 지속하기 위해 사용되었다.
연구 프로토콜 : 기도 세포 조성(airway cellular composition, ACC)을 평가하기 위하여 기관지꽈리 세척(bronchoalveolar lavage, BAL) 후에 흡입된 메타크롤린(methachroline)에 대한 기도 반응(Airway responsiveness, AR)이 Ascaris suum 추출물 하루걸러 3일 동안 (3, 5, 7 일) 흡입 전 (0 일) 3일 및 흡입 후 (10 일) 3일 동안 측정되었다. 동물은 기도 반응성 및 염증을 기저 (전-항원) 레벨로 되돌리기 위하여 연구 사이 6 내지 8 주 동안 휴식시켰다. 처리 연구는 항원 민감성이 시간 경과에 따라 변하지 않는다는 것을 확인하기 위하여 비히클 대조군 연구에 의해 브래킷(bracket) 되었다.
에탄올:PEG400:물(10:50:40 v/v)에 용해된 시험 화합물들은 가벼운 마취를 하고 투여되엇다.
에어로졸 전달 시스템 및 흡입 접종(Inhalation Challenge) : 에어로졸 흡입 접종이 Bird Mark 7A respirator 및 micronebulizer(model 8158)를 이용한 간헐적 양압 호흡(breathing)으로 투여되었다. 각 접종은 30 호흡(최대 흡기 압력=20 cmH20). Ascaris suum 추출물(Greer Laboratories, Lenoir, NC)이 PBS를 이용하여 각 동물에 대해 미리 측정된 최종 역치 농도로 희석되었고 에어로졸(입자 사이즈 < 2um)로 투여되었다. 메타콜린(Sigma Chemical Co, St. Louis, Missouri)이 100 mg/ml의 농도로 PBS에 용해되었고 30, 10, 3, 1, 0.3 및 0.1 mg/ml의 연속적인 희 석으로 분무(nebulization)를 위해 연속적으로 제조되었다.
호흡기 시스템 저항성( Respiratorv System Resistance, Rrs )의 측정 : 동물은 기관 내 튜브로 Harvard Ventilator(Harvard Apparatus, S. Natick, MA)에 연결되었고 분당 30-35 호흡 속도로 벤틸레이션(ventilation) 되었다. 공기흐름이 Fleisch(Hans Rudolph) 호흡유량계로 측정되었고, 흉압(thoracic pressure)이 발리딘 압력 트랜스듀서(validyne pressure transducer)(기관 내 튜브의 말단 끝 압력과 실압(room temperature) 차이로서)에 의해 측정되었다. 호흡유량계 및 발리딘은 전-증폭기에 연결되었고, 그 후 MI2 호흡 분석기(Malvern, PA) 내로 연결되었다. 흐름 및 압력의 주 시그널을 사용하여 분석기는 기도 저항성 및 적합성(compliance)(수많은 다른 호흡 파라미터들 또한)을 계산한다.
메타콜린 투여량 반응 측정 : 흡입된 메타콜린에 대한 기도 반응성을 평가하기 위하여, 축적 투여량 반응 커브(cumulative dose response curve)가 Rrs의 증가가 100 내지 200%에 도달할 때까지 메타콜린의 농도를 증가시켜 투여함으로써 만들어졌다. 비히클 대조군 접종은 메타콜린의 첫 번째 투여 전에 수행되었다. Rrs 내 변화는 에어로졸 접종 후 10분 이상 동안 연속적으로 측정되었다. 에어로졸 접종은 Rrs가 기저 값으로 돌아갈 때까지 또는 5 내지 10분까지 분리되었다.
PC 100 값의 측정 : PBS로 얻어진 저항성이 0으로 세팅되었다. 각 투여량의 메타콜린에 있어 0 이상의 저항성 퍼센트 증가는 컴퓨터에 기록되고 프로그램은 기저 값 100% 이상의 저항성 증가(PC100)를 야기한 정확한 메타콜린 농도를 측정하기 위 하여 알고리즘을 사용하였다. PC100 값에 있어서의 차이(10일-0일)가 데이터를 정규화하고 동물들 사이의 PC100 절대 값 내 큰 편차를 밝히기 위하여 로그(베이스 10)로 계산되었다.
기관지꽈리 세척( Bronchoalveolar Lavage ) : 메타콜린 용량 반응 측정 후에 각 원숭이는 누운 자세로 놓여졌고 광섬유 기관지경(fiberoptic bronchoscope, Olympus Optical, model 3C-10, Lake Success, NY)이 용골(carina)을 지나 가이드되고 다섯 번째 내지 일곱 번째 세대 기관지(generation bronchus)에 고정되었다. 총 15 ml의 바이카보네이트 완충 생리식염수(pH 7.4)이 주입되었고 기관지경 내 채널을 통하여 부드럽게 흡인(aspiration)되었다. 모인 샘플은 즉시 4℃에서 10분 동안 2000 rpm으로 원심분리되었다. 생성되는 펠렛은 Ca++ 및 Mg++이 없는 Hank's balanced salt 용액에 재현탁되었다. 폐 세포 조성(lung cellular composition) 상 BAL 절차의 가능한 영향을 피하기 위하여, BAL은 오른쪽 및 왼쪽 폐에서 번갈아가며 수행되었다. BAL 밀리리터 당 총 백혈구가 쿨터 카운터(Coulter counter, Coulter Corp., Miami, FL)를 사용하여 얻어졌다. BAL 세포 조성은 Wright's 염색된 사이토스핀 슬라이드 조제물로부터 최소 200 세포를 계수하여 측정되었다.
혈액 샘플 : 혈액 샘플이 시험 화합물의 첫 번째 투여 (2일 아침) 전 및 투여 30분, 1시간 및 2시간 후에, 각각의 계속된 투여 전, 최종 투여(9일 저녁) 30분, 1시간 및 2시간 후에 수집되었다. 혈액은 대퇴 정맥으로부터 EDTA 내로 모아졌고, 4℃에서 15분 동안 1500 rpm으로 원심분리되었고 혈장은 시험 화합물의 분석 때까지 -70℃에서 보관되었다.
통계 분석 : 모든 데이터는 students t-test를 사용하여 통계적으로 평가되었고 p 값이 0.05 미만인 경우에 통계적으로 유의성 있는 것으로 판단하였다.
수용체 결합 분석(RBA), Ca2 + 동원 분석(Ca2 +)의 결과를 아래의 실시예들 및 실시예들의 표들에 나타내었다. 데이터는 고체 상(solid phase) 합성에 의해 생산된 화합물들에 대응하며 따라서 약 40 내지 90%의 순도 레벨이다. 실용적 이유 때문에, 화합물들은 다음과 같이 세 가지 클래스의 활성으로 그룹 지어졌다:
IC50=A 100nM < B 500nM < C
본 발명의 화합물은 또한 수용체 결합 분석에서 CCR1 , CCR5 , CCR7 , CCR8 및 CXCR1에 대해 100-배 이상의 선택성을 보인다.
