KR20020092941A - 건식 주입용 압축 마이크로입자 - Google Patents

Abstract

본 발명은 환자에게 약물을 제어 방출하는 약학적 이식제, 이러한 이식제의 제조방법 및 투여방법에 관한 것이다. 상기 이식제는 생분해성 중합체에 분산된 약물이 결집된 마이크로입자로 만들어진다. 마이크로입자들은 이식제가 소정의 형태는 유지하도록 충분하게 결집되어 있지만 단일의 모노리스 구조체를 형성할 정도로 서로 융합되지는 않는다. 현탁 유체 없이도 약학적 이식제를 투여함으로써 약물을 제어 방출할 수 있다.

Description

건식 주입용 압축 마이크로입자{Compressed microparticles for dry injection}

약물 투여시와 질병 진단시에 하나 이상의 물질을 장시간에 걸쳐 지속적으로 생명체, 특히 포유동물에게 제어 방출하는 것이 반드시는 아니지만 바람직한 것으로 요구된다.

그러나, 장시간에 걸친 제어 방출은 약물을 경구 투여하거나 약물을 직접 주사하는 것과 같은 종래의 약물 투여 방법에 의해서는 가능하지 않다. 이러한 종래의 투여 방법들은 장시간에 걸쳐서 제어된 농도의 약물을 제공하기보다는 체내로의 즉각적인 약물 방출을 유도하고 시간이 경과함에 따라 약물의 혈중 농도는 감소하게 된다. 약물의 즉각적인 방출, 이어서 시간 경과에 따른 약물의 혈중 농도 감소는 가장 바람직한 투여 방법이라고 할 수 없다. 질병 또는 질병 증세의 치료는 장시간 동안 약물의 혈중 농도가 소망하는 정도의 일정한 수준을 유지하는 경우에 보다 더 효과적이다. 더욱이, 체내로의 약물의 즉시 유입은 약물을 수용하는 활성 중심부의 용량을 초과하는 약물 농도를 발생시킬 뿐 아니라, 생명체의 대사 및 분비 메카니즘 능력을 초과할 것이다. 약물의 농도가 고농도로 유지되면, 조직 및/또는 장기가 치명적인 영향을 받게 될 것이다.

장시간에 걸친 약물의 지속적인 제어 방출은 현저한 임상적 잇점을 나타낸다. 예를 들면, 장시간에 걸쳐서 약물 치료가 지속되어야 하는 경우에 경구 투여 또는 직접 주입은 반복적으로 투여해야 하는 불편함을 감수해야 한다. 또한, 치료시 반복적 투여가 필요한 경우에는 환자가 약물 투여를 잊어버리거나 고의적으로 약물을 투여하지 않을 가능성이 있다. 약물이 장시간에 걸쳐서 지속적으로 제어 방출되는 방식으로 투여될 수 있다면 반복적으로 약물을 투여할 필요가 없다.

장시간에 걸쳐서 소망하는 정도의 혈중 약물 농도를 달성하기 위해서 환자에게 투여시 지속적인 제어 방출, 장시간의 약물 전달을 제공하는 여러 가지 이식제가 개발되어 왔다. 이러한 제제들로는, 예를 들면 섭취용, 주입용, 질 및 자궁 삽입용, 경피 용도, 및 피하 이식제 용의 투여 형태를 포함한다.

이식제들은 약물의 방출을 제어하는 중합체 전달 시스템과 혼합된 활성제 또는 활성 약물을 포함한다. 이 약물은 고분자 매트릭스에 물리적으로 포획되어 있다가 중합체를 통해 확산되거나 고분자 매트릭스가 파열되면서 매트릭스로부터 방출된다. 통상적으로, 중합체 전달 시스템은 생체적합성이고 생분해성인 고분자 매트릭스이다. 그러나, 고분자 매트릭스가 항상 생분해성인 것은 아니다. 생분해 불가능한 이식제가 사용된 경우에는 약물 방출후 이식제를 외과적 방법으로 제거해야 한다.

예를 들면 하이드로겔, 젤라틴, 셀룰로스, 오르가노폴리실록산 고무, 폴리우레탄, 왁스, 폴리비닐알콜, 폴리글리콜산, 및 폴리아세트산으로 만들어진 고분자 매트릭스 물질을 포함하는 약물 제어방출용 매트릭스 물질이 다수 개발되었다. 대부분의 경우에 고분자 매트릭스는 락트산과 글리콜산의 공중합체 ("PLGA", 폴리락틱 글리콜산)이다. 약물은 매트릭스의 가수분해성 분해에 의해 PLGA 매트릭스로부터 방출된다. 고분자 매트릭스가 분해되면 약물이 주변의 체액으로 방출된다.

약물 전달율은 고분자 매트릭스의 선택, 매트릭스 중의 약물 농도, 이식제의 크기와 형태, 이식제 제조방법, 이식제의 표면적, 포어 크기 등과 같은 여러 가지 변수에 따라 달라진다.

마이크로입자는 약물을 중합체 전달 시스템과 함께 투여하는 서방성 제제의 일 예이다. 마이크로입자는 고분자 매트릭스에 물리적으로 포획된 약물의 미립자이다. 마이크로입자는 유럽 특허 제52,510호에 개시된 상 분리법과 같은 여러 가지 방법에 의해 제조되거나, 미국 특허 제4,652,441호(Okada et al.)에 개시된 바와 같은 유중수 (water-in-oil) 에멀션을 제조함으로써 만들어질 수 있다. 통상, 입자 크기는 0.5 내지 400㎛이다. 마이크로입자는 주사제, 경구용 제제 (분말, 과립, 캡슐, 정제 등), 비강제, 좌제 (예를 들면, 직장 좌제, 질 좌제) 등에 포함될 수 있다. 약물은 고분자 매트릭스의 분해에 따라 제어된 방식으로 방출된다.

마이크로입자는 주사에 의해 투여되는 것이 가장 보편적이다. 주사가능한 마이크로입자 제제는 적당한 유체에 마이크로입자를 현탁시켜 제조된다. 그러나, 마이크로입자가 종종 서로 응집하거나 덩어리지는 경향이 있다는 점에서 적당한 유체에 마이크로입자를 현탁시키는 것에는 어려움이 따른다. 따라서, 주사가능한 현탁액을 제조하는 것은 적절하고도 조심스럽게 행해져야 하며, 매우 지루한 작업일 수 있다. 또한, 마이크로입자의 현탁액을 실린지에 뽑아낼 때 물질이 유실되는 일이 종종 발생한다. 주사에 의해 마이크로입자를 투여하는 방법의 또 다른 단점은 이러한 투여 방법이 약물의 "분출(burst)" 또는 단시간에 걸친 약물의 즉각적 방출 이후에 보다 균일한 방출은 지연되는 점과 관련이 있다는 점이다. 분출은 마이크로입자의 높은 코어 로딩(core loading) (마이크로입자 내의 활성성분 농도)을 불가능하게 하는데, 이는 분출이 코어 로딩에 비례하여 증가하기 때문이다. 따라서, 소정량의 약물을 주사하기 위해서는 반드시 코어 로딩이 낮은 물질을 다량 주사해야 하며, 그에 따라서 현탁액의 부피가 커지게 된다.

