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KR20030031196A - 벤조디아제핀 유도체 - Google Patents

벤조디아제핀 유도체 Download PDF

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KR20030031196A
KR20030031196A KR10-2003-7004458A KR20037004458A KR20030031196A KR 20030031196 A KR20030031196 A KR 20030031196A KR 20037004458 A KR20037004458 A KR 20037004458A KR 20030031196 A KR20030031196 A KR 20030031196A
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KR
South Korea
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group
carbon atoms
groups
mmol
substituent
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Application number
KR10-2003-7004458A
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나카가와다다키요
도쿠마스무네타카
다시로가즈미
다카하시미쓰오
가야하라다카시
다케하나순지
가지가야유키
요시다가오루
사쿠라이구니야
Original Assignee
아지노모토 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 1'의 벤조디아제핀 유도체, 이의 동족체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 활성화 혈액 응고 제X 인자에 대해 우수한 저해 활성을 나타내며, 이를 활성화 혈액 응고 제X 인자에 관여하는 각종 질병의 치료약으로서 사용할 수 있다.

Description

벤조디아제핀 유도체{Benzodiazepine derivative}
발명의 배경
본 발명은 활성화 혈액 응고 제X 인자를 가역적으로 저해하여 강력한 항응고작용을 나타내는 경구투여 가능한 신규 벤조디아제핀 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 혈액 응고 억제제 또는 혈전 또는 색전에 의해서 야기되는 질병의 예방·치료제에 관한 것이다. 해당하는 상기 질병으로서 예를 들면, 뇌경색, 뇌혈전, 뇌색전, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 지주막하 출혈(혈관연축) 등의 뇌혈관 장해에 있어서의 질병, 급성 및 만성심근경색, 불안정 협심증, 관동맥 혈전용해 등의 허혈성 심질환에 있어서의 질병, 폐경색, 폐색전 등의 폐혈관 장해에 있어서의 질병, 말초동맥 폐색증, 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 또한 인공혈관술 및 인공변 치환후의 혈전 형성, 관동맥 바이패스술 후의 재폐색 및 재협착, 경피적 경관식 관동맥 형성술(PTCA) 또는 경피적 경관식 관동맥 재개통 요법(PTCR) 등의 혈행 재건 후의 재폐색 및 재협착, 체외순환시의 혈전 형성 등을 들 수 있다.
생활 습관의 구미화, 인구의 고령화 등에 따라, 심근경색, 뇌혈전증, 말초동맥 혈전증을 비롯한 혈전색전성 질환은 해마다 증가하는 경향이 있으며, 이의 치료의 사회적 중요성은 점점 더 높아지고 있다. 항 혈액 응고 요법은 선용(線溶)요법 및 항 혈소판 요법과 함께 혈전증의 치료 및 예방에 있어서의 내과적 치료법의 한부분을 담당하고 있다.
종래, 혈전 형성 억제제로써 항 트롬빈제의 개발이 이루어져 왔지만, 트롬빈은 응고 반응의 최종단계인 피브리노겐의 피브린에 대한 활성화를 담당할 뿐만 아니라, 혈소판의 활성화 및 응집에도 깊이 관여하고 있는 점에서 이의 저해는 출혈 경향을 초래할 위험이 있는 것으로 공지되어 있었다. 또한, 경구투여에서의 생체이용률이 낮으며 현재 시점에서 경구투여 가능한 트롬빈 저해제는 시판되고 있지 않다.
활성화 혈액 응고 제X 인자는 외인계 및 내인계 응고 캐스캐이드 반응의 합류점에 위치하여, 트롬빈보다도 상류에 위치하기 때문에, 본 인자의 저해는 트롬빈 저해보다도 효율적이며, 특이적으로 응고계를 저해할 수 있을 가능성이 있다[참조: Tidwell,R.; Webster,W.P.; Shaver,S.R.; Geratz,J.D. 트롬보시스 리서치(THROMB0SIS RESEARCH) 19권, 339-349페이지, 1980년].
본 발명은 우수한 활성화 혈액 응고 제X 인자 저해 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 경구투여 가능한 활성화 혈액 응고 제X 인자에 특이적인 저해 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 화합물을 함유하는 항 혈액 응고제 또는 혈전 또는 색전의 예방, 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 상황을 감안하여 여러 가지 연구를 실시한 결과, 어느 특정한 신규 벤조디아제핀 유도체가 우수한 활성화 혈액 응고 제X 인자 저해 작용을 가지며, 혈전·색전에 근거하는 여러 가지 질병의 예방 및 치료약으로서 유용한 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식 1의 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 1에서,
환 A는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬 그룹이고,
R1은 수소원자, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 니트로 그룹, 포르밀 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 카바모일 그룹, 티오카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹, 아미노설포닐 그룹, 탄소수 2 내지 8의 모노 또는 디알킬아미노설포닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피롤리딘 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피롤리딜옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페리딘 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페리딜옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 구아니디노 그룹이고,
R1이 치환기를 갖는 경우, 치환기는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 5 내지 8의 테트라알킬아미디노 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 8의 디알킬구아니디노 그룹, 탄소수 4 내지 9의 트리알킬구아니디노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 피페라진 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹, 아미노설포닐 그룹 및 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노설포닐 그룹 중의 어느 하나이고,
환 B 및 환 C는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 피롤리딜 그룹, 피페리딜 그룹 또는 피페라지닐 그룹이고,
R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시알킬 그룹, 니트로 그룹, 포르밀 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 카바모일 그룹, 티오카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 5 내지 8의 테트라알킬아미디노 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 8의 디알킬구아니디노 그룹, 탄소수 4 내지 9의 트리알킬구아니디노 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리딜옥시 그룹, 피롤리딘 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피롤리딘 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딘 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딘 그룹, 피페라진 그룹, 탄소수 5 내지 13의 알킬피페라진 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 8의 알킬설포닐 그룹, 아미노설포닐 그룹, 탄소수 2 내지 8의 모노 또는 디알킬아미노설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹 또는 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹이고,
R3은 수소원자, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 니트로 그룹, 포르밀 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 카바모일 그룹, 티오카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 9의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피롤리딘 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페리딜 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 구아니디노 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹 또는 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹이고,
R3이 치환기를 갖는 경우, 치환기는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시알킬 그룹, 니트로 그룹, 포르밀 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 카바모일 그룹, 티오카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 5 내지 8의 테트라알킬아미디노 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 8의 디알킬구아니디노 그룹, 탄소수 4 내지 9의 트리알킬구아니디노 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리딜옥시 그룹, 피롤리딘 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피롤리딘 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딘 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딘 그룹, 피페라진 그룹, 탄소수 5 내지 13의 알킬피페라진 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 8의 알킬설포닐 그룹, 아미노설포닐 그룹 및 탄소수 2 내지 8의 모노 또는 디알킬아미노설포닐 그룹 중의 어느 하나이고,
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시알킬 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 9의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 9의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 9의 포스포릴알킬 그룹, 탄소수 3 내지 9의 디알콕시포스포릴알킬 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 2-카복시-2-옥소에틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
X는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹(쇄중에, -NH-, -C(=O)-, -NHC(=O)-,
-C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)NH-를 포함할 수 있다)이며,
Z1 및 Z2는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬 그룹,탄소수 2 내지 8의 알킬티오알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 카바모일알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 8의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹 또는 탄소수 2 내지 10의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹이거나, Z1과 Z2는 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 이 경우, -Z1-Z2-는 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹 또는 테트라메틸렌 그룹이다.
본 발명은 또한, 위의 화학식 1의 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 1에서,
환 A가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
R1이 수소원자, 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹이고,
환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 피페리딜 그룹 또는 피페라진 그룹이고,
R2 및 R3이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자(단, R2인 경우에 한한다), 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 8의 디알킬구아니디노 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 아세틸 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 6내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 12의 아릴알킬 그룹, 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴알킬 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹 또는 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹이고,
환 C가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 피페리딜 그룹 또는 피페라진 그룹이고,
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 수소원자이고,
X가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(쇄중에, -NH-, -C(=O)-, -NHC(=O)-,
-C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)NH-를 포함할 수 있다)이며,
Z1 및 Z2가 각각 수소원자이다.
본 발명은 또한, 상기 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 활성화 혈액 응고 제X 인자 저해제를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 항 혈액 응고제 또는 혈전 또는 색전의 예방제 또는 치료제를 제공한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서에서, 아릴 그룹이란 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소환 그룹을 나타낸다. 구체적으로는, 페닐 그룹, 1-나프틸 그룹 및 2-나프틸 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서 페닐 그룹이 바람직하다.
또한, 그 외에 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서에 기재한 아릴설포닐 그룹 등에 있어서의「아릴」도 상기의 아릴과 동일한 의미이다.
헤테로아릴 그룹이란, 0, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 복소원자를 갖는 탄소수 1 내지 10의 방향족 탄화수소환 그룹을 나타낸다. 구체적으로는, 피리딜 그룹, 피리미딜 그룹, 피리다지닐 그룹, 피라지닐 그룹, 이미다졸릴 그룹, 피롤릴 그룹, 티오펜 그룹, 피라딜 그룹, 피라졸릴 그룹, 피롤릴 그룹, 트리아질 그룹, 프릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 인돌릴 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 테트라졸 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서 복소원자로서 1 또는 2개의 N 및/또는 S를 갖는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이 보다 바람직하며, 특히 피리딜 그룹 및 티오펜 그룹이 바람직하다.
또한, 그 외에 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서에 기재한 헤테로아릴설포닐 그룹 등에 있어서의「헤테로아릴」도 상기의 헤테로아릴과 동일한 의미이다.
알킬 그룹이란 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 말하며, 직쇄, 측쇄, 환상일 수 있다. 이 중에서, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이 바람직하다. 구체적으로는, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, i-프로필 그룹, n-부틸 그룹, sec- 및 tert-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, i-펜틸 그룹, tert-펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 3-펜틸 그룹, n-헥실 그룹 및 2-헥실 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서,메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 i-프로필 그룹이 바람직하다.
사이클로알킬 그룹이란 탄소수 4 내지 10의 알킬 그룹을 말한다. 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 그룹이 바람직하다. 구체적으로는, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 사이클로헵틸 그룹 및 사이클로옥틸 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 사이클로펜틸 그룹 또는 사이클로헥실 그룹이 바람직하며, 사이클로헥실 그룹이 특히 바람직하다.
또한, 그 외에 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서에 기재한 하이드록시알킬 그룹 및 이미노알킬 그룹 등에 있어서의「알킬」도 상기의 알킬과 동일한 의미이다.
알케닐 그룹이란 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 갖는 알케닐 그룹을 말한다. 구체적으로는, 비닐 그룹, 프로페닐 그룹, 2-메틸-1-프로페닐 그룹 등을 들 수 있다.
또한, 그 외에 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서에 기재한 하이드록시카보닐알케닐 그룹 및 알콕시카보닐알케닐 그룹 등에 있어서의「알케닐」도 상기의 알케닐과 동일한 의미이다.
할로게노 그룹으로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 이 중에서, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하다.
알콕실 그룹이란 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄를 갖는 알콕실 그룹, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬 그룹을 갖는 알콕실 그룹, 또는 축환할 수 있는 환상 탄소쇄를 갖는 알콕실 그룹을 나타낸다. 구체적으로는, 메톡시 그룹, 에톡시그룹, n-프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹, i-부톡시 그룹, sec-부톡시 그룹, tert-부톡시 그룹, 벤질옥시 그룹, 2-페닐에톡시 그룹, 3-페닐프로필옥시 그룹, 4-페닐부톡시 그룹, 5-페닐펜틸옥시 그룹, 6-페닐헥실옥시 그룹, 사이클로프로필옥시 그룹, 사이클로부톡시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹, 1-인다닐옥시 그룹 및 2-인다닐옥시 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 및 n-프로폭시 그룹이 바람직하다.
또한, 그 외에 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서에 기재한 알콕시알킬 그룹 및 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹 등에 있어서의「알콕시」도 상기의 알콕시와 동일한 의미이다.
모노 또는 디알킬카바모일 그룹으로서는, 메틸카바모일 그룹, 에틸카바모일 그룹, n-프로필카바모일 그룹 및 i-프로필카바모일 그룹 등의 모노알킬카바모일 그룹, 및 디메틸카바모일 그룹, 디에틸카바모일 그룹, 디(n-프로필)카바모일 그룹 및 디(i-프로필)카바모일 그룹 등의 디알킬카바모일 그룹을 들 수 있다. 여기서, 디알킬카바모일 그룹의 두개의 알킬 그룹의 쇄의 길이는 상이할 수 있다. 또한, 디알킬카바모일 그룹의 2개의 알킬 그룹은 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 불포화 탄화수소 그룹을 포함하여 환을 형성할 수 있다. 또한 이 때 -CH2- 그룹의 하나가 O, NH 또는 S로 치환될 수 있다. 구체적으로는, 1-피롤리딘카보닐 그룹, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐 그룹, 1-피페리딘카보닐 그룹, 1-피페라진카보닐 그룹, (모르폴린-4-일)카보닐 그룹 및 (티오모르폴린-4-일)카보닐 그룹 등을 들 수 있다.이 중에서, 디메틸카바모일 그룹, 1-피롤리딘카보닐 그룹, (모르폴린-4-일)카보닐 그룹, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐 그룹 및 (티오모르폴린-4-일)카보닐 그룹이 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹으로서는, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, n-프로필아미노 그룹 및 i-프로필아미노 그룹 등의 모노알킬아미노 그룹 및 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디(n-프로필)아미노 그룹 및 디(i-프로필)아미노 그룹 등의 디알킬아미노 그룹을 들 수 있다. 여기서, 디알킬아미노 그룹의 두개의 알킬 그룹의 쇄의 길이는 상이할 수 있다. 또한, 디알킬아미노 그룹의 2개의 알킬 그룹은 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한 이 때 -CH2- 그룹의 하나가 O, NH 또는 S로 치환될 수 있다. 구체적으로는, 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹, 모르폴리닐 그룹 및 티오모르폴리닐 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 모르폴리닐 그룹 및 티오모르폴리닐 그룹이 바람직하다.
탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹으로서는, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, n-프로폭시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, n-부톡시카보닐 그룹, i-부톡시카보닐 그룹, sec-부톡시카보닐 그룹 및 tert-부톡시카보닐 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 메톡시카보닐 그룹 및 에톡시카보닐 그룹이 바람직하다.
탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹으로서는, 디에톡시포스포릴 그룹, 디(n-프로폭시)포스포릴 그룹, 디(이소프로폭시)포스포릴 그룹, 디(n-부톡시)포스포릴 그룹, 디(i-부톡시)포스포릴 그룹 및 디(sec-부톡시)포스포릴 그룹 및 디(tert-부톡시)포스포릴 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 디에톡시포스포릴 그룹이 바람직하다.
모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹으로서는, 모노메톡시하이드록시포스포릴 그룹, 모노에톡시하이드록시포스포릴 그룹, 모노 n-프로폭시하이드록시포스포릴 그룹, 모노이소프로폭시하이드록시포스포릴 그룹, 모노 n-부톡시하이드록시포스포릴 그룹, 모노 i-부톡시하이드록시포스포릴 그룹, 모노 sec-부톡시하이드록시포스포릴 그룹, 모노 tert-부톡시하이드록시포스포릴 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 모노에톡시하이드록시포스포릴 그룹이 바람직하다.
알킬설포닐 그룹으로서는, 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 설포닐 그룹, n-프로필설포닐 그룹 및 i-프로필설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 메틸설포닐 그룹이 바람직하다.
모노 또는 디알킬아미노설포닐 그룹으로서는, 메틸아미노설포닐 그룹, 에틸아미노설포닐 그룹, n-프로필아미노설포닐 그룹, i-프로필아미노설포닐 그룹 등의 모노알킬아미노설포닐 그룹, 및 디메틸아미노설포닐 그룹, 디에틸아미노설포닐 그룹, 디(n-프로필)아미노설포닐 그룹, 디(i-프로필)아미노설포닐 그룹 등의 디알킬아미노설포닐 그룹을 들 수 있다. 여기서, 디알킬아미노설포닐 그룹의 두개의 알킬 그룹의 쇄의 길이는 상이할 수 있다. 또한, 디알킬아미노설포닐 그룹의 2개의 알킬 그룹이 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한 이 때 -CH2- 그룹의 하나가 O,NH 또는 S로 치환될 수 있다. 구체적으로는, (피롤리딘-1-일)설포닐 그룹, (피페리딘-1-일)설포닐 그룹, (모르폴린-4-일)설포닐 그룹 및 (티오모르폴린-4-일)설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, (피롤리딘-1-일)설포닐 그룹이 바람직하다.
아실 그룹으로서는, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 이소부티릴 그룹, 발레릴 그룹, 이소발레릴 그룹 및 피발로일 그룹 등을 들 수 있다.
아미노알킬 그룹으로서는, 아미노메틸 그룹, 2-아미노에틸 그룹, 2-아미노프로필 및 3-아미노프로필 등을 들 수 있다. 이 중에서, 탄소수 1 내지 7의 아미노알킬 그룹, 특히 3-아미노프로필 그룹이 바람직하다.
모노 또는 디알킬아미디노 그룹으로서는, 메틸아미디노 그룹, 에틸아미디노 그룹 등의 모노알킬아미디노 그룹, 및 디메틸아미디노 그룹 및 디에틸아미디노 그룹 등의 디알킬아미디노 그룹을 들 수 있다. 여기서, 디알킬아미디노 그룹의 2개의 알킬 그룹의 쇄의 길이는 상이할 수 있다. 또한, 디알킬아미디노 그룹의 2개의 알킬 그룹은 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 불포화 탄화수소 그룹을 포함하여 환을 형성할 수 있다. 또한, 이 때 -CH2- 그룹의 하나가 O, NH 또는 S로 치환될 수 있다. 구체적으로는, (피롤리딘-1-일)(이미노)메틸 그룹, (피페리딘-1-일)(이미노)메틸 그룹, 1,4,5,6,-테트라하이드로-2-피리미디닐 그룹, (모르폴린-4-일)(이미노)메틸 그룹, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일(이미노)메틸 그룹 및 (티오모르폴린-4-일)(이미노)메틸 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일(이미노)메틸 그룹, 디메틸아미디노 그룹, (피롤리딘-1-일)(이미노)메틸 그룹, (티오모르폴린-4-일)(이미노)메틸 그룹이 바람직하다.
트리알킬아미디노 그룹으로서는, 트리메틸아미디노 그룹, 트리에틸아미디노 그룹, 트리(n-프로필)아미디노 그룹 및 트리(i-프로필)아미디노 그룹 등을 들 수 있다. 여기서, 트리알킬아미디노 그룹의 3개의 알킬 그룹의 쇄의 길이는 상이할 수 있다. 또한, 트리알킬아미디노 그룹의 3개의 알킬 그룹중 2개의 알킬 그룹이 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한, 이 때 -CH2- 그룹의 하나가 O, NH 또는 S로 치환될 수 있다. 구체적으로는, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 그룹 및 1-에틸-1H-이미다졸-2-일 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 그룹이 바람직하다.
탄소수 5 내지 8의 테트라알킬아미디노 그룹으로서는, (디메틸아미노)(디메틸이미니오)메틸 그룹 등을 들 수 있다. 여기서, 테트라알킬아미디노 그룹의 4개의 알킬 그룹의 쇄의 길이는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 테트라알킬아미디노 그룹의 네개의 알킬 그룹중 2개의 알킬 그룹이 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한, 이 때 -CH2- 그룹의 하나가 O, NH 또는 S로 치환될 수 있다. 구체적으로는, 1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움-2-일 그룹 및 1-에틸-3-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움-2-일 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움-2-일 그룹이 바람직하다.
디알킬구아니디노 그룹으로서는, 디메틸구아니디노 그룹, 디에틸구아니디노 그룹, 디(n-프로필)구아니디노 그룹 및 디(i-프로필)구아니디노 그룹 등을 들 수있다. 여기서, 디알킬구아니디노 그룹의 2개의 알킬 그룹의 쇄의 길이는 상이할 수 있다. 또한, 디알킬구아니디노 그룹의 두개의 알킬 그룹이 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한, 이 때 -CH2- 그룹의 하나가 O, NH 또는 S로 치환될 수 있다. 구체적으로는, 이미다졸린-2-아미노 그룹 등을 들 수 있다.
트리알킬구아니디노 그룹으로서는, 트리메틸구아니디노 그룹, 트리에틸구아니디노 그룹, 트리(n-프로필)구아니디노 그룹 및 트리(i-프로필)구아니디노 그룹 등을 들 수 있다. 여기서, 트리알킬구아니디노 그룹의 3개의 알킬 그룹의 쇄의 길이는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 트리알킬구아니디노 그룹의 3개의 알킬 그룹 중의 두개의 알킬 그룹이 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한 이 때 -CH2- 그룹의 하나가 O, NH 또는 S로 치환될 수 있다. 구체적으로는, 1-메틸-2-이미다졸린-2-일-아미노 그룹, 1-에틸-2-이미다졸린-2-일-아미노 그룹, 1-(n-프로필)-2-이미다졸린-2-일-아미노 그룹 및 1-(i-프로필)-2-이미다졸린-2-일-아미노 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, 1-메틸-2-이미다졸린-2-일-아미노 그룹이 바람직하다.
탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹으로서는, 메틸피페라진카보닐 그룹, 에틸피페라진카보닐 그룹, n-프로필피페라진카보닐 그룹, i-프로필피페라진카보닐 그룹, n-부틸피페라진카보닐 그룹, i-부틸피페라진카보닐 그룹, sec-부틸피페라진카보닐 그룹 및 tert-부틸피페라진카보닐 그룹 등을 들 수 있다. 이 중에서, i-프로필피페라진카보닐 그룹이 바람직하다.
모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹으로서는, 메틸아미노메틸 그룹, 메틸아미노에틸 그룹, 메틸아미노프로필 그룹, 에틸아미노메틸 그룹, 에틸아미노에틸 그룹, 에틸아미노프로필 그룹, n-프로필아미노메틸 그룹, n-프로필아미노에틸 그룹, n-프로필아미노프로필 그룹, i-프로필아미노메틸 그룹, i-프로필아미노에틸 그룹 및 i-프로필아미노프로필 그룹 등의 모노알킬아미노알킬 그룹 및 디메틸아미노메틸 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 디메틸아미노프로필 그룹, 디에틸아미노메틸 그룹, 디에틸아미노에틸 그룹, 디에틸아미노프로필 그룹, 디(n-프로필)아미노메틸 그룹, 디(n-프로필)아미노에틸 그룹, 디(n-프로필)아미노프로필 그룹, 디(i-프로필)아미노메틸 그룹, 디(i-프로필)아미노에틸 그룹 및 디(i-프로필)아미노프로필 그룹 등의 디알킬아미노알킬 그룹을 들 수 있다. 여기서, 디알킬아미노알킬 그룹의 3개의 알킬 그룹의 쇄의 길이는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 디알킬아미노알킬 그룹의 2개의 알킬 그룹이 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한 이 때 -CH2- 그룹의 하나가 O, NH 또는 S로 치환될 수 있다. 구체적으로는, (피롤리딘-1-일)메틸 그룹, (피롤리딘-1-일)에틸 그룹, (피롤리딘-1-일)프로필 그룹, (피페리딘-1-일 그룹)메틸 그룹, (피페리딘-1-일 그룹)에틸 그룹, (피페리딘-1-일 그룹)프로필 그룹, (모르폴린-4-일)메틸 그룹, (모르폴린-4-일)에틸 그룹, (모르폴린-4-일)프로필 그룹, (티오모르폴린-1-일)메틸 그룹, (티오모르폴린-1-일)에틸 그룹 및 (티오모르폴린-1-일)프로필 그룹 등을 들 수 있다.
상기 화학식 1에서, 환 A로서는, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴 그룹(특히 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 또한 특히, 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴 그룹)이 바람직하다. 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 그룹도 또한 바람직하다. 이 중에서, 페닐 그룹, 피리딜 그룹 및 피라졸릴 그룹 및 사이클로헥실 그룹이 바람직하다. 또한, 특히 페닐 그룹이 바람직하다.
R1으로서는, 수소원자, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 7의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진카보닐 그룹 및 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 등이 바람직하다. 수소원자, 클로로 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 하이드록실 그룹 및 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 보다 바람직하다.
R1이 치환을 갖는 경우의 치환기로서는, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 피페라진 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의알킬설포닐 그룹 및 디알킬아미디노 그룹이 바람직하다.
하이드록실 그룹, 포스포노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹이 보다 바람직하다.
또한, R1이 수소원자, 클로로 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 모르폴린알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹, 포스포노에틸 그룹, 모르폴린카보닐에틸 그룹, 피페라진카보닐에틸 그룹, 이소프로필피페라진카보닐에틸 그룹, 메탄설포닐아미노프로필 그룹 및 하이드록시프로필 그룹인 것이 더욱 바람직하다.
R4 및 R5로서는, 각각 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 및 하이드록실 그룹인 것이 바람직하다. 특히, R4 및 R5가 모두 수소원자인 것이 바람직하다.
R1, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 특히, 환 A가 페닐 그룹을 나타낼 때, R1이 7- 및/또는 8- 위치에서 당해 페닐 그룹에 결합하고 있는 것이 바람직하다.
X로서는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이 바람직하고, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬렌 그룹이 보다 바람직하고, 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이 더욱 바람직하다. 메틸렌 그룹이 특히 바람직하다. 알킬렌 그룹 X의 쇄중에 포함되는 그룹으로서는, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-이 바람직하고, -C(=O)NH-가 특히 바람직하다.
환 B로서는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴 그룹(특히 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹) 및 피페리딜 그룹 및 피페라진 그룹이 바람직하다. 아릴 그룹으로서는 페닐 그룹 및 2-나프틸 그룹이 바람직하다. 헤테로아릴 그룹으로서는, 티오펜 및 피리딜 그룹이 바람직하다. 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 및 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이 특히 바람직하다. 또한 특히, 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 티오펜 그룹 및 피페리딜 그룹이 바람직하고, 페닐 그룹 및 티오펜 그룹이 보다 바람직하다.
R2로서는 할로게노 그룹, 특히 클로로 그룹, 브로모 그룹; 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 특히 탄소수 1 내지 3의 알콕실 그룹, 또한 특히 메톡시 그룹; 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 특히 메틸 그룹, 에틸 그룹; 및 트리플루오로메틸 그룹이 바람직하다. 할로게노 그룹, 특히 클로로 그룹 및 브로모 그룹이 가장 바람직하다.
R6 및 R7로서는, 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹, 하이드록실 그룹 중의 어느 하나가 바람직하다. R6 및 R7이 모두 수소원자인 것이 보다 바람직하다.
R2, R6 및 R7는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 특히, R2가 환 B가 페닐 그룹인 경우 3- 및/또는 4-위치에서 당해 페닐 그룹에 결합하며, 환 B가 티에닐 그룹인 경우 5위치에서 당해 티에닐 그룹에 결합하며, 환 B가 피리딜인 경우 5위치에서 당해 티에닐 그룹에 결합하며, 및 환 B가 피페리딜 그룹인 경우 1위치에서 당해 피페리딜 그룹에 결합하고 있는 것이 바람직하다.
또한 특히, 환 B가 페닐 그룹이고, R2가 4위치에서 당해 페닐환에 결합하고 있으며, R6 및 R7이 모두 수소원자인 것이 바람직하다.
환 C로서는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 3 내지 6의 헤테로아릴 그룹이 바람직하다. 피페리딜 그룹도 또한 바람직하다. 아릴 그룹으로서는, 페닐 그룹이 바람직하다. 헤테로아릴 그룹으로서는, 피리딜 그룹 및 퀴놀릴 그룹이 바람직하다. 특히, 페닐 그룹 및 피페리딜 그룹(특히 4-피페리딜 그룹)가 바람직하다.
R3으로서는 할로게노 그룹, 니트로 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 9의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피롤리딘 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다. 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹이 보다 바람직하다. 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹도 또한 바람직하고, 특히 피리딜 그룹, 또한 특히 4-피리딜 그룹이 바람직하다. 또한 특히, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹, 피리딜 그룹(특히 4-피리딜 그룹), 니트로 그룹, 아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는피페리딜옥시 그룹도 또한 바람직하다.
R3이 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는, 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 탄소수 1 내지 8의 알킬설포닐 그룹 또는 피리딜 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다. 이 중에서, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 피리딜 그룹이 보다 바람직하다.
또한, R3이 이소프로필 그룹, 사이클로헥실 그룹, 피리딜 그룹, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 그룹, 1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움-2-일 그룹, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐 그룹, 1-피리디닐카보닐 그룹, 2,5-디하이드로
-1H-피롤-1-일(이미노)메틸 그룹 및 1-이미노에틸피페리딘-4-일옥시 그룹 중의 어느 하나인 것이 더욱 바람직하다.
