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KR20030020414A - Ｃｄｃ25 포스파타제 억제제 - Google Patents

Ｃｄｃ25 포스파타제 억제제 Download PDF

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KR20030020414A
KR20030020414A KR10-2003-7001208A KR20037001208A KR20030020414A KR 20030020414 A KR20030020414 A KR 20030020414A KR 20037001208 A KR20037001208 A KR 20037001208A KR 20030020414 A KR20030020414 A KR 20030020414A
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KR
South Korea
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radical
ethyl
amino
phenyl
dihydroxy
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Ceased
Application number
KR10-2003-7001208A
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English (en)
Inventor
그레고리 프레보스트
판티에 마리-크리스틴 브레작
콩투르 마리-오딜 갈세라
크리스토프 튀리오
프랑스와 구벵-그라마티카
베르나르 뒤코뮌
크리스토프 랑코
Original Assignee
소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스세.에르.아.에스.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스세.에르.아.에스.) filed Critical 소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스세.에르.아.에스.)
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Abstract

본 발명은 신규 cdc25 포스파타제 억제제, 구체적으로는 cdc25-C 포스파타제 억제제에 관한 것으로, 이는 화학식 (I)에 상응한다.
<화학식 (I)>
상기 식에서,
A는 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 NR1R2라디칼로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 라디칼에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타내며, 여기서 R1및 R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R1과 R2가 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR3R4-, -O-, -S- 및 -NR5- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R3및 R4는 이들이 포함되는 경우에 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 나타내고, R5는 이것이 포함되는 경우에 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 A는 할로겐원자, 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 NR1R2라디칼로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 라디칼에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, 여기서 R1및 R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고; B는 -(CH2)i-CO-, -NH-CO-(CH2)n- 또는 -(CH2)p- 라디칼 (i 및 n은 0 내지 2의 정수이고, p는 0 내지 1의 정수임)을 나타내고; W는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고; X는 -(CH2)q- 또는 -(CH2)j-CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 6의 정수이고, j 및 r은 0 내지 6의 정수임)을 나타내며; Y는 구체적으로는 니트로페닐, 아미노페닐, 알킬아미노페닐 또는 디알킬아미노페닐 라디칼, 또는 라디칼 (T)를 나타낸다.

Description

ＣＤＣ25 포스파타제 억제제 {CDC25 Phosphatase Inhibitors}
본 발명은 신규 cdc25 포스파타제 억제제, 구체적으로는 cdc25-C 포스파타제 억제제에 관한 것이다.
체세포 분열 또는 감수분열시 세포 주기 중 상이한 단계들 사이의 이행을 조절하는 것은 다른 인산화 상태에 관여하는 효소 활성을 지닌 일군의 단백질에 의해 제공된다. 이러한 인산화 상태는 2가지 큰 효소 부류인 키나아제와 포스파타제에 의해 조절된다.
따라서, 세포 주기의 상이한 단계를 동시화 (synchronization)시키는 것은 모든 생명체 (미생물, 효모, 척추동물, 식물)의 각 세포 주기에서 세포 구조의 재구성을 가능하게 한다. 키나아제 중에서, 사이클린-의존성 키나아제 (CDK)는 세포 주기의 이러한 조절에 중요한 역할을 한다. 이들의 활성은 사이클린이라 불리우는 다른 단백질들과의 분자 결합에 의해 조절된다. 또한, 내인성 억제제는 이들 활성을 방해할 수 있다. 이 키나아제 족에 대한 여러 억제제가 종양 세포의 분열 방지에 대한 종양학 (McDonald and el-Deiry, Int. J. Oncol. (2000), 16, 871-886) 또는 정상 세포 (예, 뉴런)의 천연- 또는 화학적-유도 아팝토시스 (apoptosis)의 예방에 대한 신경생물학 (Maas et al., J. Neurochem. (1998), 70, 1401-1410; Park et al., J. Neurosci. (1997), 17, 1256-1270)과 같은 여러 치료 분야에서 이미 확인 및 연구되었다.
더욱이, 이들 상이한 CDK의 효소 활성은 서로 반대로 작용하는 다른 2가지 족의 효소에 의해 조절된다 (Jessus and Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). 제1 군은 특정 아미노산을 인산화시켜 CDK를 탈활성화시키는 Wee1 및 Mik1 등의 키나아제이다 (Den Haese et al., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). 제2 군은 CDK의 티로신 및 트레오닌 잔기를 탈인산화시켜 CDK를 활성화시키는 Cdc25 등의 포스파타제이다 (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576). 탈인산화는 사이클린과 cdc25 사이의 단백질/단백질 상호작용에 의해 첫번째 경우에 수행되며, 이 복합체는 두번째 경우에서 CDK를 표적화할 것이다 (Morris and Divita, J. Mol. Biol. (1999), 286, 475-487). 또한, 사이클린 B는 자신이 결합한 Cdc2 키나아제 (cdk1)에 의해 스스로 인산화된다 (Borgne et al., J. Biol. Chem. (1999), 274, 11977-11986).
cdc25의 단일 형태를 효모에서 설명하면, cdc25-A, cdc25-B 및 cdc25-C의 유전자 3개의 족이 인간 cdc25 단백질을 코딩한다. 또한, cdc25B 유전자가 다르게 스플라이싱되는 것에서 기원한 변이체가 확인되었는데, 이들는 cdc25B1, cdc25B2 및 cdc25B3이다 (Baldin et al., Oncogene (1997), 14, 2485-2495). 이들 변이체에 의해 코딩되는 단백질은 세포 내에서 다른 위치에 존재할 것이다 (Davezac et al., Oncogene (2000), 19, 2179-2185). cdc25 활성은 Cdc2 및 Cdk2 키나아제에 의해 조절된다. 그러나, cdc2 키나아제가 없는 경우에는 cdc25의 활성이 다른 키나아제에 의해 활성화된다 (Izumi and Maller, Mol. Biol. Cell (1995), 6, 215-226). 이들 중에서, chk1 단백질은 216 위치의 세린에서 cdc25-C를 인산화시킴으로써, 샤페론 (chaperone) 단백질 14-3-3에 대한 친화도를 증가시킨다. 이 결합은 cdc25-C를 중화시키고, 그 결과 cdk1 효소를 인산화된 상태로 유지함으로써, 효소가 불활성이며 체세포 분열이 시작되지 않도록 한다. 샤페론 단백질은 상기 복합체가 핵 배출용 단백질 단위에 의해 세포질로 통과하도록 해준다 (Lopez-Girona et al., Nautre (1999), 397, 172-175).
chk1의 화학적 억제제 (SB-218070)는 DNA 차단의 유도에도 불구하고 세포가 자신의 세포 주기를 지속하도록 해준다. 이 특징은 캄토테신 (campthotecin)과 같은 특정 세포독성 화합물의 효과를 증가시킨다 (Jackson et al., Cancer Res. (2000), 60, 566-572).
종양 형성에 있어서 cdc25 포스파타제의 역할은, 정상 세포의 형질감염 이후에 Ha-RASG12V와 동시에 작용함으로써 cdc25A 및 cdc25B가 병소 (focus)를 형성한다는 것을 보여준 비치 (Beach) 그룹에 의해 최초로 기재되었다 (Galaktionov et al., Science (1995), 269, 1575-1577). cdc25A 및 cdc25B의 변환 활성은, RB1 종양 억제 유전자가 결여된 세포에서 형질감염이 수행되는 경우에 관찰된다. 또한, cdc25-A 및 cdc25-B 유전자의 발현는 c-Myc 종양유전자에 의해 코딩되는 단백질에 의한 직접 조절하에 있는 것으로 보인다 (Galaktionov et al., Nature (1996), 382, 511-517). 한편, cdc25-C 포스파타제는 c-Myc 종양유전자에 의해 코딩되는 단백질에 의해 조절되지 않는 것으로 보인다.
cdc25, 원칙적으로 cdc25-A의 과다발현은 게놈에 응집되는 경우에 세포가 자신의 세포 주기를 멈추는 것을 방지함으로써, 가능한 복구 과정을 회피하는 것으로 보인다 (Mailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429).
더욱이, 상이한 형태의 cdc25의 과다발현은 다수의 인간 종양 종별로 본원에서 보고된다:
- 유방암: 리보프로브 (riboprobe)에 의한 측정 결과 32％의 종양이 cdc25-B를 과다발현하는 것으로 나타난다. cdc25-A의 과다발현은 유방암의 거의 50％에서 나타나며, 불량한 예후와 관련되어 있다 (Cangi et al., Resume 2984, AACR meeting San Francisco, 2000).
- 림프종: 순환 중인 림프구에서, cdc25-B1 및 cdc25-B3의 RNA 발현은 RT-PCR에 의해 검출되는데, cdc25-A, cdc25-B2 및 cdc25-C의 발현은 매우 약하거나 검출 불가능하다. 한편, 비-호지킨성 림프종 (non-hodgkin's lymphoma)에서의 이들 유전자 분석은 대략 35％의 종양에서 cdc25-A 및 cdc25-B2가 강력하게 발현됨을 나타낸다. cdc25-B1 및 cdc25-B3 변이체는 분석된 모든 종양에서 자체로 검출된다. 한편, cdc25-C의 발현은 샘플 군에서 매우 약한 채로 남아있다 (Hernandez et al., Int. J. Caner (2000), 89, 148-152). myc 및 cdc25와 같은 단백질들 사이의 발현 관계에 주목하는 것은 중요하다. cdc25-B의 양이 증가된 비-호지킨성 림프종 35가지 중 26가지 (74％)에서도 c-myc의 과다발현이 나타난다. 한편, cdc25-B가 낮게 발현되는 종양 28가지 중 27가지 (96％)에서는 c-myc이 전혀 검출되지 않는다 (P<0.0001). 이는 myc의 발현과 관련된 cdc25의 발현이 이러한 유형의 림프종이 발달하는 데 관여할 수 있음을 시사한다 (Hernandez et al., Cancer Res. (1998),58, 1762-1767).
- 경부 및 두부의 암: 정량 RT-PCR에 의해 조사된 20가지 종양 중에서, 가스파로토 (Gasparotto) 등은 CDC25-A 및 CDC25-B는 과다발현되지만 cdc25-C는 거의 발현되지 않음에 주목하고 있다 (Gasparotto et al., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368).
더욱이, 이. 소스빌 (E. Sausville) 그룹은 60 세포주의 패널 중 cdc25-B의 발현량과 CDK 억제제 (예, 올루무신 (Olumucine) 또는 플라보피리돌 (Flavopiridol))에 대한 감수성 사이의 역비례 관례를 보고하고 있는데, 이는 cdc25의 존재가 특정 항-종양제 및 보다 구체적으로는 CDK 억제제에 대한 내성을 제공할 수 있음을 시사한다 (Hose et al., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
메나디온 (menadione)이라고도 불리우는 비타민 K3은 문헌 [Ham et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 2507-2510]에 기재된 cdc25 포스파타제의 선택적 억제제 중 첫번째 것이다. 지금까지 다른 cdc25 억제제가 확인되었으며, 이들은 재조합 효소에 대한 마이크로몰농도 수준의 억제 활성을 가지고 있다. 이들 화학물질 중에서, 하기의 것들을 주목할 수 있다:
1. 메나디온으로부터 유래한 나프토퀴논 유사체 (Ham et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 2507-2510).
