KR20030066689A

KR20030066689A - 벤조티오펜 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR20030066689A
Application number: KR10-2003-7007272A
Authority: KR
Inventors: 델카스틸로니에토후안카를로스; 라세라스알다스베르타에스페란사; 몽게베가안토니오; 모우렐레만시니마리사벨; 델리오삼브라나호아킨
Original assignee: 라보라토리오스 비타 에스.아
Priority date: 2000-11-29
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2003-08-09
Also published as: MXPA03004875A; EA200300519A1; CZ20031398A3; HUP0303568A2; TR200402779T4; MA26963A1; IS6824A; SK6202003A3; NO20032332L; AU2002215157A1; EP1337528B1; AR034009A1; DE60104717T2; ATE272634T1; AP2003002801A0; ES2188344B1; CN1478088A; PT1337528E; OA12536A; IL155966A0

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 벤조티오펜 유도체 및 이의 제조방법 및 상응하는 조성물 및 신경 장애 치료용 의약의 제조를 위한 이의 용도를 제공한다. 당해 신규한 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로서 작용하며 5-HT_1A수용체에 대한 고친화성을 나타낸다.

Description

벤조티오펜 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 용도{Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof}

우울증 치료용 약물은 30년에 걸쳐서 존재해 왔다. 모노아민 옥시다제 억제제(MAO 억제제)의 제1 억제제인 이프로니아지드 및 제1 트리사이클릭 항불안제(TCA)인 이미프라민은 둘다 1950년대 말에 시장에 도입되었다. 2세대 항우울제는 종래의 트리사이클릭 항우울제 및 비가역적이고 비특이적인 MAO 억제제에 비해 상당히 개선되었다. 이러한 사실에도 불구하고, 2세대 항우울제는 여전히 부작용을 가지고 있으며, 보다 중요하게는 치료 효과의 징후까지의 잠복기가 최적으로 고려되는 치료에 비해 너무 길게 유지된다.

시장에 도입된 최근의 항불안제 부류는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제이며, 이중에서 주목할만한 것은 다음과 같다: 플루옥세틴(Lilly ES 433720), 파록세틴(Ferrosan, ES 422734) 및 세르트랄린(Pfizer, ES 496443). 이러한 화합물류는 트리사이클릭 항우울제와 같은 다른 종류의 세로토닌 재흡수 억제제와 비교할 경우 고도의 구조 다양성을 나타낸다. 이의 구조 다양성에도 불구하고, 이들 화합물은 세로토닌 수용체에 대해 고도의 선택성을 나타낸다. α 및 β아드레날리성, 도파민성, 히스타민 및 무스카린성 수용체와 상기 화합물류의 결합은 사실상 매우 중요한 것은 아니다. 이는 상응하는 세로토닌 수용체에 대한 상기 화합물류의 특이성 및 상대적 친화성과 관련되는, 약물작용발생단과의 상당한 구조적 유사성으로 인한 것일 수 있다고 가정되고 있다.

세로토닌 재흡수 억제제의 가장 흔한 부작용 중에서, 위장관 변화와 관련된 것이 있다. 대부분의 부작용은 또한 기타 약제의 간 대사와 함께 상응하는 약력학적 상호작용의 억제를 유발하며 항우울 작용의 지연된 개시를 나타낸다.

이러한 배경의 관점에서, 3세대 항우울제를 개발하기 위한 지속적 조사가 절실히 필요하다. 3세대 항우울제로서 고려되기 위해 부합되어야 하는 4가지 사항은 다음과 같다:

1. 속효성

2. 보다 광범위한 효능

3. 보다 적은 부작용

4. 과량 투여의 상황에서 보다 안전함

상기 4가지 사항 중에서, 첫번째 사항은 우울증을 앓는 환자들이, 약물이 치료 시작으로부터 수주 후까지 이의 치료 효과를 발휘하기 시작하지 않는다는 사실로 인해 손해를 입기 때문에 항우울제를 조사하는데 있어 가장 중요한 도전이 된다.

모노아민 재흡수 억제제를 사용한 치료 과정 후에 질병 완화가 지연되는 원인은 시냅스전 5-HT_1A수용체의 탈감 과정에 기인하는 것으로 보이며, 이는 이러한 탈감이 발생할 때까지 세로톤성 긴장이 감소된다는 것을 의미한다.

이러한 모든 점으로부터, 세로토닌 재흡수 이외에 세포체수상돌기 5-HT_1A자가수용체의 신속한 차단 또는 탈감과 관련되는 항우울제 치료가 세로톤성 말단부 중의 세로토닌의 농도를 신속하게 상승시켜 항우울 활성을 증가시킬 수 있음을 알 수 있다. 이러한 측면에서, 이러한 항우울 효과의 보다 신속한 개시를 촉진하기 위해 세로토닌 재흡수 억제제를 5-HT_1A수용체의 선택적 효능제, 예를 들어, 핀돌롤[참조문헌: Artigas F. and col.Arch.gen. Psychiatry,51, 248-251(1994); Blier P. and col.,J. Clin. Pharmacol.15, 217-222 (1995)]과 함께 투여하는 것이 제안된 바 있다. 상기 이론으로 조사자들은 5-HT_1A자가수용체를 차단하는 생성물의 첨가가 이러한 음성 피드백(feedback) 시스템을 방지하고 세로토닌 재흡수 억제제의 효과를 증강시킬 수 있다는 가설에 도달할 수 있었다.

릴리(Lily)의 특허(EP 687472)에는, 특정 대뇌 신경전달물질(이중에서 세로토닌)의 이용성을 세로토닌 재흡수 억제제와 5-HT_1A수용체의 선택적 효능제를 배합함으로써 증가시켜 세로토닌 재흡수 억제제의 효과가 증강된다는 것이 청구되어 있다.

따라서, 이러한 2중 활성을 나타내는 화합물, 즉 5-HT_1A수용체에 대한 친화성을 갖는 세로토닌 재흡수 흡수제가 바람직할 수 있다.

이러한 2중 활성을 지니므로 우울 상태의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있는 신규한 벤조티오펜 유도체 화합물이 최근에 발견되었다.

문헌에는, 본원에서 기술하는 생성물과 일부 유사성을 갖는 생성물이 청구되었다.

한편, 특허 WO 9616052 및 WO 9615792에는 다음 화학식의 생성물이 기재되어 있다. 상기 화합물에서, 방향족 환(Ar²)은 Z가 N인 피페라진 환에 직접 결합되지않으나 대신에 스페이서 X(CH₂, CO 등)를 통해 결합된다.

상기 화학식에서,

Z는 N 또는 CH이고,

Ar¹은 벤조티오펜 환일 수 있다.

다른 한편으로, 특허 DE 2360545에는 다음 화학식의 화합물을 포함하는 피페라진이 기재되어 있다.

상기 벤조티오펜 유도체에서, 이전의 경우와 마찬가지로 피페라진 환은 방향족 환에 직접 결합되지 않고, 스페이서 요소, 즉 본 경우에는 C=0 그룹을 통해 결합된다.

본 출원인으로부터의 특허 WO 9902516에는 다음 화학식의 티오펜 및 벤조티오펜이 기재되어 있다.

상기 화학식에서,

R₄및 R₅은 독립적으로 다양한 치환체를 의미하거나, 함께 페닐 환에 융합된벤젠 환을 형성할 수 있다.

본 발명은 5-HT_1A수용체에 대한 고친화성을 지닐 뿐만 아니라 세로토닌 흡수에 있어 보다 큰 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티오펜 유도체를 기술한다.

본 발명은 신규한 벤조티오펜 유도체 화합물, 이의 염, 용매화물, 광학 이성체, 기하 이성체 및 다정형에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 벤조티오펜 유도체 화합물 및 이의 상응하는 약제학적 조성물의 제조방법 및 신경 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명의 화합물은 2중 활성: 세로토닌 재흡수의 억제 및 5-HT_1A수용체에 대한 친화성을 갖는 항불안제이기 때문에 불안증 및/또는 우울증을 치료하는데 적용한다.

본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 신규한 벤조티오펜 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 임의 기하이성체, 광학이성체 또는 다정형이다.

화학식 I

상기 화학식에서,

n은 1, 2 또는 3이고,

Z는 C=O 또는 -CHOH이며,

R¹은 H, 알킬 C₁-C₆, 할로겐, -OR², 니트로, 시아노, -NR³R⁴, -COR², -CO₂R² _,-O-COR², -SO₂NR³R⁴, -SO₂R², -SR²또는 -CONR³R⁴이고,

R²는 H, 알킬 C₁-C₆또는 페닐이며,

R³및 R⁴는 서로 독립적으로 H, 알킬 C₁-C₆또는 페닐을 의미하거나, 또는 R³과 R⁴는 함께 모르폴린, 티오모르폴린 또는 피페라진 환을 형성하고,

Ar은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된, 5개 내지 7개의 환 원자를 갖는 벤조축합된 헤테로사이클릭 환에 의해 형성된 임의로 치환된 비사이클릭 시스템이다.

