KR20030069983A - 치료용 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 죽상경화증, 협심증, 상승된 콜레스테롤 및 낮은 HDL 수준의 치료 및 심장 관련 위험인자의 관리를 위한 CETP 억제제 및 아토르바스타틴 또는 이의 하이드록시 대사 산물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학 조합물, 이런 조합물을 이용하는 방법 및 이런 조합물을 함유하는 키트에 관한 것이다.
Description
[2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르는 특정한 혈장 지질 수준을 증가시키고 특정한 다른 혈장 지질 수준을 감소시켜, 따라서, 지질 이상, 죽상경화증 및 심혈관계 질병과 같은 질병들의 발생을 방지하고 치료하기 위한 CETP 억제제로서 2000년 3월 30일자의 제 WO 00/17164 호로서 공개된 제 PCT/IB99/01532 호에 개시되어 있다. 이 공개된 특허원은 또한 4-카복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 종류와의 조합물을 개시하고 있고, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제의 바람직한 군이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 리바스타틴임을 개시하고 있다.
1999년 11월 30일자로 출원되고, 일반 양도된 미국 가출원 제 60/168,051 호는 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 결정 형태, 특히 무수 및 모노에탄올레이트 결정 형태를 개시하고 있다.
1999년 11월 30일자로 출원되고, 일반 양도된 미국 가출원 제 60/167,967 호는 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 제조 방법을 개시하고 있다.
3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A(HMG-CoA)를 메발로네이트로 전환하는 것은 콜레스테롤 생합성 경로에서 초기의 속도 제한 단계이다. 이 단계는 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매된다. 스타틴은 이 전환을 촉매하는 HMG-CoA 환원효소를 억제한다. 따라서, 스타틴은 지질 강하제이다.
본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 5,273,995 호에 개시되어 있는 아토르바스타틴 칼슘은 현재 리피토르(등록상표, Lipitor)로 시판되고 있고, 일반식으로 표현된다.
아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA의 선택적이고, 경쟁적인 억제제이다. 따라서, 아토르바스타틴 칼슘은 강력한 지질 강하 화합물이다. 아토르바스타틴의 유리 카복실산 형태는 주로 일반식의 락톤으로 존재하고, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,681,893 호에 개시되어 있다.
R1이 하이드록시인 일반식의 아토르바스타틴(하이드록시 대사산물)의 하이드록실화된 유도체는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,385,929 호에 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,385,929 호(실시예 2)에 개시된 하나의 유도체는 (2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아미드이다.
미국 특허 제 5,385,929 호(실시예 1)에 개시된 다른 유도체는 (2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N-(3-하이드록시페닐)-4-페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아미드이다.
미국 특허 제 5,385,929 호에 개시된 또다른 유도체는 (2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N-(4-하이드록시페닐)-4-페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아미드이다.
죽상경화증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내막에 불규칙하게 분포된 지방 퇴적물이 특징인 질병이다. 죽상경화성 관상 심장 질병(이후로는 "CHD"라 부른다)은 심혈관 사건으로 인한 모든 사망 원인의 53%에 해당한다. CHD는 미국의 총 심혈관계 건강 보험 비용의 거의 절반(약 500 내지 600억 달러)과, 매년 총 국가적 의료비의 약 6%를 차지한다. 흡연, 비만과 운동 부족과 같은 2차 위험 인자들을 변화시키고 식사 개선과 약물 치료로 이상지질혈증을 치료하는 노력에도 불구하고, CHD는 여전히 미국에서 가장 흔한 사망 원인이다.
이 질병이 전개되는 위험은 특정한 혈장 지방 수준과 강한 연관성을 갖고 있는 것으로 보인다. 증가된 LDL-C가 이상지질혈증의 가장 흔한 형태이지만, 결코이것이 CHD의 유일하게 중요한 지방과 연관된 원인은 아니다. 낮은 HDL-C 또한 CHD의 위험 인자로 공지되어 있다(고돈(Gordon, D.J.) 등의 문헌["High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15] 참조).
높은 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준은 긍정적인 연관성을 갖고 있지만, 높은 수준의 HDL-콜레스테롤은 심혈관 질병 전개 위험과 부정적인 연관성을 갖고 있다. 따라서, 이상지질혈증이 CHD의 유일한 위험 프로파일은 아니고, 하나이상의 지방 이상을 포함할 수 있다.
이들 질병에 의존하는 원칙의 혈장 수준을 제어하는 많은 인자 중에서, 콜레스테릴 에스테르 이동 단백질(CETP) 활성이 셋 모두에 영향을 미친다. 인간을 포함하는 많은 동물에서 발견되는 이 70,000 달톤의 혈장 당단백질의 역할은 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 매우 저밀도 지단백질(VLDL) 및 킬로마이크론(chylomicron)을 포함하는 지단백질 입자사이에서 콜레스테릴 에스테르와 트리글리세라이드를 이동시키는 것이다. CETP 활성의 전체적인 결과는 HDL 콜레스테롤을 감소시키고 LDL 콜레스테롤을 증가시키는 것이다. 지단백질 프로파일이 이렇게 나타나면, 특히 지방 프로파일이 CHD 위험이 증가된 것으로 나타난 사람들의 경우, 죽종이 형성될 가능성이 높은 것으로 생각된다.
완전히 만족스러운 HDL-증가 치료는 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있지만, 탄성을 감소시키는 심한 내성 문제를 갖고 있다. 피브레이트와 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-C만을 약하게(약 10 내지 12%) 증가시킨다.결과적으로, 혈장 HDL 수준을 상당히 증가시킬 수 있어서 죽상경화증을 번복하거나, 이의 진행을 느리게 할 수 있으면서, 좋은 내성을 갖는 약물에 대한 의약적 필요성이 매우 높다.
높은 수준의 혈액 콜레스테롤 및 혈액 지질은 죽상경화증의 개시에 관여되는 조건이다. 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 억제제가 사람의 혈장 콜레스테롤, 특히 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 감소시키는데 효과적임은 잘 알려져 있다(브라운(Brown) 및 골드스타인(Goldstein)의 문헌[New England Journal of Medicine, 1981, 305, No. 9, 515-517]). 이제 LDL-C 수준을 감소시키면 관상 심장 질병으로부터 보호될 수 있는 것으로 확립되어 있다(예를 들면 문헌[The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89] 및 세퍼드(Shepherd, J.) 등의 문헌[Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07]).
협심증은 종종 명치에서 왼쪽 어깨로 그리고 왼쪽 팔로 방사상으로 내려가는, 가슴을 조이는 심한 통증이다. 종종 협심증은 심장 허혈 때문이고 일반적으로 관상 질병 때문에 생긴다.
현재 증상성 협심증의 치료는 나라마다 상당히 다양하다. 증상을 나타내는 미국 환자의 경우, 안정된 협심증은 종종 외과 수술이나 PTCA로 치료된다. 협심증을 치료하기 위해 PTCA나 다른 외과 수술을 받는 환자들은 종종 재협착과 같은 합병증을 경험한다. 이 재협착은 혈관성형술로 인한 외상에 대한 단기적 증식 반응이나, 이식된 혈관과 혈관성형된 부분 둘모두에서의 죽상경화증 과정의 단기적 진행으로 증명될 수 있다.
협심증 증상의 관리에는 종종 β-차단제, 니트레이트 및 칼슘 채널 차단제로 구성된 군중 둘이상의 조합인 다수의 약물의 사용이 포함된다. 전부는 아니지만, 이들 환자 대부분은 또한 지질 강하제를 이용한 치료를 필요로 한다. 국가적 콜레스테롤 교육 프로그램(National Cholesterol Education Program: NCEP)에 따르면, 현존하는 관상 동맥 질병을 가진 환자의 경우 상승된 LDL-C를 공격적으로 관리할 필요가 있는 특정한 부류로 인식된다.