2. 비타민 K의 티오알킬 유도체인 Cpd5 (Tamura et al., Cancer Res. (2000), 60, 1317-1325). cdc25-A, cdc25-B2 및 cdc25-C에 대해 측정된 억제 상수(Ki)는 각각 15, 1.7 및 1.3 μmol이다.
3. SC-알파 알파 델타 9라고도 불리우는 4-(벤질-(2-[(2,5-디페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-에틸)-카르바모일)-2-데카노일아미노부탄산 (Tamura et al., Oncogene (1999), 18, 6989-6996).
4. 포스파타제를 모방하는 군들을 함유하는 Ugi 라이브러리로부터 기원한 특정 화합물들은, 활성 부위에 작용하지 않는 cdc25-A의 비경쟁적 억제제이다. 가장 활성이 높은 화합물의 IC50은 0.5 μM이며, 상호작용 부위는 확인 중에 있다 (Bergnes et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 2849-2854).
5. 퀴놀린-4-온 및 1,7-나프티린-4-온 유도체. 특정 화합물들은 cdc25 및 cdc2 둘 모두의 억제제이다 (el-Subbagh et al., Arch. Pharm. (Weinheim.) (1999), 332, 19-24).
6. 디시디올리드 (Dysidiolide) 및 γ-히드록시 부테놀리드기를 함유하는 유도체들. 이들 화학물질의 효과는 문헌 [Blanchard et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 2537-2538]에 논의되어 있다.
7. 특정 5-치환 2-브로모인돌로[3,2-b]퀴녹살린. 특정한 이들 화합물은 cdc25 및 cdc2 둘 모두의 억제제이다 (Abadi et al., Arch. Pharm. (Weinheim.) (1998), 331, 352-358).
PCT 출원 WO 제00/17190호는 NO 합성을 억제하고 유리 라디칼을 포획하는 아미딘 유도체에 대해 기재하고 있다. 이러한 이유로, 이들 화합물은 무수한 약리학적 특성을 나타내며, 무수한 병리 상태의 치료, 원칙적으로는 신경학의 분야에서 사용될 수 있다. 이들 화합물에 대한 간략한 일반식은 하기 화학식 (ET1)일 수 있다.
<화학식 (ET1)>
상기 식에서,
A는 유리 라디칼을 포획하는 라디칼, 예를 들어 치환된 페닐 라디칼을 나타내고,
X 및 Y는 연결쇄, 예를 들어 알킬렌, 알킬렌카르보닐, 카르보닐알킬렌 라디칼을 나타내고,
R은 H 또는 알킬을 나타내며,
B는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼, 바람직하게는 2-티에닐 라디칼을 나타낸다.
본 발명은 새로운 cdc25 억제제, 구체적으로는 cdc25-C 억제제를 제공하며, 이 억제제는 하기 화학식 (I)에 상응한다. 이들 화합물은 의약으로서, 구체적으로는 하기 질환/장애의 치료에 사용될 수 있다.
·단독으로 사용하거나 다른 치료와 병용시 종양 증식의 억제;
·단독으로 사용하거나 다른 치료와 병용시 정상 세포의 증식 억제;
·자발 탈모증의 예방;
·외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증의 예방;
·방사선에 의해 유도된 탈모증의 예방;
·정상 세포의 자발적 또는 유도된 아팝토시스의 예방;
·감수분열 및 수정의 방지;
·난모세포의 성숙 방지;
·CDK 억제제에 대해 언급한 용도에 상응하는 모든 질환/장애, 구체적으로는 비-종양성 증식성 질환 (예, 신생혈관형성, 건선 또는 협착증의 재발), 종양성 증식성 질환, 기생충 (원충류의 증식), 바이러스 감염, 신경퇴행성 질환, 근질환;
·비타민 K 및 그 유도체의 임상 용도에 상응하는 모든 질환/장애.
더욱이, 본 발명의 화합물은 cdc25 포스파타제를 억제하는 특징때문에 미생물, 구체적으로는 효모의 증식을 억제하는 데 사용될 수도 있다. 본 발명 화합물의 장점들 중 하나는 건강한 세포에 대한 독성이 낮다는 것이다.
본 발명에서, 본 출원인들은 놀랍게도 하기 화학식 (I)에 상응하는 화합물 또는 화학식 (I) 화합물의 제약상 허용되는 염이 cdc25 포스파타제 억제제, 구체적으로는 cdc25-C 포스파타제 억제제이며, 따라서 cdc25 포스파타제, 구체적으로는 cdc25-C 포스파타제를 억제하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있음을 발견하였다.
<화학식 (I)>
상기 식에서,
A는 하기 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타내고,
<라디칼 (A1)>
[상기 라디칼 (A1)에서,
R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
- R1과, R2및 R4중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R2와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R4와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
- R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, -S- 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 알콕시, 벤질옥시카르보닐아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄],
<라디칼 (A2)>
[상기 라디칼 (A2)에서,
- R11과, R13, R14및 R15중 어느 하나는 히드록시 라디칼을 나타내며, R13, R14및 R15중 나머지 라디칼과 R16은 수소 원자를 나타내거나, 또는
- R12및 R16은 히드록시 라디칼을 나타내며, R11, R13, R14및 R15는 수소 원자를 나타냄];
B는 -CO-, -NH-CO-(CH2)n- 또는 -(CH2)p- 라디칼 (n은 0 내지 3의 정수이고, p는 0 내지 1의 정수임)을 나타내고;
W는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 6의 정수이고, r은 0 내지 6의 정수임)을 나타내거나, 또한
B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타내고;
- X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로, 알킬, 알킬티오, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R21및 R22는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 7원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내거나, 또는
Y는 하기 라디칼 (T)를 나타내고,
<라디칼 (T)>
[상기 라디칼 (T)에서, R20은 수소 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타냄],
- X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우, Y는 배타적으로 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서 R30은 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내며, 더욱이
B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우에는 B는 배타적으로 -CO- 또는 -(CH2)- 라디칼을 나타낸다.
달리 특정하지 않는 한, 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 달리 특정하지 않는 한, 알케닐은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 1개 이상의 불포화 (이중결합)를 나타내는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 달리 특정하지 않는 한, 알키닐은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 1개 이상의 이중 불포화 (삼중결합)를 나타내는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴은 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 계를 의미하는데, 이 계는 계를 형성하는 하나 이상의 고리가 헤테로 원자 (O, N 또는 S)를 포함하는 경우에 헤테로시클릭이라 불리우며, 달리 특정하지 않는 한, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼이 치환되었다고 언급되는 것은 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼이 수소 원자 이외의 다른 라디칼 (달리 특정하지 않으면, 이는 할로겐 원자, 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 것임)에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1 내지 2회 치환되었음을 의미하며, 달리 특정하지 않는 한, 아릴은 배타적으로 카르보시클릭 아릴을 의미한다. 할로알킬은 1개 이상 (및 임의로 모든) 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬은 각각 알킬 라디칼이 상기 언급한 의미를 갖는 알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬 라디칼을 의미한다.
1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬은, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 아릴은, 구체적으로는 페닐 및 나프틸 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로아릴은, 구체적으로는 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피리딜 라디칼을 의미한다. 마지막으로, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
제약상 허용되는 염은, 구체적으로는 무기산과의 부가염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 이인산염 및 질산염; 또는 유기산과의 부가염, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 및 스테아레이트를 의미한다. 또한, 본 발명의 범위 내에 포함되어 사용될 수 있는 것으로는 염기로부터 형성된 염, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 있다. 제약상 허용되는 염의 다른 예는 문헌 ["Salt selection for basic durgs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201/217]을 참조할 수 있다.
특정 경우, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물은 2가지 가능한 거울 이성질체 형태, 즉 "R" 및 "S" 배향을 가질 수 있다. 본 발명은 2가지 거울 이성질체 형태, 및 라세미 "RS" 혼합물을 비롯한 이들 형태의 모든 조합을 포함한다. 간소함을 위해, 구체적인 배향이 구조식에 기재되지 않은 경우에, 이는 2가지 거울 이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 하기 특징들 중 하나 이상을 포함할 것이다.
·A는 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타냄.
<라디칼 (A1)>
[상기 라디칼 (A1)에서,
R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 알킬카르보닐옥시, 히드록시, 알콕시 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
- R1과,R2 및R4 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R2와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R4와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
- R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, -S- 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄],
<라디칼 (A2)>
[상기 라디칼 (A2)에서,
- R11과, R13, R14및 R15중 어느 하나는 히드록시 라디칼을 나타내며, R13, R14및 R15중 나머지 라디칼과 R16은 수소 원자를 나타내거나, 또는
- R12및 R16은 히드록시 라디칼을 나타내며, R11, R13, R14및 R15는 수소 원자를 나타냄].
·B는 -CO-, -NH-CO-(CH2)n- 또는 -(CH2)p- 라디칼 (n은 0 내지 2의 정수이고, p는 0 내지 1의 정수임)을 나타냄.
·W는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄.
·X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 4의 정수이고, r은 0 내지 5의 정수임)을 나타내거나, 또한
B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타냄.
·X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로, 알킬, 알킬티오, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R21및 R22는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 6원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내거나, 또는
Y는 하기 라디칼 (T)를 나타냄.
<라디칼 (T)>
[식 중, R20은 수소 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타냄].
·X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우, Y는 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서R30은 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타냄.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 하기 특징들 중 하나 이상을 포함할 것이다.
·A는 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타냄.
<라디칼 (A1)>
[상기 라디칼 (A1)에서,
R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 알킬카르보닐옥시, 히드록시, 알콕시 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
- R1과,R2 및R4 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R2와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R4와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
- R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄],
<라디칼 (A2)>
[상기 라디칼 (A2)에서,
- R11및 R15는 히드록시 라디칼을 나타내며, R12, R13, R14및 R16은 수소 원자를 나타내거나, 또는
- R12및 R16은 히드록시 라디칼을 나타내며, R11, R13, R14및 R15는 수소 원자를 나타냄].
·W는 수소 원자, 또는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타냄.
·X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 4의 정수임)을 나타내거나, 또한
B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자, 및 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타냄.
·X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 니트로, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R21및 R22는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 6원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내거나, 또는
Y는 하기 라디칼 (T)를 나타냄.
<라디칼 (T)>
[식 중, R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄].
·X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우에는 Y가 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서 R30은 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 아릴 핵이 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬 라디칼 중 어느 하나를 나타냄.
보다 더 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 하기 특징들 중 하나 이상을 포함할 것이다.
·A는 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타냄.