본 발명에서, "약제학적으로 허용되는 용매화물"이란 용어는 C₁-C₆알콜의 수화물 또는 용매화물을 의미한다.

본 발명에서, "약리학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기 산 및 유기 산과 함께 형성된 산-부가 염, 특히 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 포르미에이트, 메실레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 말레이트, 락테이트 및 석시네이트를 포함한다. 염이 화학식 I의 화합물과 디카복신산(예; 석신산)으로부터 형성되는 경우, 염은 산 몰당 1 내지 2몰의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다.

"광학 이성체"란 용어는 Z가 -CHOH를 의미할 경우 광학 이성체 (R 및 S)와 함께 이의 에난티오머 혼합물을 포함한다.

놀랍게도, 본 발명의 화합물은 본 출원과 가장 가까운 선행 분야 WO 9902516에 기재된 화합물에 비해 보다 큰 세로토닌 재흡수에 대한 억제효과를 지니는 한편, 동시에 5-HT_1A수용체에 대한 동일한 정도의 친화성 값을 유지한다.

유리하게는, 헤테로원자의 수가 1개 또는 2개인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

마찬가지로, Ar은 바람직하게는 다음과 같다:

상기 화학식에서,

m은 0, 1 또는 2이고,

W¹은 CH 또는 N이며,

W²및 W³은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 CH, CH₂또는 N이고,

X는 N, O 또는 S이며,

R⁵는 H, 알킬 C₁-C₆, 하이드록시 또는 할로겐 그룹에 의해 치환된 알킬 C₁-C₆, 할로겐, -OR⁶, 니트로, 시아노, -NR⁷R⁸, -COR⁶, -CO₂R⁶, -SO₂NR⁷R⁸, -SO₂R⁶, -SR⁶, 또는 -CONR⁷R⁸이고,

R⁶은 H, 알킬 C₁-C₆또는 페닐이며,

R⁷및 R⁸서로 독립적으로 H, 알킬 C₁-C₆또는 페닐을 의미하거나, 또는 R⁷과 R⁸은 함께 모르폴린, 티오모르폴린 또는 피페라진 환을 형성한다.

바람직하게는 n은 2이다.

바람직하게는 R¹은 할로겐, NO₂, OH, H 또는 CH₃이다_.

바람직한 화합물은 다음 중에서 선택된다:

1-(5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온,

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴날딘-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴날딘-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-2-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 및

1-(5-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올.

또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법이다.

화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법은,

화학식 II의 화합물의 Hal 그룹을 불활성 용매 및 유기 또는 무기 염기의 존재하에 화학식 III의 적합한 피페라진으로 치환 반응시킨 다음, 경우에 따라 다음의 임의 단계 중 하나 이상의 수행함을 특징으로 한다:

화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물을 전환시키는 단계;

임의 보호 그룹을 제거하는 단계;

화학식 I의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물을 제조하는 단계.

상기 화학식에서,

n, R¹및 Ar은 상기 정의한 바와 같으며,

Hal은 할로겐을 의미하고,

Z¹은 C=O 또는 CHOR⁹을 의미하고,

R⁹는 H 또는 알콜 보호 그룹을 의미한다.

상기 공정에 기초하여, Z가 케톤 C=O인 화학식 Ia의 화합물 및 Z가 CHOH인 화학식 Ib의 화합물을 제조할 수 있다.

반응은 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 수행한다. 유리하게는 상기 불활성 용매는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔 및 디메틸포름아미드 중에서 선택하고, 상기 유기 또는 무기 염기는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필 중에서 선택한다.

Z¹이 C=O인 화학식 II의 화합물은, n이 1일 경우 임의로 치환된 아세틸벤조[b]티오펜으로부터 출발하여 문헌[참조: Majumdar, K.C. and Thiagarajan, B.S.;Int. J. Sulphur Chem.;A;2; n°2, (1972) 93-103)]에 기재된 방법에 따라서 수득할 수 있으며, n이 2 또는 3일 경우 임의로 치환된 벤조티오펜을 삼염화알루미늄의 존재하에 할로알킬 할라이드(Hal-(CH₂)_n-C(O)Hal)와 반응시켜 문헌[참조: WO 9902516]에 기재된 방법에 따라서 수득할 수 있다.

Z¹이 CHOR⁹인 화학식 II의 화합물은 케톤 환원용 문헌에 기재된 통상의 방법을 사용하여 상응하는 케톤을 환원시킨 다음, 임의로 알콜 보호 단계를 사용하여 제조한다.

화학식 III의 피페라진은 문헌에 기재된 방법에 따라서 제조하 수 있다. 예를 들어,

- 1-(2-퀴놀릴)-피페라진(퀴파진)은 미국 특허 제4487773호에 기재된 바와 같이 제조한다.

- 1-(3-퀴놀릴)-피페라진은 특허 제EP 802173호에 기재된 바와 같이 제조한다.

-1-(4-퀴놀릴)-피페라진은 문헌[참조: M.D. Abelet al. J.Het.Chem.(1996) 415]에 기재된 방법을 사용하여 제조한다.

- 1-(5-퀴놀릴)-피페라진은 특허 제EP 279598호에 기재된 방법을 사용하여 제조한다.

- 1-(6-퀴놀릴)-피페라진, 1-(8-퀴놀릴)-피페라진 및 1-(2-메틸퀴놀릴)-피페라진은 각각 6-아미노퀴놀린, 8-아미노퀴놀린 및 2-메틸-8-아미노퀴놀린으로부터 출발하여 1-(5-퀴놀릴)-피페라진과 유사한 방식으로 제조한다.

- 인돌-4-일-피페라진은 공개공보 제WO 9533725호에 기재된 방법을 사용하여 제조한다.

- 4-(1-피페라지닐)인돌-2-에틸 카복실레이트는 상응하는 금속 에스테르에 대해 공개공보 제WO 9415919호에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조한다. 유사하게, 6-(1-피페라지닐)인돌-2-에틸 카복실레이트는 6-아미노인돌-2-에틸 카복실레이트로 출발하여 제조한다.

- 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시-5-일)-피페라진은 문헌[참조:J.L.Peglionet al. (J.Med.Chem., (1995)38.4044-4055)]에 기재된 방법을 사용하여 제조한다.

- 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시-6-일)-피페라진은 6-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산으로부터 출발하여 이전의 방식과 유사한 방식으로 제조한다.

- 1-(3,4-디하이드로-2H[1.5]-벤조디옥세핀-6-일)-피페라진은 문헌[참조: Wijngaarden J. et al. J.Med.Chem. (1988)31, 1934-1940]에 기재된 방법을 사용하여 제조한다.

- 1-(벤조[1.3]디옥솔-4-일)-피페라진은 상기 기술한 피페라진과 유사한 방식으로 4-벤조[1.3]디옥솔-4-일아민으로부터 제조한다.

상기 기술한 일반적 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 것 이외에, 화학식 Ib의 알콜을 화학식 Ia의 케톤을 환원시켜 제조할 수도 있다.

하기 화학식 Ib의 알콜 유도체를, 화학식 Ia의 케톤을 (a) 환원제의 존재하에 -20℃ 내지 200℃의 온도에서 불활성 용매 중에서 환원시키거나 (b) 촉매적 수소화 의해 환원시켜 제조한 다음, 경우에 따라 다음 임의 단계 중 하나 이상을 수행할 수 있다:

- 화학식 Ib의 화합물을 화학식 Ib의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

- 임의 보호 그룹을 제거하는 단계;

- 화학식 Ib의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물을 제조하는 단계.

상기식에서,

n, R¹및 Ar은 상기 정의한 바와 같다.

바람직하게는, 상기 환원제는 수소화붕소나트륨과 같은 금속 수소화물이고 상기 용매는 알콜, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 알콜이다.

또한 바람직하게는, 반응 온도는 -20℃ 내지 알콜의 환류 온도이며, 유리하게는 환류 온도이다.

마찬가지로, 환원 반응은 일부 경우에, R¹의 값에 따라서 에스테르교환 또는가수분해 반응에 의해 달성할 수 있다.

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 제3 공정은 문헌에 기재된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물내의 치환체를 상이한 치환체로 변환시켜 화학식 I의 화합물에 구조적으로 상응하는 상이한 화합물을 제공하는 것으로 이루어진다.

이러한 종류의 변환의 한가지 예는 문헌에 기술된 방법을 사용하여 방향족 NO₂그룹을 하기에서 명시하는 바와 같이 아민 그룹으로 환원시키는 것으로 이루어진다.

NO₂그룹의 환원은 Pd/C 또는 Ni 레이니(Raney)와 같은 촉매의 존재하에 수소화시켜 수행할 수 있다.

Z가 CHOH인 경우에도 NO₂그룹의 환원 반응은 히드라진 및 Ni 레이니로 수행할 수 있다.

