KR20020070525A - 디아미노트리플루오로메틸피리딘의 유도체를 함유하는소화기 질환 치료제 또는 예방제 - Google Patents
디아미노트리플루오로메틸피리딘의 유도체를 함유하는소화기 질환 치료제 또는 예방제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 I로 표시되는 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는그의 염을 유효 성분으로 함유하는 소화기 질환의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
<화학식 I>
식 중, X는 -CW1R1기, -COCOR2기, -CW1NHCOR2기, -C(=W1)W2R3기 또는 -CW1N(R4)R5기이고, Y는 알킬기, -CW3R6기, -COCOR7기, -NHCOR7기, -C(=W3)W4R8기, -(NH)mSO2R9기, -(NH)mSO2OR10기 또는 -(NH)mSO2N(R11)R12기이고, R1, R6및 R9는 쇄식 탄화수소기, 단환식 탄화수소기, 다환식 탄화수소기, 단환식 복소환기 또는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 알킬기, 알콕시기, 페닐기 또는 페녹시기이며, R3, R8및 R10은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기이고, R4, R5, R11및 R12는 알킬기이고, W1, W2, W3및 W4는 산소 원자 또는 황 원자이고, m은 0 또는 1이다.
Description
일본 특허 제2762323호, 미국 특허 제5,229,403호에는 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는 그의 염이 포스포리파아제 A2저해 작용을 갖고, 항염증제 또는 항췌장염제의 유효 성분으로 유용한 것이 기재되어 있다. 또한, 동 공보에는
(1) 혈소판 및 염증 세포 중에서 포스포리파아제 A2가 자극에 의해 분비 또는 활성화되어, 혈소판 활성화 인자(PAF) 및 아라키돈산의 대사물질의 생산에 기여하고,
(2) 아라키돈산의 대사물질이 여러가지 병의 용태, 예를 들면 류마티스 관절염, 변형성 관절염, 종염, 골액포염, 건선 등에 관련된 피부병과 같은 염증 증상; 알레르기성 비염, 알레르기성 기관지 천식과 같은 코ㆍ기관지 기도 장해 증상; 알레르기성 결막염과 같은 즉각적 과민성 반응과 같은 다양한 증상에 밀접하게 관련되어 있고,
(3) 한편, 췌장으로부터 분비되는 포스포리파아제 A2가 장내에서 활성화되어 소화 작용을 나타내지만, 일단 췌장 내에서 활성화되고 나면 췌장염을 일으키는 인자 중 하나가 된다고 생각되고,
(4) 그리고 상기 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체가 포스포리파아제 A2를 저해함으로써, 염증 증상, 코ㆍ기관지 기도 장해 증상, 즉각적 과민 반응, 췌장염 등의 포스포리파아제 A2에 관련된 병의 용태의 치료에 유효하고, 항염증제, 기관지 천식 치료제, 항알레르기제, 항췌장염제, 항신염제, 항다장기 장해제 등에 사용할 수 있는 것으로 기재되어 있다.
또한, 미국 특허 5,492,908에는 이들 화합물이 류마티스 관절염에 대한 치료제로 사용 가능하며, 또한, 일본 특허공개 평 10-298076호 공보에는 이들 중 몇개의 화합물이 발암 억제 효과를 갖는 항암제로 유효하다는 것이 기재되어 있다.
소화기 질환 중에서 특히 새로운 치료약이 요구되는 질환으로는 염증성 장질환, 위염, 소화성 궤양을 들 수 있다. 염증성 장질환은 소장(십이지장, 공장, 회 장을 포함함) 또는 대장(맹장, 결장, 직장을 포함함)에 발생되는 장염을 의미하고, 원인이 분명한 감염성 장염, 허혈성 장염, 방사선 장염, 약제성 장염, 과민성 장 증후군 등의 장염 이외에, 아직 발병의 원인이 정확하지 않은 궤양성 대장염(비특이성 돌발성 대장염), 크론병(국한성 장염), 대장 크론병(육아종성 대장염 또는 국한성 대장염), 장관형 베체트(behcet)병과 같은 난치성 염증성 장질환, 원인이 불분명할 뿐만 아니라, 아직 질환 그 자체가 특정되어 있지 않은 장염이 포함된다.
사람의 궤양성 대장염은 직장에서 맹장에 걸쳐 대장 점막의 점막층 또는 점막 하층에 미란 및 궤양을 형성하는 비특이적 돌발성 염증성 장질환이고, 종래에는 비교적 희귀한 질환이었지만, 최근에는 환자수가 급증하고 있다. 임상 증상으로는 설사, 혈변, 복통 및 체중 감소 등의 특징적 소견을 들 수 있고, 재발ㆍ완해를 반복하는 난치성 질환이다. 그 상세한 병의 원인ㆍ병의 용태에 대해서는 현재 불분명한 점이 많지만, 면역 병리학적 구조 및 심리학적 요인의 관여가 생각되고 있다. 한편, 크론병은 염증이 점막뿐만 아니라, 장관벽 전층에 파급되어 비미만(彌滿)성ㆍ비연속성 병변이 구강에서 항문까지의 모든 소화관에서 발생되는 질환으로, 그 상세한 병의 원인은 아직 불분명하다. 경과 중에 영양 장해 외에, 여러가지 소화기 및 장관외 증상, 예를 들면 장관 협착, 장 천공, 복부 농양, 대출혈 등의 중독(重篤) 증상을 병발하는 경우가 많고, 또한, 수술 후의 재발율이 높은 질환이기도 하다.