<라디칼 (A1)>
[상기 라디칼 (A1)에서,
R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 아세톡시, 히드록시, 메톡시 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
- R1과,R2 및R4 중 어느 하나는 히드록시, 아세톡시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R2와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 아세톡시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R4와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 아세톡시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
- R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 아세톡시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬라디칼 (이 알킬 라디칼은 메틸 라디칼이 바람직함)을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 6원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (이 알킬 라디칼은 메틸 라디칼이 바람직함)을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (이 알킬 라디칼은 메틸 라디칼이 바람직함)을 나타냄],
<라디칼 (A2)>
[상기 라디칼 (A2)에서, R11및 R15는 히드록시 라디칼을 나타내며, R12, R13, R14및 R16은 수소 원자를 나타냄].
·W는 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타냄.
·X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 4의 정수임)을 나타내거나, 또한
B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자 및 메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타냄.
·X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 니트로, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R21및 R22는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 6원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는아릴 라디칼을 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자 또는 메틸 라디칼 (바람직하게는 수소 원자)을 나타내거나, 또는
Y는 하기 라디칼 (T)를 나타냄.
<라디칼 (T)>
[식 중, R20은 수소 원자 또는 메틸 라디칼 (바람직하게는 수소 원자)을 나타냄].
·X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우에는 Y가 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서 R30은 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 임의 치환체가 메틸 라디칼인 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 아릴 핵이 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬 라디칼 중 어느 하나를 나타냄.
본 발명에 따라 사용하기 위해서는, 실시예에 기재된 하기 화합물들 (필요한 경우, 염의 형태임), 또는 그러한 화합물들의 제약상 허용되는 염이 특히 바람직할것이다.
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2,7-디히드록시-N-{2-[4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-2-나프탈렌카르복사미드,
3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-[4-(디메틸아미노)페닐]프로판아미드,
4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-나프타미드,
N-[4-(디메틸아미노)벤질]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(1-나프틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
N-(2-{4-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(티엔-2-일술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드,
5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드,
3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올,
3-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올, 또는
3-{[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올.
하기 화합물들, 또는 그러한 화합물들의 제약상 허용되는 염이 본 발명에 사용하기에 특히 바람직할 것이다.
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드, 또는
3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올.
더욱이, 5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드 및 제약상 허용되는 그의 염도 본 발명에 따라 사용하기에 바람직하다.
하기 화합물들, 또는 그러한 화합물들의 제약상 허용되는 염이 본 발명에 사용하기에 특히 바람직할 것이다.
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드, 또는
3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 종양성 증식성 질환 (특히 암), 비-종양성 증식성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 자발 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 및 방사선에 의해 유도된 탈모증으로부터 선택된 질환을 치료하려는 의약의 제조에 사용될 것이다.
그러나 바람직하게는, 증식성 질환, 기생충 질환 및 바이러스 감염을 치료하려는 의약의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물은 Y 라디칼이 화학식 (T)의 라디칼을 나타내는 경우를 제외한다. Y 라디칼이 화학식 (T)의 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 자발 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 및 방사선에 의해 유도된 탈모증을 치료하려는 의약의 제조에 사용되는 것이 바람직할 것이다.
특히 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 암, 구체적으로는 유방암, 림프종, 경부 및 두부의 암, 폐암, 결장암, 전립선암 및 췌장암을 치료하려는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 변형 양태에 따라, 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물은 자발 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 또는 방사선에 의해 유도된 탈모증을 치료하려는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 의약으로서 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (II) 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 (II)>
상기 식에서,
A는 하기 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타내고,
<라디칼 (A1)>
[상기 라디칼 (A1)에서,
R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
- R1과,R2 및R4 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R2와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R4와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
- R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, -S- 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 알콕시, 벤질옥시카르보닐아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄],
<라디칼 (A2)>
[상기 라디칼 (A2)에서,
- R11과, R13, R14및 R15중 어느 하나는 히드록시 라디칼을 나타내며, R13, R14및 R15중 나머지 라디칼과 R16은 수소 원자를 나타내거나, 또는
- R12및 R16은 히드록시 라디칼을 나타내며, R11, R13, R14및 R15는 수소 원자를 나타냄];
B는 -CO-, -NH-CO-(CH2)n- 또는 -(CH2)p- 라디칼 (n은 0 내지 3의 정수이고, p는 0 내지 1의 정수임)을 나타내고;
W는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 6의 정수이고, r은 0 내지 6의 정수임)을 나타내거나, 또한
B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타내고;
- X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로, 알킬, 알킬티오, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R21및 R22는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 7원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
- X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우, Y는 배타적으로 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서 R30은 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내며, 더욱이
B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우에는 B는 배타적으로 -CO- 또는 -(CH2)- 라디칼을 나타낸다.
특히 본 발명은, 의약으로서 화학식 (II)의 하기 화합물 및 제약상 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-나프타미드,
N-[4-(디메틸아미노)벤질]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(1-나프틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
N-(2-{4-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(티엔-2-일술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드,
3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올,
3-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올, 및
3-{[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올.
또한 본 발명은, 의약으로서 5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드 또는 제약상 허용되는 그의 염들 중 어느 하나에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 화학식 (II)의 화합물 및 그러한 화합물들의 제약상 허용되는 염 중 하나 이상을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 이 조성물은 바람직하게는 하기 화합물들로부터 선택된 화합물 및 제약상 허용되는 이들의 염을 포함한다.
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-나프타미드,
N-[4-(디메틸아미노)벤질]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(1-나프틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
N-(2-{4-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(티엔-2-일술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드,
3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올,
3-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올, 및
3-{[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올.
본 발명의 변형 양태에 따라, 본 발명에 따른 제약 조성물은 5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드 또는 제약상 허용되는 그의 염 중 어느 하나를 포함할 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 제약 조성물은 하기 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 그러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함할 것이다.
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드, 또는
3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올.
또한 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 제약 조성물은 하기 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 그러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함할 것이다.
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드, 또는
3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드.
더욱이, 본 발명은 상기 정의한 화학식 (II) 화합물의, 종양성 증식성 질환 (특히 암), 비-종양성 증식성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 신경퇴행성 질환, 근질환, 자발 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 또는 방사선에 의해 유도된 탈모증으로부터 선택된 질환을 치료하려는 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물은 종양성 증식성 질환 (특히 암), 비-종양성 증식성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 자발 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 및 방사선에 의해 유도된 탈모증으로부터 선택된 질환을 치료하려는 의약의 제조에 사용될 것이다.
특히 바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물은 암, 구체적으로는 유방암, 림프종, 경부 및 두부의 암, 폐암, 결장암, 전립선암 및 췌장암을 치료하려는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
또한 본 발명은, 새로운 산업 생성물로서의 화학식 (III)의 화합물 또는 화학식 (III) 화합물의 염에 관한 것이다.
<화학식 (III)>
상기 식에서,
A는 하기 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타내고,
<라디칼 (A1)>
[상기 라디칼 (A1)에서,
R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
- R1과,R2 및R4 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R2와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
- R4와,R3 및R5 중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
- R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, -S- 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 알콕시, 벤질옥시카르보닐아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄],
<라디칼 (A2)>
[상기 라디칼 (A2)에서,
- R11과, R13, R14및 R15중 어느 하나는 히드록시 라디칼을 나타내며, R13, R14및 R15중 나머지 라디칼과 R16은 수소 원자를 나타내거나, 또는
- R12및 R16은 히드록시 라디칼을 나타내며, R11, R13, R14및 R15는 수소 원자를 나타냄];
B는 -CO-, -NH-CO-(CH2)n- 또는 -(CH2)p- 라디칼 (n은 0 내지 3의 정수이고, p는 0 내지 1의 정수임)을 나타내고;
W는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 6의 정수이고, r은 0 내지 6의 정수임)을 나타내거나, 또한
B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타내고;
- X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 7원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
- X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우, Y는 배타적으로 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서 R30은 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내며, 더욱이
B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우에는 B는 배타적으로 -CO- 또는 -(CH2)- 라디칼을 나타낸다.
특히, 본 발명은 새로운 생성물로서 화학식 (III)의 하기 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(1-나프틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
N-(2-{4-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(티엔-2-일술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드,
3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올,
3-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올, 및
3-{[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올.
또한, 본 발명은 새로운 생성물로서 화학식 (I)의 하기 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
4-(디메틸아미노)-2-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
3,7-디히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-나프타미드, 및
N-[4-(디메틸아미노)벤질]-3,7-디히드록시-2-나프타미드.
본 발명은 또한, 화학식 (I)에 상응하는 신규한 산업 생성물인 5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 (III)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 주제는 종양성 증식성 질환 (특히 암), 비종양성 증식성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 신경퇴행성 질환, 근질환, 자발 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 및 방사선에 의해 유도된 탈모증으로부터 선택되는 질환 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도이다.
바람직하게는, 화학식 (III)의 화합물을 종양성 증식성 질환 (특히 암), 비종양성 증식성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 자발 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 및 방사선에 의해 유도된 탈모증으로부터 선택되는 질환 치료용 의약의 제조를 위해 사용한다.
특히, 화학식 (III)의 화합물을 암, 및 특히 유방암, 림프종, 경부 및 두부의 암, 폐암, 결장암, 전립선암 및 췌장암 치료용 의약을 제조하는데 사용할 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물에 대해 나타낸 것과 동일한 선호도를 화학식 (II) 및 (III)의 화합물에 유추하여 적용할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 (I).2의 화합물을 화학식 R25-SO2Cl의 화합물과 비양성자성 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예, 피리딘, 트리에틸아민 또는 지지된 염기, 예를 들어 모르폴리노메틸 폴리스티렌 수지; 상기 염기는 적절한 경우 반응 용매로도 작용할 수 있음)의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I).3의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 (I).3>
<화학식 (I).2>
상기 식들에서, A, B, W, X, R20및 R25는 화학식 (I)의 화합물과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 비양성자성 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예, 피리딘, 트리에틸아민 또는 지지된 염기, 예를 들어 모르폴리노메틸 폴리스티렌 수지; 상기 염기는 적절한 경우 반응 용매로도 작용할 수 있음)의 존재하에서 화학식 (XXVII)의 화합물을 화학식 (XXVIII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I).7의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 (I).7>
<화학식 (XXVII)>
<화학식 (XXVIII)>
R30-SO2Cl
상기 식들에서, A, B, W, q 및 R30은 화학식 (I)의 화합물과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 비양성자성 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예, 피리딘, 트리에틸아민 또는 지지된 염기, 예를 들어 모르폴리노메틸 폴리스티렌 수지; 상기 염기는 적절한 경우 반응 용매로도 작용할 수 있음)의 존재하에서 화학식 (XXVII)a의 화합물을 화학식 (XXVIII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I).8의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 (I).8>
<화학식 (XXVII)a>
<화학식 (XXVIII)>
R30-SO2Cl
상기 식들에서, A, B, R17, R18, s, t 및 R30은 화학식 (I)의 화합물과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 (IV)p의 아민을,
- B가 -CO- 라디칼인 경우에는, 비양성자성 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드) 중에서 펩티드 커플링제 (예, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드)하이드로클로라이드)의 존재하에서 화학식 V의 산과 반응시키거나, 또는
- B가 -CH2- 라디칼인 경우에는, 알콜성 용매 (예, 메탄올) 중에서 환원제 (예, NaBH4, NaBH3CN 또는 보로하이드라이드 이온을 함유하는 수지)의 존재하에서 화학식 VI의 알데히드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I).9의 화합물의 제조에 관한 것이다.
