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KR20020081445A - 글리코겐 포스포릴라제 저해제의 약학 조성물 - Google Patents

글리코겐 포스포릴라제 저해제의 약학 조성물 Download PDF

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KR20020081445A
KR20020081445A KR1020027012009A KR20027012009A KR20020081445A KR 20020081445 A KR20020081445 A KR 20020081445A KR 1020027012009 A KR1020027012009 A KR 1020027012009A KR 20027012009 A KR20027012009 A KR 20027012009A KR 20020081445 A KR20020081445 A KR 20020081445A
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alkyl
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cellulose acetate
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hydroxy
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KR1020027012009A
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후버데니스제이
샨커래비마이소어
프리센드웨인토마스
로렌즈더글라스앨런
나이팅게일제임스앨런슈리버
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 저해제 및 하나 이상의 농도-증강 중합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 글리코겐 포스포릴라제 저해제와 농도-증강 중합체의 단순한 물리적 혼합물 또는 글리코겐 포스포릴라제 저해제와 농도-증강 중합체의 분산물일 수 있다.

Description

글리코겐 포스포릴라제 저해제의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF GLYCOGEN PHOSPHORYLASE INHIBITORS}
인슐린이 조기 발견되어 이후 당뇨병 치료에서 폭넓게 사용되어 왔고, 그 이후에 경구용 저혈당제인 설포닐우레아(예를 들어, 클로르프로파미드 (화이자(Pfizer)), 글리피자이드(화이자), 톨부타미드(업존(Upjohn)), 아세토헥사미드(이. 아이. 릴리(E. I. Lilly)), 톨아지미드(업존)) 및 비구아나이드(예를 들어, 펜포르민(시바 가이기(Ciba Geigy)), 메트포르민(지. 디. 설(G. D. Searle)))가 발견되어 사용되어 왔음에도 불구하고, 당뇨병은 아직 만족스럽게 치료되지 않는다. 인슐린은 합성 저혈당제가 효과를 나타내지 않는 약 10%의 당뇨병 환자(1형 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병)에서 필요하며, 통상적으로 환자 자신이 매일 수회주사하여 투여하여야 한다. 또한, 인슐린의 적절한 투여량을 결정하기 위해서는 뇨당 또는 혈당 함량을 수시로 측정해야 한다. 과량의 인슐린을 투여하면 저혈당증이 초래되어, 혈중 글루코스 함량이 약간 비정상인 수준에서부터 혼수 상태에 빠져 심지어는 사망에 이르게 되기도 한다. 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병, NIDDM)은 일반적으로 식이 조절, 운동, 경구용 약제, 예를 들어 설포닐우레아 및 더욱 심각한 경우에는 인슐린의 투여를 병용하여 치료한다. 그러나, 임상적으로 사용가능한 저혈당제는 다른 부작용을 나타낼 수 있어 제한적으로만 사용된다. 여하튼, 개별적인 경우에서 이들 약제들중 하나를 사용하여 효과가 나타나지 않는 경우에는, 또다른 약제를 사용하여 양호한 효과를 수득할 수 있다. 따라서, 부작용이 더 적거나 다른 약제들이 효과를 나타내지 않는 경우에도 양호한 효과를 나타낼 수 있는 저혈당제가 지속적으로 필요함은 매우 분명하다.
NIDDM 치료법에서는 간에서의 글루코스 생산을 조절하는 것이 중요한 목표이다. 간은 음식물이 흡수된 이후의 상태(공복 상태)에서 혈장 글루코스의 수준을 조절하는 주요 조절자로서, NIDDM 환자는 간에서의 글루코스 생산 속도가 정상인보다 상당히 상승되어 있다. 마찬가지로, NIDDM 환자는 총 혈장 글루코스의 공급 과정에서 비례적으로 간의 역할이 더 적은 식후 상태(만복 상태)에서도 간에서의 글루코스 생산 속도가 비정상적으로 빠르다.
간에서의 글루코스 생산을 중단시키는데 있어서 중요한 목표는 글리코겐 분해작용이다. 간은 글리코겐 분해작용(중합체 글리코겐으로부터 글루코스의 분해) 및 글루코스 신합성작용(탄소수 2 및 3의 전구체로부터 글루코스의 합성)에 의해글루코스를 생산한다. 일련의 문헌들은 글리코겐 분해작용이 NIDDM 환자의 간에서 글루코스를 생산하는데 크게 관여할 수 있음을 보고하고 있다. 먼저, 정상인의 경우 음식물이 흡수된 후에는 글리코겐 분해작용에 의한 간에서의 글루코스의 생산이 75% 이하로 평가된다. 둘째로, 허스병(Hers' disease)(글리코겐 포스포릴라제 결핍증)과 같이 간에서의 글리코겐의 저장작용에 이상이 생긴 질환을 갖는 환자는 발작적인 저혈당증을 나타낸다. 이러한 관찰 결과는 글리코겐 분해작용이 간에서 글루코스를 생산하는 중요한 공정일 수 있음을 암시한다.
글리코겐 분해현상은 효소 글리코겐 포스포릴라제(GP)의 조직-특이적 동형체에 의해 간, 근육 및 뇌에서 촉진된다. 이 효소는 글리코겐 거대분자를 절단하여 글루코스-1-포스페이트 및 신규한 단축된 글리코겐 거대분자를 생성한다. 현재 몇몇 유형의 글리코겐 포스포릴라제 저해제(GPI)가 보고되어 있다: 글루코스 및 글루코스 유사체(마르틴(Martin, J. L.) 등의 문헌[Biochemistry,30, 10101, 1991]) 및 카페인 및 기타 퓨린 유사체(카스빈스키(kasvinsky, P. J.) 등의 문헌[J. Biol. Chem.,253, 3343-3351, 1978]). 이들 화합물, 일반적으로 GPI는 간에서의 글루코스 생산을 감소시켜 혈당을 낮춤으로써 NIDDM을 치료하는데 사용할 수 있는 것으로 추정되어 왔다(블룬델(Blundell, T. B.) 등의 문헌[Diabetologia,35, Suppl. 2, 569-576, 1992] 및 마르틴(Martin) 등의 문헌[Biochemistry,30, 10101, 1991]).
GPI가 결합하는 것으로 보고된 부위는 효소의 활성 부위, 카페인 또는 퓨린 결합 부위 및 아데노신 트리포스페이트(ATP) 또는 뉴클레오티드 결합 부위이다. 효소 활성은 또한 단일 인산화 부위인 Ser 14에서의 인산화에 의해 제어된다. 인산화는 일반적으로 GP 효소를 구조적으로 변화시켜 GP 활성을 증가시킨다. 이러한 구조적 변화의 특징은 밝혀져 있다. 스프랑(Sprang) 등의 문헌[Nature,336, 215-21, 1998]을 참조한다. GP:GPI의 구조를 실험적으로 결정한 결과, 전술한 3개의 결합 부위중 어느 하나의 부위에 저해제가 결합하면, 일반적으로 인산화시에 발생하는 GP의 구조적 변화가 역전되어 GP 효소가 "불활성화된", 비인산화된 단백질의 구조를 가짐이 밝혀졌다.
몇몇 GPI가 개시되어 있다. 예를 들어, 크리스티안센(Kristiansen) 등의 미국 특허 제 5,952,363 호, 룬트그렌(Lundgren) 등의 유럽 특허원 제 EP 884 050 A1 호, 크리스티안센 등의 국제 특허원 공개공보 제 WO 98/50359 호, 볼스(Bols)의 국제 특허원 공개공보 제 WO 97/31901 호 및 룬트그렌 등의 국제 특허원 공개공보 제 WO 97/09040 호를 참조한다. 이들 화합물의 대부분은 일반적으로 양호한 수용성 및 양호한 흡수력을 갖도록 이들을 비교적 친수성으로 만드는 다양한 치환기들을 갖는 환상 아민이다. 이들 GPI는 수용성이므로, 용해도-제한된 흡수력을 나타내지 않을 것으로 예상된다.
신규한 결합 부위와 이 결합 부위에 결합하는 신규한 글리코겐 포스포릴라제 저해제가 최근에 발견되었다. 유럽 특허원 제 EP 0 978 279 A1 호를 참조한다. 본원 명세서 및 하기 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 상기 신규한 결합 부위는 "인돌 포켓(pocket) 결합 부위"로서 지칭될 것이다. 현재 인돌 포켓 결합 부위에 결합하는 4가지 상이한 유형의 GPI가 밝혀져 있다. 국제 특허원 공개공보 제 WO 96/39385 호, 미국 특허 제 5,952,322 호 및 유럽 특허원 제 EP 846 464 A2 호에제 1 유형의 GPI가 개시되어 있고, 국제 특허원 공개공보 제 WO 96/39384 호 및 유럽 특허원 제 832 065 A1 호에 제 2 유형의 GPI가 기술되어 있으며, 미국 특허 제 5,998,463 호에 제 3 유형의 GPI가 기재되어 있다. 제 4 유형은 본원에 개시되어 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 공통적으로 6원 방향족 고리 및 질소-함유 헤테로환을 포함하는 하나 이상의 융합된 고리 시스템이라는 구조적 특징을 갖는다. 이러한 융합된 고리 시스템은 "인돌-유사 기"로 고려될 수 있으며, 인돌 자체는 일반식의 구조를 갖는다.
인돌-유사 기를 포함하는 GPI는 GP 효소의 인돌 포켓 결합 부위에 결합하는 것으로 여겨진다. 일반적으로 이러한 인돌 포켓 결합 부위에 결합하는 GPI는, 통상적으로 결정질 형태로 투여되는 경우, 비교적 소수성이며, 열악한 수용성 및 열악한 생체이용성을 갖는다.
따라서, 수용성이 열악한 GPI를 포함하면서도, GPI의 수용액중의 농도를 증가시키고, GPI가 GP 효소에 결합하는 능력에 불리한 영향을 미치지 않으며, 상대적 생체이용성을 개선시키고, 약학적으로 허용가능한 조성물이 요구된다.
본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 저해제(GPI) 및 하나 이상의 농도-증강 중합체를 포함하는 약학 조성물, 및 포유동물에서 당뇨병, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 죽상경화증 및 심근 허혈증을 치료하기 위한 상기 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 저해제 및 농도-증강 중합체를 포함하는 약학 조성물을 제공함으로써 상기 문제점들을 극복하였다. 본 발명의 GPI는 하기표 I에 개시된 글리코겐 포스포릴라제 효소의 잔기들중 일부 또는 전부에 결합한다:
모 2차 구조 잔기 번호
나선 α1회전나선 α2가닥 β1가닥 β2나선 α3나선 α4나선 α5가닥 β3나선 α6가닥 β4가닥 β4b가닥 β5가닥 β6가닥 β7가닥 β8가닥 β9가닥 β10가닥 β11나선 α7가닥 β11b역회전나선 α8 13-2324-3738-39, 43, 46-4748-66, 69-70, 73-74, 76-7879-8081-8687-8889-929394-102103104-115116-117118-124125-128129-131132-133134-150151-152153-160161162-163164-166167-171172-173174-178179-190191-192194, 197198-209210-211212-216219-226, 228-232233-236237-239, 241, 243-247248-260261-276277-281282-289290-304
본 발명의 제 2 양태의 약학 조성물은 하기 화학식 I의 GPI, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체, 및 농도-증강 중합체를 포함한다:
상기 식에서,
점선(---)은 선택적인 결합이고;
A는 점선(---)이 결합인 경우, -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)= 또는 -C(할로)=이거나, 점선(---)이 결합이 아닌 경우, 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고;
R1, R10및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로, 4-니트로, 6-니트로, 7-니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 H이고;
R3은 H 또는 (C1-C5)알킬이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬,페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 티엔-2-일 (C1-C4)알킬, 티엔-3-일 (C1-C4)알킬, 푸르-2-일 (C1-C4)알킬 또는 푸르-3-일 (C1-C4)알킬이고, 이때
상기 R4의 고리는 탄소상에서 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는
R4는 피리드-2-일 (C1-C4)알킬, 피리드-3-일 (C1-C4)알킬, 피리드-4-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-2-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-4-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-1-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-2-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피롤-2-일 (C1-C4)알킬, 피롤-3-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-2-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-4-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-3-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-4-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-3-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피리다진-3-일 (C1-C4)알킬, 피리다진-4-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-2-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-4-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-5-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-6-일 (C1-C4)알킬, 피라진-2-일 (C1-C4)알킬, 피라진-3-일 (C1-C4)알킬 또는 1,3,5-트리아진-2-일 (C1-C4)알킬이고, 이때
상기 R4의 헤테로환은 탄소상에서 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으며;
R5는 H, 하이드록시, 플루오로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C6)알카노일, 아미노(C1-C4)알콕시, 모노-N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 (C1-C4)알콕시, 카복시(C1-C4)알콕시, (C1-C5)알콕시-카보닐(C1-C4)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C4)알콕시, 또는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로 탄소-탄소 결합된 카보닐옥시이고, 이때
상기 R5의 고리는 탄소상에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 일치환되거나 치환되지 않으며,
R7은 H, 플루오로 또는 (C1-C5)알킬이거나, 또는
R5및 R7이 함께 옥소를 형성하고;
R6은 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고;
R8은 H, (C1-C3)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C3)알콕시이고;
R9는 H, (C1-C8)알킬, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, 메틸렌-과불소화 (C1-C8)알킬, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 이때 상기 R9의 고리는 탄소-질소 결합되거나, 또는
R9는 H, 하이드록시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C5)알킬이거나, 또는
R9는 페닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 (C1-C5)알킬이고, 이때
상기 R9의 비방향족 질소-함유 고리는 질소상에서 (C1-C6)알킬, 벤질, 벤조일 또는 (C1-C6)알콕시카보닐로 일치환되거나 치환되지 않으며, 상기 R9의 고리는 탄소상에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노로 일치환되거나 치환되지 않으나, 단,
4급화된 질소는 포함되지 않고, 질소-산소 결합, 질소-질소 결합 또는 질소-할로 결합은 존재하지 않으며;
R12는 피페라진-1-일, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일, 4-포르밀피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소-티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일, 2-(C1-C6)알콕시카보닐피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일 또는 2(R)-하이드록시메틸피롤리딘-1-일이거나, 또는
R12는 독립적으로 H, 할로, (C1-C5)알킬, 하이드록시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노, 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 옥소, 하이드록시이미노, (C1-C5)알콕시, 카복시, 카바모일, 모노-N-(C1-C5)알킬카바모일, 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C4)알콕시이미노, (C1-C4)알콕시메톡시, (C1-C6)알콕시카보닐, 카복시(C1-C5)알킬 또는 하이드록시(C1-C5)알킬로, 3-일치환된 옥사제티딘-2-일, 4-일치환된 옥사제티딘-2-일, 이치환된 옥사제티딘-2-일, 2-일치환된 옥사졸리딘-3-일, 4-일치환된 옥사졸리딘-3-일, 5-일치환된 옥사졸리딘-3-일, 이치환된 옥사졸리딘-3-일, 2-일치환된 티아졸리딘-3-일, 4-일치환된 티아졸리딘-3-일, 5-일치환된 티아졸리딘-3-일, 이치환된 티아졸리딘-3-일, 2-일치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 4-일치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 5-일치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 이치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 2-일치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 4-일치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 5-일치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 이치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 3-일치환된 피롤리딘-1-일, 4-일치환된 피롤리딘-1-일, 이치환된 피롤리딘-1-일,3-일치환된 피페리딘-1-일, 4-일치환된 피페리딘-1-일, 5-일치환된 피페리딘-1-일, 이치환된 피페리딘-1-일, 삼치환된 피페리딘-1-일, 3-일치환된 피페라진-1-일, 4-일치환된 피페라진-1-일, 5-일치환된 피페라진-1-일, 이치환된 피페라진-1-일, 삼치환된 피페라진-1-일, 3-치환된 아제티딘-1-일, 4-일치환된 1,2-옥사지난-2-일, 5-일치환된 1,2-옥사지난-2-일, 이치환된 1,2-옥사지난-2-일, 3-일치환된 피라졸리딘-1-일, 4-일치환된 피라졸리딘-1-일, 이치환된 피라졸리딘-1-일, 4-일치환된 이속사졸리딘-2-일, 5-일치환된 이속사졸리딘-2-일, 이치환된 이속사졸리딘-2-일, 4-일치환된 이소티아졸리딘-2-일, 5-일치환된 이소티아졸리딘-2-일 및/또는 이치환된 이소티아졸리딘-2-일이나; 단,
R4가 H, 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 경우, R5는 OH이고;
R5및 R7이 각각 H인 경우, R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬이 아니며, R6은 C(O)NR8R9, C(O)R12또는 (C1-C4)알콕시카보닐이다.
본 발명의 제 3 양태의 약학 조성물은 하기 화학식 II의 GPI, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체, 및 농도-증강 중합체를 포함한다:
상기 식에서,
점선(---)은 선택적인 결합이고;
A는 점선(---)이 결합인 경우, -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)=, -C(할로)= 또는 -N=이거나, 점선(---)이 결합이 아닌 경우, 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고;
R1, R10및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 4-니트로, 6-니트로, 7-니트로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 H이고;
R3은 H 또는 (C1-C5)알킬이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 티엔-2-일 (C1-C4)알킬, 티엔-3-일 (C1-C4)알킬, 푸르-2-일 (C1-C4)알킬 또는 푸르-3-일 (C1-C4)알킬이고, 이때
상기 R4의 고리는 탄소상에서 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는
R4는 피리드-2-일 (C1-C4)알킬, 피리드-3-일 (C1-C4)알킬, 피리드-4-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-2-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-4-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-2-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피롤-2-일 (C1-C4)알킬, 피롤-3-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-2-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-4-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-3-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-4-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-3-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피리다진-3-일 (C1-C4)알킬, 피리다진-4-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-2-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-4-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-5-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-6-일 (C1-C4)알킬, 피라진-2-일 (C1-C4)알킬, 피라진-3-일 (C1-C4)알킬, 1,3,5-트리아진-2-일 (C1-C4)알킬 또는 인돌-2-(C1-C4)알킬이고, 이때
상기 R4의 헤테로환은 탄소상에서 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시 또는 시아노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R4는 R15-카보닐옥시메틸이고, 이때
R15는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 이때 상기 R15의 고리는 탄소상에서 할로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으며;
R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이고;
R6은 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고;
R8은 H, (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C8)알콕시이고;
R9는 H, 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알킬(C1-C5)알킬, 사이클로(C4-C7)알케닐, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C5)알콕시, 사이클로(C3-C7)알킬옥시, 하이드록시, 메틸렌-과불소화 (C1-C8)알킬, 페닐 또는 헤테로환이고, 이때 헤테로환은 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오크로마닐 또는 테트라하이드로벤조티아졸릴이며, 이들 헤테로환 고리는 탄소-질소 결합되거나, 또는
R9는 사이클로(C4-C7)알켄-1-일, 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐 또는 인돌릴로 일치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시이고, 또한 이러한 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 추가로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노, 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 시아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으며, 이때
상기 R9의 고리는 탄소상에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노, 모노-N-(C1-C4)알킬아미노, 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 시아노, 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 카바모일, 포르밀 또는 트리플루오로메틸로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않고, 또한 추가로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않을 수 있으나, 단,
어떠한 R9헤테로환에서도 4급화된 질소는 포함되지 않으며;
R12는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 피라졸리딘-1-일, 이속사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀-1-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]티아진-4-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일, 3,4-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사진-1-일, 1,4-디하이드로-벤조[d][1,2]옥사진-3-일, 3,4-디하이드로-벤조[e][1,2]옥사진-2-일, 3H-벤조[d]이속사졸-2-일, 3H-벤조[c]이속사졸-1-일 또는 아제판-1-일이고, 이때
상기 R12의 고리는 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노, 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 카복시, 카바모일, 모노-N-(C1-C5)알킬카바모일, 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알콕시, (C1-C5)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, (C1-C5)알콕시카보닐(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 카복시(C1-C5)알킬, 카바모일(C1-C5)알킬, 모노-N-(C1-C5)알킬카바모일 (C1-C5)알킬, 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일(C1-C5)알킬, 하이드록시(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않으며, 이때 2개 이하의 치환기는 옥소, 하이드록시이미노 및 (C1-C6)알콕시이미노로 구성된 군에서 선택되고, 이러한 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노는 비방향족 탄소상에 존재하며,
상기 R12의 고리는 추가로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으나; 단,
R6이 (C1-C5)알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐인 경우, R1은 5-할로, 5-(C1-C4)알킬 또는 5-시아노이고, R4는 (페닐)(하이드록시)(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 하이드록시메틸 또는 Ar(C1-C2)알킬이며, 이때
Ar은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일 또는 페닐이고, 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으며;
R4가 벤질이고 R5가 메틸인 경우, R12가 4-하이드록시-피페리딘-1-일이 아니거나, R6이 C(O)N(CH3)2가 아니고;
R1, R10및 R11이 각각 H인 경우, R4는 이미다졸-4-일메틸, 2-페닐에틸 또는 2-하이드록시-2-페닐에틸이 아니고;
R8및 R9가 각각 n-펜틸인 경우, R1은 5-클로로, 5-브로모, 5-시아노, 5-(C1-C5)알킬, 5-(C1-C5)알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
R12가 3,4-디하이드로이소퀴놀-2-일인 경우, 이러한 3,4-디하이드로이소퀴놀-2-일은 카복시(C1-C4)알킬로 치환되지 않으며;
R8이 H이고 R9가 (C1-C6)알킬인 경우, R9는 NHR9의 질소 원자 N에 결합된 탄소상에서 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 치환되지 않고;
R6이 카복시이고 R1, R10, R11및 R5가 각각 H인 경우, R4는 벤질, H, (페닐)(하이드록시)메틸, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이 아니다.
본 발명의 제 4 양태의 약학 조성물은 하기 화학식 III의 GPI, 그의 전구체, 또는 이러한 화합물과 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 농도-증강 중합체를 포함한다:
상기 식에서,
R1은 (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 또는 3개 이하의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R2는 (C1-C4)알킬이고;
R3은 (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 또는 파라 위치에서 (C1-C4)알킬, 할로, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 또는 메타 위치에서 플루오로로 치환된 페닐, 또는 오르토 위치에서 플루오로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 제 5 양태의 약학 조성물은 하기 화학식 IV의 GPI, 그의 입체이성질체 또는 전구체, 또는 이러한 화합물과 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 농도-증강 중합체를 포함한다:
상기 식에서,
2개의 점선(---)은 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 존재하지 않으나, 단,
2개의 점선(---)이 동시에 결합은 아니며;
Q는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Z 및 X는 각각 독립적으로 (C, CH 또는 CH2), N, O 또는 S이고;
Y는 일반식의 기이거나, 또는 존재하지 않고;
R1은 수소, 할로겐, -O(C1-C8)알킬, -S(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알킬, -CF3, -NH2, -NH(C1-C8)알킬, -N((C1-C8)알킬)2, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C8)알킬, -(C2-C8)알케닐 또는 -(C2-C8)알키닐이고;
Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 -(C1-C8)알킬이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-C8)알킬, -CN, -C≡C-Si(CH3)3, -O(C1-C8)알킬, -S(C1-C8)알킬, -CF3, -NH2, -NH(C1-C8)알킬, -N((C1-C8)알킬)2, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C8)알킬, -(C2-C8)알케닐 또는 -(C2-C8)알키닐이거나, 또는
R2및 R3이 이들이 결합된 고리상의 원자들과 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고 1 또는 2개의 이중결합을 포함하거나 포함하지 않은 5원 또는 6원의 고리를 형성하고;
R4는 -C(=O)-A이고;
A는 -NRdRd, -NRaCH2CH2ORa,또는이고;
X1은 NRa, -CH2-, O 또는 S이고;
Rc는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa또는 -NRaRa이고;
Rd는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
n은 각각 독립적으로 1 내지 3이다.
본 발명의 제 6 양태의 약학 조성물은 농도-증강 중합체의 부재하에 pH 1 내지 8에서 1.0mg/ml 미만의 수용액중의 용해도를 갖는 GPI, 및 농도-증강 중합체를 포함한다.
본 발명의 제 7 양태의 약학 조성물은 GPI 및 농도-증강 중합체를 포함한다. 이 조성물은 사용 환경에서 동량의 GPI만 포함하고 농도-증강 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물이 제공하는 GPI의 최고 농도보다 1.25배 더 높은 GPI의 최고 농도를 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "사용 환경"은, 동물, 특히 인간의위장관중의 생체내 환경 또는 인산염 완충된 염수(PBS) 용액 또는 모델 단식된 십이지장(MFD) 용액과 같은 시험 용액중의 시험관내 환경일 수 있다.