피하 이식제는 약물을 중합체 전달 시스템과 함께 투여하는 서방성 제제의 다른 예이다. 피하 이식제는 고분자 매트릭스 내에 물리적으로 포획된 약물을 포함하는 고형체이다. 이 고형체는 마이크로입자보다는 훨씬 크며, 외과적 시술에 의하거나 종래의 이식 기구를 이용한 피하 주입에 의해 환자의 피부 하부에 이식된다. 이식제는 필름, 막대형, 섬유상(fiber), 속이 빈 실린더(hollow cylinder), 막힌 튜브 등과 같은 여러 가지 형태를 가질 수 있다.

피하 이식제는, 먼저 약물과 고분자 매트릭스의 혼합물을 형성한 다음, 생성되는 혼합물을 사출 성형, 압축 성형 또는 압출하는 방법에 의해 소망하는 형태의 이식제를 형성하여 고형의 균일한 모노리스 이식제를 수득하는 방법에 의해 제조된다. 약물과 고분자 매트릭스의 혼합물은 약물을 분말형의 건조 중합체 물질과 혼합하거나, 약물과 중합체의 용액 또는 슬러리를 형성하고 용매를 제거하는 방법에 의해 형성된다.

그러나, 피하 이식제는 대개는 약물을 지속적이고도 균일하게 제공하지 않으며, 투여후 "분출"되거나 "사상(dead phase)"을 나타낸다. "사상"이란 실질적으로 활성 성분이 방출되지 않는 기간이다.

활성 성분을 연속적으로 방출시키는 또 다른 이식 장치는 삼투성 미니 펌프(osmotic mini-pump)이다. 그러나, 삼투성 미니 펌프는 고가일 뿐 아니라 이식과 제거시 외과적 시술이 요구된다.

중합체 / 약물 제제를 지연 방출시키는 여러 가지 기술이 하기와 같은 종래 문헌에 개시되어 있다:

미국 특허 제3,887,699호(Yolles)는 고체 형태로 형성될 수 있는 생분해성 중합체 물질에 약물을 분산시켜서 제조한 약물을 분배하는 제품을 개시한다. 약물은 중합체 제품의 내부에서 표면으로 유입되거나 배출될 때 및/또는 중합체가 분해될 때 방출된다.

미국 특허 제4,351,337호(Sidman)에는 전달될 약물 또는 그 외 방출 물질들이 폴리-α-아미노산에 의해 물리적으로 포함되어 있는 구조로서 형성된 생체적합성이고 생분해성인 이식 기구를 개시한다.

미국 특허 제4,761,289호(Shalati 등)에는 이식제로서 사용되는 서방성 펠릿의 제조방법이 개시되어 있다. 수 불용성 중합체와 수 확산성 고체를 포함하는 펠릿은, 비수계 용매의 용액 중에 있는 수 확산성 고체와 수 불용성 중합체의 분산액을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; 상기 혼합물로부터 비수계 용매를 제거하여 상기 혼합물을 실질적으로 건조하는 단계; 실질적으로 건조된 혼합물을 분쇄하여 사실상의 건조 입자를 형성하는 단계; 및 복수개의 상기 건조 입자들을 가압하에 펠릿으로 형성하는 단계에 의해 제조된다. 이 방법에 의하면 균일한 이식제가 제공된다. 체액과 같은 확산성 용매가 확산되면 점진적으로 펠릿으로 스며든다.

미국 특허 제5,023,082호(Friedman 등)에는 치주 틈새에 사용되어 치주 질환을 치료하는 이식제로서 적합한 서방성 조성물이 개시되어 있다.

미국 특허 제5,342,622호(Williams 등)에는 펩티드 또는 단백질을 연속적으로 방출하기 위한, 피하 투여된 약학적 수의학적 이식제가 개시되어 있다. 이식제는, 투과성이고 팽창성이며 통상의 생리적 pH에서 분해되거나 용해되지 않으며 이식제의 유효 수명기간에 걸쳐서 분해되지 않는 중합체 코팅 내에 들어있는 펩티드나 단백질, 그리고 부형제를 포함한다.

미국 특허 제5,470,311호(Setterstrom 등)에는 마이크로 캡슐화된 약물 조성물을 분산하는 장치가 개시되어 있다. 이 장치는 바이알 내, 또는 분무 기류로 처리될 영역 안이나 영역 위에 포함되어 있으며, 분말화된 마이크로스피어를 분무하거나 추진시키는 분무 기류를 생성한다.

미국 특허 제5,486,362호(Kitchell 등)에는 약물의존증 환자 치료 방법과 약물의존증 치료에 유용한 약물 전달 시스템이 개시되어 있다. 이 방법은 치료학적 농도의 약물 대체제를 하루 이상의 기간에 걸쳐서 제어된 서방 방식에 따라서 투여하는 단계를 포함한다. 약물 대체제를 포함하기 위해 약물 전달 시스템은 물리적억제 조절 시스템(physical constraint modulation system; "PCMS")를 사용한다. PCMS는 생분해성 중합체일 수 있다. 생분해성 중합체와 약물 대체제로 된 제제는 피하 또는 근육내 주사용으로 적합하고, 중합체 / 약물 대체제의 마이크로입자, 마이크로캡슐 및 연신된 막대형이 있다.

미국 특허 제4,652,441호; 4,917,893호; 5,476,663호; 및 5,631,021호 (Okada 등)에는 지연 방출성 마이크로캡슐 및 이 마이크로캡슐의 제조방법이 개시되어 있다.

미국 특허 제4,728,721호 및 4,849,228호(Yamamoto 등)에는 약제학적 제제를 제조하는데 있어 부형제로서 유용한 고분자량의 생분해성 중합체, 이 중합체의 제조방법 및 이 중합체로부터 제조된 마이크로캡슐이 개시되어 있다.

미국 특허 제4,954,298호 및 5,330,767호(Yamamoto 등)에는 수용성 약물을 포함하는 서방성 주사용 마이크로캡슐 및 이 마이크로캡슐의 제조방법이 개시되어 있다.

미국 특허 제5,480,656호 및 5,643,607호(Okada 등)에는 2개월 이상에 걸쳐서 생리학적으로 활성인 펩티드를 0차 방출하도록 고안된 마이크로캡슐이 개시되어 있다.

미국 특허 제5,744,163호(Kim 등)에는 서방성 동물 성장 호르몬 제제와 이 제제의 제조방법이 개시되어 있다. 이 제조방법은, 호르몬과 부형제를 통상의 정제화법에 따라서 정제로 형성하는 단계; 및 상기 정제를 중합체 필름으로 코팅하는 단계를 포함한다.

미국 특허 제5,575,987호 및 5,716,640호(Kamei 등)에는 생물학적 활성 물질을 투여한 직후부터 조기에 분출하지 않으면서 연장된 시간에 걸쳐서 일정한 속도로 방출하는데 적합한 생물학적 활성 물질을 함유하는 서방성 마이크로캡슐 및 이 서방성 마이크로캡슐의 제조방법이 개시되어 있다.

참고논문["Preparation andIn VitroCharacterization of Gentamycin-Impregnated Biodegradable Beads Suitable for Treatment of Osteomyelitis", J.D. Meyer et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 67, no. 9, September, 1998]에는 6.7%의 젠타마이신을 포함하며 외과 봉합사에 매달려 있다가 시술후 상처에 이식되는 이식형 비드가 개시되어 있다. 이 비드는, 직경이 약 1㎛인 건식 마이크로입자를 압축시킴으로써 형성된다. 이 마이크로입자는, 먼저 소위 소수성 이온 페어링(HIP)이라고 불리는 방법에 의해 약물 입자를 적당한 용매에 용해시키는 단계, 및 압축 역용매에 의한 침전법(PCA)이라고 명명된 방법을 이용하여 마이크로스피어를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다. 상기 비드는 매트릭스 제어 확산과 일치하는 약물 방출을 나타낸다.