경우에 따라, 화학식 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 이성체 형태는 통상의 화학적 방법을 사용하여 개개의 이성체로서 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 그 자체로 투여하거나 약제학적으로 허용되는 부형제를 또한 포함하는 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 치료학적 활성량의 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 임의 기하 이성체, 광학 이성체 또는 다정형과 적합한 양의 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 신경 장애 치료에서 사용하기 위한 조성물이다.

본 발명에 의해 제공되는 조성물은 주사가능한 투여 형태 또는 경피 흡수에 의한 투여와 같은 기타 형태로도 개조할 수 있으나 바람직하게는 경구 투여용이다.

샤세내 산제와 같은 기타 형태를 사용할 수 있으나 정제 및 캡슐제가 바람직한 투여 형태이다.

종래의 약제학적 관행에 따라서, 부형제로는 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 착색제, 방향제 또는 기타 통상의 보조제가 포함될 수 있다.

통상의 부형제로는 예를 들어, 미정질 셀루로즈, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 또는 라우릴 나트륨 설페이트가 포함된다.

화학식 I의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로서 작용하며 5-HT_1A수용체에 대한 친화성을 나타내므로, 우울증, 정신병, 불안증, 공황 발작, 강박 장애 및 영양 장애와 같은 신경 장애의 치료에서 유용할 수 있다.

이에 따라서, 본 발명의 목적은 또한 세로토닌 재흡수의 억제제 및 5-HT_1A수용체의 길항제 또는 효능제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 임의 기하 이성체, 광학 이성체 또는 다정형이다.

또한, 본 발명의 목적은 우울증, 정신병, 불안증, 공황 발작, 강박 장애 및 식이 장애와 같은 신경 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 임의 기하 이성체, 광학 이성체 또는 다정형의 용도이다.

비제한적 설명을 위해 하기 실시예를 기술한다.

합성 실시예

방법 A

실시예 1

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드

EN 2128266에 기재되어 있는 바와 같이 제조한 (5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-클로로프로판-1-온 1.7g(7 x 10^-3mol)을 THF 50㎖중의 1-(8-퀴놀릴)-피페라진 1.5g(7 x 10^-3mol) 및 중탄산칼륨 0.97g(7 x 10^-3mol)과 반응시킨다. 24시간 동안 환류 교반한 후, THF를 회전 증발기로 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피시킨다. CH₂Cl₂/EtOH 95/5로 추출하여 생성물을 수득하고, 이를 2-프로판올 중에서 교반하여 고체화시킨다.

이렇게 하여 고체 1.4g(수율 50%)를 수득하고 이를 아세톤 속에 용해시키고 하이드로클로라이드를 HCl_(c)로 처리하여 침전시킨다.

M.p.: 215-217℃

IR (KBr) (cm^-1): 1673 (s, C=O).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 3.38 (b.s., 12H, CH₂-s); 7.19 (d, 1H, H₃ ^,, J= 7.02); 7.36-7.60 (m, 4H, H₅ ^,+ H_6'+ H_7'+ H₆); 8.18 (c, 2H, H₄+ H₇); 8.33 (d, 1H, H_4', J= 8.27); 8.88 (d, 1H, H_2', J= 2.95); 9.22 (s, 1H, H₂); 11.34 (b.s., 1H, HCl).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 255 (1), 213 (11), 206 (51), 179 (100), 157 (23).

실시예 1에서 기술한 바와 같이 진행시키고 1-(퀴놀릴)-피페라진을 상응하는 피페라진으로 대체하여 다음의 생성물을 제조한다:

실시예 2:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴날딘-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-온 디하이드로클로라이드

M.p.: 230-232℃

IR (KBr) (cm^-1): 1662 (s, C=O).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 2.63 (s, 3H, CH₃); 2.72 (d, 4H, N¹(CH₂)₂); 2.82 (d, 2H, COCH₂CH ₂ ); 3.29 (t, 6H, N⁴(CH₂)₂+COCH ₂ ); 7.36-7.88 (m,5H, 퀴날딘); 8.16-8.28 (m, 1H, H₆); 8.32 (dd, 1H, H₇, J_F7= 5.84); 8.71 (d, 1H, H₄, J_F4= 7.94); 9.27 (s, 1H, H₂); 11.56 (b.s., 2H, HCl).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 206 (52), 179 (100), 171 (45), 143 (40).

실시예 3:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온 하이드로클로라이드

M.p.: 191-193℃

IR (KBr) (cm^-1): 1668 (s, C=O).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 3.05 (t, 4H, N¹(CH₂)₂); 3.23 (t, 2H, COCH₂CH ₂ ); 3.60 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂) 3.72 (t, 2H, COCH ₂ ); 4.24 (b.s., 4H, O(CH₂)₂); 6.55 (d, 2H, H_6'+H_8'); 6.76 (t, 1H, H_7'); 7.40 (ddd, 1H, H₆, J₆₇= 8.94, J₄₆= 2.5); 8.18 (c, 1H, H₇); 8.30 (dd, 1H, H₄, J_F4= 10.7); 9.20 (s, 1H, H₂); 10.83 (b.s., 1H, HCl).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 247 (1), 233 (2), 220 (29), 206 (30), 178 (100).

실시예 4:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

M.p.: 76-78℃

IR (KBr) (cm^-1): 3397 (m, NH); 1661 (s, C=O).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 2.69 (b.s., 4H, N¹(CH₂)₂); 2.83 (t, 2H, COCH₂CH ₂ ); 3.10 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 3.31 (t, 2H, COCH ₂ CH₂); 6.41 (t, 2H, H_3'+H_5'); 6.97 (q, 2H, H_6'+H_7'); 7.33 (c, 1H, H_2'); 7.80 (d, 1H, H₆, J₆₇= 8.00); 8.12 (c, 1H, H₇), 8.30 (d, 1H, H₄, J_F4= 10.7); 9.13 (s, 1H, H₂); 10.98 (s, 1H, NH).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 213 (7), 206 (50), 201 (49), 179 (100), 159 (88).

실시예 5:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(6-프로필렌디옥시-페닐)피페라진-1-일]프로판-1-온

IR (KBr) (cm^-1): 1670 (s, C=O).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.20 (q, 2H, CH₂); 2.73 (t, 4H, N¹(CH₂)₂); 2.95 (t, 2H, COCH₂CH ₂ ); 3.09 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂); 3.25 (t, 2H, COCH ₂ ); 4.25 (q, 4H, O-(CH₂)₂-O), 6.63 (t, 2H, H₉+H₇), 6.84 (t, 1H, H₈), 7.20 (dd, 1H, H₆, J₆₇= 8.44, J₄₆= 2.5); 7.79 (c, 1H, H₇); 8.41 (s, 1H, H₂); 8.48 (dd, 1H, H₄J_F4= 10.76).

실시예 6:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(4-메틸렌디옥시-페닐)피페라진-1-일]프로판-1-온

M.p.: 84-86℃

IR (KBr) (cm^-1): 1667 (s, C=O).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 2.68 (t, 4H, N¹(CH₂)₂); 2.92 (t, 2H, COCH₂CH ₂ ); 3.19 (t, 6H, COCH ₂ +N⁴(CH₂)₂); 5.91 (s, 2H, O-CH₂-O), 6.46 (c, 2H, H₅+H₇), 6.75 (t, 1H, H₆), 7.20 (ddd, 1H, H₆, J₆₇= 8.44, J₄₆= 2.5); 7.77 (c, 1H, H₇); 8.37 (s, 1H, H₂); 8.46 (dd, 1H, H₄J_F4= 10.76).

실시예 7:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-온 디하이드로클로라이드

(벤조[b]티오펜-3-일)-3-클로로프로판-1-온 1.5g(6.7mmol) 및 1-(8-퀴놀릴)-피페라진 1.4g(6.7mmol)로 시작하고 실시예 1에 기재된 공정을 수행하여, 생성물 1.3g을 유리 염기로서 제조한다(수율 50%).

이렇게 수득된 생성물을 아세톤 속에 용해시키고 HCl_(c)을 첨가하여 디하이드로클로라이드로서 침전시킨다.

M.p.: 150-152℃

IR (KBr) (cm^-1): 1658 (s, C=O).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 3.38 (b.s., 12H, CH₂-s); 7.24 (t, 1H, H₃ ^,); 7.41-7.63 (m, 4H, H_4'+H_5'+ H_6'+ H_7'); 8.35-8.55 (m, 2H, H₅+H₆); 8.68 (d, 1H, H₄, J₄₅= 7.15); 8.70 (d, 1H, H₇, J₆₇= 8.7); 8.71 (dd, 1H, H_2'); 9.15 (s, 1H, H₂); 9.35 (s, 2H, HCl).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 401 (M⁺, 1), 213 (15), 188 (53), 161(100).