<화학식 (I).9>
<화학식 (IV)p>
<화학식 (V)>
A-CO2H
<화학식 (VI)>
A-CHO
상기 식들에서, A, W, X, R20, R26및 R27은 화학식 (I)의 화합물과 동일한 의미를 갖고, B는 -CO- 또는 -CH2- 라디칼이다.
제약 조성물을 고체, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐, 리포좀 또는 좌약의 형태로 제조할 수 있다. 적절한 고체 지지체는 예를 들어 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당류, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽으로 제공할 수 있다. 적절한 액체 지지체들은 예를 들어 물, 유기 용매, 예를 들어 글리세롤 또는 글리콜 및 물 중에서 다양한 비율로 된 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 투여는 국소 경로, 경구 경로, 비경구 경로, 근육내 주사 등에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 의약을 위해 파악되는 투여량은 사용되는 활성 화합물의 유형에 따라 0.1 mg 내지 10 g을 포함한다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
하기 제조 방법들은 예시를 위한 것이며, 당업자들은 유용하다고 판단되면 반응의 시약 및 조건 및 기술을 변형하여 수행할 수 있을 것이다.
A) Y가 a 치환된 페닐 라디칼인 경우
1. Y가 니트로페닐 유형의 라디칼인 경우:
Y가 니트로페닐 유형의 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 (이하, 하부-화학식 (sub-formula) (I).1이라 함)을 PCT 특허 출원 WO 제00/17190호에 기재된 방법과 동일하거나 유사한 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
2. Y가 아미노페닐, 디알킬아미노페닐 또는 알킬술포닐아미노 유형 또는, 화학식 (T)의 라디칼인 경우:
Y가 아미노페닐, 디알킬아미노페닐 또는 알킬술포닐아미노 유형 또는, 화학식 (T)의 라디칼인 경우, 화학식 (I)의 화합물을 하부-화학식 (I).1의 니트로페닐 유도체로부터 하기 반응식 1에 나타낸 공정에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에서 X 또는 B가 -CH2-인 경우, A, B, W, X 및 R20이 상기 정의된 바와 같은 하부-화학식 (I).2의 아미노페닐 유형의 유도체를, 탄소상 팔라듐 유형과 같은 촉매의 존재하의 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수소의 작용에 의해 화학식 (I).1의 화합물을 환원시킴으로써 쉽게 얻을 수 있다. 특히, X 및 B 중 적어도 하나가 -CH2-인 경우, 예를 들어 SnCl2의 존재하에서 소량의 에탄올이 있는 에틸 아세테이트과 같은 적절한 용매 중 생성물을 가열함으로써 (문헌 [J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25(8), 839-842]), 또는 SnCl2/Zn (문헌 [Synthesis.(1996), 9, 1076-1078])의 존재하 에탄올과 같은 용매 중에서 NaBH4-BiCl3(문헌 [Synth. Comm. (1995), 25(23), 3799-3803])을 사용하거나, 또는 히드라진 하이드레이트가 첨가된 레이니 Ni을 사용하거나 (문헌 [Monatshefte fuer Chemie, (1995), 126, 725-732]), 또는 환류하에서 에탄올과 염화암모늄의 혼합물 중 인듐을 사용함으로써 (문헌 [Synlett (1998), 9, 1028]) 니트로 관능기의 환원을 수행할 수 있다.
Y가 알킬술포닐아미노페닐 라디칼인 화학식 (I)의 화합물 (즉, 하부 화학식 (I).3의 화합물)을, THF, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 비양성자성 용매 중에서 피리딘, 트리에틸아민과 같은 염기, 또는 모르폴리노메틸 폴리스티렌 수지와 같은 지지된 염기의 존재하에서 아미노화 유도체 상에서 술포닐 할라이드의 작용에 의해, 또는 용매로 피리딘을 사용함으로써 반응식 1의 화학식 (I).2의 화합물로부터 술폰아미드 합성의 표준 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
Y가 라디칼 (T)인 화학식 (I)의 화합물 (즉, 하부 화학식 (I).4의 화합물)은 PCT 특허 출원 WO 제00/17190호에 기재된 것과 동일한 방법 또는 유사한 방법에 따라 반응식 1의 화학식 (I).2로부터 쉽게 제조할 수 있다.
마지막으로, 알킬아미노페닐 또는 디알킬아미노페닐 유형의 유도체 (반응식 1에서 각각 하부 화학식 (I).5 및 (I).6의 화합물로 표시됨)는 당업자에게 공지된 표준 방법에 따른 하부 화학식 (I).2의 아미노페닐 유도체의 모노- 또는 디알킬화에 의해 얻어질 수 있다. 모노-알킬화 반응은 알데히드를 사용한 환원성 아미노화또는 R21-Hal 할로게노알킬 동등물과의 반응에 의한 친핵성 치환에 의해 수행되어 하부 화학식 (I).5의 모노알킬화 유도체를 제공한다. 이어서, 적절한 경우 두번째 알킬화 반응이 R22-Hal 할로게노알킬에 의해 수행되어 하부 화학식 (I).6의 디알킬화 유도체를 제조할 수 있다.
R21= R22= -CH3이고 X와 B 둘 다가 -CH2-가 아닌 특정한 경우, 하부 화학식 (I).2의 니트로페닐 유도체를 수소 분위기 하에서 에탄올과 같은 용매 중 탄소상 팔라듐 유형의 촉매의 존재하에서 적합한 양의 파라포름알데히드로 처리하여 하부 화학식 (I)6a의 디메틸아미노페닐 유도체를 제조할 수 있다 (하기 반응식 2 참조).
3. Y가 치환된 페닐 유형의 라디칼인 기타 경우:
Y가 치환된 페닐 유형의 라디칼인 아직 언급하지 않은 기타 경우에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조는 당업자에게 공지된 표준 방법으로 수행될 것이다.
화학식 (I)의 화합물이 카르복사미드 관능기 (B = -CO-)를 포함하는 경우, 이들은 예를 들어 하기 반응식 3에 도시된 펩티드 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
B가 -CO-이고 A, W, X, R19및 R20은 상기 정의된 바와 같은 반응식 3의 화학식 (I)의 화합물은 펩티드 합성의 표준 조건 (문헌 [M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)]), 예를 들어 THF, 디클로로메탄 또는 DMF 중 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (문헌 [J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472]) 또는 1-(3-디메틸아미노프로일)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC 또는 WSCI) (문헌 [John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)])과 같은 커플링제의 존재하에서 화학식 (V)의 산과 화학식 (IV)의 아민과의 축합에 의해 제조된다.
화학식 (I)의 화합물에서 B = -CH2-인 경우, 이들은 예를 들어 하기 반응식 4에 나타낸 환원성 아미노화 방법에 따라 제조될 수 있다.
B가 -CH2-이고 A, W, X, R19및 R20은 상기 정의된 바와 같은 반응식 4의 화학식 (I)의 화합물을 환원 매질 중 화학식 (VI)의 알데히드와 화학식 (IV)의 아민과의 반응에 의해 제조한다. 상기 반응을 알콜성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 수행하여 이민을 얻은 후, 이를 NaBH4또는 NaBH3CN과 같은 환원제 또는 앰버라이트 (Amberlite, 등록상표) IRA-400 보로하이드라이드 수지 (알드리치 (Aldrich); 2.5 mmol NH4 -/g의 수지)에 의해 아민으로 변환시킨다.
화학식 (I)의 화합물에서 B가 -NH-CO-(CH2)n-인 경우, 이들은 예를 들어 하기 반응식 5에 나타낸 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
B가 -NH-CO-(CH2)n-이고 A, W, X, R19, R20및 n이 상기 정의된 바와 같은 반응식 5의 화학식 (I)의 화합물은, 화학식 (X)의 아민을 화학식 (XI) (식 중, X"에서 X"-CO = X임)의 카르복실산과 상기 기재된 펩티드 합성 방법에 따라 반응시킴으로써, 또는 동일한 화학식 (X)의 아민을 화학식 (XII) (식 중, X'에서 X' = CH2= X임)의 알데히드와 상기 기재된 환원 아민화 조건하에서 반응시킴으로써, 또는 화학식 (X)의 동일한 아민을 화학식 (XIII)의 할로겐화 유도체와 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 (X)의 아민은, 화학식 (VII)의 아민을 화학식 (VIII) (식 중, A, W 및 n은 상기 정의된 바와 같고 Gp는 예를 들어 카르바메이트기와 같은 아민 관능기의 보호기임)의 산과 상기 기재된 펩티드 합성의 표준 조건하에서 축합시킴으로써 얻어진다. 이어서, 아민 관능기를 탈보호화시킨다 (Gp가 tert-부톡시카르보닐기와 같은 카르바메이트기인 경우 산 매질 중에서 탈보호화시킴).
화학식 (I)의 화합물에서 B = -(CH2)p-이고 p = 0 (즉, B가 결합임)이고 X = -CO-(CH2)r-인 경우, 이들은 예를 들어 하기 반응식 6에 나타낸 펩티드 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
B가 -(CH2)p-이고 p가 0이고 X가 -CO-(CH2)r-이고 A, W, R19, R20및 r이 상기 정의된 바와 같은 반응식 6의 화학식 (I)의 카르복사미드는, 화학식 (XV)의 산을화학식 (XIV)의 아민과 상기 기재된 펩티드 합성 조건하에서 축합시킴으로써 제조된다.
화학식 (I)의 화합물에서 B = -(CH2)p-이고 p = 0 (즉, B가 결합임)이고 X = -(CH2)q-인 경우, 이들은 예를 들어 하기 반응식 7에 나타낸 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
B가 -(CH2)p-이고 p = 0이고 X = -(CH2)q-이고 A, W, R19, R20및 q가 상기 정의된 바와 같은 반응식 7의 화학식 (I)의 화합물은, 화학식 (XIV)의 아민을 화학식 (XVI)의 알데히드와 함께 상기 기재된 환원 아민화의 조건하에서 반응시킴으로써, 또는 동일한 화학식 (XIV)의 아민을 화학식 (XVII)의 할로겐화 유도체와 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 반응시킴으로써 제조된다.
4. 화학식 (IV)의 아민의 제조:
시판되지 않는, X가 -(CH2)q-이고 W가 H이고 R19가 -SO2-NR23R24라디칼인 화학식 (IV)의 아민 (이하, 화학식 (IV)s의 아민이라 함)은 본 문헌의 방법, 특히 하기반응식 8에 나타낸 방법에 따라 6 단계로 얻을 수 있다.
