[go: up one dir, main page]

KR20020063934A - 코르티코트로핀 방출 인자 길항제 - Google Patents

코르티코트로핀 방출 인자 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR20020063934A
KR20020063934A KR1020027009229A KR20027009229A KR20020063934A KR 20020063934 A KR20020063934 A KR 20020063934A KR 1020027009229 A KR1020027009229 A KR 1020027009229A KR 20027009229 A KR20027009229 A KR 20027009229A KR 20020063934 A KR20020063934 A KR 20020063934A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
methyl
cycloalkyl
dimethyl
phenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020027009229A
Other languages
English (en)
Inventor
첸유핑량
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Publication of KR20020063934A publication Critical patent/KR20020063934A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III을 갖는 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제 및 그의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 식들에서,
점선, A, B, Y, Z, G, R3, R4, R5, R6, R16및 R17은 상기 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 CNS 및 스트레스 관련 장애를 포함하는 질병의 치료에 유용하다.

Description

코르티코트로핀 방출 인자 길항제{CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR ANTAGONISTS}
코르티코트로핀 방출 인자(corticotropin releasing factor, CRF) 길항제는 각각 펩타이드 및 피라졸리논에 관한 1986년 8월 12일자로 허여된 미국 특허 제 4,605,642 호 및 1991년 11월 5일자로 허여된 미국 특허 제 5,063,245 호에 언급되어 있다. CRF 길항제는 또한 1999년 10월 5일자로 허여된 미국 특허 제 5,962,479 호에 기술되어 있다. CRF 길항제의 중요성은, 예를 들면 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제 5,063,245 호에서 논의된 바와 같이, 공지 문헌에 기술되어 있다. CRF 길항제가 갖는 다양한 활성들의 최근의 개요는 또한 본원에 참조로서 인용된 오웬스(M. J. Owens) 등의 문헌[Pharm. Rev., Vol. 43 ,p. 425-473 (1991)]에서 찾아볼 수 있다. 이들 두 문헌 및 기타 참조문헌에 기술된 연구에 기초할 때, CRF 길항제는 인간 및 동물들에서 광범위한 스트레스-관련 질병, 예를 들어 우울증, 불안, 두통, 과민성 대장 증후군, 염증성 질환, 면역 억제, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 위장관 질환, 신경성 무식욕증, 출혈성 스트레스, 약물 및 알코올 금단 증후군, 약물 중독, 불임증, 두부 손상, 발작 및 스트레스-유도된 감염증의 치료에 효과적이다. 또한, X 증후군(Syndrome X) 치료에의 CRF 길항제의 용도가 2000년 10월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 제 09/696,822 호 및 2000년 10월 26일자로 출원된 유럽 특허 출원 제 00309441.4 호에 기술되어 있으며, 이들 또한 본원에 전적으로 참조로서 인용된다. 울혈성 심부전증의 치료에 CRF 길항제를 사용하는 방법이 1999년 2월 10일자로 미국 특허 출원 제 09/248,073 호로서 출원되고 현재 2000년 3월 28일자로 허여된 미국 특허 제 6,043,260 호에 기술되어 있고, 이 또한 본원에 전적으로 참조로서 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식들에서,
점선은 선택적으로 이중 결합을 나타내지만, 단,의 점선이 이중 결합을 나타내는 경우에의 점선은 이중 결합을 나타내지 않고,C의 점선이 이중 결합을 나타내는 경우에 R6은 화학식 III에 부재하며의 점선은 이중 결합을 나타내지 않고;
A는 -CR7또는 N이고;
B는 -NR1R2, -CR1R2R11, -C(=CR2R12)R1, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, -SCHR1R2, -CHR2OR1, -CHR1OR2, -CHR2SR1, -C(S)R2, -C(O)R2, -CHR2NR1R2, -CHR1NHR2, -CHR1N(CH3)R2또는 -NR12NR1R2이고;
의 점선이 이중 결합을 나타내는 경우에 G는 수소, 산소, 황, NH 또는 N(C1-C4알킬)이고;
의 점선이 이중 결합을 나타내지 않는 경우에는 -C(H)(NH2), CH2, -C(H)(메톡시), -C(H)(에톡시), -C(H)(O(C3-C4알킬)), -C(H)(할로), -C(H)(트리플루오로메톡시), -C(H)(메틸), -C(H)(에틸), -C(H)(C3-C4알킬), -C(H)(S(C1-C4알킬)), -C(C1-C4알킬)(C1-C4알킬), 사이클로프로필, -C(H)(사이클로프로필), 티오메톡시, -C(H)(NH2), -C(H)(NHCH3), -C(H)(N(CH3)2) 또는 -C(H)(트리플루오로메틸)이며, 이때의 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, C3-C4알킬 및 C1-C4알킬 기는 1개의 OH, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 NH, O, S, -N(C1-C2알킬), -NC(O)CF3또는 -C(R13R14)이며, 이때 R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 메틸이거나, R13및 R14중 하나가 시아노이고 다른 하나가 수소 또는 메틸이거나, -C(R13R14)가 사이클로프로필 기이거나, 또는
Z는 질소 또는 CH로서 R5와 함께 축합된 5 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성하며,이때 헤테로환형 고리는 산소, 질소, NR12및 S(O)m으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 추가의 헤테로 구성원을 임의로 포함하고, 1 내지 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고, 할로, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), NH2, NHCH3, N(CH3)2, CF3또는 OCF3으로 임의로 치환되지만, 단, 이 고리는 -S-S-, -S-O-, -N-S- 또는 -O-O- 결합을 포함하지 않고 2개 초과의 산소 또는 S(O)m이종 구성원을 포함하지 않고;
R1은 -C(O)H, -C(O)(C1-C6알킬), C(O)(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), C(O)(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -C(O)(C1-C6알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), C(O)(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C4-C8헤테로사이클로알킬, -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C1-C6알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), 또는 -O-아릴 또는 -O-(C1-C6알킬렌)-아릴이며, 이때, 아릴, C4-C8헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬렌 및 C1-C6알킬렌 기는 각각 독립적으로 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환될 수 있고, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬, 하이드록시, 클로로, 브로모, 요오도, CF3, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C5사이클로알킬), -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-NH(C1-C4알킬), -O-CO-N(R24)(R25), -N(R24)(R25), -S(C1-C4알킬), -S(C3-C5사이클로알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), CN, NO2, -OSO2(C1-C4알킬), -S+(C1-C6알킬)(C1-C2알킬)I-, -SO(C1-C4알킬) 및 -SO2(C1-C4알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기 R8로 임의로 치환될 수 있으며, 이때, R1의 C1-C6알킬, C1-C6알킬렌, C5-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로알킬렌 및 C5-C8헤테로사이클로알킬 부분은 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있고, R8의 C1-C4알킬 부분 및 C1-C6알킬 부분은 독립적으로 하이드록시, C1-C4알킬, 아미노, 아릴, -CH2-아릴, C3-C5사이클로알킬 또는 -O-(C1-C4알킬)로 임의로 치환될 수 있고, 독립적으로 1 내지 6개의 플루오로 기로 임의로 치환될 수 있으며, 1 내지 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있으며, R1의 헤테로사이클로알킬 기는 각각 산소, S(O)m, 질소 및 NR12로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종부분(heteromoiety)을 포함하고;
R2는 수소, C1-C12알킬, C3-C8사이클로알킬, C4-C8헤테로사이클로알킬, -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C1-C6알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬),아릴, -(C1-C6알킬렌)아릴 또는 -(C3-C8사이클로알킬렌)아릴이며, 이들 R2기는 각각 독립적으로 클로로, 플루오로 및 C1-C6알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고 이들 1 내지 3개의 치환기중 하나는 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, -OH, -O-CO-(C1-C6알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -S(O)2(C1-C6알킬), -S+(C1-C6알킬)(C1-C2알킬)I-, CN 및 NO2로 구성된 군에서 추가로 선택될 수 있으며, R2의 C1-C12알킬, -(C1-C6알킬렌), -(C5-C8사이클로알킬), -(C5-C8사이클로알킬렌) 및 -(C5-C8헤테로사이클로알킬) 부분은 독립적으로 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함하며 R2의 헤테로사이클로알킬 기는 각각 산소, S(O)m, 질소 및 NR12로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종부분을 포함하거나,
R1및 R2가 -NHCHR1R2, -OCHR1R2, -SCHR1R2, -CHR1R2또는 -NR1R2인 경우에 B의 R1및 R2는 1 또는 2개의 이중 결합을 임으로 포함하며 고리 탄소의 1 또는 2개가 산소, S(O)m, 질소 또는 NR12에 의해 임의로 치환된 포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며, 이때 이 탄소환형 고리는 하이드록시, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, CF3, -O-(C1-C4알킬), -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-NH(C1-C4알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), CN, NO2, -OSO2(C1-C4알킬), -SO(C1-C4알킬) 및 -SO2(C1-C4알킬)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며 이들 1 내지 3개의 치환기중 하나는 페닐에서 추가로 선택될 수 있고;
R3은 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메톡시, OCF3, NH2, NH(C1-C2알킬), NH(CH3)2, -NHCOCF3, -NHCH2CF3, S(O)m(C1-C4알킬), CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -CF3또는 CH2OCH3이고;
R4는 수소, C1-C4알킬, C3-C5사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌)(C3-C5사이클로알킬), -(C3-C5사이클로알킬렌)(C3-C5사이클로알킬), 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -OR24, C1-C6알콕시, -O-(C3-C5사이클로알킬), -O-(C1-C4알킬렌)(C3-C5사이클로알킬), -O-(C3-C5사이클로알킬렌)(C3-C5사이클로알킬), -CH2SC(S)O(C1-C4알킬), -CH2OCF3, CF3, 아미노, 니트로, -NR24R25, -(C1-C4알킬렌)OR24, -(C1-C4알킬렌)Cl, -(C1-C4알킬렌)NR24R25, -NHCOR24, -NHCONR24R25, -C=NOR24, -NHNR24R25, -S(O)mR24, -C(O)R24, -OC(O)R24, -C(O)CN, -C(O)NR24R25, -C(O)NHNR24R25또는 -COOR24이며, R4의 알킬 및 알킬렌 기는 독립적으로 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하고하이드록시, 아미노, -NHCOCH3, -NHCOCH2Cl, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), -COO(C1-C4알킬), -COOH, -CO(C1-C4알킬), C1-C6알콕시, C1-C3티오알킬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기 R10으로 및 플루오로 및 클로로에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 아릴 또는 헤테로아릴로서 할로, C1-C10알킬, -(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C1-C4알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬), -(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, 니트로, 시아노, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO(NOR22)R23, -CO2R26, -C=N(OR22)R23및 -S(O)mR23으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기 R27로 치환되며, 이때 C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌), (C3-C8사이클로알킬), (C3-C8사이클로알킬렌) 및 (C4-C8헤테로사이클로알킬) 기는 C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬, (C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), C1-C4할로알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 니트로, 할로, 시아노, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO2R26, -CO(NOR22)R25및 -S(O)mR23으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R5기의 인접한 두 개의 치환기는 R5에 축합된 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 이때 이 고리는 O, S(O)m및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 이종 구성원을 임의로 포함할 수 있지만, -S-S-, -O-O-, -S-O- 또는 -N-S- 결합을 포함하지 않으며, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬, (C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), C1-C4할로알킬, 니트로, 할로, 시아노, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO2R26, -CO(NOR26)R25또는 -S(O)mR23으로 임의로 치환될 수 있으며, 이때 1 내지 4개의 선택적인 치환기 R27중 하나는 -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -SO2NH(C3-C8사이클로알킬), -SO2NH(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -NHSO2(C3-C8사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬) 및 -NHSO2(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)로 구성된 군에서 추가로 선택될 수 있으며, 이때 R5의 알킬 및 알킬렌 기는 독립적으로 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있고;
R6은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬) 또는 -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)이며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 하이드록시, 메톡시, 에톡시 및 플루오로 기중의 하나로 임의로 치환될 수 있고;
또는 화학식 II의 화합물인 경우에 R6및 R4는 함께 옥소(=O) 기를 형성하거나 연결되어 1 내지 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고 O, S(O)m, N 및 NR12로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종 고리 구성원을 임의로 포함할 수 있지만 -S-S-, -O-O-, -S-O- 또는 -N-S- 결합을 포함하지 않고 C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬로 추가로 치환될 수 있는 3 내지 8원 탄소환형 고리를 형성할 수 있으며, 이때 C1-C4알킬 치환기는 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있고;
R7은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 하이드록시, -O(C1-C2알킬), -O(사이클로프로필), -COO(C1-C2알킬), -COO(C3-C8사이클로알킬), -OCF3, CF3, -CH2OH 또는 CH2OCH3이고,
R11은 수소, 하이드록시, 플루오로, 에톡시 또는 메톡시이고;
R12는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군에서 선택되지만, R16및 R17이 동시에 메톡시 또는 에톡시가 아니거나,
또는 R16및 R17이 함께 옥소(=O) 기를 형성하거나,
또는 R16및 R17은 연결되어 1 내지 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고 O, S(O)m, N 및 NR12로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종 고리 구성원을 임의로 포함할 수 있지만 -S-S-, -O-O-, -S-O- 또는 -N-S- 결합을 포함하지 않고 C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬로 추가로 치환될 수 있는 3 내지 8원 탄소환형 고리를 형성하며, 이때 C1-C4알킬 치환체는 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있고;
R22는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C8사이클로알킬, -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬) 및 -(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
R23은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C8알콕시알킬, C3-C8사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), 아릴, -(C1-C4알킬렌)아릴, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린 및 티오모폴린으로 구성된 군에서 선택되고;
R24및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 특히 CF3, -CHF2, CF2CF3또는 CH2CF3, -(C1-C4알킬렌)OH, -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C3-C5사이클로알킬), C3-C8사이클로알킬, (C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -C4-C8헤테로사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), 아릴 및 -(C1-C4알킬렌)아릴로 구성된 군에서 선택되며, 이때 C4-C8헤테로사이클로알킬 기는 각각 독립적으로 아릴, CH2-아릴 또는 C1-C4알킬로 임의로 치환될 수 있고 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함하거나, R24및 R25가 -NR24R25, -C(O)NR24R25, -(C1-C4알킬렌)NR24R25또는 -NHCONR24R25인 경우에 NR24R25는 S(O)m, 산소, 질소 및 NR12로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 이종 구성원을 임의로 포함하고 1 내지 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는 4 내지 8원 헤테로환형 고리를 임의로 추가로 형성할 수 있고;
R26은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C8사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), 아릴 및 -(C1-C4알킬렌)아릴로 구성된 군에서 선택되고;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
단, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 헤테로사이클로알킬 기는 -S-S-, -S-O-, -N-S- 또는 -O-O- 결합을 포함하지 않고 산소 또는 S(O)m이종 구성원을 2개 이하로 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R4가 -NHCH2CF3, -CONHNH2또는 -CONHNHCH3인 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, R4는 -OCF3또는 플루오로이다. 또 다른 양태에서, R4는 -OCHF2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R4가 -C(O)NR24R25또는 -C(O)NHNR24R25인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 바람직한 양태에서, R4는 -C(O)NR24R25이다. R4가 -C(O)NR24R25또는 -C(O)NHNR24R25인 경우에, 더 구체적인 양태에서 R24및 R25는 수소 및 -C1-C4알킬에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, R4는 -C(O)NH2또는 -C(O)NHCH3이다. 또 다른 양태에서, R4는 -C(O)N(CH3)2이다.
