KR20030003746A - 아데노신 Ａ2ａ수용체 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 단독 또는 파킨슨씨 질환의 치료에 사용되는 기타의 제제와 함께, 파킨슨씨 질환의 치료에 사용되는 이의 용도; 이를 포함하는 약제학적 조성물; 화학식 I의 화합물을 제조하는 데에 유용한 중간체를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
화학식 I
화학식 Ia
화학식 Ib
상기식에서,
R은 임의적으로 치환된 페닐, 사이클로알케닐 또는 헤테로아릴;
X는 알킬렌 또는 -C(O)CH2-;
Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH- 또는 임의적으로 치환된 화학식 Ia;
m 및 n은 2 내지 3;
Q는 질소 또는 임의적으로 치환된 탄소;
Z는 임의적으로 치환된 페닐, 페닐알킬 또는 헤테로아릴, 디페닐메틸, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-,7R-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-, 페닐-CH(OH)- 또는 페닐-C(=NOR2)- 이거나; Q가 CH인 경우, 화학식 Ib, 페닐아미노 또는 피리딜아미노; 또는 Z 및 Y가 함께 치환된 피페리디닐 또는 치환된 페닐;
R2, R3, R6, R7는 및 R8은 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
아데노신은, 다수의 생리학적 기능에 대한 내인성 조절인자(endogenous modulator)로 알려져 있다. 심혈관계 수준에서, 아데노신은 강력한 혈관 확장 및 심장 강압 물질이다. 중추 신경계에 대해서는, 아데노신은 진정, 불안 제거 및 간질억제 효과를 유도한다. 호흡계에 대해서는, 아데노신은 기관지 협착을 유도한다. 신장 수준에서, 아데노신은, 저농도에서는 혈관 협착을 유도하고 고농도에서는 혈관 확장을 유도하는 이상 활성 (biphasic action)을 나타낸다. 아데노신은, 지방 세포에 대해서는 지질 분해 억제제로서 작용하고, 혈소판에 대해서는 항-응고제로서 작용한다.
아데노신 작용은, G 단백질과 커플링된 수용체군에 속하는 상이한 세포막 특이 수용체와 상호작용함으로써 매개된다. 생화학 및 약리학적 연구 및 분자생물학 분야에 있어서의 발전으로 인해, 적어도 4가지의 아데노신 수용체 아형 (A1, A2a, A2b및 A3)을 분리하게 되었다. A1및 A3는 아데닐레이트 사이클레이즈의 활성을 억제하는 고친화성 아데노신 수용체 아형이고; A2a및 A2b는 상기 효소의 활성을 자극하는 저친화성 아데노신 수용체 아형이다. 또한, 길항제로서 A1, A2a, A2b및 A3수용체와 작용할 수 있는 아데노신 유사체들도 확인되었다.
A2a수용체에 대한 선택적인 길항제는, 부작용 정도가 작기 때문에 약리학적으로 관심을 많이 끌고 있다. 중추신경계에 있어서, A2a길항제는 항우울 특성을 가지며 인지 기능을 자극할 수 있다. 게다가, 운동 조절에 중요한 것으로 알려져 있는, 기저 신경절(basal ganglia)에 A2a수용체가 높은 농도로 존재한다는 데이터가 있다. 따라서, A2a길항제는 신경퇴행성 질환 (예를 들면, 파킨슨씨 질환, 알쯔하이머 질환에서와 같은 노인성 치매 및 기질 유래성 정신병)에 따른 운동신경 손상을 개선시킬 수 있다.
소정의 크산틴-관련 화합물들이 A1수용체-선택적인 길항제인 것으로 밝혀졌으며, 크산틴 및 비-크산틴 화합물들이 A2a에 대한 높은 친화성을 가지며 A2a대 A1선택성의 정도가 다양함이 밝혀졌다. 제7 위치에 상이한 치환기를 가지는 트리아졸로-피리미딘 아데노신 A2a수용체 길항제는 이미 기술된 적이 있다 {예를 들면, WO 제95/01356호, US 제5,565,460호, WO 제97/05138호, 및 WO 제98/52568호}.
발명의 요약
본 발명은, 아래의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6사이클로알케닐;
X는 C2-C6알킬렌 또는 -C(O)CH2-;
Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH- 또는
;
Z는 R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, R5-헤테로아릴, 디페닐메틸, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,, 페닐-CH(OH)- 또는 페닐-C(=NOR2)-이거나; Q가인 경우, Z는 또한 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나; Z 및 Y는 함께
R1은 수소, C1-C6알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 및 C1-C6알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기;
R2및 R3는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되며;
m 및 n은 각각 독립적으로 2 내지 3;
Q는
R4는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기이거나, 동일한 탄소원자 상의 2개의 R4치환기는 = O 를 형성할 수 있으며;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, -CN, 디-((C1-C6)알킬))아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)알콕시)(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)알킬))아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)알콕시, -SO2NH2, 페녹시,로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로선택된 1 내지 5개의 치환기이거나; 인접한 R5치환기는 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O- 이며, 부착된 탄소 원자와 함께 환을 형성하며;
R6는 (C1-C6)알킬, R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1-C6)알킬)아미노메틸 또는
R7는 (C1-C6)알킬,R5-페닐, 또는 R5-페닐(C1-C6)알킬;
R8은 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R7및 R8은 함께 -(CH2)p-A-(CH2)q이고 {여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3이며; A는 결합, -CH2-, -S- 또는 -O-}, 부착되는 질소 원자와 함께 환을 형성하며;
R9는 수소, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 할로겐, -CF3및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹;
R10은, 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기;
R11은 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬 또는 피페리디노(C1-C6)알킬;
R12는 H 또는 C1-C6알킬; 및
R13는 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2- 이다.
상기 화학식 I의 바람직한 화합물은, R이 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피롤릴 또는 R10-페닐인 화합물이고; 보다 바람직한 화합물은, R이 R1-푸라닐인 화합물이다. R1은, 바람직하게는 수소 또는 할로겐이다. 또 다른 바람직한 화합물은, X가 알킬렌 (바람직하게는, 에틸렌)인 화합물이다. Y는, 바람직하게는
이다 {여기서, Q는또는이고, 바람직하게는 질소}. 바람직하게는, m 및 n은 각각 2이며, R4는 H이다. Z의 바람직한 정의는, R5-페닐, R5-헤테로아릴, R6-C(O)- 또는 R6-SO2- 이다. R5는, 바람직하게는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드로알콕시 또는 알콕시알콕시이다. R6는, 바람직하게는 R5-페닐이다.
본 발명의 다른 측면은, 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 치료학적 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 중추신경계 질환 {예를 들면, 우울증, 인지 질환, 신경퇴행성 질환 (예를 들면, 파킨슨씨 질환, 노인성 치매 및 기질 유래성 정신병), 발작(stroke)}을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 치료가 필요한 포유 동물에게 상기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 파킨슨씨 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 II의 5-아미노-2-(R-치환된)-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제조하는 방법이다.
상기식에서, R은 앞에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 화학식 VI의 2-아미노-4,6-디하이드록시피리미딘을 디메틸포름아미드(DMF) 중의 POCl3에 처리하여, 화학식 VII의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카복스알데히드를 수득하는 단계;
(2) 상기 화학식 VII의 카복스알데히드 화합물을 H2N-NH-C(O)-R {여기서, R은 앞에서 정의된 바와 동일하다}의 히드라지드 화합물에 처리하여, 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;
(3) 중간체인 상기 화학식 VIII의 화합물을 히드라진 하이드레이트에 처리하여 피라졸로 환을 형성하여, 중간체인 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계; 및
(4) 탈수 재배열 (dehydrative rearrangement)을 통해 목적하는 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계.
바람직한 측면의 제조 방법은, 화학식 IX의 중간체를 탈수 재배열하여 화학식 II의 5-아미노-2-(R-치환된)-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 수득하는 것이다. 본 제조방법에서의 바람직한 양태에서는, 제2 단계에서 2-푸로익 히드라지드 (2-furoic hydrazide) 또는 2-티에노일히드라지드를 이용하여, R이 2-푸릴 또는 2-티에닐인 화학식 II의 화합물을 제조한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 IIIa의 7-브로모알킬-5-아미노-2-(R-치환된)-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제조하는 방법이다.
상기식에서, R은 앞에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 IIIa의 화합물의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 화학식 VIII의 클로라이드 화합물을 HO-(CH2)r-NHNH2의 하이드록시알킬 히드라진 {여기서, r은 2 내지 6}에 처리하여, 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 VIII]
(2) 중간체인 화학식 X의 화합물을 탈수 재배열을 통해 환형화(cyclization)하여, 트리사이클 중간체인 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계; 및
(3) 상기 화학식 XI의 하이드록시 화합물을 화학식 IIIa의 브로마이드 화합물로 전환시키는 단계.
본 발명의 또 다른 측면은, 화학식 I의 화합물 및 파킨슨씨 질환 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 하나 이상의 제제 {예를 들면, 도파민, 도파민-작용성 활성제, B 유형 모노아민 옥시다제의 억제제 (MAO-B), DOPA 데카복실레이즈 억제제 (DCl), 또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제}를 복합사용하여 파킨슨씨 질환을 치료하는 방법이다. 또한, 본원에서는, 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 화학식 I의 화합물 및 파킨슨씨 질환 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 대해 특허청구되어 있다.
본 발명은, 치환된 5-아미노-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 아데노신 A2a수용체 길항제, 중추신경계 질환 (특히, 파킨슨씨 질환)의 치료에 사용되는 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 하기에서 특허청구된 화합물을 제조하는 데에 유용한 중간체인 5-아미노-2-(치환된)피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄를 포함한다. 이와 유사하게, 2가 알킬 그룹을 나타내는 "알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄를 지칭한다. "사이클로알킬렌"은 2가 사이클로알킬 그룹을 지칭한다. "사이클로알케닐"은 1개의 2중 결합을 포함하는 C4-C6사이클로알킬 환을 지칭한다.