참고논문["Formulation Factors Affecting Drug Release from Poly(Lactic)Acid(PLA) Microcapsule Tablets", A.Kader et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(2), 141-151, 1999]에는 경구 섭취용 및 경구 약물 전달용 압축 마이크로입자의 정제가 개시되어 있다. 압축하면, 손상되지 않은 정제 또는 위장관 내에서 분해되는 정제가 얻어진다. 정제의 분해는 압축시 압력 및 첨가된 부형제에 의해 영향을 받는다.

그러나, 개선된 이식제와, 약물과 다른 물질을 장시간에 걸쳐서 지속적이고도 제어된 방식으로 투여하는 개선된 방법에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 본 발명은 그러한 이식제와 투여방법을 제공한다.

본 발명은 압축 마이크로입자로 만들어진 이식제, 및 상기 압축 마이크로입자의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 압축 마이크로입자를 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 모노리스 이식제 및 본 발명에 따른 이식제를 피부에 주입한후 상기 이식제들의 서로 다른 거동을 나타낸 도면이다;

도 2는 본 발명에 따른 이식제의 제조방법을 나타내는 도면이다;

도 3은 본 발명에 따른 이식제의 제조방법에서 사용된 형성 영역의 분해 측면도이다;

도 4는 본 발명에 따른 이식제의 제조방법을 나타내는 도면이다;

도 5는 본 발명에 따른 이식제의 제조방법을 나타내는 도면이다;

도 6은 마이크로입자의 크기가 본 발명의 이식제의 분해 속도에 어떤 영향을 미치는지를 설명하는 그래프이다;

도 7은 본 발명의 이식제에 염화나트륨을 첨가하는 경우에 이식제의 분해에 어떤 영향을 미치는지를 설명하는 그래프이다;

도 8은 본 발명의 이식제에 폴리에틸렌 글리콜 또는 스테아르산 아연을 첨가하는 경우에 이식제의 분해에 어떤 영향을 미치는지를 설명하는 그래프이다;

도 9는 도 5에 도시된 본 발명의 방법에 따라 만들어진 이식제에 염화나트륨을 첨가하는 경우에 이식제의 분해에 어떤 영향을 미치는지를 설명하는 그래프이다.

발명의 개요

본 발명은 환자에게 약물을 제어 방출하는 약학적 이식제에 관한 것이다. 약학적 이식제는 생분해성 중합체에 분산된 하나 이상의 약물의 마이크로입자를 포함하는데, 상기 마이크로입자는 중합체가 완전히 융해되기 전에는 소정의 이식제 형태를 유지할 수 있을 정도로 충분하게 결집되어 있으며, 상기 이식제는 투여후 시간이 경과함에 따라 각각의 마이크로입자로 분해된다.

상기 약물 함량은 마이크로입자에 대하여 약 0.5 내지 95%(w/w)이다. 바람직하게는, 상기 약물 함량은 마이크로입자에 대하여 약 5 내지 약 75%(w/w)이다.

생분해성 중합체는 락트산, 글리콜산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(오르토 에스테르), 폴리 카프롤락톤의 중합체 또는 그의 공중합체일 수 있다.

약학적 이식제는 하나 이상의 첨가제를 더 포함한다. 이 첨가제는 생분해성 중합체, 만니톨, 덱스트로스, 이노시톨, 소르비톨, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 염화나트륨, 염화칼슘, 아미노산, 염화마그네슘, 시트르산, 아세트산, 말산, 인산, 글루쿠론산, 글루콘산, 폴리소르베이트, 아세트산나트륨, 시트르산 나트륨, 인산나트륨, 스테아르산 아연, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마스네슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 스타치 또는 그의 혼합물일 수 있다.

약학적 이식제는 직경이 약 0.5 내지 5㎜이고 길이가 약 0.5 내지 10㎝인 실린더 형태를 가질 수 있다. 바람직하게는 직경이 약 1 내지 3㎜이고 길이가 약 1 내지 5㎝이다.

또한, 본 발명은 생분해성 중합체에 분산된 하나 이상의 약물의 마이크로입자를 포함하는 약학적 이식제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 마이크로입자들은 중합체가 완전히 융해되지 않고는 소정의 형태를 유지할 수 있을 정도로 충분하게 결집되어 있고 투여후 시간이 경과함에 따라 각각의 마이크로입자들로 분해되는,약물 제어 방출 방법에 관한 것이다. 상기 이식제는 근육내 투여되거나 피하 투여될 수 있으며, 외과적 시술에 의하거나 이식 장비를 이용해서 투여할 수 있다. 상기 이식 장비에 상기 이식제를 미리 충진할 수 있다.

또한, 본 발명은 환자에게 약물을 제어 방출하는 약학적 이식제 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예는, 개방되어 있어서 마이크로 입자들과 유체들을 내부로 유입시키는 상단과, 마이크로 입자와 유체는 외부로 방출시키지 않고 기체와 유체는 배출하는 씰(seal)로 막혀 있는 하단을 포함하는 용기로 정의되는 형성 영역에, 생분해성 중합체에 분산된 하나 이상의 약물의 마이크로입자들을 넣는 단계; 상기 마이크로입자들을 균일하게 코팅해서 상기 마이크로입자들의 점착력을 증가시킬 수 있을 정도로 충분한 양의 유체를 상기 형성 영역의 상단을 통해 가하는 단계; 상기 형성 영역의 상단에 압력을 가해서 마이크로입자들을 압축시키고 중합체가 완전하게 융해되지 않고는 형성 영역의 형태가 유지될 정도로 마이크로입자들을 충분히 결집시키는 단계; 압축 마이크로입자들을 상기 이식제 형태로 형성 영역으로부터 분리하는 단계; 및 상기 압축 마이크로입자들을 건조시켜서 환자에게 투여후 시간이 경과함에 따라서 각각의 마이크로입자들로 분해되는 약학적 이식제를 제공하는 단계를 포함한다.

또한, 이 방법은 상기 형성 영역의 하단이 진공 상태를 수용하기에 적합하며 상기 형성 영역의 하단에 진공을 걸어서 유체 첨가후 상기 마이크로입자들이 유체로 균일하게 코팅되도록 하는 단계를 포함한다. 진공은 약 2 내지 50 수은 인치의 감압을 형성할 것이다.

본 발명의 제2 구현예는 생분해성 중합체에 분산된 하나 이상의 약물의 마이크로입자들을 유체와 혼합하여 습윤 과립을 형성하는 단계; 개방되어 있어서 마이크로 입자들과 유체들을 내부로 유입시키는 상단과, 마이크로 입자와 유체는 외부로 방출시키지 않고 기체와 유체는 배출하는 씰(seal)로 막혀 있는 하단을 포함하는 용기로 정의되는 형성 영역에 상기 습윤 과립을 충진하는 단계; 상기 형성 영역의 상단에 압력을 가해서 상기 마이크로입자들을 압축하고 중합체가 완전히 융해되기 전에는 상기 형성 영역의 형태를 유지할 정도로 충분하게 상기 마이크로입자들을 결집시키는 단계; 압축 마이크로입자들을 이식제 형태로 상기 형성 영역으로부터 분리하는 단계; 및 상기 압축 마이크로입자들을 건조시켜 환자에게 투여후 시간이 경과함에 따라 각각의 마이크로캡슐로 분해되는 약학적 이식제를 제공하는 단계를 포함한다.