본 발명의 화합물은 인간 호산구 및 강한 활성 in vivo 분석의 에오탁신-유도된 화학 주성(chemotaxis) 상에서 용량-의존적 억제 효과를 보인다.
출발 화합물을 얻는 과정
[출발 화합물 A]
5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐설포닐클로라이드
Figure 112005053336571-PCT00015
(1) NaH(6.84g, 171mmol)은 무수 THF(150ml)내의 4-클로로-3-니트로-벤조나이트릴(24.0g, 131mmol) 및 3,5-디클로로-페놀(32.0g, 197mmol)의 혼합물에 소량씩 첨가되었고 상기 혼합물은 1시간 동안 환류되었다. 실온에서 식힌 후, 상기 용매는 증발되었고 얼음물 100ml 및 4N NaOH 수용액의 20ml는 상기 잔류물에 첨가되었다. 상기 침전물은 여과되어 수집되었고, 0.5N NaOH 수용액 및 물로 세척되고, 진공하에서 건조되어 옅은 노란 고체인 5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)니트로벤젠(40.0g, 98.4%)이 생성되었다
(2) EtOAc(200ml)내의 5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)니트로벤젠(4.08g, 13.20mmol) 및 Tin(Ⅱ)클로라이드 디하이드레이트(17.87g, 79.20mmol)의 혼합물은 2시간 동안 환류하기 위해 가열되었다. 실온에서 냉각된 후, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 상기 혼합물은 EtOAc(200mL)로 추출되었다. 상기 추출물을 염수로 세척되고, MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 진공하에서 증발되어 5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)아닐린(3.53g, 95.8%)이 생성되었다
(3) 5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)아닐린(3.53g 12.65mmol)은 HCL 농축 수용액(6.33ml) 및 HOAc(2.53ml)의 혼합물에서 용해되었다. 상기 용액은 0℃에서 냉각되었고 물(1.27ml)내의 질산 나트륨(0.96g, 13.9mmol)은 교반되면서 적가되었다. 30분 후, 상기 반응 혼합물은 5℃에서 HOAc(25.3ml)내의 SO2의 포화 용액내에서 CuCl(0.63g, 6.32mmol)의 부유 혼합물에 적가되었다. 상기 반응 혼합물은 10℃에서 30분 동안 교반된 후 물에 부어졌다. 상기 결과로 나온 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 상기 추출물은 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척되고 MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 진공하에서 증발되어 갈색 가루형태(4.45g, 97%)인 5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐설포닐클로라이드가 생성되었다:HPLC-MS(ESI): 측정치: C13H6Cl3NO3S[M+H]+362, 이론치:362.
실시예 1-1
N-(R)-(+)-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥-3-일)-5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-벤젠설폰아미드
Figure 112005053336571-PCT00016
무수 CH2Cl2(25ml)내의 (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 2HCl(2.87g, 14.4mmol) 의 부유액에 Et3N(5.88ml, 42.0mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반된 다음, 무수 CH2Cl2(10ml)내의 5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐설포닐-클로라이드(90%, 4.83g, 12mmol)의 용액이 적가되었다. 실온에서 5시간 동안 교반된 후, CH2Cl2(160ml)가 첨가되었고 상기 혼합물은 물, Na2CO3 포화 수용액 및 염수로 세척된 다음, MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되고, 상기 생성물은 EtOAc 및 헥산의 혼합물로부터 재결정되어 백색 고체인 N-(R)-(+)-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥-3-일)-5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-벤젠설폰아미드(4.30g, 79.2%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 1.46-1.59(2H,m), 1.68-1.72(1H,m), 1.86-1.88(2H,m), 2.69-2.99(6H,m), 3.20-3.28(1H,m), 3.46-3.51(1H,m), 7.00(1H,d,J=8.67Hz), 7.04(2H,s), 7.32(1H,t,J=1.7Hz), 7.79(1H,dd,J=8.64,2.07Hz), 8.31(1H,d,J=2.07Hz);HPLC-MS(ESI): 측정치:C20H19C12N3O3S[M+H]+452, 이론치:452
분자량: 452.36
녹는점: 215-220℃(분해)
활성 등급 CCR3:A
활성 등급 IC50:A
실시예 1-2
5-시아노-2-(3,5-디클로-페녹시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[2-(2,5-디옥소-피롤리디-1-닐)-에틸]-벤젠설폰아미드
(1) 5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure 112005053336571-PCT00017
무수 CH2Cl2(3ml)내의 N 1 , N 1 -디메틸-에탄-1,2-디아민(74.0mg, 0.84mmol) 및 Et3N의 용액에 무수 CH2Cl2(6ml)내의 5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐설포닐클로라이드(90%, 282mg, 0.7mmol)용액이 적가되었다. 결과 용액은 1시간 동안 실온에서 교반되었다. CH2Cl2(60ml)가 첨가되었고 상기 혼합물은 물 및 염수로 세척되고 MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되었고, 상기 잔류물은 크로마토그래피 컬럼(CH2Cl2/CH3OH=10:1)에 의해 정제되어 백색 고체(220mg, 75.9%)인 5-시아노-2-(3,5-디클로-페녹시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠설폰아미드가 생성되었다: HPLC-MS(ESI): 측정치:C19H21Cl2N3O4S[M+H]+414, 이론치:414
(2) 1-(2-브로모-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
Figure 112005053336571-PCT00018
CH3CN(20ml)내의 디하이드로-퓨란-2,5-디온(396mg, 4.00mmol) 및 1,2-디브로모-에탄(1.50g, 8.00 mmol)의 혼합물에 K2CO3(829mg, 6.00mmol)이 실온에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 하룻밤 동안 환류 교반되고, 상기 용매는 증발되었다. 상기 혼합물은 EtOAc(150ml)로 희석되고 물, Na2CO3 포화 수용액 및 염수로 세척되었으며 MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되어 1-(2-브로모-에틸)-피롤리딘-2,5-디온ㅇ이 생성되었고(580mg, 70.4%), 이것은 추가적인 정제단계 없이 다음 단계에 사용되었다.