"헤테로아릴"은, 2 내지 9개의 탄소 원자와 N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5 내지 10개의 원자로 이루어진 단일 환, 이중 환 또는 벤조융합된 헤테로방향족 그룹을 의미한다 {단, 상기 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다}. 환의 질소 원자의 N-옥사이드 또한 포함된다. 단일 환 헤테로아릴 그룹의 예로는, 피리딜, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아졸릴이 있다. 이중 환 헤테로아릴 그룹의 예로는, 나프티리딜(예를 들면, 1, 5 또는 1,7), 이미다조피리딜, 피리도[2,3]이미다졸릴, 피리도피리미디닐 및 7-아자인돌릴이 있다. 벤조융합된 헤테로아릴 그룹의 예로는, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 벤조티에닐 (즉, 티오나프테닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴 및 벤조푸라자닐이 있다. 모든 위치 이성질체 (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜)가 고려 대상이 된다. "R5-치환된 헤테로아릴"은 치환가능한 환의 탄소원자가 상기한 치환기를 가지는 그룹을 지칭한다.
본 발명의 소정의 화합물은, 상이한 입체 이성질체 형태 (예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머 및 아트로피소머)로 존재할 수 있다. 본 발명에서는, 순수 형태 및 배합 형태 (라세미 혼합물을 포함)의 모든 입체이성질체가 고려 대상이 된다.
소정의 화합물 (예를 들면, 카복실 또는 페놀릭 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물)은 본래는 산성을 나타낸다. 이러한 화합물은, 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 금염 (gold salt) 또는 은염 (silver salt)이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명에서는 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 아민으로 형성된 염이 고려대상이 된다.
또한, 소정의 염기성 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 산 부가염)을 형성할 수도 있다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 함께 염을 형성할 수 있는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환기를 가지는 화합물들은보다 약한 산과 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예로는, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당업자에 잘 알려져 있는 기타의 광물산 및 카복실산이 있다. 상기한 염은, 충분한 양의 목적하는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 기존의 방식으로 생성할 수 있다. 상기한 자유 염기 형태는, 적합한 염기 희석-수용액 (예를 들면, 희석된 수성 NaOH, 탄산칼륨, 중탄산암모니아 및 중탄산나트륨)을 상기 염에 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기형태는 소정의 물리적 특성 (예를 들면, 극성 용매내에서의 용해도)에 있어서 상응하는 염 형태와 약간 상이하지만, 그 이외에는 상기한 산성 및 염기성 염은 본 발명의 목적상 이에 상응하는 자유 염기형태와 균등하다.
이러한 모든 산성 및 염기성 염은 본 발명의 범위내에 속하는 약제학적으로 허용가능한 염이며, 모든 산성 및 염기성 염은 본 발명의 목적상 이에 상응하는 화합물의 자유 형태와 균등한 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물은, 당해 분야에 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조된 출발물질로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 {참조: 예를 들면, WO 제95/01356호 및J.Med.Chem.,39(1996) 1164-1171}.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 나타난 방법에 따라 제조된다. 반응식 1에서는, 화학식 II의 5-아미노-피라졸로-[4,3-e]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 알킬화시켜, 화학식 I의 화합물을 제조한다.
화학식 II의 출발물질을, 불활성 용매 (예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF)) 중의 염기 (예를 들면, NaH) 및 알킬 디올 디토실레이트와 반응시키거나, 유사한 조건하에서 클로로-브로모- 또는 디브로모-알킬 화합물과 반응시켜, 화학식 III의 알킬-치환된 중간체를 수득할 수 있다. 그리고나서, 화학식 III의 화합물은 고온에서 불활성 용매 (예를 들면, DMF) 중의 아민 화합물 Z-Y-H과 반응시켜, 화학식 Ia의 화합물 (X가 알킬렌인 화학식 I의 화합물)을 수득한다.
또는, 화학식 II의 출발물질을, 불활성 용매 (예를 들면, DMF) 중의 염기 (예를 들면, NaH) 및 화합물 Z-Y-X-Cl과 반응시켜, 화학식 I의 7-치환된 화합물 및 이에 상응하는 8-치환된 화합물의 혼합물을 수득할 수 있다.
Y가 피페라지닐, Z가 R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)- 또는 R7-N(R8)-C(S)-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, Z-Y가 4-t-부톡시카보닐-1-피페라지닐인 화학식 I의 화합물을, 예를 들면 산(예를 들면, HCl)과 반응시켜, 탈보호시킨다. 이렇게 수득한 자유 피페라지닐 화합물 (화학식 IV)을 당해 분야에 잘 알려져 있는 공정에 따라 처리하여, 목적하는 화합물을 수득한다. 아래의 반응식 2는 이러한 공정을 요약한 것이다:
화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법은 아래의 반응식 3에 도시되어 있다:
상기 공정에서, 반응식 1의 알킬화 공정에 유사한 방식으로 클로로피라졸로-피리미딘 V을 화합물 Z-Y-X-Cl과 반응시키고, 이렇게 수득한 중간체를 화학식 H2N-NH-C(O)-R의 히드라지드 (또는, 히드라진 하이드레이트)와 반응시킨 후, 화학식 Cl-C(O)-R의 화합물과 반응시킨다. 이렇게 수득한 히드라지드는, 고온에서 N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA) 또는 BSA와 헥사메틸디실라잔 (HMDS)의 배합물에 처리하는 방법 등에 의해, 탈수 재배열시킨다.
출발 물질은 당해 분야에 이미 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하지만, 화학식 II의 화합물은, 앞에서 기술하고 있고 아래에서 보다 상세히 기재되어 있는 새로운 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
제1 단계에서, 문헌 {참조:Helv.Chim.Acta, 69(1986), 1602-1613}에 기재되어 있는 바와 같이, 2-아미노-4,6-디하이드록시피리미딘 VI을 DMF 중의 POCl3또는 SOCl2에 처리하여 상응하는 4,6-디클로로-5-카복스알데히드로 전환시킨다. 이 반응은, 2 내지 8시간 (바람직하게는, 약 5시간) 동안 고온 (바람직하게는, 약 100℃)에서 수행된다.
제2 단계에서, 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카복스알데히드 VII를 화학식 H2N-NH-C(O)-R의 히드라지드 {여기서, R은 앞에서 정의한 바와 동일하다}에 처리하여, 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 화학식 VI의 화합물 및 상기한 히드라지드 화합물을 약 1:1의 몰비로 사용하는 데, 히드라지드 화합물을 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은, 용매 (예를 들면, CH3CN 또는 DMF) 중에서 실온 또는 약 80℃ 이하의 온도에서 수행된다. 반응 시간은, 약 16시간 (예를 들면, 밤새)이다.
제3 단계에서, 1 내지 24시간 동안 및 60 내지 100℃에서 화학식 VIII의 화합물을 용매 (예를 들면, CH3CN 또는 DMF) 중의 히드라진 하이드레이트 1 내지 5 당량과 함께 가열하여, 화학식 IX의 화합물을 수득한다.
마지막 단계에서, 화학식 IX의 화합물에 HMDS 및 BSA의 혼합물 또는 BSA만을 처리하여, 탈수 재배열되도록 한다. 상기 반응은, 고온 (바람직하게는, 약 120℃)에서 약 16시간 (예를 들면, 밤새) 동안 수행된다.
상기한 각 단계를 거쳐 수득한 조 생성물을, 통상적인 방법 (예를 들면, 추출 및/또는 재결정)을 사용하여 정제한다.
예전에 공지되었던 화학식 II의 중간체를 제조하는 방법과 비교하여, 본 발명의 방법은 반응 단계의 수가 적으며, 반응 조건이 보다 완화되어 있으며, 수율이매우 높다.
화학식 V 및 VII의 화합물은 예전에 이미 공지되어 있던 화합물이다 {참조:Helv.Chim.Acta, 69(1986), 1602-1613}
아래의 반응식 4에서는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법을 보여주고 있다.
실온 내지 100℃에서 클로라이드 VIII를 불활성 용매 (예를 들면, 에탄올) 중의 하이드록시알킬-히드라진에 처리하여, 유도체 X를 제조한다. 이를, IX와 유사하게, 예를 들면 BSA와 탈수 결정화시켜 트리사이클릭 XI를 제조한다. 그리고 나서, 80 내지 150℃의 고온에서 1 내지 24시간 동안, PBr3를 사용하여 트리사이클릭 XI를 브로마이드 IIIa로 전환시킨다. 또한, 톨루엔설포닐 클로라이드 및 염기를 사용하여, 중간체 XI를 IIIa에 유사한 토실레이트로 전환시킬 수도 있다. 화합물 III에 대해 상기한 바와 같이, 브로마이드 IIIa를 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 아래의 반응식 5에서 보여주고 있다.
반응식 1과 유사하게, 클로라이드 V는 알킬화 화합물 XII로 전환된 후, 카바제이트 XIV {여기서, R'는 바람직하게는 t-부틸 또는 벤질}와 반응하여 유도체 XIII를 수득한다. 60 내지 120℃에서 DMF와 같은 용매를 사용할 수 있다. 그리고 나서, 이를 반응식 1에서와 같이 반응시켜 XV를 얻는다. HCl 또는 TFA를 이용하여t-부틸 그룹을 제거하는 것과 같이, R' 그룹을 제거하여 히드라진 XVI를 얻는다. XVI을 아실화하여 XVII를 얻은 후, 상기한 바와 같이 탈수 사이클화시켜 목적하는 Ia를 수득한다. 이와 달리, XII를 히드라지드 XVIII와 반응시켜 XIX를 수득한 후, XV의 제조시와 유사하게 XVII로 전환시킬 수도 있다.
상기한 공정을 이용하여, 아래의 화합물을 제조하였다.
제조 실시예 1
단계 1: POCl3(84ml, 0.9mol)을 교반하고 5 내지 10℃로 냉각시키면서 DMF (17.8ml, 0.23mol)을 적가한다. 상기 혼합물을 실온으로 상승시키고, 2-아미노-4,6-디하이드록시피리미딘 VI (14g, 0.11mol)을 1부씩 (portionwise) 첨가한다. 5시간 동안 100℃에서 가열한다. 과량의 POCl3를 진공하에서 제거하고, 잔기를 냉수에 부은 후, 밤새 교반한다. 여과시킨 후에 고체를 수집한 후, 여과된 에틸 아세테이트 (EtOAc) 용액으로부터 상기 건조된 물질을 재결정화하여, 알데히드 VII 수득한다 {m.p. 230℃(분해); 질량 스펙트럼 M+= 192; PMR(DMSO); δ8.6 (δ,2H); δ10.1(s, 1H)}.