R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 하이드록실 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다. 수소원자, 할로게노 그룹 또는 피리딜 그룹 중의 어느 하나인 것도 또한 바람직하다.
R3, R8 및 R9의 치환위치는 특별히 한정되지 않지만, 특히, R3이, 환 C가 페닐 그룹을 나타내는 경우 4위치에서 당해 페닐 그룹에 결합하고 있으며, 환 C가 피리딜 그룹을 나타내는 경우 3위치에서 당해 피리딜 그룹에 결합하고 있으며, 및 환C가 피페리딜 그룹을 나타내는 경우 1위치에서 당해 피페리딜 그룹에 결합하고 있는 것이 바람직하다. 또한 특히, 환 C가 피페리딜 그룹이고, 4위치에서 R3이 결합하고 있으며, R8 및 R9가 모두 수소원자인 것이 바람직하다.
X로서는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹인 것이 바람직하다. 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹(쇄중에 -C(=O)NH-을 포함할 수 있다)도 또한 바람직하다. 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이 보다 바람직하고, 메틸렌 그룹이 특히 바람직하다.
Z1 및 Z2로서는, 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이 바람직하다. 특히, Z1 및 Z2가 모두 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 A가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴 그룹 또는 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 그룹이며,
R1이 수소원자, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 7의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진카보닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 중의 어느 하나이며,
R1이 치환을 갖는 경우의 치환기가, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 피페라진 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미디노 그룹 중의 어느 하나이며,
R4 및 R5가 모두 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이며,
R1이 수소원자, 클로로 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 하이드록실 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
R1이 치환기를 갖는 경우의 치환기가, 하이드록실 그룹, 포스포노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹이고, 및
R4 및 R5가 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹, 하이드록실 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹이고, 및
R6 및 R7이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 하이드록실 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 C가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 피페리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
R3이 할로게노 그룹, 니트로 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 9의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피롤리딘 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 중의 어느 하나이며,
R3이 치환기를 갖는 경우의 치환기가, 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬설포닐 그룹 또는 피리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
R8 및 R9가 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로게노 그룹 또는 피리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
X가 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹(쇄중에, -C(=O)NH-를 포함할 수 있다)인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
X가 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이고,
R3이 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹이고,
R3이 치환기를 갖는 경우의 치환기가, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이고, 및
R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 하이드록실 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이며,
R1이 수소원자, 클로로 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 하이드록실 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
R1이 치환기를 갖는 경우의 치환기가, 하이드록실 그룹, 포스포노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는디알킬카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹이며,
환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹으로, R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹이며,
환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
R3이 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹이고,
R3이 치환기를 갖는 경우의 치환기가, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이고,
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹, 하이드록실 그룹 중의 어느 하나이며,
X가 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이며,
R1이 수소원자, 클로로 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 모르폴린알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹, 포스포노에틸 그룹, 모르폴린카보닐에틸 그룹, 피페라진카보닐에틸 그룹, 이소프로필피페라진카보닐에틸 그룹, 메탄설포닐아미노에틸 그룹 또는 하이드록시프로필 그룹이며,
환 B가 페닐 그룹 또는 티오펜 그룹 중의 어느 하나이며,
R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹이며,
환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
R3이 이소프로필 그룹, 사이클로헥실 그룹, 피리딜 그룹, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 그룹, 1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움-2-일 그룹, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐 그룹, 1-피롤리디닐카보닐 그룹, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일(이미노)메틸 그룹 또는 1-이미노에틸피페리딘-4-일옥시 그룹 중의 어느 하나이며,
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자 또는 할로게노 그룹 중의 어느 하나이며,
X가 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이고, 및
Z1 및 Z2가 모두 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, X가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이며,
R2가 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹 중의 어느 하나이며,
R6 및 R7이 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 B가 치환기를 갖는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이며,
R2가 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 2의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕실 그룹 중의 어느 하나이며,
R6 및 R7이 모두 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹 중의 어느 하나이며,
R8 및 R9가 모두 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 B가 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹 또는 티오펜 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 C가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 피페리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
R3이 할로게노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 니트로 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 피페리딜옥시 그룹 중의 어느 하나이며,
R8 및 R9가 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 C가 페닐 그룹 또는 4-피페리딜 그룹 중의 어느 하나이며
R3이 할로게노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 4-피리딜 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 피페리딜옥시 그룹 중의 어느 하나이며,
R8 및 R9가 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이며,
환 B가 페닐 그룹 또는 티오펜 그룹 중의 어느 하나이며,
R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹 중의 어느 하나이며,
환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
R3이 피리딜 그룹이며,
X가 메틸렌 그룹인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이며,
환 B가 페닐 그룹, 피리딜 그룹, 티오펜 그룹 또는 나프틸 그룹 중의 어느 하나이며,
R2가 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹 중의 어느 하나이며,
환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
R3이 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 할로게노 그룹, 피리딜 그룹, 니트로 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 피페리딜옥시 그룹 중의 어느 하나이며,
X가 메틸렌 그룹인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이며,
환 B가 페닐 그룹 또는 티오펜 그룹 중의 어느 하나이며,
R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹 중의 어느 하나이며,
환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹 중의 어느 하나이며,
R3이 피리딜 그룹이고, 및
X가 메틸렌 그룹인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물(1)의 대표적인 제조법을 설명한다. 예를 들면, 환 A가 치환기를 가질 수 있는 페닐 그룹, X가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 경우는, 다음에 나타내는 방법을 사용함으로서 제조할 수 있다.
즉, 아미노산에스테르(2)에 용매로서 예를 들면, 에탄올 등을 사용하며, 예를 들면, 탄산수소나트륨 등의 염기 존재하에, 예를 들면, 2-니트로벤질하라이드(3)를 작용시킴으로서 (4)를 수득할 수 있다. 그리고 수득된 (4)를 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄 등을 사용하며, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에, 예를 들면, 산하라이드(5) 등을 작용시킴으로서 (6)으로 유도할 수 있다. 수득된 (6)을 용매로서, 예를 들면, 테트라하이드로프란 등을 사용하며, 예를 들면, 수산화나트륨 등의 염기 존재하에, 가수분해를 실시한 다음, 용매로서, 예를 들면, 에탄올 등을 사용하며, 예를 들면, 팔라듐-탄소 등의 촉매를 사용하며, 예를 들면, 수소 분위기하에서 반응을 실시함으로서, (7)로 유도할 수 있다. 수득된 (7)을 용매로서, 예를 들면, 디메틸포름아미드 등을 사용하며, 예를들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에, 축합제를 작용시킴으로서, 분자내 축합을 실시하여, (8)로 유도할 수 있다. 수득된 (8)을 용매로서, 예를 들면, 디메틸포름아미드 등을 사용하며, 예를 들면, 수소화나트륨 등의 염기 존재하에서 (9)를 작용시킴으로서, 벤조디아제핀 유도체(10)로 유도할 수 있다.
또한, 출발 원료(3)를 변경시킴으로서, 화학식 1에서의 환 A가 페닐 그룹 이외의 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 중의 어느 하나인 화합물을 합성할 수 있다.
또한, (6)을 예를 들면, 에틸 아세테이트 등을 사용하며, 예를 들면, 팔라듐-탄소 등의 촉매를 사용하며, 예를 들면, 수소 분위기하에서 반응을 실시함으로서, (11)로 유도할 수 있다. 계속해서, 용매로서 예를 들면, 디클로로메탄 등을 사용하며, 예를 들면 (12), 예를 들면, 아세트산 등의 산 존재하에, 예를 들면, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제를 작용시킴으로서, (13)을 수득할 수 있다. 그리고 수득된 (13)을 용매로서, 예를 들면, 테트라하이드로프란 등을 사용하며, 예를 들면, 수산화 나트륨 등의 염기 존재하에, 가수분해를 실시한 다음, 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄 등을 사용하며, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 축합제를 작용시킴으로서, 분자내 축합을 실시하며, 벤조디아제핀 유도체(14)로 유도할 수 있다.
이와 같이 하여 제조되는 화학식 1의 화합물 및 이의 염은 공지의 분리정제 수단, 예를 들면, 추출, 농축, 감압농축, 용매추출, 정석, 재결정, 전용, 각종 크로마토그래피 등에 의해 단리정제할 수 있다.
화학식 1의 벤조디아제핀 유도체의 염은 의약적으로 허용할 수 있는 것이면양호하며, 식중의 염기성기에 대해서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산, 포름산, 아세트산, 락트산, 살리실산, 만델산, 시트르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 술폰산, 탄닌산, 말산, 트실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다. 또한, 식중에 카복실 그룹 등의 산성기가 존재하에는 경우의 산성기에 대해서는, 예를 들면, 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 알루미늄염, 아연염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디사이클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염, 아르기닌, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염기 부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물에는 이의 용매화물, 예를 들면, 수화물, 알콜 부가물 등도 포함하고 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 염은, 그대로 또는 각종 의약 조성물로서 투여된다. 이러한 의약 조성물의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 산재, 환 제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제, 또는 디포우(depot)제로 할 수 있으며, 보통의 제제조제(助劑)를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제는 본 발명의 유효 성분인 벤조디아제핀 유도체를 공지의 보조물질, 예를 들면, 유당, 탄산칼슘 또는 인산칼슘 등의 불활성 희석제, 아라비아고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 아르긴산, 옥수수 전분 또는 전젤라틴화 전분 등의 팽화제, 자당, 유당 또는 사카린 등의 감미제, 페퍼민트, 또는 체리 등의 향미제, 스테아린산마그네슘, 활석 또는 카복시메틸셀룰로스 등의 활습제와 혼합함으로써 수득된다.
화학식 1의 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 항 혈액 응고제는, 뇌경색, 뇌혈전, 뇌전색, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 지주막하 출혈(혈관 연축) 등의 뇌혈관 장해에 있어서의 질병, 급성 및 만성심근경색, 불안정 협심증, 관동맥 혈전용해 등의 허혈성 심질환에 있어서의 질병, 폐경색, 폐색전 등의 폐혈관 장해에 있어서의 질병, 말초동맥 폐색증, 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 또한 인공혈관술 및 인공변 치환후의 혈전 형성, 관동맥 바이패스술 후의 재폐색 및 재협착, 경피적 경관식 관동맥 형성술(PTCA) 또는 경피적 경관식 관동맥 재개통 요법(PTCR) 등의 혈행 재건후의 재폐색 및 재협착, 체외순환시의 혈전 형성 등의 예방·치료제로서 이용할 수 있다.
화학식 1의 벤조디아제핀 유도체를 항 혈액 응고제로서 사용하는 경우의 투여경로는, 경구, 비경구 중의 어느 하나일 수 있으며, 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태 및 투여법에 따라 다르지만, 성인의 하루 투여량으로서는, 통상적으로 경구 투여의 경우에 0.01 내지 10OO㎎, 바람직하게는 O.1 내지 50㎎이고, 비경구 투여의 경우에 1㎍ 내지 100㎎, 바람직하게는 0.01 내지 10㎎이다.
실시예
이하의 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시 형태이며 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
4-(4-메톡시벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 에틸 (2-니트로벤질)아미노아세테이트의 합성
에틸 아미노아세테이트 6.35g(45.4mmol), 2-니트로벤질 브로마이드 2.45g(11.3mmol), 탄산수소나트륨 4.75g(56.5mmol)을 에탄올에 용해시키고, 70℃에서 밤새 교반한다. 반응액을 여과한 다음, 여과액을 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물(組製物)을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.2g(9.24mmol) 수율 81%
H-NMR (CDCl3)δ 1.25 (3H, t), 3.41 (2H, s), 4.08 (2H, s), 4.15 (2H, q), 7.40 (1H, dd), 7.57 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.93 (1H, dd)
공정 2: 4-t-부톡시카보닐-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
에틸 (2-니트로벤질)아미노아세테이트 2.2g(9.24mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 디-t-부틸디카보네이트 3.0g(13.9mmol), 트리에틸아민 2.6㎖(18.5mmol)을 가하여, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 THF(이하, THF라고 한다) 20㎖, 에탄올 20㎖, 1mol/l 수산화나트륨 10㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 220㎎을 가하여, 수소 존재하에 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 DMF 20㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 1.87g(11.1mmol), 트리에틸아민 3.86㎖(27.7mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 헥산:에틸 아세테이트=1:1에 의해 세정하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 670㎎(2.56mmol) 수율 28%
H-NMR (CDCl3)δ 1.44 (9H, br), 4.22-4.58 (4H, m), 6.89 (1H, d),7.00-7.26 (2H, m), 7.63-7.86 (1H, m)
공정 3: 1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
1-(4-피리딜)피페리딘-4-일메탄올 982㎎(5.1mmol)을 디클로로메탄 50㎖, 트리에틸아민 1.25㎖(9.0mmol)에 용해시키고, 빙냉하에 메탄설포닐클로라이드 0.60㎖(7.7mmol)를 가하여, 동일 온도하에서 3시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
4-t-부톡시카보닐-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 670㎎(2.56mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라 한다) 40㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 113㎎(2.82mmol)을 실온에서 가하여, 30분 동안 교반한 다음, 상기에서 수득된 조제물을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물에 4N 염산디옥산 용액 5㎖을 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 옥타도데실 그룹 화학 결합형 실리카 겔을 충전제로 하는 역상 고속액체 크로마토그래피로 처리하여, 트리플루오로아세트산을 0.1% 함유하는 (v/v), 물과 아세토니트릴의 혼합용액으로 용출하여 목적의 프랙션을 동결건조시킴으로서, 표제 화합물을 수득한다.
수량 320㎎(0.567mmol) 수율 22%
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.08-1.25 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.77-3.95 (4H, m), 4.08-4.22 (4H, m), 7.14 (2H, d), 7.31-7.40 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.57 (2H, d), 8.17 (2H, d),8.20 (1H, br)
공정 4: 4-(4-메톡시벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 4-메톡시벤조일클로라이드 7㎎(0.043mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.4㎎(0.0041mmol) 수율 15%
MS (ESI, m/z) 471 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ1.08-1.24 (2H, m), 1.60-1.77 (2H, m), 1.91-2.05 (1H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82-3.94 (4H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.57(2H, br), 6.99 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.22-7.38 (1H, m), 7.42-7.66 (5H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 2
4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 4-클로로벤조일클로라이드 7㎎(0.043mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 9.2㎎(0.015mmol) 수율 56%
MS (ESI, m/z) 475 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ1.06-1.24 (2H, m), 1.57-1.75 (2H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.01-3.19 (2H, m), 3.82-4.17 (4H, m), 4.43-4.66 (4H, m), 7.12 (2H, d), 7.18-7.38 (1H, m), 7.42-7.63 (7H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 3
4-(나프탈렌-2-카보닐)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 2-나프토일클로라이드 8㎎(0.043mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.6㎎(0.0076mmol) 수율 27%
MS (ESI, m/z) 491(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ1.08-1.26 (2H, m), 1.60-1.78 (2H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 3.82-4.22 (4H, m), 4.52-4.73 (4H, m), 7.13 (2H, d), 7.24-7.38 (1H, m), 7.42-7.63 (6H, m), 7.89-8.14 (4H, m), 8.16 (2H, d)
실시예 4
4-(4-플루오로벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민, 0.016㎖(0.084mmol), 4-플루오로벤조일클로라이드 6㎎(0.043mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.6㎎(0.008mmol) 수율 28%
MS (ESI, m/z) 459(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ1.08-1.23 (2H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 1.84-2.08 (1H, m), 3.01-3.17 (2H, m), 3.78-4.26 (4H, m), 4.44-4.73 (4H, m), 7.12 (2H, d), 7.18-7.62 (8H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 5
4-(4-메틸벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 4-톨루오일클로라이드 6㎎(0.043mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 7.4㎎(0.013mmol) 수율 47%
MS (ESI, m/z) 455(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ1.04-1.23 (2H, m), 1.59-1.70 (2H, m), 1.83-2.03 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.01-3.17 (2H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.32-4.62 (2H, m), 7.12 (2H, d), 7.21-7.62 (8H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 6
4-(3-메톡시벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 3-메톡시벤조일클로라이드 6㎎(0.043mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 7.1㎎(0.012mmol) 수율 43%
MS (ESI, m/z) 455(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.06-1.24 (2H, m), 1.60-1.77 (2H, m), 1.87-2.03 (1H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.82-3.94 (4H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.60 (2H, br), 6.86-7.10 (4H, m), 7.12 (2H, d), 7.26-7.63 (4H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 7
4-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜-메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 4-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 8㎎(0.043mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 12.2㎎(0.02mmol) 수율 70%
MS (ESI, m/z) 509(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.06-1.24 (2H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.85-2.09 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.78 (2H, br), 3.83 (2H, br), 4.09-4.16 (2H, m), 4.60 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.19-7.38 (2H, m), 7.44-7.61 (3H, m), 7.62-7.92 (2H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 8
4-벤조일-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 벤조일클로라이드 6㎎(0.043mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 12.6㎎(0.022mmol) 수율 81%
MS (ESI, m/z) 441(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.04-1.22 (2H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 1.85-2.08 (1H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.84 (4H, br), 4.06-4.21 (2H, m), 4.60 (2H, br), 7.12 (2H,d), 7.19-7.38 (2H, m), 7.41-7.63 (9H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 9
4-(4-브로모벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 4-브로모벤조일클로라이드 8㎎(0.043mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 12.4㎎(0.02mmol) 수율 70%
MS (ESI, m/z) 520(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.08-1.22 (2H, m), 1.58-1.76 (2H, m), 1.83-2.04 (1H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.63-3.88 (4H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 4.60 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.19-7.78 (8H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 10
4-(4-에틸벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 4-에틸벤조일클로라이드 6㎎(0.043mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 11.0㎎(0.019mmol) 수율 68%
MS (ESI, m/z) 469(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.03-1.22 (5H, m), 1.58-1.73 (2H, m), 1.83-2.04 (1H, m), 2.63-2.76 (2H, m), 2.98-3.17 (2H, m), 3.86 (4H, br), 4.08-4.21 (2H, m), 4.56 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.19-7.83 (8H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 11
4-(3,4-디클로로벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol), 3,4-디클로로벤조일클로라이드 8㎎(0.043mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 16㎎(0.027mmol) 수율 98%
MS (ESI, m/z) 509(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.05-1.23 (2H, m), 1.56-1.75 (2H, m), 1.83-2.06 (1H, m), 2.98-3.19 (2H, m), 3.78-3.96 (4H, m), 4.08-4.21 (2H, m), 4.56 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.19-7.83 (8H, m), 8.16 (2H, d)
실시예 12
4-(4-클로로벤조일)-1-(4-플루오로벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
에틸 (2-니트로벤질)아미노아세테이트 2.1g(8.8mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 4-클로로벤조일클로라이드 1.8g(10.6mmol), 트리에틸아민 1.6㎖(11.4mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 THF 20㎖, 에탄올 20㎖, 1mol/l 수산화나트륨 10㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 220㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 DMF 20㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 1.8g(10.6mmol), 트리에틸아민 2.4㎖(17.6mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을헥산:에틸 아세테이트=5:1로 세정하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.2g(4.0mmol) 수율 45%
H-NMR (CDCl3)δ 4.16 (2H, br), 4.53 (2H, br), 7.02 (2H, d), 7.42 (6H, br)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-플루오로벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 20㎎(0.067mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 3㎎(0.08mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-플루오로벤질클로라이드 12㎎(0.08mmol)를 가하여, 60℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 13.2㎎(0.032mmol) 수율 48%
MS(FAB, m/z) 409(MH+)
H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(2H, br), 4.38(2H, br), 5.05(2H, br), 7.03-7.60(12H, m)
실시예 13
4-(4-클로로벤조일)-1-(3,4-디클로로벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 20㎎(0.067mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 3㎎(0.08mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3,4-디클로로벤질클로라이드 16㎎(0.08mmol)를 가하여, 60℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 15.9㎎(0.035mmol) 수율 52%
MS (FAB, m/z) 459(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.85 (2H, br), 4.42 (2H, br), 5.03 (2H, br), 7.18-7.63 (12H, m)
실시예 14
1-(4-브로모벤질)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 20㎎(0.067mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 3㎎(0.08mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하여, 4-브로모벤질브로마이드 20㎎(0.08mmol)를 가하여, 60℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 15.3㎎(0.033mmol) 수율 49%
MS (FAB, m/z) 470(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.85 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.05 (2H, br), 7.06-7.60 (12H, m)
실시예 15
4-(4-클로로벤조일)-1-(4-니트로벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 110㎎(0.37mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 17㎎(0.44mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-니트로벤질클로라이드 76㎎(0.44mmol)을 가하여, 60℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 50㎎(0.11mmol) 수율 31%
MS (FAB, m/z) 436(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.91 (2H, br), 4.45 (2H, br), 5.20 (2H, br), 7.18-7.63 (10H, m), 8.09-8.18 (2H, m)
실시예 16
1-(4-아미노벤질)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-(4-니트로벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 50㎎(0.11mmol)을 N-메틸피롤리돈 5㎖, 에탄올 0.5㎖에 용해시키고, 염화주석 91㎎(0.4mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 40㎎(0.077mmol) 수율 70%
MS (ESI, m/z) 406(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ3.91 (2H, br), 4.38 (2H, br), 5.04 (2H, br), 6.97 (2H, d), 7.20 (3H, br), 7.51 (7H, br),
실시예 17
1-(4-디메틸아미노벤질)-4-(4-클로로-벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트)의 합성
1-(4-아미노벤질)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 30㎎(0.0578mmol)을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 37% 포름알데히드 0.047㎖(0.578mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 수소화시아노붕소나트륨 6㎎(0.0867mmol)을 가하고, 30분 동안 교반한 다음, 아세트산 0.5㎖을 가하여, 밤새 교반한다. 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 10㎎(0.018mmol) 수율 31%
MS (ESI, m/z) 434(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ3.85 (2H, br), 4.37 (2H, br), 4.99 (2H, br), 6.72 (2H, d), 7.08 (3H, br), 7.52 (7H, br),
실시예 18
1-(4-아미디노벤질)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 110㎎(0.067mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 17㎎(0.44mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-시아노벤질브로마이드 86㎎(0.44mmol)를 가하여, 60℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 수득된 화합물을 4N 염화수소의 디옥산용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 탄산암모늄 16㎎을 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 10㎎(0.018mmol) 수율 27%
MS (ESI, m/z) 433(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ3.85 (2H, br), 4.42 (2H, br), 5.20 (2H, br), 7.18-7.63 (10H, m), 7.70 (2H, d), 9.05 (2H, br), 9.22 (2H, br),
실시예 19
4-(피리딘-3-카보닐)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 니코틴산 5㎎(0.043mmol), 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 16.4㎎(0.024mmol) 수율 88%
MS (ESI, m/z) 442(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.03-1.22 (2H, m), 1.58-1.76 (2H, m), 1.83-2.08 (1H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.84 (4H, br), 4.12-4.21 (2H, m), 4.58 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.21-7.41 (1H, m), 7.55 (4H, br), 7.93 (1H, br), 8.16 (2H, br), 8.70 (2H, br)
실시예 20
4-(피리딘-4-카보닐)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 이소니코틴산 5㎎(0.043mmol), 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.3㎎(0.012mmol) 수율 44%
MS (ESI, m/z) 442(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.03-1.22 (2H, m), 1.58-1.76 (2H, m), 1.83-2.08 (1H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.86 (4H, br), 4.12-4.21 (2H, m), 4.62 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.21-7.38 (2H, m), 7.42-7.63 (4H, m), 8.15 (2H, br), 8.66 (2H, br)
실시예 21
4-(피리딘-2-카보닐)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다조늄 클로라이드 7㎎(0.042mmol), 피코인산5㎎(0.043mmol), 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 11.7㎎(0.017mmol) 수율 62%
MS (ESI, m/z) 442(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.03-1.22 (2H, m), 1.58-1.76 (2H, m), 1.83-2.03 (1H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.79-3.92 (4H, m), 4.12-4.21 (2H, m), 4.53-4.67 (2H, m), 7.12 (2H, d), 7.21-7.38 (2H, m), 7.42-7.61 (3H, m), 7.63-7.78 (1H, m), 7.91-8.02 (1H, m), 8.15 (2H, d), 8.63 (1H, dd)
실시예 22
4-(6-클로로피리딘-3-카보닐)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 6-클로로니코틴산 5㎎
(0.043mmol), 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.5㎎(0.012mmol) 수율 43%
MS (ESI, m/z) 476(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.03-1.23 (2H, m), 1.58-1.76 (2H, m), 1.83-2.03 (1H, m), 2.96-3.17 (2H, m), 3.79-3.92 (4H, m), 4.12-4.21 (2H, m), 4.53-4.67 (2H, m), 7.12 (2H, d), 7.17-7.38 (2H, m), 7.42-7.61 (4H, m), 7.94-8.03 (1H, m), 8.15 (2H, d), 8.55 (1H, br)
실시예 23
4-(5-메틸티오펜-2-카보닐)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 5-메틸티오펜-2-카복실산 5㎎(0.043mmol), 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.8㎎(0.0049mmol) 수율 18%
MS (ESI, m/z) 461(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ1.03-1.22 (2H, m), 1.57-1.76 (2H, m), 1.83-2.05 (1H, m), 2.49 (3H, s), 3.03-3.17 (2H, m), 3.87 (2H, d), 3.88-4.21 (4H, m), 4.83 (2H,br), 7.12 (2H, d), 7.21-7.39 (2H, m), 7.42-7.64 (4H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 24
4-(5-클로로티오펜-2-카보닐)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 5-클로로티오펜-2-카복실산 5㎎(0.043mmol), 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.5㎎(0.022mmol) 수율 78%
MS (ESI, m/z) 481 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ1.03-1.22 (2H, m), 1.57-1.76 (2H, m), 1.83-2.05 (1H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.87 (2H, br), 3.88-4.21 (4H, m), 4.83 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.42-7.64 (2H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 25
4-(5-브로모티오펜-2-카보닐)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 16㎎(0.028mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 5-브로모티오펜-2-카복실산 5㎎(0.043mmol), 트리에틸아민 0.016㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 18㎎(0.028mmol)(정량적 수율)
MS (ESI, m/z) 524(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.03-1.22 (2H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 1.83-2.02 (1H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.87 (2H, br), 4.02-4.21 (4H, m), 4.83 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.32 (2H, br), 7.42-7.63 (4H, m), 8.15 (2H, br)
실시예 26
4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트) 의 합성
공정 1: [4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)-페닐]메탄올의 합성
4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조산 2.67g(8.3mmol), 트리에틸아민 1.73㎖(12.5mmol)을 THF 50㎖에 용해시키고, 빙냉하에 에틸 클로로포르메이트 0.95㎖(9.9mmol)을 가하여 15분 동안 교반한다. 발생한 석출물을 흡인 여과로 제거하고, 여과액에 얼음 1g, 수소화붕소나트륨 0.47g(12.5mmol)을 빙냉하에서 가하여,밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.3g(7.49mmol) 수율 90%
H-NMR (CDCl3)δ1.46 (9H, s), 1.73-1.99 (4H, m), 3.23-3.41 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 3.38-3.49 (2H, m), 4.61 (2H, br), 6.88 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.27 (1H, d), 8.07 (1H, d)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질] 1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
[4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)-페닐]메탄올 310㎎(1.1mmol)을 디클롤로메탄 10㎖, 트리에틸아민 0.24㎖(1.7mmol)에 용해시키고, 빙냉하에 메탄설포닐클로라이드 0.1㎖(1.3mmol)를 가하여, 동일 온도 하에서 3시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
4-t-부톡시카보닐-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 252㎎(0.84mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 43㎎(1.1mmol)을 실온에서 가하여 30분 동안 교반한 다음, 상기에서 수득된 조제물을 가하여 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염화수소의 디옥산용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 85㎎(0.14mmol) 수율 17%
MS (ESI, m/z) 490(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.63-1.81 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.97-3.24 (4H, m), 3.81-4.05 (2H, m), 4.28-4.42 (2H, br), 4.56 (1H, br), 5.03 (2H, br), 6.86 (2H, d), 7.13 (4H, br), 7.51 (6H, br), 8.51 (1H, br)
실시예 27
4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(1-아세토이미도일)-4-피페리딜옥시]벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)-벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트) 10㎎(0.017mmol)을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 23㎎(0.17mmol), 트리에틸아민 0.051㎖(0.34mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.4㎎(0.004mmol) 수율 23%
MS (ESI, m/z) 490(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.61-1.82 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.31-3.50 (4H, m), 3.62-4.05 (2H, m), 4.28-4.42 (2H, br), 4.59 (1H, br), 5.03 (2H, br), 6.86 (2H, d), 7.13 (3H, br), 8.53 (6H, br), 9.08 (1H, br)
실시예 28
4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(1-이소프로필)-4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)-벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트) 25㎎(0.041mmol)을 디클로로메탄 1㎖, 아세톤 0.6㎖, 아세트산 0.011㎖(0.19mmol)에 용해시키고, 30분 동안 교반한 다음, 트리아세톡시보로하이드라이드 40㎎(0.19mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 10㎎(0.017mmol) 수율 40%
MS (ESI, m/z) 491(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.23 (6H, dd), 1.63-1.81 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.97-3.20 (4H, m), 3.82 (1H, br), 4.31-4.58 (3H, br), 5.03 (2H, br), 6.86 (2H, dd), 7.13 (4H, br), 7.52 (6H, br).