본 발명의 제 8 양태의 약학 조성물은 GPI 및 농도-증강 중합체를 포함한다. 이 조성물은 동량의 GPI만 포함하고 농도-증강 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물에 비해 1.25배 이상 더 높은 상대적 생체이용성을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 GPI 및 농도-증강 중합체의 조성물을 제조하는 단계 및 이 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 죽상경화증, 당뇨병, 당뇨병 예방, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 당뇨성 망막병증, 백내장, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고혈압, 심근 허혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 인슐린 저항증, 박테리아 감염증, 조직 허혈증 또는 당뇨성 심근병증에 기인한 증상을 갖거나 또는 종양 성장의 억제가 필요한 포유동물의 치료 방법이다.
본 발명의 조성물은 속방성 투여 형태 및 조절-방출성 투여 형태 둘다를 비롯하여 다양한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 조절-방출성 투여 형태는 지연-방출성 형태 및 서방성 형태를 포함한다. 상기 조성물은 중합체의 블렌드를 포함할 수 있으며, 추가로 GPI의 수성 농도를 개선시키는 다른 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 조성물의 안정성, 습윤성, 용해성, 정제화(tableting) 또는 가공성을 개선시키는 기타 구성성분들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 다양한 양태들은 각각 하나 이상의 하기 이점을 갖는다. 본 발명의 조성물은 결정질 형태의 GPI에 비해 수용액중에서의 GPI의 농도를 증가시킨다. 또한, 상기 조성물은 GPI의 상대적 생체이용성을 개선시킨다. 또한, 상기 조성물은 열악한 수용성, 즉 소수성의 GPI를 그의 결합 특징에 불리한 영향을 미치지 않고도 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 및 그밖의 목적, 특징 및 이점들은 이하의 설명을 통해 보다 자세히 이해될 것이다.
본 발명은 GPI 및 하나 이상의 농도-증강 중합체의 조성물을 제공한다. 상기 배경기술에서 논의한 바와 같이, GP 효소에서 인돌 포켓 결합 부위에 결합하는, 수용성이 열악하고 소수성인 신규한 계열의 GPI를 발견하였다. 이 부위에 결합하는 GPI의 중요한 부분은 인돌-유사 기에서 기인하는 것으로 여겨지는데, 이 인돌-유사 기는 비교적 소수성이어서 GP 효소내 소수성 포켓에 결합한다. 여러 화합물의 GPI 활성, 결합 양식 및 GPI/GP 복합체 구조를 연구하여, 이러한 인돌 포켓 결합 부위에서 양호한 GP 저해 활성을 갖는 화합물들이 종종 공통적인 다수의 특징들, 즉 (1) 구조내에 하나 이상의 인돌-유사 기가 존재함, (2) 생리학적으로 적절한 pH(예를 들어, 1 내지 8중의 임의의 pH)에서 약 22℃에서 측정된 수용액중의 극히 낮은 용해도(즉, 1.0mg/ml 미만), (3) 비교적 소수성 성질, 및 (4) 결정질 상태로 경구 투여되는 경우에 비교적 낮은 생체이용성을 가짐이 밝혀졌다.
따라서, 이전에 공지된 다른 GPI와는 달리, 인돌 포켓 결합 부위에 결합하는 GPI는 전형적으로 그의 용해도를 증가시켜 양호한 생체이용성을 제공하기 위해 일부 유형의 개질화 또는 제형화를 필요로 한다. 그러나, 본 발명자들은 용해도를 개선시켜 생체이용성을 증가시키기 위해 시용되는 다수의 통상적인 방법들은 문제가 있음을 알았다. 일반적으로 약물 생체이용성을 개선시키기 위해 사용되는 한 방법은 전형적으로 이온성 기를 약물 구조에 포함시키고 특히 고도로 가용성인 염 형태를 형성함으로써 이온 형태의 약물을 제조하는 것이다. 그러나, 최상의 작용성을 갖는 인돌-유사 기 함유 GPI는 일반적으로 중성이거나 비이온성이며 비교적 소수성이다.
본 발명자들은 인돌-유사 기를 갖는 GPI를 GPI 및 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물로서, 바람직하게는 GPI 및 농도-증강 중합체의 고체 분산물로서 제조함으로써, GPI의 결합 특성에는 불리한 영향을 미치지 않으면서 GPI의 수성 농도 및 상대적 생체이용성을 개선시킬 수 있음을 발견하였다. 이러한 조성물, GPI, 적절한 중합체 및 선택적인 부형제들은 이하에서 보다 자세히 논의될 것이다.
GPI 및 농도-증강 중합체의 조성물
본 발명은 임의의 저용해도 GPI 또는 개선된 생체이용성에 의해 이로울 임의의 GPI를 사용한다. 본 발명의 조성물은 GPI 및 하나 이상의 농도-증강 중합체를 포함하는 혼합물이다. 이 혼합물은 바람직하게는 고체 분산물이나, GPI 및 중합체의 단순한 물리적 혼합물도 일부 GPI에 대해서는 적합할 수 있다. GPI는 순수한 상태에서는 결정질이거나 비결정질일 수 있다. 바람직하게는, 적어도 조성물중의 대부분의 GPI는 비결정질이다. "비결정질"이란 간단하게는 GPI가 결정질이 아닌 상태임을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, GPI의 "대부분"이란 용어는 조성물중 GPI의 60% 이상이 결정질 형태가 아닌 비결정질 형태임을 의미한다. 바람직하게는, 조성물중의 GPI는 실질적으로 비결정질이다. 본원에서 사용된 바와 같은"실질적으로 비결정질"이란 결정질 형태의 GPI의 양이 25%를 초과하지 않음을 의미한다. 더욱 바람직하게, 조성물중의 GPI는 결정질 형태의 GPI의 양이 10%를 초과하지 않음을 의미하는 "거의 완전히 비결정질"이다. 결정질 GPI의 양은 분말 X선 회절, 주사 전자 현미경(SEM) 분석, 시차 주사 열량계(DSC) 또는 임의의 다른 표준 정량 측정법에 의해 측정할 수 있다. 본 발명의 조성물은 GPI의 투여량에 따라 약 1 내지 약 80 중량%의 GPI를 함유할 수 있다. GPI의 수성 농도 및 상대적 생체이용성은 전형적으로 낮은 GPI 함량, 전형적으로 약 25 중량% 미만 내지 40 중량%에서 최상으로 향상된다. 그러나, 실제로는 투여 형태의 크기 제한으로 인해, 더 높은 함량의 GPI가 종종 바람직하며 잘 작용한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, GPI 및 농도-증강 중합체는 저용해도 GPI 및 농도-증강 중합체의 고체 분산물로서 존재한다. 바람직하게는, 적어도 분산물중의 대부분의 GPI는 결정질 상태보다는 비결정질 상태로 존재한다. 비결정질 GPI는 순수상으로서, 중합체 전체에 균질하게 분산된 GPI의 고용체로서, 이들 상태의 임의의 조합으로서, 또는 이들 상태의 중간에 해당하는 상태로서 존재할 수 있다.
본 발명의 분산물은 바람직하게는 비결정질 GPI가 가능한 중합체 전체에 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질하다. 본원에서 사용된 바와 같은 "실질적으로 균질"이란 고체 분산물중에서 비교적 순수한 비결정질 도메인(domain)으로 존재하는 GPI가 GPI 총량의 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만의 차수로 비교적 적음을 의미한다. 상기 분산물이 일부 GPI가 풍부한 도메인을 가질 수 있지만, 분산물 자체는 분산물이 실질적으로 균질함을 나타내는 단일 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 것이바람직하다. 이러한 고체 분산물은 일반적으로 2개의 구별되는 Tg, 즉 GPI의 Tg 및 중합체의 Tg를 나타내는 순수한 비결정질 GPI 입자들과 순수한 중합체 입자들의 단순한 물리적 혼합물과는 다르다. 본원에서 사용된 바와 같은 Tg는 유리질 물질이 점진적인 가열시에 유리 상태에서 고무 상태로 비교적 급속하게(예를 들어, 10 내지 100초내에) 물리적으로 변화되는 특징적인 온도이다. 실질적으로 균질한 본 발명의 분산물은 일반적으로 비균질한 분산물에 비해 물리적으로 더욱 안정하며 개선된 농도-증강 특성을 가져 개선된 생체이용성을 갖는다.
본 발명자들은 GPI 및 농도-증강 중합체의 분산물이 양호한 효과를 나타냄을 발견하였지만, 하나 이상의 GPI에서는 비결정질 GPI와 농도-증강 중합체의 물리적 혼합물로 이루어진 조성물도 또한 GPI의 개선된 수성 농도를 제공함을 발견하였다. 이 혼합물에서는 적어도 대부분의 GPI가 비결정질이다. 이 조성물은 GPI 및 농도-증강 중합체 둘다가 미립자 형태로 혼합되어 있고 각각의 입자들이 크기와는 관계없이 이들이 괴상으로 나타내는 바와 동일한 각각의 물리적 특성을 보유하는 단순한 건조된 물리적 혼합물 형태일 수 있다. 중합체 및 GPI를 함께 혼합하는데 사용되는 임의의 통상적인 방법, 예를 들어 물리적 혼합 및 건식 또는 습식 과립화를 사용할 수 있다. 본 발명의 이러한 실시태양에서, 비결정질 GPI 및 농도-증강 중합체는 직접적으로 혼합될 필요는 없으며, 단지 둘 모두가 투여 형태에 존재하기만 하면 된다. 예를 들어, 비결정질 GPI는 정제, 비드(bead) 또는 캡슐 형태일 수 있으며, 농도-증강 중합체는 피복물, 과립 또는 심지어 캡슐벽일 수 있다.
GPI 및 농도-증강 중합체를 포함하는 본 발명의 조성물은 시험관내 용해 시험에서 GPI의 증가된 농도를 제공한다. 시험관내 용해 시험에서 모델 단식된 십이지장 용액(MFD 용액) 또는 인산염 완충된 염수(PBS)중의 증가된 약물 농도가 개선된 생체내 작용성 및 생체이용성을 나타내는 좋은 지표임은 알려져 있다. 적절한 PBS 용액은 20mM 인산나트륨(Na2HPO4), 47mM 인산칼륨(KH2PO4), 87mM NaCl 및 0.2mM KCl을 포함하고 NaOH로 pH 6.5로 조정된 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 14.7mM 타우로콜릭산나트륨 및 2.8mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 추가로 포함하는 상기와 동일한 PBS 용액이다. 특히, 본 발명의 조성물은 이를 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고, 진탕시켜 용해를 촉진시킴으로써 용해-시험을 수행할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 동량의 GPI를 포함하나 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물의 평형 농도보다 1.25배 더 높은 최고 약물 농도(MDC)를 제공한다. 즉, 대조군 조성물에 의해 제공된 평형 농도가 100㎍/ml인 경우, 본 발명의 조성물은 125㎍/ml 이상의 MDC를 제공한다. 비교 조성물은 편의상 분산되지 않은 GPI 단독(예를 들어, 전형적으로, GPI의 가장 열역학적으로 안정한 결정질 형태의 결정질 GPI 단독, 또는 GPI의 결정질 형태가 공지되지 않은 경우, 대조군은 비결정질 GPI만을 포함할 수 있다), 또는 GPI + 시험 조성물중의 중합체의 중량과 동일한 중량의 불활성 희석제를 포함한다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 조성물에서 수득되는 GPI의 MDC는 대조군 조성물의 MDC의 2배 이상, 심지어 더욱 바람직하게는 3배 이상이다.
또 다르게는, 본 발명의 조성물은 수성 사용 환경에서 이러한 사용 환경으로도입된 시간부터 사용 환경으로 도입된지 약 270분 후 사이에서 90분 이상의 시간 동안의 저해제 농도 대 시간 곡선의 곡선하 면적(AUC)이 동량의 분산되지 않은 GPI를 포함하는 대조군 조성물의 곡선하 면적의 1.25배 이상이다.
또 다르게는, 본 발명의 분산물은 인간을 비롯한 동물에게 경구 투여되는 경우, 투여된 시간부터 투여된지 약 270분 후 사이에서 90분 이상의 시간 동안의 혈중 GPI 농도의 AUC가 동량의 분산되지 않은 약물을 포함하는 대조군 조성물이 투여되는 경우에 관찰된 AUC의 1.25배 이상이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 시험관내 시험, 생체내 시험 또는 둘다에서 평가될 수 있다.
증가된 약물 농도를 평가하기 위한 전형적인 시험 방법은 (1) 충분량의 대조군 조성물, 전형적으로 GPI만을 시험관내 시험 매질, 전형적으로 MFD 또는 PBS 용액에 용해시켜 GPI의 평형 농도를 수득하는 단계; (2) 충분량의 시험 조성물(예를 들어, GPI 및 중합체)을, 모든 GPI가 용해되는 경우, GPI의 이론적 농도가 GPI의 평형 농도를 2배 이상 초과하도록 하여 동일한 시험 매질에 용해시키는 단계; 및 (3) 시험 매질중의 시험 조성물에서 측정된 MDC가 대조군 조성물의 평형 농도의 1.25배 이상인지를 결정하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 이러한 용해 시험을 수행할 때, 사용된 시험 조성물 또는 대조군 조성물의 양은, 모든 GPI가 용해되는 경우, GPI의 농도가 GPI의 용해도보다 2배 이상 내지 100배 더 높도록 하는 양이다. 용해된 GPI의 농도는 전형적으로 시험 매질을 채취하여 MDC를 확인할 수 있도록 시험 매질중의 GPI의 농도 대 시간의 그래프를 그림으로써 시간의 함수로써 측정된다. 잘못된 측정치를 제공하는 GPI 미립자들을 제거하기 위해, 시험 용액은 여과되거나 원심분리된다. "용해된 GPI"는 전형적으로 0.45㎛ 주입기 필터를 통과한 물질, 또는 또 다르게는 원심분리후의 상청액에 남아있는 물질로서 취해진다. 여과는 상표명 티탄(TITAN, 등록상표)으로 사이언티픽 리소시즈(Scientific Resources)로부터 시판중인 13mm의 0.45㎛ 폴리비닐리딘 디플루오라이드 주입기 필터를 사용하여 수행될 수 있다. 원심분리는 전형적으로 폴리프로필렌 미세원심분리기에서 13,000G에서 60초간 원심분리함으로써 수행된다. 그밖의 유사한 여과 방법 또는 원심분리 방법을 사용하여 유용한 결과를 수득할 수 있다. 예를 들어, 다른 유형의 미세필터들을 사용함으로써 상기 필터를 사용하여 수득된 결과보다 다소 더 높거나 낮은(±10 내지 40%) 측정치가 수득될 수 있으나, 이러한 측정치도 여전히 본 발명의 바람직한 분산물임을 나타낼 것이다. 이러한 "용해된 GPI"의 정의에는 단량체성 용매화된 GPI 분자 뿐만 아니라, GPI 결집물, 중합체와 GPI의 혼합물의 결집물, 마이셀(micelle), 중합체성 마이셀, 콜로이드성 입자 또는 나노결정, 중합체/GPI 복합체 및 특정 용해 시험에서 여액 또는 상청액중에 존재하는 기타 GPI-함유 부류 등의 1㎛ 미만의 치수를 갖는 중합체/GPI 결집물과 같은 광범위한 부류도 포함됨을 주지한다.
본 발명의 분산물에서 GPI의 상대적 생체이용성은 통상적인 그의 측정 방법을 사용하여 인간을 비롯한 동물의 생체내에서 시험될 수 있다. 교차 연구와 같은 생체내 시험을 사용하여 GPI 및 중합체의 조성물이 전술한 바와 같이 GPI는 포함하지만 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물에 비해 향상된 상대적 생체이용성을 제공하는지를 결정할 수 있다. 생체내 교차 연구에서는, GPI 및 중합체의 "시험조성물"을 한 군의 시험 개체중의 절반에게 투여하고, 적당한 세척 기간(1주) 후에 동일한 개체에게 "시험 조성물"과 동량의 GPI를 포함하는 "대조군 조성물"을 투여한다. 다른 절반의 개체에게는 먼저 대조군 조성물을 투여한 후, 시험 조성물을 투여한다. 상대적 생체이용성은 시험군에서 측정된 혈액(혈청 또는 혈장)중의 농도 대 시간의 곡선하 면적(AUC) 수치를 대조군 조성물에 의해 제공된 혈액중의 AUC로 나눔으로써 측정된다. 바람직하게, 이러한 시험군/대조군 비율을 각 개체에 대해 측정하나 후, 이 비율들을 연구에 참여한 모두 개체에 대해서 평균한다. 생체내 AUC는 약물의 혈청 또는 혈장중 농도를 세로축(y-축)으로 하고 시간을 가로축(x-축)으로 하여 그래프를 그림으로써 측정할 수 있다. 일반적으로, AUC의 수치는 환자 시험 집단중의 모든 개체로부터 수득한 다수의 수치들을 전체 시험 집단에 대해 평균한 수치이다. 본 발명의 바람직한 실시태양은 시험 조성물의 상대적 생체이용성이 전술한 바와 같이 GPI는 포함하지만 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물에 비해 1.25배 이상 더 높은 조성물이다. (즉, 시험 조성물에 의해 제공된 AUC는 대조군 조성물에 의해 제공된 AUC의 1.25배 이상이다.) 본 발명의 심지어 더욱 바람직한 실시태양은 시험 조성물의 상대적 생체이용성이 전술한 바와 같이 GPI는 포함하지만 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물의 2.0배 이상인 조성물이다. AUC의 측정 방법은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Welling, Pharmacokinetics Processes and Mathematics, ACS Monograph, 185, 1986]에 기술되어 있다.
글리코겐 포스포릴라제 저해제
본 발명은 GPI의 수용해도를 증가시키는 것이 바람직할 정도로 매우 낮은 수용해도를 갖는 GPI에 대해 유용하다. 따라서, 사용 환경에서 GPI의 농도를 증가시키는 것이 바람직한 경우에는 언제나 본 발명이 유용할 것이다. "저용해도"를 갖는 GPI란 GPI가 "실질적으로 수불용성"(이는 GPI가 임의의 생리학적으로 적절한 pH(예를 들어, pH 1 내지 8) 및 약 22℃에서 0.01mg/ml 미만의 최소 수용해도를 가짐을 의미한다) 또는 "열악한 수용성"(즉, 약 1mg/ml 이하의 수용해도를 갖는다)일 수 있음을 의미한다. (달리 특정하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구의 범위에서 수용해도는 약 22℃에서 측정된다.) 본 발명의 조성물은 GPI의 용해도가 감소할수록 더욱 유용성이 커지며, 따라서 0.5mg/ml 미만의 용해도를 갖는 GPI가 바람직하고, 심지어는 0.1mg/ml 미만의 용해도를 갖는 GPI가 더욱 바람직하다. 일반적으로, GPI는 약 10ml보다 큰 투여량 대 수용해도 비율을 가지며, 이때 용해도(mg/ml)는 USP 자극된 위장 및 소장 완충액을 포함하는 임의의 생리학적으로 적절한 수용액(예를 들어, 1 내지 8의 pH를 갖는 수용액)중에서 관찰된 최소 수치이며, 투여량은 mg 단위로 표현된다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 GPI의 용해도가 감소하고 투여량이 증가할수록 유용성이 더욱 크다. 따라서, 상기 조성물은 투여량 대 용해도 비율이 증가할수록 바람직하며, 따라서 100ml보다 큰 투여량 대 용해도 비율을 갖는 조성물이 바람직하고, 400ml보다 큰 투여량 대 용해도 비율을 갖는 조성물이 보다 바람직하다.
바람직하게, GPI는 인돌 포켓 결합 부위에서 GP 효소에 결합한다. 본 명세서 및 하기 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, "결합"이란 GPI의 일부가 GP 효소의 결합 부위의 특정 잔기들중 일부 또는 모두와 접촉하여 반 데르 발스(van der Waals) 결합 또는 수소 결합 방식으로 결합함을 의미한다. 바람직한 실시태양에서, GPI는 하기 표 I에 개시된 GP의 잔기들중 일부 또는 전부에 결합한다:
표 I
모 2차 구조 잔기 번호
나선 α1회전나선 α2가닥 β1가닥 β2나선 α3나선 α4나선 α5가닥 β3나선 α6가닥 β4가닥 β4b가닥 β5가닥 β6가닥 β7가닥 β8가닥 β9가닥 β10가닥 β11나선 α7가닥 β11b역회전나선 α8 13-2324-3738-39, 43, 46-4748-66, 69-70, 73-74, 76-7879-8081-8687-8889-929394-102103104-115116-117118-124125-128129-131132-133134-150151-152153-160161162-163164-166167-171172-173174-178179-190191-192194, 197198-209210-211212-216219-226, 228-232233-236237-239, 241, 243-247248-260261-276277-281282-289290-304
보다 바람직하게, GPI는 1개 또는 2개의 서부유니트(subunit)에서 하기 표 II에 개시된 GP의 잔기들중 하나 이상에 결합한다:
모 2차 구조 잔기 번호
나선 α1회전나선 α2가닥 β2나선 α3나선 α4나선 α5가닥 β3가닥 β4가닥 β4b가닥 β5가닥 β6가닥 β7가닥 β9가닥 β10가닥 β11나선 α7가닥 β11b 13-2324-3738-39, 43, 46-4748-66, 69-70, 73-74, 76-7879-8091-929394-102103104-115116-117118-124125-128129-130159-160161162-163164-166167-168178179-190191-192194, 197198-200220-226228-232233-236237-239, 241, 243-247248-260261-276277-280
심지어 더욱 바람직하게, GPI는 1개 또는 2개의 서브유니트에서 하기 표 III에 나타낸 GP의 잔기들중 하나 이상에 결합한다:
잔기 번호
33-3949-669498102125-126160162182-192197224-226228-231238-239241245247
가장 바람직하게는, GPI는 1개 또는 2개의 서브유니트에서 하기 표 IV에 나타낸 GP의 잔기들중 하나 이상에 결합한다:
잔기 번호
37-3953576063-64184-192226229
인돌 포켓 결합 부위는 본원에 참고로 인용된, 1998년 8월 7일자로 출원되고 통상 양도된 미국 가출원 제 95790 호 및 상응하는 유럽 특허원 공개공보 제 EP 0 978 279 A1 호에 보다 상세히 기술되어 있다.
인돌 포켓 결합 부위에 결합할 수 있는 특정 화합물들이 존재하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 바람직한 GPI는 이 부위에 결합할 수 있는 것이다. 이러한 화합물들중 하나는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체이다:
화학식 I
상기 식에서,
점선(---), A, R1내지 R7, R10및 R11은 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 본원에 그 전체가 참고로 인용된 국제 특허원 공개공보 제 WO 96/39385 호에 기술되어 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, GPI는 인돌 포켓 결합 부위에 결합할 수 있는 또다른 계열의 화합물인 화학식 II의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체이다:
화학식 II
상기 식에서,
점선(---), A, R1내지 R6, R10및 R11은 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 그 전체가 본원에 참고로 인용된 국제 특허원 공개공보 제 WO 96/39384 호에 기술되어 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, GPI는 인돌 포켓 결합 부위에 결합할 수 있는 것으로 여겨지는 또다른 계열의 화합물인 화학식 III의 화합물, 그의 전구체, 또는 이러한 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 III
상기 식에서,
R1내지 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 본원에 참고로 인용된, 통상 양도된 미국 특허 제 5,998,463 호에 보다 자세히 기술되어 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, GPI는 인돌 포켓 결합 부위에 결합할 수 있는 것으로 여겨지는 또다른 계열의 화합물인 화학식 IV의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 전구체, 또는 이러한 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한염이다:
화학식 IV
상기 식에서,
점선(---), Q, X, Y, Z, R1내지 R3및 Rb는 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 본원에 참고로 인용된, 1999년 9월 30일자로 출원되고 통상 양도된 미국 가출원 제 60/157,148 호에 개시되어 있다.
특히 바람직한 실시태양에서, GPI는 하기 화학식 I의 화합물들로 구성된 군에서 선택된다:
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일메틸)-2-페닐-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸카바모일메틸)-2-페닐-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4R)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드; 및
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필]-아미드.