예를 들어, 반응식 8에서 화학식 (XXI)의 알콜을 술폰아미드의 합성에 대해 상기 기재된 조건하에서 염화술포닐 상의 1급 또는 2급 아민의 작용에 의해 술폰아미드를 통해 화학식 (XVIII)의 산으로부터 3 단계로 얻은 후, 예를 들어 트리메틸실릴디아조메탄에 의해 알콜성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 에스테르화시키고, THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 LiBH4와 같은 환원제에 의해 에스테르 관능기를 환원시킨다. 이어서, 알콜 관능기를 트리페닐포스핀의 존재하에서 CBr4에 의해 할로겐화시키고 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에서 칼륨 프탈이미데이트로 처리하여 프탈이미드로 변환시킨다. 에탄올과 같은 알콜성 용매 중에서 히드라진 하이드레이트의 첨가에 의해 프탈이미드를 절단하여 화학식 (IV)s의 아민을 얻는다.
R19가 -O-P(O)(OR26)(OR27) 기인 화학식 (IV)의 아민 (이하, 화학식 (IV)p의 아민이라 함)은 본 문헌의 방법, 특히 X가 -(CH2)q-인 경우 하기 반응식 9에 나타낸 방법에 따라 2 단계로 얻어질 수 있다.
상기 방법에 따라, 반응식 9의 화학식 (XXIV)의 페놀을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하의 디클로로메탄과 같은 용매중에서 포스포네이트 유형의 유도체, 특히 화학식 (XXV)의 시아노포스포네이트를 사용하여 치환한다. 이어서, 화학식 (XXVI) 화합물의 아민 관능기 (Gp)의 보호기를 적합한 조건하에서 (예를 들어 Gp가 카르바메이트 유형의 기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기인 경우 산 매질 중에서) 절단하여 최종적으로 화학식 (IV)p의 아민을 얻는다.
화학식 (IV)의 다른 아민에 대해 당업자들은 예를 들어 PCT 특허 출원 WO제00/17190호를 참조할 수 있다.
5. 특정한 출발 시약의 제조:
특정한 출발 시약은 시판되지 않으며 본 문헌에 기재된 방법에 의해 제조되어야 한다. 예를 들어, 디히드록시-2-나프토산 (A = 나프틸 핵)의 제조는 문헌 [Marsilje et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 477-481]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
A가 알킬카르보닐옥시기에 의해 치환된 페닐 라디칼인 출발 시약은 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하의 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 상응하는 페놀로부터 상응하는 산 클로라이드의 작용에 의해 얻어진다.
특정 출발 시약의 제조는 종종 당업자에게 잘 공지된 보호 및 탈보호 반응의 사용해야 할 것이며, 당업자들은 필요할 경우 문헌 [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)]를 참조할 수 있다.
B) Y가 -SO 2 R 30 라디칼인 경우:
Y가 -SO2R30라디칼인 화학식 (I)의 화합물 (즉, X가 상기 정의된 -(CH2)q-NH- 라디칼인 하부 화학식 (I).7의 화합물 및 -N(W)-X- 기가 임의로 치환된 피페라질 핵인 하부 화학식 (I).8의 화합물)은 화학식 (XXVII) 및 (XXVII)a (식 중, A, B, W, R17, R18, q, s 및 t가 화학식 (I)에 정의된 바와 동일함)로부터 상기 기재된 술폰아미드 합성 공정에 따라 쉽게 제조될 수 있다 (하기 반응식 10 참조).
화학식 (XXVII) 및 (XXVII)a의 아민의 제조:
B가 -CO- 또는 -(CH2)p-이고 p = 1인 경우, 화학식 (XXVII) 및 (XXVII)a의 아민은 예를 들어 하기 반응식 11에 나타낸 공정에 의해 제조될 수 있다.
시판되지 않는, A, B, W, R17, R18, s, t 및 q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXVII) 또는 (XXVII)a의 아민은 반응식 11의 화학식 (V)의 카르복시산 및 화학식 (VI)의 알데히드를 화학식 (XXIX)의 선형 디아민 또는 화학식 (XXIX)a의 시클릭 디아민과 상기 기재된 것과 유사한 방법에 따라 축합시킴으로써 표준 방법에 의해 얻어지고, 여기서 아민의 보호기 Gp는 tert-부톡시카르보닐기와 같은 카르바메이트기일 수 있다. 보호기의 절단은 공지된 방법, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기인 경우 염산 매질 중에서 수행된다.
화학식 (XXVII)의 아민에서 B가 -(CH2)p-이고 p = 0 (즉, B가 결합임)인 경우, 이들은 예를 들어 하기 반응식 12에 나타낸 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
B가 -(CH2)p-이고 p = 0이고 X가 -(CH2)q-이고 A, W 및 q가 상기 정의된 바와 같고 Gp가 아민 관능기에 대한 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐기와 같은 카르바메이트의 보호기)인 반응식 12의 화학식 (XXVII)의 아민은, 화학식 (XIV)의 아민을 화학식 (XXXI)의 알데히드와 상기 기재된 환원 아민화 조건하에서 반응시키거나, 또는 동일한 화학식 (XIV)의 아민을 화학식 (XXXII)의 할로겐화 유도체와 당업자들에게 공지된 표준 방법에 따라 반응시킨 후 당업자들에게 공지된 표준 조건하에서 화학식 (XXXIII)의 중간체의 탈보호화 단계를 수행함으로써 제조된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본원에서 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허 및 참고문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
하기 실시예들은 상기 공정들을 예시하기 위한 것이며 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것이라 생각해서는 안된다.
체류 시간 r.t.에 의한 특정 화합물의 특성화
체류 시간 r.t.가 실시예의 화합물에 대해 표시되는 경우, 하기 용출 조건 중 어느 것이 표시되었는지에 따라 하기 용출 조건을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피 및 질량 분광법에 의해 측정된 것이다:
- 조건 I: 선형 구배에 의해 6 분에 걸쳐 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합물 0-1000-0.2 (A)로부터 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합물 850-150-0.2 (B)를 통과시킨 후, 순수 혼합물 B로 2 분 동안 용출시킴.
- 조건 II: 선형 구배에 의해 6 분에 걸쳐 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합물 100-900-0.2 (A)로부터 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합물 850-150-0.2 (B)를 통과시킨 후, 순수 혼합물 B로 2 분 동안 용출시킴.
- 조건 III: 선형 구배에 의해 8.5 분에 걸쳐 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합물 50-950-0.2 (A)로부터 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합물 900-100-0.2 (B)를 통과시킨 후, 순수 혼합물 B로 2 분 동안 용출시킴.
- 조건 IV: 선형 구배에 의해 8.5 분에 걸쳐 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합물 50-950-0.2 (A)로부터 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합물 950-50-0 (B)를 통과시킨 후, 순수 혼합물 B로 10.5 분 동안 용출시킴.
실시예 1:
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]-아미노}메틸)페놀
출원 WO 제00/17190호에 기재된 방법에 따라 상기 문헌의 실시예 80의 화합물인 N'-(4-{2-[[5-(디메틸아미노)-2-히드록시-3-메톡시벤질]-(메틸)아미노]에틸}-페닐)-2-티오펜카르복스이미다미드를 제조하는 동안 얻어진 합성 중간체였다.
융점: 91-93 ℃.
MH+ = 360.30; r.t. = 3.40 분 (용출 조건 I).
실시예 2:
4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀
0.5 g (3 mmol)의 5-(디메틸아미노)-2-히드록시벤즈알데히드 (문헌 [Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978), 51 (8), 2433-2434]) 및 0.72 g (3.33 mmol)의 N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드를 불활성 분위기 하의 0.65 ml의 트리에틸아민 (4.5 mmol)의 존재하에서 30 ml의 무수 메탄올의 용액에 넣었다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 126 mg (3.33 mmol)의 NaBH4를 조금씩첨가하였다. 4 시간 동안 더 교반하고 10 ml의 빙냉수를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 10 ml의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: CH2Cl2/MeOH: 97/3) 상에서 정제하였다. 예상 생성물이 갈색 오일의 형태로 얻어졌다 (수율 34 ％, 0.34 g).
MH+ = 330.31; r.t.= 3.20 분 (용출 조건 I).
실시예 3:
2,7-디히드록시-N-{2-[4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-2-나프탈렌카르복사미드 하이드로클로라이드
[출원 WO 제00/17190호의 실시예 11의 화합물이다.]
실시예 4:
3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-[4-(디메틸아미노)페닐]프로판아미드 하이드로클로라이드
[출원 WO 제00/17190호의 실시예 50의 화합물이다.]
실시예 5:
4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드 하이드로클로라이드
5.1) 4-(4-니트로페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드:
4-(N-메틸피페라지닐)아닐린 (0.5 g; 2.6 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (0.39 g; 2.86 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.1 g; 5.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 ml; 5.7 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml) 중 0.55 g (2.6 mmol)의 4-(4-니트로페닐)부탄산의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 매질을 15 ml의 물로 희석하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여, 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: CH2Cl2/EtOH: 4/1) 상에서 정제하였다. 투명한 오일이 85 ％의 수율 (0.84 g)으로 얻어졌다.
5.2) 4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-부탄아미드 하이드로클로라이드:
0.1 g의 탄소상 팔라듐 (10 ％)을 에탄올 (150 ml)과 디클로로메탄 (15 ml)의 혼합물 중 0.84 g (2.2 mmol)의 중간체 5.1의 용액에 첨가하였다. 매질을 1.5 바아의 압력하 수소 분위기 하에서 30 분 동안 두었다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 백색 고체 형태의 유리 염기를 71 ％의 수율 (0.55 g; 1.56 mmol)로 얻은 후, 빙냉 에탄올 (45 ml) 용액 중에 넣고, 4.6 ml (4.7 mmol)의 에테르 중 1 N 염산 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반 후, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 에테르에 용해하여 투명한 갈색 고체 형태의 예상 하이드로클로라이드를 97 ％의 수율 (0.64 g)로 얻었다. 융점: 156-158 ℃.
MH+ = 353.23
실시예 6:
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀
2-(4-니트로페닐)에틸아민으로 N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민을 대체하고 2-히드록시-3-메톡시-5-(디메틸아미노)벤즈알데히드로 2-히드록시-5-(디메틸아미노)벤즈알데히드를 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물에 기재된 것과 동일하였다. 갈색 오일이 얻어졌다.
MH+ = 346.20; r.t.= 3.40 분 (용출 조건 I).
실시예 7:
4-(디메틸아미노)-2-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀
2-(4-니트로페닐)에틸아민으로 N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민을 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물에 기재된 것과 동일하였다. 갈색 오일이 얻어졌다.
MH+ = 316.26; r.t.= 3.30 분 (용출 조건 I).
실시예 8:
2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀
5-(디메틸아미노)-4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (문헌 [Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978), 51(8), 2433-2434])로 5-(디메틸아미노)-3-메톡시-2-히드록시벤즈알데히드를 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물에 기재된 것과 동일하였다. 갈색 오일이 얻어졌다.
MH+= 360.27; r.t.= 3.30 분 (용출 조건 I).