실시예 29
4-(4-아미노메틸)벤조일-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 40㎎(0.071mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고,2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 18㎎(0.11mmol), 4-t 부톡시카보닐아미노메틸벤조산 28㎎(0.11mmol), 트리에틸아민 0.032㎖(0.213mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 2㎖에 용해시키고, 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 19㎎(0.027mmol) 수율 38%
MS (ESI, m/z) 470(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.04-1.22 (2H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 1.85-2.08 (1H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.84 (4H, br), 4.06-4.21 (2H, m), 4.60 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.19-7.38 (2H, m), 7.41-7.63 (9H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 30
4-(3-아미노메틸)벤조일-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 40㎎(0.071mmol)을 DMF 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 18㎎(0.11mmol), 3-t 부톡시카보닐아미노메틸벤조산 28㎎(0.11mmol), 트리에틸아민 0.032㎖(0.213mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 2㎖에 용해시키고, 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 15㎎(0.021mmol) 수율 30%
MS (ESI, m/z) 470(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.04-1.22 (2H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 1.85-2.08 (1H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.84 (4H, br), 4.06-4.21 (2H, m), 4.60 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.19-7.38 (2H, m), 7.41-7.63 (9H, m), 8.15 (2H, d)
실시예 31
8-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 에틸 (4-클로로-2-니트로벤질)아미노아세테이트
4-클로로-2-니트로톨루엔 4.84g(28.3mmol)을 벤젠 50㎖에 용해시키고, 과벤조산 50㎎, N-브로모석신이미드 6.0g(34mmol)를 가하여, 80℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 10O㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 11.9g(84.9mmol), 탄산수소나트륨 8.9g(106mmol)을 가하여, 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 불용물을 여과하여, 용매를 증류 제거후, 에틸 아세테이트로 추출한다.
1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.8g(17.6mmol) 수율 62%
H-NMR (CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 3.41 (2H, s), 4.97 (2H, s), 4.18 (2H, q), 7.55 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.95 (1H, d)
공정 2: 8-클로로-4-t-부톡시카보닐-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
에틸 (4-클로로-2-니트로벤질)아미노아세테이트 2.6g(9.6mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 디- t-부틸디카보네이트 3.2g(14.4mmol), 트리에틸아민 2.7㎖
(19.1mmol)을 가하여, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 수산화리튬 810㎎(19.1mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 260㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 DMF 20㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 1.9g(11.1mmol), 트리에틸아민 4.0㎖(28.7mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 165㎎(0.56mmol) 수율 6%
H-NMR (CDCl3)δ 1.44 (9H, br), 4.22-4.58 (4H, m), 7.00-7.18 (2H, m), 7.73-7.94 (1H, m)
공정 3: 8-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
8-클로로-4-t-부톡시카보닐-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 165㎎(0.56mmol)을 트리플루오로아세트산 5㎖에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 0.24㎖(1.68mmol), 4-클로로벤조일클로라이드 0.085㎖(0.67mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 헥산:에틸 아세테이트=1:1에 의해 세정하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 100㎎(0.30mmol) 수율 53%
H-NMR (CDCl3)δ4.12-4.83 (4H, m), 7.11 (2H, br), 7.39 (4H, br), 8.48 (1H, br)
공정 4: 8-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
[4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)페닐]메탄올 49㎎(0.16mmol)을 디클로로메탄 5㎖, 트리에틸아민 0.039㎖(0.028mmol)에 용해시키고, 빙냉하에 메탄설포닐클로라이드 0.016㎖(0.021mmol)를 가하여, 동일 온도하, 3시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
8-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 47㎎(0.14mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 7㎎(0.16mmol)을 실온에서 가하여, 30분 동안 교반한 다음, 상기에서 수득된 조제물을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염화수소의 디옥산용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 15㎎(0.024mmol) 수율 17%
MS (ESI, m/z) 524(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.63-1.84 (2H, m), 1.96-2.15 (2H, m), 2.97-3.28 (4H, m), 3.81-4.05 (2H, m), 4.28-4.42 (2H, br), 4.56 (1H, br), 5.03 (2H, br), 6.88 (2H, d), 7.13-7.64 (9H, m), 8.41 (1H, br)
실시예 32
8-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
8-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 10㎎(0.016mmol)을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 23㎎(0.17mmol), 트리에틸아민 0.051㎖(0.34mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.4㎎(0.005mmol) 수율 31%
MS (ESI, m/z) 565(MH+)
실시예 33
2-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]-N-피리딘-3-일아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: t-부틸 [4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]아세테이트의 합성
[4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 400㎎(1.3mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 59㎎(1.4mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, t-부틸 브로모아세테이트 380㎎(2.0mmol)을 가하여, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 400㎎(0.97mmol) 수율 74%
H-NMR (CDCl3)δ 1.43 (9H, br), 3.98 (2H, br), 4.47 (2H, br), 4.88 (2H, br), 7.20 (2H, d), 7.38-7.52 (6H, m)
공정 2: [4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
t-부틸 [4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]아세테이트 400㎎(0.97mmol)을 디클로로메탄 2㎖, 트리플루오로아세트산 2㎖에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
공정 3: 2-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]-N-피리딘-3-일아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 모노(트리플루오로아세테이트) 20㎎(0.042mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 3-아미노피리딘 5㎎(0.055mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 11㎎(0.055mmol), 트리에틸아민 0.018㎖(0.126mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 19㎎(0.035mmol) 수율 83%
MS (ESI, m/z) 435(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.84 (4H, br), 4.60 (2H, br), 7.19-7.63 (6H, m), 8.18 (2H, d), 8.41 (2H, d), 8.92 (2H, br)
실시예 34
2-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]-N-피리딘-4-일아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 모노(트리플루오로아세테이트) 20㎎(0.042mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 4-아미노피리딘 5㎎(0.055mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 11㎎(0.055mmol), 트리에틸아민 0.018㎖(0.126mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 16㎎(0.029mmol) 수율 69%
MS (ESI, m/z) 435(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.84 (4H, br), 4.60 (2H, br), 7.18-7.61 (6H, m), 7.96 (2H, d), 8.66 (2H, d)
실시예 35
2-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]-N-(2-피리딘-2-일에틸)아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 모노(트리플루오로아세테이트) 20㎎(0.042mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-아미노에틸피리딘 7㎎(0.055mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 11㎎(0.055mmol), 트리에틸아민 0.018㎖(0.126mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8㎎(0.013mmol) 수율 31%
MS (ESI, m/z) 463(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.02-3.09 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.81 (2H, br), 4.36 (2H, br), 4.60 (2H, br), 7.29 (2H, d), 7.38-7.61 (6H, m), 7.65 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.62 (1H, d)
실시예 36
2-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]-N-(2-피리딘-3-일에틸)아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 모노(트리플루오로아세테이트) 20㎎(0.042mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 3-아미노에틸피리딘 7㎎(0.055mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 11㎎(0.055mmol), 트리에틸아민 0.018㎖(0.126mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 22㎎(0.039mmol) 수율 93%
MS (ESI, m/z) 463(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.82-2.95 (2H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 3.81 (2H, br), 4.36 (2H, br), 4.72 (2H, br), 7.29 (2H, d), 7.39-7.61 (6H, m), 7.81 (1H, d), 8.26 (2H, d), 8.72 (2H, d)
실시예 37
2-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]-N-(2-피리딘-4-일에틸)아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 모노(트리플루오로아세테이트) 20㎎(0.042mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 4-아미노에틸피리딘 7㎎(0.055mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 11㎎(0.055mmol), 트리에틸아민 0.018㎖(0.126mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 14㎎(0.025mmol) 수율 60%
MS (ESI, m/z) 463(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.82-2.98 (2H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.83 (2H, br), 4.37 (2H, br), 4.72 (2H, br), 7.29 (2H, d), 7.39-7.61 (6H, m), 7.81 (2H, d), 8.26 (1H, d), 8.74 (2H, d)
실시예 38
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 에틸 (2-클로로-6-니트로벤질)아미노아세테이트
2-클로로-6-니트로톨루엔 4.84g(28.3mmol)을 벤젠 50㎖에 용해시키고, 과벤조산 50㎎, N-브로모석신이미드 6.0g(34mmol)를 가하여, 80℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 10O㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 11.9g(84.9mmol), 탄산수소나트륨 8.9g(106mmol)을 가하여, 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 불용물을 여과하여, 용매를 증류 제거후, 에틸 아세테이트로 추출한다.
1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.8g(17.6mmol) 수율 62%
H-NMR (CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 3.47 (2H, s), 4.13 (2H, s), 4.18 (2H, q), 7.36 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.71 (1H, d)
공정 2: 에틸 [(2-아미노-6-클로로벤질)-(4-클로로-벤조일아미노)아세테이트의 합성
(2-클로로-6-니트로벤질)아미노에틸 아세테이트 1.14g(4.2mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 0.64㎖(14.4mmol), 트리에틸아민 0.88㎖(19.1mmol)을 가하여, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 10O㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 820㎎(2.16mmol) 수율 51%
H-NMR (CDCl3)δ1.24 (3H, t), 3.86 (2H, s), 4.17 (2H, q), 5.02 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.70 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 7.36 (4H, br)
공정 3: 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤즈알데히드의 합성
1-t-부톡시카보닐-4-하이드록시피페리딘 770㎎(3.83mmol), 4-하이드록시벤즈알데히드 467㎎(3.83mmol)를 THF 20㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀 1.2g(4.6mmol), N,N, N', N'-테트라메틸아조디카복시아미드 790㎎(4.6mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 240㎎(0.79mmol) 수율 21%
H-NMR (CDCl3)δ1.47 (9H, t), 1.70-2.03 (4H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.62-3.71 (2H, m), 4.58-4.63 (1H, m), 6.99 (2H, d), 7.83 (2H, d), 9.88 (1H, s)
공정 4: [(4-클로로벤조일)-(2-클로로-6-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤질아미노)벤질)아미노]아세테이트의 합성
에틸 [(2-아미노-6-클로로벤질)-(4-클로로벤조일)아미노아세테이트 40㎎(0.125mmol), 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤즈알데히드 80㎎(0.25mmol)를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 아세트산 0.017㎖(0.29mmol)을가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 66㎎(0.31mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 60㎎(0.08mmol) 수율 64%
H-NMR (CDCl3)δ1.23 (3H, t), 1.47 (9H, t), 1.83-2.03 (4H, m), 3.24-3.43 (2H, m), 3.62-3.78 (2H, m), 3.85 (2H, br), 4.17 (2H, q), 4.35 (3H, br), 5.06 (2H, br), 6.82-7.18 (4H, m), 7.27.42 (6H, m), 7.78-7.95 (4H, m)
공정 5: 6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
에틸 [(4-클로로벤조일)-(2-클로로-6-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤질아미노)벤질)아미노]아세테이트 60㎎(0.08mmol)을 1N 수산화나트륨 1㎖, 에탄올 2㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 16㎎(0.096mmol), 트리에틸아민 0.022㎖
(0.016mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4㎎(0.0062mmol) 수율 8%
MS (ESI, m/z) 524(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.62-1.81 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.98-3.30 (4H, m), 3.83-4.04 (2H, m), 4.55 (3H, br), 5.05 (2H, br), 6.87 (2H, d), 7.16 (2H, br), 7.53 (6H, br), 8.42 (2H, br)
실시예 39
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 30㎎(0.016mmol)을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 12㎎(0.17mmol), 트리에틸아민 0.020㎖(0.141mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4㎎(0.006mmol) 수율 37%
MS (ESI, m/z) 565(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.60-1.81 (2H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.41-3.56 (4H, m), 3.82-4.04 (2H, m), 4.55 (3H, br), 5.05 (2H, br), 6.87 (2H, d), 7.19 (2H, br), 7.53 (6H, br), 8.55 (1H, br) , 9.10 (1H, br)
실시예 40
7-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 에틸 (5-클로로-2-니트로벤질)아미노아세테이트
5-클로로-2-니트로벤질 알콜 1.52g(8.09mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 메탄설포닐클로라이드 0.76㎖(9.7mmol), 트리에틸아민 1.7㎖(12.2mmol)을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 THF 50㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 4.5g(32.4mmol), 탄산수소나트륨 3.4g(40mmol)을 가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 불용물을 여과하여, 용매를 증류 제거후, 에틸 아세테이트로 추출한다.
1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.15g(4.2mmol) 수율 52%
H-NMR (CDCl3)δ 1.28 (3H, t), 3.44 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.38 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.95 (1H, d)
공정 2: 에틸 [(2-아미노-5-클로로벤질)-(4-클로로-벤조일)아미노]아세테이트의 합성
에틸 (5-클로로-2-니트로벤질)아미노아세테이트 1.15g(4.2mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 0.64㎖(5.1mmol), 트리에틸아민 0.88㎖(6.3mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 120㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 780㎎(2.05mmol) 수율 49%
H-NMR (CDCl3)δ1.26 (3H, t), 3.83 (2H, s), 4.12 (2H, q), 4.67 (2H, s), 6.60 (1H, d), 6.99 (1H, br), 7.08 (1H, dd), 7.37 (4H, br)
공정 3: 에틸 [(4-클로로벤조일)-(5-클로로-2-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤질아미노)벤질)아미노]아세테이트의 합성
에틸 [(2-아미노-5-클로로벤질)-(4-클로로벤조일)아미노아세테이트 190㎎
(0.5mmol), 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤즈알데히드 183㎎(0.6mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.057㎖(1.0mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 528㎎(0.13mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 200㎎(0.30mmol) 수율 60%
H-NMR (CDCl3)δ1.26 (3H, t), 1.46 (9H, t), 1.83-2.00 (4H, m), 3.24-3.41 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 3.82 (2H, br), 4.13 (2H, q), 4.31 (3H, br), 4.77 (2H, br), 6.84-7.18 (4H, m), 7.27-7.42 (10H, m)
공정 4: 7-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
에틸 [(4-클로로벤조일)-(2-클로로-6-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤질아미노)벤질)아미노]아세테이트 200㎎(0.30mmol)을 1N 수산화나트륨 1㎖, 에탄올 2㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 61㎎(0.36mmol), 트리에틸아민 0.083㎖
(0.6mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 17.2㎎(0.027mmol) 수율 9%
MS (ESI, m/z) 524(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.62-1.81 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.96-3.29 (4H, m), 3.83-4.08 (2H, m), 4.38 (1H, br), 4.47-4.51 (1H, m), 5.02 (2H, br), 6.87 (2H,d), 7.16 (2H, br), 7.52 (6H, br), 8.44 (2H, br)
실시예 41
7-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
7-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[1-(4-피페리딜옥시)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 20㎎(0.031mmol)을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 12㎎(0.17mmol), 트리에틸아민 0.020㎖(0.141mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.2㎎(0.006mmol) 수율 19%]
MS (ESI, m/z) 565(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.60-1.80 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.41-3.78 (2H, m), 3.84-4.06 (2H, m), 4.38 (2H, br), 4.57-4.64 (1H, m), 5.02 (2H, br), 6.87 (2H, d), 7.16 (2H, br), 7.52 (6H, br), 8.57 (1H, br) , 9.08 (1H, br)
실시예 42
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 메틸 4-[(에톡시카보닐메틸아미노)메틸]-3-니트로벤조에이트의 합성
3-니트로-4-브로모메틸벤조산 2.5g(9.6mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 메탄올 0.78㎖(19.2mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-카보디이미드 염산염 2.2g(11.5mmol)디메틸아미노피리딘 30㎎을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 수득된 조제물을 THF 50㎖에 용해하며, 글리신에틸에스테르 염산염 2.0g(14.6mmol), 탄산수소나트륨 1.8g(21.9mmol)을 가하여, 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 불용물을 여과하여 용매를 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 추출 용매로하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
수량 1.38g(3.86mmol) 수율 40%
H-NMR (CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 3.43 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.17 (2H, q), 7.79 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 8.59 (1H, d)
공정 2: 메틸 4-[((4-5-클로로벤조일)에톡시카보닐-메틸아미노)메틸]-3-아미노벤조에이트의 합성
메틸 4-[(에톡시카보닐-메틸아미노)메틸]-3-니트로벤조에이트 1.38g(3.86mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.81㎖(5.8mmol), 4-클로로벤조일클로라이드 0.59㎖(4.6mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 수득된 조제물을 헥산:에틸 아세테이트=1:1로 결정을 여과한 다음, 여과액의 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 헥산:에틸 아세테이트=3:1로 세정하여 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 200㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다.
수량 1.56g(3.86mmol)
H-NMR (CDCl3)δ1.24 (3H, t), 3.86 (2H, br), 3.89 (3H, s), 4.17 (2H, q), 4.78 (2H, br), 7.00-7.18 (2H, m), 7.37 (5H, br)
공정 3: 메틸 [((4-클로로벤조일)에톡시카보닐-메틸아미노)메틸]-3-[4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤질-아미노]벤조에이트의 합성
4-[((4-클로로벤조일)에톡시카보닐메틸아미노)메틸]-3-아미노벤조산메틸 304㎎(0.75mmol), 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤즈알데히드 230㎎(0.75mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.090㎖(1.5mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 396㎎(1.88mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 200㎎(0.30mmol) 수율 40%
H-NMR (CDCl3)δ1.26 (3H, t), 1.46 (9H, t), 1.63-2.00 (4H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 3.80 (2H, br), 3.89 (3H, s), 4.12 (2H, q), 4.31 (2H,br), 4.61 (1H, d), 4.78 (2H, br), 6.81-6.89 (2H, m), 7.05-7.40 (9H, m)
공정 4: 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)-벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
메틸 4-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]-3-[4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)-벤질아미노]벤조에이트 200㎎(0.30mmol)을 1N 수산화나트륨 1㎖, 에탄올 2㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 61㎎(0.36mmol), 트리에틸아민 0.083㎖(0.6mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 30㎎(0.046mmol) 수율 15%
MS (ESI, m/z) 534(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.62-1.81 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.96-3.27 (4H, m), 3.83-4.13 (2H, m), 4.41 (2H, br), 4.47-4.51 (1H, m), 5.06 (2H, br), 6.87 (2H, d), 7.09-7.18 (4H, m), 7.52 (3H, br), 7.98 (2H, br), 8.44 (2H, br)
실시예 43
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트) 21㎎(0.032mmol)을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 8㎎(0.060mmol), 트리에틸아민 0.013㎖(0.090mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.4㎎(0.008mmol) 수율 25%
MS (ESI, m/z) 575(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.60-1.80 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.84-4.02 (2H, m), 4.44 (2H, br), 4.58-4.65 (1H, m), 5.04 (2H, br), 6.88 (2H, d), 7.11-7.38 (3H, m), 7.56 (3H, br), 7.78-7.98 (2H, m),8.54 (1H, br) , 9.09 (1H, br)
실시예 44
에틸 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실레이트 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
메틸 4-[((4-클로로벤조일)에톡시카보닐메틸아미노)메틸]-3-[4-(1-(1-t-부톡시-카보닐-4-피페리딜옥시)벤질아미노)벤조에이트 500㎎(0.72mmol)을 1N 수산화나트륨 1㎖, 에탄올 2㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 146㎎(0.87mmol), 트리에틸아민 0.15㎖(1.08mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 146㎎(0.87mmol), 트리에틸아민 0.15㎖(1.08mmol),에탄올 0.051㎖(0.87mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 50㎎(0.074mmol) 수율 10%.
MS (ESI, m/z) 562(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.28 (3H, t), 1.62-1.81 (2H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 2.96-3.25 (4H, m), 3.83-4.07 (2H, m), 4.29 (2H, q), 4.41 (1H, br), 4.47-4.61 (1H, m), 5.06 (2H, br), 6.88 (2H, d), 7.09-8.03 (9H, m), 8.46 (2H, br)
실시예 45
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
에틸 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실레이트 모노(트리플루오로아세테이트) 20㎎(0.030mmol)을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 7㎎(0.059mmol), 트리에틸아민 0.013㎖(0.090mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.6㎎(0.005mmol) 수율 17%
MS (ESI, m/z) 603(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.29 (3H, t), 1.60-1.80 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.84-4.08 (4H, m), 4.31 (2H, q), 4.44 (2H, br), 4.58-4.65 (1H, m), 5.04 (2H, br), 6.89 (2H, d), 7.11-7.22 (2H, m), 7.53 (5H, br), 7.78-7.98 (1H, m),8.54 (1H, br) , 9.09 (1H, br)
실시예 46
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 디메틸아미드 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트) 5㎎(0.008mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 디메틸아민 염산염 2㎎(0.018mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 3㎎(0.018mmol), 트리에틸아민 0.005㎖(0.036mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1㎎(0.001mmol) 수율 19%
MS (ESI, m/z) 561(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.62-1.81 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.96-3.27 (10H, m), 3.83-4.13 (2H, m), 4.41 (1H, br), 4.47-4.51 (1H, m), 5.06 (2H, br), 6.83 (2H, d), 7.09-7.18 (4H, m), 7.54 (5H, br), 8.44 (2H, br)
실시예 47
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-8-(1-피롤리딘카보닐)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트) 5㎎(0.008mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 피롤리딘 1㎎(0.018mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 3㎎(0.018mmol), 트리에틸아민 0.005㎖(0.036mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.7㎎(0.005mmol) 수율 66%
MS (ESI, m/z) 587(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.62-1.87 (6H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.96-3.27 (4H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.83-4.13 (2H, m), 4.35-4.60 (5H, m), 5.06 (2H, br), 6.83 (2H, d), 7.09-7.29 (4H, m), 7.52 (5H, br), 8.42 (2H, br)
실시예 48
1-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
공정 1: 1-(4-카복시벤질)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 300㎎(1.0mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 48㎎(1.2mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-브로모메틸벤조산메틸 300㎎(1.3mmol)을 가하여, 60℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 THF 2㎖, 에탄올 2㎖, 1N 수산화나트륨 수용액 2㎖을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
수량 210㎎(0.48mmol) 수율 48%
공정 2: 1-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
1-(4-카복시벤질)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 23㎎(0.053mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 피롤리딘 6㎎(0.079mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 13㎎(0.079mmol), 트리에틸아민 0.022㎖(0.159mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 7.7㎎(0.016mmol) 수율 30%
MS (ESI, m/z) 488(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.69-1.90 (4H, m), 3.30 (2H, dd), 3.41 (2H, dd), 3.83-4.12 (2H, m), 4.41 (2H, br), 5.18 (2H, br), 7.17-7.61 (12H, m)
실시예 49
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
1-(4-카복시벤질)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 23㎎(0.053mmol)디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 피롤린 6㎎(0.079mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 13㎎(0.079mmol), 트리에틸아민 0.022㎖(0.159mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.1㎎(0.085mmol) 수율 16%
MS (ESI, m/z) 486(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.83-4.12 (2H, m), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.39-4.57 (2H, m), 5.12 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.90 (2H, br), 7.17-7.64 (12H, m)
실시예 50
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산의 합성
공정 1: 4-(1-피롤리딘카보닐)벤즈알데히드의 합성
4-포르밀벤조산 1.0g(6.7mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 피롤리딘 0.67㎖(8.0mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 1.35g(8.0mmol), 트리에틸아민 2.8㎖(20.5mmol)을 가하여, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
수량 605㎎(2.98mmol) 수율 44%
H-NMR (CDCl3)δ1.83-2.01 (4H, m), 3.38 (2H, dd), 3.67 (2H, dd), 7.66 (2H, d), 7.92 (2H, dd)
공정 2: 메틸 4-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]-3-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질아미노]-벤조에이트의 합성
메틸 4-[((4-클로로벤조일)-에톡시카보닐메틸아미노)메틸]-3-아미노벤조에이트 120㎎(0.30mmol), 4-(1-피롤리딘카보닐)벤즈알데히드 66㎎(0.33mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.034㎖(0.6mmol)을 가하고, 실온에서 30분동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 158㎎(0.75mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 140㎎(0.23mmol) 수율 80%
H-NMR (CDCl3)δ1.25 (3H, t), 1.81-2.03 (4H, m), 3.42 (2H, dd), 3.63 (2H, dd), 3.83 (2H, br), 3.86 (3H, s), 4.13 (2H, q), 4.46 (2H, br), 4.78 (2H, br), 7.05-7.51 (11H, m)
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산의 합성
메틸 4-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]-3-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질아미노]-벤조에이트 140㎎(0.23mmol)을 1N 수산화나트륨 2㎖, 에탄올 4㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 47㎎(0.27mmol), 트리에틸아민 0.064㎖(0.46mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.1㎎(0.004mmol) 수율 2%
MS (ESI, m/z) 532(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.66-1.89 (4H, m), 3.30 (2H, dd), 3.42 (2H,dd), 3.83-4.16(2H, m), 4.48 (2H, br), 5.16 (2H, br), 7.25-7.93 (11H, m)
실시예 51
에틸 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실레이트의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 5㎎(0.009mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 에탄올 0.001㎖(0.018mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 2㎎(0.011mmol), 트리에틸아민 0.003㎖(0.018mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 0.5㎎(0.001mmol) 수율 10%
MS (ESI, m/z) 560(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.26 (3H, t), 1.66-1.91 (4H, m), 3.30 (2H, dd), 3.42 (2H, dd), 3.83-4.16 (2H, m), 4.27 (2H, q), 4.53 (2H, br),5.13 (2H, br), 7.22-7.93 (11H, m)
실시예 52
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산의 합성
공정 1: 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드의 합성
4-포르밀벤조산 5.2g(35mmol)을 디클로로메탄100㎖에 용해시키고, 피롤린 2.0g(29mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 5.9g(35mmol), 트리에틸아민 6.1㎖(43mmol)을 가하여, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
수량 4.6g(22.7mmol) 수율 65%
H-NMR (CDCl3)δ4.15-4.22 (2H, m), 4.43-4.49 (2H, m), 5.71-5.80(1H, m), 5.88-5.97 (1H, m), 7.68 (2H, d), 7.94 (2H, d)
공정 2: 메틸 4-[((4-클로로벤조일)에톡시카보닐-메틸아미노)메틸]-3-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질-아미노]벤조에이트의 합성
4-[((4-클로로벤조일)에톡시카보닐메틸아미노)메틸]-3-아미노벤조산메틸 430㎎(1.06mmol), 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 257㎎(1.38mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.121㎖(2.12mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 844㎎(4mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 220㎎(0.37mmol) 수율 35%
H-NMR (CDCl3)δ1.23 (3H, t), 3.86 (5H, br), 4.12-4.23 (4H, m), 4.46 (4H, br), 4.78 (2H, br), 5.73 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.05-7.51 (11H, m)
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2.5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산의 합성
메틸 4-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]-3-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일-카보닐)-벤질아미노]벤조에이트 220㎎(0.37mmol)을 1N 수산화나트륨 2㎖, 에탄올 4㎖에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 75㎎(0.44mmol), 트리에틸아민 0.108㎖(0.74mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 21㎎(0.040mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 530(MH+)
실시예 53
에틸 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]-디아제핀-8-카복실레이트의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 10㎎(0.019mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 에탄올 0.022㎖(0.38mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.023mmol), 트리에틸아민 0.005㎖(0.038mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.4㎎(0.012mmol) 수율 63%
MS (ESI, m/z) 558(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.26 (3H, t), 3.83-4.37 (8H, m), 4.56 (2H, br), 5.14 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.22-7.97 (11H, m)
실시예 54
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]-디아제핀-7-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트)의 제조
공정 1: 메틸 3-[(에톡시카보닐메틸아미노)메틸]-4-니트로벤조에이트
3-메틸-4-니트로벤조산을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 메탄올 6.8㎖(167mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-카보디이미드 염산염 12.8g(67mmol),디메틸아미노피리딘 100㎎를 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 벤젠 200㎖에 용해시키고, 과벤조산 50㎎, N-브로모석신이미드 10.5g(60mmol)를 가하고, 80℃에서 2일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 10O㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 4.7g(33mmol), 탄산수소나트륨 4.2g(50mmol)을 가하여, 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 불용물을 여과하여, 용매를 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.2g(6.14mmol) 수율 11%
H-NMR (CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 3.43 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.95 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 8.30 (1H, d)
공정 2: 메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)-메틸]-4-아미노벤조에이트
메틸 3-[(에톡시카보닐메틸아미노)-메틸]-4-니트로벤조에이트 2.2g(6.14mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.023mmol), 트리에틸아민 1.29㎖(9.2mmol), 4-클로로벤조산 1.16g(7.3mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 200㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다.