또다른 특히 바람직한 실시태양에서, GPI는 하기 화학식 II의 화합물들로 구성된 군에서 선택된다:
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3R,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3S,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3R,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드; 및
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1-옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드.
또다른 특히 바람직한 실시태양에서, GPI는 하기 화학식 III의 화합물들로구성된 군에서 선택된다:
5-아세틸-1-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-N-[3-[(페닐아미노)카보닐]페닐]-1H-인돌-3-카복스아미드;
5-아세틸-N-[3-[(사이클로헥실아미노)카보닐]페닐]-1-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-3-카복스아미드; 및
5-아세틸-N-[3-[[(4-브로모페닐)아미노]카보닐]페닐]-2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-1H-인돌-3-카복스아미드.
또다른 특히 바람직한 실시태양에서, GPI는 하기 화학식 IV의 화합물들로 구성된 군에서 선택된다:
2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산[(1S)-벤질-2-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드; 및
2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드.
농도-증강 중합체
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 농도-증강 중합체는 불리한 방식으로 GPI와 화학적으로 반응하지 않고, 약학적으로 허용가능하며, 생리학적으로 적절한 pH(예를 들어, 1 내지 8)에서 수용액중에 적어도 일부 용해된다는 의미에서 불활성이여야 한다. 상기 중합체는 중성이거나 이온성일 수 있으며, 1 내지 8의 pH 범위의 적어도 일부에서 0.1mg/ml 이상의 수용해도를 가져야 한다. 상기 중합체는 하기 조건중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 모두를 만족시킴을 의미하는 "농도-증강 중합체"이다. 제 1 조건은 농도-증강 중합체가 사용 환경에서 중합체 없이 동량의 GPI로만 구성된 대조군 조성물에 비해 GPI의 MDC를 증가시키는 것이다. 즉, 일단 조성물이 사용 환경으로 도입되면, 중합체는 대조군 조성물에 비해 GPI의 수성 농도를 증가시킨다. 바람직하게, 중합체는 수용액중에서의 GPI의 MDC를 대조군 조성물에 비해 1.25배 이상 증가시키며, 더욱 바람직하게는 2배 이상, 가장 바람직하게는 3배 이상 증가시킨다. 제 2 조건은 농도-증강 중합체가 사용 환경에서 전술한 바와 같이 중합체 없이 GPI로만 구성된 대조군 조성물에 비해 GPI의 AUC를 증가시키는 것이다. 즉, 사용 환경에서, GPI 및 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물은 사용 환경으로 도입된 시간부터 사용 환경에 도입된지 약 270분 후 사이에서 90분 이상의 시간 동안의 저해제 농도 대 시간 곡선의 곡선하 면적(AUC)이 중합체 없이 동량의 GPI만 포함하는 대조군 조성물의 AUC의 1.25배 이상이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 농도-증강 중합체는 셀룰로스성이거나 비셀룰로스성일 수 있다. 이 중합체는 수용액에서 중성 또는 이온성일 수 있다. 이들중에서, 이온성 중합체 및 셀룰로스성 중합체가 바람직하고, 이온성이면서 셀룰로스성인 중합체가 보다 바람직하다.
바람직한 계열의 중합체는 본래 "양쪽친매성"인 중합체를 포함하며, 이는 중합체가 소수성 부분 및 친수성 부분을 가짐을 의미한다. 소수성 기는 지방족 탄화수소 기 또는 방향족 탄화수소 기와 같은 기를 포함할 수 있다. 친수성 기는 하이드록실, 카복실산, 에스테르, 아민 또는 아미드와 같이 수소 결합할 수 있는 이온성 또는 비이온성 기를 포함할 수 있다.
양쪽친매성 및/또는 이온성 중합체가 바람직한데, 그 이유는 이러한 중합체는 GPI와 비교적 강한 상호작용을 하는 경향이 있으며, 전술한 바와 같은 사용 환경에서 다양한 유형의 중합체/약물 조합물의 형성을 촉진시킬 수 있는 것으로 생각되기 때문이다. 또한, 상기 중합체의 이온화된 기들이 나타내는 동일 전하간의 반발력은 중합체/약물 조합물의 크기를 나노미터 또는 1㎛ 미만의 규모로 제한할 수 있다. 예를 들어, 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 이러한 중합체/약물 조합물은 GPI를 향하여 내측으로 회전된 중합체의 소수성 부분 및 수성 환경을 향하여 외측으로 회전된 중합체의 친수성 부분을 갖는 중합체에 의해 둘러싸인 소수성 GPI 덩어리를 포함할 수 있다. 또 다르게는, GPI의 특정한 화학 성질에 따라, 중합체의 이온화된 작용기들이 GPI의 이온성 또는 극성 기들과, 예를 들어 이온 쌍 결합 또는 수소 결합에 의해 결합할 수 있다. 이온성 중합체의 경우, 중합체의 친수성 영역은 이온화된 작용기를 포함할 것이다. 용액중의 이러한 중합체/약물 조합물은 전하를 띠는 중합체성 마이셀형 구조체와 매우 유사할 수 있다. 여하튼, 작용 기작과 무관하게, 본 발명자들은 이러한 양쪽친매성 중합체, 특히 이온성 셀룰로스성 중합체가 이러한 중합체가 없는 대조군 조성물에 비해 수용액중의 GPI의 MDC 및/또는 AUC를 개선시키는 것으로 보여짐을 관찰하였다.
놀랍게도, 상기 양쪽친매성 중합체는 GPI의 비결정질 형태를 사용 환경에 투여하는 경우에 수득되는 GPI의 최고 농도를 크게 증가시킬 수 있다. 또한, 이러한 양쪽친매성 중합체는 GPI와 상호작용하여, GPI의 농도가 그의 평형 농도보다 크게 높음에도 GPI가 용액으로부터 침전되거나 결정화되지 않도록 한다. 특히, 바람직한 조성물이 GPI 및 농도-증강 중합체의 고체 비결정질 분산물인 경우, 이 조성물은 특히 분산물이 실질적으로 균질한 경우 약물 농도를 크게 개선시킨다. 최고 약물 농도는 결정질 GPI의 평형 농도의 2배이며, 종종 10배 이하일 수 있다. 이와 같이 GPI 농도가 증가됨에 따라, GPI의 상대적 생체이용성도 실질적으로 향상된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 한 계열의 중합체는 중성 비셀룰로스성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체의 예로는 하이드록실, 알킬아실옥시 및 환상 아미도의 치환기들을 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 반복 단위의 적어도 일부분을 가수분해되지 않은(비닐 아세테이트) 형태로 갖는 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 및 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체를 들 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 또다른 계열의 중합체는 이온성 비셀룰로스성 중합체이다. 이러한 중합체의 예로는 카복실산-작용화된 비닐 중합체, 예를 들어 카복실산-작용화된 폴리메타크릴레이트 및 카복실산-작용화된 폴리아크릴레이트 (예를 들어, 미국 매사츄세츠주 말덴 소재의 롬 테크 인코포레이티드(Rohm Tech Inc.)에서 제조된 유드라지츠(EUDRAGITS, 등록상표)); 아민-작용화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 및 카복실산-작용화된 전분, 예를 들어 전분 글리콜레이트를 들 수 있다.
양쪽친매성인 비셀룰로스성 중합체는 비교적 친수성이고 비교적 소수성인 단량체의 공중합체이다. 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체를 예로 들 수 있다. 이러한 공중합체의 상업적인 제품의 예로는 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체인 유드라지트를 들 수 있다.
바람직한 계열의 중합체는, 하나 이상의 에스테르-결합되고/되거나 에테르-결합된 치환기를 가지며 각 치환기에 대해 0.1 이상의 치환도를 갖는 이온성 및 중성의 셀룰로스성 중합체를 포함한다. 본원에 사용된 중합체 명명법에서, 에테르-결합된 치환기는 에테르 기에 결합된 잔기로서 "셀룰로스" 앞에 인용된다. 예를 들어, "에틸벤조산 셀룰로스"는 에톡시벤조산 치환기를 갖는다. 유사하게, 에스테르-결합된 치환기는 카복실레이트로서 "셀룰로스" 뒤에 인용된다. 예를 들어, "셀룰로스 프탈레이트"는 중합체에 에스테르-결합된 각각의 프탈레이트 잔기의 하나의 카복실산 및 다른 하나의 미반응 카복실산을 갖는다.
또한, "셀룰로스 아세테이트 프탈레이트"(CAP)와 같은 중합체 명칭은 셀룰로스성 중합체의 상당 부분의 하이드록실 기에 에스테르 결합을 통해 결합된 아세테이트 기 및 프탈레이트 기를 갖는 셀룰로스성 중합체 계열의 임의의 화합물을 지칭한다. 일반적으로, 각 치환기의 치환도는 중합체의 다른 조건이 충족되는 한, 0.1 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"란 셀룰로스 쇄상의 당류 반복 단위당 평균 3개의 하이드록실 기가 치환되어 있음을 지칭한다. 예를 들어, 셀룰로스 쇄상의 모든 하이드록실 기가 프탈레이트 치환된 경우, 프탈레이트 치환도는 3이다. 또한 각각의 중합체 계열내에는 중합체의 작용성을 크게 변화시키지 않는 추가적인 치환기들을 비교적 소량으로 포함하는 셀룰로스성 중합체 유형도 포함된다.
양쪽친매성 셀룰로스성 중합체는 셀룰로스성 중합체에서 각각의 당류 반복 단위상에 존재하는 3개의 하이드록실 치환기들중 임의의 치환기 또는 모든 치환기를 하나 이상의 비교적 소수성 치환기로 치환시킴으로써 제조될 수 있다. 소수성 치환기는 본질적으로, 충분히 높은 치환 수준 또는 치환도로 치환되는 경우, 셀룰로스성 중합체를 본질적으로 수불용성으로 만들 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 중합체의 친수성 영역은 치환되지 않은 하이드록실 기 자체가 비교적 친수성임에 따라 비교적 치환되지 않은 부분, 또는 친수성 치환기로 치환된 부분일 수 있다. 소수성 치환기의 예로는 에테르-결합된 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 또는 에스테르-결합된 알킬 기, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 에테르-결합되고/되거나 에스테르-결합된 아릴 기, 예를 들어 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트를 들 수 있다. 친수성 기로는 하이드록시 알킬 치환기(예를 들어, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필) 및 알킬 에테르 기(예를 들어, 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시)와 같은 에테르-결합되거나 에스테르-결합된 비이온성 기가 포함된다. 특히 바람직한 친수성 치환기는 카복실산, 티오카복실산, 치환된 페녹시 기, 아민, 포스페이트 또는 설포네이트와 같은 에테르-결합되거나 에스테르-결합된 이온성 기이다.
한 계열의 셀룰로스성 중합체는 중성 중합체를 포함하며, 이는 중합체가 수용액중에서 실질적으로 비이온성임을 의미한다. 이러한 중합체는 에테르-결합되거나 에스테르-결합된 비이온성 치환기를 포함한다. 에테르-결합된 비이온성 치환기의 예로는 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 하이드록시 알킬 기, 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등; 및 아릴 기, 예를 들어 페닐을 들 수 있다. 에스테르-결합된 비이온성 기의 예로는 알킬 기, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 아릴 기, 예를 들어 페닐레이트를 들 수 있다. 그러나, 아릴 기가 포함되는 경우, 중합체는 중합체가 1 내지 8의 생리학적으로 적절한 임의의 pH에서 적어도 일부 수용해도를 갖도록 충분량의 친수성 치환기를 포함할 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 중합체로서 사용될 수 있는 비이온성 중합체의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스를 들 수 있다.
중성 셀룰로스성 중합체의 바람직한 군은 양쪽친매성인 중합체이다. 이러한 중합체의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트를 들 수 있으며, 이때 치환되지 않은 하이드록실 또는 하이드록시프로필 치환기에 비해 비교적 많은 수의 메틸 또는 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로스성 반복 단위는 중합체상의 다른 반복 단위에 비해 소수성 영역을 구성한다.
바람직한 계열의 셀룰로스성 중합체는, 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온가능하며 에테르-결합되거나 에스테르-결합될 수 있는 하나 이상의 이온성 치환기를 포함하는 중합체를 포함한다. 에테르-결합된 이온성 치환기의 예로는 카복실산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 알콕시벤조산(예를 들어, 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산), 알콕시프탈산의 다양한 이성질체(예를 들어, 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산), 알콕시니코틴산의 다양한 이성질체(예를 들어, 에톡시니코틴산), 및 피콜린산의 다양한 이성질체(예를 들어, 에톡시피콜린산) 등; 티오카복실산, 예를 들어 티오아세트산; 치환된 페녹시 기, 예를 들어 하이드록시페녹시 등; 아민, 예를 들어 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시 등; 포스페이트, 예를 들어 포스페이트 에톡시; 및 설포네이트, 예를 들어 설포네이트 에톡시를 들 수 있다. 에스테르-결합된 이온성 치환기의 예로는 카복실산, 예를 들어 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트 및 피리딘디카복실산의 다양한 이성질체 등; 티오카복실산, 예를 들어 티오숙시네이트; 치환된 페녹시 기, 예를 들어 아미노 살리실산; 아민, 예를 들어 중성 또는 합성 아미노산(예를 들어, 알라닌 또는 페닐알라닌); 포스페이트, 예를 들어 아세틸 포스페이트; 및 설포네이트, 예를 들어 아세틸 설포네이트를 들 수 있다. 방향족-치환된 중합체가 또한 필수적인 수용해도를 갖기 위해서는, 하이드록시프로필 또는 카복실산 작용기와 같은 충분한 친수성 기가 중합체에 결합되어 중합체를 적어도 임의의 이온성 기가 이온화되는 pH에서 수용성으로 만드는 것이 또한 바람직하다. 일부 경우에, 방향족 기, 예를 들어 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기는 그 자체로 이온성일 수 있다.
생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 이온성 셀룰로스성 중합체의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 들 수 있다.
친수성 및 소수성 영역을 갖는 양쪽친매성 정의를 충족시키는 셀룰로스성 중합체의 예로는 하나 이상의 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로스 반복 단위가 아세테이트 치환기를 갖지 않거나 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기를 갖는 중합체에 비해 소수성인 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트와 같은 중합체를 들 수 있다.
셀룰로스성 이온성 중합체의 특히 바람직한 아군은 카복실산 작용성 방향족 치환기 및 알킬레이트 치환기를 둘다 가져 양쪽친매성인 중합체이다. 이러한 중합체의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 들 수 있다.
셀룰로스성 이온성 중합체의 또다른 특히 바람직한 아군은 비방향족 카복실레이트 치환기를 갖는 것이다. 이러한 중합체의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트 및 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 들 수 있다.
특히 바람직한 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트이다. 가장 바람직한 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트이다.
특정한 중합체가 본 발명의 혼합물에서 사용하기에 적합한 것으로 논의되었지만, 이러한 중합체의 블렌드도 또한 적합할 수 있다. 따라서, "중합체"란 용어는 단일 부류의 중합체 이외에 중합체의 블렌드도 포함하고자 한다.
특히 사용 전 장기간 동안 보관시에도 최상의 작용성을 수득하기 위해서는, GPI가 가능한 비결정질 상태로 남아있는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 비결정질 GPI 물질의 유리 전이 온도(Tg)가 조성물의 보관 온도보다 실질적으로 더 높은경우에 장기간 보관시에도 GPI가 가장 많이 비결정질 상태로 남아있음을 발견하였다. 특히, 비결정질 상태의 GPI의 Tg는 40℃ 이상, 바람직하게는 60℃보다 높은 것이 바람직하다. 조성물이 농도-증강 중합체중의 GPI의 실질적으로 비결정질인 고체 분산물이고, GPI 자체는 비교적 낮은 Tg(약 70℃ 이하)를 갖는 본 발명의 양태에서는, 농도-증강 중합체가 40℃ 이상, 바람직하게는 70℃ 이상 및 더욱 바람직하게는 100℃보다 높은 Tg를 갖는 것이 바람직하다. 높은 Tg를 갖는 중합체의 예로는 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT 및 기타 알킬레이트 또는 방향족 치환기를 갖거나 알킬레이트 및 방향족 치환기를 둘다 갖는 셀룰로스성 중합체를 들 수 있다.
또한, 상기 나열한 바람직한 중합체, 즉 양쪽친매성 셀룰로스성 중합체는 본 발명의 다른 중합체에 비해 더 큰 농도-증강 특성을 갖는 경향이 있다. 특정한 GPI에 대해, 최상의 농도-증강 특성을 갖는 양쪽친매성 셀룰로스성 중합체는 다양할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 일반적으로 이온성 치환기를 갖는 중합체가 최상으로 작용하는 경향이 있음을 발견하였다. 이러한 중합체를 포함하는 조성물을 시험관내 시험한 결과, 본 발명의 다른 중합체를 포함하는 조성물보다 더 높은 MDC 및 AUC 수치를 갖는 경향이 나타났다. 이러한 조성물은 종종 대조군 조성물보다 4배 더 높고 일부 경우에서는 8배 더 높은 MDC 및 AUC 수치를 갖는다.
본 발명의 조성물의 제조
본 발명의 조성물은 GPI와 농도-증강 중합체의 물리적 혼합물 또는 GPI와 농도-증강 중합체의 분산물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 적어도 대부분(적어도 60%)의 GPI가 비결정질 상태이도록 형성된다. 조성물이 비결정질 GPI 및 중합체의 물리적 혼합물인 경우에 비결정질 GPI는 공지된 여러 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 비결정질 형태의 GPI는 (1) GPI 약물을 융해시킨 후 급속 냉각시키거나(예: 융해-응고 방법); (2) 용매중에서 약물을 용해시킨 후 침전 또는 증발시키거나(예: 분무-건조, 분무-피복 방법); 또는 (3) 약물을 기계적으로 가공함으로써(예: 압출, 볼(ball) 분쇄 방법) 제조될 수 있다. 열(융해 방법의 경우), 용매 및 기계적 힘의 다양한 조합을 이용하여 비결정질 GPI를 생성시킬 수 있다.
GPI 및 농도-증강 중합체의 분산물은 적어도 대부분(적어도 60%)의 GPI가 비결정질 상태이도록 하는 임의의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 기계적 가공의 실례로는 분쇄 및 압출이 포함되고, 융해 방법으로는 고온 융합, 용매 변형 융합 및 융해-응고 방법이 포함되며, 용매 방법으로는 비-용매 침전, 분무-피복 및 분무-건조 방법이 포함된다. 본 발명의 분산물은 이들 방법중 어느 방법에 의해서도 제조될 수 있지만, 일반적으로 상기 분산물은 GPI가 실질적으로 비결정질이고 중합체 전체에 실질적으로 균질하게 분포되도록 중합체내에 분산되는 경우에 최대의 생체이용성 및 안정성을 갖는다. 일부의 경우에는 이들 방법중 어느 방법에 의해서도 이러한 실질적으로 비결정질이고 실질적으로 균질한 분산물이 제조될 수 있지만, 바람직하게는 이러한 분산물은 통상적인 용매중에서 GPI 및 하나 이상의 중합체를 용해시키는 단계로 구성되는 "용매 가공법"에 의해 형성됨이 확인되었다. 본원에서 "통상적인"은 화합물의 혼합물일 수 있는 용매가 약물 및 중합체를 동시에 용해시킴을 의미한다. GPI 및 중합체가 둘다 용해된 후, 용매는 증발에 의해또는 비-용매와의 혼합에 의해 신속히 제거된다. 이 방법의 실례로는 분무-건조, 분무-피복(팬(pan)-피복, 유동층-피복 등), 및 CO2, 물 또는 일부 다른 비-용매와 중합체 및 약물 용액의 신속한 혼합에 의한 침전이 있다. 바람직하게는 용매를 제거함으로써 실질적으로 균질한 고체 분산물이 생성된다. 전술한 바와 같이, 이러한 실질적으로 균질한 분산물중에서 GPI는 중합체 전체에 가능한 한 균질하게 분산되며 중합체중에 분산된 GPI의 고용체로서 간주될 수 있다. 생성된 분산물이 중합체중의 GPI의 고용체인 경우에, 이 분산물은 열역학적으로 안정하거나(이것은 중합체중의 GPI의 농도가 평형값 이하임을 의미한다), 또는 분산물 중합체중의 GPI 농도가 평형값을 초과하는 과포화 고용체로 간주될 수 있다.
용매는 분무-건조 방법으로 제거될 수 있다. 용어 "분무-건조"는 통상적으로 사용되며 광의로는 액체 혼합물을 작은 소적(droplet)으로 나눔(세분화) 및 소적으로부터 용매를 증발시키는 강한 구동력이 있는 용기(분무-건조 장치) 내에서 액체 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거함을 포함하는 방법을 지칭한다. 용매 증발을 위한 강한 구동력은 일반적으로 분무-건조 장치 내의 용매의 분압을 소적 건조 온도에서의 용매의 증기압 미만으로 유지시킴으로써 제공된다. 이것은 (1) 분무-건조 장치 내의 압력을 부분 진공(예: 0.01 내지 0.50기압)으로 유지시키거나, (2) 액체 소적을 따뜻한 건조 기체와 혼합하거나, 또는 (3) 이들 두 방법 모두를 이용하여 달성될 수 있다. 또한, 분무 용액을 가열함으로써 용매의 증발에 요구되는 열의 적어도 일부를 공급할 수 있다.
분무-건조에 적합한 용매는 GPI 및 중합체가 모두 가용성인 임의의 유기 화합물일 수 있다. 바람직하게는 용매는 또한 150℃ 이하의 비점을 갖는 휘발성 물질일 수 있다. 또한 용매는 상대적으로 낮은 독성을 가지며 국제평준화위원회(International committee on Harmonization(ICH)) 안내지침에 따라 허용되는 수준까지 분산물으로부터 제거되어야 한다. 이 수준까지 용매를 제거하려면 분무-건조 또는 분무-피복후 트레이(tray)-건조 같은 공정 단계가 필요할 수 있다. 바람직한 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올 같은 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤 같은 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트 같은 에스테르; 및 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄 같은 기타 다양한 용매가 포함된다. 또한 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸설폭사이드 같은 저휘발성 용매도 사용할 수 있다. 또한 50% 메탄올 및 50% 아세톤 같은 용매의 혼합물, 및 물과의 혼합물도 중합체 및 GPI가 충분히 가용성이어서 분무-건조 공정을 실시할 수 있다면 사용될 수 있다. 일반적으로, 비-수성 용매는 바람직하게는 약 40 중량% 미만의 물을 포함하는 용매를 의미한다. 그러나, 일부 GPI의 경우에는 아세톤 같은 용매에 소량의 물, 전형적으로는 약 5 내지 약 35 중량%의 물을 첨가할 때 물이 존재하지 않는 경우에 비하여 용매중에 GPI의 용해도가 실제로 증가함이 확인되었다. 이러한 경우에 또는 중합체 용해도를 증가시키기 위하여 심지어 물의 첨가가 바람직할 수 있다.
일반적으로, 건조 기체의 온도 및 유속은, 중합체/약물 용액의 소적이 본질적으로 고체가 되도록 분무-건조 장치의 벽에 도달할 때까지 충분히 건조되어 미세 분말로 되지만 소적이 장치의 벽에 고착되지는 않도록 선택된다. 이러한 건조 수준을 달성하기 위한 실제 시간은 소적의 크기에 따라 다르다. 일반적으로 소적의 크기는 직경 1 내지 500㎛이고, 더욱 전형적으로는 5 내지 100㎛ 범위이다. 소적의 표면 대 부피 비율을 높게 하고 용매의 증발을 위한 구동력을 크게 함으로써 실제 건조 시간을 수초 이하로 할 수 있으며, 더욱 전형적으로는 0.1초 미만으로 할 수 있다. 이러한 급속 건조는 약물-풍부 및 중합체-풍부 상들로 분리되는 대신 입자가 균일하고 균질한 분산물을 유지하는데 종종 중요하다. 고화 시간은 100초 미만, 바람직하게는 수초 미만, 더욱 바람직하게는 1초 미만이어야 한다. 일반적으로 이러한 급속한 GPI/중합체 용액의 고화를 달성하기 위해서는 분무-건조 공정중 형성된 소적의 크기가 직경 100㎛ 미만, 바람직하게는 직경 50㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 직경 25㎛ 미만이어야 한다. 이와 같이 형성된 고체 입자는 일반적으로 직경 100㎛ 미만, 바람직하게는 직경 50㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 직경 25㎛ 미만이다. 전형적으로는 상기 입자는 직경 1 내지 20㎛이다.