가해진 압력은 약 1㎏/㎠ 내지 약 1,000㎏/㎠이다. 가압 시간은 약 1초 내지10분이다. 상기 형성 영역의 상단은 플런지를 수용하기에 적합하며, 이 플런지를 이용하여 압력을 가한다.

상기 마이크로입자들을 하나 이상의 첨가제와 혼합하여 혼합물을 형성해서 형성 영역에 넣는다. 이와 유사하게, 과립을 하나 이상의 첨가제와 혼합한 다음, 형성 영역에 넣는다. 첨가제는 생분해성 중합체, 만니톨, 덱스트로스, 이노시톨, 소르비톨, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 염화나트륨, 염화칼슘, 아미노산, 염화마그네슘, 시트르산, 아세트산, 말산, 인산, 글루쿠론산, 글루콘산, 폴리소르베이트, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 인산 나트륨, 스테아르산 아연, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마그네슘, 1가 염기성 나트륨, 탄산 나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 폴리비닐리폴리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 스타치 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 첨가제가 존재하는 경우에 그 함량은 이식제에 대하여 약 0.05% (w/w) 내지 75% (w/w)이다.

유체는 마이크로입자의 중량에 대하여 대하여 약 20% (v/w) 내지 약 200% (v/w)의 양만큼 첨가된다. 유체는 물, 에탄올, 메탄올 또는 헵탄중 선택된 하나 이상일 수 있다. 또한 용질을 하나 이상의 유체에 첨가할 수 있다. 용질은 만니톨, 염, 폴리에틸렌 글리콜, 산, 염기 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

압축 마이크로입자를 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서 건조시킬 수 있다. 압축 마이크로입자들을 감압 하에 또는 건조제 존재 하에 건조시킬 수 있다.

바람직한 구현예에 대한 상세한 설명

본 발명은 이식제 형태인 주입가능한 서방형 제제에 관한 것이다. 이식제는환자에게 투여후 장시간 동안 제어된 방식으로 약물을 지속적으로 방출하는 압축 마이크로입자들로 만들어진다. 또한, 본 발명은 압축 마이크로입자를 환자에게 투여함으로써 장시간에 걸쳐서 제어된 방식으로 환자에게 약물을 투여하는 방법에 관한 것이기도 하다. 또한, 본 발명은 압축 마이크로입자로 만들어진 이식제 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 이식제는 감압하에 함께 압축 마이크로입자들로 만들어진다. 따라서, 이식제를 구성하는 마이크로입자들은 자유롭게 유동하지 않으며, 이식제가 소정의 형태를 유지할 수 있도록 충분하게 결집된다. 그러나, 압축 마이크로입자들은 각각의 입자들로서 남아있으며 서로 융합되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 이식제는 단일의 모노리스 구조로 용융 및 융합되는 중합체를 생성하는 사출성형, 압축성형, 압출에 의해 형성된 종래의 이식제와는 다르다.

마이크로입자란 고분자 매트릭스에 물리적으로 포획된 약물을 포함하며 입자 크기가 약 1,000마이크론 이하인 입자를 의미한다. 마이크로입자는 마이크로스피어, 마이크로캡슐 또는 마이크로그래뉼일 수 있다. 마이크로스피어란 약물이 매트릭스 격자 내에 균일하게 용해되어 있거나 포획되어 있는 구형의 마이크로입자를 의미한다. 마이크로캡슐이란 약물이 중합체 막으로 캡슐화된 구형의 마이크로입자를 의미한다. 마이크로그래뉼이란 활성 성분이 매트릭스 격자 내에 균일하게 용해되거나 포획된 불규칙한 형태의 마이크로입자를 의미한다. 마이크로입자의 크기는 약 1 마이크론 내지 1,000 마이크론, 바람직하게는 10 마이크론 내지 500 마이크론, 더 바람직하게는 약 50 마이크론 내지 250 마이크론이다.

약물이란 용어는 임의의 생물학적 반응을 일으키는 모든 물질을 포함하는 것을 의미한다. 약물이란 용어는 사람, 가축, 야생동물 및 사육 동물 또는 소와 같이 고기나 다른 부산물을 목적으로 사육되는 동물들을 포함하지만 이로써 한정되지는 않는 임의의 포유 동물에게 유용한 약물들을 총괄한다. 약물이란 용어는 하기에 열거된 부류들을 포함하지만 이들로써 한정되지는 않는다: 치료용 약물, 예방용 약물, 및 진단용 약물. 고분자 매트릭스에 도입될 수 있는 약물의 예로는 마취성 통증 완화제; 금염(gold salt); 코르티코스테로이드; 호르몬; 항말라리아제; 인돌 유도체; 관절염 치료용 약물; 테트라싸이크린, 페니실린, 스트렙토마이신 및 오레오마이신을 포함하는 항생제; 가정용 애완동물 및 가축용 소 등에 투여되는 것으로서 페노티아진과 같은 해충 및 디스템퍼 방제용 약물; 설피속사졸과 같은 황계 약물; 항종양제; 알콜중독 조절제 및 담배 중독 조절제와 같은 약물 남용 조절제; 메타돈과 같은 중독성 약물 길항제; 체중 조절제; 갑상선 조절제; 진통제; 임신 또는 피임 보조용 호르몬 조절제; 암페타민; 항고혈압제; 항염증제; 진해제; 진정제; 근육이완제; 항간질병제; 항우울증제; 항부정맥제; 혈관이완제; 항고혈압성 이뇨제; 항당뇨제; 항응고제; 항결핵제; 정신병 치료제; 호르몬제; 및 펩티드가 있으나, 이로써 한정되는 것은 아니다. 전술한 리스트는 포괄적인 것이며, 마이크로입자에 도입될 수 있는 여러 가지 다양한 약물의 대표적인 예에 불과하다. 바람직하게는, 약물은 펩티드이다.

고분자 매트릭스에 분산된 약물의 양은 구체적인 약물, 달성하고자 하는 작용, 약물이 방출되기를 소망하는 총 시간, 투여할 약물의 양, 및 이식제의 크기와같이 여러 가지 요인에 따라 달라질 것이다. 통상, 약물의 코어 로딩, 즉 마이크로입자 중의 약물의 농도는 약 0.5 내지 95% (w/w), 바람직하게는 약 5% 내지 75% (w/w), 및 보다 바람직하게는 약 10 내지 60% (w/w)이다.