발명의 요약
본 발명은 a. [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르, b. 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 상응하는 환형 락톤 형태, 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 상응하는 환형 락톤 형태의 2-하이드록시, 3-하이드록시 또는 4-하이드록시 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 c. 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 치료 효과량의 조성물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 콜레스테롤 에스테르 이동 단백질(CETP) 억제제, 특히 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르와 아트로바스타틴(atorvastatin) 및 이의 대사산물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학 조합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 아토르바스타틴(열린 고리 형태) 또는 아토르바스타틴의 환형 락톤 형태의 유도체(하이드록시 대사 산물)은 각각 하기 화학식 I 및 IA로 개시된다:
상기 식에서,
R1은 하이드록시이다.
바람직하게는, 조성물은 아토르바스타틴을 포함하고, 특히 바람직하게는 조성물은 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 포함한다.
바람직하게는 R1은 2-하이드록시이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 (a) [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르인 제 1 화합물, (b) 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 환형 락톤 형태, 상기 화합물의 2-하이드록시, 3-하이드록시 또는 4-하이드록시 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물을 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 포함하는 치료가 필요한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이때, 제 1 화합물 및 제 2 화합물은 각각 선택적으로 및 독립적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 투여된다.
바람직하게는, 조성물은 아토르바스타틴을 포함하고, 특히 바람직하게는 조성물은 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 포함한다.
바람직하게는 R1은 2-하이드록시이다.
바람직하게는 제 1 화합물과 제 2 화합물을 동시에 투여한다.
바람직하게는 제 1 화합물과 제 2 화합물을 순서에 관계없이 순차적으로 투여한다.
바람직하게는 치료에는 죽상경화증 치료가 포함된다.
바람직하게는 치료에는 죽상경화증 플라크의 진행 속도의 감소 및/또는 중단이 포함된다.
바람직하게는 관상 동맥에서 죽상경화증 플라크의 진행 속도가 감소된다.
바람직하게는 경 동맥에서 죽상경화증 플라크의 진행 속도가 감소된다.
바람직하게는 말초 동맥 시스템에서 죽상경화증 플라크의 진행 속도가 감소된다.
바람직하게는 죽상경화증의 치료가 죽상경화증 플라크를 퇴행시킨다.
바람직하게는 죽상경화증 플라크가 관상 동맥에서 퇴행된다.
바람직하게는 죽상경화증 플라크가 경 동맥에서 퇴행된다.
바람직하게는 죽상경화증 플라크가 말초 동맥 시스템에서 퇴행된다.
바람직하게는 치료에 HDL 증가 치료 및 고지혈증 치료(LDL 강하 포함)가 포함된다.
바람직하게는 치료에 협심증 치료가 포함된다.
바람직하게는 치료에 심장 관련 위험인자 관리가 포함된다.
본 발명은 또한 a. 제 1 단위 투여 형태의 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제, b. 제 2 단위 투여 형태의 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 환형 락톤 형태, 상기 화합물의 2-하이드록시, 3-하이드록시 또는 4-하이드록시 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는희석제, 및 c. 상기 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 수단을 포함하는, 치료 효과량의 조성물을 포함하는, 포유동물에서 치료 효과를 얻기위한 키트에 관한 것이다.
바람직하게는, 조성물은 아토르바스타틴을 포함하고, 특히 바람직하게는 조성물은 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 포함한다.
바람직하게는 R1은 2-하이드록시이다.
본 발명은 또한 특히 치료 효과가 죽상경화증의 예방 및/또는 치료인 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로는 죽상경화증의 치료가 죽상경화증 플라크의 진행 속도를 감소시키는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 관상 동맥에서 죽상경화증 플라크의 진행 속도를 감소시키는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 경 동맥에서 죽상경화증 플라크의 진행 속도를 감소시키는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 말초 동맥 시스템에서 죽상경화증 플라크의 진행 속도를 감소시키는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 죽상경화증의 치료로 인해 죽상경화증 플라크가 퇴행되는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 관상 동맥에서 죽상경화증 플라크가 퇴행되는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 경 동맥에서 죽상경화증 플라크가 퇴행되는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 말초 동맥 시스템에서 죽상경화증 플라크가 퇴행되는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 치료 효과가 낮은 HDL의 치료 및 고지혈증 치료인 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 치료 효과가 협심증의 예방 및/또는 치료인 키트에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 치료 효과가 심장 관련 위험인자 관리인 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제 2 약학 조성물 또는 제 1 약학 조성물을 각각 투여하여 수득되는 개별적인 치료 효과보다 더 큰 치료 효과를 포유동물에서 수득하기 위해 제 2 약학 조성물과 함께 사용하기 위한 제 1 약학 조성물에 관한 것이며, 이때, 제 2 약학 조성물이 일정량의 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 환형 락톤 형태, 상기 화합물의 2-하이드록시, 3-하이드록시 또는 4-하이드록시 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제이고, 제 1 약학 조성물이 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제이다.
본 발명은 또한, 제 2 약학 조성물 또는 제 1 약학 조성물을 각각 투여하여 수득되는 개별적인 치료 효과보다 효과가 더 큰 치료 효과를 포유동물에서 수득하기 위해 제 2 약학 조성물과 함께 사용하기 위한 제 1 약학 조성물에 관한 것이며, 이때, 제 2 약학 조성물이 일정량의 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제이고, 제 1 약학 조성물이 일정량의 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 환형 락톤 형태, 상기 화합물의 2-하이드록시, 3-하이드록시 또는 4-하이드록시 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제이다.
상기 2개의 약학 조성물에서 다음이 바람직한 양태이다.
바람직하게는 치료 효과는 죽상경화증의 예방 및/또는 치료이다.
바람직하게는 치료 효과는 고지혈증과 낮은 HDL 수준으로 고통받은 포유동물에게 LDL-C 강하 효과 및 HDL-C 상승 효과이다.
바람직하게는 치료 효과는 협심증 위험이 높은 포유동물의 협심증 발생을 방지하는 것이다.
바람직하게는 치료 효과는 부정적인 심장 사건으로 고통받을 위험이 있는 포유동물의 심장 관련 위험인자 관리이다.
바람직하게는, 조성물은 아토르바스타틴을 포함하고, 특히 바람직하게는 조성물은 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 포함한다.
바람직하게는 R1은 2-하이드록시이다.
바람직하게는 죽상경화증 치료 효과는 죽상경화증 플라크의 진행 속도의 감소로 증명된다.
바람직하게는 관상 동맥에서 죽상경화증 플라크의 진행 속도가 감소된다.
바람직하게는 경 동맥에서 죽상경화증 플라크의 진행 속도가 감소된다.
바람직하게는 말초 동맥 시스템에서 죽상경화증 플라크의 진행 속도가 감소된다.
바람직하게는 죽상경화증의 치료 효과는 죽상경화증 플라크의 퇴행으로 증명된다.
바람직하게는 죽상경화증 플라크가 관상 동맥에서 퇴행된다.
바람직하게는 죽상경화증 플라크가 경 동맥에서 퇴행된다.
바람직하게는 죽상경화증 플라크가 말초 동맥 시스템에서 퇴행된다.
표현 "약학적으로 허용가능한 염"은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트 및 4-톨루엔설포네이트와 같은(그러나, 이로 한정되지는 않는다) 음이온을 함유하는 비독성 음이온 염을 의미한다. 이 표현은 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화된 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글라민(N-메틸-글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 피페라진 또는 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올)과 같은(그러나, 이로 한정되지는 않는다) 비독성 양이온 염을 의미한다.
본원에서 사용되는 "심장 관련 위험인자"는 심근 경색, 심장 마비, 심장부전 또는 심장 허혈과 같은 미래의 부정적인 심장 관련 사건들을 겪을 수 있는 가능성을 의미한다. 심장 관련 위험인자는 프라밍햄 위험 방정식(Framingham Risk Equation)을 이용하여 계산된다. 용어 "심장 관련 위험인자 관리"는 미래의 부정적인 심장 사건의 위험이 실질적으로 감소됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 표현인 "반응 불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 바람직한 생성물의 수율에 부정적인 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 제품과 상호작용하지 않는 용매 또는 이의 혼합물을 의미한다.
