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KR20060008300A - Ｃｄ26에 의해 절단될 수 있는 ｈｉｖ 프로드럭 - Google Patents

Ｃｄ26에 의해 절단될 수 있는 ｈｉｖ 프로드럭 Download PDF

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KR20060008300A
KR20060008300A KR1020057017724A KR20057017724A KR20060008300A KR 20060008300 A KR20060008300 A KR 20060008300A KR 1020057017724 A KR1020057017724 A KR 1020057017724A KR 20057017724 A KR20057017724 A KR 20057017724A KR 20060008300 A KR20060008300 A KR 20060008300A
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KR
South Korea
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prodrug
alkyl
pro
acid
amino
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020057017724A
Other languages
English (en)
Inventor
허만 아우구스티누스 데 코크
피에트 톰 베르트 파울 위거린크
잔 발자리니
Original Assignee
티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 filed Critical 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Publication of KR20060008300A publication Critical patent/KR20060008300A/ko
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Abstract

본 발명은 디펩티딜-펩티다아제, 더욱 바람직하게, DPPIV(디펩티딜 아미노펩티다아제 IV)로도 공지되어 있는 CD26에 의해 절단될 수 있는, 치료 화합물과 펩티드의 컨쥬게이트인 신규한 프로드럭을 제공한다. 본 프로드럭은 화학식(I)의 화합물, 그의 입체이성체 형태 및 염이다. 추가로 본 발명은 상기 프로드럭을 제조하는 방법 및 약제로서의 프로드럭의 용도를 제공한다:
Figure 112005052814098-PCT00020
상기 식에서,
n은 1 내지 5이고; Y는 프롤린, 알라닌, 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산 (L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 아지리딘카복실산, 글리신, 세린, 발린, 류신, 이소류신 및 트레오닌이고; X는 D- 또는 L-배위의 아미노산으로부터 선택되고; [Y-X]의 각 리피트에서 X 및 Y는 서로 독립적으로, 다른 리피트로부터 독립적으로 선택되고; Z는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹이고; R1은 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시C1-4알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬C1-4알킬옥시, 헤테로아릴옥시C1-4 알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시이고; R2는 아릴C1-4알킬이고; R3은 C1-10알킬, C2-6알케닐 또는 C3-7사이클로알킬C1-4알킬이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이다.

Description

ＣＤ26에 의해 절단될 수 있는 ＨＩＶ 프로드럭{HIV Prodrugs cleavable by CD26}
본 발명은 HIV 저해 화합물이 펩티드성 부위의 단백질 분해에 의해 방출되거나 활성화되는 HIV 저해 화합물의 프로드럭에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HIV 저해 화합물의 경구적 흡수율을 증가시키는 방법, HIV 저해 화합물의 혈청 단백질 결합, 혈액뇌장벽 투과 또는 용해도 및 생체이용성을 변화시키는 방법에 관한 것이다.
현대 약물 개발 기술(예: 배합 화학법, 초고속 스크리닝, 구조에 기반한 약물 고안)은 특이적이고 효능이 있는 약물 분자를 제공하고 있다. 그러나, 이들 신규한 화학적 구조물들은 공통적으로 바람직하지 못한 물리화학적 및 생물 약제학적 성질을 갖고 있다. 또한 신규한 치료제 개발시, 연구원들은 통상 물리화학적 성질에는 관심을 두지 않고 약리학적 및/또는 생물학적 성질에만 중점을 두고 있다. 그러나, 약물 분자의 물리화학적 성질(분해 상수, 용해도, 분배 계수, 안정성)은 그의 약리학적 및 생물 약제학적 작용에 현저하게 영향을 준다. 따라서, 약물 개발시 필요하다면 물리화학적 성질을 측정하고 변화시켜야 한다. 또한, 이미 시판되고 있는 현 다수의 약물 분자의 물리화학적 성질은 최상의 것은 아니다.
오늘날 약물 후보 물질은 빈번하게 수용성이 부족하거나 흡수성이 적절치 못하다는 문제로 중단되었고, 다수의 의약적 진보는 실현화되지 못한 상태로 남아있다. 여전하 다른 제품이 시판되고 있으나, 안정성 또는 효능에 기인한 그들의 전반적인 상업적 가능성을 인식하지 못하고 있다. 프로드럭은 이런 문제들을 해결할 수 있는 가능성을 갖고 있다. 본 기술은 프로드럭을 활성 형태의 약물로 선택적으로 생물학적으로 변환시키는 내인성 효소를 이용한다. 이 기술은 현존 약물 제품의 안정성 및 효능을 개선시키고 개발시 유망한 신규 약물 후보 물질을 활발하게 유지시키는 능력을 갖고 있다.
프로드럭은 대체로 생체내에서 활성인 모 약물의 방출을 위해 화학적 또는 효소적인 생물학적 형질변환을 요하는 약물 분자의 불활성 유도체이다. 프로드럭은 약물의 원치않는 성질을 극복하기 위하여 디자인되었다. 본 기술은 다양한 약물의 물리화학적, 생물 약제학적 및/또는 약동학적 성질을 개선시키기 위하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 프로드럭 그 자체는 생물학적으로 불활성이다. 따라서, 프로드럭은 약물 표적에 도달하자마자 현저한 효능을 얻기 위하여 모 약물로 전환되어야 한다.
일반적으로 프로드럭은 생체 막을 통한 약물의 침투를 개선시켜 약물 흡수를 개선시키고 약물의 작용 기간을 연장시키고(프로드럭으로부터 모 약물로의 저속 방출, 약물의 1차 대사 감소), 약물 작용을 표적화하고(예: 뇌 또는 종양 표적), 약물(즉, 시료(preparations), 점안제 등)의 수용성 및 안정성을 개선시키고, 국소적인 약물 전달(예: 진피 및 눈 약물 전달)을 개선시키고, 약물(예: 펩티드)의 화학 적/효소적 안정성을 개선시키거나, 약물의 부작용을 저하시키기 위하여 고안되었다.
이미 전환시키고자 하는 약물의 종류에 따라 다수의 프로드럭 기술이 개발된 상태이다. 이들 프로드럭 기술은 펩티드 및 펩티드유사물질(peptidomimetics)에 대한 사이클릭 프로드럭 화학, 3급 아민, 페놀 및 간섭(hindered) 알코올의 가용화 및 에스테르화에 대한 포스포노옥시메틸(POM) 화학을 일반적으로 포함한다. 또한 표적 기술은 전립선 암을 표적하기 위하여 사용되는 펩티드 또는 PSA (전립선 특이 항원)의 N-말단 포르밀 그룹을 절단하는, 박테리아의 펩티드데포밀라아제와 같은 특이 효소에 의해 절단될 수 있는 커플링 그룹에 의해 수행된다.
여러가지 이유에서 치료제와 펩티드 또는 아미노산의 커플링은 이미 수행되어 왔다. 안티센스-항원 분야에서 올리고뉴클레오티드 또는 삽입체(intercalators)를 펩티드에 컨쥬게이션시켜 치료제의 세포 흡수율을 증가시켜 왔다. 이 올리고뉴클레오티드 및 삽입체는 세포 침투 후 방출되지 않지만 프로드럭으로서 간주될 수 있다. 치료 화합물과 커플링하는 아미노산의 예로 간사이클로비르(gancyclovir)의 L-발릴 에스테르 프로드럭인 발간사이클로비르(Valgancyclovir)이고, 이는 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus) 감염 치료 및 예방에 사용된다. 경구로 투여된 후 프로드럭은 소장 및 간 에스터라제에 의해 간사이클로비르로 신속하게 전환된다. 최근에는 신규한 항-종양 벤조티아졸의 알라닌 및 리신 프로드럭이 연구된 바 있다. 뉴클레오시드 유사체의 아미노산 에스테르 프로드럭의 펩티드 캐리어-매개 막 이동이 이미 입증된 바 있다[Han et al. Pharm. Res. (1998) 15: 1154-1159; Han et alPhare. Res. (1998) 15: 1382-1386]. 실제로 약물의 생체이용성은 바람직하게 L-배위의, 아미노산을 포함하는 아미노산 프로드럭 유도체에 의해 매개될 수 있다는 것을 제시하는 것이다. L-발린은 소장내 흡착을 위해 아미노산의 β-탄소에 쇄 길이 및 분지(branching)에 대한 최적의 조합을 갖는 것처럼 보인다. hPEPT-1이 L-발린 에스테르 프로드럭의 전신 전달을 증가시키는 주요 흡수 경로에 관여한다고 밝혀졌다. 최근, hPEPT-1 트랜스포터는 유리 NH2, 카보닐 그룹 및 친지질성(lipophylic) 엔티티와의 최적의 상호작용을 필요로 하고, 표적 분자와의 몇몇 추가의 H-브릿지를 형성할 수 있다고 나타났다. L-발린-링크 뉴클레오시드 유사체 에스테르는 유효한 hPEPT-1 기질 활성의 요건을 충족시킬 수 있다[Friedrichsen et al. Eur. J. Pharm. Sci. (2002) 16: 1-13]. 그러나, 용해도 및 생체이용성을 개선시키기는 선행 기술을 통해서는 에스테라제에 의해 유리 치료제로 용이하게 다시 전환되기 때문에 아미노산이 주로 에스테르 결합을 통해 커플링된 유기 저분자의 아미노산 프로드럭만이(오직 하나의 아미노산만이 커플링됨) 밝혀졌다.
선행 기술의 문헌에는 아미노펩티다제(PCT 출원 W001/68145) 및 아미노트리펩티다제(PCT 출원 W002/00263)와 같은 다수의 프로테아제에 의한 프로드럭의 프로세싱이 기술되어 있다. PCT 출원 W099/67278에는 CD26/DPPIV에 의해 프로세싱될 때 활성화된 후 프로테아제를 불활성화시키는 CD26/DPPIV 저해제에 대한 표적 전략법이 기술되어 있다.
그러나 여전히 신규하고 좀더 우수한 대체 프로드럭 기술이 요구되고 있고, 배합 화학법 및 초고속 스크리닝을 통해 분자량이 높거나, log P [분배 계수]가 높거나, 수용성이 부족한 다수의 신규한 화합물이 계속하여 제조됨에 따라 이러한 요구는 계속적으로 증가되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 치료 화합물의 용해도 및/또는 생체이용성을 개선시키기 위하여 적용될 수 있는 신규한 프로드럭 기술을 제공한다. 본 발명은 그의 용해도 및/또는 생체이용성을 개선시키기 위하여 치료 화합물을 유도화하는 것을 포함한다. 본 발명은 CD26와 같은 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단될 수 있는, 펩티드성 부위와 치료 화합물의 컨쥬게이트를 제공한다. 이 기술은 또한 치료 화합물 D의 단백질 결합을 조절하고 포유 동물에서 특이 부위를 표적하기 위하여 사용될 수 있다. 특정 치료 화합물은 HIV 저해 화합물, 특히 HIV 프로테아제 저해 화합물, 더욱 특히 화학식(Ia)의 화합물이다.
본 발명은 약물의 용해도, 단백질 결합 및/또는 생체이용성을 조절하기 위한 신규한 프로드럭 기술 및 신규한 프로드럭을 제공한다. 본 발명에서 프로드럭은 디펩티딜-펩티다아제, 더욱 바람직하게 디펩티딜-펩티다아제 IV에 의해 절단될 수 있는, 치료 화합물 D 및 펩티드의 컨쥬게이트이다. 본 발명은 추가로 프로드럭 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 더욱 특이적으로 표적 약물을 표적하고, 뇌 및 임파선으로의 약물 전달을 변화, 특히 증진시키고/거나 혈장내에서의 약물 반감기를 연장시키기 위하여 프로드럭 기술을 제공한다.
일면으로 본 발명은 화합물 D의 프로드럭을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 치료 화합물 D는 펩티드 또는 단백질이 아니고 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 말단의 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함한다. 또는 다르게는 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하는 링커 Am에 결합한다. 프로드럭은 올리고펩티드에 결합된 치료 화합물 D을 포함하는 것을 특징으로 한다(여기에서, 올리고펩티드는 일반 구조식 H-[X-Y]n으로 구성되고, 여기에서, n은 1 내지 5이고, [X-Y]의 각 리피트에서 X 및 Y는 서로 독립적으로, 다른 리피트로부터 독립적으로 선택되고, X는 아미노산이고, Y는 프롤린, 알라닌, 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산(L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 아지리딘카복실산, 글리신, 세린, 발린, 류신, 이소류신 및 트레오닌로 구성된 그룹으로부터 선택되는 L 아미노산이고, H-[X-Y]n의 카복실-말단과 D의 아미노-그룹 또는 그의 링커 사이의 결합은 아미드에 의해 이루어진다). H-[X-Y]n는 유리 아미노-말단, 즉, 비변형 NH2 그룹을 갖는다. 일면으로 치료 화합물은 항바이러스성 약물, 특히 HIV 프로테아제의 저해체, 더욱 특히 화학식(Ia)의 화합물이고, 프로드럭은 화학식(I)을 갖는다.
일면으로 펩티드는 2 내지 5개의 CD26에 의해 절단될 수 있는 리피트를 갖는다. 또다른 일면으로 CD26에 의해 절단될 수 있는 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 테트라 펩티드 또는 헥사펩티드이다(여기에서, 적어도 하나의 X는 소수성 또는 방향족 아미노산이거나 다르게는, 적어도 하나의 X는 중성 또는 산성 아미노산이거나, 다르게는 적어도 하나의 X는 염기성 아미노산이다). 특정 일면으로 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 X 및 Y의 선택에 따라 우수한 장내 흡수도를 갖고, 용해도 변형과 조합된 치료 화합물의 저속 또는 고속 방출을 위해 Val-Y-[X-Y]1-2, 더욱 특히 Val-Pro-[X-Y]1-2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 테트라펩티드 또는 헥사펩티드이다. 일면으로 테트라 또는 헥사펩티드는 일반 구조식 Val-Y-[X-Y] 또는 Val-Y-[X-Y]2를 갖는다.