실시예 7에 기재된 공정을 수행하고 1-(8-퀴놀릴)-피페라진을 상응하는 피페라진으로 대체하여 다음의 생성물을 제조한다:

실시예 8:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴날딘-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-온 디하이드로클로라이드

M.p.: 199-201℃

IR (KBr) (cm^-1): 1663 (s, C=O).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 2.86 (s, 3H, CH₃); 3.28-3.96 (m, 12H, CH₂-s); 7.41-7.73 (m, 6H, H_3'+ H_5'+ H₅+ H₆+H_6'+H_7'); 8.11 (c, 1H, H_4'); 8.50 (d, 1H, H₄, J₄₅= 8.04); 8.61 (t, 1H, H₇); 9.15 (s, 1H, H₂); 11.39 (b.s., 2H, HCl).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 227 (29), 188 (44), 171 (95), 161 (78), 143 (100).

실시예 9:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온 디하이드로클로라이드

M.p.: 183-185℃

IR (KBr) (cm^-1): 1664 (s, C=O).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 3.11 (t, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.55 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂) 3.76 (d, 2H, COCH₂); 4.28 (d, 4H, O(CH₂)₂); 6.53 (d, 2H, H_6'+H_8'); 6.76 (t, 1H, H_7'); 7.43-7.57 (m, 2H, H₅+H₆); 8.10 (dd, 1H, H₄, J₄₅= 8.3, J₄₆= 1.4); 8.61 (dd, 1H, H₇, J₆₇= 8.90, J₅₇= 1.5); 9.13 (s, 1H, H₂); 11.38 (b.s., 2H, HCl).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 220 (34), 188 (32), 178 (100), 161 (64), 149 (5).

실시예 10:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

M.p.: 83-85℃

IR (KBr) (cm^-1): 3397 (m, NH); 1661 (s, C=O).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 2.69 (b.s., 4H, N¹(CH₂)₂); 2.83 (t, 2H, COCH₂CH ₂ ); 3.10 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 3.31 (t, 2H, COCH ₂ CH₂); 6.41 (t, 2H, H_3'+H_5'); 6.91-7.04 (m, 2H, H₅+H₆); 7.24 (t, 1H, H_2'); 7.43-7.56 (m, 2H, H_6'+H_7');8.10 (dd, 1H, H₄, J₄₅= 8.3, J₄₆= 1.7); 8.65 (d, 1H, H₇, J₇₆= 8.1); 9.06 (s, 1H, H₂); 11.03 (s, 1H, NH).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 389 (M⁺, 1), 201 (51), 188 (48), 161 (90), 159 (100), 144 (18).

실시예 11:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀린-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.92 (b.s., 4H, 피페라진); 3.04 (t, 2H); 3.14 (b.s., 4H, 피페라진); 3.30 (t.2H); 7.12 (d, 1H); 7.38-7.64 (m, 4H); 7.80-7.92 (m, 2H); 8.37 (s, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.79 (d, 1H); 8.90 (d, 1H).

실시예 12:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.68 (b.s., 4H, 피페라진); 2.94 (t, 2H, CH₂); 3.10 (b.s., 4H, 피페라진); 3.24 (t, 2H, CH₂); 4.22 (b.s., 4H, 벤조디옥산); 6.42-6.46 (m, 2H); 6.79 (d, 1H); 7.39-7.56 (m, 2H); 7.86 (d, 1H); 8.34(s, 1H); 8.78 (d, 1H).

실시예 13:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b]-[1,4]디옥세핀-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.10 (t, 2H, CH₂); 2.78 (b.s., 4H, 피페라진); 2.98 (t, 2H, CH₂); 3.08 (b.s., 4H, 피페라진); 3.24 (t, 2H, CH₂), 4.20-4.34 (m, 4H, 벤조디옥세핀); 6.58-6.70 (m, 2H); 6.82 (t, 1H); 7.38-7.56 (m, 2H); 7.84 (d, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.79 (d, 1H).

실시예 14:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-2-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

M.p.: 92-96℃

IR (KBr) (cm^-1): 1664 (s, C=O).

¹H-NMR (CDCl_3.200 MHz) δ (ppm): 2.66 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂); 2.94 (t, 2H, N¹(CH₂)); 3.25 (t, 2H, CO-CH₂); 3.76 (t, 4H, N¹(CH₂)₂); 6.96 (d, 1H, H_3', J = 7.9 Hz); 7.21-7.25 (m, 1H, H_6'); 7.41-7.56 (m, 4H, H₅+ H₆+ H_5'+ H_7'); 7.68(d, 1H, H_4'); 7.85-7.90 (m, 2H, H₇+ H_8'); 8.33 (s, 1H, H₂); 8.74 (d, 1H, H₄).

실시예 15:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

M.p.: 134-136℃

IR (KBr) (cm^-1): 1615 (s, C=O).

¹H-NMR (CDCl_3.200 MHz) δ (ppm): 2.81-2.85 (m, 4H, N⁴(CH₂)₂); 3.02 (t, 2H, CO-(CH₂)); 3.24-3.32 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 6.84 (d, 1H, H₃ ^,, J = 4.9 Hz); 7.43-7.51 (m, 3H, H₅+ H₆+ H_6'); 7.65 (t, 1H, , H_7');7.85 (t, 1H, H₇); 7.99-8.06 (m, 2H, H_5'+H_8'); 8.35 (s, 1H, H₂); 8.71-8.79 (m, 2H, H_2'+H₄).

실시예 16:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-3-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

M.p.: 112-114℃

IR (KBr) (cm^-1): 1665 (s, C=O).

¹H-NMR (CDCl₃. 200 MHz) δ (ppm): 2.75 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂); 2.96 (t, 2H,CO-CH₂)); 3.21-3.36 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 7.31 (d, 1H, H_4', J= 1.9 Hz); 7.37-7.53 (m, 4H, H₅+ H₆+ H_6'+ H_8'); 7.65 (dd, 1H, H_5', J = 6 Hz; J^,= 2 Hz); 7.86 (d, 1H, H_7'); 7.97 (d, 1H, H₇, J = 8 Hz); 8, 32 (s, 1H, H₂); 8.74 (s, 1H, H_2'); 8.78 (d, 1H, H₄).

실시예 17:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-퀴놀린-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.78 (b.s., 4H, 피페라진); 2.98 (t, 2H, CH₂); 3.22-3.40 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 7.01 (d, 1H); 7.24-7.56 (m, 4H); 7.82-8.04 (m, 3H); 8.38 (s, 1H); 8.70-8.80 (m, 2H).

실시예 18:

6-[4-(3-벤조[b]티오펜-3-일-옥소-프로필)-피페라진-1-일]-1H-인돌-2-카복실산, 에틸 에스테르

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 1.42 (t, 3H, CH₃); 2.80 (b.s., 4H, 피페라진); 3.00 (t, 2H, CH₂); 3.22-3.36 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 4.41 (q, 2H,CH₂); 6.58 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.08-7.14 (m, 2H); 7.39-7.56 (m, 2H); 7.86 (d, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.79 (d, 1H); 9.02 (b.s., 1H, NH).

실시예 19:

4-[4-(3-벤조[b]티오펜-3-일-옥소-프로필)-피페라진-1-일]-1H-인돌-2-카복실산, 에틸 에스테르

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 1.39 (t, 3H, CH₃); 2.70 (b.s., 4H, 피페라진); 2.97 (t, 2H, CH₂); 3.18-3.34 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 4.38 (q, 2H, CH₂); 6.79 (s, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.38-7.56 (m, 3H); 7.86 (d, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.79 (d, 1H); 8.81 (b.s., 1H, NH).

실시예 20:

1-(5-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

1.(5-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-3-클로로프로판-1-온

질소 대기하에 무수 클로로포름 36㎖ 속에 용해된 삼염화알루미늄 900mg에 무수 클로로포름 70㎖ 속에 용해된 5-메틸벤조[b]티오펜 1g(6.75mmol) 및 2-클로로프로피오닐 클로라이드 0.6㎖(6.75mmol)를 첨가한다. 24시간 동안 반응시킨 후,1.5N의 HCl 50㎖을 첨가하고, 2시간 동안 교반시키고 경사분리한 다음, 유기 상을 중탄산나트륨의 희석액, H₂O 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 헥산/톨루엔(90:10)을 이동상으로 사용하여 실리카 컬럼에서 정제한다. (수율: 80%).

M.p.: 100-102℃

IR (KBr) (cm^-1): 1675 (s, C=O).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.61 (s, 3H, CH₃); 3.46 (c, 2H, ClCH₂); 3.46 (c, 2H, COCH₂); 7.26 (t, 1H, H₆); 7.75 (d, 1H, H₇); 8.29 (s, 1H, H₂); 8.59 (s, 1H, H₄).

1-(5-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

실시예 1에 기재된 공정을 수행하고 5-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-3-클로로프로판-1-온 및 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진으로 시작하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 132-133℃

IR (KBr) (cm^-1): 1673 (s, C=O).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.46 (s, 3H, CH₃); 2.70 (b.s., 4H, N¹(CH₂)₂); 2.93 (d, 2H, COCH₂CH ₂ ); 3.06 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂) 3.18 (d, 2H, COCH ₂ ); 4.20-4.28 (m, 4H, O(CH₂)₂); 6.47-6.57 (m, 2H, H_6'+H_8'); 6.73 (t, 1H, H_7'); 7.21 (s, 1H, H₆); 7.69 (d, 1H, H₇); 8.26 (s, 1H, H₂); 8.54 (s, 1H, H₄).