더 구체적인 다른 양태에서, 본 발명은 R4가 -C(O)NHCH2(C3-C5사이클로알킬), -C(O)NH(C3-C5사이클로알킬), -C(O)N(C3-C5사이클로알킬)2또는 -C(O)NR24R25(여기서, R24및 R25는 4, 5 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성한다), -C(O)NH(C4-C8헤테로사이클로알킬) 또는 -C(O)NH(CH2(C4-C8헤테로사이클로알킬))인 상기 정의된 바의 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R4가 -(C1-C4알킬렌)NR24R25인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 제공한다. R4가 -(C1-C4알킬렌)NR24R25인 경우에 더 구체적인 양태에서 R24및 R25는 수소, C1-C4알킬, -(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬) 및 C3-C8사이클로알킬에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R4가 -OCH2(C3-C5사이클로알킬), -O-(C3-C5사이클로알킬), -SCH2(C3-C5사이클로알킬) 또는 -S(C3-C5사이클로알킬)인 상기 정의된 바의 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R4가 -COOCH3인 상기 정의된 바의 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태에서 R4가 -COOCH2CH3인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서는 R4가 -OCH3인 상기 정의된 바의 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서는 R4가 -CH3인 화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서 R4는 -CH2CH3이다. 또 다른 양태에서 R4는 클로로이다. 또 다른 양태에서 R4는 브로모이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4가 -CF3인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R4가 -CH2OH인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R4가 -CH2OCH3인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R4가 -CH2OCF3인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4가 -SCH3인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R4가 -S(O)CH3인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R4가 -S(O)2CH3인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R4가 -C(O)CH3인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R4가 -NR24R25인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 바람직하게는 R24및 R25는 C1-C4알킬 또는 수소이다. 더 구체적인 양태에서, R4는 -NH2, -NHCH3또는 -N(CH3)2이다.
또 다른 양태에서, R4가 -NO2인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R4가 -CH(OH)CH3인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R4가 -CN인 화학식 I 또는 II, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 B가 -NR1R2또는 -NHCHR1R2인 상기 정의된 바의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다. B가 -NR1R2인 경우에 R1은 바람직하게는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), 더욱 바람직하게는 -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)이고, R2는 바람직하게는 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함하고 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1-C12알킬이다. 바람직하게는 B는 -N(CH2-사이클로프로필)(CH2CH3) 또는 -N(CH2-사이클로프로필)(CH2CF3)이다.
B가 -NHCHR1R2인 경우에 R1은 바람직하게는 -C(O)H, -C(O)(C1-C6알킬) 또는 C1-C6알킬이고, 이때 이 C1-C6알킬은 1 내지 6개의 플루오로 원자, 또는 -C1-C4알킬, 하이드록시 및 -O-(C1-C6알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R8로 임의로 치환되고, R2는 바람직하게는 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함하고 플루오로 및 C1-C6알킬에서 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 -C1-C12알킬이다. 바람직하게는 B가 -NHCHR1R2인 경우에 R1은 -CH2CH3및-CF2CH3에서 독립적으로 선택되고, R2가 -CH2CH3, -CF2CH3, -CH(OH)CH3, -CH(OCH3)CH3, -C(OH)(CH3)2및 -C(O)CH3에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 B는 -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH3)(CF2CH3), -NHCH(CF2CH3)2, -NHCH(CH(OH)CH3)(CF2CH3), -NHCH(CH(OH)CH3)(CH2CH3), -NHCH(CH(OCH3)CH3)(CH2CH3), -NHCH(C(O)CH3)(CH2CH3), -NHCH(C(O)CH3)(CF2CH3), -NHCH(C(OH)(CH3)2)(CH2CH3) 또는 -NHCH(C(OH)(CH3)2)(CF2CH3)이다.
더욱 바람직하게는, B는 -N(CH2-사이클로프로필)(CH2CH3), -NHCH(CF2CH3)2, -NHCH(CH(OH)CH3)(CF2CH3), -NHCH(CH(OH)CH3)(CH2CH3), -NHCH(CH(OCH3)CH3)(CH2CH3), -NHCH(C(O)CH3)(CH2CH3) 또는 -NHCH(C(OH)(CH3)2)(CH2CH3)이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, B는 -OCHR1R2, -SCHR1R2, -CHR1NHR2, -CHR1N(CH3)R2, -CHR2OR1, 및 -CHR1OR2에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 태양에서, R3이 메틸,에틸, O-CH3, -OCF3, Cl, S-CH3또는 CF3인 상기 정의된 바의 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 제공된다. 바람직하게는 R3은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에서,의 점선이 이중 결합을 나타내고의 점선은 이중 결합을 나타내지 않고는 CH2, C(H)(CH3) 또는 C(H)(CH2CH3)인상기 정의된 바의 화학식 III의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서,의 점선이 이중 결합을 나타내고가 C=O, C=S 또는 C=NH이고,이 C-NH 또는 C-N(C1-C4알킬)인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, CR16R17및 CR4R6이 각각 독립적으로 -C=O, -CH2, -CH(C1-C4알킬), -C(C1-C2알킬)2, 사이클로프로필, -CHOH, -CHOCH3, -C(OCH2CH2) 및 -C(CH2OCH2)에서 선택된 상기 정의된 바의 화학식 II의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, CR16R17이 -CH2, -CH(C1-C4알킬), -C(C1-C2알킬)2, 사이클로프로필, -CHOH 및 -CHOCH3에서 선택되고, CR4R6이 C=O, CH2, -CH(C1-C2알킬) 또는 -CHOCH3인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5가 임의로 치환된 페닐, 티아졸릴, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 피리딜, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐에서 선택된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 상기 정의된 바의 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, R5는 C1-C4알킬, -O-(C1-C4알킬), 클로로, 브로모, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2(OH), -CH(CH3)(OCH3), -C(CH3)2(OCH3), OCF3, OCHF2, -O-사이클로프로필, -(CH2-사이클로프로필), -CH(CF3)(OH), -CH(CF3)(OCH3), -C(=O)(CF3), -2-사이클로프로필-1-OH, 1-사이클로프로필-2-OH, -1-사이클로프로필-1-NH2, -O-옥세타닐, -O-테트라하이드로푸라닐, 사이클로프로필 및 SCH3에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R27로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5가 2 또는 3개의 R27기로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인 상기 정의된 바의 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 제공된다. 더 구체적인 양태에서, R5는 2 또는 3개의 R27기로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R5가 하이드록시, C1-C6알콕시 및 -NR24R25에서 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기로 임의로 치환된 할로, -(C1-C4할로알킬), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25및 C1-C10알킬에서 선택된 2 또는 3개의 R27로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인 상기 정의된 바의 화학식 I, II 또는 III, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 바람직하게는, 각각의 R27은 메틸, 에틸, -CF3, -OCH3, -OCF3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)CF3, -C(O)CH3, -CH(OH)CH3, 클로로, 브로모, 플루오로, -OCH2CH3, -O-사이클로프로필, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2OCH3및 -CH(OCH3)CH3에서 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는 각각의 R27은 메틸, 에틸, -CF3, -OCH3, -OCF3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 클로로, 브로모 및 플루오로에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R5가 페닐이고 메틸, 클로로, -OCH3, -OCF3, 브로모 및 -C(O)NH2에서 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 R27로 치환된 화학식 I, II 또는 III, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, Z가 O, NH 또는 NC(=O)CF3인 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물이 제공된다. 바람직하게는 Z는 O이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, Z가 O이고; B가 -NHCHR1R2이며, 여기서 R1이 바람직하게는 -C(O)H, -C(O)(C1-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬이고, 이때 이 C1-C6알킬이 1 내지 6개의 플루오로 원자, 또는 -C1-C4알킬, 하이드록시 및 -O-(C1-C6 알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R8로임의로 치환되고, R2가 바람직하게는 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함하고 플루오로 및 C1-C6알킬에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C12알킬이고; R5가 하이드록시, C1-C6알콕시 및 -NR24R25로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기로 임의로 치환된, 할로, -(C1-C4할로알킬), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25및 C1-C10알킬로 구성된 군에서 선택된 2 또는 3개의 R27기로 치환된, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고; R4가 -C(O)NR24R25인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, Z가 O이고; B가 -NHCHR1R2이며, 여기서 -NHCHR1R2의 R1이 바람직하게는 -C(O)H, -C(O)(C1-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬이고, 이때 이 C1-C6알킬이 1 내지 6개의 플루오로 원자, 또는 -C1-C4알킬, 하이드록시 및 -O-(C1-C6알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R8로 임의로 치환되고, -NHCHR1R2의 R2가 바람직하게는 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함하고 플루오로 및 C1-C6알킬에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 -C1-C12알킬이고; R5가 하이드록시, C1-C6알콕시 및 -NR24R25로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기로 임의로 치환된, 할로, -(C1-C4 할로알킬), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25및 C1-C10알킬로 구성된 군에서 선택된 2 또는 3개의 R27기로 치환된, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고; R4가 -NR1R2이고, 이때 -NR1R2의 R1이 바람직하게는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), 더욱 바람직하게는 -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)이고, -NR1R2의 R2가 바람직하게는 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 포함하고 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-C12알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예로는,
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1S,2R-1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1S,2S-1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 예로는,
2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴;
4-[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤즈아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-메틸설파닐메틸-프로필아미노)-니코틴산 메틸 에스테르;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르;
2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴;
2-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 예로는,
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-니코틴산;
[2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-N-에틸-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
사이클로프로필메틸-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
사이클로프로필메틸-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-에틸-아민;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시카보닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시카보닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르;
3,3',6'-트리메틸-2'-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4,5,6-테트하이드로-2H-[1,4']비피리디닐;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-4-(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴아미드;
[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아민;
2,5,6-트리메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
(테트라하이드로푸란-3-일)-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아민;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-피리딘-3-카브알데하이드 옥심;
[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민;
N-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-2,2,2-트리플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드;
N2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N1,N1-디메틸-부탄-1,2-디아민;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-메틸아미노-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르;
[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(3-메틸-부틸)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민;
(3,3-디메틸-부틸)-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민;
[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-모폴린-4-일-아민;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-(4-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-6-메틸-니코틴산;
2-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸 니코틴산;
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-피리딘-3-일옥시)-니코틴산;
N2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N1-피리딘-3-일메틸-부탄-1,2-디아민;
N2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N1-티아졸-2-일메틸-부탄-1,2-디아민;
2-(2,4-디메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸 니코틴산;
[2-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴;
1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5-(1-에틸-프로폭시)-7-메틸-1,4-디하이드로-2H-3-옥사-1,8-디아자-나프탈렌;
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5,6-디온;
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5,7-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온;
4-[3-시아노-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-2-일옥시]-3-메톡시-벤조산;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-N-(1-하이드록시메틸-프로필)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유 동물 또는 조류에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환(이들로 한정되는 것은 아님)을 포함하는, CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 있는 질환 또는 증상, 또는 (b) 류마티스 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 질환, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 사회 공포증, 광장 공포증 및 특정 공포증을 포함하는 공포증; 강박증; 외상후 스트레스성 장애; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통각증; 대우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 우울증을 포함하는 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 대장 증후군; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간 면역결핍 바이러스 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장관 질환; 신경성 무식욕증 및 대식증과 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 알코올, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 기타 약물에 대한 의존 또는 중독을 포함하는 화학 약품 의존 및 중독; 약물 또는 알코올에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 정상갑상선 병적 증후군; 비정상 항이뇨 호르몬 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 대뇌 허혈, 예를 들면 대뇌 해마 허혈을 포함하는 허혈성 신경원 손상; 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 돼지의 스트레스 증후군, 소의 수송열(shipping fever), 말의 발작성 세동, 닭의 감금 기능 부전, 양의 쉬어링 스트레스(sheering stress) 및 개의 인간-동물 상호작용 스트레스를 포함하는 스트레스성 면역 기능 부전을 포함하는 면역 기능 부전; 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 저혈당증 및 X 증후군으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유 동물 또는 조류에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환(이들로 한정되는 것은 아님)을 포함하는, CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 있는 질환 또는 증상, 또는 (b) 류마티스 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 질환, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 사회 공포증, 광장 공포증 및 특정 공포증을 포함하는 공포증; 강박증; 외상후 스트레스성 장애; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통각증; 대우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 우울증을 포함하는 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 대장 증후군; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간 면역결핍 바이러스 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장관 질환; 신경성 무식욕증 및 대식증과 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 알코올, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 기타 약물에 대한 의존 또는 중독을 포함하는 화학 약품 의존 및 중독; 약물 또는 알코올에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 정상갑상선 병적 증후군; 비정상 항이뇨 호르몬 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 대뇌 허혈, 예를 들면 대뇌 해마 허혈을 포함하는 허혈성 신경원 손상; 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 돼지의 스트레스 증후군, 소의 수송열, 말의 발작성 세동, 닭의 감금 기능 부전, 양의 쉬어링 스트레스 및 개의 인간-동물 상호작용 스트레스를 포함하는 스트레스성 면역 기능 부전을 포함하는 면역 기능 부전; 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 저혈당증 및 X 증후군으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상의 치료가 필요한 대상에게 이들 질환 또는 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 a) 비정상 일간 리듬, b) 우울증, 및 c) 구토로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하는 데 효과적인 양으로 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여함을 포함하고, 상기 b) 우울증의 경우에는 CRF 길항제의 작용개시에 대하여 지연된 작용개시를 갖는 우울증을 치료하는 제 2 화합물을 추가로 투여함을 포함하는, 상기 증상을 치료하기 위한 약학 조성물 및 그 치료 방법을 제공한다. 전술한 방법은 일반적으로 CRF 길항제를 이용한 전술한 증상의 치료에 관하여 기술하고 있고, 본원에 전적으로 참조로서 인용된, 1999년 8월 27일자로 출원된 미국 가출원 제 60/151,183 호에 제공된 정보에 따라 실행할 수 있다.