일면에 따라 Y는 프롤린 또는 하이드록시프롤린 또는 디하이드록시프롤린 또는 알라닌이다. 또다른 일면에 따라, X는 발린, 아스파르트산, 세린, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 이소류신 또는 류신으로부터 선택된다. 또다른 일면에 따라, X는 저속 절단을 위해 산성의 아미노산 아스파르트산 또는 글루탐산으로부터, 치료 화합물 D의 고속 방출을 위해 양전하의 아미노산 아르기닌, 히스티딘 또는 리신으로부터 선택된다.
올리고펩티드 [X-Y]n은 치료 화합물의 방향족 그룹과 같은 유기 분자/원자상에 존재하거나, 카보하이드레이트상에 존재하거나, 뉴클레오시드 또는 헤테로사이클 그룹상에서 존재하거나 알킬, 알케닐 또는 알키닐상에 존재하거나 무기 분자/원자상에 존재하는 아미노 그룹과 아미드 결합에 의해 커플링될 수 있다.
일면으로 올리고펩티드 H-[X-Y]n는 치료 화합물의 방향족 그룹상에 존재하거나, 카보하이드레이트상에 존재하거나, 뉴클레오시드상에 존재하는 아미노 그룹과 아미드 결합에 의해 커플링될 수 있다. 다르게는, 올리고펩티드 H- [X-Y]n는 아미노 그룹을 포함하는 링커에 의해 치료 화합물 D에 간접적으로 커플링한다. 링커는 일반 구조식 올리고펩티드 Am을 가질 수 있다(여기에서, m의 범위는 1 내지 15, 더욱 특히 1 내지 3이거나, m=1이다). 구조식 Am에서 A는 어느 아미노산일 수 있다. 일면에 따라 m=1이고 A는 발린이다. 상기 링커를 갖는 프로드럭은 일반 구조식 H-[X-Y]n-Am-D를 갖는다. 올리고펩티드 Am 또는 아미노산 A는 아미드 결합에 의해 그의 아미노-말단에서 올리고펩티드H-[X-Y]n에 결합한다. 올리고펩티드 Am 또는 아미노산 A는 아미드 또는 에스테르 결합에 의해 그의 카복실-말단에서 치료 화합물 D에 결합한다. 약제학적 조성물은 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 약물의 프로드럭을 포함할 수 있다. 일면으로 치료 화합물은 항바이러스성 약물, 특히 HIV 프로테아제의 저해체, 더욱 특히 화학식(Ia)의 화합물이고, 프로드럭은 화학식(I)을 갖는다.
또다른 일면으로, 본 발명은 치료 화합물 D의 프로드럭 작제물에 관한 것이다(여기에서, 치료 화합물 D는 펩티드 또는 단백질이 아니고 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 말단의 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하거나, 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하는 링커에 결합하고, 프로드럭은 일반 구조식 H-[X-Y]n을 갖는 올리고펩티드에 결합된 치료 화합물 D로 구성되고, 여기에서, n은 1 내지 5이고, [X-Y]의 각 리피트에서 X 및 Y는 서로 독립적으로, 다른 리피트로부터 독립적으로 선택되고, X는 아미노산이고, Y는 프롤린, 알라닌, 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산(L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 아지리딘카복실산, 글리신, 세린, 발린, 류신, 이소류신 및 트레오닌로 구성된 그룹으로부터 선택되는 L 아미노산이고, H-[X-Y]n의 카복실-말단과 D의 아미노-그룹 또는 그의 링커 사이의 결합은 아미드에 의해 이루어지는 것을 특징으로 한다). 일면으로 치료 화합물은 항바이러스성 약물, 특히 HIV 프로테아제의 저해체, 더욱 특히 화학식(Ia)의 화합물이고, 프로드럭은 화학식(I)을 갖는다.
일면에 따라 본 프로드럭은 활성화시에는 CD26/DPPIV 효소에 대하여 저해 효능을 갖지 않는다. 일면으로, 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 테트라펩티드 또는 헥사펩티드이다(여기에서, 적어도 하나의 X는 소수성 또는 방향족 아미노산이거나 다르게는, 적어도 하나의 X는 중성 또는 산성 아미노산이거나, 다르게는 적어도 하나의 X는 염기성 아미노산이다). 특정 일면으로 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 Val- Pro, Asp-Pro, Ser-Pro, Lys-Pro, Arg-Pro, His-Pro, Phe-Pro,Ile-Pro, Leu-Pro, Val-Ala, Asp-Ala, Ser-Ala, Lys-Ala, Arg-Ala, His-Ala, Phe-Ala,Ile-Ala 및 Leu-Ala의 그룹으로부터 선택되는 [X-Y] 리피트로 구성된다. 일면에 따라, Y는 프롤린 또는 하이드록시프롤린 또는 디하이드록시프롤린 또는 알라닌이다.
일면에 따라, 올리고펩티드 [X-Y]n은 치료 화합물의 방향족 그룹에 존재하거나, 카보하이드레이트상에 존재하거나, 뉴클레오시드상에 존재하는 아미노 그룹과 아미드 결합에 의해 커플링한다. 다르게는, 올리고펩티드 H-[X-Y]n는 아미노 그룹을 포함하는 링커에 의해 치료 화합물 D에 간접적으로 커플링한다. 링커는 유기 분자(즉, 알킬아미노, 펩티드, 또는 두개의 배합물)을 포함한다. 일면으로, CD26에 의해 절단될 수 있는 올리고펩티드와 치료 화합물 D 사이의 링커내 아미노산의 갯수 m은 1 내지 15개이다. 특정 일면으로, 링커는 일반 구조식 올리고펩티드 Am을 가질 수 있다(여기에서, m의 범위는 1 내지 15, 더욱 특히 1 내지 3이거나, m=1이다). 구조식 Am에서 A는 어느 아미노산일 수 있다. 일면에 따라 m=1이고 A는 발린이다. 상기 링커를 갖는 프로드럭은 일반 구조식 H-[X-Y]n-Am-D를 갖는다. 일면에 따라, 프로드럭은 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 약물의 프로드럭이다. 또다른 일면에 따라 프로드럭은 일반 구조식(I)의 HIV 프로테아제 저해제 프로드럭이다.
또다른 일면으로 본 발명은 펩티드를 치료 화합물과 커플링하여 생성된 컨쥬게이트를 디펩티딜-펩티다아제에 대해 절단시켜 치료 화합물 D의 수용성, 및/또는 혈장 단백질 결합 및/또는 생체이용성을 조절(증가 또는 감소)하는 방법에 관한 것이다. 일면에 따라 디펩티딜-펩티다아제는 CD26이고 치료 화합물 D는 펩티드 또는 단백질이 아니고 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 말단의 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하거나, 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하는 링커에 결합하고, 프로드럭은 일반 구조식 H-[X-Y]n을 갖는 올리고펩티드에 결합된 치료 화합물 D로 구성되고, 여기에서, n은 1 내지 5이고, [X-Y]의 각 리피트에서 X 및 Y는 서로 독립적으로, 다른 리피트로부터 독립적으로 선택되고, X는 아미노산이고, Y는 프롤린, 알라닌, 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산(L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 아지리딘카복실산, 글리신, 세린, 발린, 류신, 이소류신 및 트레오닌로 구성된 그룹으로부터 선택되는 L 아미노산이고, H-[X-Y]n의 카복실-말단과 D의 아미노-그룹 또는 그의 링커 사이의 결합은 아미드에 의해 이루어진다. 일면에 따라, 일면으로, 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 테트라펩티드 또는 헥사펩티드이다(여기에서, 적어도 하나의 X는 소수성 또는 방향족 아미노산이거나 다르게는, 적어도 하나의 X는 중성 또는 산성 아미노산이거나, 다르게는 적어도 하나의 X는 염기성 아미노산이다). 일면으로 치료 화합물은 항바이러스성 약물, 특히 HIV 프로테아제의 저해체, 더욱 특히 화학식(Ia)의 화합물이고, 프로드럭은 화학식(I)을 갖는다.
또다른 일면으로 본 발명은 구조식 H-[X-Y]n를 갖는 펩티드 및 치료학적으로 활성인 약물 D를 결합시켜 생성된 컨쥬게이트를 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단시키는 단계를 포함하는, 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단될 수 있는 프로드럭을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일면에 따라 디펩티딜-펩티다아제는 CD26이고 치료 화합물 D는 펩티드 또는 단백질이 아니고 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 말단의 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하거나, 치료 화합물 D 는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하는 링커에 결합하고, 프로드럭은 일반 구조식 H-[X-Y]n을 갖는 올리고펩티드에 결합된 치료 화합물 D로 구성되고, 여기에서, n은 1 내지 5이고, [X-Y]의 각 리피트에서 X 및 Y는 서로 독립적으로, 다른 리피트로부터 독립적으로 선택되고, X는 아미노산이고, Y는 프롤린, 알라닌, 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산(L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 아지리딘카복실산, 글리신, 세린, 발린, 류신, 이소류신 및 트레오닌로 구성된 그룹으로부터 선택되는 L 아미노산이고, H-[X-Y]n의 카복실-말단과 D의 아미노-그룹 또는 그의 링커 사이의 결합은 아미드에 의해 이루어진다. 일면에 따라, 일면으로, 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 테트라펩티드 또는 헥사펩티드이다(여기에서, 적어도 하나의 X는 소수성 또는 방향족 아미노산이거나 다르게는, 적어도 하나의 X는 중성 또는 산성 아미노산이거나, 다르게는 적어도 하나의 X는 염기성 아미노산이다). 일면으로 치료 화합물은 항바이러스성 약물, 특히 HIV 프로테아제의 저해체, 더욱 특히 화학식(Ia)의 화합물이고, 프로드럭은 화학식(I)을 갖는다.
또다른 일면으로, 본 발명은 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 화합물 D의 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 일면에 따라 디펩티딜-펩티다아제는 CD26이고 치료 화합물 D는 펩티드 또는 단백질이 아니고 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 말단의 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하거나, 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하는 링커에 결합하고, 프로드럭은 일반 구조식 H-[X-Y]n을 갖는 올리고펩티드에 결합된 치료 화합물 D로 구성되고, 여기에서, n은 1 내지 5이고, [X-Y]의 각 리피트에서 X 및 Y는 서로 독립적으로, 다른 리피트로부터 독립적으로 선택되고, X는 아미노산이고, Y는 프롤린, 알라닌, 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산(L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 아지리딘카복실산, 글리신, 세린, 발린, 류신, 이소류신 및 트레오닌로 구성된 그룹으로부터 선택되는 L 아미노산이고, H-[X-Y]n의 카복실-말단과 D의 아미노-그룹 또는 그의 링커 사이의 결합은 아미드에 의해 이루어진다. 일면에 따라, 일면으로, 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 테트라펩티드 또는 헥사펩티드이다(여기에서, 적어도 하나의 X는 소수성 또는 방향족 아미노산이거나 다르게는, 적어도 하나의 X는 중성 또는 산성 아미노산이거나, 다르게는 적어도 하나의 X는 염기성 아미노산이다). 일면으로 치료 화합물은 항바이러스성 약물, 특히 HIV 프로테아제의 저해체, 더욱 특히 화학식(Ia)의 화합물이고, 프로드럭은 화학식(I)을 갖는다.
본 발명의 또다른 일면으로 본 발명은 CD26에 의해 절단될 수 있는 화합물 D의 프로드럭을 제조하기 위하여 일반 구조식 H-[X-Y]n을 갖는 펩티드를 사용하여 프로드럭을생산하는 제조 방법에 관한 것이다. 치료 화합물 D는 펩티드 또는 단백질이 아니고 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹과 결합할 수 있는 말단의 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하거나, 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실-그룹 과 결합할 수 있는 1차 또는 2차 아미노-그룹을 포함하는 링커에 결합하고, 프로드럭은 일반 구조식 H-[X-Y]n을 갖는 올리고펩티드에 결합된 치료 화합물 D로 구성되고, 여기에서, n은 1 내지 5이고, [X-Y]의 각 리피트에서 X 및 Y는 서로 독립적으로, 다른 리피트로부터 독립적으로 선택되고, X는 아미노산이고, Y는 프롤린, 알라닌, 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산(L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 아지리딘카복실산, 글리신, 세린, 발린, 류신, 이소류신 및 트레오닌로 구성된 그룹으로부터 선택되는 L 아미노산이고, H-[X-Y]n의 카복실-말단과 D의 아미노-그룹 또는 그의 링커 사이의 결합은 아미드에 의해 이루어진다. 일면에 따라, 일면으로, 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 테트라펩티드 또는 헥사펩티드이다(여기에서, 적어도 하나의 X는 소수성 또는 방향족 아미노산이거나 다르게는, 적어도 하나의 X는 중성 또는 산성 아미노산이거나, 다르게는 적어도 하나의 X는 염기성 아미노산이다). 일면으로 치료 화합물은 항바이러스성 약물, 특히 HIV 프로테아제의 저해체, 더욱 특히 화학식(Ia)의 화합물이고, 프로드럭은 화학식(I)을 갖는다.