일반적인 기술을 가진 화학자라면 본 발명의 특정한 화합물이 특정한 입체화학적 또는 기하학적 형태일 수 있는 하나이상의 원자를 함유하여, 입체이성질체 및 배위 이성질체가 생길 수 있음을 인식할 것이다. 모든 이런 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물 또한 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 포유동물은 혈장에 CETP를 함유하는 모든 포유동물, 예를 들면, 토끼 및 영장류, 예를 들면 원숭이 및 인간(예를 들면 남성 또는 여성)을 의미한다. 혈장에 CETP를 함유하지 않는 특정한 다른 포유동물, 예를 들면 개, 고양이, 소, 염소, 양 및 말은 본원에 포함되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 예방적 및 완화적 치료를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"은 비히클, 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 제제의 다른 성분들과 상용성이고, 수령인에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
[2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르는 2000년 3월 30일자로 제 WO 00/17164 호로 공개된 제 PCT/IB99/01532 호에 개시되어 있고, 여기에 개시된 바(예를 들면 실시예 7(라세메이트) 및 실시예 120)와 같이 쉽게 제조될 수 있다. 이 화합물(및 이의 다형체)의 제조 방법 또한 일반 양도된 미국 가출원 제 60/168,051 호 및 제60/168,051호에 개시되어 있다.
실시예 1
시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르
100ml의 디클로로메탄중의 시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(2.0g, 3.7mmol) 및 피리딘(0.58g, 7.4mmol)의 용액을 메틸 클로로포르메이트(0.87g, 9.2mmol)를 서서히 첨가하면서 얼음/물 욕에서 냉각시켰다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 2N 염산 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.8g의 표제 화합물을 수득한다.
표준 방법을 이용하여 상응하는 라세메이트 또는 합성중의 중간체를 분리시켜 광학적으로 풍부한 형태의 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 2
(1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민
질소 대기하에서 2리터들이 4목 플라스크에 벤조트리아졸(36.96g, 310mmol, 1.0당량) 및 무수 톨루엔(400ml)을 넣었다. 4-(트리플루오로메틸)아닐린(39.1ml, 310mmol, 1.0당량) 및 50ml 톨루엔의 실온 용액을 1분동안 첨가하였다. 그런 다음, 프로피온알데하이드(24.6ml, 341mmol, 1.1당량) 및 50ml의 톨루엔의 실온 용액을 20분동안 첨가하였다. 이렇게 첨가하는 동안 23℃에서 30℃로 발열이 있었다. 24시간동안 교반한 후에, n-헵탄(500ml)을 첨가하고, 슬러리를 추가로 1시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 n-헵탄(1x100ml, 그럼 다음, 1x200ml)으로 세척하고 건조시켰다. (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민을 반짝이는 백색 침상으로 단리하였다(81.3g, 82%). 24시간 후에, 2차 여액으로부터 2차 수확물을 단리하였다(8.7g, 9%).
실시예 3
시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산 벤질 에스테르
질소 대기하에서 1리터들이 4목 플라스크에 N-비닐-카밤산 벤질 에스테르(27.66g, 156mmol, 1.0당량) 및 무수 톨루엔(500ml)를 넣었다. (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민(50.0g, 156mmol, 1.0당량) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(297mg, 1.56mmol, 0.01당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 2시간후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분리 깔대기로 이동시켰다. 에틸 아세테이트(500ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1x200ml 1N NaOH, 1x200ml H2O, 1x200ml 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 혼합물을 여과하고 고형물을 1x50ml 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 약 250ml로 농축하였다.500ml의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 약 500ml로 농축하였다. 500ml의 n-헵탄을 첨가하고, 슬러리를 1시간동안 교반하고, 부흐너 깔대기를 통해 여과시키고 건조하였다. 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산 벤질 에스테르를 백색 분말로서 단리하였다(45.04g, 76%).
실시예 4
시스-4-벤질옥시카보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르
질소 대기하에서 3리터들이 4목 플라스크에 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산 벤질 에스테르(96.0g, 254mmol, 1.0당량), 무수 디클로로메탄(720ml) 및 무수 피리딘(103ml, 1.27mmol, 5.0당량)을 넣었다. 무수 디클로로메탄(240ml)중의 에틸 클로로포르메이트(121ml, 1.27mol, 5.0당량)의 용액을 4시간동안 천천히 첨가하였다. 첨가하니 발열하여 환류 응축기가 필요하였다. 일단 클로로포르메이트 첨가가 완료되면, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 1350ml의 1N NaOH를 첨가하였따. 혼합물을 15분간 교반한 후, 분리 깔대기로 이동시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 1x1L 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 디클로로메탄 층을 1x1350ml의 1N HCl, 1x1L의 포화 수성 NaHCO3, 1x1L 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 오렌지색 오일로 농축하였다. 570ml의 무수 에탄올을 첨가하고, 용액을 농축하였다. 고형물을 1370ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 570ml의 H2O를 45분동안 적가하였다. 생성된 뻑뻑한 슬러리를 18시간동안 교반하고 여과하였다. 고형물을 찬 7:3 무수 에탄올/물(1x250ml, 그럼 다음, 1x100ml)로 세척하고 건조시켜(진공 오븐, 45℃), 시스-4-벤질옥시카보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 백색, 결정성 고체로서 수득하였다(94.54g, 83%).
실시예 5
시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르
질소 대기하에서 1리터들이 4목 플라스크에 시스-4-벤질옥시카보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(40.1g, 89mmol, 1.0당량), 메탄올(400ml) 및 암모늄 포르메이트(14.0g, 223mmol, 2.5당량)를 넣었다. 10% Pd/C, 50% 물(4.0g)을 첨가하고, 슬러리를 1시간동안 40℃로 가열하였다. 1.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 압분체를 2x100ml의 메탄올로 세척하였다. 여액을 약 75ml로 농축하고, 분리 깔대기로 이동시키고, 400ml의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 1x125ml의 포화 수성 NaHCO3, 1x100ml의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 투명한 오일로 농축하였다. 오일을 100ml n-헵탄에서 결정화하여 백색 결정 고형물로서 시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를수득하였다(26.05g, 93%).
실시예 6
(-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 헤미(-)-디벤조일-L-타르트레이트 염
질소 대기하에서 1리터들이 플라스크에 시스-4-벤질옥시카보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(24.0g, 75.9mmol, 1.0당량) 및 (-)디벤조일-L-타르타르산(무수물)(27.19g, 75.9mmol, 1.0당량)을 넣었다. 300ml의 약 97% 에탄올(10.5ml의 H2O를 500ml의 무수 에탄올에 첨가하고, 혼합하고, 300ml를 만들어 제조됨)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반한 후, 여과하였다. 고형물을 1x48ml의 약 97% 에탄올로 세척하고 건조시켜, (-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 헤미(-)-디벤조일-L-타르트레이트 염을 백색 결정 고형물로 수득하였다(14.77g,39%).
키랄 HPLC: 이동상 950:50:2 n-헥산:2-프로판올:HOAc, 유속: 1.50ml/분, 컬럼 온도: 40℃, 키랄팩(상표명, chiralpak) AD 4.6x250mm, 시료 농도: 약 1:1 n-헥산:2-프로판올중의 약 0.5mg/ml. 인증된 라세메이트는 7.5분 및 10.0분의 잔류 시간을 보인다. (-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 헤미(-)-디벤조일-L-타르트레이트 염: 10.0분, 88.9%, 7.5분 <<1%, 2.0분(용매 전면) 11.1%; [α]D= -153(c=1.07, CH3OH).