실시예 9:
2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올
2,5-디히드록시벤즈알데히드로 5-(디메틸아미노)-3-메톡시-2-히드록시벤즈알데히드를 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물에 기재된 것과 동일하였다. 갈색 오일이 얻어졌다.
MH+= 303.25; r.t.= 3.80 분 (용출 조건 I).
실시예 10:
4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트
0.1 g (0.278 mmol)의 4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]-아미노}메틸)페놀 (실시예 1의 화합물)을 0 ℃에서 49 ㎕ (0.42 mmol; 1.5 eq.)의 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 5 ml의 무수 디클로로메탄의 용액에 넣었다. 30 ㎕ (0.42 mmol; 1.5 eq.)의 염화아세틸을 용액에 적가하고, 매질을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 ml의 디클로로메탄을 반응 매질에 첨가한 후, 염화나트륨의 포화 용액 10 ml로 3 회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: AcOEt/헵탄: 2:1) 상에서 정제하여 황색 오일을 60 ％의 수율로 얻었다.
MH+= 402.19; r.t.= 4.80 분 (용출 조건 I).
실시예 11:
3,7-디히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-나프타미드
125 ㎕의 4-니트로페네틸아민 (1 mmol), 디클로로메탄 중 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 1 M 용액 1 ml 및 135 mg (1 mmol)의 히드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트를 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 204 mg (1 mmol)의 3,7-디히드록시-2-나프토산의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 100 ml의 물로 희석하고 30 ml의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 상을 합한 후, 물 100 ml에 이어 염화나트륨의 포화 용액 50 ml로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 용매를 감압하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해한 후 여과하고 진공하에서 건조시켰다. 100 mg의 생성물을 황색 분말의 형태로 얻었다 (수율 30 ％). 융점: > 250 ℃
MH+= 353.20; r.t.= 6.10 분 (용출 조건 I).
실시예 12:
N-[4-(디메틸아미노)벤질]-3,7-디히드록시-2-나프타미드
4-디메틸아미노벤질아민으로 4-니트로페네틸아민을 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 11의 화합물에 기재된 바와 동일하였다. 황색 오일이 얻어졌다.
MH+= 337.20; r.t.= 4.20 분 (용출 조건 I).
실시예 13:
디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트
13.1) tert-부틸 2-{4-[(디에톡시포스포릴)옥시]페닐}에틸카르바메이트:
1.2 g (5 mmol)의 N-Boc 티라민, 0.9 g (5.5 mmol)의 디에틸시아노포스포네이트 및 1.4 ml (10 mmol)의 트리에틸아민을 0 ℃의 아르곤 분위기 하에서 5 ml의 디클로로메탄의 용액에 넣었다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 25 ml의 물로 희석하고 30 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합한 후 50 ml의 물에 이어 25 ml의 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 투명한 오일 형태의 예상 생성물을 92 ％의 수율로 얻었다 (1.73 g).
13.2) 디에틸 4-(2-아미노에틸)페닐포스페이트:
1.7 g (4.5 mmol)의 중간체 13.1을 디옥산 중 염산의 4 M 용액 20 ml에 용해하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 감압하에서 농축하였다. 20 ml의 탄산수소나트륨의 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 25 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 목적 화합물을 62 ％의 수율 (0.76 g)으로 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
13.3) 디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트:
중간체 13.2로 4-니트로페네틸아민을 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 11의 화합물에 기재된 것과 동일하였다. 황색 분말이 얻어졌다. 융점: 192-194 ℃.
MH+= 460.20; r.t. = 9.60 분 (용출 조건 I).
실시예 14:
N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드
4-(2-아미노에틸)벤젠술폰아미드로 4-니트로페네틸아민을 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 11의 화합물에 기재된 것과 동일하였다. 황색 오일이 얻어졌다.
MH+= 387.10; r.t.= 4.30 분 (용출 조건 I).
실시예 15:
3,7-디히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-나프타미드
출원 WO 제00/17190호에 기재된 방법에 따라 상기 문헌의 실시예 11의 화합물인 2,7-디히드록시-N-{2-[4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-2-나프탈렌카르복사미드를 제조하는 동안 얻어진 합성 중간체였다. 베이지색 고체가 얻어졌다.
MH+ = 323.20; r.t.= 4.00 분 (용출 조건 I).
실시예 16:
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드
44 ㎕ (0.55 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 피리딘 (1 ml) 중 실시예 15의 화합물 170 mg (0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 20 ml의 물로 희석하고, 30 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 20 ml의 물에 이어 20 ml의 염화나트륨의 포화 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 용매를 감압하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 (30/70)의 혼합물로 실리카 상에서 용출시켰다. 65 mg의 생성물을 황색 분말의 형태로 얻었다 (수율 30 ％). 융점: 176-178 ℃.
MH+= 401.10; r.t. = 4.60 분 (용출 조건 II).
실시예 17 내지 28의 화합물을 실시예 16의 화합물에 사용한 바와 동일한 방법에 따라 합성하였다.
실시예 17:
N-(2-{4-[(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드
황색 분말. 융점: 193-195 ℃.
MH+= 443.20; r.t. = 5.50 분 (용출 조건 II).
실시예 18:
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드
황색 분말. 융점: 182-184 ℃.
MH+= 477.20; r.t.= 5.70 분 (용출 조건 II).
실시예 19:
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(1-나프틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드
황색 오일.
MH+= 513.20; r.t.= 9.70 분 (용출 조건 III).
실시예 20:
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드
황색 오일.
MH+= 531.20; r.t.= 9.60 분 (용출 조건 III).
실시예 21:
N-(2-{4-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드
황색 오일.
MH+= 477.20; r.t.= 9.20 분 (용출 조건 III).
실시예 22:
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드
갈색 오일.
MH+= 531.20; r.t.= 9.80 분 (용출 조건 III).
실시예 23:
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드
오렌지색 오일.
MH+= 508.20; r.t.= 9.30 분 (용출 조건 III).
실시예 24:
3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드
갈색 오일.
MH+= 531.20; r.t.= 9.80 분 (용출 조건 III).
실시예 25:
3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(티엔-2-일술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드
황색 오일.
MH+= 469.20; r.t.= 9.00 분 (용출 조건 III).
실시예 26:
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드
황색 오일.
MH+= 493.20; r.t.= 9.10 분 (용출 조건 III).
실시예 27:
3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드
황색 오일.
MH+= 467.20; r.t. = 7.90 분 (용출 조건 III).
실시예 28:
N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드
황색 오일.
MH+= 481.20; r.t. = 9.20 분 (용출 조건 III).
실시예 29:
3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드
29.1) 3-(4-메틸피페리디노술포닐)페닐메탄올:
디클로로메탄 (30 ml) 중 11 g (50 mmol)의 3-클로로술포닐벤조산의 현탁액을 12.4 g (125 mmol)의 4-메틸피페리딘으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하면서 밤새 유지하였다. 얻어진 용액을 시트르산의 10 ％ 수용액 및 염화나트륨의 포화 용액으로 연속적으로 세척하였고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 무색의 점성 잔류물을 얻었다. 온도를 0 ℃ 내지 10 ℃ 사이로 유지하면서 잔류물을 메탄올에 용해하고, 특징적인 황색이 지속될 때까지 트리메틸실릴디아조메탄으로 적정하였다. 몇 방울의 포름산으로 과량의 시약을 제거하고, 반응 매질을 감압하에서 농축하였다. 미량의 산 및 메탄올을 감압하에서 톨루엔을 사용한 2회의 공비 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (300 ml)에 용해하고 리튬 보로하이드라이드 (THF 중 2 N, 30 ml)로 처리하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 환류한 후, 냉각시키고 염화암모늄의 포화 용액으로 가수분해하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 디클로로메탄 중 5 ％ 아세톤) 상에 정제하여 예상 벤질 알콜을 백색고체의 형태로 얻었다.
29.2) 2-[3-(4-메틸피페리디노술포닐)벤질]-1,3-이소인돌린디온:
디클로로메탄 (50 ml) 중에서 950 mg (3.5 mmol)의 벤질 알콜, 1.5 eq.의 트리페닐포스핀 및 1.5 eq.의 프탈이미드의 용액을 1.5 eq.의 디이소프로필 디아자디카르복실레이트로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 염화암모늄의 포화 용액으로 처리하고, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: EtOAc/헵탄: 1/4) 상에 정제하여 백색 고체를 얻었다.
29.3) 3-(4-메틸피페리디노술포닐)벤질아민:
중간체 29.2를 메탄올 중 과량의 히드라진 하이드레이트로 처리하고 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하면서 유지한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 건조 및 농축 후, 백색 고체를 얻었고, 이를 실리카 컬럼 (용출액: 10 ％ MeOH/DCM) 상에서 정제하여 백색 고체를 얻었다.
29.4) 3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드:
중간체 29.3으로 4-니트로페네틸아민을 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 11의 화합물에 기재된 바와 동일하였다.
MH+= 455.20; r.t.= 9.90 분 (용출 조건 IV).
실시예 30:
5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드 하이드로클로라이드
30.1) N-[2-(디메틸아미노)페닐]-5-(4-니트로페닐)펜탄아미드:
N,N-디메틸-1,2-벤젠디아민으로 4-(N-메틸피페라지닐)아닐린을 대체하고, 5-(4-니트로페닐)펜탄산으로 4-(4-니트로페닐)부탄산을 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 중간체 5.1에 기재된 바와 동일하였다.
30.2) 5-(4-아미노페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드:
중간체 30.1로 중간체 5.1을 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 중간체 5.1에 대해 기재된 바와 동일하였다.
30.3) 5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드 하이드로클로라이드:
0.071 g (0.24 mmol)의 S-메틸-2-티오펜티오카르복스이미드 하이드로요오다이드 (문헌 [Ann. Chim. (1962), 7, 303-337])을 2-프로판올 (5 ml) 중 0.07 g(0.22 mmol)의 중간체 30.2의 용액에 첨가하였다. 60 ℃에서 18 시간 동안 가열 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 탄산나트륨의 포화 용액에 용해하였다. 기울여 따라버린 후, 유기 상을 25 ml의 물로 2회에 이어 25 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 2회 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에 건조시킨 후, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 증발 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄: 2/1) 상에서 정제하였다. 0.06 g (0.14 mmol)의 앞서 얻어진 염기를 아세톤 (10 ml)에 용해하고 무수 디에틸 에테르 중 염산의 몰 용액 0.43 ml를 첨가함으로써 하이드로클로라이드를 제조하였다. 얻어진 결정을 여과하고 디에틸 에테르로 세정하고 건조 후 0.052 g의 목적 생성물 (수율 74 ％)를 베이지색 고체로 얻었다. 융점: 145-148 ℃.
MH+= 421.20; r.t.= 3.30 분 (용출 조건 II).
실시예 31:
3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올
31.1) tert-부틸 4-(3,7-디히드록시-2-나프토일)피페라진-1-카르복실레이트:
N-tert-부틸옥시카르보닐피페라진으로 4-니트로페네틸아민을 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 11의 화합물에 기재된 바와 동일하였다. 베이지색 고체가 얻어졌다.