본원에 기술된 화학식 I, II 및 III의 화합물은 또한 전술한 미국 특허 출원 제 09/248,073 호에 기술된 심장마비의 유형들을 치료하는 데 사용될 수 있고 그러므로 약학적 조성물로 만들 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 비정상 일간 리듬의 더욱 구체적인 유형 또는 징후들의 예로는 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder), 업무이동(shift-work) 수면 장애 또는 불규칙 수면-기상 패턴에 의해 유발되는 시간대 변화 증후군(time zone change syndrome), 비정상 일간 리듬에 의해 유발되는지연성 수면위상 증후군(delayed sleep phase syndrome), 전진성 수면위상 증후군(advanced sleep phase syndrome), 또는 비정상 일간 리듬에 의해 유발되는 비-24시간 수면 기상 장애가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 더욱이, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 비정상 일간 리듬의 치료를 위한 방법 또는 약학 조성물에서 수면 장애를 치료하는 데 유용한 제 2의 화합물, 예를 들면 타키키닌 길항제, GABA 뇌 수용체에 대한 작용제, 메탈로너직(metalonergic) 화합물, GABA 뇌 수용체 작용제, 5HT2수용체 길항제 및 D4 수용체 결합 화합물과 함께 혼합될 수 있다. 또한, 수면 장애를 치료하는 데 유용한 기타 화합물 또는 물질도 화학식 I, II 또는 III의 화합물과 혼합될 수 있다. 그러한 방법 및 조성물이 전술한 미국 특허 가출원 제 60/151,183 호에 더 상세히 기술되어 있다.
또 다른 양태에서, 증상은 우울증이고, 우울증을 치료하기 위한 지연된 작용을 갖는 제 2 화합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 흡수 억제제, 리튬, 부프로피온, 세르트랄린, 플루옥세틴, 트라조돈, 및 이미프라민, 아미트립틸린, 트리미프라민, 독세핀, 데슬프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 마프로틸린 및 카바마제핀으로 구성된 군에서 선택된 삼환형 항우울제, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 치료되는 증상은 구토이고, 이 방법은 구토를 치료하기 위한 제 2 화합물을 투여함을 추가로 포함한다. 구토를 치료하기 위한 제 2 화합물은 타키키닌 길항제, 5HT3길항제, GABA 작용제 및 물질 P 억제제에서 선택될 수있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 의해 포함되는 구토의 더 구체적인 범주는 임신, 전정 장애, 수술후 메스꺼움, 위장관 폐색, 위장관 운동성 저하, 내장통, 편두통, 두개압 변화, 화학요법, 방사선조사, 독소 및 아편계 진통제로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 시약에 의해 유도된 구토를 포함한다.
본 발명은 피리딘, 피리미딘, 푸리논, 피롤로피리미디논 및 피롤로피리디논, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물, 및 이들을 이용하여 특정 중추신경계(CNS) 질환 및 기타 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 제조 방법을 하기에 기술한다. 하기의 설명 및 반응식에서 R1내지 R9, R11, R12, R16, R17, R19, A, B, G, 점선 및 화학식 I, II, III, X, XI, XII 및 IV는 달리 특정하지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 알킬을 언급하는 여하한 경우에도 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 모두를 포괄한다. 예를 들면, "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 헥실(이들로 한정되지 않음)을 포함하는 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 모두를 포괄한다.
R2또는 R5가 헤테로환형 기인 경우에 이 기는 탄소 원자를 통하여 부착된다.
본원의 상기 정의에서 "하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는" C1-C4알킬 또는 C1-C6알킬을 언급하는 경우에 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 위한 적어도 2개의 탄소 원자가 알킬기에 존재함을 의미한다.
본 발명에서 할로 또는 할로겐은 언급하는 경우에 달리 특정되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "치료", "치료하기" 등은 질환의 진행의 감속 또는 역전, 및 장애의 치료를 모두 포함함을 의미한다. 또한, 이 용어는 질환 또는 증상이 실제로 제거되지 않았고 질환 또는 증상의 진행이 실제로 감속되거나 역전되지 않았더라도 그 질환 또는 증상의 증후군이 완화 또는 감소된 것을 포함한다. 또한, 용어 "치료" 등은 질환 및 증상의 예방적 치료를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 1종 이상의 할로겐, 즉 1종 이상의 플루오로, 브로모, 요오도 또는 클로로 원자로 치환된 알킬 기를 가리킨다. 더욱이, 본원의 명세서 및 청구의 범위에 따라 알킬 기가, 예를 들면 1 내지 9개, 예를 들면 9개의 원자로 치환될 수 있는 경우에, 임의의 1 내지 9개의 원자 불소 원자는 충분한 수의 탄소원자가 알킬 기 중에 존재하는 경우의 임의의 선택권임이 인지된다.
상기 정의에서 용어 "아릴"은 달리 특정되지 않는 한, 방향족 탄화수소에서 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼을 의미한다. 아릴 기의 예로는 페닐 및 나프틸이 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 달리 특정되지 않는 한, 4 내지 8원 일-탄소환형 고리 또는 이-탄소환형 고리에서 1개 이상의 탄소원자가 산소, 질소, N-(알킬) 및 S(O)m(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다)에서 선택된 헤테로 구성원으로 치환된 것을 의미한다. 일반적으로, 헤테로사이클로알킬 기는 4개 이하, 바라직하게는 1,2 또는 3개의 헤테로 구성원을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 3개의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로아릴기를 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 및 벤즈옥사졸릴이 포함된다. 아릴기의 다른 예로는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴 기로는 티아졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피라지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아디아졸릴이 있다. 다른 바람직한 헤테로사이클로알킬 기로는 테트라하이드로푸라노, 테트라하이드로피라노, 모폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, [2,2,1]-아자비시클릭 고리, [2,2,2]-아자비시클릭 고리, [3,3,1]-아자비시클릭 고리, 퀴누클리디노, 아제티디노, 아제티디노노, 옥신돌로, 디하이드로이미다졸로 및 피롤리디노노가 있다. 본 발명의 화합물에서 헤테로사이클로알킬 기는 가능하다면 C-부착 또는 N-부착된다.
B가 -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2또는 -SCHR1R2이고, R3이 메틸, 에틸 또는 클로로(이후, R19라 지칭함)인 경우의 화학식 I의 화합물은 D가 Cl이고, A, R4, R5및 Z가 상기 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같은 경우의 화학식 IV의 화합물을 화학식 BH(여기서, B는 전술한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 0 내지 230℃의 온도에서 염기의 존재하에 용매 중에서 수행된다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, C2-C15알킬 알코올, 클로로포름(CHCl3), 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 설폴란, 피리딘, 퀴놀린, 2,4,6-트리메틸피리딘, 아세트아미드, 디-(C1-C2)알킬아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매이다.
A가 -CR7이고 B가 -NR1R2또는 -NHCHR1R2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 하기의 두 단계 절차이다. 첫째, 화학식 IV의 화합물을 약 75 내지 약 250℃에서 약 0 내지 약 300psi의 압력에서 전술한 적당한 용매 중에서 과량의 R1NH2또는 NH3, 또는 동량의 NH3전구체(예: NaN3, nBu4N+N3 -또는 NH2OH)와 반응시켜서 B가 -NHR1, -NH2, -NH2OH 또는 -N3인 화학식 I의 화합물을 형성시킨다. B가 -N3또는 -NH2OH인 경우의 화학식 I의 화합물은 수소화 또는 환원과 같은 이 기술분야에 널리 알려진 방법으로 B가 -NH2인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. B가 -NHR1또는 -NH2인 화학식 I의 화합물을 THF, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와같은 적당한 용매 중에서 리튬 또는 소디움 비스트리메틸실릴아미드, 리튬 또는 소디움 디이소프로필아미드, n-부틸리튬 또는 포타슘 t-부톡사이드와 같은 적당한 염기의 존재하에 적당한 알킬 할라이드로 알킬화시킴으로써 B가 -NR1R2인 상응하는 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 또 다르게는, B가 -NHR1또는 -NH2인 화학식 I의 화합물의 환원성 아민화, 예를 들면 아실화후 보로하이드라이드(예: 소디움 보로하이드라이드)로 환원시킴에 의해 B가 -NR1R2또는 -NHCHR1R2인 상응하는 화학식 I의 화합물을 형성시킨다.
B가 -NR1R2또는 -NHCHR1R2인 경우에 과량의 BH를 동시에 반응 시약 및 염기로서 사용할 수 있다. 또한 BH 이외의 탄산 칼륨, 트리-(C1-C6)알킬아민 또는 소디움 하이드라이드와 같은 염기로 사용할 수 있다. 반응은 약 75 내지 230℃에서 수행된다. 반응을 소디움 하이드라이드, 포타슘 C1-C4알콕사이드, 또는 n-부틸리튬과 같은 유기리튬 화합물과 같은 염기의 존재하에 수행하는 경우에, 몰당량의 아민을 사용한다.
B가 -OCHR1R2또는 -SCHR1R2인 경우에, BH를 탈양성자화시킬 수 있는, 소디움 또는 포타슘 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드, 또는 소디움 디이소프로필아미드, 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소디움 또는 포타슘 C1-C4알콕사이드 또는 n-부틸리튬과 같은 유기금속 염기와 같은 염기를 사용할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, C2-C5알코올, 클로로포름, 벤젠, 자일렌 또는 1-메틸-2-피롤리디논이 있고, 반응 온도는 약 0 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 80℃이다.
B가 화학식 I, II 및 III에 대하여 정의된 바와 같고, R3이 동 화학식들에 대하여 정의된 바와 같되, 단 R3이 메틸 또는 에틸이 아닌(이하, 메틸 또는 에틸일 수 없는 제한을 가진 R3으로서 정의되는 R20이라 지칭함) 경우의 화학식 I, II 및 III의 화합물은 R3이 클로로인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재하에 또는 부재하에 화학식 R20H의 친핵체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R20H가 알칸올 또는 알칼 티올인 경우에 적합한 염기로는 소디움 및 소디움 하이드라이드가 포함되고, R20H가 아민인 경우에 적합한 약 염기로는 포타슘 카보네이트 또는 트리에틸아민이 있다. R20이 플루오로인 화학식 I의 화합물은 상응하는 R20이 클로로인 화학식 I의 화합물을 테트라부틸암모니움 플루오라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매로는 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이 있다.