고분자 매트릭스는 생분해성이고 생체적합성인 중합체이다. 생분해성이라는 용어는 물질이 제거되거나 대사되는 더 작은 화학종들로 분해되는 생체 내에서 분해가능한 물질을 의미한다. 생체적합성이라는 용어는 살아있는 조직 내에서 유독하거나 위험하거나 면역적인 반응을 일으키지 않는 물질을 의미한다. 생분해성 중합체의 예로는 지방족 중합체 (예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산), 폴리-α-시아노아크릴산 에스테르, 폴리 β-히드록시부티르산, 폴리알킬렌 옥살레이트 (예를 들면, 폴리트리메틸렌 옥살레이트 및 폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토에스테르, 폴리오르토카르보네이트 및 기타 폴리카르보네이트 (예를 들면, 폴리에틸렌 카르보네이트 및 폴리에틸렌-프로필렌 카르보네이트), 폴리아미노산 (예를 들면, 폴리-γ-벤질-L-글루탐산, 폴리-L-알라닌, 폴리-γ-메틸-L-글루탐산), 폴리스티렌, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 아크릴산-메타크릴산 공중합체, 폴리아미드 (나일론), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (테트론), 폴리아미노산, 실리콘 중합체, 덱스트란 스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아세틸셀룰로스, 니트로셀룰로스, 폴리우레탄, 말산 무수물계 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜 및 폴리아크릴아미드가 있는데, 이들로서 한정되는 것은 아니다. 중합체는 2개 이상의 모노머로 된 단독 중합체 또는 공중합체, 또는 중합체의 혼합물일 수 있으며, 염의 형태일 수도 있다. 바람직한 중합체는 락트산,글리콜산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(오르토 에스테르), 폴리 카프롤락톤의 중합체 및 이들의 공중합체가 있다.

이식제는 압축 마이크로입자 외에도 생분해성 중합체, 만니톨, 덱스트로스, 이노시톨, 소르비톨, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 염화나트륨, 염화칼슘, 아미노산, 염화마그네슘, 시트르산, 아세트산, 말산, 인산, 글루쿠론산, 글루콘산, 폴리소르베이트, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 인산 나트륨, 스테아르산 아연, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마그네슘, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 스타치 등 또는 이들의 혼합물과 같은 하나 이상의 첨가제를 포함할 수도 있다. 이들 다른 물질들은 그의 산성 또는 염기성; 소수성; 친수성; 및 팽창 가능성 등에 따라서 이식제의 분해를 증가시키거나 감소시키거나, 원활하게 한다.

이식제는 필름, 스피어, 섬유상, 펠릿 또는 실린더와 같은 임의의 형태를 가질 수 있는데, 그 형태가 전술한 것들로서 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 이식제가 실린더 형태이다. 실린더의 크기는 직경이 약 0.5 내지 5㎜이고 길이가 0.5 내지 10㎝이며, 바람직하게는 직경이 약 1 내지 3㎜이고 길이가 1 내지 5㎝이다.

또한, 본 발명은 환자에게 마이크로입자를 투여하는 방법에 관한 것이기도 하다. 이 방법은 마이크로 입자를 압축 마이크로입자로 만들어진 이식제로서 근육내 또는 피하 투여하는 단계를 포함한다. 압축 마이크로입자로 된 이식제는 외과적 이식술 또는 이식 장비를 이용하는 것과 같이 당업자에게 알려진 어떠한 방법에 의해서도 투여될 수 있다. 이식 장비는 당업자들에게 잘 알려져 있으므로 더 이상 논의할 필요가 없다. 바람직하게는, 압축 마이크로입자로 된 이식제를 퇴축성 바늘이 구비된 실린지를 이용하여 투여한다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, 퇴축성 바늘이 구비된 실린지에 미리 이식제를 채운다.

종래의 피하 이식제가 피부 아래에 이식후 하나의 모노리스 임플란드로서 남아있다는 점에서 볼 때 본 발명의 이식제는 그와는 다르다. 반대로, 모노리스 이식제가 아니라 서로 압축된 개별 입자들인 본 발명의 이식제는 피부 밑에 이식후 각각의 입자들로 분해된다. 종래의 모노리스 이식제와 본 발명에 따른 임프란트 간의 주입후 거동 차이가 도 1에 도시되어 있다. 도 1a는 종래의 모노리스 이식제를 피부(3) 아래에 주사하기 전(1)과 후(2)를 나타낸다. 도 1b는 본 발명에 따른 이식제를 피부(3) 아래에 주사하기 전(4)과 후(5)를 나타낸다.

본 발명의 방법에 따라서 마이크로입자를 압축 마이크로입자로 된 이식제로서 투여하면 마이크로입자를 현탁액으로서 투여할 때의 문제점들이 회피된다. 본 발명의 방법은 현탁액을 필요로 하지 않기 때문에 현탁액을 제조하는데 필요한 번거로운 단계들이 필요없고 현탁액을 실린지에 인입시킬 때 나타나는 마이크로입자들의 기계적 손실을 회피할 수 있는 단일 단계이다. 또한, 어떤 약물은 현탁액에 반드시 용해하기 때문에 약물을 현탁액이 아닌 압축 마이크로입자로서 투여하게 되면 분출이 더 잘 제어된다.

본 발명은 또한 압축 마이크로입자로 된 이식제의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법의 일 구현예가 도 2에 도시되어 있다. 이 방법은 형성 영역(6)의 상단(7)에 건조 마이크로입자들(8)을 충진하는 단계를 포함한다. 형성 영역(6)은 상단(7)과 하단(10)이 구비된 용기를 포함한다. 형성 영역(6)의 분해 측면도가 도 3에 도시되어 있다. 형성 영역은, 예를 들면 직경이 최종 생성물의 직경과 동일한 중앙 홀을 갖는 실린더형 다이(14)일 수 있다. 다이(14)는 홀더(15)에서 지지된다. 홀더(15)의 상단은 상부 캡(16)을 수용하도록 고안된다. 홀더(15)의 하단은 하부 캡(17)을 수용하도록 고안된다. 상부 캡(16)은 마이크로입자들(8)과 유체(9)를 다이 내부로 유입시키는 홀(18)을 갖는다. 하부 캡은 마이크로입자들은 통과시키지 않지만 유체와 기체는 통과시키는 씰(20)로 막혀있는 홀(19)을 갖는다. 마이크로입자들(8)을 형성 영역에 가한후, 물과 같은 적당한 유체(9)를 부형제와 함께 또는 부형제 없이 형성 영역(6) 내의 마이크로입자(8)에 가한다. 유체가 마이크로입자들의 표면에 균일하게 코팅될 수 있을 정도로 충분한 시간 동안 유체를 마이크로입자들과 접촉시킨다. 중력 및/또는 모세관 작용과 같은 자연적인 힘에 의해 유체가 마이크로입자의 표면에 코팅된다. 마이크로입자들을 유체로 균일하게 코팅한 후, 형성 영역(6)의 상단(7)에 압력(21)을 가해서 마이크로입자들을 압축한다. 이어서, 홀더의 하부 캡(17)을 제거하고 압축 마이크로입자들을 가압하에 배출하고(12) 건조시킨다(13).

유체는 통상 약 1초 내지 5분 동안, 바람직하게는 약 10초 내지 1분 동안 마이크로입자와 접촉하게 된다. 압력을 가하기 전에 마이크로입자의 표면을 습윤시키면 압축 입자의 점착력이 향상된다. 이론적으로 결합되는 것과 무관하게, 유체는 마이크로입자의 표면을 습윤시키고 마이크로입자의 표면에 존재하는 약물 입자들과상호 작용하여 마이크로입자의 점착력을 향상시킨다.