일면으로 펩티드는 2 내지 5개의 CD26에 의해 절단될 수 있는 리피트를 갖는다. 또다른 일면으로, CD26에 의해 절단될 수 있는 올리고펩티드 및 치료 화합물 사이의 링커 Am중 아미노산의 수 m은 1이고 A는 발린이다. 또다른 일면으로 CD26에 의해 절단될 수 있는 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 테트라펩티드 또는 헥사펩티드이다( 여기에서, 적어도 하나의 X는 소수성 또는 방향족 아미노산이거나 다르게는, 적어도 하나의 X는 중성 또는 산성 아미노산이거나, 다르게는 적어도 하나의 X는 염기성 아미노산이다). 특정 일면으로 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 X 및 Y의 선택에 따라 우수한 장내 흡수도를 갖고, 용해도 변형과 조합된 치료 화합물의 저속 또는 고속 방출을 위해 Val-Pro-[X-Y]1-2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 테트라펩티드 또는 헥사펩티드이다. 프로드럭 작제물 H-[X-Y]n내 치료 화합물 D는 H-[X-Y]n 펩티드의 카복시-말단 아미노산의 COOH 그룹에 결합하는 1차 (NH2) 또는 2차 (NH)아미노 그룹을 갖고 있다. 치료 화합물 D가 NH2 또는 NH 그룹을 갖지 않는 경우, NH 또는 NH2 그룹은 반응할 수 없다(예로서, 입체장애(steric hindrance)에 기인). 치료 화합물 D는 NH2 또는 NH 그룹을 갖는 링커와 반응할 수 있고, 이는 반응 후 H-[X-Y]n은 카복시-말단 아미노산의 COOH 그룹와 반응할 수 있다.
일면에 따라 각각의 Y는 독립적으로 프롤린 또는 하이드록시프롤린 또는 디하이드록시프롤린 또는 알라닌이다. 일면으로 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 치료 화합물의 방향족 그룹상에 존재하거나, 카보하이드레이트상에 존재하거나, 뉴클레오시드상에 존재하는 아미노 그룹과 아미드 결합에 의해 커플링될 수 있다. 다르게는, 올리고펩티드 H- [X-Y]n는 아미노 그룹을 포함하는 링커에 의해 치료 화합물 D에 간접적으로 커플링한다. 링커는 일반 구조식 올리고펩티드 Am을 가질 수 있다(여기에서, m의 범위는 1 내지 15, 더욱 특히 1 내지 3이거나, m=1이다). 구조식 Am에서 A는 어느 아미노산일 수 있다. 일면에 따라 m=1이고 A는 발린이다. 상기 링커를 갖는 프로드럭은 일반 구조식 H-[X-Y]n-Am-D를 갖는다. 올리고펩티드 Am 또는 아미노산 A는 아미드 결합에 의해 그의 아미노-말단에서 올리고펩티드H-[X-Y]n에 결합한다. 올리고펩티드 Am 또는 아미노산 A는 아미드 또는 에스테르 결합에 의해 그의 카복실-말단에서 치료 화합물 D에 결합한다. 약제학적 조성물은 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 약물의 프로드럭을 포함할 수 있다. 일면으로 치료 화합물은 항바이러스성 약물, 특히 HIV 프로테아제의 저해체, 더욱 특히 화학식(Ia)의 화합물이고, 프로드럭은 화학식(I)을 갖는다.
도면의 간단한 설명
도 1은 반응 5 (좌측 막대), 10 (가운데 막대) 또는 15분(우측 막대)시 발색 기질 GP-pNA (25μM)의 GP + pNA로의 CD26-촉매 전환에 대한 상이한 농도의 디펩티드 Val- Pro의 저해 효능을 나타낸다. CD26 촉매 반응은 400nm에서 pNA 방출에 의해 유발되는 흡광도의 증가를 기록하여 측정하였다.
도 2는 시간에 따른 Val-Pro-PI 1 프로드럭의 PI 1 (HIV 프로테아제 저해제)로의 전환을 나타낸다. A: CD26; B: 소 혈청; C: 인간 혈청 (모두 PBS중 10%)
도 3은 시간에 따른 Val-Pro-PI 1 프로드럭의 PI 1 (HIV 프로테아제 저해제)로의 전환을 나타낸다. 도 3a: 소 혈청 (PBS중 2%), 도 3b: 인간 혈청 (PBS중 2%).
도 4는 GP-pNa로부터 GP+pNA (황색)로의 CD26-촉매 전환에 대한 Val-Pro-PI 1의 저해(경쟁적) 효과를 나타낸다.
도 5는 2% 인간 혈청에서(PBS중) GP-pNa로부터 GP+pNA (황색)로의 CD26-촉매 전환에 대한 Val-Pro-PI 1의 저해(경쟁적) 효과를 나타낸다.
도 6은 2% 인간 혈청에서(PBS중) GPpNA로부터 GP+pNA (황색)로의 CD26-촉매 전환에 대한 Val-Pro-PI 1의 저해(경쟁적) 효과를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바 용어 "프로드럭 또는 프로드럭들"은 활성 모 약물을 유리시키기 위하여 화학적 또는 효소적 형질변환을 필요로 하는 치료적 화합물의 대체로 불활성인 유도체(또는, 활성이 현저히 감소된 유도체, 즉, 비유도화된 약물 분자의 남은 활성이 20 % 미만, 10% 미만, 5% 또는 1% 미만인 유도체)를 언급한다. 본 발명의 프로드럭은 일반 구조식 H-[X-Y]n-D을 갖는다. 프로드럭의 화학적 성질은 하기에 설명한다. 약물의 바람직하지 못한 성질을 해결하기 위하여 프로드럭이 고안되었다. 그 자체로서 이 기술은 다양한 약물의 물리화학적, 생물 약제학적 및/또는 약동학적 성질을 개선시키기 위하여 적용될 수 있다. 통상 프로드럭 그 자체는 생물학적으로 불활성이다. 따라서, 약물이 표적에 도달하자 마자 우수한 효능에 도달하기 위하여 프로드럭은 효율적으로 모 약물로 전환되어야 한다. 이러한 활성화는 체내 존재하는 효소에 의해 수행되거나 다르게는 프로드럭과 함께 효소가 투여된다.
일반적으로 프로드럭은 생체 막을 통한 약물의 침투를 개선시켜 약물 흡수를 개선시키고 약물의 작용 기간을 연장시키고(프로드럭으로부터 모 약물로의 저속 방출, 약물의 1차 대사 감소), 약물 작용을 표적화하고(예: 뇌 또는 종양 표적), 약물(즉, 시료(preparations), 점안제 등)의 수용성 및 안정성을 개선시키고, 국소적인 약물 전달(예: 진피 및 눈 약물 전달)을 개선시키고, 약물(예: 펩티드)의 화학적/효소적 안정성을 개선시키거나, 약물의 부작용을 저하시키기 위하여 고안되었다.
본 명세서에서 사용되는 바 용어 "치료 화합물 D"은 특정 질환 또는 질병에 대한 요법으로 사용되거나 미래 사용될 약제로서, 질환에 유효 효능을 갖고 있는 약제를 언급한다. 또한, 현재 발명 또는 개발 단계에 있고, 아직 그의 효능 및 안정성이 입증되지 않은 모든 분자를 언급한다. 이는 유기 저분자, 단백질, 펩티드,올리고뉴클레오티드, 카보하이드레이트, 지방족 탄소쇄, 방향족 화합물 및 유사체 및 유도체를 포함한다.
(말단)아미노 그룹, 더욱 특히 1차 또는 2차 아미노 그룹을 갖는 치료 화합물 D는 유리 아미노 그룹 (1차 또는 2차), 즉, NHR 그룹(여기에서, R은 수소(1차) 또는 본 분야에 공지되어 있는 화학 그룹일 수 있다)을 갖는 치료 화합물을 언급한다. 아미노 그룹은 포화 또는 불포화 탄소를 경유하여 카보닐로 치료 화합물 D와 커플링할 수 있거나, 다른 광범위한 작용기들(아미드, 카바메이트 등)의 일부일 수 있고, 여기에서, 아미노 그룹이 그룹이 포함되지만, 각자의 환경에서 아미노 그룹은 안정적인 아미드 결합을 형성하기 위하여 아미노산과 반응할 수 있어야 한다. 특정 일면으로, 치료 화합물의 아미노 그룹 NHR은 아민 작용기의 작용 그룹에 속하고, 아미드 또는 카바메이트와 같이 좀 더 광범위한 일반 작용기에 속하지는 않는다.
치료 화합물은 또한 링커를 통해 올리고펩티드에 결합될 수 있다. 이 링커는유기 구조를 가질 수 있고, 이는 아미노산을 포함하고, 상기 기술된 바와 같이 NHR 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바 "CD26"은 그의 막에 결합 및 유리된 형태의 디펩티딜-펩티다아제 IV (EC 3.4. 14.5)를 언급한다. CD26에 대한 동의어는 DPPIV, DPP4, CD26/DPPIV 또는 ADCP2 (아데노신 디아미나제 복합(complexing) 단백질 2)이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "디펩티딜-펩티다아제(들)"는 기질내 제 2 CO-NH 아미드 결합의 절단에 의해 기질 측(side)의 아미노 말단 측으로부터 디펩티드를 제거하는, 디펩티딜아미노펩티다제 활성을 갖는 효소를 언급한다. CD26 (즉, 프롤릴올리고펩티다제)와 같이 유사한 활성 및 단백질 분해 특이성을 갖는 CD26외의 다른 효소는 "디펩티딜-펩티다아제(들)"로 언급된다. "디펩티딜- 펩티다제 IV"는 CD26를 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "펩티드" 또는 "올리고펩티드"는 아미드 결합에 의해 결합되는 2개 이상의 아미노산에 관한 것이다. 치료 화합물 D와 관련하여 언급되는 경우, 펩티드 또는 올리고펩티드는 치료 화합물 D상의 NH2 또는 NH 그룹 및 펩티드의 COOH 또는 치료 화합물에 결합된 링커로부터 출발된, 아미드 결합에 의해 결합되는 2개 이상의 아미노산에 관한 것이다. 펩티드 길이는 단어-펩티드 앞세 그리스 수로 나타낸다(디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드, 헥사펩티드, 헵타펩티드, 옥타펩티드, 노나펩티드, 데카펩티드 등).
본 발명에서 신규한 프로드럭 기술은 펩티드와 치료제의 커플링에 기초하여 제공되며, 컨쥬게이트의 아미드 결합은 디펩티딜-펩티다아제, 예로서, CD26에 의해 절단될 수 있다. 일반적으로 치료 화합물 D의 효능, 용해도, 및 생체이용성은 더욱 광범위하게 조절될 수 있다. 림프구 표면 당단백질 CD26은 독특한 부류의 막-관련 펩티다제에 포함된다. 일련의 다양한 기능성을 특징으로 하고 디펩티딜-펩티다아제 IV (DPP IV, EC 3.4. 14.5)과 일치한다. DPP IV는 프롤릴 결합을 가수분해할 수 있는 부정형 세린 단백질 분해 효소 그룹인 프롤릴 올리고펩티다제(POP; EC3.4. 21.26) 패밀리 구성원이다. 766-아미노산 길이의 CD26은 단일 소수성 세그먼트에 의해 세포 리피드 이중층에 고정(anchor)되고, 6개 아미노산의 단쇄의 세포질 테일을 갖는다[Abbott et al. Immunogenetics (1994) 40:331-338]. 막 고정은 거대 세포외 글리코실화 부위, 시스테인-풍부 부위 및 C-말단 촉매 영역(Abott et al. cited supra)에 결합된다. CD26은 상피세포 (즉, 신장 근위관(kidney proximal tubules), 장) 및 여러 형태의 내피세포 및 섬유모세포, 및 림프구 서브 세트상에서 주로 발현된다[Hegen, M. In: Leukocyte Typing VI. Kishimoto, T., ed. Garland Publishing, (1997), pp. 478-481]. CD26은 또한 정액, 혈장 및 뇌척수액에 존재하는 가용성 형태로서 형성된다. 세포내 테일 및 막 부위가 결여되어 있다[De Meester et al. Rev. Immunol. Today (1999) 20: 367-375]. 그의 엑소펩티다아제 활성외에도, CD26은 기질-결합 부위[즉, 아데노신 디아미나제[Trugnan et al. In : Cell-Surface peptidase in Health and Disease. Kenny, & Boustead"eds. BIOS, (1997), pp. 203-217], 파이브로넥틴 [Gonzalez-Gronow, et al. Fibrinolysis (1996), 10 (Suppl. 3): 32], 콜라겐[Loster et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1995), 217: 341-348] 바깥쪽의 수개의 단백질에 특이적으로 결합된다. CD26는 관심의 대상이 되는 (디펩티딜) 펩티다제 촉매 활성을 부여받았고 다양한 자연 발생된 펩티드의 N-말단의 전종단 위치에서 프롤린 또는 알라닌을 갖는 펩티드에 대한 고도의 특이성을 갖는다.
수개의 사이토카인, 조혈성장인자, 신경펩티드 및 호르몬은 그의 N-말단에 X-Pro 또는 X-Ala 모티프를 공유하고, 효소에 대한 효능이 있는 길질로서 작용하는 것으로 나타났다[reviewed in De Meester et at Rev. Immunol. Today (1999) 20:367-375 and Mentlein Regul. Pept. (1999) 85: 9-24]. 물질 P는 그의 H-말단에 Arg-Pro-Lys-Pro [서열번호: 1] 서열을 포함하는 11개의 아미노산의 자연발생된 펩티드의 일례이고, 이는 CD26에 의해 Arg-Pro 및 Lys-Pro를 단계적으로 유리시켜 활성 헵타펩티드로 절단시킨다[Ahmad et al. Pharmacol. Exp. Ther. (1992), 260: 1257-1261]. CD26은 매우 작은 자연발생된 펩티드 [즉, 펜타펩티드 엔테로스타틴 (Val-Pro-Asp-Pro-Arg) [서열번호: 2] [Bouras et al. 펩티드 (1995), 16: 399-405]부터 그의 아미노 말단에 각각 Ser-Pro, Lys-Pro 및 Val-Pro 서열을 포함하는 거대 펩티드[케모카인 RANTES 및 SDF-1α 및 IP-10 (68 내지 77 아미노산)][Oravecz et al. J. Exp. Med. (1997), 186: 1865-1872; Proost et al. J Biol. Chem. (1998), 273: 7222-7227; Ohtsuki et al. FEBSLett. (1998), 431: 236-240; Proost et al. FEBSLett. (1998), 432: 73-76].까지 디펩티드를 절단할 수 있다.