실시예 21:

1-(5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

1.(5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-클로로프로판-1-온

질소 대기하에 무수 클로로포름 20㎖ 속에 용해된 AlCl₃650mg에 무수 클로로포름 40㎖ 속에 용해된 5-니트로벤조[b]티오펜 1g(5.58 x 10^-3몰) 및 2-클로로프로피오닐 클로라이드 0.65㎖(6.64 x 10^-3몰)의 용액을 적가한다. 실온에서 24시간 동안 반응시키고 동량의 AlCl₃와 산 클로라이드를 첨가한다. 48시간 동안 반응시킨 후, 1.5N의 HCl 100㎖을 첨가하고 경사분리한 다음, 유기 상을 NaHCO₃의 희석액, H₂O 및 NaCl 포화 용액의 순서로 연속적으로 세척한다. 이를 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 제거하고, 헥산/톨루엔(25:75)을 이동상으로 사용하여 실리카 컬럼에서 정제한다. 수율: 30%.

M.p.: 128 ℃

IR (KBr) (cm^-1): 1670 (s, C=O); 1510, 1335 (s, NO₂).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 3.51 (t, 2H, CH ₂ C=O); 3.98 (t, 2H, CH ₂ Cl); 7.99 (d, 1H, H₇), 8.29 (dd, 1H, H₆); 8.49 (s, 1H, H₂); 9.64 (d, 1H, H₄).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 269 (M⁺; 17); 206 (100).

2. 1-(5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

실시예 1에 기재된 공정을 수행하고 (5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-클로로프로판-1-온 및 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진으로 시작하여 표제 화합물을 제조한다.

M.p.: 168-171℃

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.71 (t, 4H, N¹(CH₂)₂); 2.93 (t, 2H, COCH₂CH ₂ ); 3.06 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂) 3.23 (t, 2H, COCH ₂ ); 4.20 (d, 4H, O(CH₂)₂);6.47-6.57 (d, 2H, H_6'+H_8'); 6.73 (t, 1H, H_7'); 7.33 (d, 1H, H₇); 8.22 (dd, 1H, H₆, J₆₇= 9.05, J₄₆= 2.01); 8.18 8.46 (s, 1H, H₂), 9.59 (d, 1H, H₄, J₄₆= 1.94);

실시예 22:

3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]-1-(5-니트로벤조[b]-티오펜-3-일)프로판-1-온

상기 실시예에 기재된 공정을 수행하고 4-피페라진-1-일-1H-인돌을 피페라진으로 사용하여 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ (ppm): 2.80 (b.s., 4H, 피페라진); 3.01 (t, 2H, CH₂); 3.22-3.36 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 6.54-6.60 (m, 2H); 7.02-7.16 (m, 3H); 7.88 (d, 1H); 8.22-8.32 (m, 2H); 8.50 (s, 1H); 9.62 (d, 1H).

실시예 23:

1-(5-아세톡시벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

1. 5-아세톡시벤조[b]티오펜

벤젠 5㎖중 5-하이드록시벤조[b]티오펜 450mg(3 x 10^-3몰)에 Ac₂O 1㎖룰 3회 첨가하면서 환류시킨다. 2시간 후 (톨루엔으로 T.L.C를 수행한 다음) 용매를 제거하고 고체를 냉 EtOH로 세척한다. 수율: 85%.

M.p.: 68℃

IR (KBr) (cm^-1): 1735 (s, C=O)

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.27 (s, 3H, CH₃); 7.00 (dd, 1H, H₆); 7.23 (d; 1H, H₂); 7.43 (d, 1H, H₃); 7.47 (d; 1H, H₄); 7.78 (d, 1H, H₇).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 192 (M⁺.17); 150 (100).

2. (5-아세톡시벤조[b]티오펜-3-일)-3-클로로프로판-1-온

질소 대기하에 무수 클로로포름 25㎖ 속에 용해된 삼염화알루미늄 1.04g에 무수 클로로포름 50㎖ 속에 용해된 5-아세톡시벤조[b]티오펜 1.5g(7.81mmol) 및 2-클로로프로피오닐 클로라이드 1㎖(7.81mmol)의 용액을 적가한다. 24시간 동안 반응시킨 후, 황산 0.5㎖ 및 물 7.5㎖을 적가한다. 이를 교반시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 헥산/톨루엔 (25:75)을 이동상으로 사용하여 실리카 컬럼에서 정제한다. (수율: 43%).

¹H-NMR (CDCl_3.200 MHz) δ (ppm): 2.33 (s, 3H, CH₃); 3.08 (t, 2H, ClCH₂); 3.88 (t, 2H, COCH₂); 7.17 (dd, 1H, H₇, J₆₇= 8.64); 7.83 (d, 1H, H₆, J₆₇= 8.61); 8.34 (s, 1H, H₂); 8.48 (d, 1H, H₄, J₄₆= 2.2).

3.1-(5-아세톡시벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온

실시예 1에 기재된 공정을 수행하고 (5-아세톡시벤조[b]티오펜-3-일)-3-클로로프로판-1-온 및 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진으로 시작하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 106-109℃

IR (KBr) (cm^-1): 1261 (s, Ar-O); 1660 (s, C=O); 1757 (s, O-C=O).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.30 (s, 3H, CH₃); 2.72 (b.s., 4H, CH₂); 2.92 (t, 2H, CH₂); 3.07 (b.s., 4H, CH₂); 3.20 (t, 2H, CH₂); 4.24 (d, 4H, OCH₂); 6.48-6.57 (m, 2H, H_5'+ H_7'); 6.74 (t, 1H, H_6'); 7.14 (d, 1H, H₆); 7.80 (d, 1H, H₇); 8.33 (s, 1H, H₂); 8.46 (s, 1H, H₄).

실시예 24:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]에탄-1-온

1-벤조[b]티오펜-3-일-2-브로모-에타논 및 4-피페라진-1-일-1H-인돌로 시작하고 실시예 1에 기재된 공정을 수행하여, 표제 생성물을 제조한다.

M.p. (하이드로클로라이드로서): 297-300℃

IR (KBr) (cm^-1): 3360(m, NH), 1672 (s, C=O).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.69 (t, 4H, N¹(CH₂)₂); 3.44 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂) 3.85 (s, 2H, COCH ₂ ); 6.53-6.62 (m, 2H, H_3'+H_5'); 7.08-7.16 (m, 2H, H_6'+H_7'); 7.44-7.50 (m, 2H, H₅+H₆); 7.87 (d, 1H, H_2'); 8.17 (b.s., 1H, H₄); 8.78 (d, 1H, H₇+H₂)

실시예 25 :

1-벤조[b]티오펜-3-일-3-[4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온

1-벤조[b]티오펜-3-일-3클로로-1-프로파논 및 1-(7-벤조푸라닐)피페라진으로 시작하고 실시예 1에 기재된 공정을 수행하여, 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz, d ppm) : 8.78 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.54-7.38 (m, 2H); 6.84-6.68 (m, 3H); 4.60 (t, 2H, OCH2); 3.36-3.10 (m, 8H); 2.98 (t, 2H); 2.80-2.70 (m, 4H)

IR: 2820 cm^-1, 1670 cm^-1, 1490 cm^-1, 1460 cm^-1

실시예 26:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-(4-벤조[b]티오펜-5-일-피페라진-1-일)프로판-1-온

1-벤조[b]티오펜-3-일-3클로로-1-프로파논 및 1-(5-벤조티오페닐)피페라진으로 시작하고 실시예 1에 기재된 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.78 (b.s., 4H, CH₂); 3.00 (t, 2H, CH₂) 3.26 (b.s., 4H, CH₂); 7.07 (d, 1H, H_6'); 7.21-7.30 (m, 4H, H_2'+H_3'+H_6'+H_7'); 7.68-7.75 (m, 2H, H₅+H₆); 7.70 (d, 1H, H₄); 8.35 (s, 1H, H₂); 8.77 (d, 1H, H₄)

IR (KBr) (cm^-1): 1656 (s, C=O).

방법 B

일반적 공정

0℃로 냉각된 메탄올 50㎖ 속에 용해된 실시예 1 내지 26의 케톤 4mmol에 물 1.4㎖ 및 2N의 NaOH 0.14㎖ 속에 용해된 수소화붕소나트륨 4.2mmol의 용액을 적가한다.

이를 환류하에 6 내지 8시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 정치시킨다.

1N의 HCl 0.28㎖를 첨가하고, 생성물이 침전되는 경우에 이를 여과한다.

침전되지 않는 경우에는, 이를 농축 건조시키고 잔사를 CH₂Cl₂/H₂O 간에 분배시킨다. 유기 상을 침전된 고체를 여과시키면서 10분 내지 15분 동안 2-프로판올 속에서 건조시키거나, CH₂Cl₂/MeOH 90/10로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피시킨다.