B가 -CR1R2R11, -C(C=CR2R12)R1, -CHR2OR12, -CHR2SR12또는 -C(O)R2이고 R3이 상기 정의된 R19인 경우의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
D가 시아노이고, A, R4, R5및 R19가 상기 정의된 바와 같은, 화학식 IVA(나타내지 않음)를 갖는 화학식 IV의 화합물은, D가 클로로인 상응하는 화합물을 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 아세트아미드 중에서 포타슘 시아나이드 또는 구리 시아나이드와 반응시킴으로써 제조되며, 이를 다시 상기 정의된 R2기를 포함하는 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시켜서 화학식 IA의 화합물을 형성시킨다. 화학식 IA의 화합물을 상기 정의된 R1을 포함하는 그리냐르 시약과 추가로 반응시킴으로써 화학식 IB의 화합물이 제공된다. B"가 -CR1R2R11또는 -C(C=CR2R12)R1인 경우의 상응하는 화학식 IC의 화합물은 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 그러므로, 화학식 IB의 화합물을 아세트산 중에서 진한 황산과 같은 산, 또는 (카복시설파모일)트리에틸암모니움 하이드록사이드 메틸 에스테르와 같은 버게스 내부 염(Burgess inner salt)과 반응시킴으로써 B'가 -C(=CR2R12)R1인 화학식 IC의 화합물을 생성시킨다. 팔라듐/탄소(Pd/C) 또는 플라티늄 디옥사이드 촉매를 사용하여 B'가 -C(=CR2R12)R1인 화합물을 수소화시켜 B'가 CHR1R2인 화학식 IC의 화합물을 수득한다. 화학식 IB의 화합물을 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 또는 트리페닐포스핀/카본테트라클로라이드와 반응시켜 각각 B'가 -CR1R2F 또는 CR1R2인 화학식 IC의 화합물을 수득한다. 화학식 IA의 화합물을 소디움 보로하이드라이드로 환원시켜 B가 -CHR2OH인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 이 -CHR2OH 기를 실온에서 소디움 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 요오드화 알킬과 같은 알킬 할라이드로 알킬화시켜서 B가 -CHR2OR12인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
R3이 상기 정의된 바의 R19인 화학식 II의 화합물은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, R19, R4, R5및 A가 상기 정의된 바와 같고, D가 클로로이고 YR21이 NH 또는 -CHR21이고, 이때 R21이 시아노 또는 -COO(C1-C4알킬)인 화학식 IV의 화합물(이후, 화학식 IVB라 칭함)로부터 제조될 수 있다:
R4및 R6이 각각 수소이고 Y가 N인 화학식 VII의 화합물은 톨루엔, 벤젠, t-부탄올, 아세토니트릴 및 아세톤, 바람직하게는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서산 촉매와 함께 화학식 IVB의 화합물을 가열함으로써 제조될 수 있다. 산 촉매는 황산, 염산, p-톨루엔설폰산 또는 메틸설폰산, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산이다.
화학식 IVB에서 Y가 CH 또는 N인 경우에는 염기를 사용하여 화학식 IVB의 화합물의 양성자를 탈양성자화시킬 수 있다. 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드가 있고, 적합한 반응 온도는 약 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -78 내지 50℃이고, 적합한 염기로는 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 또는 소디움 디이소프로필아미드가 있다.
R4및 R6이 각각 수소인 화학식 VII의 화합물은 소디움 하이드라이드와 같은 염기를 이용하여, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기금속 화합물을 이용하여 탈양성자화시키고 이어서 R4L(여기서, L은 요오도, 브로모, 메실레이트 및 토실레이트와 같은 이탈기이다)와 같은 기 R4를 포함하는 친전자성 화합물로, 또는 p-톨릴-N-플루오로-N-C1-C6알킬 설폰아미드, 요오드, p-니트로벤젠, 디메틸포름아미드, 디(C1-C4알킬)케톤, 포름알데하이드, (C1-C4알킬)알데하이드 또는 브롬으로 급냉시켜서 R4가 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, C1-C4알킬, S(C1-C4알킬), CHO, CH(OH)(C1-C4알킬), C(OH)(디-C1-C4알킬) 또는 CH2OH인 화학식 VII의 화합물을 생성시킨다. 추가로 하이드록시 기를 통상적으로 알킬화시키거나 티오알킬 기를 산화시킴으로써 각각 R4가 C1-C4알콕시 및 SOn(C1-C4알킬)(여기서 n은1 또는 2이다)인 화학식 VII의 화합물을 생성시킨다. R4가 하이드록시이고 R6이 수소인 화학식 VII의 화합물을 산화시켜 CR4R6이 C=O인 상응하는 화합물을 생성시키고, 이를 적당한 아민과 환원성 아민화시켜 R4가 아미노인 상응하는 화합물로 전환시킨다. R4가 니트로 또는 아미노인 화학식 VII의 화합물은 R4및 R6이 모두 수소인 화학식 VII의 화합물을 알킬 니트릴과 반응시켜 CR4R6이 C=NOH인 화합물을 형성시키고 산화 또는 환원시켜서 각각 R4가 니트로 또는 아미노인 화학식 VII의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
R4및 R6중의 하나가 수소인 화학식 VII의 화합물은 테트라하이드로푸란 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 환원시킴으로써 R16및 R17모두 수소인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. R4및 R6이 모두 수소가 아닌 경우에는 동일 환원을 수행하여 R16이 수소이고 R17이 하이드록시인 화합물을 생성시킨다.
R17이 하이드록시인 경우에 소디움 하이드라이드의 존재하에 요오드화 C1-C4알킬로 알킬화시켜서 R17이 -O(C1-C4알킬)인 상응하는 화합물을 수득한다. 화학식 VII의 화합물을 디(C1-C4알킬)아연, C1-C6알킬 리튬 또는 C1-C6알킬 마그네슘브로마이드와 같은 유기금속 화합물과 반응시켜 R16및 R17의 하나가 C1-C6알킬이고 다른 하나가 하이드록시인 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
화학식 VIII의 화합물의 상응하는 화학식 IIA의 화합물로의 전환은 화학식 I의 화합물의 제조에 관하여 전술한 방법에 따른다.
G가 산소 또는 황이고 R6이 수소인 화학식 III의 화합물은 R4가 아미노이고 Z가 NH인 화학식 I의 화합물을 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 또는 티오포스겐과 반응시켜서 제조될 수 있다. 이 반응은 적합한 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에서 약 -78 내지 약 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 트리(C1-C4알킬)아민과 같은 염기의 존재하에 수행된다. R6이 수소인 경우의 이들 화합물을 건조 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 소디움 하이드라이드와 같은 적합한 염기로 표준 알킬화시킴으로써 R6이 C1-C4알킬인 화학식 III의 화합물을 수득한다.
G가 알킬인 경우의 화학식 III의 화합물은 R4가 아미노이고 Z가 NH인 경우의 화학식 I의 화합물을 약 실온 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 환류 온도에서 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 디옥산 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에서 p-톨루엔설폰산(p-TsOH), 메탄설폰산(MsOH), 염화 수소 가스(HClg) 또는 진한 황산(H2SO4)과 같은 산의 존재하에 화학식 GC(OC1-C2알킬)3과 반응시켜서 제조될 수 있다. 또 다르게는, R4가 아미노이고 Z가 NH인 경우의 화학식 I의 화합물을 약 0℃ 내지 약 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 실온에서 CH2Cl2,CHCl3, THF, 디옥산, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 적당한 용매 중에서 피리딘, 피리딘 유도체 또는 트리(C1-C4)알킬아민과 같은 염기의 존재하에 [G(C=O)]2O, G(C=O)Cl 또는 G(C=O)F와 반응시키고 산성 조건(예: p-TsOH, MsOH, HClg, 브롬화 수소 가스(HBrg) 또는 진한 H2SO4와 함께)하에서 고리화시킬 수 있다. 고리화 반응은 C1-C5알코올, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 디옥산 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에서 수행될 수 있다. 이 반응에 적합한 온도는 약 실온 내지 약 140℃이다. 바람직하게는 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 환류 온도이다.
G가 -O-(C1-C2알킬) 또는 -OCF3인 경우의 화학식 III의 화합물은 G가 산소이고 R6이 수소인 경우의 화학식 III의 화합물을 HMPA 또는 DMF 중에서 트리(C1-C4알킬)아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 GOSO2CF3의 화합물과 반응시키거나, 또는 리튬 비스트리메틸실릴아미드와 반응시키고 이어서 반응물을 화학식 GOSO2OG 또는 G-X(여기서, X는 브로모, 클로로 또는 SO3CF3이다)로 급냉시켜서 제조될 수 있다.
D가 클로로이고 ZR5가 NHR5인 경우의 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 R5NH2와 반응시켜 제조될 수 있다:
상기 식에서,
A 및 R4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R19는 상기 정의된 바와 같다.
이 반응은 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 50 내지 130℃에서 테트라하이드로푸란 또는 디메틸설폭사이드 중에서 수행된다. D가 클로로이고 Z가 O, S 또는 CHR21(여기서, R21은 시아노, C(=O)R, COOR(여기서, R은 C1-C4알킬, 벤조일 또는 알릴이다) 또는 SOn-페닐(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)과 같은 전자 결핍 기이다)인 경우의 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물을 R5OH, R5SH, R5NH2또는 R5CHR21과 반응시켜서 제조될 수 있다. 이 반응은 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 포타슘 카보네이트, 리튬 또는 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 또는 소디움 디알킬아미드, 소디움 또는 포타슘 (C1-C4알콕사이드) 또는 n-부틸리튬과 같은, R5ZH를 탈양성자화시킬 수 있는 염기의 존재하에, 구리(I) 브로마이드, 요오다이드 또는 클로라이드, 구리(II) 옥사이드, 구리(I) 옥사이드, 구리 금속 및 트리알킬틴클로라이드와 같은 다른 유기 금속 할라이드와 함께 또는 이들이 없이 진행될 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 1-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, 퀴놀린, N,N-디알킬아세트아미드, 2,4,6-트리메틸피리딘, N,N-디알킬포름아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸 포스포아미드 및 톨루엔이 있다. 반응 온도는 약 0 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150℃이다.
A가 -CR7이고 D가 클로로이고 Z가 O, S 또는 CHR21인 경우의 화학식 IV의 화합물은, R7및 Z가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 X의 화합물을 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 용매의 환류 온도에서 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 적당한 용매 중에서 포스포러스 트리클로라이드와 같은 환원제로 환원시켜서 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 R4가 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고, R19가 상기 정의된 바와 같은 경우(예: 메틸 또는 에틸)의 상기 화학식 XI의 화합물을 화학식 R5OH, R5SH 또는 R5CHR21의 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다. 이 반응은 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬, 소디움 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬, 소디움 또는 포타슘 디알킬아미드, 소디움 또는 포타슘 C1-C4알콕사이드 또는 n-부틸리튬과 같은 R5ZH를 탈양성자화시킬 수 있는 염기의 존재하에 진행될 수 있다. 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, N,N-디(C1-C4알킬)아세트아미드, 아세트아미드, N,N-디(C1-C4알킬)포름아미드, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 자일렌이 있다. 적합한 반응 온도는 약 -78 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -40 내지 약 150℃이다.
화학식 XI의 화합물은 A가 -CR7이고 R4및 R19가 상기 정의된 바와 같은 상응하는 화학식 V의 화합물을 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 60℃에서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세트산, DMF, 메탄올 또는 이들 용매의 1종 이상의 혼합물 중에서 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 또는 퍼트리플루오로아세트산과 같은 산화제와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성에서, R4가 NO2, -COO(C1-C4알킬), -COOH, CN 또는 -CO(C1-C4알킬)과 같은 전자 견인(withdrawing) 기인 경우에는, B 및 ZR5기를 도입시키는 결합(coupling) 반응에 대한 반응 순서를 역으로 할 수 있다. 전술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 ZR5결합 단계 전에 B 기를 도입시킬 수 있다. 예를 들면, R4가 전자 결핍 기인 경우의 화학식 I의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 화학식 HZR5의 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다. 화학식 XII의 화합물은 A가 -CR7이고 R19및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 B"H의 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다.
D가 클로로이고 Z가 -N(C1-C4알킬)인 경우의 화학식 IV의 화합물은 Z가 NH인 상응하는 화합물을 약 -78 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 실온에서 염기와 반응시키고, C1-C4알킬 요오다이드 또는 브로마이드로 급냉시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예로는 소디움 하이드라이드, 리튬 또는 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 또는 소디움 디알킬아미드 및 n-부틸리튬이 있다. 적합한 용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드가 있다.
D가 클로로, 하이드록시 또는 OP(여기서, P는 통상적인 하이드록시 보호기이다)이고 Z가 -CR13R14인 경우의 화학식 IV의 화합물은 Z가 -CHR21인 경우의 화학식 IV의 화합물을, 전술한 바와 같은 Z 기의 양성자를 이탈시킬 수 있는 염기의 존재하에, R13I와 같은 R13포함 알킬화제를 사용하여 알킬화시키고, R14I와 같은 R14포함 알킬화제로 급냉시킴으로써 제조될 수 있다. D가 클로로 또는 수소이고 Z가 -CH(CN)인 경우의 화학식 IV의 화합물을 약 85% 인산 중에서 약 환류 온도로 가열함으로써 D가 하이드록시이고 Z가 CH2인 상응하는 화학식 IV의 화합물을 수득한다. Z가 CH2인 경우의 화학식 IV의 화합물을 R5ZH의 탈양성자화에 대하여 전술한 바와 같은 염기로 탈양성자화시키고, (C1-C6알킬)요오다이드, 요오드, 브롬, 아세틸클로라이드, 포름알데하이드, 아세톤, p-톨릴-N-플루오로-N-(C1-C6알킬)설폰아미드, 니트로벤젠, C1-C6알킬니트라이트, 에틸렌 옥사이드 또는 디할로에탄과 같은 적합한 친전자체로 급냉시킴으로써 Z가 -CHR13, -CH(OH), 사이클로프로필 또는 -C(NOH)인 경우의 상응하는 화학식 IV의 화합물을 수득한다. Z가 -CHR13인 경우의 화합물을, 예를 들면 직전에 기술한 바와 같이 화학식 R14I의 알킬화제로 추가로 알킬화시킴으로써 Z가 -C(R13R14)인 경우의 상응하는 화합물이 생성된다.