단계 2: N,N-디이소프로필에틸아민 (0.44ml, 2.5mmol)을 함유하는 CH3CN (50ml) 중의 2-푸로익 히드라지드 (0.31g, 2.5mmol) 및 단계 1의 생성물 (0.38g, 2mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물의 용매를 제거하고, EtOAc와 물 사이에서 잔기를 분배한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하고, CH3CN으로부터 잔기를 재결정화하여 목적하는 화합물 VIII (질량 스펙트럼 MH+= 282)를 수득한다.
단계 3: 단계 2 생성물 (0.14g, 0.5mmol)의 뜨거운 CH3CN 용액에 히드라진 하이드레이트 (75mg, 1.5mmol)를 첨가한다. 1시간 동안 재환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 노란색 생성물 IX (질량 스펙트럼 MH+= 260)를 수집한다.
단계 4: 헥사메틸디실라진 (100ml) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (35ml)의 혼합물 중의 단계 3의 생성물 (5.4g, 0.021mol)을 120℃에서 밤새 가열한다. 진공하에서 휘발성 물질을 제거하고 잔기를 뜨거운 물 중에 슬러리화하여, 고체 침전물을 수득한다. 80% 수성 아세트산으로부터 재결정화하여 본 제조 실시예의 제목의 화합물 (M.P. 〉300℃, 질량 스펙트럼 MH+= 242)을 수득한다.
제조 실시예 2
무수 DMF (30ml) 중의 NaH (오일 중 60%, 1.19g, 30mmol), 에틸렌 글리콜 디토실레이트 (11.1g, 30mmol) 및 제조 실시예 1의 생성물 (6.0g, 25mmol)을 배합한다. 24시간 동안 N2하에서 교반하고 여과시켜, 크림 고체로서의 본 제목의 화합물 (DMSO 중의 PMR: δ4.47+4.51 triplet, 8.03s)을 수득한다. 여과물에 대해 크로마토그래피를 수행하여 부가적인 물질을 분리해낸다.
제조 실시예 3
제조 실시예 1에서와 유사하지만 2-티에노일히드라지드를 사용하여, 노란색 고체로서의 본 제목의 화합물(질량 스펙트럼 MH+= 258)을 제조한다.
제조 실시예 4
제조 실시예 2에서와 유사하지만 제조 실시예 3의 생성물을 사용하여, 노란색 고체로서의 본 제목의 화합물(DMSO 중의 PMR: δ4.49+4.54 triplet, 8.05s)을 제조한다.
제조 실시예 5: 아릴피페라진
1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진은 2,4-디플루오로브로모벤젠으로부터 제조된다. 톨루엔 (20ml) 중의 BINAP (1.55g, 2.5mmol), 나트륨 t-부톡시드 (5.6g, 58mmol), 피페라진 (21.4g, 249mmol) 및 브로마이드 (8.0g, 41.4mmol)에, Pd2(dba)3(0.477g, 0.83mmol)를 첨가한다. N2하에서 20시간 동안 110℃에서 상기 혼합물을 가열한 후, 냉각시키고 나서 1N HCl로 추출한다. 추출물을 NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하고 나서, 건조 및 농축시켜, 갈색 오일로서의 본 제목의 화합물을 수득한다.
이와 유사한 방식으로, 아래의 아릴피레라진 (Me는 메틸)을 제조한다:
1-(5-에틸-2-피리미디닐)피페라진은 2-클로로-5-에틸피리미딘으로부터 제조된다. EtOH (70ml) 중의 피페라진 (3.0g, 35mmol) 및 상기 클로라이드 (2.0g, 14mmol)를 90℃에서 2시간 동안 밀폐된 용기내에서 가열한다. 농축시키고 나서,CH2Cl2및 2N NaOH 사이에서 분배시킨다. 상기 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2-CH3OH)를 수행하여, 노란색 오일로서의 피페라진 화합물을 수득한다.
이와 유사한 방식으로, 적합한 클로라이드로부터 아래의 피페라진을 제조한다:
1-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페라진은 3,4-디플루오로벤조니트릴로부터 제조된다. 톨루엔 (10ml) 중의 K2CO3(2.4g, 17mmol), 피페라진 (6.2g, 72mmol) 및 니트릴 (2.0g, 14.4mmol)을 22시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각시킨 후, 1N HCl로 추출한다. NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기화시킨다. CH2Cl2로 추출한 후, 물로 세척하고 나서, 염수로 세척한다. 수득한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜, 백색 고체로서의 피페라진 화합물을 수득한다.
이와 유사한 방식으로, 적합한 플루오라이드 (Et는 에틸)로부터 아래의 피페라진을 제조한다:
1-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진은 4-(4-하이드록시-페닐)-1-아세틸피페라진으로부터 제조된다. DMF (25ml) 중의 NaH (광유 중 60%, 0.79g, 20mmol)에, 페놀 (3.0g, 13.6mmol)을 첨가하고, 2-브로모에틸 메틸 에테르 (2.27g, 16.3mmol)를 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시킨 후, EtOAc와 5% 시트르산 사이에서 분배시킨다. 수득한 유기물을 1N NaOH로 세척한 후, 염수로 세척한다. MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨 후, 백색 고체로서의 알킬화 생성물을 수득한다. 6N HCl (30ml) 중의 상기 물질 (2.2g, 7.9mmol)을 1시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각시킨 후, NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기화한다. CH2Cl2로 추출하고, 물로 세척한 후에 염수로 세척한다. 수득한 유기물을 MgSO4으로 건조시키고 농축시킨 후, 노란색 오일로서의 피페라진 화합물을 수득한다.
이와 유사한 방식 (상기한 사이클로프로필메틸 에테르를 위해 염기성 가수분해를 사용하는 것을 제외)으로, 아래의 피페라진 화합물을 제조한다:
4-(2-메틸아미노에톡시)플루오로벤젠은 4-(2-브로모-에톡시)플루오로벤젠으로부터 제조된다. 밀폐된 용기내에서 CH3OH (5ml) 중의 상기한 브로마이드 (1.0g, 4.6mmol)를 CH3OH (2M, 46ml, 92mmol) 중의 CH3NH2와 배합시킨다. 18시간 동안 60℃에서 가열하고나서, 농축시킨 후, EtOAc 와 포화 NaHCO3사이에서 분배시킨다. 수득한 유기물을 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 농축시켜, 노란색 오일로서의 아민을 수득한다.
N-메틸-2-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)에틸아민은 2개 단계로 제조되었다. CH3CN (20ml) 및 DMF (10ml) 중에 K2CO3(2.76g, 20mmol), 1,2-디브로모에탄 (16.9g, 90mmol) 및 4-(2-메톡시에톡시)페놀 (1.68g, 10.0mmol)을 배합시킨다. 22시간 동안 환류하에 가열하고나서, 냉각시키고, 여과시킨 후, 에테르 (Et2O) 및 1NNaOH 사이에서 분배한다. 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨 후, 베이지색 고체로서의 브로모에틸 에테르를 수득한다. 이 화합물 (0.97g, 3.5mmol)을 2M CH3NH2/CH3OH (35ml)와 배합한다. 밀폐된 튜브내에서 가열 (18시간, 65℃)하고, 농축시키고나서, 에테르 (Et2O) 및 1N NaHCO3사이에서 분배한다. 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨 후, 오렌지색 오일로서의 아민을 수득한다.
1-페닐-2-피페라지논은 4-벤질옥시카보닐-1-페닐-2-피페라지논으로부터 제조된다. 이 물질 (1.61g, 5.2mmol)을 EtOH (50ml) 및 1N HCl (6ml) 중의 10% Pd/C (0.4g)과 배합시킨다. 2시간 동안 45 psi에서 수소화시키고, 여과시킨다. 농축시키고 나서, 잔기를 실리카상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH:NH4OH을 이용하여 용출) 를 수행하여, 크림 고체로서의 피페라지논 화합물을 수득한다.
제조 실시예 6
단계 1:
제조 실시예 1, 단계 2의 생성물 (0.56g, 2.0mmol)을 뜨거운 CH3CN (200ml) 중에 용해시킨다. 2-하이드록시에틸히드라진 (0.51g, 6.0mmol)을 첨가한 후, 환류하에 2시간 동안 가열하고 농축시킨다. 25ml의 물로 처리하고 교반하여, 고체를 수득한 후, 수집하고 건조시켜 알코올 화합물 [MS: m/e = 304(M+1)]을 수득한다.
단계 2:
BSA (10ml) 중의 단계 1의 생성물 (0.10g, 0.33mmol)을 4시간 동안 115℃에서 가열시킨다. 진공 농축시킨 후, 수성 CH3OH로 따뜻하게 한 후, 수집하고 건조시켜 결정 생성물 [MS: m/e = 286(M+1)]을 수득한다.
단계 3:
단계 2의 생성물 (0.285g, 1.0mmol) 및 PBr3(2.0ml, 21mmol)를 배합한다. 145℃에서 2시간 동안 가열시킨 후, 냉각시키고 나서, 얼음에 붓는다. 상기 고체를 여과시키고 건조시킨다. CH3OH로부터 재결정화시켜, 본 제목의 화합물 [MS: m/e = 348+350(M+1)]을 수득한다.
제조 실시예 7
헥산 (6ml) 및 물 (5.2ml) 중에 5-브로모-2-푸로산 (furoic acid) (0.50g,2.6mmol) 및 NaHCO3(0.44g, 5.2mmol)를 배합시킨다. Selectfluor(0.98g, 2.8mmol)를 첨가한 후, 2시간 동안 교반시킨다. 헥산층을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시켜, 2-브로모-5-플루오로푸란 용액을 수득한다. THF (6ml)로 희석시키고 나서, -78℃로 냉각시킨다. 2.5M n-BuLi/헥산 (4.2ml, 11mmol)을 첨가한다. 10분간 교반한 후, 과량의 드라이 아이스를 첨가하고 나서, 1시간 동안 추가로 교반한다. 1N HCl로 처리하고 나서, CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4상에서 건조한다. 농축 및 건조시켜, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물 [PMR(CDCl3)δ6.70+7.28]을 수득한다.