상응하는 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 일단 생성물을 분리하고 침전시킨 후, 이를 혼합물 속에 용해시키고 교반하고 1당량의 HCl(c)을 첨가한다. 혼합물을 하이드로클로라이드가 침전될 때까지 교반한 다음, 침전물을 여과시키고 건조시킨다.

상기 일반적 공정 후에, 다음 생성물을 수득하였다:

실시예 27:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 1에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다.

M.p.: 89-91℃

IR (KBr) (cm^-1): 3102 (w, OH).

¹H-NMR (DMSO-d₆ _.200 MHz) δ (ppm): 2.52 (t, 2H, CH ₂ CHOH); 3.37 (b.s., 12H, CH₂-s); 5.03 (t, 1H, CHOH), 5.66 (b.s., 1H, OH); 7.09 (t, 2H, H₆+H₇);7.19 (t, 1H, H_3'); 7.23-7.28 (m, 3H, H_5'+ H_6'+H_7'); 7.68 (s, 1H, H₂); 7.97 (c, 1H, H_4'); 8.26 (d, 1H, H₄, J= 7.40); 8.82 (d, 1H, H_2').

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 421 (M⁺, 11), 278 (2), 264 (2), 157 (100), 129 (49).

실시예 28:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 3에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 147-150℃

IR (KBr) (cm^-1): 3360 (w, OH).

¹H-NMR (CDCl₃ _.200 MHz) δ (ppm): 2.05 (q, 2H, CHOHCH ₂ ); 2.64 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.13 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 4.24 (d, 2H, 2He, J= 5.6); 4.30 (d, 2H, Ha, J= 13.6); 5.25 (t, 1H, CHOH); 6.55 (c, 2H, H_6'+H_8'); 6.77 (t, 1H, H_7'); 6.98-7.13 (m, 2H, H₆+H₄);7.44 (s, 1H, H₂); 7.75 (c, 1H, H₇).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 428 (M⁺, 13), 233 (94), 178 (100), 164 (34), 133 (44).

실시예 29:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 4에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 170-173℃

IR (KBr) (cm^-1): 3414 (w, OH).

¹H-NMR (DMSO-d_6,200 MHz) δ (ppm): 1.99 (d, 2H, CHOHCH ₂ ); 2.55 (d, 6H, N¹(CH₂)₃); 2.55 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.02 (s, 1H, CHOH); 5.64 (b.s., 1H, OH); 6.41 (t, 2H, H_3'+H_5'); 6.98 (t, 3H, H_2'+H_6'+H_7'); 7.29 (s, 1H, H₂); 7.69 (d, 1H, H₄, J_F7= 4.92); 7.76 (d, 1H, H₆, J₄₆= 2.48); 8.01 (t, 1H, H₇).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 409 (M⁺), 228 (25), 214 (100), 157 (16).

실시예 30:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴날딘-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 2에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 148-150℃

IR (KBr) (cm^-1): 3414 (w, OH).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.37 (t, 2H, CHOHCH ₂ ); 2.94 (s, 3H, CH₃); 3.38 (b.s., 6H, N¹(CH₂)₃); 3.76 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.11 (t, 1H, CHOH); 7.37-7.45 (m, 2H, H_6'+H_7'); 7.54-7.85 (m, 5H, H₆+H₇+H_5'+H_4'+H₂); 7.97-8.07 (m, 1H, H₄); 8.67 (d, 1H, H_3'); 12.21 (b.s., 1H, OH).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 435 (M⁺, 6), 278 (2), 197 (13), 184 (17), 171 (100), 158 (28).

실시예 31:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(6-프로필렌디옥시-페닐)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 5에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 125-127℃

IR (KBr) (cm^-1): 3414 (m, OH).

¹H-NMR (CDCl_3.200 MHz) δ (ppm): 2.03 (q, 2H, CH₂); 2.17 (t, 2H, CHOHCH ₂ ); 2.64-2.80 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.09 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 4.23 (q, 4H, O-(CH₂)₂-O), 5.23 (t, 1H, CHOH); 6.55-6.66 (m, 2H, H₉+H₇), 6.81 (t, 1H, H₈), 7.06 (ddd, 1H, H₆, J₆₇= 8.44, J₄₆= 2.5); 7.42-7.48 (m, 2H, H₂+H₇); 7.73 (c, 1H, H₄).

실시예 32:

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(4-메틸렌디옥시-페닐)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 6에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 147-149℃

IR (KBr) (cm^-1): 3415 (m, OH)

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.00-2.09 (m, 2H, CHOHCH ₂ ); 2.64-2.87 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.24 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.24 (t, 1H, CHOH); 5.92 (s, 2H, O-CH₂-O), 6.47 (c, 2H, H₅+H₇), 6.77 (t, 1H, H₆), 7.09 (ddd, 1H, H₆, J₆₇= 8.44, J₄₆= 2.5); 7.44-7.50 (m, 2H, H₂+H₇); 7.75 (c, 1H, H₄).

실시예 33:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드

실시예 7에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 169-170℃

IR (KBr) (cm^-1): 3414 (w, OH).

¹H-NMR (DMSO-d₆,200 MHz) δ (ppm): 2.13 (t, 2H, CH ₂ CHOH); 3.39 (b.s., 12H, CH₂-s); 5.11 (t, 1H, CHOH), 7.40 (q, 2H, H_3'+H_4'); 7.58 (d, 1H, H_5', J= 7.34); 7.72 (t, 2H, H_6'+H_7'); 7.86 (t, 2H, H₅+H₆); 8.04 (q, 2H, H₇+H₄); 9.08 (d, 1H, H_2'); 9.33 (s, 1H, H₂); 10.23 (b.s., 1H, HCl); 11.19 (b.s., 1H, OH).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 403 (M⁺, 13), 260 (2), 246 (4), 170 (34), 157 (100), 129 (58).

실시예 34:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조-디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 9에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 151-153℃

IR (KBr) (cm^-1): 3414 (w, OH).

¹H-NMR (CDCl₃,200 MHz) δ (ppm): 2.08 (b.s., 2H, CHOHCH ₂ ); 2.73 (b.s., 6H, N¹(CH₂)₃); 3.12 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 4.26 (d, 4H, O-CH₂-CH₂-O); 5.33 (b.s., 1H, CHOH); 6.54 (t, 2H, H_6'+H_8'); 6.77 (t, 1H, H_7'); 7.33 (t, 2H, H₅+H₆); 7.41 (s, 1H, H₂); 7.78 (d, 1H, H₄+H₇, J= 7.60).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 410 (M⁺, 4), 247 (16), 233 (74), 178 (100).

실시예 35:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드

실시예 10에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: >300℃

IR (KBr) (cm^-1): 3396 (w, OH).

¹H-NMR (DMSO-d₆,200 MHz) δ (ppm): 2.00 (t, 2H, CHOHCH ₂ ); 2.55 (t, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.28 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.33 (d, 1H, CHOH); 5.62 (b.s., 1H, OH); 6.42 (t, 2H, H_3'+H_5'); 6.99 (q, 2H, H₆+H₅); 7.23-7.43 (m, 3H, H_2'+H_6'+H_7'); 7.57 (s, 1H, H₂); 7.96 (q, 2H, H₄+H₇); 10.42 (b.s., 1H, HCl).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 391 (M⁺, 34), 228 (18), 214 (100), 159 (5).

실시예 36:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴날딘-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드

실시예 8에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 138-142℃

IR (KBr) (cm^-1): 3358 (w, OH).

¹H-NMR (DMSO-d₆,200 MHz) δ (ppm): 2.37 (t, 2H, CHOHCH ₂ ); 2.94 (s, 3H, CH₃); 3.38 (b.s., 6H, N¹(CH₂)₃); 3.76 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.11 (t, 1H, CHOH); 7.37-7.45 (m, 2H, H_6'+H_7'); 7.54-7.85 (m, 5H, H₆+H₅+H_5'+H_4'+H₂); 7.97-8.07 (m, 2H, H₄+H₇); 8.67 (d, 1H, H_3',J= 8.22); 10.48 (b.s., 1H, HCl); 12.21 (b.s., 1H, OH).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 241 (3), 171 (100), 143 (55).

실시예 37:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 11에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 127-129℃

IR (KBr) (cm^-1): 3358 (w, OH).

¹H-NMR (DMSO-d₆,200 MHz) δ (ppm): 2.00 (d, 2H, CH ₂ CHOH); 2.60 (t, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.02 (s, 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.08 (t, 1H, CHOH), 5.62 (b.s., 1H, OH); 7.15 (d, 1H, H_4'); 7.21-7.43 (m, 3H, H₅+H₆+H_7'); 7.46-4.88 (m, 3H, H_2'+H_3'+H_6'); 7.89-7.98 (m, 2H, H₇+H₄); 8.44 (d, 1H, H₈ ^,,J=8.39); 8.87 (s, 1H, H₂).