수량 2.4g
H-NMR (CDCl3)δ1.24 (3H, t), 3.85 (5H, br), 4.17 (2H, q), 4.72 (2H, br), 6.62 (1H, d), 7.70 (1H, br), 7.80 (1H, dd)
공정 3: 메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시카보닐-메틸아미노)메틸]-4-[4-(1-t-부톡시-카보닐-4-피페리딜옥시)벤질-아미노)벤조에이트의 합성
메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]-4-아미노아세테이트 523㎎(1.29mmol), 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤즈알데히드 474㎎
(1.55mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.147㎖(2.58mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 680㎎(3.23mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 500㎎(0.72mmol) 수율 56%
H-NMR (CDCl3)δ1.26 (3H, t), 1.46 (9H, t), 1.64-1.98 (4H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.62-3.77 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.12 (2H, q), 4.37-4.49 (2H, m), 4.62 (1H, br), 4.78 (2H, br), 6.90 (2H, d), 7.11-7.37 (9H, m)
공정 4: 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로벤조-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-7-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]-4-[4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)-벤질아미노]벤조에이트 500㎎(0.72mmol)을 1N 수산화나트륨 2㎖, 에탄올 4㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 148㎎(0.86mmol), 트리에틸아민 0.207㎖(1.44mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 35㎎(0.054mmol) 수율 8%
MS (ESI, m/z) 534(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.62-1.81 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.96-3.29 (4H, m), 3.83-4.13 (2H, m), 4.46 (2H, br), 4.47-4.56 (1H, m), 5.06 (2H, br), 6.86 (2H, d), 7.16 (2H, m), 7.52 (3H, br), 7.98 (2H, br), 8.41 (2H, br)
실시예 55
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-7-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-7-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트) 35㎎(0.054mmol)을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 14㎎
(0.12mmol), 트리에틸아민 0.026㎖(0.18mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 15㎎(0.022mmol) 수율 41%
MS (ESI, m/z) 575(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.60-1.80 (2H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.81-4.08 (4H, m), 4.42 (2H, br), 4.58-4.63 (1H, m), 5.04 (2H, br), 6.87 (2H, d), 7.08-7.35 (2H, m), 7.42-7.69 (5H, br), 7.97-8.03 (1H, m), 8.57 (1H, br), 9.08 (1H, br)
실시예 56
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-7-카복실산의 합성
공정 1: 메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시카보닐-메틸아미노)메틸]-4-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질-아미노]벤조에이트의 합성
메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]-4-아미노벤조에이트 660㎎(1.63mmol), 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 431㎎(2.1mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.185㎖(3.26mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 860㎎(4.1mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 530㎎(0.90mmol) 수율 55%
H-NMR (CDCl3)δ1.23 (3H, t), 3.84 (5H, br), 4.08-4.21 (4H, m), 4.40-4.56 (4H,m), 4.78 (2H, br), 5.74 (1H, br), 5.90 (1H, br), 6.49 (2H, br), 7.21-7.82 (9H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-7-카복실산의 합성
메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]-4-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일-카보닐)벤질아미노]벤조에이트 530㎎(0.90mmol)을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 182㎎(0.44mmol), 트리에틸아민 0.257㎖(1.8mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물의 절반을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 25㎎(0.047mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 530(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.95 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br),4.51 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.77 (1H, br), 5.89 (1H, br), 7.22-8.03 (11H, m)
실시예 57
에틸 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]디아제핀-7-카복실레이트의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-7-카복실산 10㎎(0.019mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 에탄올 0.022㎖(0.38mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.023mmol), 트리에틸아민 0.005㎖(0.038mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8㎎(0.015mmol) 수율 79%
MS (ESI, m/z) 558(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.23 (3H, br), 3.95 (2H, br), 4.10 (2H, br), 4.23 (4H, br), 4.51 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.86 (1H, br), 7.22-8.11 (11H, m)
실시예 58
4-(4-클로로벤조일)-7-(1-피롤리딘카보닐)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
실시예 56 공정 2에서 수득된 조제물 40㎎을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 피롤리딘 3㎎(0.38mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.023mmol), 트리에틸아민 0.013㎖(0.092mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.9㎎(0.012mmol)
MS (ESI, m/z) 583(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.81 (4H, br), 3.41 (6H, br), 4.10 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.51 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.86 (1H, br), 7.22-7.77 (11H, m)
실시예 59
4-(4-클로로벤조일)-7-(1-모르폴린카보닐)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
실시예 56 공정 2에서 수득된 조제물 40㎎을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 모르폴린 3㎎(0.38mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.023mmol), 트리에틸아민 0.013㎖(0.092mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.5㎎(0.011mmol)
MS (ESI, m/z) 599(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.56 (8H, br), 3.95 (2H, br), 4.13 (2H, br), 4.25 (2H, br), 4.51 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.86 (1H, br), 7.22-7.63(11H, m)
실시예 60
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-(1-티오모르폴린카보닐)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
실시예 56 공정 2에서 수득된 조제물 40㎎을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 티오모르폴린 3㎎(0.38mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.023mmol), 트리에틸아민 0.013㎖(0.092mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.5㎎(0.011mmol)
MS (ESI, m/z) 599(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.61 (8H, br), 3.95 (2H, br), 4.10 (2H, br), 4.22 (2H, br), 4.47 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.86 (1H, br), 7.22-7.62 (11H, m)
실시예 61
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(4-피페리딜옥시)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)-프로피온산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 에틸 (4-브로모-2-니트로벤질)아미노아세테이트의 합성
4-브로모-2-니트로톨루엔 19.8g(91mmol)을 벤젠 150㎖에 용해시키고, 과벤조산 50㎎, N-브로모석신이미드 19.6g(91mmol)를 가하여, 80℃에서 2일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 10O㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 12.9g(91mmol), 탄산수소나트륨 15.3g(182mmol)을 가하여, 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 불용물을 여과하여, 용매를 증류 제거후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.25g(26mmol) 수율 29%
H-NMR (CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 3.41 (2H, s), 4.06 (2H, s), 4.17(2H, q), 7.57 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 8.10 (1H, d)
공정 2: 에틸 [(2-니트로-4-브로모벤질)-(4-클로로벤조일)-아미노]아세테이트의 합성
에틸 (4-브로모-2-니트로벤질)아미노아세테이트 4.2g(13.1mmol)을 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 4-클로로벤조일클로라이드 2.2㎖(17.7mmol), 트리에틸아민 2.9㎖(19.6mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.86g(6.29mmol) 수율 48%
H-NMR (CDCl3)δ1.25 (3H, t), 3.97-4.22 (4H, m), 4.82 (2H, br), 7.38 (4H, br), 7.58 (1H, d), 7.58 (1H, br), 7.81 (1H, br), 8.22 (1H, br)
공정 3: 메틸 3-[3-니트로-4-(((4-클로로벤조일)-에톡시카보닐메틸아미노)메틸)페닐]아크릴레이트의 합성
에틸 [(2-니트로-4-브로모벤질)-(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트 1.4g(3.08mmol), 아세트산팔라듐 67㎎(0.03mmol), 아크릴산메틸 0.74㎖(7.7mmol), 트리페닐포스핀 560㎎(2.2mmol), 트리에틸아민 1.3㎖(9.24mmol)을 DMF 20㎖에 용해시키고, 100℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.3g(2.82mmol) 수율 92%
H-NMR (CDCl3)δ1.25 (3H, t), 3.83 (3H, br), 3.97-4.24 (4H, m), 4.99 (2H, br), 5.57 (1H, br), 7.40 (4H, br), 7.67 (3H, br), 8.17 (1H, br)
공정 4: 메틸 3-[3-아미노-4-(((4-클로로벤조일)에톡시카보닐메틸아미노)메틸)페닐]프로피오네이트의 합성
메틸 3-[3-니트로-4-((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]페닐]아크릴레이트 1.3g(2.82mmol)을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 200㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다.
수량 1.2g(2.78mmol)
공정 5: 메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시카보닐- 메틸아미노)메틸]-3-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤질-아미노)페닐]프로피오네이트의 합성
메틸 3-[3-아미노-4-(((4-클로로벤조일)에톡시카보닐메틸아미노)메틸)페닐]프로피오네이트 630㎎(1.46mmol), 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤즈알데히드 534㎎(1.75mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.166㎖(2.9mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 770㎎(3.23mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 550㎎(0.76mmol) 수율 52%
H-NMR (CDCl3)δ1.26 (3H, t), 1.47 (9H, t), 1.64-1.98 (4H, m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.62-3.77(5H, m), 4.08-4.18 (4H, m), 4.34-4.53 (2H, m), 4.58-4.67 (3H, m),6.89 (2H, d), 7.18-7.30 (9H, m)
공정 6: 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(4-피페리딜옥시)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피온산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸]-3-(4-(1-t-부톡시-카보닐-4-피페리딜옥시)-벤질아미노)페닐]프로피오네이트 550㎎(0.76mmol)을 1N 수산화나트륨 2㎖, 에탄올 4㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 154㎎(0.91mmol), 트리에틸아민 0.159㎖(1.14mmol)을가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 35㎎(0.049mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 562(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.62-1.80 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 2.91-3.23 (4H, m), 3.89-4.01 (2H, m), 4.23 (2H, br), 4.47-4.57 (1H, m), 5.03 (2H, br), 6.86 (2H,d), 7.16 (2H, br), 7.52 (3H, br), 7.88 (2H, d), 8.45 (2H, br)
실시예 62
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피온산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(4-피페리딜옥시)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피온산 모노(트리플루오로아세테이트) 33㎎(0.049mmol)을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 14㎎(0.12mmol), 트리에틸아민 0.026㎖(0.18mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 7㎎(0.003mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 603(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.58-1.78 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.49-2.58 (2H, m), 2.77-2.83 (2H, m), 3.40-3.57 (4H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 4.23 (1H, br), 4.56-4.63 (1H, m), 5.04 (2H, br), 6.87 (2H, d), 6.99-7.21 (2H, m), 7.37-7.69 (5H, br), 8.57 (1H, br), 9.08 (1H, br)
실시예 63
메틸 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피오네이트의 합성
공정 1: 메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시카보닐- 메틸아미노)메틸-3-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질아미노)페닐]-프로피오네이트의 합성
메틸 3-[3-아미노-4-(((4-클로로벤조일)에톡시카보닐메틸아미노)메틸)페닐]프로피오네이트 130㎎(0.37mmol), 4-(1-피롤리딘카보닐)벤즈알데히드 67㎎(0.39mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.042㎖(0.72mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 195㎎(0.93mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 115㎎(0.19mmol) 수율 51%
H-NMR (CDCl3)δ1.22 (3H, t), 1.78-1.97 (2H, m), 2.48 (2H, dd), 2.75 (2H, dd), 3.38 (2H, dd), 3.60 (2H, dd), 3.62 (3H, s), 3.81 (2H, br), 4.12 (2H, q), 4.40 (2H, br), 4.72 (2H, br), 6.37-6.63 (2H,m), 6.84-7.11 (2H, m), 7.21-7.48 (7H, m)
공정 2: 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피오네이트의 합성
메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸-3-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질아미노)-페닐]프로피오네이트 115㎎(0.19mmol)을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 39㎎(0.23mmol), 트리에틸아민 0.040㎖(0.29mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 14㎎(0.024mmol) 수율 13%
MS (ESI, m/z) 574(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.68-1.87 (4H, m), 2.42 (2H, br), 2.82 (2H, br), 3.29 (2H, dd), 3.41 (2H, dd), 3.55 (3H, s), 3.97 (2H, br), 4.33 (2H, br), 5.13 (2H, br), 7.01-7.59 (11H, m)
실시예 64
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피온산의 합성
메틸 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피오네이트 10㎎(0.017mmol)을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4㎎(0.007mmol) 수율 42%
MS (ESI, m/z) 560(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.68-1.87 (4H, m), 2.48 (2H, br), 2.80 (2H, br), 3.29 (2H, dd), 3.41 (2H, dd), 3.97 (2H, br), 4.33 (2H, br), 5.13 (2H, br), 6.98-7.59 (11H, m)
실시예 65
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피온산의 합성
공정 1: 메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시카보닐- 메틸아미노)메틸-3-(4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질-아미노)페닐]-프로피오네이트의 합성
메틸 3-[3-아미노-4-(((4-클로로벤조일)에톡시카보닐메틸아미노)메틸)페닐]프로피오네이트 656㎎(1.52mmol), 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 408㎎(1.97mmol)를 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 아세트산 0.18㎖(3.0mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 791㎎(3.75mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 430㎎(0.73mmol) 수율 49%
H-NMR (CDCl3)δ1.23 (3H, t), 2.52 (2H, dd), 2.81 (2H, dd), 3.64(3H, br), 3.81 (2H, br), 4.08-4.21 (4H, m), 4.43 (4H, br), 4.76 (2H, br), 5.74 (1H, br), 5.90 (1H, br), 6.38 (2H, br), 7.21-7.557 (9H, m)
공정 2: 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피온산의 합성
메틸 3-[((4-클로로벤조일)에톡시-카보닐메틸아미노)메틸-3-(4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)-벤질아미노)페닐]프로피오네이트 430㎎(0.73mmol)을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 149㎎(0.88mmol), 트리에틸아민 0.20㎖(1.46mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물의 절반을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 24㎎(0.043mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 558(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.51 (2H, br), 2.89 (2H, br), 3.94 (2H, br),4.11 (2H, br), 4.23 (4H, br), 5.16 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.00-7.62 (11H, m)
실시예 66
에틸 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피오네이트의 합성
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피온산 10㎎(0.018mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.021mmol), 트리에틸아민 0.005㎖(0.036mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8㎎(0.013mmol) 수율 72%
MS (ESI, m/z) 586(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.11 (3H, t), 2.60 (2H, br), 2.82 (2H, br), 3.96 (2H, br),4.02 (2H, q), 4.12 (2H, br), 4.23 (4H, br), 5.16 (2H,br), 5.78 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.00-7.62 (11H, m)
실시예 67
4-(4-클로로벤조일)-8-(3-피롤리딘-4-일-3-옥소프로필)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
실시예 65 공정 2에서 수득된 조제물 35㎎을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 피롤리딘 3㎎(0.38mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.023mmol), 트리에틸아민 0.013㎖(0.092mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.6㎎(0.011mmol)
MS (ESI, m/z) 611(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.83-1.94 (4H, m), 2.51 (2H, br), 2.82 (2H, br), 3.18-3.33 (4H, br), 3.97 (2H, br), 4.18 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.40 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.83 (1H, br), 6.98-7.60 (11H, m)
실시예 68
4-(4-클로로벤조일)-8-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
실시예 65 공정 2에서 수득된 조제물 35㎎을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 모르폴린 3㎎(0.38mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎
(0.023mmol), 트리에틸아민 0.013㎖(0.092mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.7㎎(0.004mmol)
MS (ESI, m/z) 627(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.59 (2H, br), 2.83 (2H, br), 3.39 (8H, br), 3.83 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.21 (2H, br), 4.37 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.82 (1H, br), 6.98-7.61 (11H, m)
실시예 69
4-(4-클로로벤조일)-8-(3-티오모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
실시예 65 공정 2에서 수득된 조제물 70㎎을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 티오모르폴린 10㎎(1.03mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 12㎎(0.069mmol), 트리에틸아민 0.039㎖(0.276mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 21.5㎎(0.033mmol)
MS (ESI, m/z) 583(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.57 (2H, br), 2.82 (2H, br), 3.63 (4H, br),3.88 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.62 (6H, br), 5.16 (2H, br), 5.78 (1H, br), 5.83 (1H, br), 6.98-7.60 (11H, m)
실시예 70
디에틸 [2-(4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]디아제핀-8-일)에틸]포스포네이트의 합성
공정 1: 에틸 ((4-클로로벤조일)-(4-(2-(di에톡시-포스포릴)비닐)-2-니트로벤질)아미노)아세테이트의 합성
에틸 [(2-니트로-4-브로모벤질)-(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트 580㎎(1.27mmol), 아세트산팔라듐 28㎎(0.13mmol), 디에틸비닐포스포네이트 0.23㎖(1.6mmol), 트리페닐포스핀 233㎎(0.89mmol), 트리에틸아민 0.35㎖(2.5mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 505㎎(0.94mmol) 수율 74%
H-NMR (CDCl3)δ1.21-1.41 (9H, m), 4.03-4.23 (8H, br), 5.01 (2H, br), 6.02(1H, dd), 7.18-7.70 (8H, m)
공정 2: 에틸 ((4-클로로벤조일)-(4-(2-(di에톡시포스포릴)에틸-2-아미노벤질)아미노)아세테이트의 합성
에틸 ((4-클로로벤조일)-(4-(2-(di에톡시-포스포릴)비닐)-2-니트로벤질)아미노)아세테이트의 합성 505㎎(0.94mmol)을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 100㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다.
수량 480㎎(0.94mmol) 수율 100%
공정 3: 디에틸 [2-(4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일)에틸]포스포네이트의 합성
에틸 ((4-클로로벤조일)-(4-(2-(di에톡시포스포릴)에틸)-2-아미노벤질)아미노)아세테이트 240㎎(0.47mmol), 4-(1-피롤리딘카보닐)벤즈알데히드 105㎎(0.52mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.054㎖(0.94mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 248㎎(1.18mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 4㎖, 에탄올 2㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클롤로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 95㎎(0.56mmol), 트리에틸아민 0.14㎖(0.94mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 40㎎(0.051mmol) 수율 13%
MS (ESI, m/z) 652(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.18 (6H, t), 1.73-1.82 (4H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.25 (2H, dd), 3.49 (2H, dd), 3.81-4.00(6H, m), 4.31 (2H, br), 5.16 (2H, br), 6.98-7.61 (11H, m)
실시예 71-1
[2-(4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일)에틸]포스폰산의 합성
실시예 71-2
모노에틸 [2-(4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일)에틸]포스포네이트의 합성
디에틸 [2-(4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-피롤리딘카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일)에틸]포스포네이트 40㎎(0.051mmol)를 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 트리메틸시릴브로마이드 0.15㎖을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
실시예 71-1 수량 3.5㎎(0.006mmol) 수율 12%
MS (ESI, m/z) 596(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.73-1.82 (4H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.25 (2H, dd), 3.49 (2H, dd), 3.81-4.00 (2H, m), 4.31 (2H, br), 5.16 (2H, br), 6.98-7.61 (11H, m)
실시예 71-2 수량 3.5㎎(0.006mmol) 수율 12%
MS (ESI, m/z) 624(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.18(3H, t), 1.73-1.82 (4H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.25 (2H, dd), 3.49 (2H, dd), 3.81-4.00(4H, m), 4.31 (2H, br), 5.16 (2H, br), 6.98-7.61 (11H, m)
실시예 72
디에틸 [2-(4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]-디아제핀-8-일)에틸]포스포네이트의 합성
에틸 ((4-클로로벤조일)-(4-(2-(di에톡시포스포릴)에틸)-2-아미노벤질)아미노)아세테이트 180㎎(0.35mmol), 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 92㎎(0.46mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.040㎖(0.7mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 185㎎(0.88mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 2㎖, 에탄올 4㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 78㎎(0.46mmol), 트리에틸아민 0.15㎖(1.05mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 46㎎(0.071mmol) 수율 20%
MS (ESI, m/z) 650(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.18 (6H, t), 1.96-2.09 (2H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.81-4.00 (6H, m), 4.11 (2H, br), 4.22 (2H, br), 4.22 (2H,br), 5.16 (2H, br), 6.98-7.61 (11H, m)
실시예 73
[2-(4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]-디아제핀-8-일)에틸]포스폰산의 합성
디에틸 [2-(4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)-벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)에틸]포스포네이트 40㎎(0.051mmol)를 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 트리메틸시릴브로마이드 0.15㎖을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 10㎎(0.017mmol) 수율 33%
MS (ESI, m/z) 594(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.73-1.84 (2H, m), 2.68-2.84 (2H, m), 3.97 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.42 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.87 (2H, br), 6.98-7.61 (11H, m)
실시예 74
4-(4-클로로-2-플루오로벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 20㎎(0.035mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 4-클로로-2-플루오로벤조산 8㎎(0.043mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.012㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 18㎎(0.030mmol) 수율 84%
MS (ESI, m/z) 493(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.05-1.23 (2H, m), 1.59-1.75 (2H, m), 1.83-2.06 (1H, m),3.03-3.17 (2H, m), 3.78-3.91 (2H, m), 4.08-4.21 (2H, m), 4.38 (2H, br), 4.61 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.23-7.83 (7H, m), 8.16 (2H, d)
실시예 75
4-(2,4-디클로로벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 20㎎(0.035mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 2,4-디클로로벤조산 8㎎(0.043mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.012㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 16㎎(0.026mmol) 수율 73%
MS (ESI, m/z) 509(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.02-1.23 (2H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.83-2.02 (1H, m), 3.00-3.17(2H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 4.01-4.18 (2H, m), 4.21 (2H, br), 4.58 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.22-7.81 (7H, m), 8.16 (2H, d)
실시예 76
4-(4-클로로-2-하이드록시벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 20㎎(0.035mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 4-클로로-2-하이드록시벤조산 8㎎(0.043mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.012㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 16㎎(0.013mmol) 수율 35%
MS (ESI, m/z) 491(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.02-1.23 (2H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 1.83-2.00 (1H, m), 2.98-3.17 (2H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.01-4.21 (4H, m), 4.56 (2H, br), 6.84-7.60 (7H, m), 7.12 (2H, d), 8.15 (2H, d)
실시예 77
4-(4-클로로-2-메톡시벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 20㎎(0.035mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 4-클로로-2-메톡시벤조산 8㎎(0.043mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.012㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.9㎎(0.008mmol) 수율 23%
MS (ESI, m/z) 505(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.05-1.23 (2H, m), 1.58-1.71 (2H, m), 1.83-2.02 (1H, m), 2.99-3.17 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.98-4.56(8H, m), 7.11-7.60 (9H, m), 8.16 (2H, d)
실시예 78
4-(4-클로로-2-니트로벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 20㎎(0.035mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 7㎎(0.042mmol), 4-클로로-2-니트로벤조산 8㎎(0.043mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.012㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 17㎎(0.027mmol) 수율 77%
MS (ESI, m/z) 520(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.03-1.24 (2H, m), 1.58-1.78 (2H, m), 1.85-2.03 (1H, m), 2.98-3.19 (2H, m), 3.78-4.37 (6H, m), 4.63 (2H, br), 7.12 (2H, d), 7.19-7.62 (4H, m), 7.93-8.03 (1H, m), 8.16 (2H, d), 8.36 (1H, d)
실시예 79
4-(4-클로로-2-아미노벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로-2-아미노벤조일)-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 10㎎(0.016mmol)을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 팔라듐-탄소 10㎎를 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.5㎎(0.002mmol) 수율 16%
MS (ESI, m/z) 490(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.03-1.23 (2H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 1.83-2.06 (1H, m), 2.98-3.18 (2H, m), 3.84 (4H, br), 4.08-4.21 (2H, m), 4.53 (2H, br), 6.58 (1H, d), 6.79 (1H, br), 7.09 (1H, br), 7.12 (2H, d), 7.23 (1H, br), 7.38-7.59 (3H, m), 8.16 (2H, d)
실시예 80
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-아미노벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노하이드로클로라이드의 합성
에틸 (2-니트로벤질)아미노아세테이트 2.0g(8.47mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고 디-t-부틸디카보네이트 2.7g(12.6mmol), 트리에틸아민 2.4㎖(16.9mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물에 10% 팔라듐-탄소 200㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 670㎎(3.29mmol), 아세트산 0.29㎖(5.1mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 1.3g(6.3mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 2㎖, 에탄올 4㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 78㎎(3.29mmol), 트리에틸아민 0.71㎖(5.1mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
수량 60㎎
공정 2: 1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-아미노벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 8㎎(0.021mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.025mmol), 4-아미노벤조산 3㎎(0.025mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.006㎖(0.042mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3㎎(0.005mmol) 수율 25%
MS (ESI, m/z) 467(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.88 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.22 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.13 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.18-7.63 (12H, m)
실시예 81
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-메틸아미노벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 8㎎(0.021mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.025mmol), 4-메틸아미노벤조산 4㎎(0.025mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.006㎖(0.042mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.4㎎(0.006mmol) 수율 29%
MS (ESI, m/z) 481(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.58 (3H, s), 4.11 (2H, br), 4.22 (2H, br), 4.62 (2H, br), 5.13 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.22-7.58 (12H, m) , 8.23 (1H, br)
실시예 82
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(1H-벤즈이미다졸-5-일카보닐)-1,3,4,5-테트라하이드로- 벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 8㎎(0.021mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.025mmol), 벤즈이미다졸-5-카복실산 4㎎(0.025mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.006㎖(0.042mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득하여 밤새 교반한다.