도 4에 도시된 본 발명의 제2 구현예에 있어서, 홀더의 하부 캡(17)은 유체와 기체는 통과시키지만 마이크로입자는 통과시키지 않는 씰(20)로 폐쇄되어 있다. 마이크로입자(8)와 적당한 유체(9)를 형성 영역에 가하고 상기 형성 영역(6)의 하단(10)에 진공(11)을 걸어서 감압 상태가 되도록 한다. 감압 상태가 되면 마이크로입자의 표면에 유체가 균일하게 분산되는데 도움이 된다. 감압은 통상 약 2 내지 50 수은 인치, 바람직하게는 약 10 내지 25 수은 인치이다. 마이크로입자를 유체로 균일하게 코팅한 다음, 진공을 제거하고 형성 영역(6)의 상단(7)에 압력(21)을 가해서 마이크로입자를 압축한다. 진공은 마이크로입자의 표면을 유체로 코팅하는데 도움이 된다. 마이크로입자가 유체로 코팅된 것을 확인되면 감압을 제거한 다음, 유체 전부를 형성 영역(6)으로부터 인출한다. 이어서, 홀더의 하부 캡(17)을 제거하고 압축 마이크로입자들을 가압(12)하에 방출한 다음 건조(13)시킨다.

본 발명의 방법의 제3 구현예를 도 5에 도식적으로 기재하였다. 이 방법은 형성 영역(6)의 상단(7)을 마이크로입자들(8)로 충진시키는 단계를 포함한다. 그러나, 마이크로입자들(8)을 습윤 과립 상태로 상기 형성 영역(6)에 가한다. 습윤 과립은 마이크로입자(8)를 유체와 혼합해서 만든다. 하부 캡(17)에 있는 홀(19)을, 마이크로입자는 통과시키지 않지만 유체와 기체는 통과시키는 씰(20)로 막는다. 습윤 과립을 상기 형성 영역에 가한 다음, 상기 형성 영역(6)의 상단에 압력(21)을 가해서 마이크로입자를 압축시킨다. 이어서, 홀더의 하부 캡(17)을 제거하고 압축 마이크로입자들을 압력(12) 하에 방출한 다음 건조(13)시킨다.

상기 씰은, 특히 상기 형성 영역(6)의 상단(7)에 압력이 가해져서 마이크로입자들을 압축하는 중에 마이크로입자들이 상기 형성 영역으로부터 방출되지 않도록 한다. 상기 씰은 당업자들에게 이미 알려져 있는 임의의 형태의 필터 매질일 것이다. 통상, 씰은 종이 필터이다. 다른 필터 매질용 재료에는 셀룰로오스 아세테이트와 나일론이 있는데 이들로써 한정되는 것은 아니다. 통상, 필터 매질은, 예를 들면 금속 프릿이나 금속 메시 위에 지지되어 형성 영역(6)의 상단(7)에 압력이 가해질 때 필터 매질이 찢어지지 않도록 한다.

마이크로입자들은 시판되는 마이크로입자이거나 본 발명의 이식제 제조용으로 특별히 제조된 것일 수 있다. 마이크로입자들은 임의의 종래 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 당업자들에게 이미 잘 알려져 있기 때문에 본 명세서에서는 논의할 필요가 없다.

마이크로입자들을 형성 영역에 충진하기 전에 추가의 첨가제들과 더 혼합할 수 있다. 예를 들면, 마이크로입자들을 생분해성 중합체, 만니톨, 덱스트로스, 이노시톨, 소르비톨, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 염화나트륨, 염화칼슘, 아미노산, 염화마그네슘, 시트르산, 아세트산, 말산, 인산, 글루쿠론산, 글루콘산, 폴리소르베이트, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 인산 나트륨, 스테아르산 아연, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마그네슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 스타치 등, 또는 이들의 혼합물과 혼합할 수 있다. 첨가제가 존재한다면, 그 함량은 이식제에 대하여 약 0.05 내지 70%(w/w), 바람직하게는 0.5 내지 50% (w/w)이다.

첨가된 유체의 부피는 마이크로입자들에 대하여 약 20% 내지 200% (v/w), 바람직하게는 약 25% 내지 100% (v/w), 보다 바람직하게는 약 30% 내지 70% (v/w)이다. 이들 구현예중 임의의 하나에서 마이크로입자에 첨가될 유체의 부피는 이미 알고 있는 양의 건조 마이크로입자에 유체를 증량하면서 혼합, 첨가하면 쉽게 결정된다. 자유롭게 이동하는 과량의 액체를 포함하지 않는 습윤 과립 또는 페이스트가 형성될 때까지 유체의 양을 조금씩 증가시켜가면서 계속적으로 가한다. 유체는 임의의 중합체 비용매이거나 휘발성인 비용매의 혼합물일 수 있다. 유체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 메탄올, 헵탄 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 유체는 용매에 용해된 하나 이상의 화합물의 용액일 수 있다. 예를 들어, 용액은 만니톨, 염화나트륨과 같은 염, 폴리에틸렌 글리콜, 산, 염기 등의 수용액일 것이다. 바람직한 유체는 물이다.

상기 형성 영역(6)의 상단(7)에 가해진 압력(21)은 약 1㎏/㎠ 내지 1,000㎏/㎠, 바람직하게는 약 10㎏/㎠ 내지 500㎏/㎠이다. 압력(21)은 약 1초 내지 10분간, 바람직하게는 약 10초 내지 5분간 가해진다. 압력(21)은 당업자에게 알려진 임의의 수단에 의해 가해질 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상부 캡(16)의 홀(18)은 플런지를 수용하기에 적합하며, 이 플런지를 이용하여 마이크로입자들을 압축한다.

마이크로입자들의 압축물을 형성 영역으로부터 방출한 후, 건조시켜서 이식제를 제공한다. 마이크로입자들의 압축물을 약 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 약 15℃ 내지 40℃, 가장 바람직하게는 약 20℃ 내지 30℃의 온도에서 건조시킬 수 있다. 마이크로입자들의 압축물을 대기압 또는 감압 하에서 건조시킬 수 있다. 또한,마이크로입자들의 압축물을, 예를 들면 오산화인 (P₂O₅)과 같은 건조제의 존재 하에서 건조시킬 수 있다. 건조 시간은 약 1시간 내지 약 1주 사이에서 달라질 수 있다.

제조 과정에서 서로 다른 파라메터들을 변화시켜서 투여후 시간에 따른 방출율을 조절할 수 있다. 예를 들면, 약물의 방출율은 코어 로딩, 압축 압력, 입자 크기를 변화시킴으로써, 또는 이식제에 첨가제를 포함시킴으로써 달라질 수 있다. 첨가제로는 전술한 바와 같은 소수성 첨가제, 친수성 첨가제, 팽창성 첨가제 및 가용성 첨가제들이 있는데, 이들로써 한정되는 것은 아니다.

예를 들어, 본 발명의 프로세스는 마이크로입자들을 서로 압축시키는 방법을 제어한다. 즉, 이식제가 피부 아래에서 마이크로입자들의 각 입자들로 분해되는 속도를 조절할 수 있다. 마찬가지로, 여러 가지 첨가제들은 이식제가 분해되는 속도에 영향을 미친다. 압축물이 분해되는 속도를 조절하면 분출에 의한 활성 물질의 방출이 제어된다. 예를 들어, 보다 높은 압축 압력이 사용되면 보다 압축된 이식제가 생성될 것이고, 이식제는 보다 서서히 분해될 것이며 분출되는 일도 덜 나타날 것이다. 높은 코어 로딩은 높은 분출과 관련이 있는데, 따라서 분출이 줄어들면 약물의 코어 로딩이 보다 높은 마이크로입자들을 투여할 수 있다는 잇점이 있다. 사실, 본 발명에 의하면 25%, 심지어는 50%를 초과하는 코어 코딩을 갖는 마이크로입자를 투여할 수 있다. 발명의 이식제는 분출되지 않도록 하면서 과량의 약물이 조금씩 투여되도록 한다. 본 발명의 방법은 약물의 방출율을 정확하게 제어할 수 있는 이식제 제조방법을 제공한다.