상대적으로 제한적인 기질 특이성(전종단 Pro 또는 Ala)이 CD26에 대하여 관찰되지만, 전종단 아미노산이 Pro 또는 Ala 대신 Gly, Ser, Val 또는 Leu일 때는 종종 더욱 낮은 절단율이 관찰되었다(De Meester et al. cited supra). 또한, 말단 아미노산의 성질은 CD26의 궁극적인 촉매 효능에서 중요한 역할을 한다. CD26에 의해 펩티드를 효율적으로 절단하기 위한 아미노산 말단으로 가장 바람직한 아미노산으로서 소수성 (즉, 지방족: Val, Ile, Leu, Met 및 방향족 Phe, Tyr, Trp) 내지 염기성 (즉, Lys, Arg, His), 내지 중성(즉, Gly, Ala, Thr, Cys Pro, Ser, Gln, 7Asn) 내지 산성 (즉, Asp, Glu)아미노산의 선호도는 감소된다(De Meester et al. cited supra). 또한 비자연발생된 아미노산도 인지된다. CD26에 의해 대식세포-유도 케모카인(MDC)이 이중으로 절단된 후 연속적으로 Glyl-Pro2, 이어서 Tyr3-Gly4를 느슨(loose)하게 할 수 있다는 결과는 CD26의 기질 활성은 통상 허용되는 것보다 전종단 Pro 또는 Ala에 덜 제한될 수 있다는 것을 제안하다[Proost, P. etal. J Biol. Chem. (1999), 274: 3988-3993].
다수의 다른 가수분해효소(EC 3), 더욱 구체적으로 펩티다제(EC 3.4) 및 더욱더 더욱 구체적으로 아미노펩티다제(EC 3.4. 11) 예로서, 프롤릴아미노펩티다제(EC 3.4. 11.5) 및 X-Pro 아미노펩티다제(EC 3.4.11. 9)가 이미 확인되었다. 또한 다른 디펩티다제(EC 3.4. 13), 펩티딜-디펩티다제(EC 3.4. 15) 및 디펩티딜-펩티다아제(EC 3.4. 14, EC-그룹은 또한 트리펩티딜-펩티다제를 포함한다)는 CD26 다음에 존재한다. 디펩티딜-펩티다아제 I(EC 3.4. 14.1)는 리소좀에 존재하고 공통 서열 X1-X2-X3(단, X1이 Arg 또는 Lys이거나, X2 또는 X3은 Pro인 것은 제외한다)을 갖는 펩티드로부터 디펩티드를 절단한다. 디펩티딜-펩티다아제 It (EC 3.4. 14.2)는 산성 pH에서 최대 활성을 나타내는 리소좀 펩티다제이고, 공통 서열 X1-X2-X3(여기에서, X2는 바람직하게는 Ala 또는 Pro이다)을 갖는 올리고펩티드 (바람직하게 트리펩티드)로부터 디펩티드를 유리시킨다. DPPIII(EC 3.4. 14.4)은 세포질 펩티다제이고 4개 이상의 잔기 디펩티딜-디펩티다아제(EC 3.4. 14.6)를 포함하는 펩티드로부터 디펩티드를 절단한다. X-Pro 디펩티딜-펩티다아제(EC 3.4. 14.11)는 CD26와 유사한 활성을 갖는 미생물 펩티다제이다. 그중 일부는 인간 및 다른 포유동물에서 발견되고, 나머지는 예로서 효모 및 진규과 같은 미생물에 의해 생산된다. 우선적으로 아미노산 서열에서 상이하고, 아미노산 서열을 인식하는 특이성에 있어 상이하다. 추가로, DPPIV를 포함하는 데이타베이스 스크리닝을 통해 신규한 프롤린 특이 디펩티다아제(DPP8, DPP9, DPP10)를 밝혀냈다 [Qi et al. BiochemJ. (2003) 373,179-189]. 대부분의 프롤린 특이 디펩티다제는 세포내 리소좀에 존재하고 산성 pH에서 작용한다. 오직 DPPIV만이 세포 바깥쪽의 막 결합 단백질 또는 분비된 단백질로서 존재한다. 따라서, 일면에 따라, 본 발명의 화합물은 중성 pH에서 세포외 또는 막 결합 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단된다.
본 발명을 통해 CD26의 엑소디펩티딜-펩티다아제 활성에 의해 펩티딜 프로드럭 유도체가 유효하게 모 화합물로 전환된다는 것이 입증되었다. 추가로 본 발명을 통해 펩티딜 프로드럭 유도체가 모 치료 화합물로 세포외 프로세싱된다는 것이 입증되었다.
L-발린 부위가 디펩티딜 프로드럭 접근법에 포함될 수 있기 때문에 이러한 기술은 친수성 화합물의 수용성을 현저하게 증가시키고 단백질 결합성은 감소시키고, 모 분자의 경구내 생체 이용성 및 혈장내 전달, 및 모 약물의 CD26-발현 세포로의 더욱 특이적인 전달을 증진시키기 위한 효능이 있는 도구를 설명할 수 있다.
이러한 결과를 통해 본 발명은 약물의 생체이용성을 증진시키고거나, 용해도, 혈장 단백질 결합을 조절하기 위한 신규한 프로드럭 기술을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 일면으로 프로드럭은 더욱 특이적으로 약물을 표적화하고 약물의 뇌 및 림프구 전달을 증진시키고/거나 혈장내 약물의 반감기를 연장시키기 위하여 전달된다. 본 발명은 디펩티딜-펩티다아제 CD26 또는 CD26과 같은 활성 및 단백질 분해를 갖는 다른 효소에 의해 절단될 수 있는 것을 특징으로 하는 신규한 프로드럭을 제공한다. 바람직한 일면으로, 본 발명의 프로드럭은 디펩티딜-펩티다아제, 예로서, CD26에 대한 절단ㄹ 부위를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 펩티드-약물 컨쥬게이트 및 그의 유도체를 이다. 본 발명은 또한 디펩티딜- 펩티다제, 예로서, CD26에 의해 특이적으로 절단되는, 아미드 결합에 의해 펩티드에 결합된 치료 화합물 D를 포함하는 치료학적 프로드럭 조성물을 제공한다.
치료 화합물 D는 직접 또는 링커 그룹을 통해 아미노산의 카복시 그룹과 결합될 수 있다. 바람직한 일면으로, 치료 화합물 D 및 펩티드는 아미드 결합을 통해 직접 커플링된다. 치료 화합물 D는 아미노산의 카복실 그룹, 더욱 바람직하게 α-카복실 그룹과 커플링할 수 있는 유리 아미노 그룹 (1차 또는 2차)아미드를 가질 수 있다. 또다른 바람직한 일면으로, 치료 화합물 D 및 펩티드는 링커를 통해 커플링되고, 여기에서, 링커는 비펩티드 또는 펩티드성이다. 치료 화합물 D 및 펩티드 사이의 결합이 링커를 통해 이루어질 경우, 링커와 제 1 아미노산 사이의 결합은 바람직하게 아미드 결합이다. 링커는 어느 결합 타입 및 본 분야에 공지되어 있는 화학 그룹, 더욱 바람직하게 공유 결합에 의해 치료 화합물 D에 결합될 수 있다. 링커는 무한정으로 절단된 후 치료 화합물 D상에 남아있거나, 이후 포유동물내 존재하는 작용제와 추가로 반응하거나, 자기-절단 단계에 의해 이후 제거될 수 있다. 링커의 절단에 작용할 수 있는 외부 작용제(agents)는 효소, 단백질, 유기 또는 무기 시약, 프로톤 및 다른 시약을 포함한다. 링커가 약물에 결합된 상태로 존재하는경우 링커는 펩티드 절단 후 약물의 활성을 실질적으로 저해하지 않는 어느 그룹일 수 있다. 다른 일면으로 자가-절단된다. 자가-절단되는 링커는 CD26과 같은 디펩티딜-펩티다아제에 의한 펩티드 절단 후 약물로부터 절단 처리된다. 링커의 자가-절단에 관여하는 메카니즘은 예를 들면, 분자내 폐환화 또는 자발적인 SN1 용매화 분해이고, 펩티드 절단시 약물을 유리시킨다. 링커의 일부 예는 Atwell et al. (Atwell et al. J. Med. Chem. 1994,37 : 371-380)에서 제공된다. 링커는 통상 펩펩티드의 카복시 말단에 결합하여 아미드 결합을 형성하는 1차 아민을 포함한다. 링커는 또한 약물에서 발견되는 1차 아민과 아미드 결합을 형성하는 카복실산을 포함한다. 링커는 본 분야의 기술자가 이용할 수 있는 반응으로부터 선택된 하나 이상의 반응에 의해 약물과 커플링할 수 있다.
일면으로 프로드럭의 단백질 분해에 사용할 수 있는 프로테아제는 CD26이다. 수득한 실험실 데이타를 통해 CD26은 디펩티드 구조상에서만 절단한다는 것이 밝혀졌다. 그의 활성은 프롤린 및 약물 부위의 아미드 결합 직후 치료 화합물 D의 존재에 의해 손상되지 않는다. 동일한 의미로, 디펩티드 약물 사이의 추가의 펩티드 또는 다른 링커 분자를 가질 필요가 없고, 추가로 상이한 장기(하이 레벨부터 로 레벨까지: 신장, 폐, 부신, 공장, 간, 이하선, 지라, 정소 및 피부, 심장, 췌장, 뇌, 척수, 혈청)상의 조직 발현(암 및 정상 조직 모두), 및 상이한 세포 타입(예로서, 가슴샘세포, 내피세포 , 림프구, 미세아교세포)에 깅니하여 수개의 적용 및 수개의 치료적 적용도 포함될 수 있다. 디펩티드의 단백질 분해 속도는 아미노-말단 아미노산 및/또는 제 2 아미노산을 변형시켜 조절할 수 있다. 함께 또는 독립적으로 가수분해를 조절하여 디펩티드 프로드럭의 물리화학적 성질을 변화시킬 수 있다.
본 발명의 프로드럭에 사용될 수 있는 치료 화합물은 펩티드에 직접 또는 간접적으로 결합될 수 있고, 이로써 컨쥬게이트는 디펩티딜-펩티다아제, 예로서, CD26에 의해 절단될 수 있는 약물( 단백질 또는 펩티드 약물 예로서, 펩티드 호르몬은 제외)을 포함한다. 공지된 치료 화합물외에도, 본 발명은 현재 약물 개발중에 있는 신규한 약물, 또는 이미 임상적으로 사용되고 있는 약물 분자에 적용될 수 있다. 또다른 바람직한 일면으로, 치료 화합물 D는 유기 저분자이고, 펩티드, 단백질, 삽입체, 또는 올리고뉴클레오티드 또는 그의 유사체(예로서, HNA, PNA, 등)은 아니다. 치료학적 분자는 심혈관, 신경계, 호흡계, 종양학, 대사 질환, 면역학, 신경학, 항-감염, 염증 및 모든 다른 치료 분야에서 활성을 가질 수 있다. 또다르게 더욱 바람직한 일면으로, 치료 화합물 D는 항바이러스성 활성을 갖는댜ㅏ. 더욱더 바람직한 일면으로, 치료 화합물 D는 항-HIV 활성을 갖는다.
바람직한 약물은 1차 아민을 포함하는 것이다. 1차 아민이 존재함으로써 약물 및 펩티드 사이에 아미드 결합이 형성될 수 있다. 통상 제공되는 바와 같이 1차 아민은 약물에서 발견할 수 있꺼나, 화학적 합성에 의해 약물에 가할 수 있다.
FDA's Biopharmaceutics Classification System (BCS)에 따라 약물 물질을 하기와 같이 분류한다: 클래스 I-고 투과성, 고 용해도; 클래스 II-고 투과성, 저 용해도; 클래스 III-저 투과성, 고 용해도 및 클래스 IV-저 투과성, 저 용해도. 약물을 분류 시스템에서 분류하는 방법은 BCS 가이드라인에 기술되어 있따. 바람직한 일면으로, 본 발명에서 사용할 수 있는 치료 화합물 D는 클래스 II, III 및 IV로부터 선택된다.
본 발명은 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단될 수 있는 프로드럭을 제공한다. 디펩티딜-펩티다아제는 펩티다제(EC 3.4) 그룹, 더욱 구체적으로 아미노펩티다제(EC 3.4. 11) 예로서, 프롤릴 아미노펩티다제(EC 3.4. 11.5) 및 X-Pro 아미노펩티다제(EC 3.4. 11.9) 그룹으로부터 선택될 수 있고, 디펩티다제(EC 3.4. 13), 펩티딜-디펩티다제(EC 3.4. 15) 및 디펩티딜-펩티다아제(EC 3.4. 14, 이 EC-그룹 또한 트리펩티딜-펩티다제를 포함한다) 예로서, 디펩티딜-펩티다아제 I (EC 3.4. 14.1), II (EC 3.4. 14.2), III (EC 3.4. 14.4), IV (EC 3.4. 14.5),디펩티딜-디펩티다제(EC 3.4. 14.6) 및 X-Pro 디펩티딜-펩티다아제(EC 3.4. 14.11) 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 일면으로, 프로드럭은 포유동물 또는 더욱 바람직하게 인간에 존재하는 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단가능하다. 더욱 바람직한 일면으로, 프로드럭은 정액, 혈장 및 뇌척수액에 존재하는 가용성 형태, 및 세포-표면에 결합된 형태의 디펩티딜-펩티다아제 IV (CD26)에 의해 절단가능하다. 상이한 타입의 CD26이 존재하기 때문에 세포막을 활성화시키고 체액을 활성화시키기 위해 프로드럭을 사용할 수 있다. 본 발명의 프로드럭의 또다른 잇점일 수 있다.