고화된 후, 고체 분말은 전형적으로 분무-건조실에 약 5 내지 60초 동안 정치되어 고체 분말로부터 용매를 추가로 증발시킨다. 건조기를 빠져나올 때 고체 분산물의 최종 용매 함량은 낮아야 하는데, 이는 용매 함량이 낮아야 분산물중의 GPI 분자의 이동성이 감소되어 안정성이 개선되기 때문이다. 일반적으로, 분무-건조실을 나올 때 분산물중의 용매 함량은 10 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만이어야 한다. 일부 경우에는 분산물에 부정적인 영향을 미치지 않는 한, 분무-건조실내로 용매 또는 중합체의 용액 또는 다른 부형제를 분무하여 과립을 제조하는 것이 바람직할 수 있다.
분무-건조 방법 및 분무-건조 장치는 문헌[Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pages 20-54 to 20-57]에 일반적으로 기술되어 있다. 분무-건조 방법 및 장치에 대한 더 상세한 설명은 문헌[Marshall, "Atomization and Spay-Drying", 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에 고찰되어 있다.
본 발명의 조성물이 단순한 물리적 혼합물인 경우에 이 조성물은 약물 또는 약물 혼합물을 중합체와 건식-혼합 또는 습식-혼합하여 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 혼합 방법으로는 습식-과립화 방법 및 피복 방법 뿐만 아니라 물리적 가공 방법이 포함된다. 약물 및 중합체를 분자상 분산물로 실질적으로 전환시키는 방법을 비롯한 임의의 통상의 혼합 방법을 사용할 수 있다.
예를 들면, 혼합 방법으로는 대류 혼합, 전단 혼합 또는 확산 혼합이 포함된다. 대류 혼합은 블레이드(blade) 또는 패들(paddle)의 수단에 의해, 회전 축 또는 분말층의 반전에 의해 비교적 큰 물질 덩어리를 분말층의 한 부분으로부터 다른 부분으로 이동시킴을 포함한다. 전단 혼합은 혼합되는 물질에 활주면(slip plane) 이 형성되는 경우에 수행된다. 확산 혼합은 단일 입자에 의한 위치 변환을 포함한다. 이들 혼합 방법은 회분식 장치 또는 연속식 장치를 이용하여 수행될 수 있다. 회전통(tumbling) 혼합기(예: 쌍각(twin-shell) 혼합기)가 회분식 방법에 통상적으로 사용되는 장치이다. 연속식 혼합은 조성물의 균일도를 개선시키는데 이용될 수 있다.
또한 분쇄를 이용하여 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다. 분쇄는 고체의 입경을 감소시키는 기계적 방법(세분)이다. 분쇄 장치의 가장 통상적인 유형은 회전식 절단기, 해머(hammer), 롤러(roller) 및 유체에너지 분쇄기(fluid energy mill)이다. 이들 장치는 약물 형태의 성분들의 특성(예: 연질, 마모성 또는 파쇄성)에 따라 선택된다. 이들 방법중 몇 가지의 경우에 성분들의 특성(예: 용매중의 약물 용해도)에 따라서 습식-분쇄 또는 건식-분쇄 기법을 선택할 수 있다. 공급 물질이 이종인 경우에 분쇄 방법은 동시에 혼합 방법으로서의 기능을 할 수도 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 통상적인 혼합 및 분쇄 방법이 문헌[Lachman, 등, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3d Ed. 1986)]에 더욱 상세히 논의되어 있다. 본 발명의 조성물의 성분들은 또한 건식-과립화 또는 습식-과립화 방법에 의해 혼합될 수 있다.
전술한 물리적 혼합 방법 외에, 본 발명의 조성물은 사용 환경에 GPI 및 농도-증강 중합체를 둘다 전달하는 목적을 달성하는 임의의 장치 또는 장치들의 집합을 구성할 수 있다. 따라서, 동물에게 경구 투여 하는 경우에, 투여 형태는 1층 이상이 비결정질 GPI를 포함하고 1층 이상이 중합체를 포함하는 적층 정제를 구성할 수 있다. 또 다르게는, 투여 형태는 정제 핵(core)이 GPI를 포함하고 피복물이 농도-증강 중합체를 포함하는 피복 정제일 수 있다. 또한, GPI 및 중합체는, 이 둘이 사용 환경에 접촉할 수 있도록 하는 방식으로 투여되는 한, 심지어 정제 및비드와 같은 여러 투여 형태로 존재할 수 있으며, 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. GPI 및 중합체가 별도로 투여되는 경우에는 일반적으로 GPI보다 중합체를 먼저 전달하는 것이 바람직하다.
본 발명의 혼합물에 존재하는 GPI의 양에 대한 농도-증강 중합체의 양은 GPI 및 중합체에 따라 다르며, 0.01 내지 약 4의 GPI 대 중합체 중량비(예: 1 내지 80 중량%의 GPI)로 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우는 GPI 대 중합체의 중량비가 약 0.05(4.8 중량%의 GPI)보다 크고 약 2.5(71 중량%의 GPI)보다 작은 경우가 바람직하다. 종종 관찰되는 GPI 농도 또는 상대적 생체이용성은 GPI 대 중합체 중량비가 약 1(50 중량%의 GPI)의 값으로부터 약 0.11(10 중량%의 GPI)의 값으로 감소됨에 따라 증가된다. 만족스러운 결과를 제공하는 최대 GPI:중합체 중량비는 GPI의 종류에 따라 다르며, 시험관내 용해 시험 및/또는 생체내 생체이용성 시험에서 최적으로 결정된다. 유의할 점은 농도-증강 중합체의 최적량이 보통 결합제 또는 피복물 같은 다른 용도를 위하여 투여 형태에 통상적으로 포함되는 중합체의 양보다 실질적으로 더 많고 종종 훨씬 더 많다는 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물이 전술한 시험관내 MDC 및 AUC 기준 및 생체내 생체이용성 기준을 만족시키도록 충분한 양의 농도-증강 중합체가 본 발명의 조성물에 포함되도록 하는 것이 바람직하다.
일반적으로, GPI 농도 또는 GPI의 상대적 생체이용성을 극대화시키기 위해서는 GPI 대 중합체 중량비가 낮은 것이 바람직하다. 낮은 GPI 대 중합체 중량비에서는 용액중에 이용할 수 있는 중합체가 충분하여 용액으로부터 GPI의 침전 또는결정화를 확실히 저해할 수 있고, 따라서 평균 GPI 농도가 훨씬 더 높다. 높은 GPI 대 중합체 중량비에서는, 용액중의 중합체의 양이 충분치 않아서 GPI의 침전 또는 결정화가 쉽게 일어날 수 있다. 게다가, 투여 형태에서 사용될 수 있는 농도-증강 중합체의 양은 종종 투여 형태의 총질량 요구량에 의해 제한된다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하는 것이 요망되는 경우에 낮은 GPI 대 중합체 중량비에서는 약물 및 중합체의 총질량이 단일 정제 또는 캡슐내에서 목적하는 투여량을 전달하기에는 과도하게 클 수 있다. 따라서, 사용 환경에 용이하게 전달될 수 있도록 충분히 작은 투여 형태에서 충분한 GPI 투여량을 제공하기 위해 GPI 대 중합체 중량비를 특정 투여 형태에서의 최적값 미만으로 사용하는 것이 종종 필수적이다.
부형제 및 투여 형태
본 발명의 조성물에 존재하는 핵심 성분은 간단하게는 전달될 GPI 및 농도-증강 중합체(들)이지만, 조성물중에 다른 부형제가 포함되는 것이 유용할 수 있다. 이들 부형제는 정제, 캡슐, 현탁액, 현탁액용 분말, 크림, 경피 패치(patch), 저장기(depot) 등으로 제형화하기 위하여 GPI/중합체 혼합물과 함께 사용될 수 있다. 비결정질 GPI 및 중합체는 본질적으로 GPI를 실질적으로 변형시키지 않는 임의의 방식으로 다양한 투여 형태 성분들에 첨가될 수 있다. 또한, 전술한 바와 같이 GPI 및 중합체는 부형제와 별도로 혼합되어 다른 비드, 층, 피복물 또는 핵을 형성하거나, 또는 별도 투여 형태를 형성할 수 있다.
매우 유용한 종류의 부형제중 한 가지는 계면활성제이다. 적합한 계면활성제로는 지방산과 알킬 설포네이트; 시판되는 계면활성제로서 벤즈알코늄 클로라이드(미국 뉴저지주 페어론 소재의 론자 인코포레이티드(Lonza, Inc.)에서 시판하는 하이아민(HYAMINE(등록상표)) 1622), 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 말린크로트 스펙 케미칼스(Mallinckrodt Spec. Chem.)에서 시판하는 도쿠세이트 나트륨(DOCUSATE SODIUM(등록상표))), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 아이씨아이 아메리카스 인코포레이티드(ICI Americas Inc.)에서 시판하는 트윈(TWEEN(등록상표))), 미국 뉴저지주 패터슨 소재의 리포켐 인코포레이티드(Lipochem Inc.)에서 시판하는 리포소르브(LIPOSORB(등록상표)) P-20, 미국 위스콘신주 자네스빌 소재의 아비텍 코포레이션(Abitec Corp.)에서 시판하는 카프물(CAPMUL(등록상표)) POE-0; 및 천연 계면활성제로서 타우로콜산나트륨, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴 및 기타 인지질, 및 모노글리세라이드 및 디글리세라이드가 포함된다. 이러한 물질은 유리하게는 습윤화를 촉진시켜 용해 속도를 증가시킴으로써 최고 용해 농도를 증가시키고, 또한 착체화, 포집 착체의 형성, 마이셀의 형성, 또는 결정질 또는 비결정질 고체 약물의 표면에 대한 흡착과 같은 기작에 의해 용해된 약물과 상호작용함으로써 약물의 결정화 또는 침전을 저해하기 위해 사용된다. 이러한 계면활성제는 조성물의 5 중량% 이하로 포함될 수 있다.
산, 염기 또는 완충액 같은 pH 조절제의 첨가도 또한 조성물의 용해를 지연시키거나(예: 농도-증강 중합체가 음이온성인 경우에 시트르산 또는 숙신산 같은 산), 또 다르게는 조성물의 용해 속도를 증가시키는데(예: 중합체가 음이온인 경우에 아세트산나트륨 또는 아민 같은 염기) 유익할 수 있다.
통상적인 매트릭스(matrix) 물질, 착화제, 가용화제, 충진제, 붕해제 또는 결합제도 조성물 자체의 일부로서 첨가되거나, 습식 또는 기계식 또는 다른 수단을 통한 과립화에 의해 첨가될 수 있다. 이들 물질은 조성물의 90 중량% 이하로 포함될 수 있다.
매트릭스 물질, 충진제 또는 희석제의 예로는 락토스, 만니톨, 자일리톨, 미세결정질 셀룰로스, 이인산칼슘 및 전분이 포함된다.
붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산나트륨, 카복시 메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨이 포함된다.
결합제의 예로는 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 검, 예를 들어 구아검 및 트래거캔쓰검이 포함된다.
윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘이 포함된다.
당해 분야에 널리 알려진 부형제를 포함하는 기타 통상적인 부형제를 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 일반적으로, 안료, 윤활제, 향미제 등의 부형제를 통상적인 목적으로 조성물의 특성에 부정적인 영향을 미치지 않는 전형적인 양으로 사용할 수 있다. 이들 부형제는 조성물을 정제, 캡슐, 현탁액, 현탁액용 분말, 크림, 경피 패치 등으로 제형화하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 GPI의 투여를 위한 다양한 투여 형태로 사용될 수 있다. 투여 형태의 실례로는 건조한 형태로, 또는 물 또는 기타 액체를 첨가하여 재구성하여 페이스트(paste), 슬러리(slurry), 현탁액 또는 용액으로 만들어 경구로 복용할 수 있는 분말 또는 과립; 정제; 캡슐; 다중입자; 및 환제가 있다. 다양한 첨가제를 본 발명의 조성물과 함께 혼합, 마쇄 또는 과립화하여 상기 투여 형태에 적합한 물질을 형성할 수 있다.
본 발명의 조성물은 액체 비히클(vehicle)중의 입자의 현탁액으로서 전달될 수 있도록 다양한 형태로서 제형화될 수 있다. 이러한 현탁액은 제조시 액체 또는 페이스트로서 제형화되거나, 또는 나중에 그러나 경구 투여전에 액체, 전형적으로 물을 첨가하여 재구성되는 건조 분말로서 제형화될 수 있다. 현탁액으로 구성되는 이러한 분말은 종종 샤세(sachet) 또는 구성용 경구 분말(OPC) 제형으로 불린다. 이러한 투여 형태는 임의의 공지의 방법으로 제형화되고 재구성될 수 있다. 가장 간단한 방법은 투여 형태를, 간단히 물을 첨가하고 진탕시킴으로써 재구성되는 건조 분말로 제형화하는 것이다. 또 다르게는, 투여 형태를, 혼합하고 진탕시켜 경구 현탁액을 형성할 수 있는 액제 및 건조 분말로 제형화할 수 있다. 또 다른 실시태양으로서 투여 형태를 2가지 분말로 제형화할 수 있는데, 이러한 제형은 먼저 첫 번째 분말에 물을 가하여 용액을 형성하고 그 용액에 두 번째 분말을 진탕시키면서 혼합하여 현탁액을 형성함으로써 재구성된다.
일반적으로, GPI의 분산물 또는 비결정질 형태의 GPI를 장기간 보관하기 위하여 건조 상태로 제형화하는 것이 GPI의 화학적 그리고 물리적 안정성을 증진시키므로 바람직하다. 다양한 부형제 및 첨가제를 본 발명의 조성물과 혼합하여 투여 형태를 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 성분들을 일부 또는 전부 첨가하는 것이 바람직할 수 있다: 설파이트(산화방지제), 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올 또는 벤조산나트륨 같은 보존제; 잔탄검, 전분, 구아검, 알긴산나트륨, 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 실리카겔, 규산알루미늄, 규산마그네슘 또는 이산화티탄 같은 현탁제 또는 증점제; 산화규소 또는 락토스 같은 항점결제 또는 충진제; 천연 또는 인공 향미료 같은 향미제; 수크로스, 락토스 또는 소르비톨 같은 당, 및 아스파탐 또는 사카린 같은 인공 감미료 같은 감미제; 다양한 등급의 폴리소르베이트, 도쿠세이트 나트륨 또는 라우릴 황산나트륨 같은 습윤제 또는 계면활성제; 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 가용화제; FD 및 C 레드(Red) 제 3 번 또는 FD 및 C 블루(Blue) 제 1 번 같은 착색제; 및 카복실산(시트르산, 아스코르브산, 락트산 및 숙신산 포함), 카복실산의 다양한 염, 아미노산(예: 글리신 또는 알라닌), 다양한 인산염, 황산염 및 탄산염(예: 인산삼나트륨, 중탄산나트륨 또는 중황산칼륨), 및 염기(예: 아미노 글루코스 또는 트리에탄올 아민)와 같은 pH 조절제 및 완충제.
이러한 제형에 바람직한 첨가제는 사용 환경에서 GPI의 농도를 증가시킴은 물론 점증제 또는 현탁제로서 작용할 수 있고 또한 용액으로부터의 GPI의 침전 또는 결정화를 방지 또는 지연시킬 수 있는 추가의 농도-증강 중합체이다. 이러한 바람직한 첨가제로는 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스가 있다. 특히, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카복시메틸 셀룰로스 같은 카복실산 작용성 중합체의 염이 이러한 관점에서 유용하다. 이러한 중합체는 염 형태로서 첨가되거나, 또는 이러한 염 형태가 인산삼나트륨 같은 염기 및 중합체의 산 형태를 첨가하여 재구성하는 중에 동일반응계내에서 형성될 수 있다.
일부 경우에, 전체적인 투여 형태 또는 투여 형태를 구성하는 입자, 과립 또는 비드는 투여 형태가 위를 벗어날 때까지 용해를 방지 또는 지연시키는 장용성 중합체로 피복되는 경우에 더 우수한 작용성을 나타낼 수 있다. 장용성 피복 물질의 실례로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 카복실산-작용화된 폴리메타크릴레이트 및 카복실산-작용화된 폴리아크릴레이트가 포함된다.
본 발명의 조성물은 제어-방출성 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태의 하나에서, GPI 및 중합체의 조성물은 분해성 중합체성 매트릭스 장치 내로 혼입된다. 분해성 매트릭스는 순수한 물에서 분해성, 팽윤성 또는 용해성이거나, 또는 분해 또는 용해를 일으키기에 충분하게 중합체성 매트릭스를 이온화시키는데 산 또는 염기가 필요한 관점에서 수성-분해성 또는 수-팽윤성 또는 수성-가용성인 것을 의미한다. 수성 사용 환경에 접촉할 때 분해성 중합체성 매트릭스는 물을 흡수하여 GPI 및 중합체의 혼합물을 포획한 수성-팽윤성 겔 또는 "매트릭스"를 형성한다. 수성-팽윤성 매트릭스는 사용 환경중에서 점차 분해되거나, 팽윤되거나, 붕해되거나 또는 용해되어 사용 환경으로의 약물 혼합물의 방출을 제어한다. 이러한 투여 형태의 예가 1999년 2월 10일자로 출원된 미국 가출원 제 60/119,400 호에 기초한 우선권을 주장하는, 2000년 1월 31일자로 출원된 일반 양도되어 계류중인 미국 특허원 제 09/495,059 호에 개시되어 있으며, 그 개시내용이 본원에 참조로서인용된다.
또 다르게는, 본 발명의 조성물은 비-분해성 매트릭스 장치에 의해 투여되거나 그 안으로 혼입될 수 있다.
또 다르게는, 본 발명의 약물 혼합물은 피복된 삼투압 제어-방출성 투여 형태를 이용하여 전달될 수 있다. 이 투여 형태는 두 성분으로서 (a) 삼투제, GPI 및 농도-증강 중합체를 포함하는 핵; 및 (b) 이 핵을 둘러싸는 비-용해성 및 비-분해성 피복물을 가지며, 이 피복물은 핵의 일부 또는 전부의 압출에 의해 수성 사용 환경으로 약물이 방출되도록 수성 사용 환경으로부터 물이 핵으로 유입되는 것을 제어한다. GPI 및 농도-증강 중합체는 핵 전체에 균질하게 분포되거나, 또는 핵의 별도의 영역에서 부분적으로 또는 완전히 분리될 수 있다. 이 장치의 핵에 포함된 삼투제는 수성-팽윤성 친수성 중합체, 오스모젠(osmogen) 또는 오스마젠트(osmagent)일 수 있다. 피복물은 바람직하게는 중합체성 수성-투과성이고 적어도 하나의 전달 출입구를 갖는다. 이러한 투여 형태의 예가 1999년 2월 10일자로 출원된 미국 가출원 제 60/119,406 호에 기초한 우선권을 주장하는, 2000년 1월 31일자로 출원된 일반 양도되어 계류중인 미국 특허원 제 09/495,061 호에 더욱 상세히 개시되어 있으며, 그 관련 개시내용이 본원에 참조로서 인용된다.
또 다르게는, 본 발명의 약물 혼합물은 적어도 하기 3가지 성분을 갖는 피복된 수화겔(hydrogel) 제어-방출성 투여 형태를 통해 전달될 수 있다: (a) GPI를 포함하는 조성물, (b) 약물-포함 조성물 및 수-팽윤성 조성물에 의해 형성된 핵 내에 별도의 영역으로 존재하는 수-팽윤성 조성물 및 (c) 수-투과성 및 수-불용성이고이를 통하여 적어도 하나의 전달 출입구를 갖는, 상기 핵을 둘러싼 피복물. 사용시 핵이 피복물을 통하여 물을 흡수함에 따라, 수-팽윤성 조성물이 팽윤되고 핵내 압력이 증가되고 GPI-포함 조성물이 유동화된다. 피복물은 그대로 손상되지 않으므로 GPI-포함 조성물은 전달 출입구를 통하여 사용 환경으로 압출되어 나온다. 중합체는 별도의 투여 형태로서 전달되거나, GPI-포함 조성물에 포함되거나, 핵 내의 별도의 영역을 점유하는 별도의 조성물을 이루거나, 또는 투여 형태에 적용되는 피복물의 일부 또는 전부를 구성할 수 있다. 이러한 투여 형태의 예가 1999년 12월 23일자로 출원된 일반 양도되어 계류중인 미국 가출원 제 60/171,968 호에 더 상세히 개시되어 있으며, 그 관련 개시내용이 본원에 참조로서 인용된다.
또 다르게는, 조성물을 다중입자로서 투여할 수 있다. 다중입자는 일반적으로 입경이 직경 약 10㎛ 내지 약 2mm, 더욱 전형적으로는 직경 약 100㎛ 내지 1mm 범위를 가질 수 있는 다중입자들을 포함하는 투여 형태를 가리킨다. 이러한 다중입자는, 예를 들면 젤라틴 캡슐 또는 HPMCAS, HPMC 또는 전분 같은 수용성 중합체로 만든 캡슐과 같은 캡슐 내에 포장되거나, 또는 현탁액으로서 또는 액체중의 슬러리로서 투여될 수 있다. 이 다중입자는 비결정질 GPI의 형성에 대하여 전술한 바와 같이 습식 및 건식 과립화 방법 또는 융해-응고 방법 같은 임의의 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, GPI와, 수소화 식물유, 식물성 또는 합성 지방 같은 글리세라이드 또는 파라핀 같은 왁스를 블렌딩하고, 고체 또는 액체로서 융해-응고 공정에 공급한 후 냉각시켜 비결정질 GPI 및 부형제로 구성된 비드를 제조할 수 있다.
그다음, 이렇게 형성된 비드를 추가의 부형제의 존재 또는 부재하에 하나 이상의 농도-증강 중합체와 블렌딩하여 다중입자 투여 형태를 형성할 수 있다. 또 다르게는, HPMCAS 같은 고융점 농도-증강 중합체를, 고체 블렌드로서 융해-응고 공정에 공급된 GPI 및 지방 또는 왁스와 혼합하거나, 또는 GPI 및 지방 또는 왁스의 블렌드를 가열함으로써 GPI 및 지방 또는 왁스가 용융되어 용융된 GPI 및 지방 또는 왁스중의 농도-증강 중합체 입자의 슬러리가 형성되도록 할 수 있다. 생성된 물질은 지방 또는 왁스중의 비결정질 GPI 분산물과 그 안에 포획된 농도-증강 중합체 입자로 구성된 비드 또는 입자를 포함한다. 또 다르게는, 농도-증강 중합체중의 GPI의 분산물을 지방 또는 왁스와 혼합한 후, 용융된 지방 또는 왁스중의 분산물의 고체 또는 슬러리로서 융해-응고 공정에 공급할 수 있다. 이러한 가공은 고화된 지방 또는 왁스 매트릭스에 포획된 분산물의 입자로 구성된 입자 또는 비드를 생성시킨다.
유사한 다중입자 투여 형태를 본 발명의 다양한 조성물로 제조할 수 있으며, 이때 선택된 비드-형성 방법 또는 과립-형성 방법에 따라 적합한 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들면 압출/구형화 방법에 의해 과립을 형성하는 경우에, 가공을 보조하기 위해 분산물 또는 다른 조성물을, 예를 들면 미세결정질 셀룰로스 또는 기타 셀룰로스성 중합체와 혼합할 수 있다.
어떠한 경우든지, 생성된 입자는 그 자체로 다중입자 투여 형태를 구성하거나, 장용성 중합체 또는 수-팽윤성 또는 수-용해성 중합체 같은 다양한 필름-형성 물질로 피복되거나, 또는 환자에 대한 투여를 보조하기 위하여 기타 부형제 또는비히클과 혼합될 수 있다.
또 다르게는 본 발명의 조성물은 동시-투여될 수 있는데, 이는 GPI가 중합체와 별도로 그러나 동일한 전체 시간 틀 내에서 투여될 수 있음을 의미한다. 따라서, 비결정질 GPI는 예를 들면 그 자체의 투여 형태로서 별도의 투여 형태인 중합체와 거의 동시에 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우에, GPI 및 중합체는 둘다 사용 환경 내에 함께 존재하도록 일반적으로 60분 이내에 투여하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 15분 이내에 투여한다. 동시에 투여되지 않는 경우에, 바람직하게는 중합체를 비결정질 GPI보다 먼저 투여한다.