궤양성 대장염의 내과적 치료법으로는 스테로이드 호르몬 및 살라조술파피리딘(SASP)[살라조피린(상표 등록)], 메트로니다졸[프라질(상표 등록)]이 주체가 되어 있다 [New England Journal of Medicine, 25권, 1499 페이지(l980), 머크 매뉴얼 제17판, 309 페이지(1999)]. 특히 가벼운 증상에서 중증에 이르는 활동기 궤양성 대장염에 대해 제1 선택약으로 사용되는 SASP는 5-아미노살리실산(5-ASA)과 술파피리딘의 아조 화합물이지만, 대장에 병소가 있는 경우에만 효과가 있고, 또한,중증예에서 효과가 비교적 약하고, 경증예에 있어서도 스테로이드제 등의 다른 제제와의 병용 치료를 행하는 경우가 많다. 또한, 염증의 급성기에서 효과가 불충분한 점도 지적되고 있다. 그의 작용 구조로는 프로스타글란딘 합성 억제 작용, 류코트리엔 합성 억제 작용, 백혈구화 주성 억제 작용, 활성산소의 생산 억제ㆍ제거 작용, 면역 억제 작용 및 항염증 작용 등과 같이 여러가지로 보고되고 있음에도 불구하고 상세한 것은 불분명한 점이 많다. 또한, 동 제제를 복용함으로써, 간 기능 장해, 오심, 구토, 두통, 발열, 용혈성 빈혈, 남성 불임증, 복부 불쾌감, 피진, 림파선 종양, 과립구 감소, 엽산 결핍증 등의 부작용이 나타나고, 그 빈도는 10 내지 20 ％에 이르고 있다 [Gastrointestinal Pharmacology, 21권, 643-658 페이지(l992)]. 이러한 부작용을 경감시킬 목적으로, 장내의 PH에서 5-ASA가 생성되도록 코팅된 서방 제제인 메사라진이 개발되어, 임상적으로 사용되고 있지만, 상술된 SASP의 경우와 동일한 문제점이 보고되어 있고, 그 효과는 SASP를 상회하는 것이 아니었다 [약리와 치료, 22권, 93-121페이지(1994)]. 한편, 스테로이드제로는 프레도닌 및 린데론 등의 부신피질 호르몬이 일반적으로 사용되지만, 치료 효과의 반면, 바이러스ㆍ세균 감염 및 하수체ㆍ부신 피질계 기능 억제에 따른 그 밖의 부작용이 생기는 것이 문제가 되어 [종합 임상, 43권, 1725-1729 페이지(1994)], 그 처방이 매우 어렵기 때문에, 원칙적으로 입원 관리하에 신중한 투약이 요구된다. 크론병에 유효한 치료제로는 예를 들면, SASP, 5-ASA, 머캅토푸린, 부신 피질 호르몬, 메트로니다졸 등을 들 수 있지만, 어느 것도 임상적인 효과는 만족할만한 수준이 아니다.
최근, 이들 염증성 장질환에 대해 리폭시게나제 조해제, 트롬복산 A2수용체 길항제, 트롬복산 A2합성 효소 조해제, 활성 산소 제거제, 인탈로이킨 1(IL-1)길항제(일본 특허공개 평9-157182), 종양 괴사 인자(TNF-α)에 대한 중화항체 등의 새로운 치료약 및 백혈구 제거 요법의 개발이 진행되고 있지만, 더욱 유효하고 안전한 치료제의 개발이 절실히 요망되고 있다.
한편, 위궤양, 십이지장 궤양 등의 소화성 궤양은 궤양의 부위와 환자의 연령에 따라 여러가지 증상을 나타내지만, 그 병의 원인으로는 고전적으로 위산 분비 과다를 중심으로 생각할 수 있다. 위산의 과잉 분비 억제제로는 H2수용체 길항 작용을 갖는 H2블록커(시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사딘아세테이트, 니자티딘 등)이나 프로톤 펌프 조해제(PPI:오메푸라졸, 란조푸라졸)가 임상 응용되고 있다. 이들 약제의 등장으로 위궤양, 십이지장 궤양의 치유율은 비약적으로 향상된 것에 이론은 없고, 현재의 소화성 궤양에 대한 치료의 주체를 이루고 있다. 그러나, 이러한 약제에 의해서 일시적으로 궤양이 치료되더라도 후술한 바와 같이, 헬리코박터ㆍ피로리(Helicobacter pylori)균이 소화관내에 존재하는 한, 궤양이 높은 확률로 재발된다는 임상 증상예가 다수 보고되어 있다 [New England Journal of Medicene, 328권, 308페이지(1993)]. 또한, H2블록커 및 PPI 장기간 투여 적응자는 비스테로이드성 항염증제의 처방에 의해서 소화성 궤양의 형성율이 높아지는 것이 문제가 되고 있다.
최근, 헬리코박터ㆍ피로리균이 위염, 위궤양, 십이지장궤양 및 위암의 발병에 있어서 중요한 병원 인자인 것이 분명해지고 [American Journal of Gastroenterolo gy, 82권, 2283페이지(l987)], 헬리코박터ㆍ피로리 양성의 소화성 궤양의 증상예에 대해서는 초기 발병ㆍ재발을 막론하고 위산 분비 억제제에 첨가하여 항균제에 의한 치료가 실시되게 되었다. 헬리코박터ㆍ피로리균의 작용에 대해서는 여러가지 설이 존재하지만 일설로서, 산성 조건하에 헬리코박터ㆍ피로리균으로부터 생산된 우레아제가 위 내부에 존재하는 요소를 분해하여 암모니아를 생산하고 발생된 암모니아가 위 점막에 직접 장해를 일으키는 것이 원인으로 보고가 되어 있다 [Journal of Dairy Science, 67권, 481페이지(1984)]. 헬리코박터ㆍ피로리균에 대한 제균 치료에서는 비스무스제제, 항균제, 항원충제를 중심으로 여러가지 치료법이 고안되어 있지만, 이들 약제의 단독 사용으로는 충분한 제균(除菌) 효과를 얻을 수 없고, 주로 다량의 제제를 병용하는 요법이 행해지고 있다. 예를 들면 구미에서는 비스무스, 메트로니다졸, 테트라사이클린의 고전적 3제제 병용 요법이 행해져, 90 ％ 이상의 제균률을 얻을 수 있었지만, 높은 빈도의 부작용 발생과 복잡한 복용 방법 때문에, 컴플라이언스가 나빠서 일본에서는 보급되지 않았다. 또한, PPI와 아몰옥시실린 및 클라리슬로마이신 등의 항균제의 2제제 병용 요법, 오메푸라졸, 클라리슬로마이신 및 니트로이미다졸의 상용량을 1주 동안 병용하는 단기 3제제 병용 요법이 개발되었다. 그러나, 안정적인 제균률을 얻을 수 없는 사례 및 내성균의 출현으로 재발되는 사례가 있었고, 또한, 항균제의 투여량이 대량이기 때문에, 환자가 복용시 부담감이 크고, 때때로 설사, 구토, 오심 등의 부작용이 있는것으로 알려져 있어서 해결하여야 할 문제로 일반에 인식되어 있다.