본 발명의 약학적 이식제를 상술하는 하기의 실시예를 들어 본 발명을 더 설명하기로 한다. 이들 실시예는 대표적인 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를한정하지 않는다.

별도의 언급이 없는한, 도 2에 도식적으로 개시된 방법에 따라 약학적 이식제를 제조하였다. 이식제는 펩티드 테베렐릭스(Teverelix)를 포함하는 마이크로입자들로 만들어졌다. 분쇄후 압출하여 마이크로입자들을 수득하였다. 각 마이크로입자들은 25%의 테베렐릭스를 포함하였다. 40㎎의 마이크로입자들을 도 3에 도시된 바와 같은 형성 영역에 놓고 20㎕의 물을 상기 형성 영역에 가하였다. 5 수은 인치의 감압을 사용하여 마이크로입자들을 물로 균일하게 코팅하였다. 생성되는 약학적 이식제의 길이는 약 1.2㎝이고 직경은 약 0.2㎝이다.

상기 약학적 이식제를 37℃에서 물 또는 링거 용액에 넣고 227nm에서 분광학적으로 측정하여 테베렐릭스 방출량과 시간의 함수로서 나타낸다. 이식제로부터 방출된 테베렐릭스의 양을 비압축 마이크로입자들 (대조용)로부터 방출된 테베렐릭스의 양과 비교하여 이식제의 분해 시간을 평가하였다. 테베렐릭스의 급속한 방출은 약학적 이식제의 급속한 분해를 의미한다.

입자 크기가 테베렐릭스의 생체외 방출에 미치는 효과

도 6은 입자 크기가 서로 다른 압축 마이크로입자로부터의 테베렐릭스의 방출을 비교한다. 방출율을 37℃에서 물에서 측정하였다. 라인 A는 입자 크기가 250㎛ 이상인 압축 마이크로입자들로부터의 테베렐릭스 방출을 나타낸다. 라인 B는 입자 크기가 150-250㎛인 압축 마이크로입자로부터의 테베렐릭스의 방출을 나타낸다. 라인 C 및 D는 입자 크기가 각각 250㎛ 이상 및 150-250㎛인 대조용의 비압축 마이크로입자로부터의 테베렐릭스의 방출을 나타낸다.

도 6으로부터, 입자 크기가 250㎛ 이상인 본 발명의 압축 마이크로입자는 4.5시간 후에도 입자들로 분해되지 않았음을 알 수 있다. 반대로, 150-250㎛의 보다 작은 입자 크기를 갖는 약학적 이식제는 보다 신속하게 분해되는데, 즉 4.5시간 이후에는 완전히 분해된다. 즉, 본 발명의 약학적 이식제의 분해 속도는 마이크로입자의 크기에 따라 변할 수 있다.

첨가제가 테베렐릭스의 생체외 방출에 미치는 영향

도 7은 첨가제인 염화나트륨이 첨가된 압축 마이크로입자와 첨가되지 않은 압축 마이크로입자로부터의 테베렐릭스의 방출을 비교한 것이다. 방출율을 37℃에서 링거 용액에서 측정하였다. 염화나트륨 1중량%를 약학적 이식제에 가했다. 도 7로부터, 염화나트륨이 첨가되면 약학적 이식제의 분해 속도가 가속된다는 것을 알 수 있다.

도 8은 첨가제인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 스테아르산 아연이 첨가된 압축 마이크로입자 및 첨가되지 않은 압축 마이크로입자로부터의 테베렐릭스의 방출을 비교한 것이다. PEG와 스테아르산 아연을 각각 1중량%씩 약학적 이식제에 가했다. 도 8로부터, PEG 또는 스테아르산 아연을 첨가하면 약학적 이식제의 분해 속도를 저해한다는 것을 알 수 있다. 즉, 각종 첨가제를 본 발명의 약학적 이식제에 가함으로써 이식제의 분해 속도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

도 9 역시 첨가제인 염화나트륨을 첨가한 압축 마이크로입자와 첨가하지 않은 압축 마이크로입자로부터의 테베렐릭스의 방출을 비교한 것이다. 방출율을 37℃에서 링거에서 측정하였다. 그런데, 도 9에서 데이터를 생성하는데 사용된 마이크로입자는 도 5에 도식적으로 개시된 방법에 따라서 만들어졌다.

마이크로입자를 제조하기 위하여 각각 25중량%의 테베렐릭스를 포함하는 15㎎의 마이크로입자들을 5㎎의 물과 합하여 습윤 과립을 만들었다. 습윤 과립을 도 3에 나타낸 바와 같은 형성 영역에 충진하고 30㎏/㎠의 압력을 10초간 가하였다. 생성되는 약학적 이식제는 길이가 약 0.5㎝이고 직경은 약 0.2㎝이다. 염화나트륨 5중량%를 상기 약학적 이식제에 가했다. 도 9로부터, 염화나트륨을 첨가하면 약학적 이식제의 분해 속도가 가속된다는 것을 다시 확인할 수 있다.

본 명세서에 개시된 구체적인 구현예들은 본 발명의 여러 가지 태양들을 설명하기 위한 것이므로 본 명세서에서 개시되고 청구된 본 발명은 이러한 구현예들에 의해 그 청구범위가 제한되어서는 안된다. 균등한 어떤 구현예들도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되어야 한다. 실제로, 본 명세서에 개시된 것들 외에도 본 발명의 여러 가지 변형들이 앞서 개시한 것들로부터 당업자들에게 자명할 것이다. 이러한 변형예들 역시 첨부된 청구범위의 범주에 속하는 것으로 간주된다.

Claims (40)