실시예 7
(-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 토실레이트 염
(-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 헤미(-)-디벤조일-L-타르트레이트 염(13.0g, 26.2mmol,1.0당량)을 500ml들이 분리 깔대기중에서 1,2-디클로로에탄(260ml)중에 현탁하였다. 혼합물을 1x65ml 1N NaOH, 1x65ml 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 혼합물을 여과하고, 약 80ml로 농축하고, 250ml들이 3목 플라스크로 이동시켰다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(4.53ml, 27.5mmol, 1.05당량)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에서 실온에서 1시간동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(11.1g, 52.4mmol, 2.0당량)를 한 부분으로 첨가하고, 백색의 슬러리를 18시간동안 교반하였다. 50ml의 1,2-디클로로에탄 및 50ml의 2N NaOH를 첨가하고, 수성 층을 2x50ml의 1,2-디클로로에탄으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 1x31ml 1NHCl, 1x50ml 포화 수성 NaHCO3, 1x50ml 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 혼합물을 여과하고, 투명한 오일로 농축하였다. 오일을 메탄올(71ml)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 일수화물(5.23g, 27.5mmol, 1.05당량)을 첨가하였다. 5분 후에, 284ml의 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 용액을 약 35ml로 농축하고, 500ml들이 3목 플라스크(기계적 교반기)로 이동시키고, 284ml의 이소프로필 에테르로 희석하였다. 뻑뻑한 백색 슬러리가 10분안에 형성되었다. 3시간동안 교반한 후에, 슬러리를 여과하고, 압분체를 2x70ml의 이소프로필 에테르로 세척하였다. 건조시킨 후에, (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 토실레이트 염을 백색 분말로서 단리하였다(16.18g, 총 86%).
실시예 8
(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 모노 에탄올레이트
Na2CO3(s)(6.75g, 63.7mmol, 3.5당량)을 무수 THF(130ml)중의 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 토실레이트 염(13.0g, 18.2mmol, 1.0당량)의 실온 용액에 첨가하였다. 메틸 클로로포르메이트(3.51ml, 45.5mmol, 2.5당량)을 2분동안 적가하였다. 24시간 후에, 혼합물을 65ml로 농축시키고, 260ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분리 깔대기로 이동시켰다. 혼합물을 1x90ml 1NHCl(CO2발생), 1x90ml 수성 포화 NaHCO3, 1x90ml 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고, 여액을 농축하여 투명한 오일을 수득하고, 이를 3x33ml 2B 에탄올에 스트리핑하였다. 오일을 33ml의 2B 에탄올에 용해시키고, 몇 mg의 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 모노 에탄올레이트를 이용하여 시딩(seeding)하였다. 18시간동안 실온에서 교반한 후에, 슬러리를 여과하고, 건조시켜 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 모노 에탄올레이트를 백색 분말로서 수득하였다(8.66g, 74%).
키랄 HPLC: 이동상 950:50:2 n-헥산:2-프로판올:HOAc, 유속: 1.0ml/분, 254nm, 키랄팩(상표명) AD 4.6x250mm, 컬럼 온도: 40℃, 시료 농도: 약 90:10 n-헥산:2-프로판올중의 약 0.5mg/ml. 인증된 라세메이트는 3.6분 및 4.6분의 잔류 시간을 보인다. (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 모노 에탄올레이트는 4.6분에 99.1% 나타나고, 3.6분에는 검출되지 않았다. [α]D= -93.3(c=1.08, CH3OH).
실시예 9
(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 무수물
2.6g의 4(S)-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2(R)-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(주로 무정형이고 흔적량의 에탄올레이트 결정 형태가 있는 혼합물; 표제 화합물은 또한 순수한 무정형 또는 순수한 에탄올레이트 물질로부터 출발하여 유사한 방식으로 제조되었다)를 13ml의 헥산에 넣고 약 60℃가 되게 용액을 가열하였다. 가열을 중단하고, 반응물을 1시간동안 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물에 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 무수물을 시딩하고, 주위 조건하에서 18시간동안 과립화시켰다. 다르게는, 무수 결정을 시딩없이 헥산으로부터 제조할 수 있다. 생성물을 여과하여 수집하고 공기 건조시켰다. 단리된 생성물은 X-선 패턴은 계산된 분말 패턴과 일치하였다.
밀도: 1.406
결정 시스템: 삼각형
현미경 사진: C축을 가로질러 보았을 때 높은 복굴절을 나타내는 잘 형성된 막대기 및 이??트(equant) 결정(부서진 막대기). 삼각형 결정 시스템인 결정은 C 축으로 보았을 때 복굴절을 나타내지 않았다. 결정은 C축에 수직인 분리면을 나타낸다.
융합 현미경 사진: A 오일 유형: 50℃에서 용해
무수물: 86℃에서 투명하게 용융
NMR: 에탄올레이트 흔적 없음
결정도: 높은 결정도
흡습성: 100%의 상대 습도에서 48시간동안 흡습성 없음
외형: 자유 유동하는 백색 분말
실시예 10
(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 모노에탄올레이트
4.0g의 (-)-(2R,4S)-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 3.5ml의 에탄올에 용해시키고 2분동안 초음파처리하여 완전히 용해시켰다. 형성된 백색 고형물에 10ml의 에탄올을 첨가하고 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 백색 분말을 0.22㎛ LS 여과지상에서 여과하여 수집한 후, 약 15ml의 에탄올로 세척하였다. 단리된 생성물의 X-선 패턴은 계산된 분말 패턴과 일치하였다.
밀도: 1.402
결정 시스템: 사방정계
현미경 사진: 적당한 복굴절을 갖는 침상 결정
융합 현미경 사진: A 오일 유형: 43℃에서 물이 약간 손실되면서 용융 및 용해
무수물: 43℃에서 투명하게 용융
NMR: 에탄올 용매화를 나타냄
결정도: 높은 결정도
흡습성: 비흡습성
외형: 자유 유동하는 백색 분말
실시예 11
(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 무수물
500ml의 에틸 아세테이트중의 약 42g의 (-)-(2R,4S)-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 8에 개시된 방법에 따라 수득됨)의 조질 용액을 진공 하에서 100 내지 135ml의 부피로 농축하였다. 남아있는 에틸 아세테이트를 3x220ml의 2B 에탄올로 대체하여 최종 부피가 100 내지 135ml가 되었다. 이 용액을 (-)-(2R,4S)-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 무수물의 결정으로 시딩하였다. 18시간동안 실온에서 교반한 후에, 슬러리를 여과하고, 진공 건조하여 19.81g의 (-)-(2R,4S)-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 무수물을 수득하였다. 융점 행동은 실시예 9에 의해 제조된 물질과 같아서, 물질의 무수물 성질을 확인하였다.
아토르바스타틴 또는 이의 환형 락톤 형태는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,681,892 호에 개시된 바와 같이 쉽게 제조될 수 있다. 현재 리피토르로 시판되고 있는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염은 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 5,273,995 호에 개시된 바와 같이 쉽게 제조될 수 있다.
아토르바스타틴(또는 이의 환형 락톤 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염)의 하이드록실화 유도체(대사 산물)는 미국 특허 제 5,385,929 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 다음과 같은 오르토, 메타 및 파라 하이드록시 유도체가 포함된다:
(2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N-(2-하이드록시페닐)-4-페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아미드;
(2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N-(3-하이드록시페닐)-4-페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아미드; 및
(2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N-(4-하이드록시페닐)-4-페닐-1-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카복스아미드.