-C(R5)NOH 또는 -CH(OH)R5의 C(O)R5로의 전환은 공지의 방법으로 달성될 수있다. Z가 -C=NOH인 경우의 화합물을 수소화 또는 환원시켜 Z가 -CHNH2인 경우의 화합물을 수득한다. 중간체의 일부는 표준 유기 화학을 이용하여 반응 선택성을 조절하기 위하여 보호 또는 탈보호를 필요로 할 수 있다.
R4및 R19가 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고 A가 N인 경우의 화학식 V의 화합물(이후 화학식 VB의 화합물로 지칭함) 또는 A가 CR7인 경우의 화합물(이후 화학식 VA의 화합물로 지칭함)은 각각 상응하는 하기 화학식 VIB 및 VIA의 화합물을 약 실온 내지 약 180℃, 바람직하게는 환류 온도에서, 용매의 존재하에 또는 부재하에 1당량 이상의 POCl3와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 VIA의 화합물은 공지 문헌에 기술된 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다(문헌[Helv. Chimica Acta.,25, p. 1306-1313 (1942)] 참조).
화학식 VIB의 화합물은 약 50 내지 약 200℃, 바람직하게는 환류 온도에서 알코올(예: 메탄올)의 혼합물 중에서 R19C(=NH)(NH2)의 HCl 염 1당량, R4CH(COO-(C1-C2알킬))21당량 및 소디움 알콕사이드, 예를 들면 소디움 메톡사이드와 같은 염기 2당량을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우에 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 라세미 혼합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된 사실만 제외하고는 화학식 I, II 또는 III의 화합물과 동일한 화합물인 동위원소로 표지된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동윈원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예를 들면3H,11C,14C,18F,123I 및125I가 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위에 속한다. 동윈원소로 표지된 본 발명의 특정 화합물, 예컨대3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된 동위원소, 즉3H 및 탄소-14 동위원소, 즉14C는 그들의 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다.11C 및18F동위원소는 양전자 방사 단층 촬영(PET)에 특히 바람직하고,125I 동위원소는 단일 광자 방사 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)에 특히 유용하며 이 둘 모두 뇌 영상화에 유용하다. 더욱이, 중수소, 즉2H 같은 보다 무거운 동위원소로 치환하면 보다 큰 대사 안정성에 기인하는 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 달성할 수 있으며, 따라서 일부 상황에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I, II 또는 III의 동위원소로 표지된 화합물은 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신에 용이하게 입수할 수 있는 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시되어 있는 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
화학식 I, II 및 III의 화합물(본 발명의 "활성 화합물")의 산 부가 염은 상응하는 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용되는 산의 1 화학 당량으로 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 통상적인 농축 또는 결정화 기술을 사용하여 염을 단리할 수 있다. 적당한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 석신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 설폰산(예: 메탄설폰산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔설폰산) 및 관련된 산을 들 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 단일 투여량으로 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 적합한 약학적 담체로는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 화학식 I, II 및 III의 신규 화합물과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합에 의해 형성된 약학 조성물은 정제, 분말제, 로젠지, 시럽제, 주입 용액제 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여될 수 있다. 필요시 이들 약학 조성물은 풍미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분, 메틸셀룰로스, 알긴산 및 특정 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 정제 목적에 흔히 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용할 수 있다. 이에 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그의 활성 성분을 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 경우에 따라 유화제 또는 현탁제와 함께, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 조합물과 같은 희석제와 혼합할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜 또는 멸균 수용액 중에 본 발명의 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적절하게 완충되어야 하며액체 희석제는 우선 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성으로 만들어야 한다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 입수할 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 염의 유효 투여량은, 의사들에게 일반적으로 공지인, 투여 경로 및 환자의 나이 및 체중과 같은 요소들에 따른다. 또한 투여량은 치료받는 특정 질병에 따른다. 예를 들면, 스트레스 유도 질병, 염증성 질환, 알쯔하이머병, 위장관 질환, 신경성 무식욕증, 출혈성 스트레스 및 약물 및 알코올 금단 증후군에 대한 일일 투여량은 일반적으로 치료받는 환자의 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 50mg이다. 유효 투여량은 치료받는 특정 질환 또는 증상의 치료에 관련된 문헌을 참조하여 당해 분야에 통상의 숙련자들에 의해 결정될 수 있을 것이다.
본 발명의 활성 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 CRF 길항제 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 방법은 공지 문헌[Endocrinology,116, 1653-1659 (1985)] 및 [Peptides,10, 179-188 (1989)]에 기술되어 있다. IC50값으로 나타내지는 화학식 I, II 및 III의 화합물의 결합 활성은 일반적으로 약 0.5nM 내지 약 10μM이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 구체적 사항으로 한정되지 않음을 인지할 수 있을 것이다. 융점은 보정되지 않은 값이다. 양성자 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR) 및 C13핵자기공명 스펙트럼(C13NMR)은 중수소클로로포름(CDCl3) 중의 용액으로 측정하였고, 피크 위치는 테트라메틸실란(TMS)으로부터 하부영역의 백만분율(ppm)로서 나타낸다. 피크 모양은 하기와 같이 표시된다: s: 단일선; d: 이중선; t: 삼중선; q: 사중선; m: 다중선; 및 b: 광폭선.
다음 약어를 사용한다: Ph=페닐; iPr=이소프로필; 및 HRMS=고해상도 질량 스펙트럼.
실시예 1
하기 방법에 유사한 방법으로 (2-클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일)-(알킬- 또는 디알킬)-아민을 치환된 페놀과 반응시켜 아래에 열거한 화합물들을 제조하였다: 건조 THF 중의 (2-클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일)-(알킬- 또는 디알킬)-아민(1mmol)과 2,4,6-트리메틸페놀(1mmol)의 혼합물에 포타슘 t-부톡사이드(1mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 모든 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
(1-메톡시메틸-프로필)-[6-메틸-3-니트로-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
황색 고체. 융점: 75 내지 76℃. C18H20N3O5F3의 분석: 계산치 C 52.05; H 4.85; N 10.12; 실측치 C 52.14; H 5.04; N 10.13.
2-(2-아미노-4,6-디클로로-페녹시)-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
3-메톡시-2-[4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-3-니트로-피리딘-2-일옥시]-벤즈알데하이드
황색 고체. 융점: 126.5 내지 130.5℃. C19H23N3O6의 분석: 계산치 C 58.60; H 5.95; N 10.79; 실측치 C 58.45; H 6.11; N 10.32.
[2-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
황색 고체.
[2-(2-브로모-4-클로로-6-메톡시-페녹시)-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
황색 고체. 융점: 111.8 내지 113.6℃. C15H21N3O5BrCl의 분석: 계산치 C 45.54; H 4.46; N 8.85; 실측치 C 45.94; H 4.32; N 8.68.
[2-(2,4-디클로로-페녹시)-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
[2-(2-브로모-6-클로로-4-메톡시-페녹시)-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
(1-메톡시메틸-프로필)-[6-메틸-3-니트로-2-(2,4,6-트리메톡시-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
융점: 126.8 내지 129.5℃. C20H27N3O7의 분석: 계산치 C 57.00; H 6.46; N 9.97; 실측치 C 56.94; H 6.85; N 9.66.
실시예 2
2-클로로-N-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-아세트아미드
건조 THF 중의 N-[4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3,4-디아민(250mg, 0.763mmol)의 용액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(86mg, 0.763mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 이 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 황갈색 결정 280mg(91%)을 수득하였다. 융점: 152 내지 154℃.
이전 단락에 기술된 방법에 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
3-클로로-N-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-프로피온아미드
황갈색 고체. 융점: 183 내지 185℃. C23H32ClN3O2의 분석: 계산치 C 66.09; H 7.72; N 10.05; 실측치 C 66.27; H 7.87; N 9.99.
2-클로로-N-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-프로피온아미드
융점: 170 내지 172℃. C23H32ClN3O2의 분석: 계산치 C 66.09; H 7.72; N 10.05; 실측치 C 66.20; H 7.52; N 10.09.
실시예 3
N3-알릴-N4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3,4-디아민
건조 THF 중의 N-4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3,4-디아민(500mg, 1.52mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.6ml, 1.6mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후 알릴 브로마이드(0.13ml, 1.52mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 그 온도에서 20분동안 교반한 후, 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켜 녹청색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 이 오일을 용출액으로서 헥산중 5% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 황색 결정을 수득하였다. 융점: 86 내지 88℃.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
N3-(3-클로로-프로필)-N4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3,4-디아민
N4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-N3-프로파-1,2-디에닐-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3,4-디아민
실시예 4
2-[3-아미노-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
AcOH:H2O 1:1 용액 12ml 중의 2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올(120mg)과 철(73mg)의 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 농축건조시켰다. 잔사를 물로 급냉시키고 pH 12로 염기화시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조 및 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 이 고체를 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 161 내지 162℃.
실시예 5
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
DMSO 중의 4-클로로-6-메틸-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-니코틴산 메틸에스테르(77mg, 0.226mmol) 및 1-에틸-프로필-아민의 혼합물을 4시간동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 포화 암모니움 클로라이드, 물 및 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 황색 고체 140mg을 수득하였다.
실시예 6
2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
DMSO 중의 4-클로로-6-메틸-2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르 및 1-에틸-프로필-아민의 혼합물을 16시간동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 물 및 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 용출액으로서 헥산 내지 헥산중 3% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
4-(1-에틸-프로프-2-일아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
DMSO 중의 4-클로로-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르 및 1-에틸-프로필-아민의 혼합물을 130℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 물 및 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
DMSO 중의 4-클로로-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(500mg, 1.56mmol)와 (S)-2-아미노-1-부탄올(696mg, 7.82mmol)의 혼합물을 130℃ 오일욕에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켜 오일로서 조질 생성물 610mg을 수득하였다. 이 오일을 용출액으로서 헥산중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. C21H28N2O4ㆍ1/2H2O의 분석: 계산치 C 66.11; H 7.66; N 7.34; 실측치 C 66.27; H 7.60; N 7.21.
실시예 9
4-(1-에틸-2-하이드록시-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
DMSO 중의 4-클로로-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(250mg, 0.78mmol)와 3-아미노-1-펜탄-2-올(320mg, 3.13mmol)의 혼합물을 130℃ 오일욕에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켜 오일로서 조질 생성물 280mg을 수득하였다. 이 오일을 용출액으로서 헥산중 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 116 내지 120℃.
실시예 10
2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
DMSO 중의 4-클로로-2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(850mg)와 (S)-2-아미노-1-부탄올의 혼합물을 130℃ 오일욕에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켜 오일로서 조질 생성물 764mg을 수득하였다. 이오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
DMSO 중의 4-클로로-2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르와 1-메톡시메틸-프로필아민의 혼합물을 130℃ 오일욕에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켜 조질 생성물을 수득하였다. 이 조질 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
1-메틸-2-피롤리디논 중의 4-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(9.000g, 26.45mmol)와 (S)-2-아미노-1-부탄올(12.7mg)의 혼합물을 130℃로 2시간동안 가열한 후, 100℃로 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켜 밝은 황색 오일로서 조질 생성물 13.6g을 수득하였다. 이 오일을 용출액으로서 클로로포름 내지 클로로포름중 2% MeOH를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 유리질 발포체로서 표제 화합물 6.6839g(64%)을 수득하였다. 이 유리질 발포체를 헥산으로 연화시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 디이소프로필 에테르로 재결정시켜 백색 결정을 수득하였다. 융점: 122.5 내지 124℃. C20H25ClN2O4의 분석: 계산치 C 61.14; H 6.41; N 7.13; 실측치 C 60.98; H 6.43; N 6.95.
실시예 13
2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
1-메틸-2-피롤리디논 중의 4-클로로-2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르와 (S)-2-아미노-1-부탄올의 혼합물을 130℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 92.8 내지 93.8℃. C19H23N2O5Cl의 분석: 계산치 C 57.80; H 5.87; N 7.09; 실측치 C 57.70; H 5.89; N 7.02.
실시예 14
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-하이드록시-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
1-메틸-2-피롤리디논 중의 4-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(500mg, 1.47mmol)와 3-아미노-펜탄-2-올(758mg, 7.35mmol)의 혼합물을 130℃ 오일욕에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 용출액으로서 헥산중 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 133 내지 135℃.
실시예 15
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
건조 THF 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-하이드록시-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(50mg, 0.123mmol)의 용액에 NaH를 첨가하고 20분동안 교반하였다. 과량의 MeI를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 용출액으로서 헥산중 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 맑은 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-옥소-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-하이드록시-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르를 데스-마틴(Dess-Martin) 산화시켜 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제후 백색 고체를 수득하였다.
실시예 17
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-포밀-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르를 데스-마틴 산화시켜 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그라피후 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(4-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
건조 THF 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(106mg, 0.27mmol), 트리포스겐(27mg, 0.090mmol) 및 트리에틸아민(27mg, 0.27mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켜 백색 유리질 발포체로서 조질 생성물 13.6g을 수득하였다. 이 발포체를 헥산/디에틸 에테르로 연화시켜서 백색 고체를 수득하였다. 융점: 144 내지 145.5℃. C21H23ClN2O5의 분석: 계산치 C 60.22; H 5.53; N 6.69; 실측치 C 60.10; H 5.79; N 6.66.