MS-DIP (70 eV) m/z (% 존재비): 403 (M⁺, 11), 240 (8), 226 (100), 171 (41), 129 (4).

실시예 38:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]에탄-1-올

실시예 24에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 164-165℃

IR (KBr) (cm^-1): 3400 (w, OH).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.71-2.84 (m, 4H, N¹(CH₂)₂); 3.02 (d, 2H, CH ₂ CHOH); 3.31 (s, 4H, N⁴(CH₂)₂) 5.23 (d, 1H, CHOH); 6.58 (t, 2H, H_3'+H_5');7.07-7.14 (m, 2H, H₅+H₆); 7.33 (t, 2H, H_2'+H_6'); 7.45 (s, 1H, H₂); 7.83 (d, 2H, H₇+H₄).

실시예 39:

1-(5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 21에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 105-107℃.

IR (KBr) (cm^-1): 3360 (m, OH).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.05 (t, 2H, CHOHCH ₂ ), 2.71-2.96 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.15 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 4.25 (d, 4H, O(CH₂)₂); 5.37 (c, 1H, CHOH); 6.52-6.62 (d, 2H, H_6'+H_8'); 6.78 (t, 1H, H_7'); 7.59 (s, 1H, H₂); 7.94 (d, 1H, H₇); 8.18 (dd, 1H, H₆,J ₆₇ = 9.05,J ₄₆ = 2.01); 8.76 (d, 1H, H₄,J ₄₆ = 1.94)

실시예 40:

1-(5-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 20에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 144-147℃

IR (KBr) (cm^-1): 3414 (m, OH).

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.13 (t, 2H, CH ₂ CHOH); 2.5 (s, 3H, CH₃); 2.70-2.84 (m, 8H, 피페라진); 3.18 (d, 2H, CHOHCH₂CH ₂ ); 4.20-4.28 (m, 4H, O(CH₂)₂); 6.54-6.65 (m, 2H, H_6'+H_8'); 6.82 (t, 1H, H_7'); 7.19 (s, 1H, H₆); 7.43 (s, 1H, H₄); 7.60 (s, 1H, H₂); 7.76 (d, 1H, H₇).

실시예 41:

3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]-1-(5-니트로벤조[b]-티오펜-3-일)프로판-1-올

실시예 22에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.10 (m, 2H, CH₂); 2.54-2.78 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 3.18 (b.s., 4H 피페라진); 5.22 (t, 1H,); 5.90 (b.s., 1H, OH); 6.41 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.98-7.12 (m, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.24 (d, 1H); 8.36 (d, 1H); 8.92 (s, 1H); 11.18 (b.s., 1H, NH)

실시예 42:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 12에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHZ) δ(ppm): 2.02-2.14 (m, 2H, CH₂); 2.60-2.84 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 3.14 (b.s., 4H 피페라진); 4.23 (b.s., 4H, OCH₂); 5.30-5.40 (m, 1H, CH); 6.42-6.50 (m, 2H); 6.70-6.82 (m, 2H); 7.24-7.40 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.76-7.90 (m, 2H); 11.20 (b.s., 1H, NH)

실시예 43:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(3,4-디하이드로-2H-벤조-[b][1,4]디옥세핀-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 13에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHZ) δ(ppm): 2.04-2.16 (m, 2H, CH₂); 2.16-2.26 (m, 2H, CH₂); 2.64-2.90 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 3.16 (b.s., 4H 피페라진); 4.22-4.32 (m, 4H, 2 OCH₂); 5.34-5.42 (m, 1H, CH); 6.60-6.74 (m, 2H); 6.86 (t, 1H); 7.34-7.40 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.78-7.92 (m, 2H).

실시예 44:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-2-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 14에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p. (하이드로클로라이드로서): 192-196℃

IR (KBr) (cm-1): 3149 (w, OH).

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ (ppm): 2.12 (t, 2H, CH ₂ CHOH); 2.64-2.76 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.82 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.37 (t, 1H, CHOH), 6.98 (d, 1H, H₃,J=7.8 Hz); 7.24-7.92 (m, 10H, H 방향족).

실시예 45:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드

실시예 15에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 174-176℃

IR (KBr) (cm-1): 3277 (w, OH).

¹H-NMR (DMSO-d₆.200 MHZ) δ(ppm): 2.02 (t, 2H, CH ₂ CHOH); 2.50-2.68 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.19 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.08 (t, 1H, CHOH), 6.66 (b.s., 1H, OH); 6.98 (d, 1H, H_3',J= 4.7 Hz); 7.35-7.44 (m, 2H, H₆+H₅); 7.50-7.57 (m, 2H, H₆,+H₂); 7.69 (t, 1H, H_7'); 7.93-8.03 (m, 4H, H₄+H₇+H_8'+H_5'); 8.62 (d, 1H, H_2', J = 4.6 Hz); 10.07 (b.s., 1H, HCl).

실시예 46:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-3-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 16에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 98-100℃

IR (KBr) (cm^-1): 3292 (s, OH).

¹H-NMR (CDCl_3.200 MHz) δ(ppm): ): 2.13 (t, 2H, CH ₂ CHOH); 2.67-2.91 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.36 (t, 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.34 (t, 1H, CHOH), 7.29-7.52 (m, 5H, H₂+H₅+H₆+H_6'+H_8');7.68 (d, 1H, H₅ ^,,J=6Hz); 7.77-7.86 (m, 2H, H₄+H_4'); 7.98 (d, 1H, H₇,J=8Hz); 8.78 (d, 1H, H_2').

실시예 47:

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 17에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHZ) δ(ppm): 2.02-2.18 (m, 2H, CH₂); 2.60-2.92 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 3.40 (b.s., 4H, 피페라진); 5.39 (t, 1H, CH); 6.62 (b.s., 1H, OH); 7.01 (d, 1H); 7.24-7.54 (b.s., 5H); 7.80-8.04 (b.s., 4H); 8.76 (d, 1H).

실시예 48:

6-[4-(3-벤조[b]티오펜-3-일-3-하이드록시프로필)피페라진-1-일]-1H-인돌-2-카복실산, 메틸 에스테르

실시예 18에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHZ) δ(ppm): 2.04-2.18 (m, 2H, CH₂); 2.70-3.00 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 3.32 (b.s., 4H, 피페라진); 3.96 (s, 3H, OCH₃); 5.36-5.42 (m, 1H, CH); 6.59 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.20-7.42 (s.c., 4H); 7.44 (s, 1H); 7.80-7.94 (s.c., 2H); 9.01 (b.s., 1H, NH).

실시예 49:

4-[4-(3-벤조[b]티오펜-3-일-3-하이드록시프로필)-피페라진-1-일]-1H-인돌-2-카복실산, 메틸 에스테르

실시예 19에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHZ) δ(ppm): 2.02-2.18 (m, 2H, CH₂); 2.62-2.90 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH₂); 3.26 (b.s., 4H, 피페라진); 3.90 (s, 3H, OCH₃); 5.39 (t, 1H, OH); 6.78 (s, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.30-7.40 (s.c., 2H); 7.42 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.80-7.92 (s.c., 2H); 8.92 (b.s., 1H, NH).

실시예 50:

1-(5-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 23에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 168-170℃

IR (KBr) (cm^-1): 3413 (m, OH)

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 1.23 (t, 2H, CHOHCH ₂ ); 2.71 (b.s., 6H, N¹(CH₂)₃); 3.00 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 4.27 (d, 2H, O-(CH₂)₂-O); 5.16 (t, 1H, CHOH); 6.45 (d, 1H, H_6'); 6.55 (d, 1H, H_8'); 6.74 (t, 1H, H_7'); 6.87 (d, 1H, H₆, J₄₆= 6.87); 7.22 (d, 1H, H₄, J= 7.22); 7.35(s, 1H, H₂); 7.60 (d, 1H, H₇, J= 7.60).

실시예 51 :

1-벤조[b]티오펜-3-일-3-[4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-올

실시예 25에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz, d ppm) : 7.90-7.76 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.40-7.30 (m, 2H); 6.90-6.65 (m, 3H); 5.39 (t, 1H, CH); 4.62 (t, 2H, OCH2); 3.30-3.10 (m, 6H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.10-2.00 (m, 2H, CH2).

IR: 2.820 cm^-1, 1490 cm^-1, 1460 cm^-1.

실시예 52:

1-벤조[b]티오펜-3-일-3-(4-벤조[b]-티오펜-5-일-피페라진-1-일)-프로판-1-올 하이드로클로라이드

실시예 26에서 합성한 케톤으로 시작하고 일반적 공정을 수행하여 표제 생성물을 제조한다.

M.p.: 181-183℃

¹H-NMR (DMSO-d₆.200 MHZ) δ(ppm): 2.23-2-38 (m, 2H, CH ₂ CHOH); 3.18-3.35 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.60-83 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 5.08 (dd, 1H, CHOH), 7.17 (dd, 1H, H6'; 7.32-7.41 (m, 5H, H₅+H₆+H_2'+H_4'+H_6'); 7.65 (s, 1H, H₂); 7.70 (d, 1H, H_3',J=5.4Hz); 7.86 (d, 1H, H_7'); 7.97-8.01 (m, 2H, H₄+H₇); 10.99 (b.s., 1H, HCl).