(3) 5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아미드
Figure 112005053336571-PCT00019
무수 DMF(2ml)내의 5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-N-(2-디메틸아미노-에 틸)-벤젠설폰아미드(41.4mg, 0.1mmol)용액에 1-(2-브로모-에틸)-피롤리딘-2,5-디온(30.9mg, 0.15mmol) 및 NaH(60%, 6.00mg, 0.15mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 90℃에서 8시간 동안 교반되었다. 실온에서 냉각된 후, 상기 용매는 증발되었다. 상기 혼합물은 EtOAc(60ml)로 희석되고 염수로 세척되었고, MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되었고 잔류물은 제조용 TLC(CH2Cl2/CH3OH=20/1)에 의해 정제되어 5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아미드(44mg, 81.6%)을 얻었으며, 유리 염기는 디옥산내에서 4N HCl에 의해 HCl 염으로 전환되었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3);δ2.76(4H,s), 2.85(6H,s), 3.56(4H,br,s), 3.74-3.80(2H,m), 3.94(2H,br,s), 7.01(1H,d,J=8.64Hz), 7.09(2H,s), 7.33(1H,s), 7.81(1H,d,J=8.64Hz), 8.21(1H,s);HPLC-MS(ESI); 측정치: C23H24Cl2N4O5S.HCl[M+H]+539, 이론치:539
분자량:575.90
녹는점:
활성 등급 CCR3:A
활성 등급 IC50:A
실시예 1-3
4-(3,5-디클로로-페녹시)-3-[(3S)-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-1-설포닐]- 벤조나이트릴
(1)[(2S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112005053336571-PCT00020
무수 THF(20ml)내에서 (2S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닉산(4.16g,12.3mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로젠 클로라이드(2.83g 14.8mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.99g 14.8mmol) 및 Et3N(5.14ml, 36.9mmol)의 혼합물에 아미노-아세트산 에틸 에스테르 하이드로젠 클로라이드(1.72g, 12.3mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 유기용매는 진공하에서 증발되었고, 잔류물은 EtOAc로 희석되었다. 상기 유기층은 0.5N HCl, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 세척되었고, MgSO4로 건조되었다. 상기 유기층은 농축되어 노란 끈적이는 오일인 [(2S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(5.10g, 97.9%)이 생성되었다:HPLC-MS(ESI): 측정치: C23H25N3O5[M+H]+424, 이론치:424.
(2) [(2S)-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-아세트산 에틸 에스 테르
Figure 112005053336571-PCT00021
무수 MeOH(70ml)의 10% Pd/C(0.50g) 부유액에 무수 MeOH(30ml)내의 [(2S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(5.10g, 17.6mmol) 용액이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 수소화합기(hydrogenator)내의 H2 1기압하에서 교반되었다. 셀라이트 패드(celite pad)로 모든 입자가 제거된 후, 상기 여과액은 진공하에서 농축되어 오일인 [(2S)-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(3.26g, 91.6%)가 생성되었다:HPLC-MS(ESI): 측정치: C15H19N3O3[M+H]+290, 이론치:290
(3) (3S)-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-2,5-디온
Figure 112005053336571-PCT00022
무수 MeOH내의 [(2S)-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르(3.25g, 11.2mmol) 및 Et3N의 용액을 가열시켜 하룻밤 동안 환류시켰다. 결과물인 백색 침전물은 수집되고 건조되어 (3S)-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-2,5-디온(1.80g, 65.9%):HPLC-MS(ESI): 측정치: C13H13N3O2[M+H]+244, 이론치:244
(4) 3-(피페라진-(2S)-일메틸)-1H-인돌
Figure 112005053336571-PCT00023
무수 THF(10ml)내의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.19g, 5.08mmol)의 부유액에 THF(10ml)내의 (3S)-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-2,5-디온(0.30g 1.23mmol)용액이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 하룻밤 동안 75℃에서 교반되고 실온에서 냉각되었다. 물 0.19ml, 4N NaOH 수용액 0.19ml 및 물 0.58ml은 연속하여 0℃에서 상기 혼합물에 첨가되었다. 상기 결과물 백색 침전물은 셀라이트 패드로 여과되었고 상기 여과액은 진공하에서 농축되어 노란 오일인 3-(피페라진-(2S)-일메틸)-1H-인돌(0.26g, quant.)를 얻었다:HPLC-MS(ESI): 측정치: C13H17N3[M+H]+216, 이론치:216
(5) 4-(3,5-디클로로-페녹시)-3-[(3S)-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴
Figure 112005053336571-PCT00024
무수 THF(2ml)내의 3-(피페라진-(2S)-일메틸)-1H-인돌(33.0mg, 0.15mmol) 및 디이소프로필-에틸 아민(0.08mL, 0.46mmol)에 5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-벤젠-설포닐 클로라이드(50.0mg, 0.14mmol)이 소량씩 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 진공하에서 증발되었다. 잔류물은 제조용 TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)에 의해 두 번 정제되어, 백색 고체인 4-(3,5-디클로로-페녹시)-3-[(3S)-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴(6.20mg, 7.5%)이 생성되었다
1H NMR(300MHz, CDCl3);δ2.56-3.07(7H,m), 3.71-3.75(1H,d,J=10.9Hz), 3.83-3.86(1H,d,J=11.1Hz), 6.98(2H,d,J=1.7Hz), 7.04-7.05(1H,d,J=2.3Hz), 7.10-7.15(1H,t,J=7.0Hz), 7.20-7.25(1H,t,J=7.0Hz), 7.28-7.29(1H,t,J=1.9Hz), 7.37-7.40(1H,d,J=7.9Hz), 7.55-7.58(1H,d,J-7.5Hz), 7.75-7.78(1H,dd,J=2.1,8.7Hz), 8.09(1H,br), 8.28-8.29(1H,d,J=2.1Hz);HPLC-MS(ESI); 측정치: C26H22Cl2N4O5S[M+H]+541, 이론치:541
분자량:541.46
녹는점:128-129℃
활성 등급 CCR3:A
활성 등급 IC50:A
실시예 1-4
4-(3,5-디클로로페녹시)-3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페라지닐]설포닐}벤조나이트릴 하이드로클로라이드
(1) 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005053336571-PCT00025
톨루엔(40ml) 내의 2,3-디브로모-프로피온산 메틸 에스테르 및 Et3N(5.80ml, 41.6mmol)의 예열된 용액에 N,N'-디벤질-에탄-1,2-디아민(4.90ml, 20.8mmol)이 적가 되었다. 결과물인 백색의 슬러리는 가열되어 맑은 용액으로 환류되고, 상기 용액은 하룻밤 동안 환류 교반되었다. 실온에서 냉각된 후, 상기 반응 혼합물은 2N HCl(ca.500ml)로 추출되고, 상기 추출액은 4N NaOH로 중화되었다. 수용층은 EtOAc로 세 번 추출되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되고 MgSO4로 건조된 후 농축되어 무색 오일인 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(5.73g, 84.8%)가 생성되었다:HPLC-MS(ESI): 측정치: C20H24N2O2[M+H]+325, 이론치:325