수량 5.3㎎(0.009mmol) 수율 36%
MS (ESI, m/z) 492(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.98 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.58 (2H, br), 5.14 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.22-8.00 (11H, m) , 9.27 (1H, s)
실시예 83
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(3-아미노벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 24㎎(0.063mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 12㎎(0.075mmol), 3-아미노벤조산 12㎎(0.075mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.018㎖(0.146mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 20㎎(0.034mmol) 수율 55%
MS (ESI, m/z) 467(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.88 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.22 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.13 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.22-7.63 (12H, m)
실시예 84
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(3-아미노메틸벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 16㎎(0.042mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 8㎎(0.050mmol), 3-t-부톡시카보닐아미노메틸벤조산 10㎎(0.050mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.012㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물에4N 염산디옥산 용액 5㎖을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.2㎎(0.014mmol) 수율 33%
MS (ESI, m/z) 481(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.98 (2H, br), 4.12 (4H, br), 4.24 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.18-7.63 (12H, m), 8.18 (2H, br)
실시예 85
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-아미노메틸벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 16㎎(0.042mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 8㎎(0.050mmol), 4-t-부톡시카보닐아미노메틸벤조산 10㎎(0.050mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.012㎖(0.084mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물에 4N 염산디옥산 용액 5㎖을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을수득하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작으로 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.2㎎(0.014mmol) 수율 33%
MS (ESI, m/z) 481(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.91 (2H, br), 4.12 (4H, br), 4.24 (2H, br), 4.41 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.18-7.63 (12H, m), 8.21 (2H, br)
실시예 86
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(1H-인돌-5-일카보닐)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 8㎎(0.021mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.025mmol), 5-인돌카복실산 5㎎(0.025mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.006㎖(0.042mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.2㎎(0.011mmol) 수율 52%
MS (ESI, m/z) 491(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ4.05 (2H, br), 4.13 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.47 (2H, br),5.13 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.18-7.63 (12H, m)
실시예 87
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(1H-인돌-6-일카보닐)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 8㎎(0.021mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.025mmol), 6-인돌카복실산 5㎎(0.025mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.006㎖(0.042mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.5㎎(0.011mmol) 수율 52%
MS (ESI, m/z) 491(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.98 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.47 (2H, br), 5.13 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.08-7.88 (12H, m)
실시예 88
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(3-아미노-4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 8㎎(0.021mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.025mmol), 3-아미노-4-클로로벤조산 5㎎(0.025mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.006㎖(0.042mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.3㎎(0.007mmol) 수율 33%
MS (ESI, m/z) 501(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.93 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.48 (2H, br), 5.12 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.21-7.83 (13H, m)
실시예 89
에틸 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피오네이트 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
에틸 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피오네이트 모노(트리플루오로아세테이트) 7㎎(0.010mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.025mmol), 에탄올 5㎎(0.025mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.006㎖(0.042mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.4㎎(0.005mmol) 수율 50%
MS (ESI, m/z) 631(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.13 (3H, t), 1.58-1.78 (2H, m), 1.87-2.04 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.57-2.66 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.68 (2H, br), 3.78-4.04 (4H, m), 4.19-4.37 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 5.03 (2H, br), 6.87 (2H, d), 7.03-7.60 (10H, m)
실시예 90
8-하이드록시프로필-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피온산 160㎎(0.297mmol)을 THF 10㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.062㎖(0.045mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.033㎖(0.34mmol)을 가하여, 30분 동안 교반한 다음, 얼음을 한조각 가하고, 수소화붕소나트륨을 24㎎(0.6mmol)을 가하여, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 19㎎(0.035mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 544(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.64 (2H, br), 2.60 (2H, br), 3.35 (2H, br), 3.83 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.40 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 6.98-7.63 (11H, m)
실시예 91
8-디메틸아미노프로필-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 8-메탄설포닐옥시프로필-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
8-하이드록시프로필-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조-[e][1,4]디아제핀-5-온 150㎎(0.27mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.056㎖(0.41mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.026㎖(0.33mmol)를 가하고, 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
공정 2: 8-디메틸아미노프로필-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 조제물의 3분의 1을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 25㎎(0.18mmol), 1mol/l 디메틸아민 0.007㎖(0.014mmol)을 가하여, 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6㎎(0.009mmol) 수율 10%
MS (ESI, m/z) 571(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.84 (2H, br), 2.60 (2H, br), 2.74 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.01 (2H, br), 3.87 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.40 (2H, br), 5.17 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.02-7.63 (11H, m)
실시예 92
8-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
8-하이드록시프로필-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 40㎎(0.09mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.019㎖(0.135mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.01㎖(0.11mmol)을 가하여, 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하며,수득된 조제물을 아세트니트릴 5㎖에 용해하며, 탄산칼륨 25㎎(0.18mmol), 피롤리딘 0.011㎖(0.14mmol)을 가하여, 60℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4㎎(0.059mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 597(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.78-2.01 (6H, m), 2.63 (2H, br), 2.84-3.07 (6H,m), 3.87 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.41 (2H, br), 5.14 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.00-7.63 (11H, m)
실시예 93
8-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 91 공정 1에서 수득된 조제물의 3분의 1을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고 탄산칼륨 25㎎(0.18mmol), 피페리딘 0.01㎖(0.011mmol)을 가하여, 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4㎎(0.006mmol) 수율 7%
MS (ESI, m/z) 611(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.78-2.01 (8H, m), 2.61 (2H, br), 2.71-3.01 (6H,m), 3.87 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.42 (2H, br), 5.17 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.00-7.63 (11H, m)
실시예 94
8-(3-모르폴린-1-일-프로필)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 91의 공정 1에서 수득된 조제물의 3분의 1을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 25㎎(0.18mmol), 모르폴린 0.01㎖(0.011mmol)를 가하여, 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4㎎(0.006mmol) 수율 7%
MS (ESI, m/z) 611(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.88 (2H, br), 2.61 (2H, br), 3.03 (6H,m), 3.61 (2H, br), 3.95 (4H, br), 4.12 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.42 (2H, br), 5.14 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.02-7.63 (11H, m)
실시예 95
8-하이드록시메틸-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 280㎎(0.53mmol)을 THF 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.12㎖(0.80mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.06㎖(0.63mmol)을 가하여, 30분 동안 교반한 다음, 얼음을 한조각 가하여, 수소화붕소나트륨을 40㎎(1.1mmol)을 가하여, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 7㎎(0.013mmol) 수율 2%
MS (ESI, m/z) 516(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.83 (2H, br), 4.13 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.42 (2H, br), 4.49 (2H, br), 5.11 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.05-7.63 (11H, m)
실시예 96
8-디메틸아미노메틸-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 8-하이드록시메틸-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 650㎎(1.22mmol)을 THF 50㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.42㎖(2.4mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.15㎖(0.63mmol)를 가하여, 30분 동안 교반한 다음, 얼음을 한조각 가하여, 수소화붕소나트륨을 92㎎(1.1mmol)을 가하여, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
수량 450㎎(0.87mmol)
공정 2: 8-메탄설포닐옥시메틸-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
8-하이드록시메틸-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 450㎎(0.87mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.18㎖(1.31mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.081㎖(1.05mmol)를 가하여, 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
공정 3: 8-디메틸아미노메틸-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 2에서 수득된 조제물의 7분의 1을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 50㎎(0.36mmol), 1mol/ℓ 디메틸아민 0.14㎖(0.14mmol)를 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.7㎎(0.0087mmol) 수율 5%
MS (ESI, m/z) 543(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.48 (3H, s), 2.49 (3H, br), 3.83 (2H, br), 4.13 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.27 (2H, br), 4.45 (2H, br), 5.15 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.18-7.63 (11H, m)
실시예 97
8-피롤리딘-1-일-메틸-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 96의 공정 2에서 수득된 조제물의 7분의 1을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 50㎎(0.36mmol), 피롤리딘 0.011㎖(0.14mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 25㎎(0.037mmol) 수율 21%
MS (ESI, m/z) 569(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.82 (2H, br), 2.03 (2H, br), 3.04 (2H, br),3.23 (2H, br),3.87 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.26 (2H, br), 4.42 (2H, br), 5.17 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.21-7.66 (11H, m)
실시예 98
8-피페리딘-1-일-메틸-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 96의 공정 2에서 수득된 조제물의 7분의 1을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 50㎎(0.36mmol), 피페리딘 0.1㎖(O.11mmol)를 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 27㎎(0.039mmol) 수율 22%
MS (ESI, m/z) 583(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.53-1.81 (4H, br), 3.00 (4H, br), 3.21 (2H, br), 3.87 (2H, br), 4.10 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.26 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.17 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.21-7.69 (11H, m)
실시예 99
8-피페라진-1-일-메틸-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 96의 공정 2에서 수득된 조제물의 7분의 1을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 50㎎(0.36mmol), 모르폴린 0.1㎖(O.11mmol)를 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 16㎎(0.023mmol) 수율 13%
MS (ESI, m/z) 585(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.73 (2H, br), 3.16 (2H, br), 3.81 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.40 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.17 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.17-7.61 (11H, m)
실시예 100
8-(3-피페라진-1-일-메틸)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 96의 공정 2에서 수득된 조제물의 7분의 2를 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 50㎎(0.36mmol), tert-부틸피페라진카복실레이트 22㎎(0.11mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해표제 화합물을 수득한다.
수량 36㎎(0.043mmol) 수율 12%
MS (ESI, m/z) 584(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.77 (4H, br), 3.16 (4H, br), 3.82 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.43 (2H, br), 5.18 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.18-7.61 (11H, m), 8.82 (1H, br)
실시예 101
8-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
8-(3-피페라진-1-일-메틸)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 10㎎(0.014mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 파라포름알데히드 5㎎, 아세트산 0.005㎖(0.09mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 24㎎(0.12mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3㎎(0.004mmol) 수율 26%
MS (ESI, m/z) 598(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.32 (2H, br), 2.77 (3H, s), 2.88 (2H, br), 3.38 (2H, br), 3.60 (2H, br), 3.88 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.43 (2H, br), 5.17 (2H, br), 5.82 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.18-7.61 (11H, m)
실시예 102
8-[(4-이소프로필-1-피페라지닐)메틸]-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
8-(3-피페라진-1-일-메틸)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 10㎎(O.014mmol)를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 아세톤 0.01㎖, 아세트산 0.005㎖(0.09mmol)를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 24㎎(0.12mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3㎎(0.003mmol) 수율 25%
MS (ESI, m/z) 626(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.32 (2H, br), 2.88 (5H, br), 3.37 (2H, br), 3.60 (2H, br), 3.88 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.43 (2H, br), 5.17 (2H, br), 5.82 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.18-7.51 (11H,m)
실시예 104
4-[(5-클로로-2-피리디닐)카보닐]-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 에틸 5-클로로피리딘-2-카복실레이트의 합성
2,5-디클로로피리딘 1.2g(8.2mmol)을 아세토니트릴 50㎖에 용해시키고, 요오드화나트륨 1.46g(9.7mmol), 아세틸클로라이드 0.7㎖(9.7mmol)를 가하여, 50℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 DMF 15㎖에 용해시키고, 아세트산팔라듐 182㎎(0.8mmol), 트리페닐포스핀 147㎎(0.56mmol), 에탄올 2.3㎖(40mmol), 트리에틸아민 1.3㎖(9.7mmol)을 가하여 일산화탄소 존재하에, 70℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 250㎎(1.35mmol) 수율 16%
H-NMR (CD3Cl)δ1.44 (3H, t), 4.47 (2H, d), 7.82 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.69 (1H, d)
공정 2: 5-클로로피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드의 합성
5-클로로피리딘-2-카복실산에틸 250㎎(1.35mmol)을 6N 염산에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 수득한다.
공정 3: 4-[(5-클로로-2-피리디닐)카보닐]-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-하이드로클로라이드 20㎎(0.058mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 12㎎(0.069mmol), 5-클로로피리딘-2-카복실산 염산염 12㎎(0.069mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.024㎖(0.174mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.3㎎(0.007mmol) 수율 10%
MS (ESI, m/z) 487(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ4.02 (2H, br), 4.13 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.47 (2H, d), 5.13 (2H, d), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.18-7.56 (7H, m), 7.76 (1H, dd), 8.11 (1H, dd), 8.63 (1H, dd)
실시예 105
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(N,N-디메틸아미디노)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(시아노벤질)]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 230㎎(0.77mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 37㎎(0.92mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-시아노벤질브로마이드 196㎎(1.00mmol)을 가하여, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 250㎎(0.60mmol) 수율 78%
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(에톡시(이미노)메틸)-벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노하이드로클로라이드의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(시아노벤질)]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 250㎎(0.60mmol)을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다.
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(N,N-디메틸아미디노)-벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트)의 합성
공정 2에서 수득된 조제물의 5분의 1을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 디메틸아민 0.01O㎖를 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.6㎎(0.006mmol) 수율 5%
MS (ESI, m/z) 461(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.92 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.92 (2H, br), 4.47 (2H, br), 5.20 (2H, br), 7.16-7.63 (11H, m), 8.83 (1H, br), 9.22 (1H, br)
실시예 106
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(이미노(1-피롤리디닐)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 105의 공정 2에서 수득된 조제물의 5분의 1을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 피롤리딘 0.01O㎖를 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.2㎎(0.014mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 487(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.83 (2H, dd), 2.00 (2H, dd), 3.31 (2H, dd), 3.48 (2H, dd), 3.92 (2H, br), 4.47 (2H, br), 5.18 (2H, br), 7.16-7.63 (11H, m), 8.72 (1H, br), 9.18 (1H, br)
실시예 107
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일(이미노)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 105의 공정 2에서 수득된 조제물의 5분의 1을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 피롤린 0.01O㎖을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.2㎎(0.010mmol) 수율 9%
MS (ESI, m/z) 485(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.92 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.33 (2H, br), 4.47 (2H, br), 5.19 (2H, br), 5.88 (1H, br), 6.03 (2H, br), 7.16-7.62 (11H, m), 8.90 (1H, br), 9.42 (1H, br)
실시예 108
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(이미노(1-피페리디닐)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 105의 공정 2에서 수득된 조제물의 5분의 1을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 피페리딘 0.010㎖를 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 10.7㎎(0.017mmol) 수율 14%
MS (ESI, m/z) 501(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.51 (2H, br), 1.63 (2H, br), 1.69 (2H, br), 3.22 (2H, br), 3.67 (2H, br), 3.91 (2H, br), 4.47 (2H, br), 5.18 (2H, br), 7.08-7.62 (11H, m), 9.03 (1H, br), 9.29 (1H, br)
실시예 109
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(이미노(4-모르폴리닐)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 105의 공정 2에서 수득된 조제물의 5분의 1을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 모르폴린 0.01O㎖을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.5㎎(0.014mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 503(MH+)
실시예 110
8-아미노-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 46㎎(0.10mmol)을 t-부틸알콜 5㎖에 용해시키고, 디페닐포스포릴아지드 29㎎(0.11mmol), 트리에틸아민 0.028㎖(0.15mmol)을 가하여 70℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 15㎎(0.024mmol) 수율 24%
MS (ESI, m/z) 501(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.98 (2H, br), 4.15 (2H, br), 4.25 (2H, br), 4.41 (2H, br), 5.03 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.08-7.62 (11H, m)
실시예 111
8-아미노프로필-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
8-하이드록시프로필-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 120㎎(0.22mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀 232㎎(0.88mmol), 프탈이미드 129㎎(0.88mmol), 디에틸아조디카복실레이트 382㎎(0.88mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 수득된 조제물을 하이드라진 0.1㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 23㎎(0.035mmol) 수율 16%
MS (ESI, m/z) 543(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.82 (2H, br), 2.66 (2H, br), 3.86 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.41 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 6.98-7.86 (11H, m)
실시예 112
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-[3-옥소-3-(1-피페리디닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로벤조-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피온산 10㎎(0.018mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 피페리딘 0.010㎖, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 4㎎(0.022mmol), 트리에틸아민 0.009㎖(0.066mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.0㎎(0.0032mmol) 수율 20%
MS (ESI, m/z) 625(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.41 (4H, br), 1.57 (2H, br), 2.58 (2H, br), 2.61 (4H, br), 3.31 (2H, br), 3.37 (2H, br), 3.84 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.41 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.91 (1H, br), 6.98-7.60 (11H, m)
실시예 113
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-[3-옥소-3-(1-피페라지닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로벤조-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피온산 60㎎
(0.108mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, t-부틸피페라진카복실레이트 13㎎(0.132mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 24㎎(0.132mmol), 트리에틸아민 0.056㎖(0.264mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 5㎖에 용해시키고, 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 26㎎(0.036mmol) 수율 33%
MS (ESI, m/z) 625(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.64 (2H, br), 2.82 (2H, br), 3.03 (4H, br), 3.97 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.38 (2H, br), 5.13 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 6.98-7.66 (11H, m) , 8.88 (2H, br)
실시예 114
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-[3-옥소-3-(1-피페라지닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 10㎎(0.014mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 파라포름알데히드 5㎎, 아세트산 0.005㎖(0.09mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 24㎎(0.12mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.2㎎(0.0016mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 641(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.61 (2H, br), 2.79 (2H, br), 3.23-3.60 (8H, br), 3.88 (2H, br), 4.18 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.40 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.91 (1H, br), 6.98-7.60 (11H, m)
실시예 115
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-[3-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-3-옥소-프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-[3-옥소-3-(1-피페라지닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 10㎎(0.014mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 아세톤 5㎎, 아세트산 0.005㎖(0.09mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 24㎎(0.12mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.1㎎(0.065mmol) 수율 47%
MS (ESI, m/z) 668(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.20 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.62 (2H, br), 2.82 (5H, br), 3.21-3.67 (6H, br), 3.97 (2H, br), 4.14 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.43 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.79 (1H, br), 5.91 (1H, br), 6.98-7.61 (11H, m)
실시예 116
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-(디메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 에틸 (5-플루오로-2-니트로벤질)아미노아세테이트
5-플루오로-2-니트로벤질알콜 1.8g(10.7mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 메탄설포닐클로라이드 0.99㎖(12.8mmol), 트리에틸아민 2.2㎖(16.1mmol)을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 1.79g(12.8mmol), 탄산수소나트륨 1.35g(16.1mmol)을 가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.05g(3.95mmol) 수율 37%
공정 2: 에틸 [(5-플루오로-2-니트로벤질)-(4-클로로벤조일)-아미노]아세테이트의 합성
(5-플루오로-2-니트로벤질)아미노에틸 아세테이트 1.15g(3.95mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 0.61㎖(4.7mmol), 트리에틸아민 0.82㎖(5.9mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다.
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-(디메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
[(5-플루오로-2-니트로벤질)-(4-클로로벤조일)아미노]에틸 아세테이트 210㎎ (0.53mmol)을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 디메틸아민 2.0 MTHF 용액 0.5㎖(1.06mmol), 트리에틸아민 0.22㎖(1.59mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 210㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 107㎎(0.53mmol), 아세트산 0.06㎖(1.06mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 280㎎(1.3mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하고, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 90㎎(0.53mmol), 트리에틸아민 0.22㎖(1.6mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5㎎(0.0078mmol) 수율 1%
MS (ESI, m/z) 529(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.90 (6H, br), 3.83 (2H, br), 4.13 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.41 (2H, br), 5.03 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.21-7.62 (11H, m)
실시예 117
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 에틸 (5-메틸-2-니트로벤질)아미노아세테이트
5-메틸-2-니트로벤질클로라이드 5.0g(27mmol)을 에탄올 100㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 7.5g(54mmol), 탄산수소나트륨 6.8g(81mmol)을 가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.5g(21.9mmol) 수율 81%
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
(5-메틸-2-니트로벤질)아미노에틸 아세테이트 5.5g(21.9mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 3.2㎖(25mmol), 트리에틸아민 4.0㎖(5.9mmol)을 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 550㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물 620㎎(1.7mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 415㎎(2.1mmol), 아세트산 0.19㎖(3.4mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 900㎎(4.3mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하고, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 390㎎(2.0mmol), 트리에틸아민 0.47㎖(3.4mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 70㎎(0.14mmol) 수율 0.6%
MS (ESI, m/z) 500(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.23 (3H, br), 3.84 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.41 (2H, br), 5.12 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.21-7.62 (11H, m)
실시예 118
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
에틸 [(2-아미노-6-클로로벤질)-(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트 140㎎ (0.37mmol), 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 89㎎(0.44mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 아세트산 0.042㎖(0.74mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 195㎎(0.93mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하고, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 74㎎(0.44mmol), 트리에틸아민 0.1㎖(0.74mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 20㎎(0.038mmol) 수율 9%
MS (ESI, m/z) 520(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.96 (2H, br), 4.13 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.61 (2H, br), 5.13 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.24-7.61 (11H, m)
실시예 119
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-(시아노벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
에틸 (2-아미노-6-클로로벤질)-(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트 600㎎ (1.58mmol), 4-시아노벤즈알데히드 249㎎(1.9mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.19㎖(3.16mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 833㎎(3.95mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 363㎎(1.9mmol), 트리에틸아민 0.43㎖(3.2mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
공정 2: 6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물의 5분의1을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 에틸렌디아민 95㎎(1.58mmol)을 가하고, 70℃에서 4시 간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 9.8㎎(0.016mmol) 수율 5%
MS (ESI, m/z) 493(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.09 (2H, dd), 3.82 (2H, br), 4.14 (2H, m), 4.61 (2H, m), 5.21 (2H, br), 7.20-7.63 (11H, br)
실시예 120
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 119의 공정 1에서 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물의 5분의 1을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 프로필렌디아민 117㎎(1.58mmol)을 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.4㎎(0.014mmol) 수율 4%
MS (ESI, m/z) 507(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.31 (2H, br), 3.51 (2H, dd), 4.08 (2H, dd), 4.41 (2H, br),4.63 (2H, br), 5.22 (2H, br), 7.27-7.84 (11H, m)
실시예 121
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일(이미노)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 119의 공정 1에서 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물의 5분의 1을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 피롤린 117㎎(1.58mmol)을 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 7.6㎎(0.012mmol) 수율 4%
MS (ESI, m/z) 519(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.94 (2H, br), 4.13 (2H, br), 4.34 (2H, br), 4.63 (2H, br), 5.11 (2H, br), 5.85 (1H, br), 6.05 (1H, br), 7.33-7.77 (11H, d), 8.91 (1H, br), 9.22 (1H, br)
실시예 122
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 119의 공정 1에서 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물의 5분의 1을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 117㎎(1.58mmol)을 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 7.5㎎(0.012mmol) 수율 4%
MS (ESI, m/z) 507(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.48-2.61 (2H, m), 3.01 (5H, br), 3.82-4.03 (2H, m), 4.62 (2H, br), 5.12 (2H, br), 7.20-7.63 (11H, m)
실시예 123
1-(1,1'-비페닐-4-일메틸)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 300㎎(1.0mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(60% 오일) 50㎎(1.25mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-요오드벤질브로미드 300㎎(1.0mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 헥산으로 세정한다. 수득된 생성물을 30㎎(0.058mmol), 페닐보론산 7㎎(0.058mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 5㎎, 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 3㎎, 탄산나트륨 265㎎(2.5mmol), 물 1㎖, 톨루엔 3㎖를 혼합하여 80℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하고, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.0㎎(0.009mmol) 수율 14.8%
MS (ESI, m/z) 507(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.48-2.61 (2H, m), 3.01 (5H, br), 3.82-4.03 (2H, m), 4.62 (2H, br), 5.12 (2H, br), 7.20-7.63 (11H, m)
실시예 124
4-(4-클로로벤조일)-1-[(2'-(메틸설포닐)-1,1'-비페닐-4-일)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 300㎎(1.0mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(60% 오일) 50㎎(1.25mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-요오드벤질브로미드 300㎎(1.Ommol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하고, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 헥산으로 세정한다. 수득된 생성물을 30㎎(0.058mmol), 2-메틸티오페닐보론산 7㎎(0.058mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 5㎎, 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 3㎎, 탄산나트륨 265㎎(2.5mmol), 물 1㎖, 톨루엔 3㎖를 혼합하여 80℃에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하고, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고, 메타클로로과벤조산 40㎎(0.23mmol)을 가하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하고, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 9.0㎎(0.017mmol) 수율 28.5%
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.65 (3H, s), 3.90-4.10 (2H,m), 4.30-4.50 (2H, m), 5.15 (2H, br), 7.28-7.39 (4H, m), 7.37 (1H, dd), 7.44-7.60 (8H, m), 7.65 (1H, dt), 7.73 (1H, dt), 8.07 (1H, dd)
실시예 125
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-시아노벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 200㎎(0.67mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 30㎎(0.75mmol)을 가하고,실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-시아노벤질브로마이드 147㎎(0.75mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하고, 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 270㎎(0.65mmol) 수율 97%
MS (ESI, m/z) 416(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ4.01 (2H, br), 4.10-4.40 (2H, br), 5.13 (2H, s), 7.23-7.50 (10H, m), 7.58 (2H, d)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-(4-시아노벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 80㎎(1.08mmol)을 가하고, 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 64㎎(0.11mmol) 수율 17%
MS (ESI, m/z) 473(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.02 (3H, s), 3.84-4.18 (6H, m), 4.50 (2H, br), 5.21 (2H,br), 7.12-7.77 (12H, m)
실시예 126
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-피롤리디닐-메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-클로로메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
실시예 48의 공정 1에서 수득된 1-(4-카복시벤질)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 80㎎(0.18mmol)을 THF 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.06㎖(0.043mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.03㎖(0.31mmol)을 가하여, 30분 동안 교반한 다음, 얼음을 한조각과 수소화붕소나트륨을 50㎎(1.4mmol)을 가하여, 실온으로 되돌려 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.03㎖(0.22mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.014㎖(0.18mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
MS (ESI, m/z) 439(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ3.98 (2H, br), 4.08-4.35 (2H, br), 4.53 (2H, s), 5.07 (2H, s), 7.17-7.50 (12H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-피롤리디닐메틸)-벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-클로로메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 0.04mmol을 아세토니트릴 4㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 20㎎(0.15mmol), 피롤리딘 7.1㎎(0.1mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 15㎎(0.025mmol) 수율 63%
H-NMR (DMSO-d6)δ1.82 (2H, br), 1.99 (2H, br), 3.04 (2H, br), 3.31 (2H, br), 3.91-4.10 (2H, br), 4.27 (2H, br), 4.45 (2H, br), 5.12 (2H, br), 7.10-7.64 (12H, m)
실시예 127
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 126의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-클로로메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 0.04mmol을 아세토니트릴 4㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 20㎎(0.15mmol), 피롤린 6.9㎎(0.1mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 16㎎(0.028mmol) 수율 70%
MS (ESI, m/z) 472(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.86-4.12 (6H, br), 4.35-4.50 (4H, br), 5.12 (2H, br), 5.89 (2H, s), 7.10-7.64 (12H, m)
실시예 128
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 126의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-클로로메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 0.04mmol을 아세토니트릴 4㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 20㎎(0.15mmol), 1-메틸피페라진 10.O㎎(O.1mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.5㎎(0.008mmol) 수율 19%
MS (ESI, m/z) 503(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.76 (3H, s), 3.60-4.20 (12H, br), 4.43 (2H, br), 5.09 (2H, br), 7.10-7.33 (5H, m), 7.40-7.63 (7H, m)
실시예 129
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(((2-(디메틸-아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 126의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-클로로메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 0.04mmol을 아세토니트릴 4㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 20㎎(0.15mmol), N,N,N′트리메틸에틸렌디아민 10.2 ㎎(0.1mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 18.0㎎(0.025mmol) 수율 62%
MS (ESI, m/z) 505(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.49 (6H, s), 2.76 (3H, s), 3.30-4.20 (8H, br), 4.41 (2H, br), 5.12 (2H, br), 7.10-7. 63 (12H, m)
실시예 130
에틸 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(이미노(1-피롤리디닐)메틸)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피오네이트 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(시아노)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피온산의 합성
메틸 3-[3-아미노-4-(((4-클로로벤조일)에톡시카보닐메틸아미노)메틸)페닐]프로피오네이트 1.02g(2.4mmol), 4-시아노벤즈알데히드 371㎎(2.8mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 아세트산 0.27㎖(4.8mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 1.3g(6.0mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 74㎎(0.44mmol), 트리에틸아민 0.1㎖(0.74mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
수량 1.5g(3.08mmol)
공정 2: 에틸 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(이미노(1-피롤리디닐)메틸)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피오네이트 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 조제물 150㎎을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 피롤리딘 17㎎(0.24mmol)을 가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.1㎎(0.006mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 587(MH+)
실시예 131
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(이미노(1-피롤리디닐)메틸)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피온산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
에틸 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(이미노(1-피롤리디닐)메틸)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피오네이트 4.1㎎(0.006mmol)을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.0㎎(0.004mmol) 수율 74%
MS (ESI, m/z) 559(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.97-2.09 (4H, m), 2.41 (2H, br), 2.62 (2H, br), 3.88-4.05 (4H, m), 4.41 (4H, br), 5.09 (2H, br), 7.27-7.65 (11H, m)
실시예 132
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-6-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
공정 1: 에틸 [2-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤질]-아미노아세테이트의 합성
2-메틸-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 5.0g(24.3mmol)을 벤젠 100㎖,과벤조산 50㎎, N-브로모석신이미드 5.6g(32mmol)을 가하여, 80℃에서 2일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 6.8g(48.6mmol), 탄산수소나트륨 6.1g(72.9mmol)을 가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.2g(10.5mmol) 수율 43%
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-6-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
에틸 [2-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤질]-아미노아세테이트 3.2g(10.5mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 1.6㎖(12.6mmol), 트리에틸아민 1.9㎖(13.7mmol)을 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 320㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물 210㎎(0.58mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드122㎎(0.68mmol), 아세트산 0.066㎖(1.2mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 310㎎(1.45mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 118㎎(0.70mmol), 트리에틸아민 0.12㎖(0.87mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 19㎎(0.034mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 554(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.91 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.42 (2H, br), 5.19 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.24-7.81 (11H, m)
실시예 133
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
공정 1: 에틸 [2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-아미노아세테이트의 합성
4-트리플루오로메틸-2-니트로벤조산 5.0g(21mmol)을 THF 200㎖, 트리에틸아민 4.4㎖(31.5mmol)에 용해시키고, 빙냉하에 에틸 클로로포르메이트 2.6㎖(28mmol)을 가하여 15분 동안 교반한다. 생성된 석출물을 흡인 여과에 의해 제거하고, 여과액에 얼음을 한조각과 수소화붕소나트륨 1.6g(42mmol)을 빙냉하에서 가하여, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 1OO㎖에 용해시키고, 메탄설포닐클로라이드 1.96㎖(25.2mmol), 트리에틸아민 4.4㎖(31.5mmol)을 가하여 빙냉하 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄올을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 1OO㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 5.9g(42mmol), 탄산수소나트륨 5.3g(16.1mmol)을 가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.6g(5.2mmol) 수율 25%
H-NMR (CDCl3)δ 1.28 (3H, t), 3.44 (2H, s), 4.18 (2H, s), 4.20 (2H, q), 7.78-7.91 (2H, m), 8.22 (1H, br)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
에틸 [2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-아미노아세테이트 1.6g(5.2mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 0.8㎖(6.3mmol), 트리에틸아민 1.1㎖(7.8mmol)을 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 10㎖, 에탄올 10㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 160㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물 87㎎(0.21mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 50㎎(0.25mmol), 아세트산 0.25㎖(0.42mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 110㎎(0.53mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 42㎎(0.25mmol), 트리에틸아민 0.04㎖(0.42mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.6㎎(0.012mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 554(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.98 (2H, br), 4.09 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.42 (2H, br), 5.21 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.23-7.62 (11H, m)
실시예 134
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-6-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
공정 1: 에틸 (6-메톡시-2-니트로벤질)아미노아세테이트의 합성