실시예 19
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-{1-[(2-하이드록시-에틸아미노)-메틸]-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
디클로로메탄 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-포밀-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 용액에 2-아미노-에탄올, 소디움 시아노보로하이드라이드, 아세트산 및 무수 황산 나트륨을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 급냉시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시켰다. 크로마토그라피후 백색 유리질 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20
4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
1-메틸-2-피롤리디논 중의 4-클로로-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르 및 1-에틸-프로필-아민의 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 130℃로 가열하였다. 혼합물을 물 및 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21
4-[에틸-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-아미노]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 중의 4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르, 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민의 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22
4-[(2-하이드록시-에틸)-티오펜-2-일메틸-아미노]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
1-메틸-피롤리디논 중의 4-클로로-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르 및 2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에탄올의 혼합물을 130℃로 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23
적당한 4-클로로-6-메틸-2-(치환된 페녹시)-니코틴산 알킬 에스테르와 적당한 알킬- 또는 디알킬-아민으로부터 출발하여 실시예 5의 방법에 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(2,2-디메틸-4-페닐-[1,3]디옥산-5-일아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S,R)- 및 (S,S)-(1-에틸-2-하이드록시-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(R)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
4-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
4-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
4-(1-하이드록시메틸-2-메톡시-에틸아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-하이드록시-부틸아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 24
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올
건조 THF 중의 4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르(130mg, 0.332mmol) 및 THF 중의 1M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 과량의 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 메탄올로 급냉시키고 실온에서 20분동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올 및 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
[2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올
이전 단락에 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25
2-[3-하이드록시메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
건조 THF 중의 4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르 및 THF 중의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드와 알루미늄 클로라이드의 혼합물을 환류가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 및 2N NaOH로 급냉시키고 실온에서 10분동안 교반하였다. 형성된 백색 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척하였다. 여액을 농축건조시키고 컬럼 크로마토그라피후 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 135 내지 137℃． C20H28N2O3의 분석: 계산치 C 69.74; H 8.19; N 8.13; 실측치 C 69.42; H 8.34; N7.95.
상응하는 에스테르로부터 출발하여 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 알루미늄 클로라이드와 반응시켜 이전 단락의 방법과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
3-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-펜탄-2-올
융점: 180 내지 182℃
2-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-3-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
3-[3-하이드록시메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일아미노]-펜탄-2-올
2-[2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-3-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
실시예 26
2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-니코틴산 메틸 에스테르 및 THF 중의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물, 2N NaOH 및 다시 물로 급냉시키고 실온에서 10분동안 교반하였다. 형성된 백색 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척하였다. 여액을 농축건조시키고 컬럼 크로마토그라피후 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 133 내지 135℃．
상응하는 메틸 에스테르와 리튬 알루미늄 하이드라이드로부터 출발하여 이전 단락의 방법과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
2-{에틸-[3-하이드록시메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아미노}-에탄올
4-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-헥산-3-올
융점: 145 내지 148℃
2-[2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-3-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
4-[2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-3-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-헥산-3-올
[2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-4-(1-메톡시메틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올
실시예 27
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산
디옥산/THF/물 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(113mg) 및 리튬 하이드라이드의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 암모니움 클로라이드로 급냉시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 78mg을 수득하였다.
4-(1-에틸-프로프-2-이닐아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산
융점: 131 내지 133℃
2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산
4-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산
실시예 28
상응하는 [2-(치환된 페녹시)-3-클로로메틸-6-메틸-피리딘-4-일]-(알킬)-아민을 적당한 아민과 반응시켜 하기 화합물들을 제조하였다:
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-이소부톡시메틸-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
[3-에톡시메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
2-[3-부톡시메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
실시예 29
1-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-에탄올
THF 중에서 4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-카브알데하이드를 -78℃에서 메틸리튬과 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 목적 생성물을 단리하여 무색 오일(60.1%)을 수득하였다.
실시예 30
아세트산 4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일메틸 에스테르
[2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민을 아세틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르를 THF 중의 1M 메틸 마그네슘 브로마이드 과량과 실온에서 하룻밤 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리를 수행하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
건조 THF 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-클로로메틸-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민(75mg, 0.196mmol)의 용액에 THF 중의 1.0M BH3(0.59ml, 0.59mmol)을 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 HCl로 급냉시키고 5분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH, 물로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33
[2-(2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
건조 THF 중의 [2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올(43mg, 0.106mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중의 1.0M 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.25ml) 및 알루미늄 클로라이드(28mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물, 2N NaOH, 다시 물로 급냉시켰다. 형성된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 THF에 이어 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 농축건조시켰다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 34
[2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
실시예 145의 방법과 유사한 방법으로 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35
4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤즈알데하이드
건조 THF 중의 [2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬을 첨가하였다. -78℃에서 10분동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분동안 교반하고 드라이아이스욕을 제거하였다. 5분동안 교반한 후 혼합물을 묽은 HCl 및 물로 급냉시키고 pH 7.5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36
{4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-페닐}-메탄올
메탄올 중의 4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤즈알데하이드 및 소디움 보로하이드라이드의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 표준 후처리 공정 및 정제후 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37
(1-에틸-프로필)-[2-(4-메톡시메틸-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-아민
건조 THF 중의 {4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-페닐}-메탄올의 용액에 오일 중의 60% NaOH를 첨가하고 5분동안 교반하였다. 과량의 MeI를 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 표준 후처리 공정 및 정제후 맑은 황금색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38
[2-(4-에틸-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
건조 THF 중의 [2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬을 첨가하였다. -78℃에서 10분동안 교반한 후, 요오드화 에틸을 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고 드라이아이스욕을 제거하였다. 5분동안 교반한 후 혼합물을 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39
2-{4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-2-올
건조 THF 중의 [2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬을 첨가하였다. -78℃에서 10분동안 교반한 후, 아세톤을 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 드라이아이스욕을 제거하였다. 5분동안 교반한 후 혼합물을 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40
1-{4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-페닐}-에탄올
건조 THF 중의 [2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬을 첨가하였다. -78℃에서 10분동안 교반한 후, 아세트알데하이드를 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고 드라이아이스욕을 제거하였다. 5분동안 교반한 후 혼합물을 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 41
(1-에틸-프로필)-[2-(4-이소프로페닐-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-아민
벤젠 중에서 2-{4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-2-올을 버게스 내부 염 (Et3NS(O)2NCOOMe와 30분동안 환류하 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 42
(1-에틸-프로필)-[2-(4-이소프로필-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-아민
에틸 아세테이트 중에서 (1-에틸-프로필)-[2-(4-이소프로페닐-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-아민을 55psi에서 촉매로서 10% Pd/C를 사용하여 출발 물질이 소비될 때까지 수소화시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 정제후 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 43
[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-알릴)-아민
4-(1-에틸-프로프-2-이닐아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산을 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 알루미늄 클로라이드로 산화시켜서 맑은 오일로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44
(1-에틸-프로필)-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-아민
건조 THF 중의 [2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬을 첨가하였다. -78℃에서 10분동안 교반한 후, (PhSO2)2NF를 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고 드라이아이스욕을 제거하였다. 5분동안 교반한 후 혼합물을 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45
2-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
실시예 33의 방법에 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 46
2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
건조 THF 중의 2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르의 용액에 디에틸 에테르 중의 1.0M 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.25ml) 및 알루미늄 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 물, 2N NaOH, 다시 물로 급냉시키고 교반하였다. 형성된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하고 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. C20H28N2O2ㆍ1/2H2O의 분석: 계산치 C 70.90; H 8.52; N 8.01; 실측치 C 71.18; H 8.66; N 8.30.
상응하는 2-(치환된 페녹시)-4-(알킬-아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르와 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 알루미늄 클로라이드를 사용하여 이전 단락의방법과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
3-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일아미노]-펜탄-2-올
3-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일아미노]-펜탄-2-올
실시예 47
벤질-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-에틸-아민
톨루엔 25ml 중의 4-브로모-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘(250mg, 0.78mmol), 벤질에틸아민(127mg, 0.937mmol), Pd(OAc)2(3.6mg, 0.0156mmol), (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)(9.7mg, 0.0156mmol) 및 포타슘 t-부톡사이드(105mg, 0.781mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
적당한 4-브로모-2-(치환된 페녹시)-3-메틸-6-알킬 또는 알콕시-피리딘과 적당한 아민을 사용하여 이전 단락의 방법과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일아미노]-3-페닐-프로판-1-올
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에톡시메틸-프로필)-아민
[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
[2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
(1-에틸-프로필)-[3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-3-프로필-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
[2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-3-프로필-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
(1-에틸-프로필)-[6-메틸-3-프로필-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
[2-(2,4-디클로로-6-메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
[2-(2,4-디클로로-6-메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
[2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
[2-(3-클로로-2,6-디메톡시-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
(1-메톡시메틸-프로필)-[3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
[3-메톡시-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-에톡시메틸-프로필)-아민
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
실시예 48
2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
건조 THF 중의 [1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필]-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-아민의 용액에 실온에서 THF 중의 1M 테트라부틸암모니움 플루오라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 용출액으로서 헥산중 15% 에틸 아세테이트를 이용한 바이오티지(Biotage)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
상응하는 t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸 유도체와 테트라부틸암모니움 플루오라이드로부터 출발하여 이전 단락의 방법과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
2-[3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
4-[4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤조니트릴
실시예 49
3-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-펜탄-2-올
메틸렌 클로라이드 중에서 2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올을 실온에서 데스-마틴 산화시킨 후 THF 중에서 메틸 마그네슘 브로마이드를 이용하여 그리냐르 반응을 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50
2-[2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산을 출발 물질이 소비될 때까지 160℃로 가열하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. C19H26N2O2ㆍH2O의 분석: 계산치 C 68.65; H 8.49; N 8.42; 실측치 C 69.04; H 8.14; N 8.91.
실시예 51
(1-에틸-프로프-2-이닐)-2-[2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
실시예 163의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52
2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-올
메틸렌 클로라이드 중의 [2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민의 용액에 0℃에서 BBr3을 첨가하고 1시간동안 겨반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
적당한 [2-(치환된 페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-(알킬)-아민과 BBr3또는 BCl3으로부터 출발하여 이전 단락의 방법과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-올
4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-올
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-올
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-올
실시예 53
클로로-아세트산 4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일 에스테르
THF 중에서 4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3-올을 0℃ 내지 실온에서 클로로아세틸 클로라이드/트리에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 54
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-[(1-에틸-프로필)-메틸-아미노]-6-메틸-피리딘-3-올
실시예 55
[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-아세토니트릴
실시예 56
[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-카브알데하이드
실시예 57
(1-에틸-프로필)-[3-[1-에틸-프로필이미노)-메틸]-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
실시예 58
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르
건조 THF 중의 디메틸말로네이트(60mg, 0.44mmol) 및 오일 중의 60% NaH(20mg, 0.44mmol)의 용액에 [3-클로로메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페톡시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민 염산염(50mg, 0.146mmol)을 실온에서 1시간동안 첨가하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 맑은 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 59
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디이소프로필 에스테르
실시예 58의 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 60
4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-3-니트로-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
건조 THF 중의 2-클로로-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-3-니트로-피리딘(500mg, 1.93mmol) 및 2,4,6-트리메틸페놀(289mg, 2.13mmol)의 혼합물에 포타슘 t-부톡사이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(MgSO4)시키고 농축건조시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제 하여 밝은 황색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 106 내지 109℃. C20H26N2O4의 분석: 계산치 C 67.02; H 7.31; N 7.82; 실측치 C 67.34; H 7.40; N 7.42.
실시예 61
4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-3-니트로-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일아민
에탄올 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-3-니트로-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘(150mg, 0.418mmol) 및 10% Pd/C(23mg)의 혼합물을 50psi에서 15시간동안 수소화시켰다. 추가로 10% Pd/C를 첨가하고 생성된 혼합물을 추가로 24시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축건조하여 조질 물질 200mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그라피후 백색 고체의 상응하는 HCl 염으로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 96 내지 98℃.
실시예 62
[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-디메틸-아민
건조 THF 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일아민의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가하였다. -78℃에서 10분동안 교반한 후, 과량의 요오드화 메틸을 첨가하였다. 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 단리하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 조질 물질을 정제하여 황갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 63
N-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-석신아민산
메틸렌 클로라이드 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일아민(100mg, 0.304mmol), 석신산 무수물(31mg, 0.304mmol) 및 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축하여 고체를 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 백색 결정의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 64
4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-2-[3-(2,4,6-트리메틸-피리디녹시)]-피리딘
건조 THF 중의 3-펜탄올(0.11ml)의 용액에 소디움 하이드라이드(60%, 오일중, 20mg)를 첨가하였다. 5분동안 교반한 후, THF 중의 4-클로로-2,5-디메틸-6-[3-(2,4,6-트리메틸-피리디녹시)]-피리딘(92mg, 0.332mmol)의 용액을 첨가하였다. DMSO를 첨가하고 생성된 혼합물을 130℃ 오일욕에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 물 및 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고,건조(MgSO4)시키고 농축건조시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 맑은 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
오일을 상응하는 HCl 염으로 제조하여 백색 고체(63mg)을 수득하였다.
적당한 6-알킬-4-클로로- 또는 브로모-3-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘과 3-펜탄올/NaH로부터 출발하여, 실시예 64의 방법과 유사한 방법으로 하기 실시예 65 및 66의 표제 화합물을 제조하였다:
실시예 65
6-에틸-4-(1-에틸-프로폭시)-3-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
실시예 66
4-(1-에틸-프로폭시)-2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘
무색 오일. C20H26FNO2의 분석: 계산치 C 72.48; H 7.91; N 4.23; 실측치 C 72.39; H 7.77; N 4.10.