실시예 1
DMF (7ml) 중의 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 (0.50g, 2.5mmol) 및 제조 실시예 2의 토실레이트 (0.55g, 1.25mmol)를 배합시킨 후, 80℃에서 20시간 동안 가열시킨다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2, CH3OH+NH3)를 통해 농축 및 정제시켜, 크림 고체로서의 본 제목의 화합물[질량 스펙트럼 m/e = 466 (M+H)]을 수득한다.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 2
단계 1:
무수 DMF (9ml) 중의 NaH (오일 중 60%, 0.119g, 3.0mmo), 1,3-디브로모프로판 (0.60g, 3.0mmol) 및 제조 실시예 1의 생성물 (0.60g, 2.5mmol)을 배합한다. N2하에서 2시간 동안 교반하고, 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여, 고체로서의 본 제목의 화합물 [CDCl3+CD3OD 중의 PMR: δ2.43 quint., 3.38+4.51 triplets, 8.09s] 및 8-치환된 이성체를 수득한다.
단계 2:
DMF (2ml) 중의 1-페닐피페라진 (0.045g, 0.28mmol) 및 단계 1의 생성물 (0.050g, 0.14mmol)을 배합한 후, 80℃에서 4시간 동안 가열시킨다. 농축 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2, CH3OH+NH3)를 통해 정제하여, 크림 고체로서의 본 제목의 화합물[질량 스펙트럼 m/e = 443 (M+H)]을 수득한다.
이와 유사하게, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 3
또한, 아래의 공정을 통해 실시예 1-2의 화합물을 제조하였다:
무수 DMF (7ml) 중의 NaH (오일 중 60%, 0.035g, 0.87mmol), 1-페닐-4-(2-클로로에틸)피페라진 (0.17g, 0.75mmol) 및 제조 실시예 1의 생성물 (0.15g, 0.62mmol)을 배합한다. N2하에서 48시간 동안 교반한 후, 추가의 클로라이드 (0.03g) 및 NaH (0.005g)를 첨가하고 나서, 72시간 동안 추가로 교반한다. 농축 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2, CH3OH+NH3)를 통해 정제하여, 크림 고체로서의 본 제목의 화합물 [질량 스펙트럼 m/e = 429 (M+H)]을 수득한다.
아래의 화합물과 같이, 실시예 1-3의 화합물은 유사하게 제조된다:
실시예 4
단계 1:
DMF (8ml) 중의 DIPEA (1.1g, 8.3mmol), 에틸 2-브로모프로피오네이트 (1.65g, 9.1mmol) 및 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 (1.5g, 7.6mmol)을 배합한다. 4시간 동안 교반하고 농축시킨 후, Et2O와 물 사이에서 분배시킨다. 염수로 세척한 후, (MgSO4상에서) 건조시키고 농축시켜, 노란색 오일로서의 에스테르 화합물 [NMR (CDCl3) 균일]을 수득한다.
단계 2:
THF (10ml) 중의 단계 1의 생성물 (2.15g, 7.2mmol)에, LiAlH4(THF 중 1.0M, 4.4ml, 4.4mmol)를 적가한다. 60℃에서 1시간 동안 가열시킨 후, 물 (0.16ml), 15% NaOH (0.16ml)를 첨가한 후 물 (0.49ml)을 첨가한다. 여과 및 농축시켜, 노란색 오일로서의 알코올 화합물[NMR (CDCl3) 균일]을 수득한다.
단계 3:
5℃에서 CH2Cl2(10ml) 중의 단계 2의 생성물 (0.90g, 3.5mmol)에 SOCl2(0.38ml, 5.3mmol)을 첨가한 후, 따뜻하게 한 후 16시간 동안 교반한다. 농축 및 CH2Cl2와 1N NaOH 사이에서 분배한 후, 물로 세척하고 나서, (MgSO4상에서) 건조시키고 농축시켜, 노란색 오일로서의 조 생성물을 수득한다.
단계 4:
무수 DMF (5ml) 중의 NaH (오일 중 60%, 0.040g, 1.0mmol), 단계 3의 생성물 (0.34g, 1.2mmol) 및 단계 1의 생성물 (0.20g, 0.83mmol)을 배합한다. 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 추가의 클로라이드 (0.15g) 및 NaH (0.02g)를 첨가한 후, 4시간 동안 추가로 가열시킨다. 농축 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2, CH3OH+NH3)를 통해 정제하여, 노란색 고체로서의 본 제목의 화합물 [질량 스펙트럼 m/e = 479 (M+H)]을 수득한다.
이와 유사하게, 아래의 화합물을 제조한다:
실시예 5
실시예 1의 공정을 사용하고, 제조실시예 2의 토실레이트 대신에 제조실시예 4의 토실레이트를 사용하여, 아래의 화합물을 제조한다:
실시예 6
단계 1:
CH2Cl2(500ml) 중의 실시예 3-1의 생성물 (4.17g, 9.2mmol)의 용액에, 무수 HCl (4.0M 디옥산 용액 중 120ml)을 첨가하고 2시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시켜 무수화시키고, 물 중의 잔기를 회수한다. 수성 NaOH로 알칼리성으로 만든 후, 침전된 탈보호된 생성물 [질량 스펙트럼: MH+= 354]을 수집한다.
단계 2:
N,N-디이소프로필에틸아민 (52mg, 0.4mmol)을 함유하는 무수 DMF (10ml) 중의 4-메톡시벤조일 클로라이드 (51mg, 0.3mmol) 및 단계 1의 생성물 (71mg, 0.2mmol)의 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한다. 이 용액을 물에 부은 후, 침전된 본 제목의 화합물[질량 스펙트럼: MH+= 488]을 수집한다.
유사한 방식으로, 아래의 화합물을 제조한다:
실시예 7
실온에서, NMP (10ml) 중의 실시예 6, 단계 1의 생성물 (53mg, 0.15mmol)의 용액에, 4-클로로페닐이소시아네이트 (25.3mg, 0.165mmol)를 첨가한다. 밤새 교반한 후, 상기한 이소시아네이트 25.3mg을 추가로 첨가하고, 1시간 동안 교반하여, 모든 출발물질의 전환을 완료한다. 물에 부은 후, 침전된 본 제목의 화합물[질량 스펙트럼: MH+= 507]을 수집한다.
이와 유사한 방식으로, 적합한 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 카바모일 클로라이드로부터 하기 화합물을 제조한다:
실시예 8
트리에틸아민 (77mg, 0.76mmol)을 함유하는 무수 DMF (20ml) 중에 실시예 6, 단계 1의 생성물 (53mg, 0.15mmol)을 슬러리화하고, 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (37㎕, 0.225mmol)를 첨가한다. 실온에서 2일간 교반한 후, 물에 붓고 침전된 본 제목의 화합물[질량 스펙트럼: M+= 529]을 수집한다.
이와 유사한 방식으로, 아래의 화합물을 제조한다:
실시예 9
트리에틸아민 (101mg, 1.0mmol)을 함유하는 따뜻한 DMF (25ml) 중의 실시예 6, 단계 1의 생성물 (71mg, 0.2mmol)의 슬러리에 4-메톡시페닐 클로로포르메이트(56mg, 0.3mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 용액의 부피를 1/3로 농축시키고, 물에 붓는다. 침전물을 수집하여 물로 세척한 후에 진공건조시킨다. CH3OH/CH2Cl2로부터 재결정화하여, 본 제목의 화합물[질량 스펙트럼: MH+= 504]을 수득한다.
실시예 10
단계 1:
톨루엔 (10ml) 중에 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (1.00g, 5.18mmol), N,N'-디메틸-에틸렌디아민 (2.74g, 31.1mmol), NaO-t-Bu (0.70g, 7.2mmol), Pd(dba)2(0.060g, 0.10mmol) 및 (±)-BINAP (0.19g, 0.31mmol)을 배합시킨다. 18시간 동안 110℃에서 가열시킨 후, 냉각시키고, 1N HCl로 추출한다. 수용액을 NaOH로 염기화한 후, CH2Cl2로 추출한다. 건조, 농축 및 PLC에 의한 정제를 통해, N-(2,4-디플루오로페닐)-N,N'-디메틸에틸렌디아민을 수득한다.
단계 2:
제조 실시예 2의 생성물 (0.100g, 0.23mmol)을 DMF (2ml) 중의 단계 1의 생성물 (0.091g, 0.46mmol)과 배합시킨다. 80℃에서 90시간 동안 가열시키고, 냉각시킨 후, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하여, 오일로서의 본제목의 화합물[질량 스펙트럼 m/e = 467]을 수득한다.
실시예 11
또한, 실시예 1-2의 화합물은 하기 공정에 의해 제조되었다.
단계 1:
DMF (20ml) 중의 제조실시예 1, 단계 1의 생성물 (768mg, 4mmol)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.88ml, 5mmol)을 첨가한 후, 히드라진 하이드레이트 (0.2ml, 4.1mmol)를 첨가한다. 이 용액은 따뜻하며, 고체가 침전하는 데 1시간에 걸쳐 점차 용해된다. 3시간 동안 교반한 후, 진공하에서 상기 용액을 농축시켜 부피를 약 1/3로 한 후, 물에 붓는다. 침전물을 수집하고, CH3OH로부터 재결정화하여, 클로로피라졸로피리미딘 [질량 스펙트럼: MH+= 170]을 수득한다.
단계 2:
5 내지 10℃에서, CH2Cl2(125ml) 중의 50% 수성 클로로아세트알데히드 (6.4ml, 48mmol) 및 1-페닐피페라진 (6.5g, 40mmol)의 교반 용액에, Na(OAc)3BH (12.72g, 60mmol)를 적가한다. 포말 형성이 중지되면, 상기 혼합물의 온도가 실온이 되도록 하고 3시간 동안 교반한다. CH2Cl2(100ml)로 희석시키고, 1N 수성 NaOH와 함께 흔들어서 pH를 8 이상이 되도록 한다. 물 및 염수로 유기층을 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매를 제거한다. 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행하고, 1% CH3OH/CH2Cl2로 추출하여, 본 제목의 화합물[질량 스펙트럼: MH+= 225]을 수득한다.
단계 3:
냉조 온도에서, DMF (30ml) 중의 60% NaH (0.14g, 3.5mmol)의 슬러리에, 단계 1의 생성물 (0.51g, 3mmol)을 적가한다. 가스 방출이 그치면, 단계 2의 생성물을 첨가한다. 이렇게 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 진한 붉은색의 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 진공하에 농축 건조시킨다. 검 형태의 잔류물을 CH3OH로 분쇄하여, 밝은 노란색 고체로서의 본 제목의 화합물[질량 스펙트럼: MH+= 358] 을 수득한다.