특정 일면으로, 본 발명은 화학식(I)의 프로드럭 화합물, 그의 입체이성체 형태 및 염에 관한 것이다:
Figure 112005052814098-PCT00001
상기 식에서,
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Y는 프롤린, 알라닌, 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산 (L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 아지리딘카복실산, 글리신, 세린, 발린, 류신, 이소류신 및 트레오닌이고;
X는 D- 또는 L-배위의 아미노산으로부터 선택되고;
[Y-X]의 각 리피트에서 X 및 Y는 서로 독립적으로, 다른 리피트로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시C1-4알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬C1-4알킬옥시, 헤테로아릴옥시C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시이고;
R2는 아릴C1-4알킬이고;
R3은 C1-10알킬, C2-6알케닐 또는 C3-7사이클로알킬C1-4알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
아릴은 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여 사용될 때, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 니트로, 시아노, 할로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 아미도로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 의미하고;
헤테로아릴은 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여 사용될 때, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 아미노, 하이드록시, 아릴, 아미도, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 할로, 니트로, 헤테로사이클로알킬 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 또한, C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬에 의해 2차 질소 원자상에서 임의로 치환될 수 있는, 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클을 의미하고;
헤테로사이클로알킬은 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여 사용될 때, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 하이드록시, 할로 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 하나 이상의 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고, 또한 C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬에 의해 2차 질소 원자상에서 임의로 치환될 수 있는, 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-4알킬 라디칼의 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-6알킬 라디칼의 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 3-메틸펜틸 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-10알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-10알킬 라디칼의 예로서 C1-6알킬에서 정의된 그룹 및 헵틸-옥틸, 노닐, 데실, 3-에틸-헵틸 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. C2-6알케닐라디칼의 예로서 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-펜티닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 3-메틸-2-펜테닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸의 일반명이다.
치료적 용도에서, 화학식(I)의 화합물의 염은 약제학적 또는 생리학적 허용가능한 카운터 이온이다. 그러나 약제학적으로 비허용가능한 카운터 이온을 갖는 염도 또한 약제학적으로 허용가능한 화학식(I)의 화합물의 조제 또는 정제의 용도를 발견할 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 또는 가능하지 않거나 모두 본 발명의 목적 내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 또는 생리적으로 허용가능한 부가 염 형태는 적합한 산, 예컨대, 예, 염화수소산 또는 브롬화수소과 같은 할로수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등의 유기산을 사용하에 편리하게 제조할 수 있다.
역으로 상기 산 부가 염 형태는 적합한 염기의 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기를 처리함에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예, 벤자틴, N-메틸, -D-글루카민, 하이드라민 염, 및 아미노산과의 염 예컨대, 알키닌, 리신 등이다.
역으로 상기 염기 부가 염 형태는 적합산 산을 처리함에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 "염"은 또한 수화물 및 본 발명의 화합물이 형성할 있는 용매 부가 형태를 포함한다. 상기 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다. 또한 용어 "염"은 본 화합물의 질소 원자의 4급화를 포함한다. 예를 들면, 저급 알킬 할라이드, 디알킬 설페이트, 장쇄 할라이드 및 아릴알킬 할라이드를 포함하는, 본 분야의 기술자에게 공지된 시약을 사용하여 염기성 질소를 4급화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명확하게 나타나지는 않지만, 상기 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것이 의도된다.
일면으로, -(Y-X)n에 의해 형성되는 펩티드 결합의 말단 아미노산의 말단 아미노 그룹은 아세틸, 숙시닐, 벤질옥시카보닐, 글루타릴, 모르폴리노카보닐 및 C1-4알킬로부터 선택되는 하나 또는 2개의 캡핑 그룹을 임의로 포함할 수 있다.
일면으로, 각 X는 독립적으로 자연적으로 발생된 아미노산으로부터 선택된다.
일면으로, 각 X는 독립적으로 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인,글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 L-아미노산이다.
일면으로, 각 Y는 독립적으로 프롤린, 알라닌, 글리신, 세린, 발린 또는 류신이고 ;바람직하게 각 Y는 독립적으로 프롤린 또는 알라닌이다.
일면으로, n은 1, 2 또는 3이다.
일면으로, -(Y-X)n은 -(Y-X)1 또는 2-Y-Val, 더욱 특히 -(Y-X)n은 (Y-X)1 또는 2-Pro-Val이다.
일면으로, (Y-X)n 올리고펩티드는 Pro-Val, Pro-Asp, Pro-Ser, Pro-Lys, Pro-Arg, Pro-His, Pro-Phe, Pro-Ile, Pro-Leu, Ala-Val, Ala-Asp, Ala-Ser, Ala-Lys, Ala-Arg, Ala-His, Ala-Phe, Ala-Ile 및 Ala-Leu으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 (Y-X) 리피트로 형성된다.
일면으로, R1은 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 아릴 또는 아릴옥시C1-4알킬이다.
일면으로, R1은 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸라닐-옥시, 테트라하이드로푸라닐-옥시, 퀴놀리닐, 티아졸릴메틸옥시, 아릴, 아릴옥시메틸이다.
일면으로, R1은 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸라닐-3-일-옥시, 테트라하이드로푸란-3-일-옥시, 퀴놀린-2-일, 티아졸-5-일메톡시, 3-하이드록시-2-메틸-1-페닐, 2,6-디메틸-페녹시메틸이다.
일면으로, R1은 (3R, 3aS, 6aR)-헥사하이드로푸로 [2,3-b] 푸란-3-일-옥시, (3S)-테트라하이드로푸란-3-일-옥시, 퀴놀린-2-일, 티아졸-5-일메틸옥시, 3-하이드록시-2- 메틸-1-페닐, 2,6-디메틸페녹시메틸이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 하나 이상의 하기 조건을 만족시키는 화학식(I)의 화합물 그룹이다:
· n은 1, 2 또는 3이거나
·Y는 프롤린이거나;
·각 X는 독립적으로 발린, 아스파르트산, 리신 또는 프롤린으로부터 선택되거나;
·Z는 메틸렌이거나;
· R1은 헤테로사이클로알킬옥시이거나;
·R2는 페닐메틸이거나;
·R3은 C1-10알킬이거나;
·R4는 수소이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 R2가 페닐메틸인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 정의된 하위 그룹이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 R3은 C1-4알킬, 특히 R3은 이소부틸인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 정의된 하위 그룹이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 R4는 수소인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 정의된 하위 그룹이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 R2가 페닐메틸이고; R3이 이소부틸이고 R4가 수소인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 정의된 하위 그룹이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 Z4가 메틸렌인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 정의된 하위 그룹이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 R1이 헥사하이드로푸로 [2,3-b] 푸라닐-옥시, 테트라하이드로푸라닐-옥시, 퀴놀리닐, 티아졸릴메틸옥시, 아릴, 아릴옥시메틸잉고; R2가 페닐메틸이고; R3이 이소부틸이고; R4가 수소인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 정의된 하위 그룹이다.
특정 그룹의 화합물은
n이 1, 2 또는 3이고;
Y는 프롤린 또는 알라닌이고;
각 X는 독립적으로 자연적으로 발생된 아미노산으로부터 선택되고;
Z는 직접 결합 또는 메틸렌이고;
R1은 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 아릴 또는 아릴옥시C1-4알킬이고;
R2 는 페닐메틸이고;
R3은 이소부틸이고;
R4는 수소인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 정의된 하위 그룹이다.
또한, 특정 그룹의 화합물은
n이 1, 2 또는 3이고;
Y는 프롤린이고;
각 X는 독립적으로 자연적으로 발생된 아미노산으로부터 선택되고;
Z는 메틸렌이고;
R1은 헥사하이드로푸로 [2,3-b] 푸라닐-옥시, 테트라하이드로푸라닐-옥시, 퀴놀리닐,티아졸릴메틸옥시, 아릴, 아릴옥시메틸이고;
R2 는 페닐메틸이고;
R3은 이소부틸이고;
R4는 수소인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 정의된 하위 그룹이다.
바람직한 프로드럭은 치료 화합물이
Figure 112005052814098-PCT00002
인 프로드럭이다.
바람직한 프로드럭 하기, 및 그의 염을 포함한다:
Figure 112005052814098-PCT00003
특히, 프로드럭에서 펩티드의 아미노-말단 끝은 X-Pro, X-Ala, X-Gly, X-Ser, X-Val, 또는 X-Leu를 포함한다(여기에서, X는 아미노산 또는 그의 이성체(즉, L- 또는 D-배위)이다). 두번째 위치에 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산 (L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 및 아지리딘카복실산를 갖는 다른 디펩티드는 또한 CD26에 의해 절단될 수 있다. 바람직한 일면으로, 펩티드는 아미노 말단 X-프롤린 또는 X-알라닌을 포함한다. 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 그의 유도체로부터 선택될 수 있다. 또한 변형된 (즉, 하이드록실프롤린) 또는 비자연발생된 아미노산을 포함할 수 있다. 또다른 바람직한 일면으로, 펩티드 길이는 2 내지 10개의 아미노산이고, 따라서, 2,3, 4,5, 6,7, 8,9 또는 10개의 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 또다른 바람직한 일면으로, 펩티드는 [X-Y]n 리피트 유니트여기에서, X 는 아미노산을 나타내고, Y는 Pro, Ala, Gly, Ser, Val 또는 Leu로부터 선택되고 n은 1, 2,3, 4 또는 5로부터 선택된다)를 포함한다. 또다른 더욱 바람직한 일면으로, 펩티드는 디펩티드이다. 더욱더 바람직한 일면으로, 디펩티드는 Lys-Pro이다. 또다른 더욱더 바람직한 일면으로, 아미노산은 L-배위를 갖는다. 펩티드의 아미노-말단은 또한 통상의 캡핑 그룹을 포함할 수 있다. 캡핑 그룹은 아세틸, 숙시닐, 벤질옥시카보닐, 글루타릴, 모르폴리노카보닐, 메틸 및 본 분야에 공지된 다수의 다른 것을 포함한다. 본 분야의 기술자는 컨쥬게이트의 용해도, 생체이용성 및 표적화와 관련하여 더욱 우수한 프로파일을 갖는 펩티드를 얻기 위하여 치환시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 컨쥬게이트가 CD26와 같은 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단될 수 있는 한 상기 기술된 펩티드 서열, 및 그의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
또다른 일면으로 본 발명의 링커 펩티드는 CD26에 의해 절단될 수 있는 구조식 [X-Y]n을 갖는 하나 이상의 반복적인 X-Y 디펩티드로 구성되고, CD26에 의해 절단될 수 있는 펩티드와 프로드럭 사이에 하나 이상의 아미노산을 포함하고, 일반 구조식 [X-Y]n-Am을 갖는다. 여기에서 A는 아미노산이다. [X-Y]n 올리고펩티드 및 연속적 A 아미노산 사이의 결합은 CD26 단백질 분해를 가능케 하는 아미드 결합이다. A 아미노산 및 프로드럭 사이 및 두개의 A 아미노산 사이의 결합은 아미드 결합이거나 에스테르 결합이다. m은 길이상 1 내지 10으로 다양할 수 있다. 일면으로 m은 1이고 m은 에스테라제 또는 아미노펩티다제에 의해 프로드럭으로부터 가수분해될 수 있다.
또다른 일면으로 CD26에 의해 절단될 수 있는 올리고펩티드 H-[X-Y]n은 적어도 하나의 X는 소수성 또는 방향족 아미노산이거나 다르게는, 적어도 하나의 X는 중성 또는 산성 아미노산이거나, 다르게는 적어도 하나의 X는 염기성 아미노산인 펩티드이다. 장쇄 펩티드(n은 3, 4, 5이다)의 소수성 및/또는 단백질 분해 속도를 조절하기 위하여 하나 이상의 X는 원하는 효과를 얻기 위하여 특정 타입의 측쇄를 가질 것이다.
Y의 선택이 프로드럭의 효능, 단백질 분해 속도, 소수성, 용해도, 및 생체이용성에 작용할 수 있다.