전술한 첨가제 또는 부형제 외에, 당해 분야에 숙련자에게 공지된 임의의 통상적인 물질 및 방법도 본 발명의 조성물을 사용하여 적합한 투여 형태를 제조하는데 유용할 수 있을 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 글루코스 내성 저하, 인슐린 저항증, 인슐린 의존성 당뇨병(1형) 및 인슐린 비의존성 당뇨병(2형)을 포함하는 당뇨병의 치료에 관한 것이다. 또한 당뇨병의 치료에는 신경병증, 신병증, 망막병증 또는 백내장 같은 당뇨성 합병증의 치료도 포함된다. 또한 본 발명의 조성물은 당뇨병의 예방 용도로 사용될 수 있다.
당뇨병은 당뇨병(1형 또는 2형), 인슐린 저항증, 글루코스 내성 저하, 또는 신경병증, 신병증, 망막병증 또는 백내장 같은 임의의 당뇨성 합병증을 갖고 있는 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물을 당뇨병을 치료하는데 사용되는 다른 약제와 함께 조합하여 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 방법도 포함된다.
당뇨병의 치료에 사용될 수 있는 대표적인 약물로는 인슐린 및 인슐린 유사체(예를 들어, LysPro 인슐린); GLP-1(7-37)(인슐리노트로핀) 및 GLP-1(7-36)-NH2; 설포닐우레아 및 유사체: 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리피자이드, 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메글리티나이드; 비구아나이드: 메트포민, 펜포민, 부포민; α2-길항제 및 이미다졸린: 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산; 다른 인슐린 분비촉진제: 리노글리라이드, A-4166; 글리타존: 시글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 트로글리타존, 다글리타존, 로시글리타존; PPAR-감마 작용제; 지방산 산화 저해제: 클로목시르, 에토목시르; α-글루코시다제 저해제: 아카보오스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보오스, MDL-25,637, 캐미글리보오스, MDL-73,945; β-작용제: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; 포스포디에스테라제 저해제: L-386,398; 지질-강하제: 벤플루오렉스; 비만방지제: 펜플루라민; 바나데이트 및 바나듐 착체(예: 나글리반(등록상표, Naglivan)) 및 퍼옥소바나듐 착체; 아밀린 길항제; 글루카곤 길항제; 글루코스신합성 저해제; 소마토스타틴 유사체 및 길항제; 항지질분해제: 니코틴산, 아시피목스, WAG 994가 포함된다. 이들 약물의 임의의 조합물도 상기 기술된 바와 같이 투여될 수 있다.
전술한 범주 및 화합물 외에, 본 발명의 조성물은 당뇨병, 인슐린 저항증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 당뇨성 망막병증, 백내장, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 죽상경화증 또는 조직 허혈증, 특히 심근 허혈증의 치료 또는 예방을 위해 갑상선호르몬유사 화합물, 알도스 환원효소 저해제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 나트륨-수소 교환체 유형 1(NHE-1) 저해제 또는 소르비톨 탈수소효소 저해제, 또는 이들의 조합물과 조합하여 투여될 수 있다.
일반적으로 갑상선 호르몬, 특히 생물학적으로 활성인 요오도타이로닌은 정상 발육 및 대사 항상성을 유지하는데 결정적인 역할을 하는 것으로 인정된다. 갑상선 호르몬은 콜레스테롤의 담즙산으로의 대사를 자극하고, 다른 호르몬에 대한 지방 세포의 지질분해성 반응을 증가시킨다. 미국 특허 제 4,766,121 호, 제 4,826,876 호, 제 4,910,305 호 및 제 5,061,798 호에는 소정의 갑상선 호르몬 유사체, 즉 3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]-타이로닌이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,284,971 호에는 소정의 갑상선호르몬유사 콜레스테롤 강하제, 즉 4-(3-사이클로헥실-4-하이드록시 또는 -메톡시 페닐설포닐)-3,5-디브로모-페닐아세트산 화합물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,401,772 호, 제 5,654,468 호 및 제 5,569,674 호에는 지질 강하제인 소정의 갑상선호르몬유사 화합물, 즉 헤테로아세트산 유도체가 개시되어 있다. 또한 당해 분야에 갑상선 호르몬의 소정의 옥삼산 유도체가 공지되어 있다. 예를 들면, 요꼬야마(N. Yokoyama) 등은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry,38(4): 695-707 (1995)]에 공개된 논문에서 천연적으로 발견되는 T3의 대사산물의 -CH2기를 -NH 기로 치환하여 -HNCOCO2H를 생성시킴을 기술하고 있다. 마찬가지로, 스틸(R. E. Steele) 등은 문헌[International Congressional Service (Atherosclerosis X), 1066: 321-324 (1995)]에 공개된 논문에서 그리고 스테판(Z. F. Stephan) 등은 문헌[Atherosclerosis,126: 53-63 (1996)]에 공개된 논문에서 지질-강하성 갑상선호르몬유사 작용제로서 유용하고 바람직하지 않은 심장 활성이 없는 소정의 옥삼산 유도체를 기술하고 있다.
전술한 갑상선호르몬유사 화합물 및 기타 갑상선호르몬유사 화합물의 각각은 당뇨병, 인슐린 저항증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 당뇨성 망막병증, 백내장, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 죽상경화증 또는 조직 허혈증의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 알도스 환원효소 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 알도스 환원효소 저해제는 당뇨성 신경병증 및 당뇨성 신병증과 같은 당뇨성 합병증으로부터 발생되는 증상을 예방하고 치료하는데 유용한 것으로 널리 공지된 계열의 화합물이다. 상기 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 주지되어 있고, 표준 생물학적 시험에 의해 용이하게 확인된다. 예를 들어, 알도스 환원효소 저해제인 조폴레스태트, 1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]-, 및 관련 화합물은 라슨(Larson) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,939,140 호에 기술되어 있다.
알도스 환원효소 저해제는 포유동물의 지질 수준을 낮추는데 사용되는 것으로 교시되어 있다(예를 들어, 칼라이-산파콘(Kallai-sanfacon)에게 허여된 미국 특허 제 4,492,706 호 및 유럽 특허원 공개공보 제 EP 0 310 931 A2 호(에틸 코포레이션(Ethyl Corporation))를 참조한다).
고잉(Going)에게 허여된 미국 특허 제 5,064,830 호에는 혈중 뇨산 수준을 낮추기 위한, 조폴레스태트를 비롯한 소정의 옥소프탈라지닐 아세트산 알도스 환원효소 저해제의 용도가 개시되어 있다.
일반 양도된 미국 특허 제 5,391,551 호에는 인간의 혈중 지질 수준을 낮추기 위한, 조폴레스태트를 비롯한 소정의 알도스 환원효소 저해제의 용도가 개시되어 있다. 상기 개시내용은 그 치료 용도가 혈전증, 동맥경화증, 심근 경색증 및 협심증과 같은 심혈관 장애를 포함하는 질환과 같이 혈액 중 증가된 트리글리세라이드 양에 의해 야기된 질환의 치료에서 유래함을 교시하고 있다. 바람직한 알도스 환원효소는 조폴레스태트로 알려진 1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]-이다.
알도스 환원효소 저해제라는 용어는 알도스 환원효소에 의해 촉매되는 글루코스의 소르비톨로의 생물학적 전환(bioconversion)을 저해하는 화합물을 지칭한다.
임의의 알도스 환원효소 저해제를 본 발명의 조성물과 조합하여 사용할 수 있다. 알도스 환원효소 저해는 표준 분석에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정된다(말론(J. Malone)의 문헌["Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control",Diabetes,29: 861-864 (1980)]). 다양한 알도스 환원효소 저해제가 본원에 기술되어 있지만, 당해 분야의 숙련자라면 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 다른 알도스 환원효소 저해제를 잘 이해할 것이다.
조직에서의 알도스 환원효소 저해제의 활성은 조직내 소르비톨을 낮추거나(즉, 소르비톨의 추가의 생성을 저해함으로써 결과적으로 알도스 환원효소를 차단함) 또는 조직내 프럭토스를 낮추는데(즉, 소르비톨의 생성을 저해함으로써 알도스 환원효소 및 결과적으로 프럭토스의 생성을 차단함) 필요한 알도스 환원효소 저해제의 양을 시험함으로써 측정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물, 조합물 및 방법에 유용한 알도스 환원효소 저해제의 예로는 하기 1 내지 19의 화합물을 들 수 있다:
1. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-4-옥소-1-프탈라진아세트산(포날레스태트, 미국 특허 제 4,251,528 호);
2. N-[[(5-트리플루오로메틸)-6-메톡시-1-나프탈레닐]티오옥소메틸]-N-메틸글리신(톨레스태트, 미국 특허 제 4,600,724 호);
3. 5-[(Z,E)-β-메틸신나밀리덴]-4-옥소-2-티옥소-3-티아졸리덴아세트산(에팔레스태트, 미국 특허 제 4,464,382 호, 제 4,791,126 호, 제 4,831,045 호);
4. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-퀴나졸린아세트산(제나레스태트, 미국 특허 제 4,734,419 호 및 제 4,883,800 호);
5. 2R,4R-6,7-디클로로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산(미국 특허 제 4,883,410 호);
6. 2R,4R-6,7-디클로로-6-플루오로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산(미국 특허 제 4,883,410 호);
7. 3,4-디하이드로-2,8-디이소프로필-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-아세트산(미국 특허 제 4,771,050 호);
8. 3,4-디하이드로-3-옥소-4-[(4,5,7-트리플루오로-2-벤조티아졸릴)메틸]-2H-1,4-벤조티아진-2-아세트산(SPR-210, 미국 특허 제 5,252,572 호);
9. N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-메틸-벤젠아세트아미드(ZD5522, 미국 특허 제 5,270,342 호 및 제 5,430,060 호);
10. (S)-6-플루오로스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2,5'-디온(소르비닐, 미국 특허 제 4,130,714 호);
11. d-2-메틸-6-플루오로-스피로(크로만-4',4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,540,704 호);
12. 2-플루오로-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,438,272 호);
13. 2,7-디-플루오로-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,436,745 호, 제 4,438,272 호);
14. 2,7-디-플루오로-5-메톡시-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 (미국 특허 제 4,436,745 호, 제 4,438,272 호);
15. 7-플루오로-스피로(5H-인데놀[1,2-b]피리딘-5,3'-피롤리딘)-2,5'-디온(미국 특허 제 4,436,745 호, 제 4,438,272 호);
16. d-시스-6'-클로로-2',3'-디하이드로-2'-메틸-스피로-(이미다졸리딘-4,4'-4'-H-피라노(2,3-b)피리딘)-2,5-디온(미국 특허 제 4,980,357 호);
17. 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6H)-퀴놀린]-2,5-디온-3'-클로로-7',8'-디하이드로-7'-메틸-(5'시스)(미국 특허 제 5,066,659 호);
18. (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로(크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2-카복스아미드(미국 특허 제 5,447,946 호); 및
19. 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로스피로[이소퀴놀린-4(1H)3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론(ARI-509, 미국 특허 제 5,037,831 호).
다른 알도스 환원효소 저해제는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구체를 포함한다:
상기 식에서,
Z는 O 또는 S이고;
R1은 하이드록시 기, 또는 생체내에서 제거되어 R1이 OH인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 기이고;
X 및 Y는 각각 동일하거나 다르고, 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로 구성된 군에서 선택된다.
알도스 환원효소 저해제의 상기 군내의 바람직한 하부군은 상기 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 및 17, 및 하기 20 내지 29의 화학식 Ia의 화합물이다:
20. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소프탈라진-1-일-아세트산 [R1=하이드록시, X=F, Y=H];
21. 3-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시, X=Y=F];
22. 3-(5-클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시, X=Cl, Y=H];
23. 3-(5,7-디클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시, X=Y=Cl];
24. 3,4-디하이드로-4-옥소-3-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일메틸)프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시, X=CF3, Y=H];
25. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-4-옥소프탈라진-1-일-아세트산 [R1=하이드록시, X=F, Y=H];
26. 3-(5,7-디플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시, X=Y=F];
27. 3-(5-클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시, X=Cl, Y=H];
28. 3-(5,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시, X=Y=Cl]; 및
29. 조폴레스태트, 즉 1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- [R1=하이드록시, X=트리플루오로메틸, Y=H].
화합물 20 내지 23 및 29에 있어서, Z는 S이다. 화합물 24 내지 28에 있어서, Z는 O이다.
상기 하부군 중에서, 화합물 20 내지 29가 보다 바람직하고, 화합물 29가 특히 바람직하다. 화학식 Ia의 알도스 환원효소 저해제의 제조 방법은 국제 특허원 공개공보 제 WO 99/26659 호에서 찾아볼 수 있다.
전술된 알도스 환원효소 저해제 및 다른 알도스 환원효소 저해제 각각은 당뇨병, 인슐린 저항증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 당뇨성 망막병증, 백내장, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 죽상경화증 또는 조직 허혈증의 치료를 위해 본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 글르코코르티코이드 수용체 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체(GR)는 작용제에 의해 자극을 받을 때까지 불활성 상태로 세포질에 있는 글루코코르티코이드 반응 세포에 존재한다. 자극을 받으면 글루코코르티코이드 수용체는 세포 핵으로 전좌되고, 여기서 DNA 및/또는 단백질(들)과 특이적으로 상호작용하여 글루코코르티코이드 반응 방식으로 전사를 조절한다. 글루코코르티코이드 수용체와 상호작용하는 단백질의 두가지 예로는 전사 인자인 API 및 NFκ-β가 있다. 상기 상호작용에 의해 API 및 NFκ-β-매개된 전사가 저해되며, 따라서 내인적으로 투여된 글루코코르티코이드의 소염 활성에 기여하는 것으로 여겨진다. 또한, 글루코코르티코이드는 핵 전사와 무관하게 생리적인 효과를 나타낼 수 있다. 생리학적으로 관련된 글로코코르티코이드 수용체 작용제는 코르티솔 및 코르티코스테론을 포함한다. 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니실론을 포함하여 수많은 합성 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 존재한다. 정의와 같이, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 수용체와 결합함으로써, 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 GR에 결합하여 전사를 비롯한 GR이 매개된 사건의 발생을 막는다. RU486은 비-선택적 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 예이다. GR 길항제는 체내에 존재하는 글루코코르티코이드의 과다 또는 부족과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이와 같이, GR 길항제는 다음과 같은 질병을 치료하는데 사용될 수 있다: 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, 증후군 X, 우울증, 불안증, 녹내장, 인간 면역결핍증 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍증(AIDS), 신경변성(예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's Disease) 및 파킨슨병(Parkinson's Disease)), 인지력 개선, 쿠싱(Cushing) 증후군, 아디슨병(Addison's Diseas), 골다공증, 의지박약, 염증 질환(예를 들어, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염), 부신 기능 시험, 바이러스성 감염증, 면역결핍증, 면역제어, 자가면역 질환, 알레르기, 상처 치유, 강박행동, 다수-약물 저항증, 중독, 정신병, 식욕감퇴, 악액질, 외상후 스트레스 증후군, 수술후 골절, 의학적 이화작용 및 근육 약화 예방. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 GR 길항제의 예는 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 이성질체, 이러한 화합물 또는 이성질체의 전구체, 또는 이들 화합물, 이성질체 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
점선(---)은 선택적인 결합이고;
A는
로 구성된 군에서 선택되고;
D는 CR7, CR7R16, N, NR7또는 O이고;
E는 C, CR6또는 N이고;
F는 CR4, CR4R5또는 O이고;
G, H 및 I는 A-고리로부터 2개의 탄소 원자 또는 B-고리로부터 2개의 탄소 원자와 함께, 1개 이상의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 5원 헤테로환상 고리를 형성하나, 단, 고리당 1개 이하의 O 및 S 원자가 존재하고;
J, K, L 및 M은 B-고리로부터 2개의 탄소 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자를 포함하는 6원 헤테로환상 고리를 형성하고;
X는 a) 존재하지 않거나, b) -CH2-, c) -CH(OH)- 또는 d) -C(O)-이고;
R1은 a) -H, b) -Z-CF3, c) -(C1-C6)알킬, d) -(C2-C6)알케닐, e) -(C2-C6)알키닐, f) -CHO, g) -CH=N-OR12, h) -X-C(O)OR12, i) -Z-C(O)-NR12R13, j) -Z-C(O)-NR12-X-het, k) -Z-NR12R13, l) -Z-NR12het, m) -Z-het, n) -Z-O-het, o) -Z-아릴', p) -Z-O-아릴', q) -CHOH-아릴' 또는 r) -C(O)-아릴'이고, 이때 치환기 o) 내지 r)에서 아릴'는 -Z-OH, -Z-NR12R13, -Z-NR12-het, -C(O)NR12R13, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)-het, -NR12-C(O)-(C1-C6)알킬, -NR12-C(O)-(C2-C6)알케닐, -NR12-C(O)-(C2-C6)알키닐, -NR12-C(O)-Z-het, -CN, -Z-het, -O-(C1-C3)알킬-C(O)-NR12R13, -O-(C1-C3)알킬-C(O)O(C1-C6)알킬, -NR12-Z-C(O)O(C1-C6)알킬, -N(Z-C(O)O(C1-C6)알킬)2, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-het, -C(O)H, -Z-NR12-Z-O-(C1-C6)알킬, -Z-NR12-Z-NR12R13, -Z-NR12-(C3-C6)사이클로알킬, -Z-N(Z-O(C1-C6)알킬)2, -SO2R12, -SOR12, -SR12, -SO2NR12R13, -O-C(O)(C1-C4)알킬, -O-SO2-(C1-C4)알킬, -할로 및 -CF3중의 1 또는 2개로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
존재하는 각각의 경우에 Z는 독립적으로 a) -(C0-C6)알킬, b) -(C2-C6)알케닐 또는 c) -(C2-C6)알키닐이고;
R2는 a) -H, b) -할로, c) -OH, d) 0 내지 1개의 -OH로 치환된 -(C1-C6)알킬, e) -NR12R13, f) -Z-C(O)O(C1-C6)알킬, g) -Z-C(O)NR12R13, h) -O-(C1-C6)알킬, i) -Z-O-C(O)-(C1-C6)알킬, j) -Z-O-(C1-C3)알킬-C(O)-NR12R13, k) -Z-O-(C1-C3)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬, l) -O-(C2-C6)알케닐, m) -O-(C2-C6)알키닐, n) -O-Z-het, o) -COOH, p) -C(OH)R12R13또는 q) -Z-CN이고;
R3은 a) -H, b) 연결 탄소 원자 이외의 1 또는 2개의 탄소 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 각각의 탄소 원자가 1 또는 2개의 Ry로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C10)알킬, c) 1 또는 2개의 Ry로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C10)알케닐, d) 연결 탄소 원자 이외의 다른 1개의 탄소 원자가 1개의 산소 원자로 치환되거나 치환되지 않을수 있고, 각각의 탄소 원자가 1 또는 2개의 Ry로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C10)알키닐, e) -CH=C=CH2, f) -CN, g) -(C3-C6)사이클로알킬, h) -Z-아릴, i) -Z-het, j) -C(O)O(C1-C6)알킬, k) -O(C1-C6)알킬, l) -Z-S-R12, m) -Z-S(O)-R12, n) -Z-S(O)2-R12, o) -CF3, p) -NR12O-(C1-C6)알킬 또는 q) -CH2ORy이나, 단,
C-고리의 CR2R3(7 위치)과 F 잔기(8 위치) 사이에 이중결합이 있으면, R2및 R3중 하나는 존재하지 않고;
존재하는 각각의 경우에 Ry는 독립적으로 a) -OH, b) -할로, c) -Z-CF3, d) -Z-CF(C1-C3알킬)2, e) -CN, f) -NR12R13, g) -(C3-C6)사이클로알킬, h) -(C3-C6)사이클로알케닐, i) -(C0-C3)알킬-아릴, j) -het 또는 k) -N3이거나, 또는
R2및 R3이 함께 a) =CHR11, b) =NOR11, c) =O, d) =N-NR12, e) =N-NR12-C(O)-R12, f) 옥시라닐, 또는 g) 1,3-디옥솔란-4-일을 형성하고;
존재하는 각각의 경우에 R4및 R5는 독립적으로 a) -H, b) -CN, c) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C6)알킬, d) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알케닐, e) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알키닐, f) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -O-(C1-C6)알킬, g) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -O-(C2-C6)알케닐, h) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -O-(C2-C6)알키닐, i) 할로, j) -OH, k) (C3-C6)사이클로알킬 또는 l) (C3-C6)사이클로알케닐이거나, 또는
R4및 R5가 함께 =O를 형성하고;
R6은 a) -H, b) -CN, c) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C6)알킬, d) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알케닐, e) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알키닐 또는 f) -OH이고;
존재하는 각각의 경우에 R7및 R16은 독립적으로 a) -H, b) -할로, c) -CN, d) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C6)알킬, e) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알케닐, 또는 f) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알키닐이나, 단, D가 NR7일 때, R7은 -CN 또는 -할로가 아니거나, 또는
R7및 R16이 함께 =O를 형성하고;
존재하는 각각의 경우에 R8, R9, R14및 R15는 독립적으로 a) -H, b) -할로, c) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C6)알킬, d) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알케닐, e) 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알키닐, f) -CN, g) -(C3-C6)사이클로알킬, h) -(C3-C6)사이클로알케닐, i) -OH, j) -O-(C1-C6)알킬, k) -O-(C1-C6)알케닐, l) -O-(C1-C6)알키닐, m) -NR12R13, n) -C(O)OR12또는 o) -C(O)NR12R13이거나, 또는
R8및 R9가 C-고리상에서 함께 =O를 형성하나, 단, m이 2일 때, R8및 R9의 한 세트(set)만이 함께 =O를 형성하거나, 또는
R14및 R15가 함께 =O를 형성하나, 단, R14및 R15가 함께 =O를 형성할 때, D는 CR7이 아니고 E는 C가 아니며;
R10은 a) -할로, -OH 및 -N3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C10)알킬, b) -할로, -OH 및 -N3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C10)알케닐, c) -할로, -OH 및 -N3로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C10)알키닐, d) -할로, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NR12R13, i) -Z-C(O)-het, j) -Z-C(O)-(C1-C6)알킬, k) -Z-C(O)-NR12R13, l) -Z-C(O)-NR12-Z-CN, m) -Z-C(O)-NR12-Z-het, n) -Z-C(O)-NR12-Z-아릴, o) -Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, p) -Z-C(O)-NR12-Z-O(C1-C6)알킬, q) -(C1-C6)알킬-C(O)OH, r) -Z-C(O)O(C1-C6)알킬, s) -Z-O-(C0-C6)알킬-het, t) -Z-O-(C0-C6)알킬-아릴, u) 1 또는 2개의 Rx로 치환되거나 치환되지 않은 -Z-O-(C1-C6)알킬, v) -Z-O-(C1-C6)알킬-CH(O), w) -Z-O-(C1-C6)알킬-NR12-het,x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-O-Z-het-Z-NR12R13, z) -Z-O-Z-het-C(O)-het, a1) -Z-O-Z-C(O)-het, b1) -Z-O-Z-C(O)-het-het, c1) -Z-O-Z-C(O)-(C1-C6)알킬, d1) -Z-O-Z-C(S)-NR12R13, e1) -Z-O-Z-C(O)-NR12R13, f1) -Z-O-Z-(C1-C3)알킬-C(O)-NR12R13, g1) -Z-O-Z-C(O)-O(C1-C6)알킬, h1) -Z-O-Z-C(O)-OH, i1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-O(C1-C6)알킬, j1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-OH, k1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, l1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-het, m1) -Z-O-Z-C(O)-NR12-S(O)-(C1-C6)알킬, n1) -Z-O-Z-C(=NR12)(NR12R13), o1) -Z-O-Z-C(=NOR12)(NR12R13), p1) -Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13, q1) -Z-S-C(O)-NR12R13, r1) -Z-O-SO2-(C1-C6)알킬, s1) -Z-O-SO2-아릴, t1) -Z-O-SO2-NR12R13, u1) -Z-O-SO2-CF3, v1) -Z-NR12C(O)OR13, 또는 w1) -Z-NR12C(O)R13이거나, 또는
R9및 R10이 화학식 A-5의 잔기상에서 함께 결합하여 a) =O 또는 b) =NOR12를 형성하고;
R11은 a) -H, b) -(C1-C5)알킬, c) -(C3-C6)사이클로알킬, 또는 d) -(C0-C3)알킬-아릴이고;
존재하는 각각의 경우에 R12및 R13은 각각 독립적으로 a) -H, b) 연결 탄소 원자 이외의 1 또는 2개의 탄소 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 각각의 탄소 원자가 1 내지 6개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C6)알킬, c) 1 내지 6개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C2-C6)알케닐, 또는 d) 연결 탄소 원자 이외의 1개의 탄소 원자가 1개의 산소 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 각각의 탄소 원자가 1 내지 6개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 -(C1-C6)알키닐이거나, 또는
R12및 R13이 N과 함께 het를 형성하거나, 또는
R6및 R14또는 R15가 함께 1,3-디옥솔라닐을 형성하고;
아릴은 a) 1 내지 3개의 Rx로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, b) 1 내지 3개의 Rx로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 또는 c) 1 내지 3개의 Rx로 치환되거나 치환되지 않은 비페닐이고;
het는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리이고, 상기 헤테로환상 고리들중 임의의 고리가 벤젠 고리 또는 또다른 헤테로환에 융합된 임의의 이환상 기를 포함하며, 이때 질소는 N-옥사이드 형태를 형성하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 1 내지 3개의 Rx로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
존재하는 각각의 경우에 Rx는 독립적으로 a)-할로, b) -OH, c) -(C1-C6)알킬, d) -(C2-C6)알케닐, e) -(C2-C6)알키닐, f) -O(C1-C6)알킬, g) -O(C2-C6)알케닐, h) -O-(C2-C6)알키닐, i) -(C0-C6)알킬-NR12R13, j) -C(O)-NR12R13, k) -Z-SO2R12, l) -Z-SOR12,m) -Z-SR12, n) -NR12-SO2R13,o) -NR12-C(O)-R13, p) -NR12-OR13, q) -SO2-NR12R13, r) -CN, s) -CF3, t) -C(O)(C1-C6)알킬, u) =O, v) -Z-SO2-페닐 또는 w) -Z-SO2-het'이고;
아릴'는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고;
het'는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리이고, 상기 헤테로환상 고리들중 임의의 고리가 벤젠 고리 또는 또다른 헤테로환에 융합된 임의의 이환상 기를 포함하나; 단,
1) X-R1은 수소 또는 메틸이 아니고;
2) R9및 R10이 A-고리상의 치환기일 때, R9및 R10은 각각 모노메톡시 또는 디메톡시가 아니고;
3) R2및 R3이 함께 =CHR11(여기서, R11은 -O(C1-C6)알킬임) 또는 =O를 형성할 때, -X-R1은 (C1-C4)알킬이 아니고;
4) R2및 R3이 함께 C=O를 형성하고 R9가 A-고리상의 수소이거나, 또는 R2가 하이드록시이고 R3이 수소이고 R9가 A-고리상의 수소일 때, R10은 A-고리의 2번 위치에서 -O-(C1-C6)알킬 또는 -O-CH2-페닐이 아니고;
5) X-R1이 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐일 때, R9및 R10은 함께 결합되었을 때 디올 형태를 포함하여, 모노-하이드록시 또는 =O가 아니며;
6) X가 존재하지 않을 때, R1은 B-고리 및 C-고리의 접합부분에 직접 부착된 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유한 잔기가 아니다.