위 점막의 상해에 의해 야기되는 위염은 급성 미란성 위염, 만성 미란성 위염 및 비미란성 위염, 위 절제 후 위염 및 그 밖의 위염 증후군으로 크게 분류된다. 병의 원인은 다양하지만, 상술된 소화성 궤양의 경우와 공통되는 부분도 많아, 현행 치료법도 H2블록커, 프로톤 펌프 조해제, 헬리코박터ㆍ피로리 제균제를 단일 제제로 또는 병용하여 사용하는 것이 주류이다. 최근의 연구로부터, 소화성궤양 또는 위염에 대한 신규 치료제로 예를 들면, 항균 물질과 항궤양성 물질을 함유하는 소화관 점막 부착성 항헬리코박터제 (일본 특허공개 평7-126189호 공보, 일본 특허공개 평 10-l67985호 공보), 콜레시스트퀴닌 길항제 (일본 특허공개 평8-259447호 공보), 락트페린을 유효 성분으로 하는 뮤신 생산 촉진제 (일본 특허공개 평9-12473호 공보), H2수용체 길항 작용과 위 점막 보호 작용이 겸비된 아미노알킬피리딜옥시 유도체(일본 특허공개 평 11-92373호 공보) 등이 유효한 것으로 보고되어 있다.
이 외에도 일본 특허공개 평 11-12171호 공보에는 선택적 β3 수용체 작동성을 갖는 1,4-벤조디옥신 유도체가, 또한, 일본 특허공개 평10-330346호 공보에는 유리 라디칼 보충 작용을 갖는 직쇄상 니트론 유도체가, 또한, 일본 특허공개 평10-l01576호 공보에는 글리세틴 및 글루타민(또는 글루타민 유도체)을 유효 성분으로 함유하는 약제가 각종 소화기 질환의 치료에 유효한 것으로 기재되어 있지만, 더욱 안전하고, 우수한 치료 효과를 갖는 약제의 개발이 요망되고 있다.
본 발명은 디아미노트리플루오로메틸피리딘의 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 함유하고, 염증성 장질환, 위염, 소화성 궤양 등의 소화기 질환에 유효한 치료제, 예방제에 관한 것이다.
본 발명자들은 디아미노트리플루오로메틸피리딘의 유도체 또는 그의 염이 갖는 약리 작용에 관해서 예의 검토를 행한 결과, 이들 화합물이 염증성 장질환, 위염, 소화성 궤양 등의 소화기 질환에 대하여 우수한 치료 효과를 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는그의 염을 유효 성분으로 함유하는 소화기 질환의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
식 중, X는 -CW1R1기, -COCOR2기, -CW1NHCOR2기, -C(=W1)W2R3기 또는 -CW1N(R4)R5기이고, Y는 알킬기, -CW3R6기, -COCOR7기, -NHCOR7기, -C(=W3)W4R8기, -(NH)mSO2R9기, -(NH)mSO2OR10기 또는 -(NH)mSO2N(R11)R12기이고, R1, R6및 R9는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 쇄식 탄화수소기, 치환될 수 있는 단환식 탄화수소기, 치환될 수 있는 다환식 탄화수소기, 치환될 수 있는 단환식 복소환기 또는 치환될 수 있는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각각 독립적으로 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알콕시기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 페녹시기이며, R3, R8및 R10은 각각 독립적으로 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 시클로알킬기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 벤질기이고, R4, R5, R11및 R12는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 알킬기이고, W1, W2, W3및 W4는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고, m은 0 또는 1이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X1기(X1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 할로알킬기임)이고, 다른 하나가 -COCF2X2기(X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 또는 알킬카르보닐기임) 또는 -COOX3기(X3는 치환될 수 있는 알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기임) 또는 -COX4기(X4는 알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 치환될 수 있는 페닐기, 푸라닐기 또는 나프틸기임)인 조합의 경우를 제외한다.
상기 화학식 I 중에서, R1, R6및 R9에 포함되는 상기 쇄식 탄화수소기로는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 들 수 있다. 상기 단환식 탄화수소기로는 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 페닐기 등을 들 수 있다. 상기 다환식 탄화수소기로는 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 인다닐기와 같은 축합형 다환식 탄화수소기 또는 아다만틸기, 노르아다만틸기, 노르보르나닐기, 노르보르나노닐기와 같은 가교형 다환식 탄화수소기를 들 수 있고, 상기 단환식 복소환기로는 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피로리닐기, 피로리디닐기, 디히드로푸라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 디히드로티에닐기, 테트라히드로티에닐기, 피라졸리닐기, 히단토이닐기, 옥사졸리닐기, 이소옥사졸리닐기, 이소옥사졸리디닐기, 티아졸리닐기, 티아졸리디닐기, 디옥솔라닐기, 디티올라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 디히드로피리딜기, 테트라히드로피리딜기, 피페리디닐기, 디히드로옥소피리다지닐기, 테트라히드로옥소피리다지닐기, 디히드로옥소피리미디닐기, 테트라히드로옥소피리미디닐기, 피페라지닐기, 디히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 디옥사닐기, 디히드로디티닐기, 디티아닐기, 모르포리닐기 등을 들 수 있다. 상기 다환식 복소환기로는 티에노티에닐기, 디히드로시클로펜타티에닐기, 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 테트라히드로벤조티에닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 테트라히드로벤즈이소옥사졸릴기, 벤조디옥솔릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 벤조디옥사닐기, 퀴녹살리닐기와 같은 축합형 다환식 복소환기 또는 퀴녹클리디닐기와 같은 가교형 다환식 복소환기를 들 수 있다.