표현 "약학적으로 허용가능한 염"에는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용가능한 양이온 염 둘 모두가 포함된다. 표현 "약학적으로 허용가능한 양이온 염"은 알칼리 금속 염(예를 들면 나트륨 및 칼륨), 알칼리토 금속 염(예를 들면 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염, 암모늄 염, 및 유기 아민, 예를 들면 벤자틴(N,N-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메굴민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과의 염과 같은 염으로 정의되지만, 이로 한정되지는 않는다. "약학적으로 허용가능한 산 부가 염 "이라는 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염으로 정의되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
아토르바스타틴의 다른 약학적으로 허용가능한 양이온 염은 아토르바스타틴의 유리 산 형태를 적절한 염기, 일반적으로 조용매중의 1당량의 염기와 반응시켜 쉽게 제조될 수 있다. 전형적인 염기는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 메톡시화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 마를 때까지 농축하거나 비용매를 첨가하여 단리된다. 많은 경우에, 염은 바람직하게는 산의 용액을 양이온의 다른 염(예를 들면 나트륨 또는 칼륨 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올리에이트)의 용액과 혼합하고, 바람직한 양이온 염이 침전되는 용매를 사용함으로서 제조된다. 염은 또한 반응 용액을 농축하고/하거나 비용매를 첨가함으로써 단리될 수 있다.
아토르바스타틴의 산 부가 염은 아토르바스타틴의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 염이 1가 염기 산(예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트 및 아세테이트)이거나 2가염기산의 수소 형태(예를 들면 하이드로겐 설페이트, 숙시네이트) 또는 3가 염기 산의 수소 형태(예를 들면 디하이드로겐 포스페이트, 시트레이트)인 경우, 1 몰 당량 이상, 일반적으로는 몰 과량의 산을 사용한다. 그러나, 설페이트, 헤미숙시네이트, 하이드로겐 포스페이트 또는 포스페이트와 같은 염이 바람직한 경우, 적절하고 정확한 화학적 등가량의 산이 일반적으로 사용될 것이다. 유리 염기 및 산은 일반적으로 바람직한 염이 침전되는 조용매에서 혼합되거나, 다르게는 농축 및/또는 비용매의 첨가에 의해 단리될 수 있다.
또한, (2R,4S)-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르가 미국 가출원 제 60/167,967 호에 개시된 바와 같이 모노에탄올레이트 및 무수물 형태로 존재할 수 있고, 이런 형태는 본 발명의 범위 이내이다.
아토르바스타틴 또는 환형 락톤 형태, 상기 화합물의 오르토, 메타 및 파라 하이드록시 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수화물 또는 용매화물일 수 있다. 이런 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 범위내에 든다.
본 발명의 약학 조합물 및 방법은 모두 죽상경화증, 협심증 및 낮은 HDL 수준과 고지혈증 둘 모두의 존재를 특징으로하는 질환을 포유동물, 특히 인간에게서 치료하기 위한 치료제로서의 약학 용도를 갖고 있다. 또한, 이런 질병 및 질환이 심장 질병 및 부정적인 심장 질환의 전개와 밀접하게 관련되어 있기 때문에, 죽상경화증 치료제, 협심증 치료제 및 고지혈증 치료제로서의 이들의 활성에 의해 본 발명의 조합물 및 방법은 당뇨병과 다른 대사 증후군에서 보여지는 것과 같은 혼합된 지질 질환뿐만 아니라 심장 관련 위험인자의 관리에도 유용하다.
포유동물(예를 들면 인간)에서 죽상경화증을 치료하는 약물로서의 본 발명의 화합물의 용도는 하기 개시된 통상적인 분석법 및 임상 프로토콜에서 본 발명의 화합물의 활성에 의해 증명된다.
다음의 프로토콜에서 CETP 억제제 X는 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 의미한다.
죽상경화증 프로토콜
이 연구는 죽상경화증 질병의 진행/퇴행에 대한 CETP 억제제 X 및 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물)의 조합의 효과를 무작위로 평가한 것이다. 이 연구는 다양한 조영 기술, 관상 혈관조영술 또는 경동맥 초음파를 통해서 확립된 병이 있거나 없는 환자들에게서 플라크 및/또는 내강 직경의 변화에 의해 증명되는 바와 같이, CETP 억제제 X 및 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물)의 조합이 존재하는 죽상경화증 질병을 퇴행시키거나 진행을 늦추거나 중단시키는데 효과적임을 보여주기 위해 사용된다.
이 연구는 최소한 약 500명의 환자, 바람직하게는 약 780 내지 약 1200명의 환자를 대상으로 이중맹검으로 수행된 죽상경화증 질병의 조영 보고이다. 이 연구에서 약 1200명의 환자를 연구하는 것이 특히 바람직하다. 환자들은 아래에 설정된 특정한 참가 기준을 만족한 후에야 연구에 받아들여진다.
참가 기준: 이 시험에 참가하기 위해 받아들어지는 환자들은 특정한 기준을 만족해야만 한다. 따라서, 환자들은 심혈관 조영 결과가 임상적으로 지적되는 18 내지 80세의 성인 남녀이어야만 한다. 환자들은 다음 3년동안 시술되지 않아도 될 것으로 판단되는 죽상경화증 질병의 증거를 갖고 있을 것이다. 분석중인 혈관이 간섭되지 않아야만 한다. 경피 경혈관 심장 혈관 성형술(PTCA)은 풍선 카테터 삽입에 의해 구획을 간섭하므로, 분석에서는 PTCA되지 않은 구획을 요구한다. 또한, 분석되는 혈관은 혈전 사건, 예를 들면 심근 경색(MI)된 적이 없어야만 한다. 따라서, 비-MI 혈관이 필요하다. 분석이 가능한 영역에는 왼쪽 주, 근위, 중간 및 원위 왼쪽 전방 하강, 제 1 및 제 2 대각선 분지(branch), 근위 및 원위 왼쪽 휘몰이, 제 1 또는 제일 큰 공간 둔각의 경계, 근위, 중간 및 원위 오른쪽 관상 동맥이 포함된다.
일반적으로, 환자의 수와, 임의의 한 시설의 물리적 한계 때문에, 연구는 여러 장소에서 수행된다. 연구에 참가할 때, 환자는 지정된 시험 센터에서 경동맥 및/또는 말초 혈관 조영뿐만 아니라 정량적으로 관상 동맥 조영을 받는다. 이는 각 환자에 대한 기준선을 확립한다. 일단, 시험에 받아들여지면, 환자에게 무작위로 아토르바스타틴 칼슘(10 내지 80mg) 또는 이의 대사 산물(0.02mg/kg 내지 200mg/kg)과 CETP 억제제 X(10 내지 100mg)을 함께, 또는 어느 하나만 투여하고/하거나 어떤 것도 투여하지 않는다. 이 프로토콜에서 개시되는 모든 투여량은 1일 투여량 기준이다. CETP 억제제 X 또는 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물)의 양은 필요에 따라 변화될 수 있다.
1 내지 3년, 바람직하게는 3년 동안 환자를 모니터링한다. 침습 과정을 요구하지 않는 혈관의 조영 평가가 연구 기간동안 정기적으로 수행된다.
일반적으로 6달 간격이 적합하다. 전형적으로, 이 평가는 B-모드 초음파 및/또는 이의 등가물을 이용하여 수행된다. 그러나, 당 분야의 숙련된 이들은 이 평가를 위해 다른 방법을 사용할 수 있다. 1 내지 3년의 치료 기간이 끝날 때 침습 조영을 수행한다. 기저선 및 치료후 영상을 새로운 손상이나 존재하고 있는 죽상경화증 손상의 진행에 대해 평가한다.
이 연구의 1차적인 목적은 CETP 억제제 X와 아토르바스타틴(또는 이의 대사산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이 정량적 관상 혈관조영술(QCA) 또는 CBCT 또는 임상적 관상 동맥 질병이 있는 환자에게서 IVVS에 의해 측정되는 바와 같이 죽상경화증 손상의 진행을 감소시킴을 보여주는 것이다. 이들 기술은 혈관에서 죽상경화증의 양을 측정한다.