단계 3의 생성물을 제조 실시예 1의 단계 2 및 4에 기재된 바와 같이 처리하여, 실시예 1-2의 화합물을 수득하였다.
실시예 12
단계 1:
DMF (15ml) 중의 NaH (오일 중 60%, 142mg, 3.5mmol)에, 실시예 11, 단계 1의 클로라이드 (500mg, 2.9mmol)를 첨가한다. 여기에, 1-(2-클로로에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 (846mg, 3.5mmol)을 첨가한다. 실온에서 90시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서의 목적하는 화합물을 수득한다. DMSO 중의 PMR: δ2.57 (4H, s), 2.76 (2H, t), 2.85 (4H, s), 4.30 (2H, t), 7.0 (2H, m), 7.15 (1H, dxt), 7.26 (2H, s), 7.97 (1H, s).
단계 2:
DMF (95ml) 중의 단계 1의 클로라이드 (37mg, 0.095mmol)를 히드라진 하이드레이트 (9.2㎕, 0.19mmol)에 처리한다. 4시간 경과후, 농축시키고 PLC 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 갈색 오일로서의 히드라진 [질량 스펙트럼: MH+= 390]을 수득한다.
단계 3:
DMF (2ml) 중의 단계 2에서 수득한 히드라진 (18mg, 0.047mmol)을 티오펜-2-카보닐 클로라이드 (5.2㎕, 0.047mmol) 및 DIPEA (12.2㎕, 0.07mmol)에 처리한다. 4시간 경과후, 농축시키고 PLC 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 오일로서의 히드라진 [질량 스펙트럼: MH+= 500] 을 수득한다.
단계 4:
N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1ml) 중의 단계 3의 히드라지드 (13mg, 0.026mmol)를 2시간 동안 100℃에서 가열한다. 농축시키고 PLC 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물 [질량 스펙트럼: MH+= 482]을 수득한다.
본 공정에서 사용된 1-(2-클로로에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진은 2 단계로 제조된다. 0℃에서 CH2Cl2(15ml) 중의 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진에 클로로아세틸 클로라이드 (1.76ml, 22.1mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.65ml, 24.1mmol)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시킨 후, EtOAc-물을 분배하고, 건조 및 농축시켜, 갈색 오일로서의 아미드 화합물을 수득한다. THF(25ml) 중의 상기 화합물 (4.71g, 17.1mmol)의 0℃ 용액에, BH3ㆍCH3S/THF (2M, 12.8ml, 25.6mmol)를 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, CH3OH로 급냉시키고, 농축시킨 후, CH2Cl2-물로 분할한다. 유기층을 건조 및 농축시킨다. 조 생성물을 BH3ㆍCH3S/THF로 다시 처리한 후, 상기한 바와 같이 work-up하여, 갈색 오일로서의 클로로에틸피페라진을 수득한다.
실시예 13
단계 1:
DMF (20ml) 중의 NaH (2.14g, 오일 중 60%, 53mmol)에, 실시예 11, 단계 1의 생성물 (7.55g, 45mmol)을 첨가한다. 1-브로모-2-클로로에탄 (14.8ml, 178mmol)을첨가한다. 1.5시간 동안 교반하고 농축시킨다. 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서의 디클로라이드를 수득한다.
단계 2:
DMF (20ml) 중의 단계 1의 생성물 (3.7g, 16mmol)에, t-부틸 카바제이트 (2.53g, 19mmol)를 첨가한다. 80℃에서 18시간 동안 가열하고 농축시킨다. 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서의 카바제이트를 수득한다.
단계 3:
DMF (25ml) 중의 KI (1.6g, 9.6mmol) 및 단계 2의 생성물 (3.16g, 9.6mmol)에 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 (3.82g, 19mmol)을 첨가한다. 90℃에서 68시간 동안 가열하고 농축시킨다. 크로마토그래피를 수행하여, 갈색 고체로서의 피페라진을 수득한다.
단계 4:
1:1 CH3OH-CH2Cl2(50ml) 중에 단계 3의 생성물 (3.38g, 6.9mmol)을 용해시킨다. 디옥산 (20ml) 중의 4M HCl을 첨가한다. 16시간 동안 교반한 후, 수성 NH를 첨가하여 pH 11-12가 되도록 한다. 농축 및 크로마토그래피를 통해, 노란색 고체로서의 히드라진을 수득한다.
단계 5:
단계 4의 생성물 (0.120g, 0.31mmol)을 DMF (6ml) 중의 HOBtㆍH2O (0.050g, 0.37mmol) 및 5-브로모-2-푸로산 (0.071g, 0.37mmol)와 배합시킨다. EDCl(0.071g, 0.37mmol)을 첨가한 후, 1시간 동안 교반시킨다. 농축 및 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 고체로서의 히드라지드를 수득한다.
단계 6:
N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (6ml) 중에 단계 5의 생성물 (0.163g, 0.28mmol)을 용해시킨다. 120℃에서 16시간 동안 가열한 후, CH3OH에 붓는다. 농축 및 크로마토그래피를 수행하여, 회색을 띈 백색 (off-white)의 고체로서의 본 제목의 화합물 [MS m/e 544+546(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 아래의 화학식의 화합물 (여기서, R은 하기 표에 정의된 바와 같다)을 제조한다:
실시예 14
실시예 13, 단계 4의 생성물 (0.080g, 0.20mmol)을 DMF (4ml) 중의 디이소프로필에틸아민 (0.086ml, 0.49mmol) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.044g, 0.25mmol)에 처리한다. 2시간 동안 교반한 후, 농축 및 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서의 히드라지드를 수득한다.
실시예 13, 단계 6에 기재된 바와 같이, 이 물질을 BSA에 처리하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물 [MS m/e 477(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 아래의 화학식의 화합물 (여기서, R은 하기 표에 정의된 바와 같다)을 제조한다:
실시예 15
단계 1:
DMF (35ml) 중의 KI (1.79g, 10.8mmol) 및 실시예 13, 단계 2의 생성물 (3.54g, 10.8mmol)에, 1-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진 (5.1g, 22mmmol)을 첨가한다. 90시간 동안 90℃에서 가열하고, 농축한다. 크로마토그래피를 수행하여,백색 고체로서의 피페라진을 수득한다.
단계 2:
실시예 13, 단계 4에서와 같이, 단계 1의 생성물을 HCl에 처리하여, 노란색 고체로서의 히드라진을 수득한다.
단계 3:
실시예 13, 단계 5에서와 같이, 단계 2의 생성물을 5-클로로-2-푸로산에 처리하여, 노란색 고체로서의 히드라지드를 수득한다.
단계 4:
실시예 13, 단계 6에서와 같이, 단계 3의 생성물을 BSA에 처리한다. 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물 [MS m/e 538+540(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 아래의 화학식의 화합물 (여기서, R은 하기 표에 정의된 바와 같다)을 제조한다:
실시예 16
실시예 1-83의 생성물 (0.080g, 0.16mmol)을 DMF (5ml) 중의 4-메틸아미노피리딘 (0.004g, 0.03mmol) 및 Ac2O (0.028ml, 0.28mmol)와 배합시킨다. 4시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서의 아세테이트 에스테르[MS m/e 532(M+1)]를 수득한다.
실시예 17
95% EtOH (9ml) 중의 H2NHOHㆍHCl (0.029g, 0.42mmol)과 실시예 1-21의 생성물 (0.100g, 0.21mmol)을 배합시킨다. 농축 HCl을 10방울 첨가하고, 환류하에 5시간 동안 가열한 후, DMF (1.5ml)를 첨가하고, 18시간 가열하고나서, 냉각시킨 후 여과시켜, 백색 고체로서의 옥심[MS m/e 487(M+1)]을 수득한다. 상기한 모액 (mother liquor)에 대해 크로마토그래피를 수행하여, 추가 생성물을 수득한다.
유사하게, 백색 고체의 메톡심[MS m/e 502(M+1)]을 제조한다:
실시예 18
단계 1:
톨루엔 (35ml) 및 EtOH (9ml) 중의 3-피리디닐보론산 (0.734g, 5.97mmol) 및 4-브로모펜에틸 알코올 (0.600g, 2.98mmol)의 용액에, H2O (16ml) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.172g, 0.149mmol) 중의 K2CO3(0.8826g, 5.97mmol)의 용액을 첨가한다. 밀폐된 튜브내에서 18시간 동안 120℃에서 가열한 후에 냉각시킨다. EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 후, 건조 (K2CO3) 및 농축시킨다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (30-50% EtOAc/헥산)를 수행하여, 바이아릴 알코올을 수득한다.
단계 2:
0℃에서, CH2Cl2(15ml) 중의 단계 1의 생성물 (0.540g, 2.71mmol)에 메실 클로라이드 (0.35ml, 3.52mmol) 및 Et3N (0.57ml, 4.00mmol)을 첨가한다. 2.5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 추출한다. 건조 (Na2SO4) 및 농축시켜, 메실레이트를 수득한다.
단계 3:
DMF (4.5ml) 중의 단계 2의 메실레이트 (0.480g, 1.73mmol)에 제조실시예 4의 생성물 (0.347g, 1.44mmol)을 첨가하고, NaH (오일 중 60%, 0.082g, 4.04mmol)를 첨가한다. 18시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출한다. H2O로 세척하고, 건조 (K2CO3) 및 농축시킨다. PTLC (5% CH3OH/CH2Cl2, 2회 전개)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물[MS: 423(M+1)]을 수득한다.
상기한 방법에 의해, 아래의 화합물 (시판되고 있는 바이페닐에탄올로부터 실시예 18-8)을 제조한다:
실시예 19
단계 1:
CH2Cl2(75ml) 중에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.45g, 16.3mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.180g, 1.47mmol), 트리에틸아민 (2.68ml, 19.2mmol) 및 4-브로모펜에틸 알코올 (3.00g, 14.9mmol)을 배합시킨다. 1시간 동안 교반한 후, H2O로 세척하고, 건조 (K2CO3) 및 농축시킨다. 실리카 (헥산) 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 실릴 에테르를 수득한다.