실시예 53:

1-(5-아미노벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올

실시예 37에 따라서 제조한, MeOH 20㎖ 중의 1-(5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 200mg에 Ni-레이니 100mg 및 NH₂NH₂.H₂O 0.5㎖을 첨가한다. 2시간 동안 반응시킨 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시킨다. 이를 제거 건조시킨다. (수율:85%).

M.p.: 122-125℃

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) δ (ppm): 2.22 (t, 2H, CHOHCH ₂ ), 2.71-2.81 (m, 6H, N¹(CH₂)₃); 3.12 (b.s., 4H, N⁴(CH₂)₂); 4.24 (C, 4H, O(CH₂)₂); 5.25 (t, 1H, CHOH); 6.58-6.68 (m, 2H, H_6'+H_8'); 6.84 (t, 1H, H_7'); 7.09 (dd, 1H, H₇); 7.24 (s, 1H, H₂); 7.45-7.51 (m, 1H, H₆); 7.76 (c, 1H, H₄).

약리학적 결과의 예

약리학적 특성을 설명하는데 사용되는 방법의 설명

본 발명의 생성물의 약리학적 활성을 다양한 실험 모델하에서 시험한다.

세로토닌 5HT _1A 수용체에 고정시키기 위한 시험

호이어(Hoyer) 및 공편자에 의해 기술된 기법[참조문헌: Eur. J. Pharmacol.118:13-23.1985]을 사용하여 5-HT_1A수용체에 대한 생성물의 친화성을 측정한다. 본 연구는 랫트의 대뇌 피질로부터 분리된 막의 분획을 사용하여 수행한다. 효능제³H-디프로필아미노테트랄린(DPAT)을 특이적 리간드로서 사용하고, 비방사성 DPAT를 치환 리간드(diplacing ligand)로서 사용한다.

막의 분획을 분리하기 위해, 랫트의 전두 피질을 절개하고 4℃에서 Tris-HCl 50mM(pH 7.7) 중에서 균질화시킨다. 수득되는 균질화물을 4℃에서 15분 동안 25000rpm으로 원심분리하고, 침강물을 CaCl₂4mM을 함유하는 Tris-HCl 속에 재현탁시킨다. 고정 시험을 위해, 막의 현탁액을³H-DPAT(1nM) 및 상이한 농도의 냉 치환제와 함께 항온처리한다. 37℃에서 15분 동안의 항온처리 기간이 경과한 후, 막 분획을 고속 여과에 의해 분리하고, 결합된 분획의 방사능을 액체 신틸레이션에 의해 정량한다.

세로토닌 운반체(5-HT)에 대한 고정성 시험

세로토닌 운반체에 대한 생성물의 친화성을 측정하기 위해 마르쿠손(Marcusson) 및 동료들에 의해 기재된 기술[참조문헌: J. Neurochemistry 44: 705-711.1985]을 사용한다.

사용된 생물학적 물질은 상기 기술한 방법을 사용하여 수득한, 랫트의 대뇌 피질의 반정제된 막이다.

막 분획을 4℃에서 NaCl 120mM 및 KCl 5mM을 함유하는 Tri-HCl 50mM(pH 7.4)속에 재현탁시키고³H-파록세틴 0.1nM 및 치환제로서의 상이한 농도의 플루옥세틴과 함께 항온처리한다. 22℃에서 60분 동안의 항온처리 기간이 종결시에, 막 분획을 고속 여과에 의해 분리시키고 결합된 분획의 방사능을 액체 신틸레이션에 의해 정량한다.

하기 표 1에는 본 발명의 생성물의 다양한 실례의 약리학적 활성의 결과를 제시한다. 당해 결과는 세로토닌의 운반체의 K_i및 5-HT_1A수용체의 K_i로서 표현한다.

실시예 번호	5-HTKi(nM)운반체	5-HT1AKi(nM)
21	15.9	3.2
27	7.5	2.7
28	14.9	6
29	7.3	5.9
30	8.5	2.5
33	8.6	1.5
35	4.1	5.5
36	9.9	10.2
37	12.7	26.1
39	6.9	14
44	6.4	377
45	19.4	301
47	2.2	546
50	6.2	18.2

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이의 기하 이성체, 광학 이성체 또는 다정형.

화학식 I

상기 화학식에서,

n은 1, 2 또는 3이고,

Z는 C=O 또는 -CHOH이며,

R¹은 H, 알킬 C₁-C₆, 할로겐, -OR², 니트로, 시아노, -NR³R⁴, -COR², -CO₂R² _,-O-COR², -SO₂NR³R⁴, -SO₂R², -SR²또는 -CONR³R⁴이고,

R²는 H, 알킬 C₁-C₆또는 페닐이며,

R³및 R⁴는 서로 독립적으로 H, 알킬 C₁-C₆또는 페닐을 의미하거나, 또는 R³과 R⁴는 함께 모르폴린, 티오모르폴린 또는 피페라진 환을 형성하고,

Ar은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된, 5개 내지 7개의 환 원자를 갖는 벤조축합된 헤테로사이클릭 환에의해 형성된 임의로 치환된 비사이클릭 시스템이다.
제1항에 있어서, 헤테로사이클릭 환이 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유함을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, Ar이 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D 또는 화학식 E의 화합물임을 특징으로 하는 화합물.

화학식 A

화학식 B

화학식 C

화학식 D

화학식 E

상기 화학식에서,

m은 0, 1 또는 2이고,

W¹은 CH 또는 N이며,

W²및 W³은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 CH, CH₂또는 N이고,

X는 N, O 또는 S이며,

R⁵은 H, 알킬 C₁-C₆, 하이드록시 또는 할로겐 그룹에 의해 치환된 알킬 C₁-C₆, 할로겐, -OR⁶, 니트로, 시아노, -NR⁷R⁸, -COR⁶, -CO₂R⁶, -SO₂NR⁷R⁸, -SO₂R⁶, -SR⁶, 또는 -CONR⁷R⁸이고,

R⁶은 H, 알킬 C₁-C₆또는 페닐이며,

R⁷및 R⁸서로 독립적으로 H, 알킬 C₁-C₆또는 페닐을 의미하거나, R⁷과 R⁸은 함께 모르폴린 환, 티오모르폴린 또는 피페라진 환을 형성한다.
제1항에 있어서, n이 2임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 할로겐, NO₂, OH, H 또는 CH₃임을 특징으로 하는 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 다음 중에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.

1-(5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-온,

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴날딘-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴날딘-8-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(5-니트로벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-2-일)피페라진-1-일]프로판-1-올,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-4-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 하이드로클로라이드,

1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(퀴놀-6-일)피페라진-1-일]프로판-1-올 및

1-(5-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)-3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로판-1-올.
화학식 II의 화합물의 Hal 그룹을 불활성 용매 및 유기 또는 무기 염기의 존재하에 화학식 III의 적합한 피페라진으로 치환 반응시킨 다음, 필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계, 임의 보호 그룹을 제거하는 단계 또는 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 약리학적으로 허용되는 용매화물을 제조하는 단계 중 하나 이상의 임의 단계를 수행함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.

화학식 II

화학식 III

상기 화학식에서,

n, R¹및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같으며,

Hal은 할로겐이고,

Z¹은 C=O 또는 CHOR⁹이며,

R⁹는 H 또는 알콜 보호 그룹이다.
제7항에 있어서, 불활성 용매가 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔 및 디메틸포름아미드로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 유기 또는 무기 염이 중탄산칼륨, 중탄산이칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필아민으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
Z가 C=O인 화학식 Ia의 화합물을 (a) 환원제의 존재하에 -20℃ 내지 200℃의온도에서 불활성 용매 중에서 환원시키거나 (b) 촉매적 수소화에 의해 환원시킨 다음, 필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계, 임의 보호 그룹을 제거하는 단계 또는 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물을 제조하는 단계 중 하나 이상의 임의 단계를 수행함을 특징으로 하는, Z가 CHOH인 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물(화학식 Ib의 화합물)의 제조방법.

반응식 1

상기 반응식에서,

n, R¹및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제10항에 있어서, 환원제가 금속 수소화물임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 금속 수소화물이 수소화붕소산나트륨임을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 용매가 알콜임을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 알콜이 메틸 또는 에틸 알콜임을 특징으로 하는 방법.
제10항 또는 제13항에 있어서, 온도가 -20℃ 내지 알콜의 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도임을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제 및 5-HT_1A수용체의 길항제 또는 효능제로서 사용하기 위한 화합물.
우울증, 정신병, 불안증, 공황 발작, 강박 장애 및 영양 장애와 같은 신경 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
치료학적 활성량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 적당량의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 세로토닌 재흡수 억제제 및 5-HT_1A수용체의 길항제 또는 효능제로서 사용하기 위한 약제.