31.2) 3-(피페라진-1-일카르보닐)나프탈렌-2,6-디올:
디옥산 중 염산의 4 N 용액 10 ml를 에탄올 (20 ml) 중 1.9 g (5 mmol)의 중간체 31.1의 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 1.35 g의 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.
31.3) 3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐) 나프탈렌-2,6-디올:
중간체 31.2로 실시예 15의 화합물을 대체하고 파라톨루엔 술포닐 클로라이드로 메탄 술포닐 클로라이드를 대체한 것을 제외하고, 사용한 실험 프로토콜은 실시예 16의 화합물에 기재된 바와 동일하였다. 황색 분말이 얻어졌다.
융점: 135-137 ℃.
MH+= 427.20; r.t.= 8.30 분 (용출 조건 IV).
실시예 32 내지 33의 화합물을 실시예 31의 화합물에 사용한 바와 동일한 방법에 따라 합성하였다.
실시예 32:
3-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올
황색 분말. 융점: 124-126 ℃.
MH+= 351.20; r.t.= 6.70 분 (용출 조건 IV).
실시예 33:
3-{[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올
황색 분말. 융점: 105-110 ℃.
MH+= 393.20; r.t.= 7.90 분 (용출 조건 IV).
본 발명 화합물의 약리학적 연구
시험 프로토콜
a) 정제된 Cdc25C 재조합 효소의 포스파타제 활성 측정
MBP-Cdc25C 단백질의 포스파타제 활성은 3-O-메틸플루오레세인-포스페이트 (OMFP)의 3-O-메틸플루오레세인 (OMF)로의 탈인산화에 의해, 475 nm에서 반응 생성물의 형광을 측정함으로써 평가하였다. 이 시험은 cdc25 재조합 효소 억제제의 확인을 가능하게 하였다. 융합 단백질인 MBP-cdc25C의 제조에 대해서는 PCT 특허 출원 WO 제01/44467호에 기재되어 있다.
반응은 384-웰 플레이트 포맷에서 최종 부피 50 ㎕로 수행하였다. MBP-Cdc25C 단백질 (상기한 바와 같이 제조함)을 하기 용출 완충액에 보관하였다: 20 mM Tris-HCl pH 7.4; 250 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1 mM DTT; 10 mM 말토스. 이를 하기 반응 완충액 중에 최종 농도 60 μM로 희석하였다: 50 mM Tris-HCl pH 8.2; 50 mM NaCl; 1 mM DTT, 20％ 글리세롤. 배경 노이즈의 측정은 효소를 첨가하지 않은 완충액을 사용하여 수행하였다. 80 μM에서 시작하여 점점 감소하는 농도의 생성물에 대해 시험하였다. 반응은 OMFP 용액을 500 μM의 최종 농도 (100％ DMSO (Sigma #M2629) 중의 12.5 mM 원액으로부터 미리 준비함)로 첨가함으로써 개시하였다. 일회용 384-웰 플레이트 중의 30℃에서 4시간이 지난 후, OD 475 nm에서 측정된 형광을 빅터2 (Victor2) 플레이트 판독기 (EGG-Wallac)로 판독하였다. 효소 반응의 50％ 억제 농도의 측정은 3회의 독립적인 실험으로부터 계산하였다. S자형 곡선의 선형부에 포함된 값만을 선형 회귀 분석을 위해 채택하였다.
b) cdc2 인산화 상태의 측정
이는 cdc25-C 포스파타제의 효소 활성이, 선택된 억제제의 존재시에 정제된 효소에 대해 생체내에서 억제됨을 입증하는 것에 관한 것이다. cdc25-C가 억제되는 경우, 인산화 cdc2 단백질 (불활성)의 양은 증가한다.
Mia PaCa2 세포주의 세포를, 10％ 송아지 태아 혈청이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle medium)가 들어있는 10 cm 페트리디쉬에 450,000개 세포의 비율로 시딩하였다. 48시간 후, 세포를 시험될 화합물 또는 메나디온 (기준 억제제) 100 μM로 1시간 동안 처리하였다. PBS로 세척한 후, 배지를 교환하였다. 24시간 후, 세포를 긁어내어 용해 완충액 (Hepes 50 mM pH 7.5; NaCl 10 mM; 트리톤 X100 1％; 글리세롤 10％; MgCl25 mM; EDTA 1 mM; 나트륨 오르토바나데이트 1 mM; 로쉬 다이아그노스틱스 (Roche Diagnostics)사의 프로테아제 억제제 칵테일 1836170) 중에 용해시켰다. 4℃에서 13,000 rpm으로 10분 동안 원심분리한 후, 상층액 중의 단백질 농도를 측정 (Bio-Rad DC 단백질 분석 키트)하여 10 ㎍으로 조정하였다. 5배로 농축된 로딩 완충액 (Tris-HCl 125 mM pH 7.4; SDS 10％; 글리세롤 50％; 프로모페놀 블루 0.025％; β-머캅토에탄올 7％)을 샘플에 첨가하였다. 샘플을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 샘플을 Tris/글리신 12％ 겔 (BioRad)에 40 ㎕의 부피로 로딩하였다. 이동은 180 V에서 1 시간에 걸쳐 일어났다. 단백질을 반-건조 조건하에서 니트로셀룰로스 막 (Hybond C, Amersham)으로 이동시켰다. 0.1％ 트윈 20을 함유하는 5％ 분유 (BioRad) 중에서 1시간 동안 막을 블록킹하였다. 그 후, 1 대 1,300으로 희석된, 인산화 cdc2에 대한 1차 항체 (PhosphoPlus cdc2, 91115 New England BioLabs)와 함께 6시간 동안 인큐베이션하였다. PBS-트윈 20 0.1％로 세척한 후, 막을 1 대 40,000으로 희석된, 2차 항체인 항-토끼 면역글로불린 G (항-토끼 IgG-HRP, sc2030, Santa Cruz)와 함께 1시간 30분 동안 인큐베이션하였다. 단백질은 전기화학적 발광 (웨스턴 블럿팅 검출 시스템 ECL+, Amersham)으로 나타나게 하여, 사진용 필름 (BioMax light, Sigma)을 사용하여 검출하였다. 이미지를 스캐닝 (BioProfil 스캐너, Vilbert Lourmat)하여 파워포인트 (등록상표, Powerpoint)에서 처리하였다. 얻어진 결과를 표 1에 나타냈으며, 이는 메나디온 및 실시예 1의 화합물이 Mia PaCa-2 세포주에서 cdc2의 인산화에 미치는 효과를 비교하여 나타낸 것이다 (메나디온 또는 실시예 1의 화합물로 3시간 처리하고, 24시간 후에 샘플을 채취함).
c) 항-증식 활성의 특성화
예로써, 인간 Mia-Paca2 및 DU145 세포의 2가지 세포주에 대한 상기 실시예 1 내지 5 화합물로의 처리 효과를 연구할 것이다. 세포주 DU145 (인간 전립선암 세포) 및 Mia-PaCa2 (인간 췌장암 세포)는 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 (American Tissue Culture Collection, Rockville, Maryland, USA)으로부터 얻었다. 10％ 송아지 태아 혈청이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (Bibco-Brl, Cergy-Pontoise, France)에 놓인 세포를 가열 (Bibco-Brl, Cergy-Pontoise, France)에 의해 불활성화시키고, 0일째에 50,000 단위/L의 페니실린과 50 mg/L의 스트렙토마이신 (Bibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 및 2 mM 글루타민 (Bibco-Brl, Cergy-Pontoise, France)을 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 1일째, 세포를 증가하는 농도 (최고 50 ㎍/ml)의 각 시험 화합물로 96시간 동안 처리하였다. 상기 처리 기간이 끝나갈 때, 생존 세포의 미토콘드리아 데히드로게나제에 의한 테트라졸륨 염 WST1의 절단으로 포르마잔을 형성하는 것에 기초한 색도계 시험으로 세포 증식을 정량하였다 (Boehringer Mannheim, Meylan, France). 이 시험은 시험 농도당 8회의 측정을 2배수로 수행하였다. 시험된 각 화합물에 대해, S자형 곡선의 선형부에 포함된 값만을 선형 회귀 분석을 위해 채택하고, 이를 억제 농도 IC50의 평가에 사용하였다. 생성물은 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10-2M로 가용화되어, 마지막에 0.5％ DMSO로 배양액에 사용되었다.
시험의 결과
a) 실시예 1 내지 11, 13 내지 18, 및 27 내지 33의 화합물은, 정제된 Cdc25-C 재조합 효소에 대해 100 μM 이하의 IC50을 나타냈다.
b) 인간 세포의 내인성 cdc25C 포스파타제에 대한 실시예 1 화합물의 억제 활성은, 증가하는 농도의 상기 화합물로 처리된 Mia-Paca2 세포에서 증가하는 농도의 cdc2 인산화 형태에 의해 입증하였다. 이 농도 증가는 메나디온에 의해 유도된 것과 필적하였다 (도 1).
c) 실시예 1 내지 4, 6 내지 11, 13, 14, 16 내지 18, 22, 및 28 내지 31의화합물은, Mia-Paca2 세포주의 세포 증식에 대해 100 μM 이하의 IC50을 나타냈다.
d) 실시예 1 내지 4, 8 내지 10, 13, 14, 16 내지 18, 22, 및 28 내지 30의 화합물은, DU-145 세포주의 세포 증식에 대해 100 μM 이하의 IC50을 나타냈다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I) 화합물의 제약상 허용되는 염의, cdc25 포스파타제를 억제하려는 의약 제조에 있어서의 용도.