이 연구의 제 1 종결점은 침범된 혈관의 죽상경화증 부하의 변화이다. 예를 들면 QCA를 이용하여, 동맥 구획의 직경을 그 구획의 길이를 따라 다양한 지점에서 측정한다. 그런 다음, 그 구획의 평균 직경을 결정한다. 많은 구획의 평균 구획직경을 결정한 후에, 모든 구획 평균의 평균을 결정하여 구획 직경의 평균 중간값에 도달한다. 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 CETP 억제제 X를 복용한 환자의 중간값 구획 직경은 보다 서서히 감소하거나, 완전히 정지하거나 또는 구획의 평균값 직경이 증가할 것이다. 이들 결과는 각각 죽상경화증의 진행이 느려지거나, 죽상경화증의 진행이 중단되거나, 죽상경화증이 퇴행되는 것을 나타낸다.
이 연구의 제 2 목적은 CETP 억제제 X 및 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 다른 동맥에서 죽상경화증의 진행 속도를 감소시키는 것을 보여주는 것이다. 예를 들면, 경동맥을 이용한 경우, 시간의 함수로서 12개의 개별적인 벽 구획에서 평균된 최대 내막-안쪽 두께(최대 평균값)의 기울기로서 측정하였을 때, CETP 억제제 X나 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 이용한 경우보다 더 많이 감소시킨다. 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 CETP 억제제 X를 복용한 환자의 최대 내막-안쪽 두께는 보다 느리게 증가하거나, 증가를 중단하거나 감소할 것이다. 이들 결과는 각각 죽상경화증의 진행이 느려지거나, 죽상경화증의 진행이 중단되거나, 죽상경화증이 퇴행되는 것을 나타낸다.
포유동물(예를 들면 인간)에서 협심증 치료에 치료제로서의 본 발명의 화합물의 용도는 통상적인 분석법 및 이하에 개시된 바와 같은 임상 프로토콜에서의 본 발명의 화합물의 활성에 의해 증명된다.
협심증 프로토콜
이 연구는 증상성 협심증의 치료에서 조합된 CETP 억제제 X 및 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과를 보여주는 이중 맹검의, 평행 팔(parallel arm), 무작위 연구이다.
참가 기준: 환자는 (1) ECG에서 약 1mm이상의 스트레스 시험 구획 증가; (2) 양의 트레드 밀 스트레스 시험; (3) 초음파상에서 새로운 벽 움직임 이상; 또는 (4) 상당히 제한적인 협착증을 갖고 있는 관상 혈관 조영도와 같은 심장 허혈의 객관적인 증거중 하나와 연관된 전형적인 가슴 통증의 병력을 갖고 있는 18 내지 80세의 남성 또는 여성이다. 일반적으로 약 30 내지 50%의 협착증이 상당한 것으로 간주된다.
각각의 환자는 약 10 내지 32주동안 평가된다. 연구를 완성하기 위해서는 일반적으로 10주 이상이 요구된다. 연구를 완성하기 위해 약 200 내지 800명의 환자, 바람직하게는 약 400명의 환자가 평가될 것을 보증하기 위해서 이 스크린에 충분한 환자를 이용한다. 4주동안 환자들을 아래에 설명되는 바와 같이 참가 기준에 부합하는지 스크린한다. 스크리닝 기준이 만족된 후에, 현재 사용하고 있는 협심증 치료제를 환자에게서 세척하고, 예를 들면 니트로글리세린, 이소소르비드-5-모노니트레이트 또는 이소소르비드 디니트레이트와 같은 장기 활성 니트레이트에 대해 안정화시킨다. 용어 "세척"은 이 스크린과 함께 사용되는 경우, 실질적으로 모든 약제가 환자의 몸에서 제거되도록 현재 사용하고 있던 협심증 치료제 투여를 중단함을 의미한다. 세척 기간 및 상기 니트레이트의 안정적 투여량을 환자에게 확립하기 위한 기간 둘 모두를 위해서 바람직하게는 8주가 허용된다. 장기 활성 니트레이트의 안정한 투여 기간중에 주당 1회 또는 2회 협심증이 일어나는 환자는 일반적으로 세척 기간을 생략하도록 허용된다. 환자를 니트레이트에 대해 안정화시킨후, 환자가 계속해서 주당 1 또는 2회의 협심증 공격을 받는다면 무작위 상으로 들어간다. 무작위 상에서는, 환자를 아래 설명된 바와 같은 연구의 4가지 부분중 하나로 무작위로 설정한다. 세척 상이 종료된 후에, 참가 기준에 맞는 환자들에 대해 각 환자에 대한 기준선을 확립하기 위해 홀터(Holter) 모니터링과 같은 24시간 이동성 엘렉트로카디그램(electrocardigram, ECG), 트레드밀과 같은 운동 스트레스 시험 및 PET(광자 방출 단층 사진)을 이용하는 심근 관류 평가를 수행한다. 스트레스 시험하는 경우, 트레드밀의 속도 및 트레드밀의 구배는 기술자가 제어할 수 있다. 트레드밀의 속도 및 구배의 각도는 일반적으로 시험동안 증가된다. 각각의 속도 및 구배 증가사이의 시간 간격은 일반적으로 변형된 브루스(Bruce) 프로토콜을 이용하여 결정된다.
기본선 조사가 완료된 후에, (1) 위약, (2) 아토르바스타틴 칼슘(약 2.5 내지 약 160mg) 또는 이의 대사산물(0.02mg/kg 내지 200mg/kg); (3) CETP 억제제 X(10 내지 120mg) 또는 (4) 상기 투여양의 CETP 억제제 X와 아토르바스타틴 칼슘(또는 이의 대사산물)의 조합인 4가지의 연구중 하나를 환자들에게 시작한다. 그런 다음, 환자들을 2 내지 24주동안 모니터링한다.
모니터링 기간이 종료된 후에, 환자들에게 다음과 같은 조사를 실시한다: (1) 홀터(Holter) 모니터링과 같은 24시간 이동성 ECG, (2) 운동 스트레스 시험(예를 들면 변형된 브루스 프로토콜을 이용한 트레드밀) 및 (3) PET 스캐닝을 이용하는 심근 관류 평가. 환자들은 고통스러운 허혈 사건들과 니트로글리세린 섭취를 매일 기록한다. 일반적으로 시험 기간 동안 환자가 경험한 협심증 발작의 횟수를 정확하게 기록하는 것이 바람직하다. 일반적으로 환자가 협심증 발작의 고통을 덜기 위해 니트로글리세린을 복용하기 때문에, 환자가 니트로글리세린을 복용한 회수는 협심증 발작 횟수의 상당히 정확한 기록을 제공한다.
본 발명의 화합물 조합의 효과를 평가하고, 본 발명의 화합물 조합의 투여량을 결정하기 위해, 시험을 수행하는 이는 개시된 시험을 이용하여 환자를 평가할 것이다. 성공적으로 치료된다면 ECG에 의해 검출되는 허혈 사건 회수가 감소되거나, 환자가 트리드밀상에서 더 오래 운동할 수 있거나 더 높은 운동 수준에서 운동할 수 있거나, 트레드밀에서 통증없이 운동할 수 있거나, 광자 방출 토모그래피(PET)에서 더 잘 관류되거나 더 적은 관류 결점이 나타날 것이다.
낮은 HDL-C 및 높은 LDL-C의 조합으로 고통받는 포유동물(예를 들면 사람)의 지질 이상의 치료 약물로서의 본 발명의 화합물의 용도는 통상적인 분석법과 하기 개시된 임상 프로토콜에서의 본 발명의 화합물의 활성에 의해 증명된다.
이상지질혈증 프로토콜
이 연구는 가볍거나, 중간 정도이거나 심한 수준의 지질 이상혈증을 갖는 환자에게서 낮은 HDL-C 및 높은 LDL-C 둘 모두를 제어하기 위해 조합된 CETP 억제제 X 및 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과를 보여주는 이중 맹검의, 평행 팔, 무작위 연구이다.