단계 2:
무수 톨루엔 (15ml) 중의 단계 1의 화합물 (0.300g, 0.95mmol)에, 2-(트리-부틸스타닐)피리딘 (1.05g, 2.86mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.11g, 0.095mmol)을 첨가한다. N2로 처리하고, 16시간 동안 120℃에서 가열한 후, Celite를 통해 여과시키고, NH4Cl, 염수 및 물의 순서로 세척한다. 건조 (K2CO3) 및 농축시킨다. 실리카 (3-5% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 바이아릴[MS: 314(M+1)]을 수득한다.
단계 3:
THF (5.7ml) 중에 TBAF (THF 중 1.0M, 1.7ml) 및 단계 2의 바이아릴 (0.180g, 0.57mmol)을 배합시킨다. 2시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl로 세척하고, EtOAc로 추출한다. H2O로 수회 세척하고, 건조 (K2CO3) 및 농축시켜, 알코올을 수득한다.
단계 4 및 5:
실시예 18, 단계 2 및 3에서와 같이 수행하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물 [MS: 423(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 20
-78℃에서, CH2Cl2(1.5ml) 중의 실시예 18의 생성물 (0.055g, 0.13mmol)에,m-CPBA (0.050g, 0.29mmol)를 첨가한다. 따뜻하게 한 후, 5시간 동안 교반하고, 포화 Na2S2O3, 5% K2CO3및 H2O의 순서로 세척한다. 건조 (Na2SO4) 및 농축시킨다. PTLC (10% CH3OH/CH2Cl2)에 의해 정제한 후, 본 제목의 화합물[MS: 439(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 0℃ 또는 실온에서 실시예 18-2의 생성물을 산화시켜, 설폭시드[MS: 484(M+1)] 또는 설폰 [MS: 500(M+1)]을 제조한다.
실시예 21
DMF (20ml) 중에 K2CO3(0.091g, 0.66mmol), 4-메틸-벤젠에티올 (0.075g, 0.60mmol) 및 제조실시예 6의 생성물 (0.104g, 0.30mmol)을 배합한다. 80℃에서 5시간 동안 가열하고 농축시킨다. EtOAc와 물 사이에서 분배한 후, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시킨다. CH3OH로부터 재결정화하여, 본 제목의 화합물 [MS: 392(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 22
DMF (5ml) 중에 K2CO3(0.138g, 1.0mmol), 3,4-디메톡시페놀 (0.154g, 1.0mmol) 및 제조실시예 6의 생성물 (0.11g, 0.25mmol)을 배합한다. 90℃에서 48시간 동안 가열하고 농축시킨다. EtOAc와 물 사이에서 분배한 후, 1N NaOH로 세척하고나서 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시킨다. 실리카 (1.5% CH3OH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 본 제목의 화합물 [MS: m/e = 422(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 하기 화합물[MS: m/e = 454(M+1)]을 제조한다:
실시예 23
단계 1:
5℃에서 교반하에, DMF (25ml) 중의 NaH (오일 중 60%, 1.32g, 33mmol)에 3,4-디메톡시페놀 (4.77g, 30mmol)을 적가한다. 0.5시간 경과후, 1,5-디브로모펜탄 (20.7g, 90mmol)을 첨가한다. 2시간 동안 교반하고 농축시킨다. 실리카 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 모노브로마이드 [MS: m/e = 303(M+1)]를 수득한다.
단계 2:
5℃에서, DMF (25ml) 중의 NaH (오일 중 60%, 0.044g, 1.1mmol)에 제조 실시예 1의 생성물 (0.241g, 1.1mmol)을 첨가한다. 0.5시간 경과후, 단계 1의 화합물을 첨가한다. 따뜻하게 한 후, 18시간 동안 교반하고, 농축시킨다. EtOAc와 물 사이에서 분배한 후, 1N NaOH로 세척하고나서 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시킨다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (2% CH3OH/CH2Cl2)를 수행한 후, CH3CN으로부터 적합한 분획을 재결정하여, 본 제목의 화합물[MS: m/e = 464(M+1)]을 수득한다.
실시예 24
단계 1:
DMF (10ml) 중의 제조 실시예 2의 생성물 (0.66g, 1.5mmol)을 1,4-디옥사-8-아자스피로(4,5)데칸 (0.48ml, 3.8mmol)을 배합한다. 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 여과시키고, CH3OH로 세척하고나서, 회색을 띈 백색의 고체[MS: m/e = 411(M+1)]를 수득한다.
단계 2:
100℃에서 16시간 동안, 아세톤 (10ml) 및 5% HCl (10ml) 중의 단계 1의 생성물 (0.476g, 1.16mmol)을 가열한다. 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3로 중화시키고,CH2Cl2중의 10% CH3OH로 추출한다. (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카 상에서 CH3OH-CH2Cl2을 사용하여 크로마토그래피를 수행하여, 백색 분말로서의 케톤 [MS: m/e = 367(M+1)]을 수득한다.
단계 3:
단계 2의 생성물 (0.050g, 0.13mmol)을, 피리딘 (3ml) 중의O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.033g, 0.39mmol)와 배합한다. 16시간 동안 교반한 후, 농축시킨다. CH2Cl2중의 5% CH3OH와 NaHCO3(포화) 사이에서 분배한다. (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카 상에서 5% CH3OH-CH2Cl2을 사용하여 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물 [MS: m/e = 396(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 하기 화합물을 제조한다:
실시예 25
단계 1:
피리딘 (5ml) 중의 H2NOHㆍHCl (0.89g, 13mmol) 과 벤질 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트 (1.0g, 4.3mmol)를 배합한다. 16시간 동안 교반한 후, 농축시킨다. EtOAc와 NaHCO3(포화) 사이에서 분배한다. (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축시켜, 옥심을 수득한다.
단계 2:
DMF (8ml) 중의 NaH (0.10g, 2.7mmol) 및 2-브로모에틸 메틸에테르 (0.20ml, 2.2mmol)와 단계 1의 생성물 (0.44g, 1.8mmol)을 배합한다. 16시간 동안 교반한 후, 농축시킨다. NH4Cl (포화)와 에테르 사이에서 분배한 후, (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 20% EtOAc-헥산을 이용하여 크로마토그래피를 수행하여, 알킬화된 옥심을 수득한다.
단계 3:
6시간 동안 H2하에서, EtOAc (25ml) 중의 5% Pd/C (0.045g) 상에서 단계 2의 생성물 (0.45g, 1.47mmol)을 교반한다. 여과 및 농축시켜, 아민을 수득한다.
단계 4:
실시예 24, 단계 1에서와 같이, 단계 3의 아민을 제조실시예 2의 생성물에 처리하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물 [MS: m/e = 440(M+1)]을 수득한다.
실시예 26
디클로로에탄 (3ml) 중의 AcOH (0.045ml, 0.78mmol), 아닐린 (0.035ml, 0.39mmol) 및 실시예 24, 단계 2의 생성물 (0.050g, 0.13mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (0.083g, 0.39mmol)를 첨가한다. 16시간 동안 교반한 후, CH2Cl2중의 5% CH3OH와 NaHCO3(포화) 사이에서 분배한다. (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축시킨 후, 크로마토그래피 (5% CH3OH-CH2Cl2)를 수행하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물 [MS: m/e = 444(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 하기 화합물[MS: m/e = 445(M+1)]을 제조한다:
실시예 27
단계 1:
아세톤 (50ml) 중의 K2CO3(8.30g, 60.0mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (2.82ml, 30.0mmol)와 4-브로모페놀 (3.46g, 20.0mmol)을 배합한다. 환류하에 16시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 여과 및 농축시킨다. 실리카 상에서 5% EtOAc/헥산을 이용하여 크로마토그래피를 수행하여, 투명 오일로서의 에테르를 수득한다. -78℃에서, 무수 THF (50ml) 중의 상기 에테르 (2.73g, 11.8mmol)에,n-BuLi (헥산 중 1.6M, 7.4ml, 11.8mmol)를 첨가한다. 10분간 교반한 후, 무수 THF (5ml) 중의 벤질 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트 (2.5g, 10.7mmol)의 용액을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후, 따뜻하게 한다. 포화 NH4Cl과 EtOAc 사이에서 분배한 후, (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축시킨다. 실리카 상에서 EtOAC/헥산 (20:80, 이후 40:60)을 이용하여 크로마토그래피를 수행하여, 알코올을 수득한다.
단계 2:
-78℃에서, 무수 CH2Cl2(10ml) 중의 트리에틸실란 (0.80ml, 5.0mmol) 및 단계 1의 생성물 (0.386g, 1.0mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.38ml, 5.0mmol)을 첨가한다. 2시간에 걸쳐 따뜻하게 한 후, NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 배분한다. (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축시킨다. 실리카 상에서 20% EtOAC/헥산을 이용하여 크로마토그래피를 수행하여, 환원 생성물[MS: m/e = 370(M+1)]을 수득한다.
단계 3:
H2하에서 2시간 동안, EtOAc (5ml) 및 CH3OH (5ml) 중의 5% Pd/C (0.030g) 상에서 단계 2의 생성물 (0.300g, 0.758mmol)을 교반한다. 여과 및 농축시켜, 아민을 수득한다.
단계 4:
실시예 24, 단계 1에서와 같이, 제조 실시예 2의 생성물과 단계 3의 아민을 처리하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물[MS: m/e = 503(M+1)]을 수득한다.
실시예 28
EtOH (0.5ml) 중의 실시예 1-145의 생성물 (0.020g, 0.044mmol)을 0℃에서 나트륨 보로하이드리드 (0.005g, 0.13mmol)와 처리하고, 0.75시간 경과 후에 동일한 양으로 처리한다. 0.75시간 경과후, CH2Cl2과 NH4Cl 사이에서 분배한다. (Na2SO4상에서) 건조시키고, 농축시킨다. PTLC (10% CH3OH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물[MS: m/e = 459(M+1)]을 수득한다.
실시예 29
피리딘 (0.5ml) 중의 실시예 1-145의 생성물 (0.020g, 0.044mmol)을 메톡시아민 하이드로클로라이드 (0.011g, 0.13mmol)에 처리한다. 16시간 동안 교반하고 농축시킨다. CH2Cl2과 포화 NaHCO3사이에서 분배한다. (Na2SO4상에서) 건조시키고, 농축시킨다. PTLC (5% CH3OH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 본 제목의 화합물[MS: m/e = 486(M+1)]을 수득한다.