    <화학식 (I)>
    상기 식에서,
    A는 하기 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타내고,
    <라디칼 (A1)>
    [상기 라디칼 (A1)에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
    - R1과, R2및 R4중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
    - R2와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
    - R4와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    - R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
    R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, -S- 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 알콕시, 벤질옥시카르보닐아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄],
    <라디칼 (A2)>
    [상기 라디칼 (A2)에서,
    - R11과, R13, R14및 R15중 어느 하나는 히드록시 라디칼을 나타내며, R13, R14및 R15중 나머지 라디칼과 R16은 수소 원자를 나타내거나, 또는
    - R12및 R16은 히드록시 라디칼을 나타내며, R11, R13, R14및 R15는 수소 원자를 나타냄];
    B는 -CO-, -NH-CO-(CH2)n- 또는 -(CH2)p- 라디칼 (n은 0 내지 3의 정수이고, p는 0 내지 1의 정수임)을 나타내고;
    W는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 6의 정수이고, r은 0 내지 6의 정수임)을 나타내거나, 또한
    B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타내고;
    - X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로, 알킬, 알킬티오, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R21및 R22는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 7원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내거나, 또는
    Y는 하기 라디칼 (T)를 나타내고,
    <라디칼 (T)>
    [상기 라디칼 (T)에서, R20은 수소 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타냄],
    - X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우, Y는 배타적으로 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서 R30은 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내며, 더욱이
    B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우에는 B는 배타적으로 -CO- 또는 -(CH2)- 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이
    ·A는 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타내고,
    <라디칼 (A1)>
    [상기 라디칼 (A1)에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 알킬카르보닐옥시, 히드록시, 알콕시 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
    - R1과, R2및 R4중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
    - R2와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
    - R4와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    - R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
    R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, -S- 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄],
    <라디칼 (A2)>
    [상기 라디칼 (A2)에서,
    - R11과, R13, R14및 R15중 어느 하나는 히드록시 라디칼을 나타내며, R13, R14및 R15중 나머지 라디칼과 R16은 수소 원자를 나타내거나, 또는
    - R12및 R16은 히드록시 라디칼을 나타내며, R11, R13, R14및 R15는 수소 원자를 나타냄],
    ·B는 -CO-, -NH-CO-(CH2)n- 또는 -(CH2)p- 라디칼 (n은 0 내지 2의 정수이고, p는 0 내지 1의 정수임)을 나타내고,
    ·W는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
    ·X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 4의 정수이고, r은 0 내지 5의 정수임)을 나타내거나, 또한
    B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타내고,
    ·X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로, 알킬, 알킬티오, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R21및 R22는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 6원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내거나, 또는
    Y는 하기 라디칼 (T)를 나타내고,
    <라디칼 (T)>
    [식 중, R20은 수소 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타냄],
    ·X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우, Y는 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서 R30은 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내는 특징을 갖는 것인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
    4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-페놀,
    2,7-디히드록시-N-{2-[4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-2-나프탈렌카르복사미드,
    3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-[4-(디메틸아미노)페닐]프로판아미드,
    4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드,
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    4-(디메틸아미노)-2-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-나프타미드,
    N-[4-(디메틸아미노)벤질]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
    N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(1-나프틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    N-(2-{4-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(티엔-2-일술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드,
    5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드,
    3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올,
    3-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올,
    3-{[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올
    중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항에 있어서, 제조된 의약이 종양성 증식성 질환 (특히 암), 비-종양성 증식성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 자발 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 또는 방사선에 의해 유도된 탈모증으로부터 선택된 질환을 치료하려는 것임을 특징으로 하는, Y가 라디칼 (T)를 나타내는 경우를 제외한 화학식 (I) 화합물의 용도.
  5. 제1항에 있어서, 제조된 의약이 자발 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 또는 방사선에 의해 유도된 탈모증을 치료하려는 것임을 특징으로 하는, Y가 라디칼 (T)를 나타내는 화학식 (I) 화합물의 용도.
  6. 의약으로서의 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (II) 화합물의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 (II)>
    상기 식에서,
    A는 하기 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타내고,
    <라디칼 (A1)>
    [상기 라디칼 (A1)에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
    - R1과, R2및 R4중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
    - R2와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
    - R4와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    - R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
    R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, -S- 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 알콕시, 벤질옥시카르보닐아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄],
    <라디칼 (A2)>
    [상기 라디칼 (A2)에서,
    - R11과, R13, R14및 R15중 어느 하나는 히드록시 라디칼을 나타내며, R13,R14및 R15중 나머지 라디칼과 R16은 수소 원자를 나타내거나, 또는
    - R12및 R16은 히드록시 라디칼을 나타내며, R11, R13, R14및 R15는 수소 원자를 나타냄];
    B는 -CO-, -NH-CO-(CH2)n- 또는 -(CH2)p- 라디칼 (n은 0 내지 3의 정수이고, p는 0 내지 1의 정수임)을 나타내고;
    W는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 6의 정수이고, r은 0 내지 6의 정수임)을 나타내거나, 또한
    B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타내고;
    - X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로, 알킬, 알킬티오, NR21R22, -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R21및 R22는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 7원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
    - X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우, Y는 배타적으로 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서 R30은 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내며, 더욱이
    B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우에는 B는 배타적으로 -CO- 또는 -(CH2)- 라디칼을 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서,
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드,
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    4-(디메틸아미노)-2-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-나프타미드,
    N-[4-(디메틸아미노)벤질]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
    N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(1-나프틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    N-(2-{4-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(티엔-2-일술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드,
    3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올,
    3-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올, 및
    3-{[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올
    중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 의약.
  8. 의약으로서의 5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  9. 활성 성분으로서, 제6항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 활성 성분으로서
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드,
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    4-(디메틸아미노)-2-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-나프타미드,
    N-[4-(디메틸아미노)벤질]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    디에틸 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
    N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(1-나프틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    N-(2-{4-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(티엔-2-일술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드,
    3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올,
    3-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올, 및
    3-{[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올
    중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  11. 활성 성분으로서 5-(4-{[(1E)-아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(디메틸아미노)페닐]펜탄아미드 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 제약 조성물.
  12. 새로운 산업 생성물로서의 화학식 (III)의 화합물 또는 화학식 (III) 화합물의 염.
    <화학식 (III)>
    상기 식에서,
    A는 하기 라디칼 (A1) 또는 라디칼 (A2)를 나타내고,
    <라디칼 (A1)>
    [상기 라디칼 (A1)에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5기 중 2개는 수소 원자를 나타내고, 나머지 3개는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오 또는 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 더욱이
    - R1과, R2및 R4중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
    - R2와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나,
    - R4와, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    - R1, R3및 R5중 어느 하나는 히드록시, 알킬카르보닐옥시 및 NR6R7라디칼로부터 선택되고, B-N(W)-X-Y 잔기는 질소 원자를 통해 A 라디칼에 부착되며,
    R6및 R7은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6과 R7이 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리를 완성하기 위해 필요한 성분들은 -CR8R9-, -O-, -S- 및 -NR10- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R8및 R9는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 알콕시, 벤질옥시카르보닐아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 나타내고, R10은 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄],
    <라디칼 (A2)>
    [상기 라디칼 (A2)에서,
    - R11과, R13, R14및 R15중 어느 하나는 히드록시 라디칼을 나타내며, R13, R14및 R15중 나머지 라디칼과 R16은 수소 원자를 나타내거나, 또는
    - R12및 R16은 히드록시 라디칼을 나타내며, R11, R13, R14및 R15는 수소 원자를 나타냄];
    B는 -CO-, -NH-CO-(CH2)n- 또는 -(CH2)p- 라디칼 (n은 0 내지 3의 정수이고, p는 0 내지 1의 정수임)을 나타내고;
    W는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    X는 -(CH2)q-, -(CH2)q-NH- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼 (q는 1 내지 6의 정수이고, r은 0 내지 6의 정수임)을 나타내거나, 또한
    B-N(W)-X-Y기는라디칼 (B는 상기 정의한 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이고, s는 0 내지 1의 정수이며, R17및 R18은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 나타내고;
    - X가 -(CH2)q- 또는 -CO-(CH2)r- 라디칼을 나타내는 경우, Y는라디칼을 나타내는데, 여기서 R19는 -SO2-NR23R24, -NH-SO2-R25또는 -O-P(O)(OR26)(OR27) 라디칼을 나타내고, R23및 R24는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬라디칼을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 자신들을 보유하는 질소 원자와 함께, 부가 성분들이 -CHR28-, -NR29-, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 7원 헤테로고리를 나타내고, R28및 R29는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R25는 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내고, R26및 R27은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R20은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
    - X가 -(CH2)q-NH- 라디칼을 나타내는 경우, 또는 B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우, Y는 배타적으로 -SO2-R30라디칼을 나타내는데, 여기서 R30은 알킬, 할로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 (상기 아릴 또는 헤테로아릴 핵은, 임의 치환체가 알킬 라디칼로부터 선택되는 헤테로아릴 핵의 임의 질소 원자를 제외하고는, 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 니트로 라디칼로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중 어느 하나를 나타내며, 더욱이
    B-N(W)-X-Y기가라디칼을 나타내는 경우에는 B는 배타적으로 -CO- 또는 -(CH2)- 라디칼을 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서,
    디에틸의 4-{2-[(3,7-디히드록시-2-나프토일)아미노]에틸}페닐포스페이트,
    N-{2-[4-(아미노술포닐)페닐]에틸}-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    N-(2-{4-(부틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(1-나프틸술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    N-(2-{4-[(벤질술포닐)아미노]페닐}에틸)-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]에틸}-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-(2-{4-[(티엔-2-일술포닐)아미노]페닐}에틸)-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}페닐)에틸]-2-나프타미드,
    N-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)에틸]-3,7-디히드록시-2-나프타미드,
    3,7-디히드록시-N-{3-[(4-메틸-1-피페리디닐)술포닐]벤질}-2-나프타미드,
    3-({4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진-1-일}카르보닐)나프탈렌-2,6-디올,
    3-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올, 및
    3-{[4-(부틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}나프탈렌-2,6-디올
    중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 화합물의 염인 것을 특징으로 하는 생성물.
  14. 새로운 산업 생성물로서, 제1항의 화학식 (I) 화합물들 중에서
    4-(디메틸아미노)-2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    4-(4-아미노페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]부탄아미드,
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    4-(디메틸아미노)-2-({[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    2-(디메틸아미노)-6-메톡시-4-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페놀,
    2-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)-1,4-벤젠디올,
    4-(디메틸아미노)-2-메톡시-6-({메틸[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐 아세테이트,
    3,7-디히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-나프타미드, 또는
    N-[4-(디메틸아미노)벤질]-3,7-디히드록시-2-나프타미드
    로부터 선택된 화합물, 또는 상기 화합물의 염.
  15. 염기의 존재하에 비양성자성 용매 중에서 화학식 (I).2의 화합물을 화학식 R25-SO2Cl의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I).3 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (I).2>
    <화학식 (I).3>
    (식 중, A, B, W, X, R20및 R25는 제1항의 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐).
  16. 염기의 존재하에 비양성자성 용매 중에서 화학식 (XXIV)의 화합물을 화학식 (XXV)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I).7 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (XXIV)>
    <화학식 (XXV)>
    R30-SO2Cl
    <화학식 (I).7>
    (식 중, A, B, W, q 및 R30은 제1항의 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐).
  17. 염기의 존재하에 비양성자성 용매 중에서 화학식 (XXIV)a의 화합물을 화학식 (XXV)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I).8 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (XXIV)a>
    <화학식 (XXV)>
    R30-SO2Cl
    <화학식 (I).8>
    (식 중, A, B, W, q 및 R30은 제1항의 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐).
  18. 화학식 (IV)p의 아민을,
    - B가 -CO- 라디칼을 나타내는 경우, 펩티드 커플링제의 존재하에 비양성자성 용매 중에서 화학식 (V)의 산과 반응시키거나, 또는
    - B가 -CH2- 라디칼을 나타내는 경우, 환원제의 존재하에 알콜성 용매 중에서 화학식 (VI)의 알데히드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I).9 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (IV)p>
    <화학식 (V)>
    A-CO2H
    <화학식 (VI)>
    A-CHO
    <화학식 (I).9>
    (식 중, A, W, X, R20, R26및 R27은 제1항의 화학식 (I)에서와 동일한 의미를가지며, B는 -CO- 또는 -CH2- 라디칼을 나타냄).
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