1-메톡시-2-메틸-3-니트로벤젠 5.0g(29mmol)을 벤젠 50㎖, 과벤조산 50㎎, N-브로모석신이미드 8g(45mmol)을 가하여, 80℃에서 1일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 8.4g(60mmol), 탄산수소나트륨 5.0g(60mmol)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.6g(21.3mmol) 수율 73%
H-NMR (CDCl3)δ 1.26 (3H, t), 3.79 (3H, s), 3.98 (2H, br), 4.18 (2H, q), 4.20 (2H, s), 7.01 (1H, dd), 7.21-7.28 (2H, m)
공정 2: 에틸 [(2-아미노-6-메톡시벤질)-(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트의 합성
에틸 (6-메톡시-2-니트로벤질)아미노아세테이트 5.6g(21.3mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 3.3㎖(25.5mmol), 트리에틸아민 4.4㎖(32mmol)을 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 520㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여, 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.2g(8.5mmol) 수율 40%
H-NMR (CD3Cl)δ1.25 (3H, t), 3.74 (3H, s), 3.88 (2H, br), 4.16 (2H, q), 4.83 (2H, br), 6.23 (2H, dd), 7.07 (1H, dd), 7.35 (4H, br)
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-6-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
에틸 [(2-아미노-6-메톡시벤질)-(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트의 합성 243㎎(0.65mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 156㎎(0.78mmol), 아세트산 0.074㎖(1.3mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 340㎎(1.6mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 2㎖, 에탄올 10㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 131㎎(0.78mmol), 트리에틸아민 0.19㎖(1.3mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 85㎎(0.17mmol) 수율 27%
MS (ESI, m/z) 516(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.62 (3H, br), 3.84 (2H, br), 4.14 (2H, br), 4.25 (4H, br), 5.14 (2H, br), 5.82 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.23-7.62 (11H, m)
실시예 135
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-6-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-6-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 75㎎(0.15mmol)을 디클로로메탄 1O㎖에 용해시키고, 보란트리브로마이드 1.3㎖를 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 35㎎(0.07mmol) 수율 47%
MS (ESI, m/z) 502(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.84 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.39 (2H, br),5.16 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.09-7.62 (11H, m)
실시예 136
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
공정 1: 에틸 (4-메톡시-2-니트로벤질)아미노아세테이트의 합성
4-메톡시-1-메틸-2-니트로벤젠 5.0g(29mmol)을 벤젠 50㎖, 과벤조산 50㎎, N-브로모석신이미드 8g(45mmol)을 가하여, 80℃에서 1일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 8.4g(60mmol), 탄산수소나트륨 5.0g(60mmol)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.6g(13.7mmol) 수율 46%
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-6-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
에틸 (4-메톡시-2-니트로벤질)아미노아세테이트 3.6g(13.7mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 2.1㎖(16.4mmol), 트리에틸아민 2.9㎖(20.6mmol)을 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 360㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여, 조제물을 수득한다. 수득된 조제물 243㎎(0.65mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 156㎎(0.78mmol), 아세트산 0.074㎖(1.3mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 340㎎(1.6mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 2㎖, 에탄올 10㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 131㎎(0.78mmol), 트리에틸아민 0.19㎖(1.3mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 89㎎(0.17mmol) 수율 27%
MS (ESI, m/z) 516(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.74 (3H, br), 3.94 (2H, br), 4.16 (2H, br), 4.24 (4H, br), 5.16 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.22-7.62 (11H, m)
실시예 137
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 79㎎(0.15mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 보란트리브로마이드 1.0㎖를 가하여, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 65㎎(0.13mmol) 수율 86%
MS (ESI, m/z) 502(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.91 (2H, br), 4.17 (2H, br), 4.23 (4H, br), 5.06 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.21-7.62 (11H, m)
실시예 138
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-이소프로폭시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 22㎎(0.044mmol)을 THF 5㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀 15㎎(0.05mmol), 이소프로필알콜0.004㎖(0.05mmol), 디에틸아조디카복실레이트 25㎎(0.05mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로서 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.1㎎(0.009mmol) 수율 21%
MS (ESI, m/z) 544(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.20 (3H, s), 1.22 (3H, br), 3.94 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.47 (2H, br), 5.13 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.23-7.63 (11H, m)
실시예 139
N-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]디아제핀-8-일]아세트아미드의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 90㎎(0.17mmol)을 t-부틸알콜 5㎖에 용해시키고, 디페닐포스포릴아지드 58㎎(0.21mmol), 트리에틸아민 0.056㎖(0.30mmol)을 가하여 70℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.056㎖(0.30mmol)아세틸클로라이드 0.028㎖을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.5㎎(0.008mmol) 수율 5%
MS (ESI, m/z) 543(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.00(3H, br), 3.98 (2H, br), 4.14 (2H, br), 4.25 (2H, br), 4.41 (2H, br), 5.05 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.21-7.62 (11H, m)
실시예 140
4-(4-클로로벤조일)-1-(4-피페리디닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 150㎎(0.50mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 24㎎(0.60mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-((메탄설포닐옥시)메틸)피페리딘카복실산 t-부틸에스테르 147㎎(0.50mmol)을 가하여, 70℃에서 2일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여, 통상적인 방법에 따라서 처리한다. 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 8㎖에 용해시키고 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 56㎎(0.11mmol) 수율 22%
MS (ESI, m/z) 398(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.24 (2H, br), 1.64 (2H, br), 1.80 (1H, br), 2.77 (2H, br),3.18 (2H, br), 3.70-4.00 (4H, m), 4.40-4.66 (2H, br), 7.00-7.40 (1H, m), 7.45-7.68 (7H, m), 8.15 (1H, br), 8.48 (1H, br)
실시예 141
4-(4-클로로벤조일)-1-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 140에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-피페리디닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 0.08mmol과 파라포름알데히드 5㎎(0.17mmol)을 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고, 아세트산 12㎎(0.20mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 53㎎(0.25mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득한 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 17.7㎎(0.043mmol) 수율 54%
MS (ESI, m/z) 412(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.28 (2H, br), 1.69 (3H, br), 2.68 (3H, s), 2.70-2.88 (2H, m), 3.32 (2H, br), 3.78-3.90 (4H, m), 4.38-4.70 (2H, br), 7.18-7.40 (1H, br), 7.43-7.68 (7H, m), 9.18 (1H, br)
실시예 142
4-(4-클로로벤조일)-1-[(1-이소프로필-4-피페리디닐)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 140에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-피페리디닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 0.08mmol과 아세톤 7㎎(0.12mmol)을 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고, 아세트산 12㎎(0.20mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 53㎎(0.25mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.0㎎(0.002mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 440(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.16 (6H, d), 1.21 (1H, m), 1.35 (2H, br), 1.69-1.88 (3H, br), 2.86 (2H, br), 3.26 (2H, br), 3.75-3.92 (4H, m), 4.40-4.70 (2H, br), 7.18-7.40 (1H, br), 7.43-7.68 (7H, m), 8.82 (1H, br)
실시예 143
4-(4-클로로벤조일)-1-[(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 140에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-피페리디닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 0.08mmol과 사이클로헥사논 12㎎(0.12mmol)을 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고, 아세트산 12㎎(0.20mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 53㎎(0.25mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 14.6㎎(0.030mmol) 수율 38%
MS (ESI, m/z) 480(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.00-1.42 (7H, m), 1.58 (1H, br), 1.62-1.93 (7H, m), 2.89 (2H, br), 3.05 (1H, br), 3.31 (2H, br), 3.78-4.20 (4H, m), 4.40-4.70 (2H, br), 7.18-7.40 (1H, br), 7.43-7.68 (7H, m), 8.82 (1H, br)
실시예 144
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-8-[3-(4-모르폴리닐)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(시아노)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피온산의 합성
메틸 3-[3-아미노-4-(((4-클로로벤조일)에톡시카보닐메틸아미노)메틸)페닐]프로피오네이트 1.02g(2.4mmol), 4-시아노벤즈알데히드 371㎎(2.8mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 아세트산 0.27㎖(4.8mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 1300㎎(6.0mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 1N 수산화나트륨 10㎖, 에탄올 10㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 470㎎(2.8mmol), 트리에틸아민 0.5㎖(3.6mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
수량 750㎎(1.8mmol) 수율 75%
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-8-[3-(4-모르폴리닐)-3-옥소프로필]-1,,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(시아노)벤질)-2,3,4,5테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피온산 40㎎(0.096mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 20㎎(0.12mmol), 트리에틸아민 0.026㎖(0.19mmol), 모르폴린 12㎎(0.12mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 58㎎(0.79mmol)을 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.6㎎(0.005mmol) 수율 5%
MS (ESI, m/z) 614(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.61 (5H, br), 2.81 (2H, br), 3.07-3.44 (8H, m), 3.88-4.12 (6H, br), 4.42 (2H, br), 5.22 (2H, br), 7.37-7.62 (11H, m)
실시예 145
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
공정 1: 에틸 [(5-메톡시-2-니트로벤질)-(4-클로로벤조일)-아미노]아세테이트의 합성
5-메톡시-2-니트로벤조산 3.0g(15.2mmol)을 THF 200㎖, 트리에틸아민 2.7㎖(19.8mmol)에 용해시키고, 빙냉하에 에틸 클로로포르메이트 1.7㎖(17.6mmol)을 가하여 15분 동안 교반한다. 얼음 한 조각과 수소화붕소나트륨 1.1g(30.4mmol)을 빙냉하에 가하여, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 메탄설포닐클로라이드 1.4㎖(18.2mmol), 트리에틸아민 3.2㎖(22.8mmol)를 가하여 빙냉하 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 100㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 3.2g(22.8mmol), 탄산수소나트륨 2.6g(30.4mmol)을 가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 70㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 0.63㎖(4.9mmol), 트리에틸아민 0.86㎖(6.2mmol)을 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.0g(2.5mmol) 수율 16%
H-NMR (CD3Cl)δ1.23 (3H, t), 3.90 (5H, br), 4.12 (2H, br), 5.01-5.12 (2H, m), 7.01-7.47 (7H, m)
공정 2: 에틸 [(2-아미노-5-메톡시벤질)-(4-클로로-벤조일)아미노]아세테이트의 합성
에틸 [(5-메톡시-2-니트로벤질)-(4-클로로-벤조일)아미노]아세테이트 1.0g(2.5mmol)을 에틸 아세테이트 10㎖, 에탄올 10㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 360㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 320㎎(0.85mmol) 수율 34%
H-NMR (CD3Cl)δ1.24 (3H, t), 3.74 (5H, br), 4.18 (2H, br), 4.82 (2H, br), 6.61-6.78 (4H, m), 7.37 (5H, br)
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
에틸 [(2-아미노-5-메톡시벤질)-(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트 320㎎
(0.85mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 205㎎(1.0mmol), 아세트산 0.097㎖(1.7mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 440㎎(2.1mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 169㎎(1.0mmol), 트리에틸아민 0.24㎖
(1.7mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 45㎎(0.087mmol) 수율 10%
MS (ESI, m/z) 516(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.74 (5H, br), 4.11 (2H, br), 4.23 (4H, br), 5.06 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.17-7.62 (11H, m)
실시예 146
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-9-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
공정 1: 에틸 [(3-메톡시-2-니트로벤질)-(4-클로로벤조일)-아미노]아세테이트의 합성
3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 2.5g(13.8mmol)을 에탄올 70㎖, THF 70㎖에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 1.0g(27.6mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 메탄설포닐클로라이드 1.3㎖(16.6mmol), 트리에틸아민 2.9㎖(20.7mmol)를 가하여 빙냉하에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 70㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 2.9g(20.7mmol), 탄산수소나트륨 2.3g(27.6mmol)을 가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 2.0㎖(15.6mmol), 트리에틸아민 2.7㎖(19.5mmol)를 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.8g(4.4mmol) 수율 32%
H-NMR (CD3Cl)δ1.23 (3H, t), 3.90 (5H, br), 4.12 (2H, br), 4.60-4.80 (2H, m), 7.01 (2H, br), 7.38 (5H, m)
공정 2: 에틸 [(2-아미노-3-메톡시벤질)-(4-클로로-벤조일)아미노]아세테이트의 합성
에틸 [(3-메톡시-2-니트로벤질)-(4-클로로-벤조일)아미노]아세테이트 1.8g
(4.4mmol)을 에틸 아세테이트 10㎖, 에탄올 10㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 180㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.1g(2.9mmol) 수율 66%
H-NMR (CD3Cl)δ1.24 (3H, t), 3.85 (5H, br), 4.18 (2H, q), 4.80 (2H, br), 6.63-6.80 (4H, m), 7.36(5H, br)
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-9-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
에틸 [(2-아미노-5-메톡시벤질)-(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트 320㎎(0.85mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 205㎎(1.0mmol), 아세트산 0.097㎖(1.7mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 440㎎(2.1mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 169㎎(1.0mmol), 트리에틸아민 0.24㎖(1.7mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 12㎎(0.023mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 516(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.88 (5H, br), 4.08 (2H, br), 4.23 (4H, br), 5.06 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.22-7.62 (11H, m)
실시예 147
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 35㎎(0.068mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 보란트리브로마이드 1.0㎖를 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 11㎎(0.022mmol) 수율 32%
MS (ESI, m/z) 502(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.78 (2H, br), 4.14 (2H, br), 4.24 (4H, br), 5.04 (2H, br),5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.22-7.60 (11H, m)
실시예 148
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-9-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-9-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 7㎎(0.014mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 보란트리브로마이드 1.0㎖를 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.1㎎(0.002mmol) 수율 15%
MS (ESI, m/z) 502(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.78 (2H, br), 4.08 (2H, br), 4.23 (4H, br), 5.19 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 6.97-7.57 (11H, m)
실시예 149
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-[3-(1-피페라지닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
8-하이드록시프로필-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 24㎎(0.04mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 메탄설포닐클로라이드 0.004㎖(0.05mmol), 트리에틸아민 0.008㎖(0.06mmol)를 가하여 빙냉하 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 8㎎(0.06mmol), t-부틸피페라진카복실레이트 8㎎(0.06mmol)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2㎎(0.023mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 612(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.42-2.63 (4H, br), 3.12-3.58 (10H, m), 3.91 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.23 (4H, br), 5.18 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.24-7.62 (11H, m)
실시예 150
에틸 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일]프로피오네이트 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 130의 공정 1에서 수득된 조제물 150㎎을 4N 염산디옥산 용액 5㎖,에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 17㎎(0.24mmol)을 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.8㎎(0.009mmol) 수율 4%
MS (ESI, m/z) 572(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.13(3H, t), 2.82 (2H, br), 3.01 (3H, s), 3.03 (2H, br), 3.78-4.04 (6H, m), 4.42 (4H, br), 5.12 (2H, br), 7.03-7.67 (11H, m)
실시예 151
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-6-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-6-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 30㎎(0.06mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.016㎖(0.12mmol), 무수트리플루오로메탄술폰산 0.012㎖(0.07mmol)를 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 DMF 5㎖에 용해시키고, 아세트산팔라듐 3㎎(0.01mmol), 트리페닐호스핀 8㎎(0.03mmol), 트리에틸아민 0.010㎖(0.07mmol), 벤질알콜 0.01㎖(0.07mmol)를 가하여 110℃에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물과 벤질 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-6-카복실산을 수득한다.(NMR 데이터 없음.)
수량 3㎎(0.004mmol) 수율 7%
MS (ESI, m/z) 634(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.89 (2H, br), 4.10 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.54 (2H, br), 5.17 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.24-7.83 (11H, m)
실시예 152
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-6-카복실산의 합성
실시예 151에서 수득된 벤질 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-6-카복실레이트를 1N 수산화나트륨 1㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.1㎎(0.002mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 530(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.98 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.83 (2H, br), 5.18 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.22-7.65 (11H, m)
실시예 153
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일카보닐)벤질]-8-[3-옥소-3-(4-티오모르폴리닐)-프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트)의 합성
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(시아노)-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피온산 80㎎(0.192mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 40㎎(0.24mmol), 트리에틸아민 0.052㎖(0.38mmol), 티오모르폴린 24㎎(0.24mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 58㎎(0.79mmol)을 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.2㎎(0.008mmol) 수율 4%
MS (ESI, m/z) 630(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.61-2.86 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.41-4.03 (14H, m), 4.42 (2H, br), 5.13 (2H, br), 7.00-7.62 (11H, m)
실시예 154
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-8-[3-옥소-3-(1-피페라지닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(시아노)-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일]프로피온산 120㎎(0.288mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 60㎎(0.36mmol), 트리에틸아민 0.078㎖(0.57mmol), t-부틸피페라진카복실레이트 67㎎(0.36mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 58㎎(0.79mmol)을 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 11㎎(0.013mmol) 수율 5%
MS (ESI, m/z) 613(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.61-2.86 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.12 (4H, br), 3.51-3.63 (6H, m), 3.83-4.09 (4H, br), 4.24 (2H, br), 5.13 (2H, br), 7.40-7.62 (11H, m)
실시예 155
4-(4-클로로벤조일)-1-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 140에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-피페리디닐-메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트) 15㎎(0.029mmol)을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 120㎎(1.7mmol), 트리에틸아민 0.50㎖(3.6mmol)를 가하여, 80℃에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.21㎎(0.009mmol) 수율 32%
MS (ESI, m/z) 439(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.10-1.30 (2H, m), 1.62 (2H, br), 1.90 (1H, br), 2.20 (3H, s), 2.90-3.18 (2H, m), 3.85-4.00 (6H, m), 4.40-4.70 (2H, br), 7.18-7.38 (1H, br), 7.43-7.65 (7H, m), 8.40 (1H, s), 9.00 (1H, s)
실시예 156
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-((사이클로헥실-1-피페라지닐)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 126의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-클로로메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 35㎎(0.078mmol)을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 40㎎(0.30mmol), 1-피페라진카복실산 t-부틸에스테르 37㎎(0.2mmol)을 가하여, 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 용액을 여과한 후, 이의 여과액을 농축 건조하여 조제물을 수득한다. 조제물을 4N 염산디옥산에용해시키고 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득한다.
수득된 조제물 9㎎(0.015mmol)과 사이클로헥사논 15㎎(0.15mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 아세트산 10㎎(0.17mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 53㎎(0.25mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.3㎎(0.0016mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 571(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.00-1.40 (5H, m), 1.58 (1H, br), 1.78 (2H, br), 1.96 (2H, br), 2.30-2.42 (1H, m), 2.88-3.20 (6H, m), 3.30-3.70 (4H, m), 3.85-4.18 (2H, m), 4.40 (2H, m), 5.08 (2H, br), 7.15-7.62 (12H, m)
실시예 157
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-((메틸(2-(1-피롤리디닐)에틸)아미노)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 126의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-클로로메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 17㎎(0.039mmol)을 아세토니트릴 4㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 20㎎(0.15mmol), 2-(메틸아미노)에탄올7.5㎎(0.1mmol)을 가하여, 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 용액을 여과한 후, 이의 여과액을 농축 건조하여 조제물을 수득한다. 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.08㎖(0.58mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.03㎖(0.39mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 40㎎(0.30mmol), 피롤리딘 20㎎(0.28mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.6㎎(0.0073mmol) 수율 19%
MS (ESI, m/z) 531(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.91 (4H, br), 2.49 (3H, s), 3.00-3.70, (10H, m), 3.83-4.15 (2H, br), 4.40 (2H, br), 5.11 (2H, br), 7.10-7.62 (12H, m)
실시예 158
4-(4-클로로벤조일)-1-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 140에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-피페리디닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)을 알칼리로 처리하여, 트리플루오로아세트산 프리로 한다. 수득된 유상물 35㎎(0.088mmol)과 사이클로펜타논 22㎎(0.26mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 아세트산 11㎎(0.18mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 53㎎(0.25mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 40㎎(0.069mmol) 수율 78%
MS (ESI, m/z) 466(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.20-1.40 (1H, m), 1.43-2.03 (12H, m), 2.80 (2H, br), 3.18 (1H, br), 3.39 (2H, br), 3.78-4.70 (6H, br), 7.18-7.40 (1H, br), 7.43-7.68 (7H, m), 9.08 (1H, br)
실시예 159
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-에틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 125의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-시아노벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 38㎎(0.091mmol)을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-에틸에틸렌디아민 20㎎(0.23mmol)을 가하여, 65℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 55㎎(0.91mmol) 수율 100%
MS (ESI, m/z) 487(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.16 (3H, t,), 3.33 (2H, q), 3.70-4.15 (6H, m), 4.50 (2H, br), 5.20 (2H, br), 7.13-7.77 (12H, m)
실시예 160
4-(4-클로로벤조일)-1-[(1'-메틸-1,4'-bi피페리딘-4-일)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 140과 동일한 조작으로 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-피페리디닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 하이드로클로라이드 30㎎(0.07mmol)과 1-메틸-4-피페리돈 20㎎(0.18mmol)을 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고, 아세트산 10㎎(0.17mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 53㎎(0.25mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.8㎎(0.008mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 495(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.38 (2H, m), 1.60-1.90 (7H, m), 2.17 (2H, br), 2.73 (3H, s), 2.93 (2H, br), 3.13-3.60 (5H, m), 3.78-4.10 (4H, m), 4.40-4.70 (2H, br), 7.18- 7.68 (8H, m)
실시예 161
1-(1,4'-비피페리딘-4-일메틸)-4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 140과 동일한 조작으로 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-피페리디닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 하이드로클로라이드 70㎎(0.16mmol)과 4-옥소-1-피페리딘카복실산 t-부틸에스테르 113㎎(0.57mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 아세트산 20㎎(0.34mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 106㎎(0.50mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 4N 염산디옥산에 용해시키고 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.5㎎(0.006mmol) 수율 4%
MS (ESI, m/z) 481(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.38 (2H, m), 1.60-1.90 (7H, m), 2.15 (2H, br), 2.80-2.98 (5H, br), 3.08-3.40 (2H, br), 3.78-4.03 (4H, m), 4.38-4.70 (2H, br), 7.18-7.65 (8H, m),8.53 (1H, br), 8.81 (1H, br), 9.60 (1H, br)
실시예 162
4-(4-클로로벤조일)-1-[(1-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4-피페리디닐)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 140과 동일한 조작으로 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-피페리디닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 하이드로클로라이드 70㎎(0.16mmol)과 2-메틸티오-2-이미다졸린 78㎎(0.32mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.5㎖(3.6mmol)를 가하여, 80℃에서 하룻밤 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작을 실시하여, 백색 고체 123㎎을 수득한다. 수득된 개체의 70㎎을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 13㎎(0.33mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 요오드화메틸 15㎎(0.11mmol)을 가하여, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.2㎎(0.003mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 480(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.22 (2H, br), 1.60 (2H, br), 1.91 (1H, br), 2.82-3.10 (5H, m), 3.30-3.75 (6H, m), 3.78-4.00 (4H, br), 4.58 (2H, br), 7.18- 7.65 (8H,m),8.37 (1H, br)
실시예 163
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
에틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트 36㎎(0.16mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 0℃에서 0.95M 수소화리튬디이소부틸알루미늄 n-헥산 용액 0.49㎖(0.47mmol)를 가하여 30분 동안 교반한다. 메탄올 0.2㎖와 물 0.2㎖를 가하여 밤새 교반한다. 반응 용액을 여과하여, 여과액을 농축하여 조제물을 수득한다. 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.05㎖(0.36mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.02㎖(0.23mmol)를 가하여, 5시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 54㎎
(0.18mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 7㎎(0.18mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 상기 수득된 조제물을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 12㎎(0.021mmol) 수율 12%
MS (ESI, m/z) 471(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.50-4.20 (5H, m), 4.51 (2H, br), 5.22 (2H, br), 7.18-7.65 (10H, m), 7.68-7.81 (4H, m)
실시예 164
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-8-(메탄설포닐아미노프로필)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
8-(아미노프로필)-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 12㎎(0.018mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 메탄설포닐클로라이드 0.004㎖(0.05mmol), 트리에틸아민 0.008㎖(0.06mmol)를 가하여 빙냉하 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.7㎎(0.009mmol) 수율 51%
MS (ESI, m/z) 621(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.78 (2H, br), 2.54 (2H, br), 2.86 (3H, s), 2.89 (2H, br), 3.94 (2H, br), 4.17 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.41 (2H, br), 5.16 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.91 (1H, br), 6.98-7.62 (11H, m)
실시예 165
4-(4-클로로벤조일)-8-[3-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-옥소프로필]-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-8-[3-옥소-3-(1-피페라지닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트 10㎎(0.012mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 이소프로필알콜 5㎎, 아세트산 0.005㎖(0.09mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 24㎎(0.12mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.4㎎(0.004mmol) 수율 33%
MS (ESI, m/z) 655(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2.63-2.99 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.26-3,38 (4H, m), 3.81-4.16 (9H, m), 4.43 (4H, br), 5.11 (2H, br), 7.19-7.63 (11H, m)
실시예 166
3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]디아제핀-6-일]프로피온산의 합성
공정 1: 에틸 (6-브로모-2-니트로벤질)아미노아세테이트의 합성
6-브로모-2-메틸-1-니트로벤젠 5.0g(23mmol)을 벤젠 50㎖, 과벤조산 100㎎,N-브로모석신이미드 4.9g(27.7mmol)을 가하여, 80℃에서 2일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 6.4g(46mmol), 탄산수소나트륨 5.8g(69mmol)을 가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 당음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.1g(16.8mmol) 수율 73%
공정 2: 메틸 3-[4-(((4-클로로벤조일)-(2-에톡시-2-oxo에틸)아미노)메틸-3-니트로페닐)-2-프로피오네이트의 합성
에틸 (6-브로모-2-니트로벤질)아미노아세테이트 5.1g(16.8mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 2.4㎖(19.3mmol), 트리에틸아민 3.6㎖(25.2mmol)를 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 DMF 50㎖에 용해시키고, 아세트산팔라듐 171㎎(0.75mmol), 아크릴산메틸 2.1㎖(22mmol), 트리페닐포스핀 292㎎(1.5mmol), 트리에틸아민 3.0㎖(9.24mmol)를 가하여 100℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.0g(6.5mmol) 수율 39%
H-NMR (CDCl3)δ1.25 (3H, t), 3.67 (3H, s), 3.79 (2H, br), 4.12 (2H, dd), 5.01 (2H, br), 6.38 (1H, br), 7.22-7.80 (8H, m)
공정 3: 3-[4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-(4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-[e][1,4]디아제핀-6-일]프로피온산의 합성
메틸 3-[4-(((4-클로로벤조일)-(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)메틸-3-니트로페닐)-2-프로피오네이트 3.0g(6.5mmol)을 에틸 아세테이트 100㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 300㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물 432㎎(1.0mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 241㎎(1.2mmol), 아세트산 0.115㎖(2.0mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 550㎎(2.5mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 169㎎(1.0mmol), 트리에틸아민 0.28㎖(2.9mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 49㎎(0.088mmol) 수율 9%
MS (ESI, m/z) 558(MH+)
실시예 167
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-시아노메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 60㎎(0.20mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 10㎎(0.25mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-시아노메틸벤질브로마이드 60㎎(0.29mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 32㎎(0.074mmol) 수율 37%
MS (ESI, m/z) 430(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ3.98 (2H, br), 4.53 (2H, br), 5.09 (4H, br), 7.22-7.48 (12H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-[4-((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-시아노메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 32.4㎎(0.075mmol)을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 30㎎(0.40mmol)을 가하여, 70℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 10㎎(0.017mmol) 수율 23%
MS (ESI, m/z) 487(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.99 (3H, s), 3.60-4.18 (8H, m), 4.43 (2H, br), 5.09 (2H, br), 7.10-7.66 (12H, m), 9.85 (1H, s)
실시예 168
4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-메틸-4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 150㎎(0.50mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 24㎎(0.60mmol)을 가하여,실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-(2-((메틸설포닐)옥시)에틸)-1-피페리딘카복실산 t-부틸에스테르 184㎎(0.60mmol)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 10㎖에 용해시키고 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 179㎎(0.043mmol) 수율 86%
MS (ESI, m/z) 412(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ1.08-73 (7H, m), 2.55 (2H, br), 3.06 (2H, br), 3.82-4.15 (4H, m), 4.30-4.78 (2H, br), 7.25-7.65 (9H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-메틸-4-피페리디닐)-에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(4-피페리디닐)-에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.073mmol)과 파라포름알데히드 11㎎(0.37mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 아세트산 10㎎(0.17mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 50㎎(0.24mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 16.4㎎(0.030mmol) 수율 41%
MS (ESI, m/z) 426(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ0.98-1.48 (4H, m), 1.59 (1H, m), 1.83 (2H, br), 2.70 (3H, s), 2.81 (2H, br), 3.35 (2H, br), 3.76-4.60 (6H, m), 7.18-7.64 (8H, m), 9.29 (1H, br)
실시예 169
4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-이소프로필-4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 168의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(4-피페리디닐)-에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.073mmol)과 아세톤 130㎎(4.6mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 아세트산 10㎎(0.17mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 50㎎(0.24mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 18.7㎎(0.033mmol) 수율 45%
MS (ESI, m/z) 454(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.20 (6H, d), 1.21-1.54 (5H, m), 1.86 (2H, m), 2.84 (2H, br), 3.32 (2H, br), 3.39 (1H, br), 3.60-4.00 (4H, m), 4.38-4.62 (2H, br), 7.18-7.62 (8H, m), 8.88 (1H, br)
실시예 170
4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 168의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(4-피페리디닐)-에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.073mmol)과 사이클로펜타논 31㎎(0.37mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 아세트산 10㎎(0.17mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 50㎎(0.24mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 18.7㎎(0.031mmol) 수율 42%
MS (ESI, m/z) 480(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.20-2.05 (15H, m), 2.82 (2H, br), 3.43 (3H, m), 3.50-4.00 (4H, m), 4.38-4.62 (2H, br), 7.18-7.62 (8H, m), 9.08 (1H, br)
실시예 171
4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-사이클로헥실-4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 168의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(4-피페리디닐)-에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.073mmol)과 사이클로헥사논 36㎎(0.37mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 아세트산 10㎎(0.17mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 50㎎(0.24mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 25.9㎎(0.042mmol) 수율 58%
MS (ESI, m/z) 494(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.02-1.64 (9H, m), 1.73-2.03 (8H, m), 2.87 (2H, br), 3.08 (1H, m), 3.35 (2H, br), 3.50-4.00 (4H, m), 4.39-4.63 (2H, br), 7.18-7.63 (8H, m), 8.88 (1H, br)
실시예 172
4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1'-메틸-1,4'-비피페리딘-4-일)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 168의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(4-피페리디닐)-에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.073mmol)과 1-메틸-4-피페리디논 42㎎(0.37mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 아세트산 10㎎(0.17mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 50㎎(0.24mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 15.9㎎(0.022mmol) 수율 30%
MS (ESI, m/z) 509(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.20-1.60 (6H, m), 1.64-1.95 (5H, m), 2.24 (2H, br), 2.75 (3H. s), 2.78-3.05 (4H, br), 3.20-4.00 (7H, m), 4.39-4.61 (2H, br), 7.20-7.63 (8H, m), 9.53 (1H, br), 9.82 (1H, br)
실시예 173
4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][[1,4]디아제핀-2-온 100㎎(0.33mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 14㎎(0.35mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-((2-메탄설포닐옥시)에틸)벤조니트릴 153㎎(0.68mmol)을 가하여 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 유상물을 수득한다. 수득된 유상물을 4N 염산디옥산 용액 3㎖, 에탄올 0.7㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 20㎎(0.27mmol)을 가하여, 70℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.7㎎(0.078mmol) 수율 2%
MS (ESI, m/z) 487(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.90-3.08 (5H, m), 3.30-3.60 (4H. m), 3.70-4.10 (4H, m), 4.21 (2H, br), 7.12-7.60 (12H, m)
실시예 174
4-(4-클로로벤조일)-7-시아노-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
공정 1: 에틸 (5-시아노-2-니트로벤질)아미노아세테이트의 합성
3-메틸-4-니트로벤조니트릴 4.0g(24.6mmol)을 벤젠 100㎖, 과벤조산 100㎎, N-브로모석신이미드 5.3g(29mmol)을 가하여, 2일 동안 가열 환류시킨다. 과벤조산 100㎎, N-브로모석신이미드 4.0g(22.5mmol)을 가하여, 2일 동안 가열 환류시킨다. 또한, 과벤조산 100㎎, N-브로모석신이미드 4.0g(22.5mmol)을 가하여, 2일 동안 가열 환류시킨다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 6.9g(49.2mmol), 탄산수소나트륨 6.2g(73.8mmol)을 가하여, 70℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 1N 염산으로 세정하여, 수득된 수층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 건조후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.5g(9.6mmol) 수율 38%
H-NMR (CDCl3)δ 1.28 (3H, t), 3.42 (2H, s), 4.13 (2H, s), 4.21 (2H, q), 7.72 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, s)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-(5-시아노-2-((4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질)아미노)벤질)아미노]아세테이트의 합성
에틸 (5-시아노-2-니트로벤질)아미노아세테이트 5.1g(16.8mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 2.4㎖(19.3mmol), 트리에틸아민 3.6㎖(25.2mmol)를 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 에틸 아세테이트 30㎖, THF 30㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 300㎎을 가하여, 수소 존재하에, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물 1.4g(3.8mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 834㎎(4.2mmol), 아세트산 0.43㎖(7.6mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 2.0g(9.5mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 600㎎(1.08mmol) 수율 28%
H-NMR (CDCl3)δ1.22 (3H, t), 3.50-3.87 (2H, m), 4.03-4.21 (6H, m), 4.48 (4H, br), 5.72 (1H, br), 5.91 (4H, br), 7.23-7.77 (11H, m)
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-7-시아노-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
에틸 4-(4-클로로벤조일)-(5-시아노-2-((4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질)아미노)벤질)아미노]아세테이트 600㎎(1.08mmol)을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 220㎎(1.3mmol), 트리에틸아민 0.23㎖(1.6mmol)를 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 7.4㎎(0.015mmol) 수율 1%
MS (ESI, m/z) 511(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.95 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.24 (2H, br), 4.48 (2H, br), 5.19 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.90 (1H, br), 7.26-8.08 (11H, m)
실시예 175
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-7-카복시아미드의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-7-카복실산 780㎎(1.47mmol)을 THF 10㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.32㎖(2.2mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.17㎖(1.75mmol)를 가하여, 30분 동안 교반한 다음, 암모니아수 10㎖를 가하여, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 72㎎(0.136mmol) 수율 9%
MS (ESI, m/z) 529(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.95 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.48 (2H, br), 5.19 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.90 (1H, br), 7.26-8.08 (11H, m)
실시예 176
4-(4-클로로벤조일)-1-[3-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-(3-시아노벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][[1,4]디아제핀-2-온 150㎎(0.50mmol)을 DMF 6㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 24㎎(0.60mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3-시아노벤질브로마이드 137㎎(0.70mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 204㎎(0.49mmol) 수율 98%
MS (ESI, m/z) 416(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ4.01 (2H, br), 4.10-4.60 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.25-7.62 (12H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[3-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(3-시아노벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 82㎎(0.18mmol)을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 6㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 80㎎(1.08mmol)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 44㎎(0.074mmol) 수율 42%
MS (ESI, m/z) 473(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.90 (3H, s), 3.70-4.10 (6H, m), 4.48 (2H, br), 5.18 (2H, br), 7.10-7.67 (12H, m)
실시예 177
4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온의 합성
실시예 168의 공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(4-피페리디닐)-에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.073mmol)과 2-메틸티오-2-이미다졸린 178㎎(0.73mmol)을 메탄올 7㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.2㎖(1.4mmol)를 가하여, 70℃에서 하룻밤 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 옥타도데실 그룹 화학 결합형 실리카 겔을 충전제로 하는 역상 고속 액체 크로마토그래피로 처리하여, 트리플루오로아세트산을 0.1% 함유하는(v/v), 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출한다. 아세토니트릴을 증류 제거하고나서 디클로로메탄으로 추출하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 9.7㎎(0.020mmol) 수율 28%
MS (ESI, m/z) 480(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ1.05-1.78 (7H, m), 2.40-2.88 (6H, m), 3.80-4.00 (6H, m), 4.38-4.72 (2H, br), 7.28-7.58 (9H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 9.7㎎(0.02mol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 요오드화메틸 2.8㎎(0.02mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 0.72㎎(0.0012mmol) 수율 58%
MS (ESI, m/z) 494(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.08-1.25 (2H, m), 1.30-1.50 (5H, m), 1.70 (2H, br), 2.82-3.08 (5H, m), 3.10-3.72 (4H, m), 3.78-4.00 (4H, br), 4.40-4.60 (2H, br), 7.18- 7.63 (8H, m), 8.38 (1H, s)
실시예 178
4-(4-클로로벤조일)-1-[2-(1-(1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움-2-일)-4-피페리디닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 177과 동일한 조작에 의해 수득된다.