유사하게, 각각 백색 고체인 2가지의 분리된 기하 이성체로서 옥심 29-2[MS: m/e = 42(M+1)]를 제조한다:
본 발명의 화합물은, 아데노신 A2a수용체 길항제로서의 활성을 가지고 있기 때문에, 우울증, 인지기능 질환 및 신경퇴행성 질환 (예를 들면, 파킨슨씨 질환,알쯔하이머 질환과 같은 노인성 치매, 및 장기 유래성 신경증)의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은, 파킨슨씨 질환과 같은 신경퇴행성 질환에 의한 운동신경 손상 (motor-impairment)을 호전시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있는, 파킨슨씨 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 기타의 다른 제제로는, L-DOPA; 도파민성 효능제 (예를 들면, 퀸피롤, 로피니롤, 프라미펙솔, 퍼골리드 및 브로모크립틴; MAO-B 억제제 (예를 들면, 데프레닐 및 셀레길린); DOPA 데카복실라제 억제제 (예를 들면, 카비도파 및 벤세라지드); COMP 억제제 (예를 들면, 톨카폰 및 엔타카폰)이 포함된다. 1 내지 3가지 (바람직하게는, 1가지)의 다른 제제를 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은, A2a수용체 활성을 측정하기 위한 아래의 실험실내 및 생체내 검정에 의해 측정하였다.
인간 아데노신 A
2a
및 A
1
수용체간의 경쟁적인 결합에 대한 검정 프로토콜
막 공급원:
A2a: 인간 A2a아데노신 수용체 막 (카탈로그 #RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD). 막 희석 버퍼 중 17㎍/㎕로 희석 (아래 참조).
검정 버퍼:
막 희석 버퍼 - Dulbecco의 Phosphate Buffered Saline (Gibco/BRL)+10mM MgCl2; 화합물 희석 버퍼 - Dulbecco의 Phosphate Buffered Saline (Gibco/BRL)+1.6mg/ml 메틸 셀룰로즈 및 16% DMSO가 보충된 10mM MgCl2
(매일 신선하게 준비)
리간드:
A2a: [3H]-SCH 58261, custom synthesis, AmershamPhamacia Biotech, Piscataway, NJ. 막 희석 버퍼 중 1nM에서 스톡을 제조하며, 최종 검정 농도는 0.5nM이다.
A1: [3H]-DPCPX, AmershamPhamacia Biotech, Piscataway, NJ. 막 희석 버퍼 중 2nM에서 스톡을 제조하며, 최종 검정 농도는 1nM이다.
비-특이적 결합:
A2a: 비-특이적 결합을 측정하기 위해, 100nM CGS 15923 (RBI, Natick, MA)를 첨가한다. 화합물 희석 버퍼 중 400nM에서 작업 스톡(working stock)을 제조한다.
A1: 비-특이적 결합을 측정하기 위해, 100μm NECA (RBI, Natick, MA)를 첨가한다. 화합물 희석 버퍼 중 400μM에서 작업 스톡을 제조한다.
화합물 희석:
100% DMSO 중 화합물의 1mM 스톡 용액을 제조한다. 화합물 희석 버퍼에서 희석시킨다. 3μM 내지 30pM의 범위의 10가지의 농도를 선택한다. 화합물 희석 버퍼 중의 4×최종 농도에서 작업 스톡을 제조한다.
검정 순서:
속이 깊은 96-웰 플레이트에서 검정을 실시한다. 총 검정부피는 200㎕이다. 50㎕ 화합물 희석 버퍼 (총 리간드 결합), 50㎕ CGS 15923 작업 용액 (A2a비-특이적 결합), 50㎕ NECA 작업 용액 (A1비-특이적 결합), 또는 50㎕ 약물 작업 용액을 첨가한다. 50㎕ 리간드 스톡 (A2a의 경우에는 [3H]-SCH 58261; A1의 경우에는 [3H]-DPCPX)을 첨가한다. 적합한 수용체를 함유하는, 희석된 막 100㎕를 첨가한다. 혼합한 후, 실온에서 90분간 인큐베이션시킨다. Packard GF/B 필터 플레이트상에서 Brandell cell harvester를 사용하여 수집한다. 45㎕ Microscint 20 (Packard)를 첨가한 후, Packard TopCount Microscintillation Counter를 사용하여 계수한다. 반복되는 곡선 조정 프로그램 (Excel)을 사용하여 변위 곡선을 조정함으로써, IC50수치를 결정한다. Cheng-Prusoff 방정식을 이용하여, Ki 수치를 결정한다.
랫트에서의 할로페리돌-유도된 강경증 (catalepsy)
체중 175-200g인 수컷 스프래그 돌리 랫트 (Charles River, Calco, Italy)를 사용한다. 강경증 상태는, 수직 그리드 테스트 90분전에 도파민 수용체 길항제인 할로페리돌 (1mg/kg, sc)을 경피투여하여 유도한다. 이 테스트를 위해, 벤치 테이블과 약 70°를 이루는 25×43 플렉시글래스 우리 (plexiglass cage)의 와이어 메쉬 커버 상에 랫트를 위치시킨다. 랫트의 네 다리를 활짝 펴게 하여("개구리 자세") 그리드 상에 위치시킨다. 이러한 부자연스러운 자세를 사용하는 것은, 강경증 테스트에 대한 특이성을 위해 필수적이다. 발을 위치시킨 후부터 처음으로 1개의 발을 완전히 제거할 때까지의 시간 (decent latency)을 최대 120초 동안 측정한다.
평가를 하는 선택적인 A2a아데노신 길항제를, 랫트를 계측하기 1시간 및 4시간 전에 0.03 내지 3mg/kg의 투여량으로 경구 투여한다.
별도의 실험에서, 참조 화합물 L-DOPA (20, 50 및 100mg/kg, ip)의 항-강경증 효과를 측정하였다.
랫트에서의 전뇌내측속 (middle forebrain bundle)의 6-OHDA 병변
체중 275-300g인 성체 수컷 스프래그 돌리 랫트 (Charles River, Calco, Italy)를 모든 실험에서 사용한다. 랫트를 1 우리당 4마리씩 그룹을 나누어 넣어두고, 음식 및 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였으며, 온도는 조절하였으며, 12시간 암광 사이클을 가지게 하였다. 수술하기 전날, 밤새 음식은 주지 않았으며 물은 자유롭게 마시게 하였다.
Ungerstedt 등 {참조:Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127}의 방법을 약간 변경하여, 전뇌내측속의 일측성(unilateral) 6-하이드록시도파민 (6-OHDA) 병변을 입혔다. 간략하게 설명하면, 클로랄 하이드레이트 (400mg/kg, ip)를 사용하여 랫트를 마취시킨 후, 노르아드레날린성 신경 말단부에 의한 6-OHDA의 흡수를 방지하기 위해 데시프라민 (100mpk, ip)을 6-OHDA를 주사하기 30분 전에 처리한다. 그리고 나서, 정위 프레임 (stereotaxic frame)에 랫트를 위치시킨다. 두개골 상의 피부를 젖히고,Pellegrino 등의 도표 {참조: Pellegrino L.J., Pellegrino A.S 및 Cushman A.J.,A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York; Pleum Press}에 따라, 정수리점 (bregma)로부터 뒤쪽 -2.2 위치 (AP), 정수리점으로부터 측면 +1.5 위치 (ML), 경막 (dura)으로부터 앞면쪽 7.8 (DV)의 정위 좌표를 사용하였다. 그리고 나서, 상기 병변 부위 상의 두개골에 burr 구멍을 위치시키고, Hamilton 시린지에 부착된 바늘을 좌측 MFB로 낮춘다. 그리고 나서, 8㎍의 6-OHDA-HCl을 항산화제로서의 0.05% 아스코르브산을 갖는 염수 4㎕에 용해시키고, 주입 펌프를 사용하여 1분당 1㎕의 일정한 유속으로 주입시킨다. 5분 경과후에 상기 바늘을 제거하고, 수술 부위를 폐쇄한 후, 랫트에게 2주간의 회복기간을 준다.
상기 병변후 2주 후, 랫트에 L-DOPA (50mg/kg, ip) 및 벤세라지드 (25mg/kg, ip)를 투여한 후, 자동화 로타머 (priming test)에 의한 2시간의 테스트 기간에 정량화한 대측 완전 회전수 (the number of full contralateral turn)에 기초하여 선별한다. 2시간 당 적어도 200회의 완전한 회전을 보이지 않는 랫트는 본 연구에 포함시키지 않는다.
선별된 랫트에 대해, 상기한 프라이밍 테스트 (최대 도파민 수용체 초민감도) 이후 3일간 테스트 약물을 투여한다. 새로운 A2a수용체 길항제는, 아역 투여량 (subthreshold dose)의 L-DOPA (4mpk, ip) 및 벤세라지드 (4mpk, ip)를 주사하기 이전에 상이한 시점에서 (즉, 1시간, 6시간, 12시간) 0.1 내지 3mg/kg의 투여량으로 경구 투여하고, 회전 행동을 관찰한다.
상기한 테스트 공정을 이용하여, 본 발명의 바람직하고/하거나 대표적인 화합물에 대한 아래의 결과를 얻었다.
본 발명의 화합물에 대한 결합 검정 결과를 보면, A2aKi 수치는 0.3 내지 57nM, 바람직한 화합물의 Ki 수치는 0.3 내지 5.0nM이었다.
선택도(selectivity)는, A2a수용체에 대한 Ki 수치를 A1수용체에 대한 Ki 수치로 나눔으로써 결정된다. 본 발명의 바람직한 화합물의 선택도는, 약 100 내지 약 2000이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 항-강경증 활성을 위해 1mg/kg의 양으로 랫트에 경구 투여하였을 때, 하강 잠복기간(descent latency)에 있어서 50 내지 75% 감소하였다.
6-OHDA 병변 테스트에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물 1mg/kg을 경구 투여한 랫트는 상기한 2시간 검정 기간 동안에 170 내지 440회의 회전을 보였다.
상기한 할로페리돌-유도된 강경증 테스트에 있어서, 아역량의 화학식 I의 화합물 및 아역량의 L-DOPA를 배합투여한 경우, 강경증이 크게 억제되었는 데, 이는 배합투여하는 경우에 시너지 효과를 가짐을 나타낸다. 상기한 6-OHDA 병변 테스트에서, 화학식 I의 화합물 및 아역량의 L-DOPA를 배합투여한 테스트 동물은 대측 회전 횟수가 매우 컸음을 보여주었다.