전술된 글루코코르티코이드 수용체 길항제 및 다른 글루코코르티코이드 수용체 길항제 각각은 당뇨병, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 죽상경화증 또는 조직 허혈증의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 소르비톨 탈수소효소 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 소르비톨 탈수소효소 저해제는 프럭토스 수준을 낮추고, 신경병증, 망막병증, 신병증, 심근병증, 미세혈관병증 및 거대혈관병증과 같은 당뇨성 합병증을 치료하거나 예방하는데 사용되어 왔다. 미국 특허 제 5,728,704 호 및 제 5,866,578 호에는 효소 소르비톨 탈수소효소를 저해함으로써 당뇨성 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 및 방법이 개시되어 있다.
전술된 소르비톨 탈수소효소 저해제 및 다른 소르비톨 탈수소효소 저해제 각각은 당뇨병, 인슐린 저항증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 당뇨성 망막병증, 백내장, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 죽상경화증 또는 조직 허혈증의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 나트륨-수소 교환체 유형 1(NHE-1) 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. NHE-1 저해제는 허혈로부터 발생된 조직 손상을 감소시킬 수 있다. 특히 중요한 것은 심장, 대뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 췌장, 신경, 척수, 각막 조직, 맥관구조 또는 장관내 조직의 허혈증의 결과로 발생한 조직 손상이다. NHE-1 저해제는 또한 수술부위 주위의 심근 허혈성 손상을 예방하기 위하여 투여될 수 있다.
NHE-1 저해제의 예는 하기 화학식 Ic의 화합물, 그의 전구체, 또는 이러한 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기 식에서,
Z는 탄소 연결되고, R1, R2및 R3으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은, 2개의 인접한 질소를 갖는 5원의 디아자, 디불포화 고리이거나, 또는
Z는 탄소 연결되고, R4및 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은, 5원의 트리아자, 디불포화 고리이고;
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬,(C1-C4)알킬티오, (C3-C4)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, M 또는 M(C1-C4)알킬이고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 잔기는 1 내지 9개의 불소를 갖거나 갖지 않으며, 또한 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)사이클로알킬은 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설포닐로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않고, 상기 (C3-C4)사이클로알킬은 1 내지 7개의 불소를 갖거나 갖지 않으며;
M은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는, 독립적으로 결합되어 융합된 2개의 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 6원 고리로 구성된 이환상 고리이고;
M은 잔기가 일환상이면 1개의 고리상의 탄소 또는 질소 원자상에서 또는 잔기가 이환상이면 1개 또는 2개의 고리상의 탄소 또는 질소 원자상에서 R6, R7및 R8로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6, R7및 R8은 각각 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는, (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3원 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 각각 선택적으로 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)사이클로알케닐이고, 이때
R6, R7및 R8치환기중에서 상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)알콕시카보닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설포닐로 일치환되거나 치환되지 않거나 또는 1 내지 9개의 불소로 치환되거나 치환되지 않는다(국제 특허원 공개공보 제 PCT/IB99/00206 호 참조).
전술된 NHE-1 저해제 및 다른 NHE-1 저해제 각각은 당뇨병, 인슐린 저항증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 당뇨성 망막병증, 백내장, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 죽상경화증 또는 조직 허혈증의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 실시태양은 하기 실시예로부터 더욱 분명해질 것이지만, 이들 실시예는 본 발명을 예시하고자 함이지 본 발명이 의도하는 범위를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
이 실시예는 60 내지 80㎍/㎖의 수용해도 및 183㎍/㎖의 MFD 용액에 대한 용해도를 갖는 GPI인 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시-프로필]아미드("약물 1")의 비결정질 고체 분산물의 제조 방법을 개시한다. 25 중량%의 약물 1 및 75 중량%의 중합체의 분산물을 제조하기 위하여, 먼저 약물 1을 용매 아세톤에 중간 입도(medium fine)(AQUOT-MF)의 셀룰로스성 장용성 중합체 HPMCAS(신 에츠(Shin Etsu) 제조)와혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 1.25 중량%의 약물 1, 3.75 중량%의 HPMCAS 및 95 중량%의 아세톤을 포함하였다. 이어서 이 용액을 2-유체 외부-혼합 분무 노즐을 사용하여 2.6바(37psig)에서 175 내지 180g/분의 공급 속도로, 입구가 180℃로 유지되고 출구가 69℃로 유지된 니로(Niro) XP 분무-건조기의 스테인리스 강철 챔버(chamber)내로 분사함으로써 분무-건조시켰다.
생성된 비결정질 고체 분무-건조된 분산물(SDD)을 사이클론(cyclone)을 통해 수집한 후, 분무-건조된 입자를 그루엔버그(Gruenberg) 용매 트레이-건조기에서 폴리에틸렌을 붙인 트레이 상에 1cm 이하의 깊이로 펼쳐놓고 40℃에서 8시간 이상 동안 건조시켰다.
실시예 2 내지 7
실시예 2 내지 7에서는, 다른 분산 중합체 및 다른 양의 약물 및 중합체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 분산물을 제조하였다. 변수들을 하기 표 1에 나타낸다. 실시예 2의 SDD는 니로 PSD-1 분무-건조기를 이용하여 제조되었다. 실시예 3 내지 7의 SDD는 수직으로 배향된 스테인리스 강관의 상단 캡(cap)의 분사기로 구성된 소형 분무-건조기를 이용하여 제조되었다. 분무기는 2-유체 노즐(스프레잉 시스템즈 캄파니(Spraying Systems Co.) 1650 유체 캡 및 64 공기 캡)이었고, 여기서 분무 기체는 100℃에서 15g/분의 유속으로 노즐에 전달되는 질소이었으며, 분무-건조된 용액은 실온에서 주사기 펌프를 이용하여 1g/분의 유속으로 노즐에 전달되었다. 지지 스크린(screen)을 갖춘 여과지를 상기 강관의 저면 단부에 고정시켜 고체 분무-건조된 물질을 수집하고 질소 및 증발된용매가 배출되도록 하였다.
실시예 번호 약물 약물 질량 중합체* 중합체 질량 분산물중 약물 농도(중량%) 용매 용매질량 분무-건조기
1 1 991g HPMCAS-MF 3009g 25 아세톤 101,670g 니로 XP
2 1 30g HPMCAS-MF 30g 50 아세톤 2,340g 니로 PSD-1
3 1 25mg HPMC 75mg 25 아세톤 10g 소형
4 1 25mg PVP 75mg 25 아세톤 10g 소형
5 1 25mg CAP 75mg 25 아세톤 10g 소형
6 1 25mg CAT 75mg 25 아세톤 10g 소형
7 1 25mg HPMCP 75mg 25 아세톤 10g 소형
* 중합체 명칭: HPMCAS=하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, HPMC=하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, PVP=폴리비닐피롤리돈, CAP=셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, CAT=셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, HPMCP=하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트.
실시예 8 및 9
실시예 8에서는 중합체:약물 용액을 회전증발시켜 건조시켜 제조하였다. 이 용액은 7.5 중량%의 약물 1, 7.5 중량%의 HPMCAS-MF, 80.75 중량%의 아세톤 및 4.25 중량%의 물로 구성되었다. 상기 용액을 환저 플라스크에 첨가하였다. 약 0.1기압의 감압하에 40℃ 수욕중에서 약 150rpm의 속도로 플라스크를 회전시켰다. 생성된 고체 분산물을 미세한 과립으로서 플라스크로부터 수거하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 9에서는 2.5 중량%의 약물 1, 7.5 중량%의 HPMCAS-MF 및 90 중량%의 용매(아세톤중 5 중량%의 물)를 포함하는 피복 용액을 누-코어(Nu-Core) 비드(45/60메쉬(mesh))상에 분무시켜 비드의 표면 상에 약물 및 중합체의 비결정질 고체 분산물의 피복물을 생성시킴으로써 제조하였다. 분석 결과는 피복된 비드가3.9 중량%의 약물 1을 포함함을 나타냈다.
실시예 8 및 9의 약물, 중합체 및 용매를 하기 표 2에 나타낸다:
실시예 번호 약물 약물 질량 중합체 중합체 질량 분산물중 약물 농도(중량%) 용매 용매 질량
8 1 1.875g HPMCAS-MF(회전증발시킴) 1.875g 50 아세톤중 5 중량%의 물 21.25g
9 1 20g HPMCAS-MF(피복된 비드) 60g 25 아세톤중 5 중량%의 물 720g
대조예 1 및 2
비교 조성물 대조예 1 및 대조예 2는 각각 단순히 3.6mg의 결정질 약물 1 및 3.6mg의 비결정질 형태의 약물 1을 포함하였다.
실시예 10
시험관내 용해 시험을 수행하여 대조예 1 및 2의 작용성과 비교하여 실시예 1 내지 9의 비결정질 분산물의 작용성을 평가하였다. 실시예 1의 SDD의 용해 특성을 미세원심분리 방법을 이용하여 시험관내 용해 시험으로 평가하였다. 이 시험에서, 14.4mg의 실시예 1의 SDD를 미세원심분리 시험관에 첨가하였다. 이 시험관을 37℃ 초음파 처리 욕에 넣고, pH 6.5 및 290mOsm/kg의 인산염 완충된 염수(PBS) 1.8㎖를 첨가하였다. 와동(vortex) 혼합기를 이용하여 시료를 급속히 약 60초 동안 혼합하였다. 이 시료를 37℃에서 1분 동안 13,000G로 원심분리하였다. 이어서 생성된 상청액에서 시료를 채취하고 메탄올로 1:6(부피비)으로 희석한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 시험관의 내용물을 와동 혼합기에서 혼합하고 37℃에서 평온하게 정치시킨 후, 다음 시료를 취하였다. 시료를 4, 10, 20, 40, 90 및 1200분에 수집하였다.
마찬가지로 실시예 2 내지 8의 용해 특성을 전술한 바와 동일한 미세원심분리 방법을 이용하여 시험관내 용해 시험으로 평가하였다. 이들 시험의 각각의 투여량은 2000㎍/㎖이었다. 용해 시험의 결과를 하기 표 3a 및 3b에 나타낸다.
실시예 9의 비결정질 분산물의 작용성을, 2.5mg의 피복된 비드를 50㎖의 PBS 용액에 첨가한 것을 제외하고는 동일하게 미세원심분리 방법을 이용하여 시험하였다(결과적으로 2000㎍/㎖의 투여량이 되었다).
대조예 1 및 2의 경우에도 또한, 3.6mg의 결정질 또는 비결정질 약물 1을 사용한 것을 제외하고는 동일한 미세원심분리 방법을 사용하여 시험관내 용해 시험을 수행하였다.
시험관내 용해 시험의 결과를 하기 표 4에 요약하였으며, 표 4는 시험 초기 90분 동안의 용액중 약물 1의 최고 농도(Cmax,90), 90분후 수성 농도 대 시간 곡선의 곡선하 면적(AUC90) 및 1200분에서의 농도(C1200)를 나타낸다:
표 4에 요약된 결과로부터, 실시예 1 내지 9의 SDD의 Cmax,90값이 대조예 1의 결정질 약물 단독의 Cmax,90값의 2.5 내지 13.9배이고, 실시예 1 내지 9의 AUC90값이 대조예 1의 결정질 약물의 AUC90값의 2 내지 13.4배로서, 실시예 1 내지 4의 SDD의 작용성이 대조예 1보다 현저히 우수함을 알 수 있다. 비결정질 약물 단독과 관련해서는, 실시예 1 내지 9의 분산물의 AUC90값이 대조예 2의 비결정질 약물 단독의 AUC90값의 1.27 내지 8.4배로 우수함이 입증되었다.
실시예 11
이 실시예는 결정질 형태의 약물 1과 비교하여 약물 1 및 농도-증강 중합체의 비결정질 분산물의 생체내 작용성이 개선되었음을 보여준다. 실시예 11의 경우에 실시예 1에 기술된 과정에 따라 SDD를 제조하였다. 이어서 1.2g의 SDD를 멸균수중의 폴리소르베이트 80의 0.5 중량% 용액 100㎖중에 현탁시켜 구성용 경구 분말(OPC)로 제형화하였다. 300mg의 활성 약물 1을 포함하는 이 OPC를 건강한 사람 개체(n=4)에게 경구로 투여하였다. 투약 병을 멸균수 100㎖로 2회 세정한 후, 개체에게 경구로 투여하였다. 대조용으로(대조예 3) 동량의 결정질 형태의 약물 1을 사용하여 OPC를 제조하였다. 이 생체내 시험 결과를 하기 표 5에서 혈장에 도달된 약물의 최고 농도, 이 최고 농도에 도달하는 시간 및 0 내지 24시간 동안의 혈장중 약물의 AUC로서 나타낸다:
실시예 번호 투여량(mg) Cmax(㎍/㎖) Cmax도달 시간(시간) AUC0-24(㎍-시간/㎖)
11 300 8.4±1.1 2.5±0.6 46±7.6
대조예 3 300 1.3±0.3 2.3±1.3 7.4±3.3
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 11의 OPC는 대조예 3의 OPC와 비교하여 개선된 작용성을 보여줌으로써, GPI 및 농도-증강 중합체의 비결정질 분산물의 이점을 입증한다. 실시예 11의 혈장 Cmax가 대조예 3의 혈장 Cmax의 6.5배일 뿐만 아니라, 실시예 11의 혈장 AUC0-24도 대조예 3의 혈장 AUC0-24의 6.21배이었다.
실시예 12 내지 17
이들 실시예는 14.6㎍/㎖의 물에 대한 용해도를 갖는 또 다른 GPI인 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [1S-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드("약물 2")를 이용하여, 본 발명의 GPI 비결정질 분산물의 유용성을 입증한다. 실시예 12에서는, 아세톤중에 0.5 중량%의 약물 2 및 0.5 중량%의 HPMCAS-LF를 포함하는 용액을 제조하였다. 이 용액을 주사기 펌프를 통해 소형 분무-건조기로1.3㎖/분의 속도로 공급하였다. 이 중합체 용액을 고온(100℃)의 질소 스트림을 이용하여 분무 노즐을 통해 분사하였다. 생성된 50 중량%의 약물 2를 포함하는 고체 SDD를 약 80%의 수율로 여과지 상에 수집하였다.
실시예 13 내지 17에서는 다른 중합체 및 일부 경우에 다른 용매를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12를 제조하는데 사용된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 변수를 하기 표 6에 나타낸다:
실시예 번호 약물 약물 질량 중합체* 중합체 질량 분산물중 약물 농도(중량%) 용매 용매 질량 분무-건조기
12 2 25mg HPMCAS-LF 25mg 50 아세톤 5g 소형
13 2 15mg HPMCAS-LF 45mg 25 메탄올 10g 소형
14 2 15mg HPMCP-55 45mg 25 메탄올 10g 소형
15 2 15mg PVP 45mg 25 메탄올중 10 중량%의 물 11g 소형
16 2 150mg CAP 150mg 50 아세톤중 50 중량%의 물 33.4g 소형
17 2 150mg CAT 150mg 50 아세톤중 50 중량%의 물 33.4g 소형
*중합체 명칭: HPMCAS=하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, PVP=폴리비닐피롤리돈, CAP=셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, CAT=셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, HPMCP=하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트.
대조예 4 및 5
비교 조성물 대조예 4 및 대조예 5는 각각 단순히 1.8mg의 결정질 약물 2 및 1.8mg의 비결정질 약물 2를 포함하였다.
실시예 18
시험관내 용해 시험을 수행하여 대조예 4 및 5의 작용성과 비교하여 실시예 12 내지 17의 비결정질 분산물의 작용성을 평가하였다. 실시예 12의 SDD를 미세원심분리 방법을 이용하여 시험관내 용해 시험으로 평가하였다. 이 시험에서 3600㎍의 실시예 12의 SDD를 미세원심분리 시험관에 첨가하였다. 이 시험관을 37℃ 초음파 처리 욕에 넣고, 14.7mM의 타우로콜산나트륨 및 2.8mM의 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 포함하는, pH 6.5 및 290mOsm/kg의 인산염 완충된 염수로 구성된 모델 단식된 십이지장 용액(MFDS) 1.8㎖를 첨가하였다. 그 결과 1000㎍/㎖ 투여량의 약물 2가 되었다. 이 시료를 와동 혼합기를 이용하여 신속히 약 60초 동안 혼합하였다. 시료를 37℃에서 1분 동안 13,000G로 원심분리하였다. 이어서 생성된 상청액에서 시료를 채취하고 메탄올로 1:6(부피비)으로 희석한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 시험관의 내용물을 와동 혼합기로 혼합하고 37℃에서 평온하게 정치시킨 후, 다음 시료를 취하였다. 시료를 4, 10, 20, 40, 90 및 1200분에 수집하였다.
대조예 4 및 5의 경우에는 각각 1.8mg의 결정질 약물 2 및 비결정질 약물 2를 사용한 것을 제외하고는 전술한 과정을 이용하여 시험관내 용해 시험을 수행하였다.
용해 시험 결과를 하기 표 7a 및 7b에 나타낸다:
이 시험의 결과를 하기 표 8에 요약하였으며, 표 8은 시험 초기 90분 동안의 용액중 약물 2의 최고 농도(Cmax,90), 90분후 수성 농도 대 시간 곡선의 곡선하 면적(AUC90) 및 1200분에서의 농도(C1200)를 나타낸다:
일반적으로 실시예 12 내지 17의 분산물의 Cmax,90값이 대조예 4의 결정질 약물 단독의 Cmax,90값의 6.2 내지 12.1배이고, 실시예 12 내지 17의 AUC90값이 대조예 4의 결정질 약물의 AUC90값의 7.5 내지 14.7배로서, 실시예 12 내지 17의 분산물의 작용성이 대조예 4보다 현저히 우수함을 알 수 있다. 비결정질 약물 단독과 관련해서는, 실시예 12 내지 17의 모든 분산물의 Cmax,90값이 대조예 5의 비결정질 약물 단독의 Cmax,90값의 1.9 내지 3.7배이고, 실시예 12 내지 17의 AUC90값이 대조예 5의 비결정질 약물의 AUC90값의 2.1 내지 4.2배로 더 큼에 따라, 실시예 12 내지 17의 분산물의 작용성이 대조예 5보다 현저히 우수함이 입증되었다.
실시예 19
이 실시예는 본 발명의 조성물이 비글(beagle)종 개에게 경구로 투여하였을 때 높은 전신적 화합물 노출 특성(Cmax및 AUC)을 제공함을 입증한다. 50 중량%의 약물 2 및 50 중량%의 중합체의 비결정질 고체 분산물을 제조하기 위하여, 먼저 약물 2를 용매 아세톤에서 HPMCAS-LF와 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 2.5 중량%의 약물 2, 2.5 중량%의 HPMCAS-LF 및 95 중량%의 아세톤을 포함하였다. 이어서 이 용액을 2-유체 외부-혼합 분무 노즐을 이용하여 2.2바에서 200g/분의 공급 속도로, 입구가 180℃로 유지되고 출구가 68℃로 유지된 니로 PSD-1 분무-건조기의 스테인리스 강철 챔버내로 분사함으로써 분무-건조시켰다.
생성된 비결정질 고체 분무-건조된 분산물(SDD)을 사이클론을 통해 수집한 후, 분무-건조된 입자를 그루엔버그 용매 트레이-건조기에서 폴리에틸렌을 붙인 트레이 상에 1cm 이하의 깊이로 펼쳐놓고 40℃에서 8시간 이상 동안 건조시켰다.
200mg의 SDD를 멸균수중의 폴리소르베이트 80의 2 중량% 용액 약 20㎖중에 현탁시켜서 구성용 경구 분말(OPC)로서 투여하였다. 100mg의 활성 약물 2를 포함하는 이러한 OPC를 경구 위삽관을 이용하여 비글종 개에게 경구로 투여하였다. 대조군(대조예 6)으로서 결정질 형태의 약물을 사용하여 유사한 OPC를 제조하였다. 시험 약물을 투여받은 개체의 혈중 AUC를 대조군(대조예 6)을 투여받은 개체의 혈중 AUC로 나누어 상대적 생체이용성을 계산하였다.
하룻밤 단식시킨 개에게 100mg의 약물 2를 포함하는 현탁액을 20㎖의 물과 함께 투여하였다. 투여전 및 투여후 다양한 시점에서 개의 경정맥으로부터 혈액을 수집하였다. 각 혈장 시료 100㎕에 메틸-t-부틸 에테르(MTBE) 5㎖ 및 500mM 탄산나트륨 완충액(H 9) 1㎖를 첨가하고, 시료를 1분 동안 와동시킨 후, 5분 동안 원심분리하였다. 시료의 수성 부분을 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉동시키고, MTBE 층을 따라내어 와동 증발기에서 증발시켰다. 건조된 시료를 이동상(아세토니트릴33% 및 물중 0.1% 포름산 67%) 100㎕ 중에 재구성하였다. HPLC로 분석을 수행하였다. 이 시험의 결과를 하기 표 9에 나타내었으며, 여기서 Cmax는 혈장중 최고 농도이고, AUC0-24는 초기 24시간 동안 혈액중 약물 농도 대 시간 곡선의 곡선하 면적이고, 상대적 생체이용성은 시험 약물을 투여받은 개체의 혈중 AUC를 대조예 6을 투여받은 개체의 혈중 AUC로 나눈 값이다:
실시예 번호 Cmax(㎍/㎖) AUC0-24(㎍-시간/㎖) 상대적 생체이용성
19 9.8±4.6 38±6 6.2
대조예 6 1.6±0.7 6.1±4.0 1
상기 결과는 실시예 19의 비결정질 GPI 및 중합체의 분산물의 Cmax값이 대조예 6의 결정질 GPI의 Cmax값의 6.1배이고, 상대적 생체이용성이 대조예 6의 6.2배로서, 실시예 19의 분산물의 작용성이 대조예 6의 결정질 GPI에 비해 현저히 우수함을 보여준다.