1. 생분해성 중합체에 분산된 하나 이상의 약물의 마이크로입자들을 포함하는 약물을 제어 방출하는 약학적 이식제로서, 상기 중합체가 완전히 융해되기 전에는 소정의 이식제 형태를 유지하기에 충분하게 상기 마이크로입자들이 결집되어 있어서 환자에게 투여하기가 편리하고, 상기 이식제 투여후 시간이 경과함에 따라 상기 이식제가 각각의 마이크로입자들로 분해되는 것을 특징으로 하는 약학적 이식제.
2. 제1항에 있어서, 상기 약물의 양이 상기 마이크로입자에 대하여 약 0.5 내지 95% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 이식제.
3. 제1항에 있어서, 상기 약물의 양이 상기 마이크로입자에 대하여 약 5 내지 75% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 이식제.
4. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 중합체가 락트산, 글리콜산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(오르토 에스테르), 폴리 카프롤락톤의 중합체 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 이식제.
5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 이식제.
6. 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제가 생분해성 중합체, 만니톨, 덱스트로스, 이노시톨, 소르비톨, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 염화나트륨, 염화칼슘, 아미노산, 염화마그네슘, 시트르산, 아세트산, 말산, 인산, 글루쿠론산, 글루콘산, 폴리소르베이트, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 인산 나트륨, 스테아르산 아연, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마그네슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 스타치 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 이식제.
7. 제1항에 있어서, 상기 이식제가 직경이 약 0.5 내지 5㎜이고 길이가 약 0.5 내지 10㎝인 실린더 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 이식제.
8. 제7항에 있어서, 상기 이식제가 직경이 약 1 내지 3㎜이고 길이가 약 1 내지 5㎝인 것을 특징으로 하는 약학적 이식제.
9. 생분해성 중합체에 분산된 하나 이상의 약물의 마이크로입자들을 포함하는 약학적 이식제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 중합체가 완전히 융해되기 전에는 소정의 이식제 형태를 유지하기에 충분하게 상기 마이크로입자들이 결집되어 있고, 상기 이식제 투여후 시간이 경과함에 따라 상기 이식제가 각각의 마이크로입자들로 분해되는 것을 특징으로 하는, 환자에게 약물을 투여하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 이식제를 근육내 투여 또는 피하 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 이식제를 외과적으로 또는 이식 장비를 이용하여 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 이식 기구에 이식제가 미리 충진된 것을 특징으로 하는 방법.
13. 마이크로입자와 유체를 내부로 유입시키는 개방부를 가지는 상단과, 마이크로입자와 유체는 외부로 방출시키지 않고 기체와 유체는 배출하는 씰(seal)로 덮혀있는 하단을 갖는 용기로서 정의되는 형성 영역에, 생분해성 중합체에 분산된 하나 이상의 약물의 마이크로입자를 충진하는 단계;

    상기 마이크로입자를 균일하게 코팅하기에 충분한 양의 유체를 상기 형성 영역의 상단에 가해서 상기 마이크로입자의 점착력을 증가시키는 단계;

    상기 형성 영역의 상단에 압력을 가해서 상기 마이크로입자들을 압축시키고 중합체가 완전히 융해되기 전에는 상기 마이크로입자들이 상기 형성 영역의 형태를 유지하도록 충분하게 충분히 결집시키는 단계;

    압축 마이크로입자를 이식제 형태로 상기 형성 영역으로부터 제거하는 단계; 및

    상기 압축 마이크로입자를 건조시켜서 환자에게 투여후 시간이 지남에 따라 각각의 마이크로입자로 분해되는 약학적 이식제를 제공하는 단계를 포함하는, 환자에게 약물을 제어 방출하는 약학적 이식제의 제조 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 형성 영역의 하단이 진공을 수용하기에 적합하고, 유체 첨가후 상기 형성 영역의 하단에 진공을 걸어서 마이크로입자를 유체로 균일하게 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제13항에 있어서, 진공이 약 2 내지 50 수은 인치의 감압을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제13항에 있어서, 상기 마이크로입자들을 하나 이상의 첨가제와 합하여 혼합물을 형성한 다음, 이 혼합물을 상기 형성 영역에 충진하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 첨가제가 생분해성 중합체, 만니톨, 덱스트로스, 이노시톨, 소르비톨, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 염화나트륨, 염화칼슘, 아미노산, 염화마그네슘, 시트르산, 아세트산, 말산, 인산, 글루쿠론산, 글루콘산, 폴리소르베이트, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 인산 나트륨, 스테아르산 아연, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마그네슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 스타치 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
18. 제16항에 있어서, 상기 첨가제가 이식제에 대하여 약 0.05% (w/w) 내지 75% (w/w)의 양만큼 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제13항에 있어서, 상기 유체가 상기 마이크로입자의 중량에 대하여 약 20% (v/w) 내지 200% (v/w)의 양만큼 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제13항에 있어서, 상기 유체가 물, 에탄올, 메탄올 및 헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제13항에 있어서, 용질을 하나 이상의 유체에 가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 상기 용질이 만니톨, 염, 폴리에틸렌 글리콜, 산, 염기 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
23. 제13항에 있어서, 상기 압축 마이크로입자가 약 15℃ 내지 40℃의 온도에서 건조되는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제23항에 있어서, 압축 마이크로입자를 감압 하에서 건조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제23항에 있어서, 상기 압축 마이크로입자를 건조제 존재 하에서 건조시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제13항에 있어서, 상기 압력이 1㎏/㎠ 내지 1,000㎏/㎠이며, 1초 내지 10분 동안 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
27. 제13항에 있어서, 상기 형성 영역의 상단이 플런지를 수용하기에 적합하고 이 플런지를 이용하여 압력을 가하는 것을 특징으로 하는 방법.
28. 생분해성 중합체에 분산된 하나 이상의 약물의 마이크로입자들을 유체와 합하여 습윤 과립을 형성하는 단계;

    상기 습윤 과립을 내부로 유입시키는 상단과, 상기 마이크로입자들은 외부로 방출시키지 않고 기체와 유체는 배출하는 하단을 갖는 용기로 정의된 형성 영역에 상기 습윤 과립을 충진하는 단계;

    상기 형성 영역의 상단에 압력을 가해서 마이크로입자들을 압축하고 중합체가 융해되기 전에는 상기 마이크로입자들이 상기 형성 영역의 형태를 유지하도록 충분하게 결집시키는 단계;

    압축 마이크로입자를 이식제 형태로 상기 형성 영역으로부터 제거하는 단계; 및

    상기 압축 마이크로입자를 건조시켜서 환자에게 투여후 시간이 지남에 따라 각각의 마이크로입자들로 분해되는 약학적 이식제를 제공하는 단계를 포함하는, 환자에게 약물을 제어 방출하는 약학적 이식제를 제조하는 방법.
29. 제28항에 있어서, 상기 습윤 과립을 형성 영역에 넣기 전에 하나 이상의 첨가제와 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
30. 제29항에 있어서, 상기 첨가제가 생분해성 중합체, 만니톨, 덱스트로스, 이노시톨, 소르비톨, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 염화나트륨, 염화칼슘, 아미노산, 염화마그네슘, 시트르산, 아세트산, 말산, 인산, 글루쿠론산, 글루콘산, 폴리소르베이트, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 인산 나트륨, 스테아르산 아연, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마그네슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 스타치 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
31. 제29항에 있어서, 상기 첨가제가 상기 이식제에 대하여 약 0.05% (w/w) 내지 75% (w/w)의 양만큼 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
32. 제28항에 있어서, 상기 유체가 상기 마이크로입자의 중량에 대하여 약 20% (v/w) 내지 200% (v/w)의 양만큼 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
33. 제28항에 있어서, 상기 유체가 물, 에탄올, 메탄올 및 헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상임을 특징으로 하는 방법.
34. 제28항에 있어서, 용질을 하나 이상의 유체에 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
35. 제34항에 있어서, 상기 용질이 만니톨, 염, 폴리에틸렌 글리콜, 산, 염기 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
36. 제28항에 있어서, 압력이 약 1㎏/㎠ 내지 1,000㎏/㎠이며, 1초 내지 10분 동안 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
37. 제28항에 있어서, 상기 압축 마이크로입자가 약 15℃ 내지 40℃의 온도에서 건조되는 것을 특징으로 하는 방법.
38. 제37항에 있어서, 상기 압축 마이크로입자를 감압하에 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
39. 제37항에 있어서, 상기 압축 마이크로입자를 건조제 존재 하에서 건조시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
40. 제28항에 있어서, 상기 형성 영역의 상단이 플런지를 수용하기에 적합하고, 이 플런지를 이용하여 압력을 가하는 것을 특징으로 하는 방법.