수량 0.72㎎(0.0012mmol) 수율 58%
MS (ESI, m/z) 508(M+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.18 (2H, m), 1.44 (3H, m), 1.72 (2H, br), 2.91 (6H, s), 3.14 (4H, br), 3.62 (4H, s), 3.70-4.00 (4H, m), 4.38-4.60 (2H, br), 7.18- 7.63 (8H, m)
실시예 179
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(메틸-2-(4-피리디닐)-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-메틸-2-(4-피리디닐)-1,3-티아졸-5-카복실산 111㎎(0.5mmol)을 THF 8㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.2㎖(1.4mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.1㎖(1.0mmol)를 가하여 30분 동안 교반한 다음, 얼음을 한 조각과 수소화붕소나트륨을 50㎎(1.4mmol)을 가하여, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 8㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.03㎖(0.22mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.01㎖(0.13mmol)를 가하여 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 15㎎(0.05mmol)을 DMF 3㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 2㎎(0.05mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 상기 수득된 조제물을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.2㎎(0.002mmol) 수율 4%
MS (ESI, m/z) 489(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 2.30 (3H, s), 3.80-4.08 (2H, br), 4.20-4.40 (2H, br), 5.32 (2H, br), 7.10-7.62 (7H, m), 7.70 (1H, d), 7.83 (2H, d), 8.67 (2H, d)
실시예 180
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(4-피리디닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-피리디닐)벤조산 100㎎(0.5mmol)을 THF 8㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.2㎖(1.4mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.1㎖(1.0mmol)를 가하여 30분 동안 교반한 다음, 얼음을 한 조각과 수소화붕소나트륨을 50㎎(1.4mmol)을 가하여, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 8㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.03㎖(0.22mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.01㎖(0.13mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.10mmol)을 DMF 3㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 4㎎(0.10mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 상기 수득된 조제물을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.3㎎(0.016mmol) 수율 16%
MS (ESI, m/z) 468(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.80-4.15 (2H, br), 4.49 (2H, br), 5.19 (2H, br), 7.08-7.62 (10H, m), 7.87 (2H, d), 8.08 (2H, d), 8.79 (2H, d)
실시예 181
4-(4-클로로벤조일)-1-[(5-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)-2-피리디닐)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 2-브로모메틸-5-시아노피리딘의 합성
5-시아노-2-메틸피리딘 0.3g(2.5mmol)을 벤젠 15㎖에 용해시키고, 과벤조산 10㎎, N-브로모석신이미드 0.49g(2.8mmol)을 가하여, 75℃에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수량 0.21g(1.07mmol) 수율 43%
H-NMR (CDCl3)δ4.56 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 8.84 (1H, d)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[(5-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)-2-피리디닐)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e]][1,4]디아제핀-2-온 100㎎(0.33mmol)을 DMF 8㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 14㎎(0.35mmol)을 가하여,실온에서 30분 동안 교반한 다음, 공정 1에서 수득된 2-브로모메틸-5-시아노피리딘 100㎎(0.51mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 6㎖, 에탄올 1.5㎖에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 고체를 수득한다. 수득된 개체를 THF 2㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 0.2㎖를 가하여 2일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 피롤린 5㎎(0.072mmol), WSC 염산염 60㎎(0.31mmol), 트리에틸아민 0.15㎖(1.08mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.6㎎(0.009mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 487(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.83-4.12 (2H, m), 4.19 (2H, br), 4.26 (2H, br), 4.57-4.77 (2H, m), 5.20 (2H, br), 5.83 (1H, br), 5.92 (1H, br), 7.18-7.64 (10H, m), 7.94 (1H, dd), 8.65 (1H, s)
실시예 182
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 125에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e]][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 20㎎(0.034mmol)을 DMF 3㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 3㎎(0.075mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 요오드화메틸 30㎎(0.21mmol)을 가하여, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 13.2㎎(0.022mmol) 수율 64%
MS (ESI, m/z) 487(M+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.83 (6H, s), 3.86-4.13 (6H, m), 4.38-4.59 (2H, br), 4.18 (2H, br), 7.15-7.64 (12H, m)
실시예 183
4-(4-클로로벤조일)-1-[3-(1-피롤리디닐메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-(3-메톡시카보닐벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 150㎎(0.50mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 24㎎(0.60mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3-(브로모메틸)벤조산메틸에스테르160㎎(0.70mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수량 210㎎(0.47mmol) 수율 94%
MS (ESI, m/z) 449(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ3,89 (3H, s), 3.98-4.62 (4H, m), 5.14 (2H, s), 7.25-7.50 (10H, m), 7.83-7.95 (2H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-(3-클로로메틸벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(3-메톡시카보닐벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 145㎎(0.32mmol)을 THF 3㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 1.6㎖를 가하여 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 THF 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.1㎖(0.7mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.05㎖(0.5mmol)를 가하여 30분 동안 교반한 다음, 얼음 한 조각과 수소화붕소나트륨을 50㎎(1.4mmol)을 가하여, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 8㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.03㎖(0.22mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.01㎖(0.13mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물을 수득한다.
수량 47.1㎎(0.11mmol) 수율 34%
MS (ESI, m/z) 439(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ3,99 (2H, br), 4.21 (1H, m), , 4.52 (2H, s), 4.56 (1H, br), 5.09 (2H, s), 7.18-7.50 (12H, m)
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-1-[3-(1-피롤리디닐메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 2에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(3-클로로메틸-벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 23㎎(0.052mmol)을 아세토니트릴 4㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 20㎎(0.15mmol), 피롤리딘 7.0㎎(0.1mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 20.8㎎(0.035mmol) 수율 68%
MS (ESI, m/z) 474(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.82 (2H, br), 1.98 (2H, br), 3.00 (2H, br), 3.20 (2H, br), 3.86-4.12 (2H, br), 4.22-4.50 (4H, m), 5.13 (2H, br), 7.10-7.72 (12H, m), 9.93 (1H, br)
실시예 184
4-(4-클로로벤조일)-1-[3-(((2-메틸(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 183의 공정 2에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(3-클로로메틸-벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 23㎎(0.052mmol)을 아세토니트릴 4㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 20㎎(0.15mmol), N,N,N'트리메틸에틸렌디아민 10㎎(0.098mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 9.2㎎(0.013mmol) 수율 25%
MS (ESI, m/z) 505(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.38 (2H, br), 2.48 (6H, s), 2.76 (3H, s), 3.38 (2H, br), 3.50-4.20 (4H, m), 4.40 (2H, br), 5.12 (2H, br), 7.08-7.62 (12H, m)
실시예 185
4-(4-클로로벤조일)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-(2-프로피닐)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 50㎎(0.17mmol)을 DMF 4㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 7㎎(0.18mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3-브로모프로핀 30㎎(0.25mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수량 57㎎(0.13mmol) 수율 76%
MS (ESI, m/z) 339(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ2.23 (1H, t), 3.85-4.23 (2H, m), 4.40-4.80 (4H, m), 6.95-7.58 (8H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(2-프로피닐)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 57㎎(0.13mmol)과 (3-요오드-피리딘-4-일)카바민산 t-부틸에스테르 50㎎(0.16mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로리드 5.6㎎(0.08mmol), 요오드화구리 1㎎(0.005mmol), 트리에틸아민 0.09㎖(0.64mmol)를 가하여 100℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응액을 50℃까지 저하시킨 후, DBU 0.05㎖(0.32mmol)를 가하여, 50℃에서 30분, 또한 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.5㎖를 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 15.5㎎(0.028mmol) 수율 22%
MS (ESI, m/z) 431(MH+)
H-NMR ((DMSO-d6)δ3.80-4.20 (2H, m), 4.30-4.65 (2H, m), 5.37 (2H, br), 6.87 (1H, s), 7.10-7.70 (9H, m), 7.86 (1H, d), 8.35 (1H, d), 9.11 (1H, s)
실시예 188
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-(1H-테트라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-7-시아노-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 26㎎(0.051mmol)을 톨루엔 10㎖에 용해시키고, 트리부틸틴아지드 0.032㎖(0.11mmol)를 가하여, 100℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.8㎎(0.003mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 553(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.98 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.22 (2H, br), 4.58 (2H, br), 5.19 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.90 (1H, br), 7.26-8.16 (11H, m)
실시예 189
4-(4-클로로벤조일)-7-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-7-시아노-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 26㎎(0.051mmol)을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 에틸렌디아민 0.050㎖를 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.1㎎(0.003mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 553(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.23 (4H, br), 3.96 (2H, br), 4.11 (2H, br), 4.22 (2H, br), 4.58 (2H, br), 5.22 (2H, br), 5.80 (1H, br), 5.95 (1H, br), 7.26-8.12 (12H, m)
실시예 190
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-7-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-7-시아노-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 26㎎(0.051mmol)을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 0.050㎖를 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.4㎎(0.006mmol) 수율 13%
MS (ESI, m/z) 567(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.08 (4H, br), 3.80-4.24 (9H, m), 4.59 (2H, br), 5.22 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.96 (1H, br), 7.26-8.12 (11H, m)
실시예 191
4-(4-클로로벤조일)-1-[(5-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2-피리디닐)메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 100㎎(0.33mmol)을 DMF 8㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 14㎎(0.35mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 실시예 181의 공정 1에서 수득된 2-브로모메틸5-시아노피리딘 100㎎(0.51mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물 160㎎을 수득한다. 수득된 조제물 중 31㎎을 4N 염산디옥산 용액 3㎖, 에탄올 0.6㎖에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 40㎎(0.54mmol)을 가하여, 65℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다
수량 1.8㎎(0.0031mmol) 수율 5%
MS (ESI, m/z) 474(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.03 (3H, s), 3.84-4.14 (6H, m), 4.60-4.80 (2H, br), 5.29 (2H, br), 7.15-7.78 (9H, m), 8.06 (1H, dd), 8.75 (1H, s)
실시예 192
4-(4-클로로벤조일)-8-시아노-1-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 1.8g(3.5mmol)을 THF 10㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.73㎖(5.3mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.40㎖(4.1mmol)를 가하여, 30분 동안 교반한 다음, 암모니아수 10㎖를 가하고, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 1.35g(2.63mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, (메톡시카보닐술파모일)트리에틸암모늄하이드록사이드 760㎎(3.19mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 380㎎(0.74mmol) 수율 28%
MS (ESI, m/z) 513(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.68-1.91 (4H, m), 3.22-3.42 (4H, m), 3.96 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.17 (2H, br), 7.22-8.06 (11H, m)
실시예 193
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-8-(1H-테트라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
4-(4-클로로벤조일)-8-시아노-1-[4-(피롤리디닐카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.059mmol)을 톨루엔 2㎖에 용해시키고, 트리부틸틴아지드 0.032㎖(0.11mmol)를 가하여, 120℃에서 6시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.5㎎(0.012mmol) 수율 20%
MS (ESI, m/z) 555(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.68-1.91 (4H, m), 3.22-3.36 (4H, m), 3.92 (2H, br), 4.44(2H, br), 5.15 (2H, br), 7.22-7.80 (11H, m)
실시예 194
4-(4-클로로벤조일)-8-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-8-시아노-1-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 60㎎(0.118mmol)을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 에틸렌디아민 0.050㎖를 가하여, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.5㎎(0.006mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 556(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.68-1.91 (4H, m), 3.22-3.36 (4H, m), 4.03 (2H, br), 4.48 (2H, br), 5.18 (2H, br), 7.26-8.12 (11H, m)
실시예 195
4-(4-클로로벤조일)-N'-하이드록시-2-옥소-1-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복시아미드 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-8-시아노-1-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 50㎎(0.098mmol)을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.040㎖(0.294mmol), 하이드록실아민 8㎎(0.196mmol)을 가하여, 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.1㎎(0.006mmol) 수율 6%
MS (ESI, m/z) 546(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.68-1.91 (4H, m), 3.22-3.36 (4H, m), 3.92 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.15 (2H, br), 7.22-7.80 (11H, m)
실시예 196
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: t-부틸 (3-에톡시카보닐-4-일)카바메이트의 합성
t-부틸 (3-요오도-피리딘-4-일)카바메이트 0.5g(1.55mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.7㎖(5.1mmol), 에탄올 0.7㎖, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로리드 55㎎(0.8mmol)을 가하여, 일산화탄소 존재하에, 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물을 수득한다.
수량 0.41g(1.54mmol) 수율 99%
MS (ESI, m/z) 267(MH+)
H-NMR (CD3Cl)δ1.40 (3H, t), 1.51 (9H, s), 4.39 (2H, q), 8.31 (1H, d), 8.51 (1H, d), 9.08 (1H, d)
공정 2: t-부틸 (3-하이드록시메틸-4-일)카바메이트의 합성
공정 1에서 수득된 t-부틸 (3-에톡시카보닐-4-일)카바메이트 0.26g(0.98mmol)을 디에틸에테르 20㎖에 용해시키고, -10℃에서 수소화리튬알루미늄 110㎎(2.9mmol)을 가하여 30분 동안 교반한다. 소량의 물과 황산나트륨을 가하여, 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 여과한다. 여과액을 농축 건고(乾固)하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 0.21g(0.94mmol) 수율 96%
H-NMR (CD3Cl)δ1.52 (9H, s), 4.66 (2H, s), 7.94 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.29 (1H, d)
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-2-온의 합성
공정 2에서 수득된 t-부틸 (3-하이드록시메틸-4-일)카바메이트 0.21g(0.94mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.2㎖(1.4mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.1㎖(1.3mmol)를 가하여, 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물과 글리신에틸에스테르 염산염 252㎎(1.8mmol)을 에탄올 15㎖에 용해시키고, 탄산수소나트륨 190㎎(2.3mmol)을 가하여 80℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 디클로로메탄을 가하여 여과한다. 여과액에 4-클로로벤조일클로라이드 0.2㎖(1.5mmol), 트리에틸아민 0.4㎖(2.9mmol)를 가하여, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제한다. 수득된 조제물을 THF 1㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 0.4㎖를 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여, 4N 염산디옥산 5㎖를 가하여 6시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 8㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 100㎎(0.59mmol), 트리에틸아민 0.2㎖(1.4mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 28㎎(0.093mmol) 수율 27%
MS (ESI, m/z) 302(MH+)
H-NMR (CD3OD)δ3.16-3.27 (2H, m), 4.72 (2H, br), 7.30-7.52 (5H, m), 8.52 (2H, br), 8.78 (1H, br)
공정 4: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,4] 디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 3에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-2-온 14㎎(0.047mmol)을 DMF 3㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 4㎎(0.1mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질 클로라이드 13㎎(0.059mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.3㎎(0.007mmol) 수율 15%
MS (ESI, m/z) 487(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.98-4.80 (8H, m), 5.19 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.24-7.70 (10H, m), 8.63 (1H, br)
실시예 197
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-피페리디닐카보닐)1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)-벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노하이드로클로라이드 80㎎(0.21mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 56㎎(0.32mmol), 1-(t-부톡시카보닐)-4-피페리딘카복실산 51㎎(0.24mmol)을 가하고, 트리에틸아민 0.061㎖(0.44mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제화합물을 수득한다.
수량 12㎎(0.021mmol) 수율 10%
MS (ESI, m/z) 459(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.65-1.91 (4H, m), 2.83-3.37 (7H, m), 4.02 (2H, br), 4.14 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.13 (2H, br), 5.82 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.22-7.57 (8H, m)
실시예 198
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-[(1-메틸-4-피페리디닐)카보닐)]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-4-(4-피페리디닐카보닐)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조-[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 8㎎(0.014mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 파라포름알데히드 5㎎, 아세트산 0.005㎖(0.09mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 24㎎(0.12mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4㎎(0.007mmol) 수율 49%
MS (ESI, m/z) 473(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.68-2.03 (4H, m), 2.66-3.03 (8H, m), 4.02 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.42 (2H, br), 5.13 (2H, br), 5.82 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.22-7.57 (8H, m)
실시예 199
7-(4-클로로벤조일)-4-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-2,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[4,3,e][1,4]-디아제핀-5(4H)-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 메틸 1-벤질-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
4-니트로-3-피라졸카복실산 10g(63.7mmol)을 메탄올 100㎖에 용해시키고, 빙냉하에 티오닐클로라이드 5.7㎖(76.4mmol)를 적가하고, 실온으로 되돌려 2일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 DMF 150㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 9.5g(68.8mmol), 벤질클로라이드 7.5㎖(65.0mmol)를 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 10.5g(40.2mmol) 수율 63%
H-NMR (CDCl3)δ 3.99 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.28-7.33 (2H, m), 7.39-7.45 (3H, m), 8.00 (1H,s)
공정 2: (1-벤질-4-니트로-1H-피라졸-3-일)메탄올의 합성
메틸 1-벤질-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실레이트 2.04g(7.8mmol)을 에탄올 10㎖, THF 10㎖, 1N 수산화나트륨 5㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 THF 100㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 1.5㎖(10.1mmol), 에틸 클로로포르메이트 0.81㎖(8.5mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 얼음 한 조각과 수소화붕소나트륨 600㎎(15.6mmol)을 가하고, 실온으로 되돌려, 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.4g(5.6mmol) 수율 73%
H-NMR (CDCl3)δ 4.92 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.27-7.37 (2H, m), 7.39-7.45 (3H, m), 8.04 (1H,s)
공정 3: 에틸 [((1-벤질-4-니트로-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노]아세테이트의 합성
(1-벤질-4-니트로-1H-피라졸-3-일)메탄올 1.4g(5.6mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 메탄설포닐클로라이드 0.53㎖(6.7mmol), 트리에틸아민 1.0㎖(7.3mmol)를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하고, 수득된 조제물을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 1.6g(11.2mmol), 탄산수소나트륨 1.4g(16.8mmol)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 불용물을 여과하여, 용매를증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.5g(4.7mmol) 수율 84%
H-NMR (CDCl3)δ 1.25 (3H, t), 3.55 (2H, d), 4.07-4.26 (4H, m), 5.26 (2H, s), 7.28-7.37 (2H, m), 7.39-7.45 (3H, m), 7.98 (1H, d)
공정 4: 에틸 [((4-아미노-1-벤질-1H-피라졸-3-일)메틸)(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트의 합성
에틸 [((1-벤질-4-니트로-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노]아세테이트 1.5g(4.7mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 빙냉하에 4-클로로벤조일클로라이드 0.71㎖(5.6mmol), 트리에틸아민 0.85㎖(6.1mmol)를 가하여, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 에탄올 100㎖에 용해시키고, 염화주석 5.3g(23.5mmol)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 탄산나트륨, 에틸 아세테이트를 가하여, 실온에서 격하게 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 600㎎(1.4mmol) 수율 30%
공정 5: 2-벤질-7-(4-클로로벤조일)-4-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-2,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[4,3,e][1,4]-디아제핀-5(4H)-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
에틸 [((4-아미노-1-벤질-1H-피라졸-3-일)메틸)(4-클로로벤조일)아미노]아세테이트 600㎎(1.4mmol), 4-(1-피롤리딘카보닐)벤즈알데히드 343㎎(1.7mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 아세트산 0.16㎖(2.8mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 770㎎(3.5mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 1N 수산화나트륨 5㎖, 에탄올 5㎖, THF 5㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 237㎎(1.4mmol), 트리에틸아민 0.59㎖(2.8mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 25㎎(0.037mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 568(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.81 (4H, br), 3.32 (2H, br), 3.42 (2H, br), 4.43 (2H, br), 4.63 (2H, br), 4.98 (2H, br), 5.09 (2H, br), 7.03-7.83 (14H, m)
공정 6: 7-(4-클로로벤조일)-4-[4-(1-피롤리디닐카보닐)-벤질]-2,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[4,3,e][1,4]-디아제핀-5(4H)-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
2-벤질-7-(4-클로로벤조일)-4-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-2,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[4,3,e][1,4]-디아제핀-5(4H)-온 모노(트리플루오로아세테이트) 60㎎(0.1mmo1)을 벤젠 5㎖에 용해시키고, 염화알루미늄 70㎎(0.5mmol)을 가하여, 6시간 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 17㎎(0.029mmol) 수율 29%
MS (ESI, m/z) 478(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.81 (4H, br), 3.32 (2H, br), 3.42 (2H, br), 4.43 (2H, br), 4.63 (2H, br), 5.01 (2H, br), 7.18-7.66 (10H, m)
실시예 200
7-아미디노-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-7-시아노-4-(4-클로로-벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.059mmol)을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 탄산암모늄 30㎎을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.9㎎(0.010mmol) 수율 17%
MS (ESI, m/z) 528(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ3.97 (2H, br), 4.12 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.57 (2H, br), 5.24 (2H, br), 5.81 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.18-8.04 (11H, m), 9.05 (2H, br), 9.23 (2H, br)
실시예 201
8-아미디노-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-8-시아노-1-[4-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 30㎎(0.059mmol)을 4N 염산디옥산 용액 5㎖, 에탄올 1㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다.