실시예 67
[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민
건조 THF 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴산(240mg, 0.673mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 알루미늄 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 물 0.1ml 및 2N NaOH 0.1ml로 급냉시킨 후, 물 및 에틸아세테이트로 급냉시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축하여 갈색 오일 250mg을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 백색 고체의 HCl 염의 형태로서 표제 화합물 170mg(78%)을 수득하였다. 융점: 132 내지 133℃.
실시예 68
[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올
건조 THF 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴산(100mg, 0.281mmol)의 용액에 BH3ㆍDMS를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류가열하였다. 혼합물을 묽은 HCl로 급냉시킨 후 30분동안 교반한 후, pH를 7.5 내지 8.5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축하여 갈색 오일 100mg을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 백색 발포체로서 표제 화합물 91mg(95%)을 수득하였다. C21H30N2O2ㆍ1/2H2O의 분석: 계산치 C 71.76; H 8.89; N 7.97; 실측치 C 71.97; H 8.90; N 7.69.
실시예 69
[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-옥소-아세토니트릴
벤젠 중에서 [4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올을 벤젠 중의 티오닐 클로라이드와 반응시키고 농축건조시키고, 디에틸알루미늄 시아나이드와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 크로마토그라피후 황색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 108 내지 110℃.
실시예 70
[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-이미다졸-1-일-메탄온
DMF 2ml 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴산(250mg, 0.701mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(190mg, 1.19mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 크로마토그라피후 황금색 결정으로서 표제 화합물 260mg(91.2%)을 수득하였다. 융점: 120 내지 122℃. C24H30N4O2ㆍ1/4H2O의 분석: 계산치 C 70.13; H 7.48; N 13.63; 실측치 C 70.06; H 7.69; N 13.37.
실시예 71
2-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-프로판-2-올
THF 중에서 [4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-이미다졸-1-일-메탄온을 실온에서 과량의 MeMgBr과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 크로마토그라피후 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 81 내지 83℃. C22H30N2O2ㆍ1.5H2O의 분석: 계산치 C 69.49; H 9.38; N 7.04; 실측치 C 69.49; H 9.27; N 6.86.
실시예 72
2-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르
벤젠 중에서 [4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시키고 DMSO 중에서 메틸 말로네이트/NaH와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 크로마토그라피후 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 96 내지 98℃. C26H36N2O5ㆍ1/3H2O의 분석: 계산치 C 67.51; H 7.99; N 6.04; 실측치 C 67.48; H 7.99; N 6.02.
실시예 73
3-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-프로피온산
2-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르를 환류하 포스핀/물로 가수분해시켜 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. C23H32N2O3ㆍ3/4H2O의 분석: 계산치 C 69.40; H 8.48;N 7.04; 실측치 C 69.17; H 8.62; N 6.90.
실시예 74
[3-아미노메틸-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민
벤젠 중에서 [4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시키고 실온에서 NH3(g)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 크로마토그라피후 황금색 오일(80%)로서 표제 화합물을 수득하였다. C21H31N3O의 분석: 계산치 C 73.86; H 9.15; N 12.3; 실측치 C 73.50; H 9.25; N 11.39.
실시예 75
2-클로로-N-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일메틸]-아세트아미드
[3-아미노메틸-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민을 클로로아세틸 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 크로마토그라피후 흐린 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 142 내지 144℃. C23H32ClN3O2의 분석: 계산치 C 66.09; H 7.72; N 10.05; 실측치 C 65.81; H 7.64; N 9.86.
실시예 76
[3-디메틸아미노메틸-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민 염산염
벤젠 중에서 [4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시키고 실온에서 디메틸아민과 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 크로마토그라피후 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체로서 상응하는 HCl 염을 제조하였다. 융점: 85 내지 88℃. C23H35N3Oㆍ2HClㆍ1.5H2O의 분석: 계산치 C 58.83; H 8.588; N 8.94; 실측치 C 58.32; H 8.5327; N 8.64.
실시예 77
디티오카본산 O-에틸 에스테르 S-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일메틸] 에스테르
벤젠 중에서 [4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시키고 실온에서 NaSCSOEt와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 크로마토그라피후 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 55-57℃. C24H34N2O2S2의 분석: 계산치 C 64.54; H 7.67; N 6.27; 실측치 C 64.67; H 7.78; N 6.26.
실시예 78
4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴아미드
벤젠 중에서 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴산을 벤젠 중의 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시키고 실온에서 NH3(g)와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 크로마토그라피후 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 흐린 백색 고체로서 상응하는 HCl 염을 제조하였다. 융점: 185 내지 187℃. C21H29N3O2의 분석: 계산치 C 70.96; H 8.22; N 11.82; 실측치 C 71.30; H 8.33; N 11.78.
실시예 79
4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코티노니트릴
THF 중에서 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴아미드를 트리포스겐/트리에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 105 내지 107℃.
실시예 80
4-(1-에틸-프로폭시)-6,N,N-트리메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴아미드
벤젠 중에서 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴산을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시키고 실온에서 디메틸아민과 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체로서 상응하는 HCl 염을 제조하였다. 융점: 197 내지 200℃. C23H33N3O2ㆍH2O의 분석: 계산치 C 63.07;H 8.28; N 9.59; 실측치 C 63.24; H 8.07; N 9.61.
실시예 81
4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-아세토니트릴
벤젠 중에서 [4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시키고 실온에서 DMSO 중의 포타슘 시아나이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 112 내지 115℃.
실시예 82
[2-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올
건조 THF 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐아미노)-니코틴산(130mg, 0.309mmol)의 용액에 BH3ㆍDMS를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류가열하였다. 혼합물을 묽은 HCl로 급냉시킨 후 30분동안 교반한 후, pH를 7.5 내지 8.5로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축하여 갈색 오일 100mg을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 백색 반-고체로서 표제 화합물 110mg(87.3%)을 수득하였다.
실시예 83
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올
건조 THF 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐아미노)-니코틴산의 용액에 BH3ㆍDMS를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류가열하였다. 혼합물을 묽은 HCl로 급냉시킨 후 30분동안 교반한 후, pH를 7.5 내지 8.5로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 녹색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 84
[2-(2,4-디클로로-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올
건조 THF 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4-디클로로-페닐아미노)-니코틴산의 용액에 BH3ㆍDMS를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류가열하였다. 혼합물을 묽은 HCl로 급냉시킨 후 30분동안 교반한 후, pH를 7.5 내지 8.5로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축하여황금색 오일을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 황금색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 85
[2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-4-(1-메톡시메틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올
상응하는 니코틴산과 BH3ㆍDMS로 출발하여 실시예 84의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 86
[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-이미다졸-1-일-메탄온
상응하는 니코틴산과 카보닐디이미다졸로부터 출발하여 실시예 70의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 87
1-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-에탄온
메틸렌 클로라이드 중에서 [4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-이미다졸-1-메탄온을 메틸마그네슘 브로마이드/에틸 에테르와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 88
(1-에틸-프로필)-[6-메틸-3-프로필-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
실시예 89
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일메틸]-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르
실시예 72에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 90
[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민
상응하는 니코틴산을 160℃ 오일욕에서 탈카복실화시켜 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 98 내지 100℃. C20H28N2O의 분석: 계산치 C 76.88; H 9.03; N8.97; 실측치 C 76.97; H 9.21; N 8.99.
THF 중에서 3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-카브알데하이드를 알킬-마그네슘 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 91 및 92의 화합물을 제조하였다:
실시예 91
2-에틸-1-[3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-부탄-1-올
실시예 92
1-[3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-2-메틸-부탄-1-올
실시예 93
1-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-프로판-1-올
건조 THF 중의 4-브로모-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘의 용액에 -78℃에서 nBuLi를 첨가하고 그 온도에서 20분동안 교반하였다. 과량의 프로피온알데하이드를 첨가하고 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 컬럼 크로마토그라피후 흐린 백색 고체를 수득하였다. 융점: 119 내지 120℃.
실시예 94
4-(1-메톡시-프로필)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
1-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-프로판-1-올을 소디움 하이드라이드와 반응시킨 후, 요오드화 메틸로 급냉시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 95
4-(1-에톡시-프로필)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
1-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-프로판-1-올을 소디움 하이드라이드와 반응시킨 후, 요오드화 에틸로 급냉시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 96
4-(1-알릴옥시-프로필)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
1-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-프로판-1-올을 소디움 하이드라이드와 반응시킨 후, 알릴 브로마이드로 급냉시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 97
4-(1-부톡시-프로필)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
1-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-프로판-1-올을 소디움 하이드라이드와 반응시킨 후, 요오드화 부틸로 급냉시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
적당한 4-브로모-2-(치환된 페녹시)-피리딘 유도체와 n-BuLi로부터 시작하여 적당한 알데하이드로 급냉시켜 실시예 93에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 하기 실시예 98 내지 102의 표제 화합물들을 제조하였다:
실시예 98
1-[2-(2,4-디클로로-6-메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-2-에틸-부탄-1-올
라세미체 1
라세미체 2
실시예 99
1-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄올
융점: 134 내지 139℃. C18H20F3NO2의 분석: 계산치 C 63.71; H 5.94; N 4.13; 실측치 C 63.59; H 6.00; N 4.02.
실시예 100
1-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄올
실시예 101
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-피리딘-2-일-메탄올
실시예 102
1-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-2-에틸-부탄-1-올
상응하는 알코올을 DMSO/메틸렌 클로라이드 중의 데스-마틴 시약 또는 메틸렌 클로라이드 중의 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 하기 실시예 103 내지 106의 표제 화합물들을 제조하였다:
실시예 103
1-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-프로판-1-온
융점: 82 내지 85.5℃. C19H25NO2의 분석: 계산치 C 76.74; H 7.80; N 4.71; 실측치 C 76.61; H 7.94; N 4,66.
실시예 104
1-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온
실시예 105
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-피리딘-2-일-메탄온
실시예 106
1-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-2-에틸-부탄-1-온
실시예 107
4-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-에틸)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
상응하는 알코올을 NaH와 반응시킨 후, 요오드화 에틸로 급냉시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
상응하는 케톤을 알킬 리튬 또는 알킬 마그네슘과 반응시켜 하기 실시예 108 및 109의 표제 화합물을 제조하였다:
실시예 108
2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-부탄-2-올
실시예 109
3-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-펜탄-3-올
실시예 110
1-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-하이드록시-6-메틸-피리딘-4-일]-2-에틸-부탄-1-온
THF 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 1-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-2-에틸-부탄-1-온을 BBr3또는 BCl3과 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 111
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴아미드
무수 메틸렌 클로라이드 중의 4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴산의 용액에 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축건조시켰다. 잔사를 건조 THF 중에 용해시키고 NH3(g)를 발포시켜 첨가하였다. 반응 혼합물을 물고 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 용출액으로 클로로포름 중의 1% 메탄올을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 고체를 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 85 내지 88℃.
상응하는 니코틴산 또는 피리미딘-5-카복실산 유도체로부터 시작하여 적당한 친핵체로 급냉시켜서 이전 단락의 방법과 유사한 방법으로 하기 실시예 112 내지118의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 112
4-(1-에틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코틴아미드
실시예 113
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 114
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 하이드라지드
실시예 115
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-N-에틸-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 116
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 117
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-N-사이클로펜틸-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 118
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-N-사이클로프로필메틸-4-(S)-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 224에 기술된 방법과 유사한 방법으로 하기 실시예 232 내지 236의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 119
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴아미드
갈색 고체. 융점: 204 내지 206℃
실시예 120
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산아미드
융점: 174 내지 176℃. C20H28N4O2의 분석: 계산치 C 67.39; H 7.92; N 15.72; 실측치 C 67.90; H 8.19; N 14.66.
실시예 121
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-니코티노니트릴
실시예 122
[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-3-니트로-피리딘-2-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민
DMSO 중에서 2-브로모(또는 클로로)-4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-3-니트로-피리딘을 2,4,6-트리메틸아닐린과 130℃로 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 123
4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3-디아민
상응하는 3-니트로 유도체를 에탄올 중에서 10% Pd/C와 50psi에서 수소화시켜 표제 화합물을 제조하였다. 엷은 회색의 고체를 97%의 수율로 수득하였다. 융점: 73 내지 75℃.
실시예 124
2-클로로-N-[4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-아세트아미드
THF 중에서 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3-디아민을 실온에서 클로로아세틸 클로라이드 및 NEt3으로 아실화시켜 표제 화합물을 제조하였다. 황갈색 고체를 단리하였다. 융점: 79 내지 82℃. C22H30ClN3O2의 분석: 계산치 C 65.41; H 7.49; N 10.40; 실측치 C 65.56; H 7.62; N 10.98.
실시예 125
N-부틸-N-에틸-6-메틸-3-니트로-N-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,4-디아민
DMSO 중의 부틸-(2-클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일)-에틸-아민(700mg, 2.58mmol) 및 2,4,6-트리메틸아닐린의 혼합물을 140℃ 오일욕에서 하룻밤 가열하였다. 추가로 2,4,6-트리메틸아닐린 0.75ml를 첨가하고 생성된 혼합물을 추가로 48시간동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(MgSO4)시키고 농축건조시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 126
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴산
DMF 중에서 2-클로로-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 및 트리메틸아닐린을 탄산 칼륨 및 구리의 존재하에 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 용매로서 클로로포름중 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 목적 생성물을 단리하여 황갈색 고체를 수득하였다. 융점: 130 내지 135℃.