실시예 20 내지 25
실시예 20 내지 25는 1㎍/㎖의 물에 대한 용해도 및 17㎍/㎖의 MFD 용액에 대한 용해도를 갖는 또 다른 GPI인 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸카바모일메틸)-2-페닐-에틸]아미드("약물 3")를 포함하는 본 발명의 GPI 비결정질 분산물의 유용성을 입증한다. 실시예 20의 분산물을 제조하기 위하여, 아세톤중에 0.5 중량%의 약물 3 및 0.5 중량%의 HPMCAS-MF를 포함하는 용액을 제조하였다. 이 용액을 주사기 펌프를 통해 소형 분무-건조기 내로 1.3㎖/분의 속도로 공급하였다. 이 중합체 용액을 고온(100℃)의 질소 스트림을 이용하여 분무 노즐을 통해 분사하였다. 50 중량%의 약물 3을 포함하는 생성된 고체 SDD를 약 62%의 수율로 여과지 상에서 수집하였다.
실시예 21 내지 25에서는 다른 중합체 및 일부 경우에 다른 용매를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20을 제조하는데 사용된 방법과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다. 변수를 하기 표 10에 나타낸다:
실시예 번호 약물 약물 질량 중합체* 중합체 질량 분산물중 약물 농도(중량%) 용매 용매 질량 분무-건조기
20 3 52mg HPMCAS-MF 52mg 50 아세톤 12g 소형
21 3 50.5mg PVP 50.4mg 50 아세톤메탄올 12g0.24g 소형
22 3 49.7mg HPMCP 49.9mg 49.9 아세톤 12g 소형
23 3 50.1mg CAP 50.3mg 49.9 아세톤 12g 소형
24 3 50.9mg HPC 51.8mg 49.6 아세톤 12g 소형
25 3 50mg PVAP 50mg 50.5 아세톤 12g 소형
*중합체 명칭: HPMCAS=하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, HPMC=하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, PVP=폴리비닐피롤리돈, CAP=셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, HPC=하이드록시프로필 셀룰로스, PVAP=폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, HPMCP=하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트.
대조예 8
비교 조성물 대조예 8은 결정질 형태의 약물 3 단독으로 구성되었다.
실시예 26
시험관내 용해 시험을 수행하여 대조예 8의 작용성과 비교하여 실시예 20 내지 25의 비결정질 분산물의 작용성을 평가하였다. 실시예 20의 SDD를 주사기/여과기 방법을 이용하여 시험관내 용해 시험으로 평가하였다. 이 시험에서, 10mg의 실시예 20을 14.7mM의 타우로콜산나트륨 및 2.8mM의 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 포함하는, pH 6.5 및 290mOsm/kg의 인산염 완충된 염수를 포함하는 MFD 용액 10㎖에 첨가하였다. 약물 용액을 티탄(Titan) PVDF 0.45㎛ 여과기를 갖춘 10㎖들이 폴리프로필렌 주사기에 첨가하였다. 주사기를 37℃ 항온실의 수직 회전륜에 부착하였다. 각 시료 채취 시점마다 여과기를 통해 주사기로부터 13방울을 방출시켰다. 이어서 여액을 메탄올로 1:1(부피비)로 희석하고 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 시료 채취 시간 사이에 주사기를 37℃에서 회전륜상에서 회전시켜 시험 용액을 혼합하였다. 시료를 0.5, 5, 30, 60, 180 및 1200분에 수집하였다.
실시예 20에서 전술한 바와 동일한 과정을 이용하여 실시예 21 내지 25에 대한 시험관내 용해 시험을 수행하였다.
대조예 8의 경우에, 5mg의 결정질 약물 3을 사용한 것을 제외하고는 전술한 과정과 동일한 과정을 이용하여 시험관내 용해 시험을 수행하였다.
이 시료들에서 얻은 약물의 농도를 하기 표 11에 나타낸다:
이 시험의 결과를 하기 표 12에 요약하였으며, 표 12는 180분후 용액중 약물3의 최고 농도(Cmax,180), 180분후 수성 농도 대 시간의 곡선하 면적(AUC180) 및 1200분에서의 농도(C1200)를 나타낸다:
상기 결과는 실시예 20 내지 25의 SDD의 Cmax.180값이 대조예 8의 결정질 약물 단독의 Cmax.180값의 9.7 내지 13.3배이고, AUC180값이 대조예 8의 AUC180값의 6.9 내지 11.9배로서, 실시예 20 내지 25의 SDD의 작용성이 대조예 8보다 현저히 우수함을 보여준다.
실시예 27 내지 29
이 실시예에서는 GPI 및 농도-증강 중합체의 단순한 물리적 혼합물을 개시한다. 비결정질 약물 1을 HPMCAS-MF와 건식 혼합하여 약물 1 및 HPMCAS-MF의 혼합물을 형성하였다. 실시예 27의 경우에 조성물은 3.6mg(75 중량%)의 약물 1 및 1.2mg(25 중량%)의 HPMCAS-MF를 포함하였고, 실시예 28의 경우에 조성물은 3.6mg(50 중량%)의 약물 1 및 3.6mg(50 중량%)의 HPMCAS-MF를 포함하였으며, 실시예 29의 경우에 조성물은 3.6mg(25 중량%)의 약물 1 및 10.8mg(75 중량%)의HPMCAS-MF를 포함하였다.
이들 조성물을 실시예 10에 개시된 과정을 이용하여 시험관내 용해 시험으로 평가하였다. 전술한 양의 약물 및 중합체를 미세원심분리 시험관에 각각 첨가하고 여기에 1.8㎖의 PBS 용액을 첨가하였다. 이 시험관을 PBS 용액을 첨가한 직후에 와동시켰다. 이 용해 시험의 결과를 하기 표 13에 나타내고, 하기 표 14에 요약하였다:
비결정질 약물 1 및 HPMCAS-MF의 단순한 물리적 혼합물은, 그의 Cmax,90값이 대조예 2의 Cmax,90값의 1.24 내지 2.0배이고, AUC90값이 대조예 2의 AUC90값의 3.0 내지 4.8배로서, 비결정질 약물 단독(대조예 2, 표 14에 비교용으로 나타냄)에 비하여 현저히 우수한 작용성을 보여주었다.
실시예 30
이 실시예는 비결정질 GPI 및 중합체의 또 다른 단순한 물리적 혼합물을 설명한다. 92.5 중량%의 용매(아세톤중 5 중량%의 물)중에 용해된 7.5 중량%의 HPMCAS-MF를 포함하는 피복 용액을 제조하고, 누-코어 비드(45/60메쉬) 상에 분무-피복하여 비드의 표면 상에 얇은 중합체 피복물을 생성시킴으로써, 12.2 중량%의 HPMCAS-MF를 포함하는 비드를 수득하였다. 이어서 이 비드 시료(2.4g)를 100mg의 비결정질 약물 1과 혼합하고(1:3의 약물:중합체 비율 또는 25 중량%의 약물), 실시예 10에 개시된 과정을 이용하여 시험관내 용해 시험으로 평가하였다. 이 용해 시험의 결과를 하기 표 15에 나타낸다:
비결정질 약물 1과 HPMCAS-MF 피복된 비드의 물리적 혼합물은, 그의 Cmax,90값이 결정질 약물 1(대조예 1)의 Cmax,90값의 11배이고, AUC90값이 대조예 1의 AUC90값의 9.9배로서, 결정질 약물 1 단독에 비하여 개선된 작용성을 보여주었다.
실시예 31
50 중량%의 실시예 2의 SDD(50 중량%의 약물 1 및 50 중량%의 HPMCAS-MF 포함) 및 50 중량%의 HPMCAS-MF를 혼합하여 조성물을 형성하였다. 이 조성물을 실시예 10에 기술된 바와 같이 용해 시험으로 평가하였다. 이 시험의 결과를 하기 표 16에 나타내었으며, 그 결과 본 발명의 SDD와 중합체의 블렌드는, 그의 Cmax,90값이 결정질 약물 단독(대조예 1)의 Cmax,90값의 6.6배이고, AUC90값이 대조예 1의 AUC90값의 6.2배로서 우수하게 작용함을 보여준다.
실시예 32 내지 35
50 중량%의 약물 1 및 50 중량%의 중합체의 비결정질 고체 분산물을 제조하기 위하여, 먼저 용매중의 약물 1을 HPMCAS-MF와 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 7.5 중량%의 약물 1, 7.5 중량%의 HPMCAS, 80.75 중량%의 아세톤 및 4.25 중량%의 물을 포함하였다. 이어서 이 용액을 2-유체 외부-혼합 분무 노즐을 사용하여 2.7바(37psig)에서 175g/분의 공급 속도로, 입구가 175℃로 유지되고 출구가 70℃로 유지된 니로 분무-건조기의 스테인리스 강철 챔버내로 분사함으로써 분무-건조시켰다.
생성된 비결정질 고체 분무-건조된 분산물(SDD)을 사이클론을 통해 수집한 후, 그루엔버그 용매 트레이-건조기에서 분무-건조된 입자를 폴리에틸렌을 붙인 트레이 상에 1cm 이하의 깊이로 펼쳐놓고 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다.
이 SDD를 25, 50, 100 및 200mg을 포함하도록 정제내에 혼입시켰다. 투여량이 25mg인 정제(실시예 32)는 7.14 중량%의 SDD, 40.0 중량%의 HPMCAS-MF, 49.11 중량%의 미세결정질 셀룰로스(아비셀(Avicel(등록상표) PH 102)), 3.0 중량%의 크로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol(등록상표)) 및 0.75 중량%의 스테아르산마그네슘으로 구성되었다. 투여량이 50mg인 정제(실시예 33)는 14.29 중량%의 SDD, 40.0 중량%의 HPMCAS-MF, 41.96 중량%의 미세결정질 셀룰로스(아비셀(등록상표) PH 102), 3.0 중량%의 Ac-Di-Sol(등록상표) 및 0.75 중량%의 스테아르산마그네슘으로 구성되었다. 투여량이 100mg인 정제(실시예 34)는 28.57 중량%의 SDD, 30.0 중량%의 HPMCAS-MF, 37.68 중량%의 아비셀(등록상표) PH 102, 3.0 중량%의 Ac-Di-Sol(등록상표) 및 0.75 중량%의 스테아르산마그네슘으로 구성되었다. 투여량이 200mg인 정제(실시예 35)는 57.14 중량%의 SDD, 39.11 중량%의 아비셀(등록상표) PH 102, 3.0 중량%의 Ac-Di-Sol(등록상표) 및 0.75 중량%의 스테아르산마그네슘으로 구성되었다. 각 경우에, 목적 정제 중량은 700mg이었다.
정제를 제조하기 위하여, 먼저 SDD를 오거(auger) 속도 30rpm, 롤러 속도 4rpm 및 롤러 압력 30kgf/cm2을 사용하여 프로인트(Freund) TF-소형 롤러 압착기 상에서 과립화(롤러 압착)하였다. 이어서 생성된 압착 물질을 전원 설정 제 4 번의 소형-코밀(Comil)을 이용하여 체(sieve) 039R로 크기를 감소시켰다. 이어서 분쇄된 SDD를 V-블렌더에서 HPMCAS-MF, 아비셀(등록상표) 및 Ac-Di-Sol(등록상표)과 전술한 비율로 20분 동안 혼합하였다. 이어서 스테아르산마그네슘의 일부(사용된 총 스테아르산마그네슘의 약 20 중량%)를 첨가하고 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서 이 블렌드를 오거 속도 20rpm, 롤러 속도 4rpm 및 롤러 압력 30kgf/cm2을 사용하여다시 과립화하였다. 이어서 생성된 압착 물질을 전원 설정 제 3 번의 코밀을 이용하여 032R의 체 크기로 감소시켰다. 이어서 남은 스테아르산마그네슘을 첨가하고 이 물질을 V-블렌더에서 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서 이 물질을 킬리안(Kilian) T-100 정제 압착기 상에서 0.3437x0.6875-인치 난형 도구를 이용하여 1 내지 2kN의 예비압착력 및 10kN의 압착력으로 정제로 성형하였다.
시험관내 약물 용해도를 시험하기 위하여, 각 정제를 하나씩 37℃의 위장 완충액(pH 1.2의 0.1N HCl) 200㎖중에 30분 동안 놓아두고 교반한 후, pH 13의 완충액 50㎖를 첨가하여 최종 pH 7.5 및 최종 부피 250㎖로 만들었다. 주기적으로 시료를 배출시키고, 시료를 원심분리하여 불용성 약물을 제거하고, 상청액을 메탄올에 희석하고, 시료를 HPLC로 분석하여 약물 농도를 계산함으로써, 시간경과에 따른 약물 농도를 측정하였다. 시험관내 용해 시험에서 얻은 약물 농도를 하기 표 17에 나타낸다:
상기 결과 자료는 거의 모든 약물이 1200분 내에 방출되었음을 나타낸다.
실시예 36
67 중량%의 약물 3 및 33 중량%의 중합체의 비결정질 고체 분산물을 제조하기 위하여, 먼저 용매 아세톤중의 약물 3을 HPMCAS-MF와 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 3.33 중량%의 약물 3, 1.67 중량%의 HPMCAS-MF 및 95 중량%의 아세톤을 포함하였다. 이어서 이 용액을 2-유체 외부-혼합 분무 노즐을 사용하여 0.6바에서 75g/분의 공급 속도로, 입구가 120℃로 유지되고 출구가 76℃로 유지된 니로 PSD-1 분무-건조기의 스테인리스 강철 챔버내로 분사함으로써 분무-건조시켰다.
생성된 비결정질 고체 분무-건조된 분산물(SDD)을 사이클론을 통해 수집한 후, 분무-건조된 입자를 그루엔버그 용매 트레이-건조기에서 폴리에틸렌을 붙인 트레이 상에 1cm 이하의 깊이로 펼쳐놓고 40℃에서 8시간 이상 동안 건조시켰다.
실시예 37
실시예 36의 약물 3의 SDD를 사용하여 총질량 500mg의 캡슐을 제조하였다. 각 캡슐은 60 중량%의 SDD, 15 중량%의 패스트 플로(Fast Flo) 락토스, 15 중량%의 아비셀 PH-102, 7 중량%의 엑스플로타브(Explotab), 2 중량%의 라우릴 황산나트륨 및 1 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하였으며, 200mg의 약물 3을 포함하는 캡슐을 생성시켰다.
실시예 38
50 중량%의 실시예 36의 SDD, 32 중량%의 아비셀 PH-102, 11 중량%의 패스트 플로 락토스, 5 중량%의 엑스플로타브, 1 중량%의 라우릴 황산나트륨 및 1 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 총질량 600mg의 정제를 제조하여, 200mg의 약물 3을 포함하는 정제를 생성시켰다.
실시예 39 및 40
총질량 600mg의 캡슐을 제조하였으며, 각 캡슐은 50 중량%의 실시예 36의 SDD, 32 중량%의 아비셀 PH-102, 11 중량%의 패스트 플로 락토스, 5 중량%의 엑스플로타브, 1 중량%의 라우릴 황산나트륨 및 1 중량%의 스테아르산마그네슘(실시예 39)을 포함하였으며, 200mg의 약물 3을 포함하는 캡슐을 생성시켰다. 실시예 40에서는 실시예 38의 캡슐을 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 피복하여 제조하였다.
실시예 41
실시예 37 내지 40의 투여 형태로 시험관내 시험을 수행하였다. 하룻밤 단식시킨 비글종 개에게 실시예 37 내지 40의 캡슐 및 정제를 물 50㎖와 함께 투여하였다. 투여전 및 투여후 다양한 시점에서 개의 경정맥으로부터 혈액을 수집하였다. 각 혈장 시료 100μL에 5㎖의 메틸-t-부틸 에테르(MTBE) 및 1㎖의 500mM 탄산나트륨 완충액(pH 9)을 첨가하고, 이 시료를 1분 동안 와동시킨 후, 5분 동안 원심분리하였다. 시료의 수성 부분을 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉동시키고, MTBE 층을 따라내어 와동 증발기에서 증발시켰다. 건조된 시료를 100㎕의 이동상(아세토니트릴 33% 및 물중 0.1% 포름산 67%)중에 재구성하였다. HPLC로 분석을 수행하였다.
대조예(대조예 9)로서, 하기와 같이 약물 3의 결정질 형태를 사용하여 OPC를 형성하였다. 2 중량%의 물중의 폴리소르베이트 80에서 200mg의 결정질 약물의 수성 현탁액을 제조하였다. 폴리에틸렌 삽입관이 장착된 경구용 위삽관을 이용하여 수성 약물 현탁액의 경구 투여를 용이하게 시행하였다. 폴리에틸렌 삽입관을 교체하여 사용함으로써 관을 세척할 추가 부피의 물을 사용할 필요없이 목적하는 부피의 투여량을 정확하게 전달하였다.
이 시험의 결과를 하기 표 18에 나타내었으며, 여기서 Cmax는 혈장중 약물 3의 최고 농도이고, AUC0-24는 초기 24시간 동안의 곡선하 면적이고, 상대적 생체이용성은 시험 약물을 투여받은 개체의 혈중 AUC를 대조군(대조예 9)을 투여받은 개체의 혈중 AUC로 나눈 값이다. 이 결과는 본 발명의 투여 형태로 얻은 상대적 생체이용성이 대조예 9의 2.8 내지 6.2배임을 나타낸다. 더욱이, 본 발명의 투여 형태의 Cmax는 대조예 9의 Cmax의 2.6 내지 4.7배이었다.
실시예 42
이 실시예는 약물 1의 비결정질 분산물을 포함하는 본 발명의 정제 투여 형태를 제조하는 방법을 예시한다. 용매중의 약물 1을 HPMCAS와 혼합하여 용액을 형성한 후, 용액을 분무-건조시켜 약물 1 및 HPMCAS의 비결정질 고체 분산물을 제조하였다. 이 용액은 7.5 중량%의 약물 1, 7.5 중량%의 HPMCAS-MF, 4.25 중량%의 물및 80.75 중량%의 아세톤을 포함하였다. 이어서 이 용액을 2-유체 외부-혼합 분무 노즐을 사용하여 2.7바에서 175g/분의 공급 속도로, 입구가 140℃로 유지되고 출구가 50℃로 유지된 니로 분무-건조기의 스테인리스 강철 챔버내로 분사함으로써 분무-건조시켰다. 생성된 SDD를 사이클론을 통해 수집한 후, 분무-건조된 입자를 그루엔버그 용매 트레이-건조기에서 폴리에틸렌을 붙인 트레이 상에 1cm 이하의 깊이로 펼쳐놓고 40℃에서 8시간 이상 동안 건조시켰다. 건조후 SDD는 50 중량%의 약물 1을 포함하였다.
정제는 50 중량%의 SDD, 25 중량%의 무수 이염기성 인산칼슘, 12 중량%의 아비셀 PH-200, 12.5 중량%의 크로스포비돈 및 0.5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하였다. 총 배치(batch) 중량은 190g이었다. 먼저 스테아르산마그네슘을 제외한 성분들을 난류(Turbular) 블렌더에 첨가하고 20분 동안 블렌딩하였다. 이어서 스테아르산마그네슘의 절반을 첨가하고 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서 이 블렌드를 오거 속도 30rpm, 롤러 속도 5rpm 및 롤러 압력 35.2kgf/cm2을 사용하여 벡터(Vector) TF 소형 롤러 압착기로 롤러-압착하였다. 이어서 생성된 압착 물질을 전원 설정 제 3 번의 콰드로 코밀(Quadro Comil) 193AS 분쇄기, 및 임펠러 2B-1607-005 및 스크린 2B-075R03151173을 이용하여 분쇄하였다. 이어서 나머지 절반의 스테아르산마그네슘을 첨가하고 이 물질을 난류 블렌더에서 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서 이 물질을 마네스티(Manesty) F 압착기 상에서 1/2-인치 SRC 도구를 이용하여 800mg의 정제로 성형하였다. 19Kp의 평균 정제 경도를 얻었다. 탈이온수(USP 붕해 장치)에서 평균 붕해 시간은 2분 50초였다.
실시예 43
실시예 42의 정제를 LDCS 20 팬-피복기에서 오파드리 II 클리어(Opadry(등록상표) II Clear)의 8 중량% 수용액을 사용하여 피복하였다. 하기 피복 조건을 사용하였다: 정제 층 중량 900g; 팬 속도 20rpm; 출구 온도 40℃; 용액 유속 8g/분; 분사 압력 20psi; 및 기류 40cfm. 피복물 중량 증가량은 3 중량%이었다. 생성된 피복된 정제의 평균 경도는 45Kp이었다. 탈이온수중에서 평균 붕해 시간은 4분 57초이었다.
실시예 44
이 실시예는 약물 1의 비결정질 분산물을 포함하는 본 발명의 정제 투여 형태를 제조하는 또 다른 방법을 예시한다. 실시예 42에 기술한 바와 같이 용매중의 약물 1을 HPMCAS와 혼합하여 용액을 형성한 후, 용액을 분무-건조시켜 약물 1 및 HPMCAS의 비결정질 고체 분산물을 제조하였다. 정제는 50 중량%의 SDD, 25 중량%의 무수 이염기성 인산칼슘, 12 중량%의 아비셀 PH-105 QS, 12.5 중량%의 크로스포비돈 및 0.5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하였다. 정제를 성형하기 위하여, 스테아르산마그네슘을 제외한 성분들을 먼저 V-블렌더에 첨가하고 20분 동안 블렌딩한 후, 10메쉬 스크린을 이용하여 덩어리를 부수었다. 이어서 스테아르산마그네슘의 절반을 첨가하고 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서 블렌드를 오거 속도 30rpm, 롤러 속도 4rpm 및 롤러 압력 30kgf/cm2을 사용하여 S-형 롤이 장착된 벡터 TF 소형롤러 압착기로 롤러-압착하였다. 이어서 생성된 압착 물질을 350rpm의 전원 설정에서 피츠패트릭(Fitzpatrick) M5A 분쇄기를 이용하여 16메쉬 체 크기로 분쇄하였다. 이어서 나머지 절반의 스테아르산마그네슘을 첨가하고 이 물질을 V-블렌더에서 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서 이 물질을 킬리안 T-100 압착기(공급기 틀 속도 30rpm, 30,000정/시간) 상에서 1/2-인치 SRC 도구를 이용하여 800mg의 정제로 성형하고, 경도 25Kp로 압착하였다.
이 정제를 프로인트 HCT-30 팬-피복기에서 3.5 중량%의 오파드리(등록상표) II 화이트(White) 및 0.5 중량%의 오파드리(등록상표) II 클리어의 수용액을 사용하여 피복하였다. 하기 피복 조건을 이용하였다: 정제 층 중량 1000g; 팬 속도 17rpm; 출구 온도 42℃; 및 용액 유속 6g/분. 탈이온수에서 평균 붕해 시간은 5분 미만이었다.
전술한 명세서에서 사용된 용어 및 표현은 설명을 위한 용어로서 사용된 것이지 한정하는 용어로서 사용된 것이 아니며, 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 설명된 특징들 또는 그의 일부분의 등가물을 배제하고자 하는 의도는 전혀 없으며, 본 발명의 범위는 다만 하기 청구의 범위에 의해서만 정의되고 한정됨을 주지하여야 할 것이다.