또다른 일면으로, 일반 구조식 [X-Y]n를 갖는 펩티드는 XF-Y-XF-Y, XF-Y-XS-Y, XS-Y-XF-Y, XS-Y-XS-Y XB-Y-X-Y,X-Y-XB-Y 및 XB-Y-XB-Y 그룹으로 선택된 구조를 갖는 테트라펩티드 또는 헥사펩티드이거나, XF-Y-XF-Y-XF-Y, XS-Y-XF- Y-XF-Y, XF-Y-XS-Y-XF-Y, XF-Y-XF-Y-XS-Y, XF-Y-XS-Y-XS-Y, XS-Y-XF-Y- XS-Y, XS-Y-XS-Y-XF-Y 및 XS-Y-XS-Y-XS-Y, XB-Y-X-Y-X-Y, XB-Y-XB-Y-X- Y,X-Y-XB-Y-XB-Y, XB-Y-X-Y-XB-Y 및 XB-Y-XB-Y-XB그룹으로 선택된 구조를 갖는 헥사펩티드이다. 여기에서, F는 신속함을 나타내고, XF는 CD26에 의해 디펩티드를 신속하게 유리시키는 아미노산이다(예로서, 산성 및 중성 아미노산, 예로서 아스파르트산 및 글루탐산). 여기에서, S는 저속을 나타내고 XS는 CD26에 의해 디펩티드를 저속으로 유리시키는 아미노산이다(예로서, 하전 중성 아미노산). 여기에서 B는 염기성임음을 나타내고 XB가 하전 및 친수성 디펩티드를 적절하게(moderate) 유리시키는 염기성 아미노산 (Lys, Arg 및 His)이다. 상기 조합은 제한된 소수성과 함께 적절하게 제한된 분해 속도를 프로드럭에 제공하는 펩티드의 맞춤식-제작 조합일 수 있다. 예를 들면, Tyr/Phe-Pro 디펩티드를 포함하는 소수성 프로드럭의 분해는 추가의 아미노말단 Gly-Pro 디펩티드의 존재에 의해 지연될 수 있고, 이로써, Gly-Pro-Tyr/Phe-Pro [서열번호: 3] 테트라펩티드 프로드럭을 수득할 수 있다. 추가의 Tyr/Phe-Pro 디펩티드를 가하여 헥사펩티드 프로드럭 Gly-Pro-Tyr/Phe-Pro-Tyr/Phe-Pro [서열번호: 4]를 수득함으로써 소수성을 증가시킬 수 있다. 저속으로 유리되는 하전된 펩티드 프로드럭이 바람직한 경우 Asp-Pro-Lys-Pro [서열번호:5]가 Gly-Pro보다 바람직할 수 있다. 테트라펩티드 또는 헥사펩티드가 CD26에 의한 펩티드 프로드럭의 분해 속도 및 용해도를 조절할 수 있는 다른 조합이 기술자에 의해 개발될 수 있다. 다른 목적을 위해 프롤린은 알라닐에 의해 대체될 수 있다. 분해되지 않거나, 부분적으로 분해되거나, 완전하게 분해된 프로드럭의 물리화학적 성질 및 분해속도는 역상 크로마토그래피상에서의 지체 시간을 측정하여 평가할 수 있다.
본 발명은 화학식(I)의 펩티딜 프로드럭 유도체는 CD26의 엑소디펩티딜-펩티다아제 활성에 의해 화학식(Ia)의 모 치료적 화합물로 유효하게 전환된다는 것을 입증하다:
Figure 112005052814098-PCT00004
여기에서,
R1, R2, R3, R4 및 Z는 화학식(I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식(Ia)의 치료 화합물은 HIV 프로테아제 저해 활성을 갖고 이는 EP656887, EP715618, EP810209, US5744481, US5786483, US5830897, US5843946, US5968942, US6046190, US6060476, US6248775,W099/67417(모든 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다.
화학식(Ia)의 치료 화합물이 HIV 복제 저해제라는 사실에 기인하여 화학식(I)의 프로드럭 화합물은 HIV로 감염된 온혈 동물, 특히 인간 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 예방 또는 치료될 수 있는, HIV와 관련된 이상은 AIDS, AIDS-관련증후군 (ARC), 진행성 전신 림프절병증 (PGL), 및 레트로바이러스에 의해 유발된 만성 CNS 질환, 예로서, HIV 매개 치매 및 다발경화증을 포함한다.
따라서, 본 발명의 프로드럭 화합물은 상기-언급한 이상에 대한 약제로서, 또는 상기-언급한 이상을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 약제로서 또는 치료 방법에서의 사용은 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 HIV-감염된 온혈 동물, 특히 HIV-감염된 인간에 전신 투여하는 것을 포함한다. 결과적으로 본 발명의 프로드럭 화합물은 HIV 감염과 관련된 이상을 치료하는데 유용한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 화합물이 갖고 있는, 상호 변경가능하지 않은 다른 3차원 구조를 갖는 같은 결합 순서에 의해 결합된 같은 원자로 형성된 모든 가능한 화합물을 정의한다. 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 상기 화합물이 갖고 있는, 모든 가능한 입체화학적 이성질 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 각각 혼합된 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 범위에 포함됨이 의도된다.
본 발명에서 언급되는 화합물의 순수한 입체 이성질 형태 및 중간체는 상기 화합물 또는 중간체의 같은 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 및/또는 에난티오머가 실질적으로 없는 이성질체를 정의한다. 특히, 용어 '입체화학적으로 순수한'은 적어도 80% 이상(즉, 최소 80% 의 하나의 이성질체 및 최대 20%의 다른 가능한 이성질체)에서 100%의 입체 이성질체(즉, 100%의 하나의 이성질체 및 다른 것이 없음)를 갖는, 보다 특히, 입체이성질체 90% 내지 100%를 갖는, 화합물 또는 중간체, 매우 보다 특히 94% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는, 가장 특히 97% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '에난티오머적으로 순수' 및 '디아스테레오머적 순수'는 유사한 방법으로 이해되어야 할 것이나, 문제의 혼합물에 각각 에난티오머적 과량, 디아스테레오머적 과량에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성질 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 예컨대, 에난티오머는 광학적으로 활성 산과 그의 디아스테레오머적 염의 선택적 결정화에 의해 각각 분리할 수 있다. 또한 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그라피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수 입체화학적 이성질 형태는 단 반응이 입체특이적으로 일어날 경우, 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 만일 특정 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 이롭게 할 수 있다.
화학식(I)의 디아스테레오머적 라세메이트는 공지의 방법에 의해 분리할 수 있다. 이롭게 적용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예컨대, 선택적 결정화 및 크로마토그라피, 예, 컬럼 크로마토그라피이다.
화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하고, 다른 입체이성질 형태로 존재할 수있다. 화합물에 존재할 수 있는 각각의 비대칭 중심의 절대 배위는 입체화학적 기술자 R 및 S에 의해 나타날 수 있고, 상기 R 및 S 기호는 Pure Appl. Chem. 1976, 45,11-30에 기술된 규칙에 상응한다.
일례로, R2 치환체를 포함하는(bearing) 탄소 원자는 "S" 배위를 갖고, 하이드록시 치환체를 포함하는 인접한 탄소 원자는 "R" 배위를 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물상에서 일어나는 원자의 모든 동위원소를 포함함이 의도된다. 동위원소는 같은 원자 수를 갖지만, 다른 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예에 의해, 제한 없이, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테륨을 포함한다. 카본의 동위원소는 C-13 및 C-14을 포함한다.
본 발명은 추가로 디펩티딜-펩티다아제, 예로서, CD26에 의해 절단될 수 있는 화학식(I)의 프로드럭을 제조하는 방법을 제공한다. 화학식(I)의 프로드럭을 제조하는 방법은 치료학적으로 활성인 화학식(Ia)의 약물 및 펩티드를 결합하는 단계를 포함한다. 더욱 바람직한 일면으로, 1단계로 치료학적으로 활성인 약물 또는 펩티드를 유도화하여 화학식(Ia)의 치료학적 화합물 및 펩티드를 결합시키고, 이후 단계에서는 아미드 결합하에 의해 결합시킨다. 아미드 결합을 형성하기 위한 카복실 및 아미노 그룹의 커플링 방법은 본 분야의 기술자에게 다수 알려져 있다.
일반적으로 , 화학식(Ia)의 치료학적 화합물은 EP656887,EP715618, EP810209, US5744481, US5786483, US5830897, US5843946, US5968942, US6046190, US6060476, US6248775, W099/67417에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 펩티드 화학법은 본 분야의 기술자에게는 용이한 것이며 펩테드를 형성하기 위하여 자연발생된 아미노산과의 커플링을 포함한다. 수개의 화학적 전략법을 이용할 수 있고, 그중 플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc) 및 t-부틸옥시카보닐(Boc) 화학법이 가장 널리 사용된다. Fields G. B.는 아미노산을 서로, 또는 치료 화합물 D에 커플링시키기 위하여 사용할 수 있는 펩티드 화학법을 광범위하게 기술하였다[Fieldsin Methods in Molecular Biology, VoL35 : Peptide Synthesis Protocols HurnanaPress Inc.: Totawa, (1994), pp. 17-27]. 고체상 및 액상 화학법을 사용할 수 있다[Atherton & Sheppard Solid Phase Peptide Synthesis IRL Press: Oxford-New York-Tokyo, (1989)]. 프로드럭 제조 공정시 반응할 수 없는 치료 화합물의 작용기는 보고 그룹의 커플링을 통해 차단되는 보호 전략법이 사용되어야 할 것이다.
더욱 특히, 본 분야에 공지된 펩티드 화학법을 사용하여 화학식(Ia)의 치료 화합물로부터 출발하여 화학식(I)의 프로드럭 화합물을 제조할 수 있다.
도식 1
Figure 112005052814098-PCT00005
예를 들면, 도식 1에 도식한 바와 같이 아미노산은 치료 화합물과 커플링하여 펩티드 결합을 형성할 수 있다. 이 커플링 반응은 적절한 반응-불활성 용매, 예로서, N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 시약을 가용화시키는 다른 용매중에서 커플링제, 예로서, DCC (디사이클로헥실카보디이미드) 또는 EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디에틸카보디이미드 하이드로클로라이드) 및 HOAt (1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸) 또는 그의 작용상 동등물의 존재하에 식 PG-Y-OH(여기에서, PG (보호 그룹) 는 예를 들면 a Boc(tert-부틸 옥시카보닐), Cbz (벤질옥시카보닐) 또는 Fmoc일 수 있다)의 아미노 보호 아미노산을 사용하여 수행될 수 있다. 그렇게 형성된 펩티드를 디클로로메탄중 트리플루오로아세트산을 사용하는 탈보호화와 같은 통상의 탈보호화 기술을 사용하여 탈보호화할 수 있다.
이 커플링 및 이후 탈보호 반응 단계는 시약으로서 PG-X-OH를 사용하여 반복하므로써 원하는 펩티드 결합을 형성할 수 있다.
몇몇 아미노산, 예로서 리신 및 아스파라긴산은 제 2 보호 그룹을 필요로 할 수 있고, 식 PG-(XPG)-OH 또는 PG-(YPG)-OH으로 나타낼 수 있다.
다르게는, 식 PG-X-Y-OH, 또는 PG-(X)n-OH, 또는 PG-(X-Y)n-OH의 시약을 상기 반응 공정에 사용할 수 있다.
상기 제시한 제조법에서 반응 산물은 반응 매질로부터 분리될 수 있고, 필요한 경우 추가로 예를 들면, 추출법, 결정법, 증류법, 연마 및 크로마토그래피와 같이 본 분야게 일반적으로 공지되어 있는 방법을 통해 정제시킨다.
상기 기술된 제조 공정에서 제조된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 입체이성체 형태, 특히 본 분야에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 라세미 혼합물은 적절한 키랄산과 반응시켜 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서 디아스테레오머 염 형태를 예를 들면, 선택적 또는 분별 결정법에 의해 분리하고 에난티오머를 알칼리에 의해 그로부터 유리화시킨다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 키랄 고정상을 사용하는 액상 크로마트그래피를 포함한다. 단, 반응이 입체화학적으로 진행되는 경우 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 순수한 입체화학적 이성체 형태가 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체이성체가 바람직한 경우 입체화학적 제조 방법에 의해 화합물을 합성할 것이다. 이 방법은 유리하게 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
방법을 통해 화합물의 용해도를 예측할 수 있다. 예로서, [J Chem Inf Comput Sci 1998 May-Jun; 38 (3): 450-6]에는 분자 토폴로지 및 핵 네트워크 모델링에 기초하여 약물의 수성 용해도 예측에 대하여 기술되어 있다.
실제로 용해도 및 생체이용성과 관련된 모든 파라미터(pKa, 분배 계수 등)를 측정할 수 있다. "약물 생체이용성: 용해도, 투과성, 흡착성 및 생체이용성의 예측"을 통해 이들 파라미터에 대한 개요를 이해할 수 있고 측정 및 예측할 수 있다(ISBN 352730438X).
분배 계수는 친유성에 대한 측량값이다. 수치적으로는 '로그 P' 값으로 나타내고, 두개의 혼합할 수 없는 상, 예로서, 묵/옥타놀 또는 물/리포좀에서 물질의 농도간의 비이고, 이는 용이하게 산출될 수 있다. log P 값이 큰 물질은 물에서보다 지방 및 오일에서 더욱 잘 용해된다. 이는 수동 확산에 의해 체내 리피드(지방-기초) 막으로 들어갈 수 있는 능력을 증진시켜 흡착 능력을 증진시킨다.
다수의 약물은 1 내지 4의 로그 P 값을 갖고, 이로써 경구 투여 방법이 적절할 수 있다. 로그 P 값이 큰 약물의 통상 물에서의 용해도는 낮다. 리피드-가용성일 수 있지만, GI관에서는 용해될 수 없고, 따라서, 창자 벽내로 확산될 수 없다. 막으로 들어가는 경우, 포획될 수 있고, 독성 효과를 갖게 된다.
분배 계수 또한 산출할 수 있다. Molinspiration에서 개발된 로그 P 값 예측법(miLogP1.2)는 그룹 참여(contribution)에 기초한다. 그룹 참여는 수천개의 약물-양 분자의 트레이닝 세트에 대한 실험적 로그 P를 사용하여 산출된 로그 P를 피팅하여 수득한다. 이 방법은 www. molinspiration.com/services/logp. html (QSAR 15,403 (1996))에 의해 사용될 수 있다. 다수의 다른 로그 P 측정 프로그램을 이용할 수 있다.