각각의 환자는 10 내지 20주, 바람직하게는 14주 동안 평가된다. 연구를 종료하기 위해 약 400 내지 800명의 환자를 평가하기 위해서 이 스크린에 충분한 환자를 사용한다.
참가 기준: 환자는 낮은 HDL-C 및 높은 LDL-C 둘 모두를 갖는 18세 내지 80세의 성인 남녀이다. 이들 이상의 존재는 특정한 양의 위험 인자에 대한 환자의 저밀도 지단백질(LDL) 수준의 평가 및 환자의 HDL-C 수준의 평가에 의해 증명된다. 환자가 관상 심장 질병(CHD)이 없거나, 2가지 미만의 양의 위험인자를 갖고 있다면, 환자의 LDL이 190mg/dl이상이면 환자는 높은 LDL을 갖고 있는 것으로 간주된다. 환자가 CHD가 없거나, 2가지 이상의 양의 위험인자를 갖고 있다면, 환자의 LDL이 160mg/dl이상이면 환자는 고지혈증을 갖고 있는 것으로 간주된다. 환자가 CHD를 갖고 있다면, 환자의 LDL이 130mg/dl이상이면 환자는 고지혈증을 갖고 있는 것으로 간주된다.
양의 위험 인자에는 (1) 45세이상의 남성, (2) 호르몬 대체 요법(HRT)를 받고 있지 않은 경우 55세 이상의 여성, (3) 조기 심혈관 질병의 가족력, (4) 현재 흡연자인 환자, (5) 당뇨병이 있는 환자, (6) 35미만의 HDL, 및 (7) 고혈압인 환자. 60 이상의 HDL은 음의 위험 인자로 간주되고, 상기 언급된 양의 위험 인자중 하나를 상쇄할 것이다.
낮은 HDL의 존재는 35mg/dl 미만의 수준으로 증명된다.
환자가 상기 개시된 참가 기준에 부합하는지를 스크린한다. 모든 스크린 기준이 부합된 후에, 환자에게서 현재 사용하고 있는 지질 강하 치료제를 세척하고,NCEP ATP II 단계 1 규정식을 하게 한다. NCEP ATP II(성인 치료 패널, 2판) 단계 1 규정식에서는 섭취하는 총 칼로리의 비율로서 소비될 수 있는 포화 및 불포화 지방의 양을 규정한다. 이 스크린과 연관되어 사용되는 용어 "세척"은 실질적으로 모든 약제가 환자의 몸에서 제거되도록 현재 사용하고 있던 지질 강하제 투여를 중단함을 의미한다. 새로 진단된 환자는 일반적으로 시험이 시작될 때까지 치료하지 않고 둔다. 이들 환자 또한 NCEP 단계 1 규정식을 한다. 4주간의 세척 및 규정식 안정화 기간 후에, 환자를 다음의 기준선에 대해 조사한다: (1) 병력 및 (2) 금식 지질 스크린. 금식 지질 스크린에서는 환자의 금식 상태에서의 기준선 지질 수준을 결정한다. 일반적으로 환자가 12시간동안 금식한 후에 지질 수준을 결정한다.
기준선을 조사한 후, 환자에게 다음중 하나를 시작하게 한다: (1) 일반적으로 약 10 내지 120mg인 고정 투여량의 CETP 억제제 X; (2) 일반적으로 약 10 내지80mg인 고정량의 아토르바스타틴 칼슘 또는 이의 대사 산물(0.02mg/kg 내지 200mg/kg); 또는 (3) 상기 투여량의 CETP 억제제 X와 아토르바스타틴 칼슘 또는 이의 대사산물의 조합. 환자는 최소 6주, 일반적으로는 8주 미만동안 이 투여량을 계속 복용한다. 환자는 6 내지 8주가 끝나면 기저선 평가를 반복하기 위해 시험 센터로 돌아온다. 지질 스크린에서는 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 아포B, VLDL(매우 저밀도 지단백질) 및 환자의 지질 프로파일의 다른 성분을 측정한다. 처리전 값에 비해 처리후에 수득된 값이 개선되면 조합된 화합물이 유용함을 의미한다.
부정적인 심장 관련 사건에 대한 위험에서 포유동물(예를 들면 인간)의 심장관련 위험인자 관리에 대한 약물로서의 본 발명의 화합물의 용도는 통상적인 분석법과 하기 개시된 임상 프로토콜에서의 본 발명의 화합물의 활성에 의해 증명된다.
미래의 심혈관 사건의 위험
이 연구는 미래에 심혈관 사건이 생길 위험이 있는 환자에게 미래의 사건의 총 계산된 위험을 감소시키는데 있어 조합된 CETP 억제제 X 및 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과를 보여주는 이중 맹검의, 평행 팔, 무작위 연구이다. 이 위험은 프라밍햄 위험 방정식을 이용하여 계산된다. 프라밍햄 위험 방정식에 의해 계산된 평균보다 환자가 1 표준 편차 이상이면 환자가 미래에 심혈관 사건을 가질 위험이 있는 것으로 간주된다. 이 연구는 HDL 및 LDL에서 가볍거나 중간 정도의 이상을 갖는 환자에게서 낮은 HDL 및 높은 LDL 둘 모두를 제어함으로써 심혈관 위험을 제어하는데 있어 조합된 CETP 억제제 X 및 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과를 평가하기 위해 이용된다.
각각의 환자를 10 내지 20주, 바람직하게는 14주동안 평가한다. 연구를 종료하기 위해 약 400 내지 800명의 환자가 평가될 수 있도록 충분한 환자를 모집해야 한다.
참가 기준: 연구되는 환자는 특정한 위험 인자가 관상 심장 질병의 전개를 예측하는데 사용될 수 있음을 보여주는 성인 남녀의 진행중인 예상 연구인 프라밍햄 심장 연구에서 결정되는, 대상 환자의 연령과 성에서의 위험의 중간값 이상의 위험을 갖는 5년의 기준선을 갖는 18세 내지 80세의 성인 남녀이다. 연령, 성별,심장수축기 및 심장확장기 혈압, 흡연 여부, 탄수화물 내성의 존재 여부, 좌심실 비대 여부, 혈청 콜레스테롤 및 고밀도 지단백질(HDL)이 프라밍햄 분포의 평균에서 1이상의 표준 편차를 갖는지를 모두 평가하여 환자가 부정적인 심장 사건의 위험이 있는지를 결정한다. 위험 인자의 값을 프라밍햄 위험 방정식에 삽입하고, 계산하여, 환자가 미래에 심혈관 사건이 있을 위험이 있는지를 결정한다.
환자가 상기 개시된 참가 기준에 부합하는지를 스크린한다. 모든 스크린 기준이 부합된 후에, 환자에게서 현재 사용하고 있는 지질 강하 치료제 및 스크린 결과에 영향을 미칠 수 있는 임의의 다른 약제를 세척한다. 그런 다음, 환자가 상기 개시된 바와 같은 NCEP ATP II 단계 1 규정식을 하게 한다. 새로 진단된 환자는 일반적으로 시험이 시작될 때까지 치료하지 않고 둔다. 이들 환자 또한 NCEP ATP II 단계 1 규정식을 한다. 4주간의 세척 및 규정식 안정화 기간 후에, 환자를 다음의 기준선에 대해 조사한다: (1) 혈압; (2) 금식; (3) 지질 스크린, (4) 글루코스 내성 시험; (5) ECG; 및 (6) 심장 초음파. 이들 시험은 당분야의 숙련된 이들에게 잘 공지된 표준 방법에 따라 수행한다. ECG 및 심장 초음파는 일반적으로 좌심실 비대 여부를 측정하기 위해 사용된다.