(2) (1,4-디벤질-피페라진-2-일)-메탄올
Figure 112005053336571-PCT00026
리튬 알루미늄 하이드라이드(1.54g, 40.6mmol)의 부유액에 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(3.00g, 9.25mmol)이 실온에서 적가되었다. 상기 반응 혼합물은 3시간 동안 환류 교반되었다. 0℃에서 냉각된 후, 물 1.5ml, 4N NaOH 수용액 1.5ml 및 물 4.5ml가 연속 첨가되었다. 상기 혼합물은 1시간 동안 교반된 후 백색의 침전물은 셀라이트 패드로 여과되었다. 상기 여과액은 진공하에서 농축되어 노란색 오일인 (1,4-디벤질-피페라진-2-일)-메탄올(2.74g, quant.)이 생성되었다:HPLC-MS(ESI): 측정치: C19H24N2O[M+H]+297, 이론치:297
(3) 1,4-디벤질-2-클로로메틸-피페라진
Figure 112005053336571-PCT00027
CCl4(30ml)내의 티오닐 클로라이드(1.63ml, 22.4mmol)의 용액에 CCl4내의 (1,4-디벤질-피페라진-2-일)-메탄올(2.74g,9.25mmol)용액이 10분내에 적가되었다. 상기 생성된 부유액은 77℃에서 2시간 동안 교반되었다. 실온에서 냉각된 후, 얼음물 20ml가 첨가되었고, 상기 수용액 층은 유기 용매로부터 분리되었다. 수용액 층의 PH는 4N NaOH 수용액을 이용하여 12로 조절되고 CHCl3로 세 번 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 MgSO4로 건조되고 크로마토그래피 컬럼에 의해 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH=30/1)상에서 정제된 갈색 오일로 농축되어 1,4-디벤질-2-클로로메틸-피페라진(3.08g, 95%, HPLC 분석으로 얻은 ca.순도 90%)이 생성되었고, 상기 화합물은 추가적인 정제단계 없이 다음 단계에 사용되었다:HPLC-MS(ESI): 측정치: C19H23ClN2[M+H]+315, 이론치:315
(4) 1,4-디벤질-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피페라진
Figure 112005053336571-PCT00028
DMF(2ml)내의 1,2,4-트리아졸(48.3mg, 0.70mmol)의 수용액에 NaH(18.3mg, 0.76mmol)이 첨가되었다. 10분 교반된 후, 1,4-디벤질-2-(클로로메틸)피페라진(200mg, 0.64mmol) 및 KI(156mg, 0.70mmol)이 상기 혼합물에 첨가되었다. 상기 혼합물은 60℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 MgSO4로 건조되고 여과된 후 진공하에서 농축되었다. 결과물인 잔류물은 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 NH-실리카 겔(Hex/AcOEt=1/4)상에서 정제되어 1,4-디벤질-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피페라진(220.0mg, 99.7%)이 생성되었다: HPLC-MS(ESI):HPLC-MS(ESI):측정치: C21H25N5[M+H]+348, 이론치:348.
(5) 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112005053336571-PCT00029
MeOH(3.0ml)내의 1,4-디벤질-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피레라진(206mg, 0.59mmol)의 용액에 1,4-디옥산 내의 4N HCl 및 Pd(OH)2(100mg)20 중량%가 소량씩 첨가되었다. 상기 혼합물은 풍선(balloon)을 이용하여 H2 대기하에서 하룻밤 동안 교반되었다. 촉매제는 셀라이트 패드를 통해 여과되었고, 상기 여과액은 진공하에서 농축되어 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피페라진 디하이드로클로라이드(122.9mg, 86.3%): HPLC-MC(ESI): 측정치: C7H13N5[M+H]+168, 이론치:168
(6) tert-butyl-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페라진카르복실레이트
Figure 112005053336571-PCT00030
CH2Cl2(3ml)내의 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피페라진 디하이드로클로라이드(104mg, 0.39mmol) 및 Et3N(157.7mg, 1.56mmol)의 현탁물에 [{[(tert-부톡시-카르보닐)옥시]아미노}(시아노)메틸]벤젠(106.5mg, 0.43mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 진공하에서 증발되었고, 잔류물은 크로마토그래피 컬럼의 실리카 겔(MeOH/CHCl3=1/50-1/10)상에서 정제되어 tert-butyl-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페라진카르복실레이트(50.9mg, 48.9%)가 생성되었다; 측정치: C11H20N6O2[M+H]+268, 이론치:268
(7) tert-부틸 4-{[5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐]설포닐}-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페라진카르복실레이트
Figure 112005053336571-PCT00031
THF(2ml)내의 tert-부틸 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페라진카르복실레이트(29.5mg, 0.11mmol) 및 디-이소프로필-에틸 아민(28.5mg, 0.22mmol)의 용액에 5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드(40.0mg, 0.11mmol)이첨가되었다. 상기 혼합물은 하룻밤 동안 50℃에서 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고 잔류물은 CHCl3로 희석되고 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 진공하에서 증발되고 잔류물은 제조용 TLC(MeOH/CHCl3=1/10)으로 정제되어 tert-부틸 4-{[5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐]설포닐}-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페라진카르복실레이트(42.5mg, 64.9%)이 생성되었다: HPLC-MS(ESI): 측정치: C25H26N6O5S[M+H]+593, 이론치:593
(8) 4-(3,5-디클로로페녹시)-3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페라지닐]-설포닐}벤조나이트릴 하이드로클로라이드
Figure 112005053336571-PCT00032
CH2Cl2(1ml)내의 tert-부틸 4-{[5-시아노-2-(3,5-디클로로페녹시)페닐]설포닐}-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페라진카르복실레이트(37mg, 0.06mmol)에 1,4-디옥산내의 4N HCl이 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되 었다. 상기 용매는 진공하에서 증발되었고, 잔류물은 Et2O와 함께 분쇄되었고, 백색 고체는 여과에 의해 수집되어 4-(3,5-디클로로페녹시)-3-{[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페라지닐]-설포닐}벤조나이트릴 하이드로클로라이드(28.5mg,86.3%)가 생성되었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6):2.30-3.37(1H,m), 3.71(1H,t,J=12.9Hz), 4.01(2H,d,J=14.2Hz), 4.56(1H,dd,J=14.2,5.4Hz), 4.60-4.63(1H,m), 4.82(1H,dd,J=13.9,9.5Hz), 7.21(1H,d,J=8.5Hz), 7.40(2H,d,J=1.6Hz), 7.59(1H,t,J=3.5,1.6Hz), 7.68(1H,s), 8.05(1H,d,J=2.2Hz), 8.07(1H,s), 8.59(1H,s), 9.51(1H,br,s), 9.58(1H,br,s);HPLC-MS(ESI): 측정치: C25H26Cl2N6O5S[M+H]+494, 이론치:494
분자량:529.84
녹는점:177℃(분해)
활성 등급 CCR2:A
활성 등급 IC50:A
표 1에 보는 바와 같이 실시예 1-5 내지 -47의 화합물은 상기 실시예 1-1 내지 1-4에 기재된 바와 같은 절차 또는 통상적인 반응으로 합성되었다.