본 발명의 특정 일면으로 화학식(I)의 프로드럭은 약제로서 사용할 수 있다. 또다른 일면으로, 화학식(I)의 프로드럭을 사용하여 HIV 감염을 예방 또는 치료하는 약제를 제조할 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명에 의한 화학식(I)의 프로드럭을 투여하여 HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. HIV 감염을 예방 또는 치료하기에 유효한 양으로 화학식(I)의 프로드럭을 인간, 인간이 아닌 동물 및 포유 동물을 포함하는 숙주에 투여할 수 있다.
화학식(I)의 프로드럭의 약동학적 프로파일을 최적화하기 위하여 환부에서 치료학적 화합물 D 또는 프로드럭의 필요한 농도를 유지시키기에 유용한 적절한 전달 비히클(예: 마이크로캡슐, 미세구, 생분해성 폴리머 필름, 리피드-기초 전달 시스템 예로서, 리포좀 및 리피드 폼, 점성 점적기(instillates) 및 흡착성 기기막)과 결합시켜 투여할 수 있다.
프로드럭 또는 "약제"를 본 분야의 기술자의 지식내의 적절한 방법에 의해 투여할 수 있다. 본 분야에 공지되어 있는 치료제의 투여 모드는 예를 들면, 에어로졸 현탁제 흡입을 사용하여 비강내 투여, 및 대상의 근육 또는 다른 조직에 삽입시켜 비경구, 예로서, 정맥내(예: 항체 저해제), 복강내, 근육내, 진피내, 및 표피, 예로서, 피하 및 진피내, 경구적으로, 또는 점막 표면에 적용하는 것을 포함한다. 좌제 및 국소, 국부용 제제 또한 고려할 수 있다. 투여 부위 및 경로에 따라 더욱 많은 프로드럭의 소수성 또는 친수성 펩티드 부위를 고려할 수 있다.
본 발명에서, 화학식(I)의 프로드럭을 HIV 감염 예방, 저하, 또는 치료에 충분한 양으로 도입한다.
본 발명의 방법에서 프로드럭 또는 "약제"에 대하여 가장 효능이 있는 투여 모드 및 투여 요법은 HIV 감염의 경중도, 대상의 건강 상태, 병력, 연령, 키, 성별 및 치료 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 의존한다. 따라서, 투여하고자 하는 프로드럭의 양, 및 투여 횟수 및 투여 후 시간은 각자 반응에 기초하여 의료적으로 전문적인 요법에 의해 결정한다. 초기에는 안전성 및 효능을 위해 동물 모델, 및 프로드럭 제제의 임상 시험시 인간 대상자에서 적절히 시험하여 그러한 파라미터를 기술자에 의해 용이하게 결정한다. 투여 후 프로드럭을 사용하는 치료 효능을 임상적 양상(clinical picture) 평가를 포함하는 다양한 방법에 의해 평가한다.
본 발명의 화합물을 동물에서, 바람직하게 포유동물에서, 특히 인간에서 약제 그 자체로서, 서로 혼합된 형태 또는 약제학적 제제 형태로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 통상의 약제학적으로 무해한 부형제 및 보조제외에 유효량의 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 통상 0.1 내지 90중량%의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적 제제는 본 분야의 기술자에게 공지된 방법 그 자체로 제조될 수 있다. 이 목적을 위하여, 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 고체 또는 액상 약제학적 부형제 및/또는 부조제와 함께, 필요한 경우, 다른 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적절한 투여형 또는 복용형으로 제조하여 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용할 수 있다.
약제학적 조성물 및 그의 제제에 사용하기 위한 적절한 약제학적 담체는 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 본 발명내 선별에 있어 특별히 제한되는 것은 아니다. 본 분양의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 담체 또는 부형제는 염수, 링거액, 덱스트로스 용액, Hank's 액, 정유, 에틸 올레이트, 염수중 5% 덱스트로스, 등장성(예로서, 당 또는 염화나트륨) 및 화학적 안정성을 증진시키는 물질, 및 완충제 및 방부제이다. 다른 적절한 담체는 그 자체로서 조성물을 투여받는 개체에 해를 가하지 않는 항체의 생산을 유도하지 않는 것으로, 예를들면, 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리머 아미노산 및 아미노산 코폴리머를 포함한다. 첨가제, 예로서, 습윤제, 분산제, 점착제, 접착제, 유제, 용제, 코팅제, 항균제 및 항진균제(예로서, 페놀, 소르브산, 클로로부타놀) 등을 포함한다(단, 약제학적 실행과 일치하는 바, 즉, 포유 동물에 영구적으로 해를 가하지 않는 담체 또는 첨가제이다). 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방법, 예를 들면 활성 성분을 선택된 담체 물질 및 적절하게는 다른 첨가제 예로서, 계면 활성제와 함께 1단계 또는 다단계 공정으로 균일하게 혼합하고, 코팅하고/거나 분쇄시켜 제조할 수 있고, 예를 들면 활성 성분의 방출 조절 또는 지효성 방출을 위해 이른바 마이크로캡슐의 제조를 위해 지름이 약 1 내지 10μm인 미세구 형태로 제조하기 위하여 미분화시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기 적절한 계면 활성제는 우수한 유화, 분산화 및/또는 습윤 성질을 갖는 비이온성, 양이온성 및/또는 음이온성 물질이다. 적절한 음이온 계면 활성제는 수용성 비누 및 수용성 합성 계면 활서제를 포함한다. 적절한 비누는 알칼리 또는 알칼리토 금속 염, 비치환 또는 치환된 고지방산(C10-C22) 암모늄 염, 예로서, 올레산 또는 스테아르산, 또는 코코넛 오일 또는 수지로부터 수득할 수 있는 천연 지방산 혼합물의 나트륨 또는 칼륨 염이다. 합성 계면 활성제는 폴리아크릴산 나트륨 또는 칼륨 염; 지방산 설포네이트 및 설페이트; 설포네이트 벤즈이미다졸 유도체 및 알킬아릴- 설포네이트를 포함한다. 지방산설포네이트 또는 설페이트는 통상 알칼리 또는 알칼리토 금속 염, 비치환 암모늄 염 또는 8 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 아실 라디칼로 치환된 또는 치환된 암모늄 염, 예로서, 리그노설폰산 또는 도데실설폰산 또는 천연 지방산으로부터 수득한 지방산 알코올 설페이트 혼합물의 나트륨 또는 칼슘 염, 설퍼 또는 설폰산 에스테르 (예로서, 소듐 라우릴 설페이트) 및 지방산 알코올/에틸렌 옥사디으 어덕트의 설폰산의 알칼리 또는 알칼리토 금속 염이다. 적절한 설포네이트벤즈이미다졸 유도체는 바람직하게 8 내지 22개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬아릴설포네이트의 예는 도데실벤젠 설폰산 또는 디부틸-나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌-설폰산/포름알데히드 축합 산물의 나트륨, 칼슘, 또는 알카놀아민 염이다. 상응하는 포스페이트 인산 에스테르 및 에틸렌 및/또는 프로필렌 옥시드와 p-노닐페놀과의 어덕트, 또는 포스포리피드의 염이 적절하다. 본 목적을 위해 적절한 포스포리피드는 세파린 또는 렉시틴 타입의 합성 또는 천연(동물, 식물 세포로부터 발생) 포스포리피드, 예로서, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세린, 리소렉시틴, 카디오리핀, 디옥타닐포스파티딜-콜린, 디파니토일포스파티딜-콜린 및 그의 혼합물이다.
적절한 비이온성 계면 활성제는 폴리에톡실화 및 폴리프로필옥실화된 알킬페놀 유도체, 지방산 알코올, 지방산, 지방족 아민 또는 분자내 적어도 12개의 탄소 원자를 포함하는 아미드, 알킬아렌설포네이트 및 디알킬설포숙시네이트, 예로서, 지방족 및 사이클로지방족 알코올, 포화 및 불포화 지방산 및 알킬페놀의 폴리글리콜 에테르 유도체를 포함하고 바람직하게는 (지방족) 하이드로탄소 부위에 3 내지 10개의 글리콜 에테르 그룹 및 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬페놀의 알킬 부위네 6 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 유도체를 포함한다. 추가의 적절한 비이온성 계면 활성제는 폴리프로필렌 글리콜, 알킬 쇄내 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 에틸렌디아미노폴리프로필렌 글리콜과과 폴리에틸렌옥시드의 수용성 어덕트이고, 어덕트는 20 내지 250개의 에틸렌글리콜 에테르 그룹 및/또는 10 내지 100개의 프로필렌글리콜 에테르 그룹을 포함한다. 화합물은 통상 프로필렌글리콜 유니트당 1 내지 5개의 에틸렌글리콜 유니트를 포함한다. 대표적인 비이온성 계면 활성제는 노닐페놀-폴리에톡시에탄올, 피마자유 폴리글리콜 에테르, 폴리프로필렌/폴리에틸렌옥시드 어덕트, 트리부틸-페녹시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올이다. 폴리에틸렌소르비탄 (예로서, 폴리옥시에틸렌소르비탄 트리올레이트), 글리세롤, 소르비탄, 수크로스 및 펜타에리트리톨의 지방산 에스테르 또한 적절한 비이온성 계면 활성제이다.
적절한 양이온 계면 활성제는 할로, 페닐, 치환된 페닐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 4개의 하이드로탄소 라디칼을 갖는 4급 암모늄 염, 바람직하게 할라이드; 예를 들면 N-치환체로서 적어도 하나의 C8C22 알킬 라디칼 (예로서, 세틸, 라우릴, 팔미틸, 미리스틸, 올레일 등), 및추가의 치환체로서 비치환되거나 할로겐환된 저급 알킬, 벤질 및/또는 하이드록시-저급 알킬 라디칼을 포함하는 4급 암모늄 염을 포함한다.
본 목적을 위해 적절한 계면 활성제에 대한 상세한 설명은 예를 들면["McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981),"Tensid-Taschenbuch', 2d ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) and"Encyclopaedia of surface-active agents, (Chemical Publishing Co., New York, 1981)]에 기술되어 있다.
조성물내 활성 성분의 작용 기간을 조절하기 위하여 추가의 성분을 포함시킬 수 있다. 적절한 폴리머 담체 예로서, 예로서, 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 프토타민 설페이트등으로부터 선택하여 방출 조절형 조성물을 수득할 수 있다. 약물의 방출 속도 및 작용 기간은 활성 성분을 입자, 예로서, 폴리머 물질 예로서, 하이드로겔, 폴리락트산, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리니에틸 메타크릴레이트 및 상기 기술된 폴리머의 마이크로캡슐내로 도입시켜 조절할 수 있다.
이 방법은 콜로이드성 약물 전달 시스템, 예로서, 리포좀, 미세구, 마이크로에멀젼, 나노입자, 나노캡슐 등을 포함한다. 투여 경로에 따라 약제학적 조성물은 보호 코팅제를 필요로 할 수 있다. 주사용으로 적절한 약제학적 제형은 멸균 수용성 액제 또는 비수용성 액제 또는 분산제(현탁제, 에멀젼) 및 필요에 따라 제조되는 멸균 분말을 포함한다. 본 목적을 위한 통상의 담체는 생체적합성 수성 완충액, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물유 예로서, 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르 예로서, 에틸 올레이트 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 비경구용 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트 링거 또는 정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 체액 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예로서, 링거 덱스트로스에 기초) 등을 포함한다. 방부제 및 다른 첨가제 또한 존재할 수 있고, 예로서, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 및 불활성 가스 등을 포함한다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 추가로 설명하고, 이는 청구 범위에서 기술되는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
화학식(I)의 화합물 제조를 위한 실험부
화학식(I)의 프로드럭 화합물의 제조를 기술하는 예는 PI 1로도 언급되는 하 기 화학식을 갖는 HIV 프로테아제 저해제에 기초할 것이다:
Figure 112005052814098-PCT00006
실시예 1 : Val-Pro-PI 1
단계 1
Figure 112005052814098-PCT00007
화합물 1.1 (0.95g ; 1.69 mmol) 및 Boc-Val-Pro-OH (0.53g ; 1.7 mmol)을 10 ml NN-디메틸포름아미드에 용해시켰다. EDCI (0.36g ; 1.9 mmol) 및 HOAt (0.023g ; 0.17 mmol)를 가하고 20시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H20에 붓고 에틸아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 수득한 조 산물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (용리제: 에틸아세테이트). 화합물 1.2는 백색 고체로서 수득되었다(수율 55%, 순도 95% LC-MS).
단계 2
Figure 112005052814098-PCT00008
10 ml CH2Cl2중 화합물 1.2 (0.77g ; 0.9 mmol) 용액에 10 ml의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 3시간동안 실온에서 반응 혼합물을 교반한 후, 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.42g의 화합물 1.3 을 수득하였다(수율 61%, 순도 95% LC-MS).
실시예 2: Asp-Pro-PI 1
단계 1
Figure 112005052814098-PCT00009
화합물 2.1 (3.16g ; 5.63 mmol) 및 Boc-Pro-OH (1.33g ; 6.18 mmol)를 30 ml N, N 디메틸포름아미드에 용해시켰다. EDCI(1.18g ; 6.18 mmol) 및 HOAt (0.077g ; 0.5 mmol)를 가하고 36시간동안 교반시켰다. 에틸아세테이트 및 0.1 N HCl을 가하고 생성된 반응 혼합물을 3회에 걸쳐 에틸아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 0.1 NHCl, H20, 포화된 NaHC03, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후 백색 기포 (4.39g, 103%)를 수득하였다. 디이소프롤릴에테르중 연마한 후, 3.9g의 화합물 2.2를 수득하였다(수율 93%, 순도 97% LC-MS)
단계 2
Figure 112005052814098-PCT00010
40ml CH2Cl2중 화합물 23 (3.7g ; 4.8 mmol) 및 15ml 트리플루오로아세트산 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 조 혼합물을 에틸아세테이트 및 포화된 NaHCO3 사이에 분해하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 디이소프롤릴에테르중 조 고체를 다시 슬러리하고 여과하여 2.73g의 화합물 2.3 (수율85%, 순도 > 90% NMR)을 수득하였다.