용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 탄산암모늄 30㎎을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 7.3㎎(0.011mmol) 수율 18%
MS (ESI, m/z) 530(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.80 (4H, br), 3.29 (2H, br), 3.38 (2H, br), 3.86 (2H, br), 4.43 (2H, br), 5.23 (2H, br), 7.21-8.03 (11H, m), 9.38 (2H, br), 9.57 (2H, br)
실시예 202
4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
공정 1: 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-시아노벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 196의 공정 3에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-2-온 14㎎(0.047mmol)을 DMF 3㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 4㎎(0.1mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4-시아노벤질브로마이드 19㎎(0.1mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.7㎎(0.009mmol) 수율 19%
MS (ESI, m/z) 417(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ4.21 (2H, br), 4.70 (2H, br), 5.23 (2H, s), 7.30-7.50 (8H, m), 7.64 (2H, d), 8.75 (2H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,4]-디아제핀-2-온 비스트리플루오로아세테이트의 합성
공정 1에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-1-(4-시아노벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로-아세테이트) 4.7㎎(0.009mmol)을 4N 염산디옥산 용액 3㎖, 에탄올 0.6㎖에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 5㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 20㎎(0.26mmol)을 가하여, 70℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.3㎎(0.0018mmol) 수율 20%
MS (ESI, m/z) 474(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.01 (3H, s), 3.80-4.25 (6H, m), 4.61 (2H, br), 5.25 (2H, br), 7.20-7.85 (10H, m), 8.55-8.68 (2H, m)
실시예 203
4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 메틸 4-[((4-클로로벤조일)-(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)메틸]-3-[(4-시아노벤질)아미노]벤조에이트의 합성
실시예 42의 공정 2에서 수득된 메틸 4-[((4-클로로벤조일)-에톡시카보닐메틸아미노)메틸]-3-아미노벤조에이트 1.86g(4.6mmol), 4-시아노벤즈알데히드 0.73g(5.6mmol)을 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 아세트산 0.3㎖(5.0mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 1.46g(6.9mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여, 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.6g(3.1mmol) 수율 67%
MS (ESI, m/z) 520(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ1.23 (3H, t), 3.82-3.92 (5H, m), 4.14 (2H, q), 4.55 (2H, br), 4.77 (2H, s), 7.08-7.40 (5H, m), 7.48 (3H, m), 7.60-7.70 (3H, m)
공정 2: 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1에서 수득된 메틸 4-[((4-클로로벤조일)-(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)메틸]-3-[(4-시아노벤질)아미노]벤조에이트 1.6g(3.1mmol)을 THF 14㎖에 용해시키고, 1M 수산화리튬 6㎖를 가하여 8시간 동안 실온에서 교반한다. 에틸 아세테이트로 반응 용액을 세정한 후, 수층에 1M 염산을 가하여 석출한 결정을 여과하여 취하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 0.64g(3.8mmol), 트리에틸아민 0.7㎖(5.1mmol)를 가하여, 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 백색 고체를 수득한다. 수득된 백색 고체를 4N 염산디옥산 용액 10㎖, 에탄올 2㎖에 용해시키고, 실온에서 1일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 에탄올 10㎖에 용해시키고, N-메틸에틸렌디아민 80㎎(1.08mmol)을 가하여, 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 26㎎(0.05mmol) 수율 2%
MS (ESI, m/z) 517(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.02 (3H, s), 3.70-4.18 (6H, m), 4.59 (2H, br), 5.22 (2H, br), 7.30-7.92 (11H, m)
실시예 204
에틸 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카복실레이트 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 203과 동일한 조작에 의해 수득된다.
수량 86㎎(0.13mmol) 수율 4%
MS (ESI, m/z) 545(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.27 (3H, t), 3.02 (3H, s), 3.82-4.33 (8H, m), 4.59 (2H, br), 5.22 (2H, br), 7.30- 7.92 (11H, m)
실시예 205
4-(4-클로로벤조일)-1-(7-이소퀴놀리닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노-(트리플루오로아세테이트)의 합성
공정 1: 7-에톡시카보닐이소퀴놀린의 합성
7-하이드록시이소퀴놀린 0.89g(6.1mmol)을 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고, 빙냉하에 피리딘 1.1㎖, 무수트리플루오로메탄술폰산 1.3㎖(7.7mmol)를 가하여 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여, 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 유상물을 수득한다. 수득된 유상물을 DMF 10㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.4㎖(2.9mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 50㎎(0.04mmol), 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판 16㎎(0.04mmol), 에탄올 5㎖를 가하여, 일산화탄소 존재하에, 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
수량 196㎎(0.97mmol) 수율 16%
MS (ESI, m/z) 202(MH+)
H-NMR (CD3Cl)δ1.48 (3H, t), 4.47 (2H, q), 7.70 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.30 (1H, dd), 8.62 (1H, d), 8.74 (1H, s), 9.37 (1H, s)
공정 2: 7-클로로메틸-이소퀴놀린의 합성
공정 1에서 수득된 7-에톡시카보닐이소퀴놀린 196㎎(0.97mmol)을 에탄올 15㎖에 용해시키고, 빙냉하에 수소화리튬알루미늄 110㎎(2.9mmol)을 가하여 2시간 동안 실온에서 교반한다. 물을 가하여 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 여과하고, 이의 여과액을 농축한다. 수득된 유상물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.26㎖(1.9mmol), 메탄설포닐클로라이드 0.1㎖(1.3mmol)을 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다.
수량 84㎎(0.47mmol) 수율 49%
H-NMR (CD3Cl)δ4.77 (2H, s), 7.63 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.55 (1H, d), 9.25 (1H, s)
공정 3: 4-(4-클로로벤조일)-1-(7-이소퀴놀리닐메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
4-(4-클로로벤조일)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 90㎎(0.3mmol)을 DMF 8㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 14㎎(0.35mmol)을 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 공정 2에서 수득된 7-클로로메틸-이소퀴놀린 50㎎(0.28mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.4㎎(0.01mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 442(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 3.90-4.18 (2H, m), 4.40-4.58 (2H, br), 5.36 (2H, br), 7.08-7.65 (8H, m), 7.95 (1H, br), 8.12-8.30 (3H, m), 8.57 (1H, d), 9.60 (1H, s)
실시예 206
2-[4-((4-(4-클로로벤조일)-8-(에톡시카보닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸)페닐]-1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움 모노(트리플루오로아세테이트)의 합성
실시예 204에서 수득된 4-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카복실레이트 모노(트리플루오로아세테이트) 11㎎(0.017mmol)을 아세토니트릴 3㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 10㎎(0.08mmol), 요오드화메틸 0.05㎖(0.32mmol)를 가하여, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.6㎎(0.008mmol) 수율 49%
MS (ESI, m/z) 559(M+)
H-NMR (DMSO-d6)δ1.24 (3H, t), 2.83 (6H, s), 3.96 (6H, m), 4.10-4.69 (4H, m), 5.20 (2H, br), 7.30-7.88 (11H, m)
실시예 207
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트)염의 합성
6-클로로-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤질]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]-디아제핀-2-온 모노(트리플루오로아세테이트) 12㎎(0.019mmol)을 아세트니트릴 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 5㎎(0.036mmol), 요오드화메틸 0.010㎖를 가하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.1㎎(0.006mmol) 수율 32%
MS (ESI, m/z) 523(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ2.84 (6H, s), 3.95 (4H, s), 4.03 (2H, br), 4.62 (2H, br), 5.21 (2H, br), 7.17-7.66 (11H, m)
실시예 208
(5aS,9aS)-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]데카하이드로-2H-1,4-벤조-디아제핀-2-온의 합성
공정 1: (cis)-(1R,2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)사이클로헥산 메탄올의 합성
(cis)-(1R,2S)-(+)-2-(벤질아미노)사이클로헥산 메탄올 4.0g(18.3mmol)을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 400㎎을 가하여, 수소 존재하에 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 3.4㎖(23.8mmol), 클로로포름산벤질 3.2㎖(21.9mmol)를 가하고, 실온으로 되돌려 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.1g(15.6mmol) 수율 85%
H-NMR (CDCl3)δ 0.84-1.03 (2H, m), 1.17-1.41 (2H, m), 1.58-1.84 (4H, m), 3.20-3.42 (2H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 4.70 (1H, d), 5.12 (2H, s), 7.37 (5H, br)
공정 2: 에틸 [(((1S,2S)-2-((((벤질옥시)카보닐)아미노)-사이클로헥실)메틸)아미노)아세테이트의 합성
(cis)-(1R,2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)사이클로헥산 메탄올 1.7g(6.5mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 피리디늄디클로로메이트 1.7g, 실리카 겔 1.7g을 가하여, 밤새 교반한다. 셀라이트 여과 후, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 글리신에틸에스테르 염산염 1.1g(7.8mmol), 아세트산 0.74㎖(13mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 3.4g(16mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.0g(15.6mmol) 수율 45%
H-NMR (CDCl3)δ 0.85-1.83 (11H, m), 3.20-3.42 (2H, m), 3.79 (4H, br), 4.18 (2H, q), 5.12 (2H, s), 7.36 (5H, br)
공정 3: [(((1S,2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-사이클로헥실)메틸)(t-부톡시카보닐)아미노]아세테이트의 합성
에틸 [(((1S,2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)-아미노)사이클로헥실)메틸)아미노]아세테이트 1.0g(15.6mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 디-t-부틸디카보네이트 0.75g(3.4mmol), 트리에틸아민 0.6㎖(4.3mmol)를 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 조제물을 수득한다. 계속해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 450㎎(1.0mmol) 수율 35%
공정 4: (5aS,9aS)-4-(4-클로로벤조일)-1-[4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤질]데카하이드로-2H-1,4-벤조-디아제핀-2-온의 합성
에틸 [(((1S,2S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)사이클로헥실)메틸)(t-부톡시카보닐)-아미노]아세테이트 225㎎(0.5mmol)을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 30㎎를 가하여, 수소 존재하에 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐)벤즈알데히드 121㎎(0.67mmol), 아세트산 0.065㎖(1.14mmol)를 가하여, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 310㎎(1.4mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 에탄올 2㎖, 1N 수산화나트륨 2㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 84㎎(0.5mmol), 트리에틸아민 0.14㎖(1.0mmo1)를 가하여, 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라서 처리하여 수득된 조제물을 4N 염산디옥산 용액 5㎖에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 4-클로로벤조일클로라이드 0.062㎖(0.5mmol), 트리에틸아민 0.14㎖(1.0mmol)를 가하여, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조제물을 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 수득한다.
수량 6.3㎎(0.013mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 492(MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 0.98-1.83 (8H, m), 2.07-2.42 (2H, m), 3.21-3.48 (3H, m), 4.17 (2H, br), 4.27 (2H, br), 4.81 (1H, d), 5.83 (1H, br), 5.93 (1H, br), 7.20-7.64 (11H, m)
실시예 209
활성화 혈액 응고 제X 인자 저해 활성의 측정
평가 화합물의 수용액 10㎕에 pH8.4로 조제한 100mM 트리스-염산 완충액 130㎕를 가하고, 이어서 인간 활성화 혈액 응고 제X 인자[참조: Enzyme Research사 제조]를 pH8.4 트리스-염산 완충액으로 0.5 유닛/㎖로 조제한 용액 10㎕를 가하여,실온에서 10분 동안 인큐베이트한다. 이어서, N-벤조일-L-이소로이실-L-글루타밀-글리실-L-알기닐-P-니트로아닐리드 염산염[참조: (주)펩타이드연구소 제조]을 pH8.4 트리스-염산 완충액으로 0.8mM으로 제조한 용액 50㎕를 가하여 흡광도를 측정하여, 반응 초기 속도를 구한다. 평가 화합물의 용액 대신에 pH8.4로 조제한 트리스-염산 완충액 10㎕를 가한 것을 컨트롤한다. 흡광도의 측정은 MICROPLATE READER Model 3550-UV(BIO RAD)를 사용하여, 405㎚의 파장으로 15초 간격으로 16분 동안 측정한다. 평가 화합물 무첨가일 경우의 활성화 혈액 응고 제X 인자의 활성(초기 속도)을 50% 저해할 경우의 평가 화합물의 농도의 음의 대상치를 구하고(pIC 50이라고 한다), 활성화 혈액 응고 제X 인자 저해 활성을 평가한다. 대표적인 화합물의 활성화 혈액 응고 제X 인자 저해 활성을 표 1에 나타낸다.
실시예 210
트롬빈 저해 활성의 측정
평가 화합물의 수용액 10㎕에 pH8.4로 조제한 100mM 트리스-염산 완충액 130㎕를 가하고, 이어서 인간의 트롬빈[참조: SIGMA사 제조]을 pH8.4 트리스-염산 완충액으로 2 유닛/㎖로 조제한 용액 10㎕를 가하여, 실온에서 10분 동안 인큐베이트한다. 이어서, D-페닐알라닐-L-피페코릴-L-알기닐-P-니트로아닐리드 2염산염[참조: 다이이치카가쿠야쿠힌 제조의 S-2238)을 pH8.4 트리스-염산 완충액으로 0.4mM로 조제한 용액 50㎕를 가하여, 흡광도를 측정하여, 반응 초기 속도를 구한다. 평가 화합물의 용액 대신에 pH8.4로 조제한 트리스-염산 완충액 10㎕를 가한 것을 대조군으로 한다. 흡광도의 측정은 MICROPLATE READER Model 3550-UV(BIO RAD)를 사용하여, 405㎚의 파장으로 15초 간격으로 16분 동안 측정한다. 평가 화합물 무첨가일 경우의 트롬빈의 활성(초기 속도)을 50% 저해할 경우의 평가 화합물의 농도의 음의 대수치를 구하고(pIC50이라고 한다), 트롬빈 저해 활성의 지표로 한다. 대표적인 화합물의 트롬빈 저해 활성을 표 1에 나타낸다.
실시예 211
항 혈액 응고 활성의 측정
항 혈액 응고 활성은 프로트롬빈 시간(PT) 측정법을 사용하여 결정한다. PT 측정은 이하에 나타내는 바와 같이 실시한다. 즉, 건강한 정상 성인으로부터 채혈하여, 3.8% 시트르산 3나트륨수용액을 10분의 1 용량 가하여, 원심 조작에 의해 혈장을 분리한다. 혈장 45㎕에 평가 화합물을 포함하는 DMSO 용액 5㎕를 가하여, 실온에서 2분 동안 인큐베이트한다. 이러한 혈장 용액을 포함하는 시험관을 Sysmex CA-3000 전자동 혈액 응고 측정장치[참조: 토아이요우덴시 사 제조]에 설치한 당음, 37℃에서 3분 동안 인큐베이트하고, Sysmex PT II[참조: 토아이요우덴시사 제조, 토끼 뇌조직 트롬보플라스틴, 13.2mM 염화칼슘] 100㎕를 가한다.
PT는 동일 장치에 의해 자동 측정된다. 평가 화합물의 용액 대신에 DMSO 5㎕를 가한 것을 대조군으로 하고, 대조군의 PT를 2배로 연장하는 평가 화합물 농도의 음의 대수치를 구하고(pPT2라고 한다), 항 혈액 응고 활성의 지표로 한다.
활성화 혈액 응고 제X 인자 저해 활성(pIC50) 트롬빈 저해 활성(pIC50) 사람 혈액 응고 활성(pPT2)
실시예 2의 화합물 6.4 <4.0 4.9
실시예 9의 화합물 6.3 <4.0 4.9
실시예 24의 화합물 6.1 <4.0 -
실시예 25의 화합물 6.4 <4.0 4.9
실시예 27의 화합물 6.4 <4.0 4.8
실시예 39의 화합물 6.7 <4.0 4.8
실시예 43의 화합물 6.9 <4.0 5.2
실시예 49의 화합물 7.5 4.3 5.0
실시예 65의 화합물 7.4 4.0 4.7
실시예 68의 화합물 7.4 4.2 5.2
실시예 71-1의 화합물 7.6 4.5 5.0
실시예 73의 화합물 8.1 4.4 4.9
실시예 90의 화합물 7.4 4.1 5.0
실시예 93의 화합물 7.1 4.2 5.5
실시예 107의 화합물 7.3 <4.0 5.5
실시예 115의 화합물 7.2 4.4 5.4
실시예 122의 화합물 7.3 <4.0 5.6
실시예 125의 화합물 6.6 <4.0 5.6
실시예 142의 화합물 6.1 4.4 5.5
실시예 143의 화합물 6.5 4.2 5.4
실시예 144의 화합물 6.7 4.1 5.6
실시예 169의 화합물 6.5 <4.0 5.4
실시예 178의 화합물 7.1 <4.0 5.8
실시예 181의 화합물 7.1 <4.0 5.3
실시예 187의 화합물 6.5 4.1 5.5
실시예 203의 화합물 7.1 <4.0 5.5
실시예 204의 화합물 6.5 <4.0 5.2
실시예 206의 화합물 6.7 <4.0 5.5
실시예 207의 화합물 7.5 <4.0 5.7
이 결과로부터 본 발명의 벤조디아제핀 유도체는, 활성화 혈액 응고 제X 인자에 특이적인 높은 저해 활성을 나타내고, 여기에 근거하는 높은 항응고 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
이하, 실시예에서 설명한 본 발명 화합물의 구조식을 나타낸다.
본 발명 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 항 혈액 응고제는 우수한 활성화 혈액 응고 제X 인자 저해 작용에 근거하여 항 혈액 응고 작용을 나타낸다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 항혈액 응고제는 또한, 경구 흡수성도 우수하다. 따라서, 본 발명 화합물은 뇌경색, 뇌혈전, 뇌색전, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 지주막하 출혈(혈관 연축) 등의 뇌혈관 장해에 있어서의 질병, 급성 및 만성심근경색, 불안정 협심증, 관동맥 혈전 용해 등의 허혈성 심질환에 있어서의 질병, 폐경색, 폐색전 등의 폐혈관 장해에 있어서의 질병, 말초동맥 폐색증, 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 또한 인공혈관술 및 인공변치환 후의 혈전형성, 관동맥 바이패스술 후의 재폐색 및 재협착, 체외 순환식 관동맥 형성술(PTCA) 또는 경피적 경관식 관동맥 재개통 요법(PTCR) 등의 혈행 재건 후의 재폐색 및 재협착, 체외 순환시의 혈전 형성 등의 예방·치료제로서 이용할 수 있다.

Claims (22)

  1. 화학식 1의 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    환 A는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬 그룹이고,
    R1은 수소원자, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 니트로 그룹, 포르밀 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 카바모일 그룹, 티오카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지6의 알킬설포닐 그룹, 아미노설포닐 그룹, 탄소수 2 내지 8의 모노 또는 디알킬아미노설포닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 7의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피롤리딘 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피롤리딜옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페리딘 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페리딜옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 구아니디노 그룹이고,
    R1이 치환기를 갖는 경우, 치환기는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 7의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 5 내지 8의 테트라알킬아미디노 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 8의 디알킬구아니디노 그룹, 탄소수 4 내지 9의 트리알킬구아니디노 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 피페라진 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹, 아미노설포닐 그룹 및 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노설포닐 그룹 중의 어느 하나이고,
    환 B 및 환 C는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 피롤리딜 그룹, 피페리딜 그룹 또는 피페라지닐 그룹이고,
    R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시알킬 그룹, 니트로 그룹, 포르밀 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 카바모일 그룹, 티오카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 9의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 5 내지 8의 테트라알킬아미디노 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 8의 디알킬구아니디노 그룹, 탄소수 4 내지 9의 트리알킬구아니디노 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리딜옥시 그룹, 피롤리딘 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피롤리딘 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딘 그룹,탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딘 그룹, 피페라진 그룹, 탄소수 5 내지 13의 알킬피페라진 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 8 알킬설포닐 그룹, 아미노설포닐 그룹, 탄소수 2 내지 8의 모노 또는 디알킬아미노설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹 또는 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹이고,
    R3은 수소원자, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 니트로 그룹, 포르밀 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 카바모일 그룹, 티오카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 9의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피롤리딘 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페리딜 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 구아니디노 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹 또는 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹이고,
    R3이 치환기를 갖는 경우, 치환기는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시알킬 그룹, 니트로 그룹, 포르밀 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 카바모일 그룹, 티오카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 9의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 5 내지 8의 테트라알킬아미디노 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 8의 디알킬구아니디노 그룹, 탄소수 4 내지 9의 트리알킬구아니디노 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리딜옥시 그룹, 피롤리딘 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피롤리딘 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페리딘 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딘 그룹, 피페라진 그룹, 탄소수 5 내지 13의 알킬피페라진 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 9의 알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 1 내지 8 알킬설포닐 그룹, 아미노설포닐 그룹 및 탄소수 2 내지 8의 모노 또는 디알킬아미노설포닐 그룹 중의 어느 하나이고,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시알킬 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 9의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 포르밀 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 3 내지 9의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 9의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 9의 포스포릴알킬 그룹, 탄소수 3 내지 9의 디알콕시포스포릴알킬 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 2-카복시-2-옥소에틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
    X는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹(쇄중에, -NH-, -C(=0)-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH- 또는 -NHC(=0)NH-를 포함할 수 있다)이며,
    Z1 및 Z2는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알킬티오알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 카바모일알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹으로 치환된 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 8의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬 그룹 또는 탄소수 2 내지 10의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹이거나, Z1과 Z2는 결합하여 환을 형성할 수도 있고, 이 경우, -Z1-Z2-는 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹 또는 테트라메틸렌 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, 환 A가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴 그룹 또는 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 그룹이고,
    R1이 수소원자, 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 7의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진카보닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹이고,
    R1이 치환기를 갖는 경우, 치환기가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹, 피페라진 그룹, 피페라진 카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미디노 그룹 중의 어느 하나이며,
    R4 및 R5가 모두 수소원자인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이고,
    R1이 수소원자, 클로로 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 하이드록실 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고,
    R1이 치환기를 갖는 경우, 치환기가 하이드록실 그룹, 포스포노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹이며,
    R4 및 R5가 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 하이드록실 그룹인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, 환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
    R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹이며,
    R6 및 R7이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 하이드록실 그룹인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, 환 C가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 피페리딜 그룹이고,
    R3이 할로게노 그룹, 니트로 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 10의 알킬피페리딜옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 9의 아미노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피롤리딘 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페라진 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 헤테로아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹이고,
    R3이 치환기를 갖는 경우, 치환기가 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 9의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 피롤리딘 그룹, 피페리딘 그룹 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬설포닐 그룹 또는 피리딜 그룹이고,
    R8 및 R9가 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로게노 그룹 또는 피리딜 그룹이며,
    X가 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹(쇄중에, -C(=O)NH-를 포함할 수 있다)인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, 환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹이고,
    X가 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이고,
    R3이 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹이고,
    R3이 치환기를 갖는 경우, 치환기가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이며,
    R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 하이드록실 그룹인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이고,
    R1이 수소원자, 클로로 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 하이드록실 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고,
    R1이 치환기를 갖는 경우, 치환기가 하이드록실 그룹, 포스포노 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 6 내지 10의 알킬피페라진카보닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐 그룹이고,
    환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
    R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹이고,
    환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹이고,
    R3이 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹이고,
    R3이 치환기를 갖는 경우, 치환기가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 피리딜 그룹이고,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 할로게노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 하이드록실 그룹이며,
    X가 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이고,
    R1이 수소원자, 클로로 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 모르폴린알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹, 포스포노에틸 그룹, 모르폴린카보닐에틸 그룹, 피페라진카보닐에틸 그룹, 이소프로필피페라진카보닐에틸 그룹, 메탄설포닐아미노프로필 그룹 또는 하이드록시프로필 그룹이고,
    환 B가 페닐 그룹 또는 티오펜 그룹이고,
    R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹이고,
    환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹이고,
    R3이 이소프로필 그룹, 사이클로헥실 그룹, 피리딜 그룹, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 그룹, 1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움-2-일 그룹, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일카보닐 그룹, 1-피롤리디닐카보닐 그룹, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일(이미노)메틸 그룹 또는 1-이미노에틸-피페리딘-4-일옥시 그룹이고,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자 또는 할로게노 그룹이고,
    X가 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이며,
    Z1 및 Z2가 각각 수소원자인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, 환 A가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
    R1이 수소원자, 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹이고,
    환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 피페리딜 그룹 또는 피페라진 그룹이고,
    R2 및 R3이 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자(단, R2인 경우에 한함), 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 8의 디알킬구아니디노 그룹, 메틸렌디옥시 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 이미노알킬 그룹, 아세틸 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 12의 아릴알킬 그룹, 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴알킬 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹 또는 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹이고,
    환 C가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹, 피페리딜 그룹, 피페라진 그룹이고,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 각각 수소원자이고,
    X가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(쇄중에, -NH-, -C(=O)-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -NHC(=0)NH-를 포함할 수 있다)이며,
    Z1 및 Z2가 각각 수소원자인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, X가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항 또는 제9항에 있어서, 화학식 1에서, 환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
    R2가 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹이며,
    R6 및 R7이 각각 수소원자인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 또는 제9항에 있어서, 화학식 1에서, 환 B가 치환기를 갖는 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
    R2가 할로게노 그룹, 탄소수 1 또는 2의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕실 그룹이며,
    R6 및 R7이 각각 수소원자인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항 또는 제9항에 있어서, 화학식 1에서, 환 B가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴 그룹이고,
    R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹이고,
    R8 및 R9가 각각 수소원자인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 1에서, 환 B가 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹 또는 티오펜 그룹인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항 또는 제9항에 있어서, 화학식 1에서, 환 C가 탄소수 6 내지 10의 아릴 그룹 또는 피페리딜 그룹이고,
    R3이 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 할로게노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 피리딜 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 또는 치환기일 수도 있는 피페리딜옥시 그룹이며,
    R8 및 R9가 각각 수소원자인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항 또는 제9항에 있어서, 화학식 1에서, 환 C가 페닐 그룹 또는 4-피페리딜 그룹이고,
    R3이 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 할로게노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 4-피리딜 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 피페리딜옥시 그룹이며,
    R8 및 R9가 각각 수소원자인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항 또는 제9항에 있어서, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이고,
    환 B가 페닐 그룹 또는 티오펜 그룹이고,
    R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹이고,
    환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹이고,
    R3이 피리딜 그룹이며,
    X가 메틸렌 그룹인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항 또는 제9항에 있어서, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이고,
    환 B가 페닐 그룹, 피리딜 그룹, 티오펜 그룹 또는 나프틸 그룹이고,
    R2가 할로게노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 10의 알콕실 그룹이고,
    환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹이고,
    R3이 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 할로게노 그룹, 피리딜 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 디알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아미디노 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 피페리딜옥시 그룹이며,
    X가 메틸렌 그룹인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, 환 A가 페닐 그룹이고,
    환 B가 페닐 그룹 또는 티오펜 그룹이고,
    R2가 클로로 그룹 또는 브로모 그룹이고,
    환 C가 페닐 그룹 또는 피페리딜 그룹이고,
    R3이 피리딜 그룹이며,
    X가 메틸렌 그룹인 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 활성화 혈액 응고 제X 인자 저해제.
  21. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  22. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 벤조디아제핀 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 항혈액 응고제 또는 혈전 또는 색전의 예방제 또는 치료제.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005298343A (ja) * 2002-03-27 2005-10-27 Ajinomoto Co Inc ベンゾジアゼピン誘導体
JP2006151807A (ja) * 2002-12-19 2006-06-15 Ajinomoto Co Inc ベンゾジアゼピン誘導体
JP4875978B2 (ja) 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
WO2006083003A1 (ja) 2005-02-02 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. 新規ベンズアミジン化合物
CA2613458A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at retinoic acid receptors
EP2146722A4 (en) * 2007-05-10 2011-08-03 Amr Technology Inc ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED TETRAHYDROBENZO-1,4-DIAZEPINES AND THEIR USE FOR BLOCKING THE RECOVERY OF NOREPINEPHRIN, DOPAMINE AND SEROTONINE
CN103889993B (zh) 2011-09-19 2017-05-31 吉奇亚公司 修饰的肌酸化合物
JP2018515597A (ja) * 2015-04-07 2018-06-14 イーエルエイ ファーマ リミテッドＥｌａ Ｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ カテプシンｃおよび／またはｃｅｌａ１および／またはｃｅｌａ３ａおよび／またはそれらに構造的に関連する酵素を特異的に標的とする細胞および／または組織壊死の処置および／または防止のための組成物
HUE051829T2 (hu) * 2016-05-06 2021-03-29 Esteve Pharmaceuticals Sa Tetrahidro-pirimido-diazepin és tetrahidro-pirido-diazepin vegyületek fájdalom és fájdalommal kapcsolatos állapotok kezelésére
MY200328A (en) 2017-05-17 2023-12-20 Denali Therapeutics Inc Kinase inhibitors and uses thereof
CN116348109B (zh) * 2020-09-17 2025-01-21 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪类衍生物及其制备方法和用途
WO2024158698A1 (en) * 2023-01-23 2024-08-02 Lucy Therapeutics, Inc. Novel f-atpase hydrolase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5493020A (en) * 1993-07-29 1996-02-20 Genentech, Inc. Tricyclic inhibitors of the GPIIb IIIa receptor
CN1290254A (zh) * 1998-02-05 2001-04-04 武田药品工业株式会社 氨磺酰衍生物及其制备和用途

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200302245B (en) 2004-03-23
EP1329450A1 (en) 2003-07-23
IL155035A0 (en) 2003-10-31
HUP0303074A2 (hu) 2003-12-29
WO2002026732A1 (en) 2002-04-04
JPWO2002026732A1 (ja) 2004-07-08
BR0114276A (pt) 2003-06-24
MXPA03002649A (es) 2003-09-25
NO20031354L (no) 2003-05-02
CN1476446A (zh) 2004-02-18
NO20031354D0 (no) 2003-03-25
SK3632003A3 (en) 2003-09-11
US20030186969A1 (en) 2003-10-02
AU2001292241B2 (en) 2005-12-22
CA2423902A1 (en) 2003-03-26
CZ2003893A3 (cs) 2003-08-13
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