Figure 112005053336571-PCT00033
Figure 112005053336571-PCT00034
Figure 112005053336571-PCT00035
Figure 112005053336571-PCT00036
Figure 112005053336571-PCT00037
Figure 112005053336571-PCT00038
Figure 112005053336571-PCT00039
Figure 112005053336571-PCT00040
Figure 112005053336571-PCT00041
Figure 112005053336571-PCT00042
Figure 112005053336571-PCT00043
Figure 112005053336571-PCT00044
실시예 2-1
4-(3,5-디클로로-페녹시)-3-(피페리딘-4-설포닐)-벤조나이트릴
Figure 112005053336571-PCT00045
(1) HCl 수용액내의 3-아미노-4-(3,5-디클로로-페녹시)-벤조나이트릴(4.19g, 15mmol) 용액에 물(25ml)내의 NaNO2(1.14g, 16.5mmol)용액이 4℃이하에서 교반되면서 적가되었다. 첨가된 후, 상기 용액의 PH는 나트륨 아세테이트가 첨가되어 4로 되었다. 20분 동안 0℃에서 교반된 후, 상기 혼합물은 교반되면서 물(45ml)내의 포타슘 O-에틸디티오카르보네이트(4.81g, 30mmol)의 뜨거운 용액(80℃)에 첨가되었다. 상기 혼합물은 0.5시간 동안 80℃에서 교반되었다. 실온에서 냉각된 후, 상기 용액은 EtOAc로 추출되고, MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되어 디티오카르본산 S-[5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-페닐] 에스테르 O-에틸 에스테르가 생성되었고, 이것은 다른 정제단계 없이 다음 단계 반응에 사용되었다[5.50g, 66.8%(70% 순도)].
Figure 112005053336571-PCT00046
(2) 에탄올(20ml)내의 디티오카르본산 S-[5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-페닐] 에스테르 O-에틸 에스테르[5.50g, 10.2mmol(70% 순도)] 및 KOH(3.37g, 60.1mmol)의 혼합물은 1시간 동안 환류되었다. 실온에서 냉각된 후, 상기 용매는 증발되었다. 상기 나머지에 얼음물 30ml이 첨가되었다. 상기 혼합물의 PH는 아세트산이 첨가되어 4로 조절되었다. 상기 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 상기 추출물은 물 및 염수로 세척되고, MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되어 4-(3,5-디클로로-페녹시)-3-머캅토-벤조나이트릴이 생성되었고, 이것은 정제단계 없이 다음 반응에 사용되었다[3.20g, 75.5%(70% 순도)].
Figure 112005053336571-PCT00047
(3) CH2Cl2(30ml)내의 4-브로모-피페리딘;하이드로브로마이드(2.94g, 12mmol)의 현탁물에 NEt3(3.04g, 4.2ml, 30mmol)이 교반되면서 첨가되었다. 디-tert-부틸-디카르보네이트(3.14g, 14.4mmol)가 10분 후에 첨가되었다. 상기 혼합물은 3시간 동안 실온에서 교반되고 CH2Cl2(60ml)로 희석되었다. 상기 혼합물은 0,2N HCl 수용액, 5% NaHCO3 수용액 및 염수로 세척되고 MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되어 무색 용액인 4-브로모-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸이 생성되었으며, 이것은 다른 정제단계 없이 다음 단계에 사용되었다[2.60g, 69.5%(70% 순도)].
Figure 112005053336571-PCT00048
(4) 무수 DMF(8ml)내의 4-(3,5-디클로로-페녹시)-3-머캅토-벤조나이트릴 에스테르[338mg, 0.8mmol,(70% 순도)], 4-브로모-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸[362mg, 0.96mmol(70% 순도)] 및 K2CO3(552mg, 4mmol)의 혼합물은 95℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 증발되었고 잔류물은 EtOAc(100ml)로 희석되었다. 상기 혼합물은 염수로 세척되었고 유기층은 MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되어 4-[5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-페닐설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 생성되었고, 이것은 다른 정제단계 없이 다음 단계에 사용되었다[360mg, 56.3%(60% 순도)].
Figure 112005053336571-PCT00049
(5) CCl4(6ml) 및 CH3CN(6ml)의 혼합물 내의 4-[5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-페닐설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[320mg, 0.4mmol(60순도)] 용액에 물(12ml)내의 NaIO4(599mg, 2.80mmol) 및 RuCl3(41.5mg, 0.2mmol)의 용액이 첨가되었다. 상기 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되고, 상기 용매는 증발되었다. 잔류물은 EtOAc(100ml)로 희석되었다. 상기 혼합물은 물 및 염수로 세척되고 MgSO4로 건조되었다. 상기 용매는 증발되고 조생성물(crude product)은 제조용 TLC(EtOAC/헥산=1:1)에 의해 정제되어 4-[5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-벤젠-설포닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(50.0mg, 24.4%)가 생성되었다:HPLC-MS(ESI):측정치: C23H24Cl2N2O5S[M+H]+511, 이론치:511.
Figure 112005053336571-PCT00050
(6) CH2Cl2(1ml)내의 4-[5-시아노-2-(3,5-디클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(30mg, 0.06mmol)용액에 4N HCl(디옥산 내에 있음, 0.6ml)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 1시간 반 동안 실온에서 교반되었다. 상기 생성된 백색 침전물은 여과되어 수집되었고 진공하에서 건조되어 4-(3,5-디클로로-페녹시)-3-(피페리딘-4-설포닐)-벤조나이트릴; 하이드로클로라이드(23mg, 87.6%)가 생성되었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 1.72-1.77(2H, ddm, J=13.4Hz, J=3.78Hz), 2.03-2.09(2H,ddm,J=13.4Hz,J=3.78Hz), 3.09(2H,br,S), 3.18(2H,br,S), 4.94(1H,q,J=3.78Hz), 7.54(1H,d,J=9.03Hz), 7.96(2H,s), 8.70(1H,s), 8.76(1H,s), 8.46(1H,s), 8.83(1H,br,S), 9.14(1H,br,S); HPLC-MS(ESI):측정치: C18H17Cl3N2O3S[M+H]+411,이론치:411.
분자량: 447.77
녹는점: 220-226℃(분해)
활성 등급 CCR3:C
활성 등급 IC50:C
실시예 3-1
N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥-3-일)-2-(3,5-디클로로-페닐설파닐)-5-니트로-벤젠설폰아미드
Figure 112005053336571-PCT00051
(1) THF내의 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥-3-일아민 이하이드로젠 클로라이드(44.9mg, 0.205mmol)의 현탁물에 NaH(60%, 41.0mg, 1.03mmol)이 소량씩 첨가되고, 상기 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 그리고나서 교반된 혼합물은 THF내의 2-클로로-5-니트로-벤젠설포닐 클로라이드(52.5mg, 0.205mmol) 용액에 0℃에서 적가되었다. 결과물인 상기 혼합물은 2시간 동안 0℃에서 교반되었다.