단계 3
Figure 112005052814098-PCT00011
30ml N, N-디메틸포름아미드중 화합물 2.3(l.Og ; 1.5 mmol) 및 Boc-Asp (OtBu)-OH (0.48g ; 1.7 mmol) 용액에 EDCI (0.32g ; 1.7 mmol) 및 HOAt (0.02g ; 0.15 mmol)를 가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 0.1N HCl에 분배하였다. H20 층을 3회 추출하고 배합된 유기층을 0. 1 NHCl, H20, 포화된 NaHCO3 및 H20로 세척하였다. Na2S04상에서 건조시키고, 용매를 제거하고 잔류물을 디이소프롤릴에테르에서 연마시켰다. 1.12g의 화합물 2.4를 수득하였 다(수율 79%, 순도 94% LC-MS)
단계 4
Figure 112005052814098-PCT00012
화합물 2.2를 화합물 2.3으로 탈보호화하는 방법과 유사하에 화합물 2.4를 2.5로 탈보호화시켰다.
실시예 3 : Asp-Pro-Lys-Pro-PI 1
Figure 112005052814098-PCT00013
실시예 1 및 2에 기술한 바와 같인 유사한 반응 방법을 사용하여 Boc- Lys (Fmoc)-OH를 화합물 3.1 (실시예 2에서와 같이 제조)과 커플링하여 화합물 3.2를 수득하였다. Boc-탈보호화 후, 화합물 3.3을 수득하였다. 이어서 Boc-Pro-OH를 화합물 3.3과 커플링하여 화합물 3.4를 수득하고 연속하여 Boc-탈보호화하여 화합물 3.5를 수득하였다. 화합물 3. 5를 Boc- Asp (OtBu)-OH와 커플링하여 화합물 3.6을 수득한 후 Boc-탈보호화한 후 테트라하이드로푸란중 디메틸아민을 사용하여 Fmoc-탈보호화하여 Asp-Pro-Lys-Pro-PI 1에 상응하는 화합물 3.8을 수득하였다.
실시예 4: 정제된 CD26, 인간 및 소 혈청에 의한 Val-Pro-PI 1의 PI 1로의 전환
PI 1 (Val-Pro-PI 1)의 디펩티드 (Val-Pro) 유도체를 정제된 CD26 (도 10), 및 10% 또는 2% 인간 또는 소 혈청에 노출시키고 PBS (인산-완충 처리된 염수)에 희석시켰다(인산-완충 처리된 염수)(도 10 및 11). Val-Pro-PI 1을 모든 시험 조건에서 PI 1로 효과적으로 전환되었다. 60분이내 Val-Pro-PI 1은 정제된 CD26에 의해 PI 1로 완전화게 전환되었다. 1시간 후 10%의 BS 또는 HS가 40 내지 70%의 Val-Pro-PI 1를 PI 1로 전환시켰다(도 10). 20%의 BS 및 HS는 Val-Pro-PI 1를 PI 1로 각각 8% 및 25%까지 전환시켰다. 4 시간 후, 35% 및 95%의 화합물을 각각 BS 및 HS로 가수분해하였다(도 11).
50μM GP-pNA (글리실프롤릴-파라-니트로아닐리드)의 존재하에 100μM Val-Pro-PI 1은 CD26에 대한 기질과 효율적으로 경쟁하였다(도 12). 또한, 20μM Val-Pro-PI 1은 예상컨대 CD26-촉매화 반응의 경쟁적 저해에 의해 GP-pNA로부터의 pNA 유리를 저해할 수 있었다. PBS중 20%의 BS에 의한 GP-pNA로부터 pNA로의 전환은 정제된 CD26보다 Val-Pro-PI 1에 의해 더욱더 효율적으로 저해되었다(도 13).
또한, pNA로의 HS (PBS중 2%)-촉매화된 GP-pNA 전환은 Val-Pro-PI 1에 의해 경쟁적으로 저해되었다(도 14).
실시예 5: Val-Pro-PI 1 및 PI 1 화합물 분리
화합물을 완충액 A (50 mM NaH2PO4 + 5 mM 헵탄 설폰산 pH 3.2) 및 완충액 B (아세토니트릴)로 구배를 사용하여 Reverse Phase RP-8 (Merck) 상에서 분리하였다.
0 →2 분: 2% 완충액 B; 2 →8 분: 20% 완충액 B; 8→10 분 : 25% 완충액 B; 10→12분 : 35% 완충액 B ; 12→30 분: 50% 완충액 B; 30 →35 분: 50% 완충액 B; 35 →40 분: 2% 완충액 B; 40 →45 분: 2% 완충액 B. Val-Pro-PI 1 및 PI 1의 Rt 값은 각각 18.7 및 17.7 이었다.
실시예 6: 약제학적 조성물
캡슐제
화학식(I)의 화합물을 유기 용매, 예로서, 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드,바람직하게, 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시킨다. 폴리머 예로서, 비닐 아세테이트과의 폴리비닐피롤리돈 코폴리머(PVP-VA) 또는 통상 5mPa.s의 하이드록시프롤릴메틸셀룰로오스 (HPMC)를 유기 용매, 예로서, 에탄올, 메탄올 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 적절하게 폴리머를 에탄올에 용해시킨다. 폴리머 및 화합물 용액을 혼합한 후 분무 건조시킨다. 화합물/폴리머의 비는 1/1 내지 1/6로부터 선택되었다. 중간체 범위는 1/1.5 내지 1/3이다. 적절한 비는 1/6이다. 분무 건조된 분말, 고체 분산액을 투여용 캡슐제에 충진시킨다. 사용하는 캡슐제의 크기에 따라 하나의 캡슐제당 약물 로딩량의 범위는 50 내지 100 mg이다.
필름-코팅형 정제
정제 코어 제조
100g의 활성 화합물인 화학식(I)의 화합물, 570 g의 락토오즈 및 200 g 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후 약 200ml의 물중 5 g 소듐 도데실 설페이트 및 10 g 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시켰다. 습식 분말을 시빙하고 건조시키고 다시 시빙하였다. 이어서 100 g의 미세결정질 셀룰로오스 및 15 g 수소화 식물성 오일을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압축하여 각각 10mg의 활성 성분을 포함하는 10.000개의 정제를 제조하였다.
코팅
75ml의 변성 에탄올중 10 g 메틸셀룰로오스 용액에 150ml의 디클로로메탄중 5g의 에틸셀룰로오스 용액을 가하였다. 이어서 75ml의 디클로로메탄 및 2.5ml 1, 2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 융해시키고 75ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 것에 가한 후 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 진한 컬러 현탁액을 가하고 전체를 균질화하였다. 정제 코어를 코팅 기기에서 상기와 같이 수득한 혼합물로 코팅하였다.
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Claims (31)

  1. 화학식(I)의 프로드럭, 그의 입체이성체 형태 또는 염:
    Figure 112005052814098-PCT00014
    상기 식에서,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Y는 프롤린, 알라닌, 하이드록시프롤린, 디하이드록시프롤린, 티아졸리딘카복실산 (티오프롤린), 데하이드로프롤린, 피페콜린산 (L-호모프롤린), 아제티딘카복실산, 아지리딘카복실산, 글리신, 세린, 발린, 류신, 이소류신 및 트레오닌이고;
    X는 D- 또는 L-배위의 아미노산으로부터 선택되고;
    [Y-X]의 각 리피트에서 X 및 Y는 서로 독립적으로, 다른 리피트로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 직접 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹이고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시C1-4알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬C1-4알킬옥시, 헤테로아릴옥시C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시이고;
    R2는 아릴C1-4알킬이고;
    R3은 C1-10알킬, C2-6알케닐 또는 C3-7사이클로알킬C1-4알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    아릴은 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여 사용될 때, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 니트로, 시아노, 할로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 아미도로 구성된 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 의미하고;
    헤테로아릴은 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여 사용될 때, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 아미노, 하이드록시, 아릴, 아미도, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 할로, 니트로, 헤테로사이클로알킬 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 또한, C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬에 의해 2차 질소 원자상에서 임의로 치환될 수 있는, 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클을 의미하고;
    헤테로사이클로알킬은 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여 사용될 때, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 하이드록시, 할로 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치 환체로 하나 이상의 탄소상에서 임의로 치환될 수 있고, 또한 C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬에 의해 2차 질소 원자상에서 임의로 치환될 수 있는, 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, 각각의 X는 독립적으로 자연적으로 발생된 아미노산으로부터 선택되는 프로드럭.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, n은 1, 2 또는 3인 프로드럭.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, n은 2 또는 3이고, 적어도 하나의 X는 소수성 또는 방향족 아미노산인 프로드럭.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, n은 2 또는 3이고, 적어도 하나의 X는 중성 또는 산성 아미노산인 프로드럭.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, n은 2 또는 3이고, 적어도 하나의 X는 염기성 아미노산인 프로드럭.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, -(Y-X)n는 아미노-말단적으로 X-Pro, X-Ala, X-Gly, X-Ser, X-Val, 또는 X-Leu을 포함하는 프로드럭.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, -(Y-X)n는 아미노-말단적으로 X-프롤린 또는 X-알라닌을 포함하는 프로드럭.
  9. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y는 독립적으로 프롤린, 알라닌, 글리신, 세린, 발린 또는 류신인 프로드럭.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y는 독립적으로 프롤린 또는 하이드록시프롤린 또는 디하이드록시프롤린 또는 알라닌인 프로드럭.
  11. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y는 독립적으로 프롤린 또는 알라닌인 프로드럭.
  12. 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, -(Y-X)n는 -(Y-X)1 또는 2-Y-Val인 프로드럭.
  13. 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, -(Y-X)n는 -(Y-X)1 또는 2-Pro- Val인 프로드럭.
  14. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 있어서, (Y-X)n 올리고펩티드가 Pro-Val, Pro-Asp, Pro-Ser, Pro-Lys, Pro-Arg, Pro-His, Pro-Phe, Pro-Ile, Pro-Leu, Ala-Val, Ala-Asp, Ala-Ser, Ala-Lys, Ala-Arg, Ala-His, Ala-Phe,Ala-De 및 Ala-Leu로 구성된 그룹으로부터 선택되는 (Y-X) 리피트로 형성되는 프로드럭.
  15. 제 1항 내지 제 14항중 어느 한 항에 있어서, R1은 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 아릴 또는 아릴옥시C1-4알킬인 프로드럭.
  16. 제 1항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, R1은 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일-옥시, 테트라하이드로푸란-3-일-옥시, 퀴놀린-2-일, 티아졸-5-일메톡시, 3-하이드록시-2-메틸-1-페닐, 2,6-디메틸-페녹시메틸인 프로드럭.
  17. 제 1항 내지 제 16항중 어느 한 항에 있어서, R1은 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일-옥시, 테트라하이드로푸란-3-일-옥시, 퀴놀린-2-일, 티아졸-5-일메톡시, 3-하이드록시-2-메틸-1-페닐, 2,6-디메틸-페녹시메틸인 프로드럭.
  18. 제 1항 내지 제 17항중 어느 한 항에 있어서, R1은 (3R, 3aS, 6aR)-헥사하이드로푸로 [2,3-b] 푸란-3-일-옥시인 프로드럭.
  19. 제 1항 내지 제 18항중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐메틸이고; R3은 이소부틸이고; R4는 수소인 프로드럭.
  20. 제 1항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서, Z가 메틸렌인 프로드럭.
  21. 제 1항에 있어서, 프로드럭이
    Figure 112005052814098-PCT00015
    또는 그의 염인 프로드럭.
  22. 제 1항에 있어서, 프로드럭이
    Figure 112005052814098-PCT00016
    또는 그의 염인 프로드럭.
  23. 제 1항에 있어서, 프로드럭이
    Figure 112005052814098-PCT00017
    또는 그의 염인 프로드럭.
  24. 제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 프로드럭.
  25. HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항의 프로드럭의 용도.
  26. HIV 감염을 예방 또는 치료하기에 유효한 양으로 제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항의 프로드럭을 인간, 인간이 아닌 동물 및 포유 동물을 포함하는 숙주에 투여하여 HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
  27. 통상의 약제학적으로 무해한 부형제 및 보조제외에 제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항의 프로드럭중 적어도 하나를 유효량 포함하는 약제학적 제제.
  28. 식 H-(X-Y)n의 펩티드를 생성된 컨쥬게이트가 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단될 수 있는 치료 화합물의 프로드럭과 커플링하여 화학식(Ia)의 치료 화합물의 수용성을 조절하고, 혈장 단백질 결합 및/또는 생체이용성을 조절하는 방법:
    Figure 112005052814098-PCT00018
    상기 식에서,
    n, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 Z는 제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  29. 제 28항에 있어서, 디펩티딜-펩티다아제가 CD26인 방법.
  30. 식 H-(X-Y)n의 펩티드를 생성된 컨쥬게이트가 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단될 수 있는 화학식(Ia)의 치료 화합물과 결합시키는 단계를 포함하는, 디펩티딜-펩티다아제에 의해 절단될 수 있는 치료 화합물의 프로드럭을 제조하는 방법:
    Figure 112005052814098-PCT00019
    상기 식에서,
    n, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 Z는 제 1항 내지 제 20항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  31. 제 30항에 있어서, 디펩티딜-펩티다아제가 CD26인 방법.
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