R1, R6및 R9에 포함되어 치환될 수 있는 쇄식 탄화수소기, R2및 R7에 포함되어 치환될 수 있는 알킬기 및 치환될 수 있는 알콕시기, R3, R8및 R10에 포함되어 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기 및 치환될 수 있는 알키닐기 및R4, R5, R11및 R12에 포함되어 치환될 수 있는 알킬기 및 X3에 포함되어 치환될 수 있는 알킬기의 치환기로는 할로겐 원자, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬티오기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, 시클로알케닐기, 시클로알케닐옥시기, 알콕시카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴티오기, 아미노기, 알킬기로 치환된 아미노기 등을 들 수 있다. 이들 치환기 또는 이들 치환기에 수반되는 치환기의 수는 1개일 수도 있고, 2개 이상일 수도 있고, 2개 이상인 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, R1, R6및 R9에 포함되어 치환될 수 있는 단환식 탄화수소기, 치환될 수 있는 다환식 탄화수소기, 치환될 수 있는 단환식 복소환기 및 치환될 수 있는 다환식 복소환기, R2및 R7에 포함되어 치환될 수 있는 페닐기 및 치환될 수 있는 페녹시기, R3, R8및 R10에 포함되어 치환될 수 있는 시클로알킬기, 치환될 수 있는 페닐기 및 치환될 수 있는 벤질기 및 X3에 포함되어 치환될 수 있는 페닐기의 치환기로는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬티오기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, 시클로알케닐기, 시클로알케닐옥시기, 알콕시카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴티오기, 아미노기, 알킬기로 치환된 아미노기, 시아노기, 니트로기 등을 들 수 있다. 이들 치환기 또는 이들 치환기에 수반되는 치환기의 수는 1개일 수도 있고, 2개 이상일 수도 있고, 2개 이상인 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 화학식 I 중, X 및 Y에 포함되는 알킬기 및 알킬 부분으로는 탄소수 1 내지 18인 것, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 데실기, 노나데실기 등을 들 수 있고, 이들은 직쇄 또는 분지 지방쇄의 구조 이성체도 포함한다. X 및 Y에 포함되는 알케닐기 및 알케닐 부분으로는 탄소수가 2 내지 18의 것, 예를 들면 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 데세닐기, 노나데세닐기 등을 들 수 있고, 또한, 이들은 직쇄 또는 분지 지방쇄의 구조 이성체도 포함한다. X 및 Y에 포함되는 알키닐기 및 알키닐 부분으로는 탄소수가 2 내지 18의 것, 예를 들면 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기, 데시닐기, 노나데시닐기 등을 들 수 있고, 또한 이들은 직쇄 또는 분지 지방쇄의 구조 이성체도 포함한다. X 및 Y에 포함되는 시클로알킬기 및 시클로알킬 부분으로는 탄소수 3 내지 8의 것, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. X 및 Y에 포함되는 시클로알케닐기 및 시클로알케닐 부분으로는 탄소수 5 내지 8의 것, 예를 들면, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로옥테닐기 등을 들 수 있다. 또한, X 및 Y에 포함되는 할로겐 원자로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다. X 및 Y에 포함되는 아릴기 및 아릴 부분으로는 페닐기, 티에닐기, 푸라닐기, 피리딜기, 나프틸기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 퀴놀리닐기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 형태는 하기와 같다. 화학식 I에 있어서, X가-CW1R1기 또는 -C(=W1)W2R3기이고, Y가 -SO2R9기인 경우가 바람직하다. R1및 R6은 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 시클로알킬기, 치환될 수 있는 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 테트라히드로나프틸기, 치환될 수 있는 인다닐기, 치환될 수 있는 푸라닐기 또는 치환될 수 있는 티에닐기가 바람직하고, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 알케닐기, 할로알케닐기, 시클로알킬기, 할로겐 원자로 치환된 시클로알킬기, 페닐기, 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 알킬기 또는 할로알킬기로 치환된 페닐기, 알콕시기 또는 할로알콕시기로 치환된 페닐기, 테트라히드로나프틸기, 인다닐기, 푸라닐기 또는 티에닐기가 더욱 바람직하다. R2및 R7은 치환될 수 있는 알콕시기 또는 치환될 수 있는 페닐기가 바람직하고, 알콕시기, 할로알콕시기, 페닐기 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기가 더욱 바람직하다. R3, R8및 R10은 치환될 수 있는 알킬기가 바람직하고, 알킬기 또는 할로알킬기가 더욱 바람직하다. R4, R5, R11및 R12는 알킬기가 바람직하다. R9는 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 시클로알킬기, 치환될 수 있는 시클로알케닐기 또는 치환될 수 있는 페닐기가 바람직하고, 알킬기, 할로알킬기, 페닐기, 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 알킬기 또는 할로알킬기로 치환된 페닐기 또는 알콕시기 또는 할로 알콕시기로 치환된 페닐기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물 중에서 바람직한 화합물로는 상기 화학식 I에 있어서, X가알콕시카르보닐알킬카르보닐기, 알케닐카르보닐기, 티에닐기로 치환된 알케닐카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 인다닐카르보닐기, 푸란카르보닐기, 티오펜카르보닐기, 테트라히드로나프틸카르보닐기 또는 할로겐 원자 또는 할로알킬기로 치환될 수 있는 벤조일기이고, Y가 알킬술포닐기인 화합물을 들 수 있다. 구체적으로는, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-4-플루오로벤즈아미드, N-(2-이소프로필술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-플루오로벤즈아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-2-푸란카르복스아미드, N-(2-이소프로필술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로펜탄카르복스아미드, N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복스아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-5-인단카르복스아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)아세톡시아세토아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)크로톤아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-2-티오펜카르복스아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드, N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-플루오로벤즈아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)카르복스아미드, N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)크로톤아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-(2-티에닐)아크릴아미드 또는 이들의 염을 들 수 있다.