(2) 얼음 욕조를 제거한 후, NaH(60%, 9.80mg, 0.246mmol)은 상기 혼합물에 첨가된 다음, 3,5-디클로로-벤젠티올(44.0mg, 0.246mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되고 진공하에서 농축되었다. 잔류물은 EtOAc에 의해 희석되고 물, 1N NaOH 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 MgSO4로 건조되고 진공하에서 농축되어 조생성물이 생성되었다. 상기 조화합물(crude compound)은 제조용 TLC에 의해 정제되어 백색 가루인 N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥-3-일)-2-(3,5-디클로로-페닐-설파닐)-5-니트로-벤젠설폰아미드(41.3mg, 41.3%)가 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.48-1.59(1H,m), 1.61-1.73(1H,m), 1.75-1.83(2H,m), 2.5
4-2.61(1H,m), 2.64-2.82(2H,m), 2.85-2.90(2H,t,J=7.5Hz), 3.19-3.27(1H,dd,J=9.4,14.1Hz), 3.42-3.46(1H,m), 7.13-7.16(1H,d,J=8.9Hz), 7.39-7.40(2H,d,J=1.9Hz), 7.52-7.53(1H,t,J=1.9Hz), 8.18-8.22(1H,dd,J=2.6,8.9Hz), 8.87-8.88(1H,d,J=2.5Hz);HPLC-MS(ESI): 측정치: C19H19Cl2N3O4S2[M+H]+488, 이론치:488.
분자량: 488.41
녹는점:256℃
본 발명의 벤젠설폰아마이드 유도체들은 CCR3(CC 타입 케모카인 수용체 3) 길항 활성을 가지고 CCR3 활성과 관련된 질환들의 예방 및 치료, 특히 천식, 아토피 피부염, 알레르기성 비염 및 다른 염증성/면역성 이상들을 치료하는데 유용할 수 있다.

Claims (17)

  1. X는 O 또는 S를 나타내고;
    R1은 수소, 할로겐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1 -6 알콕시 카르보닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, C1 -6 알카노일, 페닐, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, 수산기, 나이트로, 시아노, C1 -6 알콕시 카르보닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, C1 -6 알카노일, 페닐, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
    R3는 수소, 할로겐, 수산기, 나이트로, 시아노, 아미노, 카르복시, 테트라조일, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐, Cl-6 알카노일, C1 -6 알카노일 아미노, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R4는
    Figure 112005053336571-PCT00052
    Figure 112005053336571-PCT00053
    을 나타내고;
    여기서 R40은 모노- 또는 다이- 옥소(oxo), 아미노, (C1 -6 알킬) 아미노 및 다이(C1-6 알킬) 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 치환체를 선택적으로 가지는 7-옥사-바이사이클로[4.1.0] 헵트-3-일(yl), 또는 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자로 구성된 5에서 9원(membered) 포화 헤테로사 이클릭 링이고 선택적으로 수산기, 아미노기, 옥소 및 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1에서 3 치환체를 가지는 피로리디닐 또는 피페리디닐로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R41은 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 또는 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C5 -8 사이클로알킬을 나타내거나
    또는
    R40 및 R41은 인접한 N 원자와 함께 O에 의하여 선택적으로 개입된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
    R42는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 적어도 하나의 수산기에 의하여 치환된 C5 -8 사이클로알킬이고 게다가 수산기, 아미노기, 옥소 및 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 선택적으로 하나 또는 두 치환체를 나타내거나
    또는
    R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 NH 또는 O에 의하여 선택적으로 개입된 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 치환된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성 할 수 있고;
    R41 이 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬 또는 다이(C1-6 알킬)아미노일 때, R42는 수산기 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬렌인 조건을 가지며;
    R43은 수소, 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R44는 수소, 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
    R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 치환된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 때 R44는 수산기 치환된 C1 -6 알킬 또는 카르복실기에 의하여 치환된 C1 -6 알킬인 조건을 가지며;
    R45, R47, R49 및 R50은 독자적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내며;
    R46 및 R48은 독자적으로 수산기 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌을 나타내며;
    n은 1부터 3에서 선택된 정수를 나타내며;
    m은 0부터 3에서 선택된 정수를 나타내며;
    R51은 수소, C1 -6 알킬, 또는 NH 또는 O에 의하여 선택적으로 개입된 5에서 8원 포화 고리를 나타내고;
    R52는 수소, C1 -6 알콕시 카르보닐, 또는 카르복실기, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬설포닐)아미노, N-(C1 -6 알카노일)아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, 테트라조릴, 트리아조릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 이도릴, 이소인도릴, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
    R51 및 R52가 동시에 수소일 때, R3는 테트라조릴 또는 C1 -6 알카노일 또는 R51 이 수소 또는 C1 -6 알킬일 때, R52는 수소이외의 다른 것인 조건을 가지며,
    R61 및 R62는 독자적으로 수소 또는 수산기, 카르복실, 페닐 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
    R71은 수소, 또는 아미노기, 수산기, 카르복실, 모노- 또는 다이-옥소에 의 하여 선택적으로 치환된 피로리디닐 또는 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R72는 수소, 카르복실, C1 -6 알카노일, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 수산기, 카르복실, 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
    Z1은 p가 1 또는 2의 정수인 -[CH2]p를 나타내며;
    R81은 수소, C1 -6 알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R82는 수소, 수산기, 카르복실 또는 수산기, 아미노 또는 카르복실기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R83은 수소, 수산기, 카르복실 또는 수산기, 아미노 또는 카르복실기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
    R81이 수소일 때 R82 또는 R83은 수소외의 다른 것인 조건을 가지며;
    Z2는 q가 0에서 3에서 선택된 정수인 -[CH2]q를 나타내며;
    R91은 수소, 또는 페닐기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R111은 수소, 카르복실, C1 -6 알콕시 카르보닐, C1 -6 알카노일, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 (C1 -6 알콕시, 또는 수산기, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐, 아미노, (Cl-6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬설포닐)아미노, N-(C1 -6 알카노일)아미노, C1-6 알콕시 카르보닐, 테트라조릴, 트리아조릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 이도릴, 이소인도릴, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 Cl-6 알킬을 나타내고;
    A링은 질소 원자 NA가 단지 헤테로 원자인 3에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 나타내며;
    B링은 질소 원자 NB가 단지 헤테로 원자인 3에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 나타내며;
    C링 및 D링은 같이 7에서 15원 다이아자바이사이클릭 링을 형성하고;
    E링은 질소 원자 NE가 단지 헤테로 원자인 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭
    링을 나타내는 하기 화학식(I)의 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 염.