기준선을 조사한 후, 환자에게 다음중 하나를 시작하게 한다: (1) 고정 투여량의 CETP 억제제 X(약 10 내지 120mg); (2) 고정량의 아토르바스타틴(약 10 내지 80mg) 또는 이의 대사 산물(0.02mg/kg 내지 200mg/kg); 또는 (3) CETP 억제제 X와 아토르바스타틴 칼슘(또는 이의 대사산물)의 조합. 환자는 6주 내지 8주동안 이 투여량을 계속 복용하고, 기저선 평가를 반복하기 위해 시험 센터로 돌아와야 한다. 이때 환자가 미래에 심혈관 사건이 생길 위험이 더 낮아졌는지, 더 커졌는지 아니면 변화가 없는지를 결정하기 위해 새로운 값을 프라밍햄 위험 방정식에 넣는다. 협심증, 죽상경화증, 낮은 HDL과 높은 LDL의 예방 및/또는 치료, 및 심장 관련 위험인자의 관리에 있어서, [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 아토르바스타틴 또는 이의 하이드록시 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과를 나타내는 상기 분석법은 또한 본 발명의 화합물의 활성을 이들 자체 및 다른 알려진 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이런 비교 결과는 이런 질병의 예방 및/또는 치로를 위한, 인간을 포함하는 포유동물에서의 투여량을 결정하는데 유용하다.
일반적으로 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르는 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 5mg/kg/일의 범위의 투여량으로 투여된다.
일반적으로, 아토르바스타틴 또는 이의 환형 락톤 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 2.5 내지 약 160mg/일의 범위의 투여량으로 투여된다. 바람직하게는 아토르바스타틴 칼슘은 약 10 내지 약 80/mg/일의 투여량으로 투여된다. 전형적으로 이들 화합물의 하이드록시 대사 산물은 약 0.02 내지 200mg/kg/일의 투여량으로 투여된다. 이들 투여량은 약 65 내지 약 70kg의 체중을 가진 평균적인 인간 환자를 기준으로 계산되었다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 하나이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투여 형태에서 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정한 복합 실리케이트과 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아 검과 같은 결합제와 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제화 목적으로 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 충진된 겔라틴 캡슐에서 충진제로서 사용되고, 여기에 바람직한 물질에는 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 뿐만 아니라, 락토즈 또는 유당이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 조합물 뿐만 아니라, 다양한 감미제, 향료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제와 혼합될 수 있다.
본 발명의 조합물은 또한 서방형 또는 속방형 제제와 같은 제어 방출 제제로서 투여될 수 있다. 본 발명의 조합물의 이런 제어 방출 투여 제제는 당 분야의 숙련된 이들에게 잘 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 바람직한 투여 방법은 환자의 상태와 요구를 평가한 후에, 담당 의사 또는 당 분야의 숙련된 이에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 바람직한 아토르바스타틴의 제제는 리피토르이다. [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 경우, 일반적으로 바람직한 제제는 캡슐, 예를 들면 겔 캡슐 형태의 투여 단위이고, 이는 또한 상기 유형의 물질에 추가하거나, 이를 대체하여, 지방 글리세라이드 또는 지방 글리세라이드의 혼합물, 예를 들면 올리브유 또는 미글리올(Miglyol) TM 또는 캡뮬(Capmul) TM 글리세라이드와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 투여 형태로는 또한 경구 현탁액이 포함될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 상응하는 수용성 염의 멸균된 수용액 뿐만 아니라, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액을 사용할 수 있다. 이런 수용액은 필요에 따라 적당하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성이 되어야만 한다. 이들 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여 사용되는 멸균 수성 매질은 당 분야의 숙련된 이들에게 잘 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 수득된다.
특정한 양의 활성 성분을 이용하여 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 당 분야의 숙련된 이들이 본 명세서를 참고하면 명확할 것이다. 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15판(1975)]를 참고할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 어떤 경우든, 투여되는 조성물 또는 제제는 치료되는 환자의 질환 또는 질병의 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물(들)을 함유할 것이다.
본 발명이 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합을 이용한 질병 및 질환의 치료에 관한 것이므로, 본 발명은 또한 키트 형태인 개별적인 약학 조성물의 조합에 관한 것이다. 키트는 다음과 같은 두가지의 개별적인 약학 조성물을 포함한다: [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 아토르바스타틴(또는 이의 대사 산물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 키트에는 나누어진 병이나 나누어진 호일 패킷과 같은 개별적인 조성물을 함유할 수 있는 수단을 포함하고 있지만, 개별적인 조성물은 하나의 나누어지지 않은 용기내에 들어있을 수 있다. 전형적으로, 키트에는 개별적인 성분의 투여를 위한 지시서가 포함되어 있다. 키트 형태는 개별적인 성분들이 바람직하게는 다른 투여 형태(예를 들면 경구 및 비경구)로 투여되거나, 다른 투여 간격으로 투여되거나, 또는 처방한 의사가 조합물의 개별적인 성분의 적정을 요구한 경우 특히 바람직하다.
본 발명은 본원에 개시된 특정한 양태로 한정되지 않고, 다음의 특허청구범위에 의해 정의되는 이 신규한 개념의 본질 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양하게 변화 및 변형될 수 있다.
Claims (20)
- 치료 효과량의 a. [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; b. 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 IA의 열린 쇄 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 c. 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물:화학식 I화학식 IA상기 식에서,R1은 수소 또는 하이드록시이다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 수소 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서,아토르바스타틴(Atorvastatin)의 헤미칼슘 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 2-하이드록시 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 치료 효과량의 a. [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르인 제 1 화합물; 및 b. 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 IA의 열린 쇄 화합물인 제 2 화합물을 각각 선택적으로 및 독립적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 포유동물에 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 포유동물의 치료 방법:화학식 I화학식 IA상기 식에서,R1은 수소 또는 하이드록시이다.
- 제 5 항에 있어서,R1이 수소 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 포유동물의 치료 방법.
- 제 6 항에 있어서,아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 포함하는 포유동물의 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서,R1이 2-하이드록시 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 포유동물의 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서,죽상경화증이 예방되거나 치료되는 포유동물의 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서,죽상경화증 플라크의 진행 속도가 느려지는 포유동물의 치료 방법.
- 제 10 항에 있어서,죽상경화증의 치료가 죽상경화증 플라크를 퇴행시키는 포유동물의 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서,치료가 HDL 증가 치료 및 고지혈증 치료를 포함하는 포유동물의 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서,협심증을 예방하는 포유동물의 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서,치료가 심장 관련 위험인자 관리를 포함하는 포유동물의 치료 방법.
- a. 제 1 단위 투여 형태의 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; b. 제 2 단위 투여 형태의 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 IA의 열린 쇄 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 및 c. 상기 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 수단을 포함하는, 치료 효과량의 조성물을 포함하는 포유동물에서 치료 효과를 얻기위한 키트:화학식 I화학식 IA상기 식에서,R1은 수소 또는 하이드록시이다.
- 제 15 항에 있어서,R1이 수소 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 키트.
- 제 16 항에 있어서,아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 포함하는 키트.
- 제 15 항에 있어서,R1이 2-하이드록시 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 키트.
- 일정량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 IA의 열린 쇄 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 2 약학 조성물, 또는 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 1 약학 조성물을 각각 투여하여 수득되는 개별적인 치료 효과보다 더 큰 치료 효과를 포유동물에서 수득하기 위해 제 2 약학 조성물과 함께 사용하기 위한 제 1 약학 조성물:화학식 I화학식 IA상기 식에서,R1은 수소 또는 하이드록시이다.
- 일정량의 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 2 약학 조성물, 또는 일정량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 IA의 열린 쇄 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 1 약학 조성물을 각각 투여하여 수득되는 개별적인 치료 효과보다 효과가 더 큰 치료 효과를 포유동물에서 수득하기 위해 제 2 약학 조성물과 함께 사용하기 위한 제 1 약학 조성물:화학식 I화학식 IA상기 식에서,R1은 수소 또는 하이드록시이다.
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