더욱 바람직한 화합물로는 상기 화학식 I에 있어서, X가 시클로알킬카르보닐기, 푸란카르보닐기 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 벤조일기이고, Y가 알킬술포닐기인 화합물을 들 수 있다. 구체적으로는 N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복스아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-4-플루오로벤즈아미드, N-(2-이소프로필술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-플루오로벤즈아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-2-푸란카르복스아미드 또는 N-(2-이소프로필술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로펜탄카르복스아미드 또는 이들의 염을 들 수 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 Y가 -SO2R9기(R9는 상술한 대로임)의 경우, 염을 형성할 수도 있고, 이들 염으로는 의약상 허용되는 것이 좋고, 예를 들면, 칼륨염, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염과 같은 알칼리토류 금속염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄염과 같은 유기 아민염 등을 들 수 있다. 또한, 이들 염 중에서 결정수를 갖는 것도 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 예를 들면 일본 특허 제2762323호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 이들 화합물에는 그 치환기의 종류에 따라서 기하 이성체가 존재하지만, 본 발명에는 각 이성체(시스체, 트랜스체) 및 이성체 혼합물이 포함된다.
상기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 소화기 질환의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로 유용하다. 그 중에서도, 궤양성 대장염(비특이성 돌발성 대장염), 크론병(국한성 장염), 대장 크론병(육아종성 대장염 또는 국한성대장염), 장관형 베체트병, 감염성 장염, 허혈성 장염, 방사선 장염, 약제성 장염, 과민성 장증 증후군 등의 염증성 장질환, 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화성 궤양 및 위염 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로 유용하다. 특히, 상기 궤양성 대장염, 크론병, 대장 크론병 또는 장관형 베체트병의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로 유용하고, 특히 궤양성 대장염, 크론병의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로 사용되는 것이 바람직하다. 또한 한방약 등의 다른 약제와 병용함으로써 더욱 유효해지는 것을 기대할 수 있다.
본 발명의 화합물을 궤양성 대장염, 크론병, 위궤양, 십이지장궤양, 위염 등의 소화기 질환 치료제의 유효 성분으로 투여하는 경우는 단독으로 또는 약리적으로 허용되는 담체 등과 혼합하여 경구적 또는 비경구적인 사용에 적합한 제제 조성물, 예를 들면, 정제, 분말 포장제, 캡슐제, 과립제, 주사제, 연고, 흡입제, 주장제, 좌약제 등의 형태로 투여된다. 또한, 최근에는 위점막이나 장관 점막에 대한 부착성을 이용하여, 소화관내에서의 체류 시간을 연장시켜 위, 십이지장, 대장, 소장, 직장궤양약과 같은 유효 성분을 장시간에 걸쳐 고농도로 또한 효율적으로 작용시켜 얻는 경구 투여용 소화관 점막 부착성 매트릭스를 좌약제 기본 약제에 함유시킨 제제도 보고되어 있고 (일본 특허공개 평 5-132416호 공보, 일본 특허공개 평 7-330582호 공보), 이들을 사용한 투여도 가능하다.
경구적 사용에 적합한 제제로는 예를 들면 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 트로키제와 같은 고체 조성물, 시럽 현탁액과 같은 액체 조성물 등을 들 수 있다. 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 트로키제와 같은 고체 조성물은 미결정 셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가간트 고무, 젤라틴, 폴리비닐피로리돈과 같은 결합제, 녹말, 락토즈, 카르복시메탈셀룰로오스와 같은 부형제; 아르긴산, 옥수수 전분, 카르복시 메틸셀룰로오스와 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘, 경질무수규산, 콜로이드성 이산화규소와 같은 윤활제; 수크로즈와 같은 감미제; 페퍼민트, 살리실산메틸과 같은 방향제를 함유할 수 있다. 시럽, 현탁액과 같은 액체 조성물은 소르비톨, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메탈셀룰로오스, 땅콩유와 같은 식물성 오일, 레시틴과 같은 유화제 및 필요에 따라 감미제, 방부제, 착색제 및 방향제 등을 함유할 수 있고, 이들은 건조 제제 형태로 제공할 수 있다. 이러한 제제는 유효 성분 화합물을 1 내지 95 중량％ 포함하는 것이 바람직하다.
비경구적 투여에 적합한 제제로는 예를 들면 주사제 등을 들 수 있다. 주사제는 주입하기 위해 예를 들면 염의 형태로 통상의 주사용수 등에 용해시킬 수도 있고, 현탁액 또는 에멀젼제 (의학상 허용할 수 있는 오일 또는 액체의 혼합물 중)의 주사할 수 있는 형태로 할 수 있다. 이 경우, 항균제로서 벤질알코올 등, 항산화제로서 아스코르브산 등, 의학상 허용되는 완충액 또는 삼투압 조절을 위한 시약을 함유할 수도 있다. 이 주사제는 유효 성분 화합물을 0.1 내지 8 중량％ 포함하는 것이 바람직하다.
국소적 또는 경직장적 사용에 적합한 제제로는 예를 들면 흡입제, 연고, 주장제, 좌약제를 들 수 있다. 흡입제로는 본 발명의 화합물 자체 또는 의학상 허용되는 불활성 담체와 동시에 에어로졸 또는 네불라이저 용액에 용해시키거나 또는 흡입을 위한 미세 분말로서 호흡 기관으로 투여할 수 있다. 흡입용 미세 분말의경우, 입자는 50 마이크론 이하, 바람직하게는 10 마이크론 이하이다. 또한, 이들 흡입제로 사용하는 경우, 필요에 따라 다른 항천식제 또는 기관지 확장제와 병용하는 것도 가능하다.
연고는 통상 사용되는 기본 약제 등을 첨가하여, 통상의 방법으로 제조된다. 연고는 유효 성분 화합물을 0.1 내지 30 중량％ 포함하는 것이 바람직하다.
좌약제는 당 업계에서 주지된 제제용 담체, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오 지방, 지방산 트리글리세리드 등을 함유할 수도 있다. 좌약제는 유효 성분 화합물을 0.1 내지 95 중량％ 포함하는 것이 바람직하다.