    Figure 112005053336571-PCT00054
  2. 제1항에 있어서, 상기 R4는
    Figure 112005053336571-PCT00055
    Figure 112005053336571-PCT00056
    여기서, R40은 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 및 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일, 모노- 또는 다이-옥소로 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일, -2-일, -3-일, 또는 -4-일, 모노- 또는 다이-옥소로 선택적으로 치환된 헥사하이드로아제핀-1-일, -2-일, -3-일, -4-일, 및 아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 가지는 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R41은 수소, 사이클로펜틸, 또는 아미노기, C1 -6 알킬 아미노, 다이(C1 -6 알킬)아미노, 또는 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
    R42는 모노 또는 다이 하이드록시에 의하여 치환된 카르복실기 또는 사이클로카르복실기에 의하여 치환된 C1 -4 알킬렌을 나타내고,
    R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
    R41 이 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노, 또는 다이(C1-6 알킬)아미노에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬일 때, R42는 수산기 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬렌인 조건을 가지며;
    R43은 수소 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R44는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
    R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 링을 형 성할 때 R44는 수산기 치환된 C1 -6 알킬 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬인 조건을 가지며;
    R45, R47, R49 및 R50은 독자적으로 수소 또는 메틸 또는 에틸을 나타내며;
    R46 및 R48은 독자적으로 수산기 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌을 나타내며;
    R51은 수소, 사이클로펜틸, 메틸 또는 에틸을 나타내며;
    R52는 메톡시카르보닐 또는 카르복시, 아미노, 메톡시카르보닐, 메탄설포닐아미노, 아세타미도, 인도릴, 테트라조릴, 1,2,3-트리아조릴, 1,2,4-트리아조릴, 1,2,5-트리아조릴, 1,3,4-트리아조릴, 피로리딘-1-일, 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 또는 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R51및 R52는 독자적으로 벤질 또는 펜에틸(phenethyl)을 나타내고;
    R72는 수소, 카르복실, C1 -6 알카노일, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 수산기, 카르복실, 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
    R81은 수소, 메톡시카르보닐 또는 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 또는 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R82는 수소, 수산기, 또는 수산기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R83은 수소, 수산기, 또는 카르복시기를 나타내고, R82 및 R83 이 동시에 수소일 때 R81은 수소외의 다른 것 또는 R81 및 R83 이 동시에 수소일 때 R82는 수소 외의 다른 것인 조건을 가지며;
    R91은 벤질 또는 펜에틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 화학식(I)의 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 염.
  3. R1은 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 나이트로를 나타내고;
    R2는 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 나이트로를 나타내며;
    R3는 아세틸, 시아노 또는 테트라조릴을 나타내고;
    R4는
    Figure 112005053336571-PCT00057
    을 나타내며;
    여기서 R40은 모노- 또는 다이- 옥소(oxo), 아미노, (C1 -6 알킬) 아미노 및 다이(C1-6 알킬) 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 치환체를 선택적으로 가지는 7-옥사-바이사이클로[4.1.0] 헵트-3-일(yl), 또는 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자로 구성된 5에서 9원(membered) 포화 헤테로사 이클릭 링이고 선택적으로 수산기, 아미노기, 옥소 및 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1에서 3 치환체를 가지는 피로리디닐 또는 피페리디닐로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R41은 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 또는 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C5 -8 사이클로알킬을 나타내거나
    또는
    R40 및 R41은 인접한 N 원자와 함께 O에 의하여 선택적으로 개입된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
    R42는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 적어도 하나의 수산기에 의하여 치환된 C5 -8 사이클로알킬이고 게다가 수산기, 아미노기, 옥소 및 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 선택적으로 하나 또는 두 치환체를 나타내거나
    또는
    R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 NH 또는 O에 의하여 선택적으로 개입된 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 치환된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성 할 수 있고;
    R41 이 수소, 아미노기, C1 -6 알킬아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬 또는 다이(C1-6 알킬)아미노일 때, R42는 수산기 치환된 C1 -6 알킬렌, 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬렌인 조건을 가지며;
    R43은 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R44는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
    R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 치환된 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 때, R44는 수산기 치환된 C1 -6 알킬 또는 카르복실기에 의하여 치환된 C1 -6 알킬인 조건을 가지며;
    R45, R47, R49 및 R50은 독자적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내며;
    R46 및 R48은 독자적으로 수산기 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌을 나타내며;
    n은 1부터 3에서 선택된 정수를 나타내며;
    m은 0부터 3에서 선택된 정수를 나타내며;
    R51은 수소, C1 -6 알킬, 또는 NH 또는 O에 의하여 선택적으로 개입된 5에서 8원 포화 고리를 나타내고;
    R52는 수소, C1 -6 알콕시 카르보닐, 또는 카르복실기, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬설포닐)아미노, N-(C1 -6 알카노일)아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 테트라조릴, 트리아조릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 이도릴, 이소인도릴, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
    R51 및 R52가 동시에 수소일 때, R3는 테트라조릴 또는 C1 -6 알카노일 또는 R51 이 수소 또는 C1 -6 알킬일 때, R52는 수소이외의 다른 것인 조건을 가지며,
    R61 및 R62는 독자적으로 수소 또는 수산기, 카르복실, 페닐 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
    R71은 수소, 또는 아미노기, 수산기, 카르복실, 모노- 또는 다이-옥소에 의 하여 선택적으로 치환된 피로리디닐 또는 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R72는 수소, 카르복실, C1 -6 알카노일, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 수산기, 카르복실, 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
    Z1은 p가 1 또는 2의 정수인 -[CH2]p를 나타내며;
    R81은 수소, C1 -6 알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R82는 수소, 수산기, 카르복실 또는 수산기, 아미노 또는 카르복실기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R83은 수소, 수산기, 카르복실 또는 수산기, 아미노 또는 카르복실기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
    R81이 수소일 때 R82 또는 R83은 수소외의 다른 것인 조건을 가지며;
    Z2는 q가 0에서 3에서 선택된 정수인 -[CH2]q를 나타내며;
    R91은 페닐기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R111은 수소, 카르복실, C1 -6 알콕시 카르보닐, C1 -6 알카노일, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 (C1 -6 알콕시, 또는 수산기, 모노-, 다이-, 또는 트리- 할로겐, 아미노, (Cl-6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬설포닐)아미노, N-(C1 -6 알카노일)아미노, C1-6 알콕시 카르보닐, 테트라조릴, 트리아조릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 이도릴, 이소인도릴, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 Cl-6 알킬을 나타내고;
    A링은 질소 원자 NA가 단지 헤테로 원자인 3에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 나타내며;
    B링은 질소 원자 NB가 단지 헤테로 원자인 3에서 8원 포화 헤테로사이클릭 링을 나타내며;
    C링 및 D링은 같이 7에서 12 원 다이아자바이사이클릭 링을 형성하고;
    E링은 질소 원자 NE가 단지 헤테로 원자인 5에서 8원 포화 헤테로사이클릭
    링을 나타내는 하기 화학식(I-b)의 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 염.