Claims (66)

  1. 글리코겐 포스포릴라제 저해제 및 농도-증강 중합체를 포함하고, 이때 글리코겐 포스포릴라제 저해제의 일부가 하기 표 I에 개시된 글리코겐 포스포릴라제 효소의 잔기들중 일부 또는 전부에 결합하는 약학 조성물:
    표 I
    모 2차 구조 잔기 번호 나선 α1회전나선 α2가닥 β1가닥 β2나선 α3나선 α4나선 α5가닥 β3나선 α6가닥 β4가닥 β4b가닥 β5가닥 β6가닥 β7가닥 β8가닥 β9가닥 β10가닥 β11나선 α7가닥 β11b역회전나선 α8 13-2324-3738-39, 43, 46-4748-66, 69-70, 73-74, 76-7879-8081-8687-8889-929394-102103104-115116-117118-124125-128129-131132-133134-150151-152153-160161162-163164-166167-171172-173174-178179-190191-192194, 197198-209210-211212-216219-226, 228-232233-236237-239, 241, 243-247248-260261-276277-281282-289290-304
  2. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체;
    하기 화학식 II의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체;
    하기 화학식 III의 화합물, 그의 전구체 및 이러한 화합물과 전구체의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    하기 화학식 IV의 화합물, 그의 입체이성질체 및 전구체, 및 이러한 화합물과 전구체의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 글리코겐 포스포릴라제 저해제 및 농도-증강 중합체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    [상기 식에서,
    점선(---)은 선택적인 결합이고;
    A는 점선(---)이 결합인 경우, -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)= 또는 -C(할로)=이거나, 점선(---)이 결합이 아닌 경우, 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고;
    R1, R10및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로, 4-니트로, 6-니트로, 7-니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 H이고;
    R3은 H 또는 (C1-C5)알킬이고;
    R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 티엔-2-일 (C1-C4)알킬, 티엔-3-일 (C1-C4)알킬, 푸르-2-일 (C1-C4)알킬 또는 푸르-3-일 (C1-C4)알킬이고, 이때
    상기 R4의 고리는 탄소상에서 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는
    R4는 피리드-2-일 (C1-C4)알킬, 피리드-3-일 (C1-C4)알킬, 피리드-4-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-2-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-4-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-1-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-2-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피롤-2-일 (C1-C4)알킬, 피롤-3-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-2-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-4-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-3-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-4-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-3-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피리다진-3-일 (C1-C4)알킬, 피리다진-4-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-2-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-4-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-5-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-6-일 (C1-C4)알킬, 피라진-2-일 (C1-C4)알킬, 피라진-3-일 (C1-C4)알킬 또는 1,3,5-트리아진-2-일 (C1-C4)알킬이고, 이때
    상기 R4의 헤테로환은 탄소상에서 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으며;
    R5는 H, 하이드록시, 플루오로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C6)알카노일, 아미노(C1-C4)알콕시, 모노-N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 (C1-C4)알콕시, 카복시(C1-C4)알콕시, (C1-C5)알콕시-카보닐(C1-C4)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C4)알콕시, 또는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로 탄소-탄소 결합된 카보닐옥시이고, 이때
    상기 R5의 고리는 탄소상에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 일치환되거나 치환되지 않으며,
    R7은 H, 플루오로 또는 (C1-C5)알킬이거나, 또는
    R5및 R7이 함께 옥소를 형성하고;
    R6은 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고;
    R8은 H, (C1-C3)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C3)알콕시이고;
    R9는 H, (C1-C8)알킬, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, 메틸렌-과불소화 (C1-C8)알킬, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 이때 상기 R9의 고리는 탄소-질소 결합되거나, 또는
    R9는 H, 하이드록시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 (C1-C5)알킬이거나, 또는
    R9는 페닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 (C1-C5)알킬이고, 이때
    상기 R9의 비방향족 질소-함유 고리는 질소상에서 (C1-C6)알킬, 벤질, 벤조일 또는 (C1-C6)알콕시카보닐로 일치환되거나 치환되지 않으며, 상기 R9의 고리는 탄소상에서할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노로 일치환되거나 치환되지 않으나, 단,
    4급화된 질소는 포함되지 않고, 질소-산소 결합, 질소-질소 결합 또는 질소-할로 결합은 존재하지 않으며;
    R12는 피페라진-1-일, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일, 4-포르밀피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소-티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일, 2-(C1-C6)알콕시카보닐피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일 또는 2(R)-하이드록시메틸피롤리딘-1-일이거나, 또는
    R12는 독립적으로 H, 할로, (C1-C5)알킬, 하이드록시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노, 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 옥소, 하이드록시이미노, (C1-C5)알콕시, 카복시, 카바모일, 모노-N-(C1-C5)알킬카바모일, 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C4)알콕시이미노, (C1-C4)알콕시메톡시, (C1-C6)알콕시카보닐, 카복시(C1-C5)알킬 또는 하이드록시(C1-C5)알킬로, 3-일치환된 옥사제티딘-2-일, 4-일치환된 옥사제티딘-2-일, 이치환된 옥사제티딘-2-일, 2-일치환된 옥사졸리딘-3-일, 4-일치환된 옥사졸리딘-3-일, 5-일치환된 옥사졸리딘-3-일, 이치환된 옥사졸리딘-3-일, 2-일치환된 티아졸리딘-3-일, 4-일치환된 티아졸리딘-3-일, 5-일치환된 티아졸리딘-3-일, 이치환된 티아졸리딘-3-일, 2-일치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 4-일치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 5-일치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 이치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 2-일치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 4-일치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 5-일치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 이치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 3-일치환된 피롤리딘-1-일, 4-일치환된 피롤리딘-1-일, 이치환된 피롤리딘-1-일, 3-일치환된 피페리딘-1-일, 4-일치환된 피페리딘-1-일, 5-일치환된 피페리딘-1-일, 이치환된 피페리딘-1-일, 삼치환된 피페리딘-1-일, 3-일치환된 피페라진-1-일, 4-일치환된 피페라진-1-일, 5-일치환된 피페라진-1-일, 이치환된 피페라진-1-일, 삼치환된 피페라진-1-일, 3-치환된 아제티딘-1-일, 4-일치환된 1,2-옥사지난-2-일, 5-일치환된 1,2-옥사지난-2-일, 이치환된 1,2-옥사지난-2-일, 3-일치환된 피라졸리딘-1-일, 4-일치환된 피라졸리딘-1-일, 이치환된 피라졸리딘-1-일, 4-일치환된 이속사졸리딘-2-일, 5-일치환된 이속사졸리딘-2-일, 이치환된 이속사졸리딘-2-일, 4-일치환된 이소티아졸리딘-2-일, 5-일치환된 이소티아졸리딘-2-일 및 이치환된 이소티아졸리딘-2-일로 구성된 군에서 선택되나; 단,
    R4가 H, 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 경우, R5는 OH이고;
    R5및 R7이 각각 H인 경우, R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬이 아니며, R6은 C(O)NR8R9, C(O)R12또는 (C1-C4)알콕시카보닐이다]
    화학식 II
    [상기 식에서,
    점선(---)은 선택적인 결합이고;
    A는 점선(---)이 결합인 경우, -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)=, -C(할로)= 또는 -N=이거나, 점선(---)이 결합이 아닌 경우, 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고;
    R1, R10및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 4-니트로, 6-니트로, 7-니트로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 H이고;
    R3은 H 또는 (C1-C5)알킬이고;
    R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 티엔-2-일 (C1-C4)알킬, 티엔-3-일 (C1-C4)알킬, 푸르-2-일 (C1-C4)알킬 또는 푸르-3-일 (C1-C4)알킬이고, 이때
    상기 R4의 고리는 탄소상에서 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는
    R4는 피리드-2-일 (C1-C4)알킬, 피리드-3-일 (C1-C4)알킬, 피리드-4-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-2-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-4-일 (C1-C4)알킬, 티아졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-2-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이미다졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피롤-2-일 (C1-C4)알킬, 피롤-3-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-2-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-4-일 (C1-C4)알킬, 옥사졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-3-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-4-일 (C1-C4)알킬, 피라졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-3-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이속사졸-5-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-4-일 (C1-C4)알킬, 이소티아졸-5-일 (C1-C4)알킬, 피리다진-3-일 (C1-C4)알킬, 피리다진-4-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-2-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-4-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-5-일 (C1-C4)알킬, 피리미딘-6-일 (C1-C4)알킬, 피라진-2-일 (C1-C4)알킬, 피라진-3-일 (C1-C4)알킬, 1,3,5-트리아진-2-일 (C1-C4)알킬 또는 인돌-2-(C1-C4)알킬이고, 이때
    상기 R4의 헤테로환은 탄소상에서 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시 또는 시아노로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    R4는 R15-카보닐옥시메틸이고, 이때
    R15는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 이때 상기 R15의 고리는 탄소상에서 할로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으며;
    R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이고;
    R6은 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고;
    R8은 H, (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C8)알콕시이고;
    R9는 H, 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알킬(C1-C5)알킬, 사이클로(C4-C7)알케닐, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C5)알콕시, 사이클로(C3-C7)알킬옥시, 하이드록시, 메틸렌-과불소화 (C1-C8)알킬, 페닐 또는 헤테로환이고, 이때 헤테로환은 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오크로마닐 또는 테트라하이드로벤조티아졸릴이며, 이들 헤테로환 고리는 탄소-질소 결합되거나, 또는
    R9는 사이클로(C4-C7)알켄-1-일, 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐 또는 인돌릴로 일치환되거나 치환되지 않은, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시이고, 또한 이러한 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 추가로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노, 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 시아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으며, 이때
    상기 R9의 고리는 탄소상에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노, 모노-N-(C1-C4)알킬아미노, 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 시아노, 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 카바모일, 포르밀 또는 트리플루오로메틸로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나치환되지 않고, 또한 추가로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않을 수 있으나, 단,
    어떠한 R9헤테로환에서도 4급화된 질소는 포함되지 않으며;
    R12는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 피라졸리딘-1-일, 이속사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀-1-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]티아진-4-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일, 3,4-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사진-1-일, 1,4-디하이드로-벤조[d][1,2]옥사진-3-일, 3,4-디하이드로-벤조[e][1,2]옥사진-2-일, 3H-벤조[d]이속사졸-2-일, 3H-벤조[c]이속사졸-1-일 또는 아제판-1-일이고, 이때
    상기 R12의 고리는 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N-(C1-C5)알킬아미노, 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 카복시, 카바모일, 모노-N-(C1-C5)알킬카바모일, 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알콕시, (C1-C5)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, (C1-C5)알콕시카보닐(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 카복시(C1-C5)알킬, 카바모일(C1-C5)알킬, 모노-N-(C1-C5)알킬카바모일(C1-C5)알킬, 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일(C1-C5)알킬, 하이드록시(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않으며, 이때 2개 이하의 치환기는 옥소, 하이드록시이미노 및 (C1-C6)알콕시이미노로 구성된 군에서 선택되고, 이러한 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노는 비방향족 탄소상에 존재하며,
    상기 R12의 고리는 추가로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으나; 단,
    R6이 (C1-C5)알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐인 경우, R1은 5-할로, 5-(C1-C4)알킬 또는 5-시아노이고, R4는 (페닐)(하이드록시)(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 하이드록시메틸 또는 Ar(C1-C2)알킬이며, 이때
    Ar은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일 또는 페닐이고, 할로로 독립적으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않으며;
    R4가 벤질이고 R5가 메틸인 경우, R12가 4-하이드록시-피페리딘-1-일이 아니거나, R6이 C(O)N(CH3)2가 아니고;
    R1, R10및 R11이 각각 H인 경우, R4는 이미다졸-4-일메틸, 2-페닐에틸 또는 2-하이드록시-2-페닐에틸이 아니고;
    R8및 R9가 각각 n-펜틸인 경우, R1은 5-클로로, 5-브로모, 5-시아노, 5-(C1-C5)알킬, 5-(C1-C5)알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R12가 3,4-디하이드로이소퀴놀-2-일인 경우, 이러한 3,4-디하이드로이소퀴놀-2-일은 카복시(C1-C4)알킬로 치환되지 않으며;
    R8이 H이고 R9가 (C1-C6)알킬인 경우, R9는 NHR9의 질소 원자 N에 결합된 탄소상에서 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 치환되지 않고;
    R6이 카복시이고 R1, R10, R11및 R5가 각각 H인 경우, R4는 벤질, H, (페닐)(하이드록시)메틸, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이 아니다]
    화학식 III
    [상기 식에서,
    R1은 (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 또는 3개 이하의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R2는 (C1-C4)알킬이고;
    R3은 (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 또는 파라 위치에서 (C1-C4)알킬, 할로, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 또는 메타 위치에서 플루오로로 치환된 페닐, 또는 오르토 위치에서 플루오로로 치환된 페닐이다]
    화학식 IV
    [상기 식에서,
    2개의 점선(---)은 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 존재하지 않으나, 단,
    2개의 점선(---)이 동시에 결합은 아니며;
    Q는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    Z 및 X는 각각 독립적으로 (C, CH 또는 CH2), N, O 또는 S이고;
    Y는 일반식의 기이거나, 또는 존재하지 않고;
    R1은 수소, 할로겐, -O(C1-C8)알킬, -S(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알킬, -CF3, -NH2, -NH(C1-C8)알킬, -N((C1-C8)알킬)2, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C8)알킬, -(C2-C8)알케닐 또는 -(C2-C8)알키닐이고;
    Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 -(C1-C8)알킬이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-C8)알킬, -CN, -C≡C-Si(CH3)3, -O(C1-C8)알킬, -S(C1-C8)알킬, -CF3, -NH2, -NH(C1-C8)알킬, -N((C1-C8)알킬)2, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C8)알킬, -(C2-C8)알케닐 또는 -(C2-C8)알키닐이거나, 또는
    R2및 R3이 이들이 결합된 고리상의 원자들과 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고 1 또는 2개의 이중결합을 포함하거나 포함하지 않은 5원 또는 6원의 고리를 형성하고;
    R4는 -C(=O)-A이고;
    A는 -NRdRd, -NRaCH2CH2ORa,또는이고;
    X1은 NRa, -CH2-, O 또는 S이고;
    Rc는 각각 독립적으로 수소, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa또는 -NRaRa이고;
    Rd는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 각각 독립적으로 1 내지 3이다].
  3. 글리코겐 포스포릴라제 저해제 및 농도-증강 중합체를 포함하고, 이때 글리코겐 포스포릴라제 저해제가 농도-증강 중합체의 부재하에 pH 1 내지 8에서 1mg/ml 미만의 수용액중의 용해도를 갖는 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    고체 비결정질 분산물인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    분산물이 실질적으로 균질한 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 거의 완전히 비결정질인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    단순한 물리적 혼합물인 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    혼합물이 실질적으로 균질한 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 거의 완전히 비결정질인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 고체 비결정질 분산물로 존재하고, 농도-증강 중합체의 일부분만이 상기 분산물에 존재하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제의 일부가 1개 또는 2개의 서브유니트(subunit)에서 하기 표 II에 개시된 글리코겐 포스포릴라제 효소의 잔기들중 하나 이상에 결합하는 조성물:
    표 II
    모 2차 구조 잔기 번호 나선 α1회전나선 α2가닥 β2나선 α3나선 α4나선 α5가닥 β3가닥 β4가닥 β4b가닥 β5가닥 β6가닥 β7가닥 β9가닥 β10가닥 β11나선 α7가닥 β11b 13-2324-3738-39, 43, 46-4748-66, 69-70, 73-74, 76-7879-8091-929394-102103104-115116-117118-124125-128129-130159-160161162-163164-166167-168178179-190191-192194, 197198-200220-226228-232233-236237-239, 241, 243-247248-260261-276277-280
  12. 제 1 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제의 일부가 1개 또는 2개의 서브유니트에서 하기 표 III에 개시된 글리코겐 포스포릴라제 효소의 잔기들중 일부 또는 전부에 결합하는조성물:
    표 III
    잔기 번호 33-3949-669498102125-126160162182-192197224-226228-231238-239241245247
  13. 제 1 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제의 일부가 1개 또는 2개의 서브유니트에서 하기 표 IV에 개시된 글리코겐 포스포릴라제 효소의 잔기들중 일부 또는 전부에 결합하는 조성물:
    표 IV
    잔기 번호 37-3953576063-64184-192226229
  14. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제의 일부가 하기 표 I에 개시된 글리코겐 포스포릴라제 효소의 잔기들중 일부 또는 전부에 결합하는 조성물:
    표 I
    모 2차 구조 잔기 번호 나선 α1회전나선 α2가닥 β1가닥 β2나선 α3나선 α4나선 α5가닥 β3나선 α6가닥 β4가닥 β4b가닥 β5가닥 β6가닥 β7가닥 β8가닥 β9가닥 β10가닥 β11나선 α7가닥 β11b역회전나선 α8 13-2324-3738-39, 43, 46-4748-66, 69-70, 73-74, 76-7879-8081-8687-8889-929394-102103104-115116-117118-124125-128129-131132-133134-150151-152153-160161162-163164-166167-171172-173174-178179-190191-192194, 197198-209210-211212-216219-226, 228-232233-236237-239, 241, 243-247248-260261-276277-281282-289290-304
  15. 제 14 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제의 일부가 1개 또는 2개의 서브유니트에서 하기 표 II에 개시된 글리코겐 포스포릴라제 효소의 잔기들중 일부 또는 전부에 결합하는 조성물:
    표 II
    모 2차 구조 잔기 번호 나선 α1회전나선 α2가닥 β2나선 α3나선 α4나선 α5가닥 β3가닥 β4가닥 β4b가닥 β5가닥 β6가닥 β7가닥 β9가닥 β10가닥 β11나선 α7가닥 β11b 13-2324-3738-39, 43, 46-4748-66, 69-70, 73-74, 76-7879-8091-929394-102103104-115116-117118-124125-128129-130159-160161162-163164-166167-168178179-190191-192194, 197198-200220-226228-232233-236237-239, 241, 243-247248-260261-276277-280
  16. 제 14 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제의 일부가 1개 또는 2개의 서브유니트에서 하기 표 III에 개시된 글리코겐 포스포릴라제 효소의 잔기들중 일부 또는 전부에 결합하는 조성물:
    표 III
    잔기 번호 33-3949-669498102125-126160162182-192197224-226228-231238-239241245247
  17. 제 14 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제의 일부가 1개 또는 2개의 서브유니트에서 하기 표 IV에 개시된 글리코겐 포스포릴라제 효소의 잔기들중 일부 또는 전부에 결합하는 조성물:
    표 IV
    잔기 번호 37-3953576063-64184-192226229
  18. 제 1 항에 있어서,
    제 2 항에서 정의된 화학식 I의 구조를 갖는 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  19. 제 2 항에 있어서,
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일메틸)-2-페닐-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸카바모일메틸)-2-페닐-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4R)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드; 및
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필]-아미드로 구성된 군에서 선택된 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일메틸)-2-페닐-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸카바모일메틸)-2-페닐-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4R)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드; 및
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필]-아미드로 구성된 군에서 선택된 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    제 2 항에서 정의된 화학식 II의 구조를 갖는 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  22. 제 2 항에 있어서,
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3R,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3S,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3R,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드; 및
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1-옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드로 구성된 군에서 선택된 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3R,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3S,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3R,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드; 및
    5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1-옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드로 구성된 군에서 선택된 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    제 2 항에서 정의된 화학식 III의 구조를 갖는 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  25. 제 2 항에 있어서,
    5-아세틸-1-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-N-[3-[(페닐아미노)카보닐]페닐]-1H-인돌-3-카복스아미드;
    5-아세틸-N-[3-[(사이클로헥실아미노)카보닐]페닐]-1-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-3-카복스아미드; 및
    5-아세틸-N-[3-[[(4-브로모페닐)아미노]카보닐]페닐]-2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-1H-인돌-3-카복스아미드로 구성된 군에서 선택된 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서,
    5-아세틸-1-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-N-[3-[(페닐아미노)카보닐]페닐]-1H-인돌-3-카복스아미드;
    5-아세틸-N-[3-[(사이클로헥실아미노)카보닐]페닐]-1-에틸-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-3-카복스아미드; 및
    5-아세틸-N-[3-[[(4-브로모페닐)아미노]카보닐]페닐]-2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-1H-인돌-3-카복스아미드로 구성된 군에서 선택된 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    제 2 항에서 정의된 화학식 IV의 구조를 갖는 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  28. 제 2 항에 있어서,
    2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산[(1S)-벤질-2-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드; 및
    2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드로 구성된 군에서 선택된 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서,
    2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산[(1S)-벤질-2-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드; 및
    2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드로 구성된 군에서 선택된 글리코겐 포스포릴라제 저해제를 포함하는 조성물.
  30. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 농도-증강 중합체의 부재하에 pH 1 내지 8에서 1mg/ml 미만의 수용액중의 용해도를 갖는 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 0.5mg/ml 미만의 수용해도를 갖는 조성물.
  32. 제 3 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 0.5mg/ml 미만의 수용해도를 갖는 조성물.
  33. 제 31 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 0.1mg/ml 미만의 수용해도를 갖는 조성물.
  34. 제 32 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 0.1mg/ml 미만의 수용해도를 갖는 조성물.
  35. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 10ml 이상의 투여량 대 수용해도 비율을 갖는 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 100ml 이상의 투여량 대 수용해도 비율을 갖는 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제가 400ml 이상의 투여량 대 수용해도 비율을 갖는 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    농도-증강 중합체로서 중합체들의 블렌드를 포함하는 조성물.
  39. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 소수성 부분 및 하나 이상의 친수성 부분을 갖는 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물.
  40. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    농도-증강 중합체로서 이온성 중합체를 포함하는 조성물.
  41. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    이온성 셀룰로스성 중합체, 비이온성 셀룰로스성 중합체, 및 하이드록실, 알킬아실옥시 및 환상 아미도로 구성된 군에서 선택된 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체로 구성된 군에서 선택된 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물.
  42. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    농도-증강 중합체로서 셀룰로스성 중합체를 포함하는 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서,
    하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물.
  44. 제 42 항에 있어서,
    하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물.
  45. 제 42 항에 있어서,
    셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물.
  46. 제 42 항에 있어서,
    하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트로 구성된 군에서 선택된 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서,
    하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트로 구성된 군에서 선택된 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물.
  48. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 저해제 및 농도-증강 중합체를 둘다 포함하는 조성물이 사용 환경에서 제공하는 글리코겐 포스포릴라제 저해제의 최고 농도가 동량의 글리코겐 포스포릴라제 저해제만 포함하고 농도-증강 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물이 제공하는 저해제의 최고 농도의 1.25배 이상이 되도록 하기에 충분한 양으로 농도-증강 중합체를 포함하는 조성물.
  49. 제 48 항에 있어서,
    사용 환경에서 글리코겐 포스포릴라제 저해제의 최고 농도가 대조군 조성물이 제공하는 저해제의 최고 농도의 2배 이상인 조성물.
  50. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    수성 사용 환경에서 사용 환경으로 도입된 시간부터 사용 환경으로 도입된지 약 270분 후 사이에서 90분 이상의 시간 동안의 저해제 농도 대 시간 곡선의 곡선하 면적이 동량의 글리코겐 포스포릴라제 저해제만 포함하고 농도-증강 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물의 곡선하 면적의 1.25배 이상인 조성물.
  51. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    동량의 글리코겐 포스포릴라제 저해제만 포함하고 농도-증강 중합체를 포함하지 않는 대조군 조성물보다 1.25배 이상 더 높은 상대적 생체이용성을 제공하는 조성물.
  52. 제 48 항에 있어서,
    사용 환경이 시험관내 환경인 조성물.
  53. 제 48 항에 있어서,
    사용 환경이 생체내 환경인 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서,
    사용 환경이 동물의 위장관인 조성물.
  55. 제 54 항에 있어서,
    동물이 인간인 조성물.
  56. 제 50 항에 있어서,
    사용 환경이 시험관내 환경인 조성물.
  57. 제 50 항에 있어서,
    사용 환경이 생체내 환경인 조성물.
  58. 제 57 항에 있어서,
    사용 환경이 동물의 위장관인 조성물.
  59. 제 58 항에 있어서,
    동물이 인간인 조성물.
  60. 제 4 항에 있어서,
    용매 공정에 의해 제조된 분산물인 조성물.
  61. 제 60 항에 있어서,
    용매 공정이 분무-건조 공정인 조성물.
  62. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 당뇨병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
  63. 제 62 항에 있어서,
    당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병(2형)인 방법.
  64. 제 62 항에 있어서,
    당뇨병이 인슐린 의존성 당뇨병(1형)인 방법.
  65. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 죽상경화증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 당뇨성 망막병증, 백내장, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지질혈증, 고혈당증, 고혈압, 조직 허혈증, 심근 허혈증, 인슐린 저항증, 박테리아 감염증, 당뇨성 심근병증 및 종양 성장으로 구성된 군에서 선택된 증상의 치료 또는 예방 방법.
  66. 글리코겐 포스포릴라제 저해량의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 글리코겐 포스포릴라제를 저해시켜야 할 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 글리코겐 포스포릴라제의 저해 방법.
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