상기 경구적, 비경구적, 국소적 또는 경직장적인 사용에 적합한 제제 조성물은 공지된 방법에 의해, 환자에게 투여한 후, 활성 성분이 급속히 방출되거나(속방형), 점차적으로 방출되거나(서방형), 또는 아주 서서히 방출되도록(지연 방출형) 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 화합물의 종류, 투여 방법, 환자 또는 피처리 동물의 상황 등에 따라서 변하는 것은 물론이며, 일정한 조건하에서 최적 투여량 및 투여 회수는 전문의의 판단에 의해 결정할 수 있지만, 그러나, 통상적으로 성인 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 1O g, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 1 g이다. 또한, 상기 흡입 방법에 있어서, 1회 투여당 본 발명의 화합물의 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1 g이 바람직하다.
다음으로 본 발명의 치료제 또는 예방제의 구체적 제제예를 제시하지만, 본 발명의 제제는 이들로 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 (정제)
(1) 유효 성분20 mg
(2) 락토즈 150 mg
(3) 녹말 30 mg
(4) 스테아르산마그네슘 6 mg
상기 (1) 내지 (4)의 성분을 하나의 정제로 구성한다.
제제예 2 (분말제ㆍ미세 과립제ㆍ과립제)
(1) 유효 성분20 mg
(2) 설탕에스테르180 mg
(다이이치 고교 세이야꾸샤 제조, 상품명 DK 에스테르 F-160)
(3) 계면활성제15 mg
(닛코 케미칼즈사 제조, 상품명 데카그린 1-L)
(4) 경질 무수 규산 25 mg
상기 (1) 내지 (4)를 혼합하여 분말제, 또한, 조립에 의해 미세 과립제 또는 과립제로 한다. 또한, 이들을 캡슐에 봉입하여, 캡슐제로 하는 것도 가능하다.
제제예 3 (경질 젤라틴 캡슐제)
(1) 유효 성분25 mg
(2) 녹말200 mg
(3) 스테아르산마그네슘10 mg
이상 (1) 내지 (3)의 성분을 하나의 정제로 하여 경질 젤라틴 캡슐제로 하였다.
제제예 4 (주사제)
(1) 유효 성분1 mg
(2) 포도당10 mg
(3) 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄2.16 mg
이상 (1) 내지 (3)의 성분을 포함하는 트리스 완충액을 동결 건조하여 주사제로 한다.
제제예 5 (피부용 외용 연고제)
(1) 유효 성분0.5 g
(2) 백색 바셀린25 g
(3) 스테아릴알코올22 g
(4) 프로필렌글리콜12 g
(5) 라우린황산나트륨1.5 g
(6) 팔라듐옥시벤조산에틸0.025 g
(7) 팔라듐옥시벤조산프로필0.015 g
(8) 정제수100 g
이상 (1) 내지 (8)의 성분을 연고의 일반적 조제법으로 조제하여 피부용 외용연고를 얻었다.
제제예 6 (주장제제)
(l) 유효 성분50 mg
(2) 마크로골 4002 g
(3) 인산이칼륨141 mg
(4) 인산이수소칼륨44 mg
(5) 팔라듐옥시벤조산메틸20 mg
(6) 정제수 50 mg
마크로골 400에 유효 성분 및 팔라듐옥시벤조산메틸을 첨가하여, 교반하고 혼합하여 정제수에 인산이칼륨과 인산이수소칼륨을 첨가한 것을 서서히 추가하여 주장제제를 얻는다.
제제예 7 (좌약제)
(1) 유효 성분50 mg
(2) 고급 지방산 글리세리드1650 mg
(1)을 (2)에 분산 또는 용해시켜, 좌약제로서 적절한 크기의 플라스틱 콘테이너에 충전, 봉합한 후, 냉각 고화시켜 좌약제를 얻는다.
제제예 8 (직장 대류형 좌약제ㆍ방출 제어형 좌약제)
(1) 유효 성분1 g
(2) 위텝졸 W3519 g
미리 가열 용해시킨 (2)에 (1)을 혼화시킨 후, 좌약제로서 적절한 크기의 플라스틱 콘테이너에 충전, 봉합한 후, 냉각 고화시켜 좌약제를 얻는다.
<실시예>
<시험예 1>
궤양성 대장염 모델로는 일반적으로 트리니트로벤젠술폰산(TNB)을 사용할 수 있지만, 본 발명을 완성하는 데 있어서의 약효 평가계로는 래트(rat)의 덱스트란 황산나트륨(DSS) 유발 궤양성 대장염 모델을 사용하였다. 동 모델은 체중 증가 억제, 혈변의 유무, 빈혈 등의 증상 및 대장에서 미란 형성, 또한, 소장에서 병변이 발현하지 않는 점 등, 많은 관점에서 사람의 궤양성 대장염에 유사한 실험 모델로 자리잡고 있는 것은 주지되어 있다 [일본 약리학 잡지, 105권, 145-152 페이지(1995)]. 동일 시험계에 대한 N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복스아미드ㆍ-나트륨염ㆍ-수화물(이하 화합물 1이라고 함)의 치료 효과를 보았다.
화합물 1은 제제품으로서 사용하였다. 제제 처방(바이알당 함유량)은 다음과 같다.
(a) 화합물 1(무수물로서) 100 mg
(b) 만니톨100 mg
(교와 발효 공업 제조)
(c) 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄21.6 mg
(쥰세이 화학 제조)
(d) 염산(산쿄 화학 제조)적당량
(e) 수산화나트륨(일본 리까 제조)적당량
(f) 증류수 10 ml
pH 8.7±0.5
(1) 궤양성 대장염의 유발 방법
덱스트란 황산 나트륨(DSS:와코 쥰야쿠 공업 제조)의 3 ％ 수용액을 흡수병에 넣고 래트[Crj:CD(SD), 수컷, 일본 찰스 리버, 시험 샘플 제공시 생후 7주된 래트]에 11일간 자유롭게 물을 마시게 하여 대장염을 야기시켰다. 11일 후, 선발 기준(선발일을 포함하여 2일 이상 연속하여 혈변을 보았지만 선발 당일의 체중 감소가 전일의 체중에 비해 20 g 미만이며 헤모글로빈 농도가 12 g/d1 이상)을 만족시키는 동물을 선별하여, 각 군사이의 평균 체중에 차이가 생기지 않도록 군 분류하였다 (10 마리/군).