    Figure 112005053336571-PCT00058
  4. R1은 불소, 염소, 또는 브롬을 나타내고;
    R2는 불소, 염소, 또는 브롬을 나타내며;
    R3는 시아노를 나타내고;
    R4는
    Figure 112005053336571-PCT00059
    Figure 112005053336571-PCT00060
    Figure 112005053336571-PCT00061
    을 나타내고;
    여기서, R40은 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 및 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일, 모노- 또는 다이-옥소로 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일, -2-일, -3-일, 또는 -4-일, 모노- 또는 다이-옥소로 선택적으로 치환된 헥사하이드로아제핀-1-일, -2-일, -3-일, -4-일, 및 아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 가지는 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R41은 수소, 사이클로펜틸, 또는 아미노기, C1 -6 알킬 아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 또는 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고,
    R42는 모노 또는 다이 하이드록시에 의하여 치환된 카르복실기 또는 사이클로카르복실기에 의하여 치환된 C1 -4 알킬렌을 나타내고,
    R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고;
    R43은 수소 또는 수산기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R44는 수산기 또는 카르복실기에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내며;
    R41 및 R42는 인접한 N 원자와 함께 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 링을 형성할 때 R44는 수산기 치환된 C1 -6 알킬 또는 카르복실기 치환된 C1 -6 알킬인 조건을 가지며;
    R45, R47, R49 및 R50은 독자적으로 수소 또는 메틸 또는 에틸을 나타내며;
    R46 및 R48은 독자적으로 수산기 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬렌을 나타내며;
    R51은 수소, 사이클로펜틸, 메틸 또는 에틸을 나타내며;
    R52는 메톡시카르보닐 또는 카르복시, 아미노, 메톡시카르보닐, 메탄설포닐아미노, 아세타미도, 인도릴, 테트라조릴, 1,2,3-트리아조릴, 1,2,4-트리아조릴, 1,2,5-트리아조릴, 1,3,4-트리아조릴, 피로리딘-1-일, 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 또는 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R51및 R52는 독자적으로 벤질 또는 펜에틸(phenethyl)을 나타내고;
    R72는 수소, 카르복실, C1 -6 알카노일, 아미노, (C1 -6 알킬)아미노, 다이(Cl-6 알킬)아미노, N-(C1 -6 알킬)아미노 카르보닐, 수산기, 카르복실, 또는 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 모노-, 다이- 또는 트리-할로겐, 모노- 또는 다이-옥소에 의하여 선택적으로 치환된 피로리디닐, 또는 피페리디닐에 의하여 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시를 나타내고;
    R81은 수소, 메톡시카르보닐 또는 2-옥소 피로리딘-1-일, 2,5-다이옥소 피로리딘-1-일 , 2-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-3-일, 4-옥소 피페리딘-1-일, 2-옥소 피페리딘-6-일, 2,5-다이옥소 피페리딘-1-일, 2,6-다이옥소 피페리딘-1-일, 또는 2,6-다이옥소 피페리딘-3-일에 의하여 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R82는 수소, 수산기, 또는 수산기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R83은 수소, 수산기, 또는 카르복시기를 나타내고, R82 및 R83 이 동시에 수소일 때 R81은 수소외의 다른 것 또는 R81 및 R83 이 동시에 수소일 때 R82는 수소 외의 다른 것인 조건을 가지며;
    R91은 벤질 또는 펜에틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 화학식(I-b)의 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식의 벤젠설폰아마이드 유도체는 3-(1-벤질-헥사하이드로-피로로(pyrrolo)[3,4-b]피롤-S-설포닐)-4-(3,5-디클로로-페녹시)-벤조나이트릴;
    N-{4-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페라진-2-일메틸}-메탄설포나마이드;
    N-{4-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페라진-2-일메틸} -아세트아마이드;
    N-{1-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페라진-2-일메틸}-메탄설포나마이드;
    N-{1-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-피페라진-2-일메틸}-아세트아마이드;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[(3R)-(2-하이드록시-에틸아미노)-피로리딘-1-설포닐]- 벤조나이트릴;
    3-(2-아미노메틸-피페라진-1-설포닐)-4-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤조나이트릴 다이하이드로클로라이드;
    1-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-[1,4]다이아제판-2- 카르복실 산 메틸 에스테르;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[3(S)-(lH-인돌-3-일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[2(S)-(lH-인돌-3-일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[2-(2,5-다이옥소 피로리딘-(l일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴;
    N-{1-[5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설포닐]-[1,4]다이아제판-2-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    1-[4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-(피페라진-1-설포닐)-페닐]-에탄온;
    (R)-N-(l-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설폰아마이드;
    (S)-N-(l-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤젠설폰아마이드;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-{4-[(2S)-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피로리딘-1-일]-피페리딘-1-설포닐}-벤조나이트릴;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-(3-테트라졸-2-일메틸-피페라진-1-설포닐)-벤조나이트릴;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페라진-1-설포닐)-벤조나이트릴;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페라진-1-설포닐)-벤조나이트릴;
    5-시아노-2-(3,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-[2-(2,5-다이옥소-피로리딘-1-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[3-(2,5-다이옥소-피로리딘-1-일메틸)-피페라진-1-설포닐]-벤조나이트릴;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-[3-(2,5-다이옥소-피로리딘-1-일메틸)-4-피로리딘-1-일-피페리딘-1-설포닐]-벤조나이트릴;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-{4-[(2S)-하이드록시메틸-피로리딘-1-일]-피페리딘-1-설포닐}-벤조나이트릴;
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3-{(2S)-[(2S)-하이드록시메틸-피로리딘-1-일메틸]-피로리딘-1-설포닐}-벤조나이트릴;
    N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-(3,5-다이클로로-페닐설파닐) -5-나이트로-벤젠설폰아마이드; 및
    4-(3,5-다이클로로-페녹시)-3- (피페리딘-4-설포닐)-벤조나이트릴로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 생리적으로 수용가능한 염.
  6. 활성 성분으로 제1항의 상기 화학식(I)의 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 생리적으로 수용가능한 염을 포함하는 약제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약은 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 첨가제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화학식(I)의 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 생리적으로 수용가능한 염은 CCR3 길항체인 것을 특징으로 하는 약제.
  9. 제6항에 있어서, 상기 약은 염증성 이상 또는 질환의 치료 및/또는 예방용인 것을 특징으로 하는 약제.
  10. 제6항에 있어서, 상기 염증성 이상 또는 질환은 천식, 비염, 알레르기 질환 및 자가면역 병으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제6항에 있어서, 상기 약은 HIV, 폐 육아종 및 알츠하이머 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 약제.
  12. CCR3 관련 이상 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 약의 제조에서 제1항 내지 제5항의 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 생리적으로 수용가능한 염의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 이상 또는 질환은 염증성 또는 면역조절 이상 또는 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제12항에 있어서, 상기 이상 또는 질환은 천식, 비염, 알레르기 질환 및 자가면역 병으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제12항에 있어서, 상기 이상 또는 질환은 HIV, 폐 육아종 및 알츠하이머 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제12항에 있어서, 상기 벤젠설폰아마이드 유도체, 그것의 호변체 또는 입체 이성질체 또는 그것의 생리적으로 수용가능한 염은 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 첨가제로 제제화되는 것을 특징으로 하는 용도.
  17. CCR3-길항적으로 효과적인 제1항 내지 제5항의 적어도 한 화합물의 투여에 의하여 인간 및 동물에서 염증성 또는 면역조절성 이상 또는 질환을 조절하는 방법.
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