본 발명에서 설명한 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용가능한 비활성의 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형의 제제로는, 분말제, 정제, 분산형 과립제, 캡슐제, 카쉐제(cachet) 및 좌제가 포함된다. 분말제 및 정제는 약 5 내지 70%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 당해 분야에 알려져 있는 적합한 고형 담체로는, 예를 들면, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토스 등이 있다. 정제, 분말제, 카쉐제 및 캡슐제는, 구강 투여에 적합한 고형 투여형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세드 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 우선 용융시킨 후, 교반하여 활성 성분을 그 내부에 균질하게 분산시킨다. 그리고 나서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부은 후, 냉각시켜 고형화한다.
액형 제제로는, 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 예를 들면, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜이 있다.
또한, 액형 제제로는, 비강투여용 용액이 포함된다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제로는, 분말 형태의 고체 및 용액이 포함되며, 이는 약제학적으로 허용가능한 담체 (예를 들면, 불활성 압축 가스)와 배합될 수 있다.
또한, 사용하기 바로 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액형 제제로 변환시키기 위한 고형 제제가 포함된다. 이러한 액형 제제로는, 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 경피로 전달할 수 있다. 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적에 당해 분야에서 통상적으로 사용하는 것과 같은 매트릭스 또는 저장형 경피 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구 투여한다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 유닛 투여형태를 가진다. 이러한 형태의 경우, 약제학적 제제를 적합한 양(예를 들면, 목적하는 효과를 얻기에 유효한 양)의 활성 성분을 함유하는 유닛으로 분할한다.
약제학적 제제의 유닛 투여에 있어서 화학식 I의 활성 화합물의 양은, 특정 용도에 따라 약 0.1 내지 1000mg (보다 바람직하게는, 약 1 내지 300mg)으로 조정할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은, 환자의 필요 및 치료상태의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 따른 적합한 투여량의 결정은 당해 분야의 통상의 기술범위에 속한다. 일반적으로, 최적 양보다 적은 양으로 치료를 시작한다. 그 이후, 소정의 상황에 따라 최적 효과에 이를 때까지 조금씩 투여량을 증가시킨다. 필요한 경우에는 편의를 위해, 1일 총 투여량을 분할하여 하루동안에 조금씩 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 투여횟수는, 여러가지의 요인 (치료할 증상의 심각성 정도 및 환자의 연령, 상태, 크기 등)을 고려하여 임상 의사의 판단에 따라 조절될 것이다. 화학식 I의 화합물의 통상적인 추천 투여법은, 파킨슨씨 질환과 같은 중추신경계 질환의 완화를 위해, 10 내지 2000mg/일 (바람직하게는, 10 내지 1000mg/일)을 2회 내지 4회로 분할하여 경구 투여하는 것이다. 본 발명의 화합물은, 상기한 투여량으로 투여한 경우에 독성을 나타내지 않는다.
파킨슨씨 질환의 치료에 사용되는 다른 제제의 투여량 및 투여법은, 질환의 심각성 정도 및 환자의 연령, 성별 및 상태를 고려하여 패키지에 삽입되어 있는 승인된 투여량 및 투여법에 비추어 임상 의사에 의해 결정된다. 화학식 I의 화합물 및 기타의 제제를 함께 투여하는 경우, 각 성분의 단독투여 치료와 비교하여 각 성분의 보다 적은 투여량으로도 효과적일 것이다.
아래의 예는, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여 형태의 예이다. 당업자는, 투여 형태를 조절하여 화학식 I의 화합물 및 기타의 제제를 함유하도록 할 수 있을 것이다. 약제학적 조성물 측면에 있어서의 본 발명의 범위는, 아래의 실시예에 한정되지 않는다.
약제학적 투여 제형의 예
실시예 A: 정제
| No. | 성분 | mg/정제 | mg/정제 |
| 1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
| 2 | 락토스 USP | 122 | 113 |
| 3 | 옥수수 전분(음식물 등급, 정제수 중 10% 페이스트) | 30 | 40 |
| 4 | 옥수수 전분(음식물 등급) | 45 | 40 |
| 5 | 마그네슘 스테아레이트 | 3 | 7 |
| 총 | 300 | 700 |
제조 방법
성분 No.1 및 2를 적합한 혼합기 내에서 10 내지 15분간 혼합한다. 이 혼합물을 성분 No.3과 혼합한다. 필요한 경우, 거친 스크린 (예를 들면, 1/4", 0.63cm)을 통해 상기 습기찬 과립을 연마한다. 상기 습기찬 과립을 건조시킨다.필요한 경우에는 건조된 과립을 스크리닝하고, 성분 No.4와 혼합하고, 10 내지 15분간 혼합한다. 성분 No.5를 첨가하고, 1 내지 3분간 혼합한다. 적합한 정제 기계상에서 상기 혼합물을 적절한 크기 및 중량으로 압축한다.
실시예 B: 캡슐
| No. | 성분 | mg/캡슐 | mg/캡슐 |
| 1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
| 2 | 락토스 USP | 106 | 123 |
| 3 | 옥수수 전분 (음식물 등급) | 40 | 70 |
| 4 | 마그네슘 스테아레이트 NF | 7 | 7 |
| 총 | 253 | 700 |
제조 방법
성분 No.1, 2 및 3을 적합한 혼합기 내에서 10 내지 15분간 혼합한다. 성분 No.4를 첨가한 후, 1 내지 3분간 혼합한다. 적합한 캡슐 주입 기계상에서 상기 혼합물을 적합한 2 부분 경질 젤라틴 캡슐에 넣는다.
본 발명은 상기한 특정 실시예와 결부시켜 설명되었지만, 이의 많은 대안, 개질 및 변형이 있을 수 있다는 것은 당업자에게는 명백하다. 이러한 모든 대안, 개질 및 변형은 본 발명의 정신 및 범위내에 속한다.
Claims (15)
- 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:상기식에서,R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6사이클로알케닐;X는 C2-C6알킬렌 또는 -C(O)CH2-;Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH- 또는;Z는 R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, R5-헤테로아릴, 디페닐메틸, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,, 페닐-CH(OH)- 또는페닐-C(=NOR2)-이거나; Q가인 경우, Z는 또한 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나; Z 및 Y는 함께R1은 수소, C1-C6알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 및 C1-C6알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기;R2및 R3는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되며;m 및 n은 각각 독립적으로 2 내지 3;Q는R4는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기이거나, 동일한 탄소원자 상의 2개의 R4치환기는 = O 를 형성할 수 있으며;R5는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, -CN, 디-((C1-C6)알킬))아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)알콕시)(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)알킬))아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)알콕시, -SO2NH2, 페녹시,로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기이거나; 인접한 R5치환기는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O- 이며, 부착된 탄소 원자와 환을 형성하며;R6는 (C1-C6)알킬, R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1-C6)알킬)아미노메틸 또는R7는 (C1-C6)알킬,R5-페닐, 또는 R5-페닐(C1-C6)알킬;R8은 수소 또는 C1-C6알킬이거나; R7및 R8은 함께 -(CH2)p-A-(CH2)q이고 {여기서, p 및 q는 각각 독립적으로 2 또는 3이며; A는 결합, -CH2-, -S- 또는 -O-}, 부착되는 질소 원자와 함께 환을 형성하며;R9는 수소, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 할로겐, -CF3및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹;R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기;R11은 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬 또는 피페리디노(C1-C6)알킬;R12는 H 또는 C1-C6알킬; 및R13는 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2- 이다.
- 제1항에 있어서, R이 R1-푸라닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 C2-C6알킬렌인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가인 화합물.
- 제5항에 있어서, Q가또는이고; m 및 n은 각각 2이며; R4는 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z는 R5-페닐, R5-헤테로아릴, R6-C(O)- 또는 R6-SO2-인 화합물.
- 제6항에 있어서, R5는 H, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시(C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시이고; R6는 R5-페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:상기식에서,R 및 Z-Y는 하기 표에 정의된 바와 같다:
- 약제학적으로 허용가능한 담체중에 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 우울증, 인지 질환, 신경퇴행성 질환 또는 발작 치료용 약제를 제조하는 데에 사용되는, 제1항의 화합물의 용도.
- (1) 화학식 VI의 2-아미노-4,6-디하이드록시피리미딘을 디메틸포름아미드 중의 POCl3에 처리하여, 화학식 VII의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카복스알데히드를 수득하는 단계;(2) 상기 화학식 VII의 카복스알데히드를 화학식 H2N-NH-C(O)-R {여기서, R은 아래에 정의된 바와 동일}의 히드라지드에 처리하여, 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;(3) 중간체인 상기 화학식 VIII의 화합물을 히드라진 하이드레이트에 처리하여 피라졸로 환을 형성하여, 중간체인 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계; 및(4) 탈수 재배열을 통해 목적하는 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법:화학식 II상기식에서,R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6사이클로알케닐;R1은 수소, C1-C6알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 및 C1-C6알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기;R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기;R12는 H 또는 C1-C6알킬; 및R13는 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2- 이다.
- 탈수 재배열을 이용하여 화학식 IX의 화합물을 목적하는 화학식 II의 화합물로 전환시키는 것을 포함하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법:화학식 II상기식에서,R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6사이클로알케닐;R1은 수소, C1-C6알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 및 C1-C6알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기;R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기;R12는 H 또는 C1-C6알킬; 및R13는 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2- 이다.
- (1) 화학식 VIII의 클로라이드를 화학식 HO-(CH2)r-NHNH2의 하이드록시알킬 히드라진 {여기서, r은 2 내지 6}에 처리하여, 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계;(2) 중간체인 상기 화학식 X의 화합물을 탈수 재배열을 통해 환형화하여, 트리사이클 중간체인 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계; 및(3) 상기 화학식 XI의 하이드록시 화합물을 하기 화학식 IIIa의 브로마이드로 전환시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법:화학식 IIIa상기식에서,R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6사이클로알케닐;R1은 수소, C1-C6알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 및 C1-C6알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기;R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기;R12는 H 또는 C1-C6알킬; 및R13는 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2- 이다.
- 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 파킨슨씨 질환의 치료에 유용한 1 내지 3가지의 다른 제제와 함께 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 파킨슨씨 질환의 치료용 약제의 제조에 사용되는, 파킨슨씨 질환의 치료에 유용한 1 내지 3가지의 다른 제제와 배합한 제1항의 화합물의 용도.
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