비치료군 및 화합물 1 치료군으로는 군 분류일에 3 ％에서 1 ％ DSS 수용액으로 전환하고 그 후, 14일간 자유롭게 물을 마시게 하였다. 또한, 화합물 1 치료군에는, 군 분류일에서 화합물 1을 경구 손데를 사용하여 1일 1회, 14일간 연일 경구 투여하였다 (투여 용량은 10 ml/kg). 비치료군 및 정상군에는 주사용 증류수(오쯔카 세이야꾸)만을 동일하게 경구 투여하였다. 또한, 정상군에는 실험 개시로부터 해부일까지 DSS 수용액을 대신해서 주사용 증류수를 자유롭게 마시게 하였다.
주사용 증류수(오쯔카 세이야꾸 제조)를 이용하여 화합물 1의 10 ml/kg 수용액을 조제하여 원하는 투여량이 되도록 래트에게 투여하였다.
(2) 평가 방법
대장의 길이 및 대장 점막의 미란 면적
채혈한 후 즉시 대장(결장 및 직장)을 적출하여, 충분히 이완시킨 상태로 자를 이용하여 그 길이를 측정하였다.
측정을 종료한 후 즉시 고정액을 장내에 주입하여, 거의 균등하게 되도록 관강(管腔)을 확장시킨 상태로 1 시간 이상 임시 고정하였다. 그 후, 장사이의 막 부착부를 따라 장관을 절개하여, 10 ％ 중성 완충 포르말린 수용액 중에 늘려서 펼쳐 놓은(伸展) 상태로 1주일 이상 본 고정하였다. 흐르는 물로 약 5 분 동안 세정하고, 또한 정제수로 3회 세정한 후, 전 처리로 3 ％ 아세트산 수용액에 약 5분간 침지하였다. 그 후, 1 ％ 알시엠블루(나카라이 테스크 제조)(3 ％ 아세트산 수용액에 용해)액 중에 침지하여 약 20 분간 염색한 후, 알시엠 블루의 용출이 없어질 때까지 3 ％ 아세트산 수용액으로 4 내지 5회 세정하였다. 본 조작에 의해, 대장은 농담이 있는 청색으로 염색되지만, 미란 부위는 진한 청색으로 염색되기 때문에 그 부위의 면적을 화상 해석 장치(범용 화상 처리 "Win ROOF, Version 3.1" 미타니 상사 제조)를 이용하고 해석하여, 미란 면적으로 하였다.
비치료군의 미란 면적을 100으로 하고, 화합물 1 치료군의 미란 억제율을 구하였다.
미란 억제율(％)=[1-(화합물 1 치료군의 미란 면적의 평균값/비치료군의 미란 면적의 평균값)]×100
병리 조직학적 검사: 대장, 비장, 장간 막 및 장간 막 림프절, 대퇴골 골수를 10 ％ 중성 완충 포르말린 수용액 [포르말린(키시다 화학 제조), 인산수소이나트륨(와코 쥰야쿠 고교 제조) 및 인산이수소나트륨 수화물(와코 쥰야쿠 고교 제조)를 이용하여 자가 조제함]으로 고정한 후, 통상법에 따라서 헤마톡시린ㆍ에오딘(머크 제조) 중(重)염색을 실시한 병리 조직 표본을 제작하여, 경검하였다 (올림푸스광학 공업 제조 BX50 사용).
(3) 결과
대장의 미란 면적: 화합물 1을 100, 10 및 1 mg/kg/day의 투여량으로 2주간에 걸쳐 매일 1회 경구 투여한 결과, 대장의 미란 면적에서 비치료군에 비해 각각 62, 56 및 45 ％의 억제율을 나타내고, 저명한 미란 억제 효과가 발견되었다 (하기 표 1). 또한, 정상군에서는 대장의 미란은 발견되지 않았다.
| 화합물 1의 처치약의 양(mg/kg/일) | 미란 억제율(%) | 유의 차이 검정(비치료군 대 치료군) |
| 100 | 62 | p<0.01 (Williams test) |
| 10 | 56 | p<0.01 (Williams test) |
| 1 | 45 | p<0.05 (Williams test) |
대장의 길이: 또한, 화합물 1은 대장의 길이의 검토로부터 미란의 수반 병변인 장벽 두께를 경감시키는 것을 나타내며, 또한 미란에 의한 하혈이 원인인 빈혈도 경감하였다.
병리 조직학적 검토: 병리 조직학적 검토의 결과, 화합물 1 치료군에서는 미란 발생 영역의 점막하의 조직에서 염증이 현저한 경감이 인정되었다. 또한, 점막의 재생에 의해서 정상적인 조직의 재구축이 행해지고 점막 조직으로의 강도 및 기능이 회복되는 경향이 인정되었다.
<시험예 2>
Trinitrobenzen sulfonic acid (TNBS) 유발 래트 크론병 모델에 대한 치료 효과: TNBS 유발 래트 크론병 모델에 대한 화합물 1의 치료 효과는 이하의 방법으로 검토하였다.
(1) SD 래트, 수컷, 생후 12주 경과된 래트를 넴부탈(Nembutal) 마취 하에 개복하여, 맹장부에서 10 cm 하부의 결장내에 TNBS 용액(TNBS 160 mg/ml-에탄올)을 1 ml/kg 투여하고, 폐복하여 모델을 제작하고, 비치료군 및 화합물 1 치료군에 6마리씩 분배하였다. 정상군의 동물에게는 이러한 처치는 하지 않았다. 모델 제작 후, 화합물 1이 무수물 환산으로 10 mg/kg/day의 투여량이 되도록 증류수로 희석한 시험예 1의 화합물 1 제제품을 7일간에 걸쳐 화합물 1 치료군의 동물에게 1일 1회 경구 투여하였다. 투여 기간 종료 후, 육안 변화, 소장 중량, 소장 조직내 미에로퍼옥시다아제(소장 MP0)을 관찰 또는 측정하였다. 육안 변화는 여러가지 변화를 수치화하여 집계하였다. 소장 중량과 체중으로부터 소장 중량 체중비도 산출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 군 | n | 소장중량 | 소장중량 체중비 | 육안 스코아 | 소장 PO |
| 평균 SD | 평균 SD | 평균 SD | 평균 SD | ||
| 정상군 | 6 | 1.11 0.12 | 0.0030 0.0003 | 1.5 0.8 | 0.48 0.22 |
| 비치료군 | 6 | 2.18 0.45 ## | 0.0065 0.0009 ### | 7.8 0.8 ## | 8.93 3.71 ## |
| 치료군 | 5 | 1.63 0.21 * | 0.0042 0.0005 *** | 4.2 0.4 ** | 0.89 0.05 ** |
<통계학적 평가>
정상군과 비치료군의 비교 #, ##, ###: P<0.05, P<0.01, P<0.001
비치료군과 치료군의 비교 *, **, ***: P<0.05, P<0.01, P<0.001
비치료군에서는 소장 중량, 소장 중량 체중비, 육안 스코어 및 소장 MPO에서 수치 상승이 발견되었고, 소장에서 염증 반응 및 조직 상해가 발견되었다. 화합물1 치료군에서는 이러한 검사치의 상승이 억제되었고, 소장에서 염증 반응 및 조직 상해가 경감되는 것으로 나타내었다.
Claims (8)
- 화학식 I로 표시되는 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체 또는그의 염을 유효 성분으로 함유하는 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.<화학식 I>식 중, X는 -CW1R1기, -COCOR2기, -CW1NHCOR2기, -C(=W1)W2R3기 또는 -CW1N(R4)R5기이고, Y는 알킬기, -CW3R6기, -COCOR7기, -NHCOR7기, -C(=W3)W4R8기, -(NH)mSO2R9기, -(NH)mSO2OR10기 또는 -(NH)mSO2N(R11)R12기이고, R1, R6및 R9는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 쇄식 탄화수소기, 치환될 수 있는 단환식 탄화수소기, 치환될 수 있는 다환식 탄화수소기, 치환될 수 있는 단환식 복소환기 또는 치환될 수 있는 다환식 복소환기이고, R2및 R7은 각각 독립적으로 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알콕시기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 페녹시기이며, R3, R8및 R10은 각각 독립적으로 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 알키닐기, 치환될 수 있는 시클로알킬기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 벤질기이고, R4, R5, R11및 R12는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 알킬기이고, W1, W2, W3및 W4는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고, m은 0 또는 1이되, 단, X 및 Y 중 하나가 -COCF2X1기(X1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 할로알킬기임)이고, 다른 하나가 -COCF2X2기(X2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기 또는 알킬카르보닐기임) 또는 -COOX3기(X3는 치환될 수 있는 알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기임) 또는 -COX4기(X4는 알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 치환될 수 있는 페닐기, 푸라닐기 또는 나프틸기임)인 조합의 경우를 제외한다.
- 제1항에 있어서, X가 -CW1R1기 또는 -C(=W1)W2R3기이고, Y가 -SO2R9기인, 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.
- 제1항에 있어서, X가 -CW1R1기 또는 -C(=W1)W2R3기이고, R1이 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 시클로알킬기, 치환될 수 있는 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 테트라히드로나프틸기, 치환될 수 있는 인다닐기, 치환될 수 있는 푸라닐기 또는 치환될 수 있는 티에닐기이고, R3이 치환될 수 있는 알킬기이고, Y가 -SO2R9기이고, R9가 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 알케닐기, 치환될 수 있는 시클로알킬기, 치환될 수 있는 시클로알케닐기 또는 치환될 수 있는 페닐기인, 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.
- 제1항에 있어서, X가 -CW1R1기 또는 -C(=W1)W2R3기이고, R1이 알킬기, 할로알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 알케닐기, 할로알케닐기, 티에닐기로 치환된 알케닐기, 시클로알킬기, 할로겐 원자로 치환된 시클로알킬기, 페닐기, 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 알킬기 또는 할로알킬기로 치환된 페닐기, 알콕시기 또는 할로알콕시기로 치환된 페닐기, 테트라히드로나프틸기, 인다닐기, 푸라닐기 또는 티에닐기이고, R3이 알킬기 또는 할로알킬기이고, Y가 -SO2R9기이고, R9가 알킬기, 할로알킬기, 페닐기, 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 알킬기 또는 할로알킬기로 치환된 페닐기 또는 알콕시기 또는 할로알콕시기로 치환된 페닐기인, 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.
- 제1항에 있어서, X가 알콕시카르보닐알킬카르보닐기, 알케닐카르보닐기, 티에닐기로 치환된 알케닐카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 인다닐카르보닐기, 푸란카르보닐기, 티오펜카르보닐기, 테트라히드로나프틸카르보닐기 또는 할로겐 원자 또는 할로알킬기로 치환될 수 있는 벤조일기이고, Y가 알킬술포닐기인, 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.
- 제1항에 있어서, X가 시클로알킬카르보닐기, 푸란카르보닐기 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 벤조일기이고, Y가 알킬술포닐기인, 소화기 질환 치료제 또는 예방제.
- 제1항에 있어서, 디아미노트리플루오로메틸피리딘 유도체가 N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복스아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-4-플루오로벤즈아미드, N-(2-이소프로필술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-3-플루오로벤즈아미드, N-(2-메틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-2-푸란카르복스아미드 또는 N-(2-이소프로필술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로펜탄카르복스아미드인, 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.
- 제1항에 있어서, 디아미노트리플루오로메틸피리딘유도체가 N-(2-에틸술포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복스아미드인, 소화기 질환의 치료제 또는 예방제.
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| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20051024 Comment text: Request for Examination of Application |
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20061019 Patent event code: PE09021S01D |
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20070201 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20061019 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |
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| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| PJ0201 | Trial against decision of rejection |
Patent event date: 20070503 Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal Patent event code: PJ02012R01D Patent event date: 20070201 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PJ02011S01I Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal Decision date: 20080324 Appeal identifier: 2007101004744 Request date: 20070503 |
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| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20070503 Effective date: 20080324 |
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| PJ1301 | Trial decision |
Patent event code: PJ13011S01D Patent event date: 20080325 Comment text: Trial Decision on Objection to Decision on Refusal Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal Request date: 20070503 Decision date: 20080324 Appeal identifier: 2007101004744 |