실시예 127
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
DMF 중의 2-클로로-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르, 트리메틸아닐린, 탄산 칼륨 및 구리의 혼합물을 환류가열하였다. 혼합물을 암모니움 클로라이드로 급냉시키고 20분동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 용출액으로서 클로로포름중 2% 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 128
N4-(1-에틸-프로필)-3,6-디메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,4-디아민
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-니코틴산을 환류하 디에틸 에테르 중의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 알루미늄 트리클로라이드로 환원시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 129
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르
융점: 136 내지 138℃. C26H37N3O4ㆍ3/4H2O의 분석: 계산치 C 66.57; H 8.27; N 8.96; 실측치 C 66.67; H 7.95; N 8.88.
실시예 130
[2-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올
상응하는 니코틴산 유도체를 환류하 THF 중에서 BH3ㆍDMS으로 환원시켜 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리를 수행하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 131
N2-(2,4-디클로로-페닐)-N4-(1-에틸-프로필)-3,6-디메틸-피리딘-2,4-디아민
실시예 33에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 132
[2-(2,4-디클로로-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄올
상응하는 니코틴산 유도체를 환류하 THF 중에서 BH3ㆍDMS으로 환원시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 133
2-[6-메틸-3-니트로-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
2-[6-메틸-3-니트로-2-클로로-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올을 DMSO 중에서 트리메틸아닐린과 130℃로 가열하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 134
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리미딘-5-일]-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 135
[3-아미노메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
실시예 75에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 117 내지 119℃. C21H31N3Oㆍ1/3H2O의 분석: 계산치 C 72.58; H 9.18; N 12.09; 실측치 C 72.93; H 9.28; N 12.02.
벤젠 중에서 [4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(4-할로-2,6-디메틸-페녹시)-피리미딘-3-일]-메탄올을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시킨 후 실온에서 DMSO 중의 포타슘 시아나이드와 반응시켜서 하기 화학식 136 내지 138의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 136
[2-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-아세토니트릴
실시예 137
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐아미노)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-아세토니트릴 염산염
실시예 138
[6-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-피리딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민
융점: 149 내지 151℃. C20H26N4O의 분석: 계산치 C 72.81; H 8.68; N 13.41; 실측치 C 72.70; H 8.86; N 13.14.
실시예 139
2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
상응하는 니코틴산 유도체를 오일욕에서 160 내지 170℃로 가열하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 140
[3-아미노메틸-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-(S)-일]-(1-클로로메틸-프로필)-아민
벤젠 중에서 [2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시킨 후, 실온에서 NH3(g)와 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 표제화합물을 수득하였다.
벤젠 중에서 [2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 농축건조시킨 후, 실온에서 THF 중의 적당한 아민과 반응시켜서 하기 실시예 141 및 142의 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 141
2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-3-메틸아미노메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
실시예 142
2-[3-아미노메틸-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
2-[2-(치환된 페녹시)-6-메틸-피리딘-4-알킬아민을 실온에서 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 중에서 NBS 또는 NCS로 브롬화 또는 염소화시켜서 하기 실시예 143 및 149의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 143
[3-브로모-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
실시예 144
2-[3,5-디브로모-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
실시예 145
2-[3-브로모-6-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-2-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
실시예 146
2-[3-브로모-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
실시예 147
2-[3-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
실시예 148
2-[3,5-디클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
실시예 149
2-[3-클로로-6-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-2-메틸-피리딘-4-(S)-일아미노]-부탄-1-올
실시예 150
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(4-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-니코티노니트릴
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산을 THF 중에서 트리포스겐/NEt3과 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 151
2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-4-(1-메톡시메틸-프로폭시)-6-메틸-니코틴산
실시예 152
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-5-카보니트릴
실시예 153
N-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-N'-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-4,6-디아민
실시예 154
5-클로로-N4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-N6-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리미딘-4,6-디아민
실시예 155
5-브로모-N-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-N'-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리미딘-4,6-디아민
융점: 117 내지 119℃. C19H21BrN4의 분석: 계산치 C 58.31; H 6.95; N 14.32; 실측치 C 58.43; H 7.08; N 14.23.
실시예 156
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산
실시예 157
[4-(사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-2-메틸-6-(2,4,6-트리클로로-페닐아미노)-피리미딘-5-일]-메탄올
실시예 158
6-(1-에틸-프로폭시)-2,N6,N5-트리메틸-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리미딘-4,5-디아민
6-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리미딘-4,5-디아민을 THF 중에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 메틸화시키고, 요오드화 메틸로 급냉시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 159
[5-브로모-6-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민
[5-브로모-6-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민을 THF 중에서 3-펜탄올/NaH와 환류하에서 하룻밤 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정 및 정제를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 94 내지 96℃.
실시예 160
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산
THF 중의 n-BuLi의 용액에 -78℃에서 THF 중의 [5-브로모-6-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민의 용액을 첨가하였다. 10분동안 교반한 후, -78℃에서 CO2(g)를 첨가하고 동온도에서 1시간동안 교반한 후, 서서히 실온으로 승온시켰다. 생성된 혼합물을 물로 급냉시키고 pH를 2 내지 3으로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 118 내지 120℃. C20H27N3O3의 분석: 계산치 C 67.20; H 7.61; N 11.76; 실측치 C 67.25; H 7.87; N 11.48.
실시예 161
[4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-일]-메탄올
건조 THF 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산의 용액에 BH3ㆍDMS를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류가열하였다. 혼합물을 묽은 HCl로 급냉시키고 30분동안 교반하고 pH를 7.5 내지 8.5로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하여 조질 물질을 생성시켰다. 이 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 121 내지 123℃. C20H29N3O2의 분석: 계산치 C 69.94; H 8.51; N 12.23; 실측치 C 69.73; H 8.47; N 11.99.
실시예 162
[6-(1-에틸-프로폭시)-5-메톡시메틸-2-메틸-피리미딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민
[4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-일]-메탄올을 NaH와 반응시키고 MeI로 급냉시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 163
[5-아미노메틸-6-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-피리딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민
무수 메틸렌 클로라이드 중의 [4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리미딘-5-일]-메탄올의 용액에 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축건조시켰다. 잔사를 건조 THF 중에 용해시키고 NH3(g)를 발포시켜 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 반응물을 표준 공정으로 후처리하고 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 164
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아민
4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3-디아민을 실온에서 아세토니트릴 중에서 BrCN과 하룻밤 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 포화 중탄산 나트륨으로 pH 8.0으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하여 조질 물질을 생성시켰다. 이 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그라필로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 159 내지 161℃.
실시예 165
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
톨루엔 중의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3-디아민, 트리메틸 오르토포르메이트 및 p-톨루엔설폰산 일수화물의 혼합물을딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 이용하여 24시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 하룻밤 환류가열하였다. 혼합물을 물, 포화 NaHCO3로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(MgSO4)시키고 농축건조시켰다. 정제하여 표제 화합물을 단리하였다. C21H29N3Oㆍ1/4H2O의 분석: 계산치 C 73.76; H 8.10; N 12.29; 실측치 C 73.22; H 7.96; N 12.42.
실시예 166
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
실온에서 THF 중에서 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3-디아민을 트리포스겐 및 NEt3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체를 단리하였다. 융점: 184 내지 186℃. C21H27N3O2의 분석: 계산치 C 71.36; H 7.70; N 11.89; 실측치 C 71.09; H 7.75; N 11.63.
실시예 167
7-(1-에틸-프로폭시)-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키고, 요오드화메틸로 급냉시켜 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 151 내지 153℃. C22H29N3O2ㆍ1/4H2O의 분석: 계산치 C 71.03; H 7.99; N 11.30; 실측치 C 71.29; H 8.01; N 11.03.
실시예 168
(1-에틸-프로폭시)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-아민
벤젠 중의 N-4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-N-2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3,4-트리아민(250mg, 0.77mmol), 트리메틸 오르토포르메이트(0.081g, 0.766mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.01g)의 혼합물을 딘-스탁 장치를 이용하여 24시간동안 환류가열하였다. 벤젠을 제거하고 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물에 과량의 트리메틸 오르토포르메이트(0.084ml)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 환류가열하였다. 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(MgSO4)시키고 농축건조시켰다. 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 단리하였다. 융점: 78 내지 80℃.
실시예 169
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민
톨루엔 중의 N-4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-N-2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3,4-트리아민(250mg, 0.77mmol), 트리메틸 오르토포르메이트(0.184g, 1.532mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.01g)의 혼합물을 딘-스탁 장치를 이용하여 3시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 물 및 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(MgSO4)시키고 농축건조시켰다. 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 101 내지 103℃. C22H30N4의 분석: 계산치 C 75.39; H 8.63; N 15.98; 실측치 C 75.44; H 8.95; N 15.95.
실시예 170
N7-(1-에틸-프로필)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민
실온에서 아세토니트릴 중에서 N-4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-N-2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3,4-트리아민을 BrCN과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 포화 중탄산 나트륨으로 pH 8.0으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 158 내지 160℃. C21H29N5ㆍ1/4H2O의 분석: 계산치 C 70.85; H 8.35; N 19.67; 실측치 C 71.07; H 8.30; N 19.63.
실시예 171
6-(1-에틸-프로필아미노)-2,7-디메틸-9-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7,9-디하이드로-푸린-8-온
THF 중에서 6-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7,9-디하이드로-푸린-8-온을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 메틸화시키고, 요오드화 메틸로 급냉시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 172
6-(1-에틸-프로폭시)-2,7-디메틸-9-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7,9-디하이드로-푸린-8-온
THF 중에서 6-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7,9-디하이드로-푸린-8-온을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 메틸화시키고, 요오드화 메틸로 급냉시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 173
[2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
실시예 174
(1-에틸-프로필)-[2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-아민
실시예 175
2-[2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일아미노]-부탄-1-올
실시예 176
sec-부틸-[3-메톡시-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-일]-아민
실시예 177
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(4-에틸-옥사졸리딘-3-일)-3,6-디메틸-피리딘
실시예 178
4-(4-에틸-옥사졸리딘-3-일)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘
실시예 179
2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-N4-(1-메톡시메틸-프로필)-6-메틸-피리딘-3,4-디아민
실시예 180
3-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-하이드록시-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-펜탄-2-올
실시예 181
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-옥소-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 182
3-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시메틸-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-펜탄-2-올
실시예 183
3-[2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일아미노]-펜탄-2-올
실시예 184
4-sec-부틸아미노-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 185
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 186
4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 187
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
N-메틸-2-피로돈(NMP) 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-클로로-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 및 L-메티오닌올의 혼합물을 134℃ 오일욕에서 3시간동안 가열하였다. 표준 후처리 및 정제 공정을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 188
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
건조 THF 중의 {3-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시카보닐-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-4-하이드록시-부틸}-디메틸-설포니움 요오다이드의 용액에 -10℃에서 t-BuOK를 첨가하였다. 출발 물질이 모두 소비될 때까지 혼합물을 -10℃에서 교반하였다. 표준 후처리 공정 및 실리카겔 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 189
{3-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시카보닐-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-4-하이드록시-부틸}-디메틸-설포니움 요오다이드
EtOAc 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 및 MeI의 혼합물을 밀폐 튜브에서 환류가열하였다. 혼합물을 농축건조시키고 디에틸 에테르로 연화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 190
4-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 191
4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 192
4-sec-부틸아미노-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 193
2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 194
4-sec-부틸아미노-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴아미드
하기 실시예 195 내지 256은 R4가 -COOCH3인 경우의 화학식 I의 다른 화합물에 관한 것이다.
하기 실시예 195 내지 209의 표제 화합물은 4-클로로-2-(치환된 페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 및 적당한 아민으로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다:
실시예 195
2-(4-에톡시-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 196
4-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-2-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,6-디메틸-페녹시]--6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 197
2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 198
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(R)-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
C21H27ClN2O4S: MS: M+1[439.2]
실시예 199
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 200
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 201
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-[(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-메틸-아미노]-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 202
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
APCl m/z=[387.3],1H NMR(CDCl3)
실시예 203
2-(2,6-디메틸-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 204
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 205
4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 206
2-(4-클로로-2-플루오로-6-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
APCl+m/z=411(M+1), 413(M+3)
실시예 207
2-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 208
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 209
2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
APCl+m/z=437.1(M+1), 439.1(M+3)
실시예 210
2-(4-클로로-2-하이드록시-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실온에서 메틸렌 클로라이드 중에서 2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르를 BBr3과 모든 출발 물질이 소비될 때까지 반응시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 표준 후처리 공정을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
APCl+m/z=379.2(M+1), 381.2(M+3)
실시예 211
2-(4-클로로-2-에톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 212
4-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 213
4-(1-카복시-프로필아미노)-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-포밀-프로필아미노)-6-메틸 니코틴산 메틸 에스테르, 2-메틸-2-부텐, 과량의 NaClO2및 NaH2PO4의 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 헥산으로 추출하였다. 유기층을 pH 4로 산성화시키고 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고 재결정시켜서 백색 결정으로서 목적 생성물을 수득하였다. C20H23N2O5Cl의 분석: 계산치 C 59.04; H 5.70; N 6.89; 실측치 C 59.29; H 5.73; N 6.83.
실시예 214
4-(1-카복시-프로필아미노)-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-5-클로로-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
2-메틸-2-부텐의 부재하에 반응시간 15분동안이 아니고 하룻밤 교반시킨 것을 제외하고는, 실시예 213의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 215
4-(1-카바모일-프로필아미노)-5-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 중의 4-(1-카복시-프로필아미노)-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-5-클로로-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르와 과량의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 15분동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 반응 혼합물 중으로 암모니움을 발포시켜 첨가하였다. 30분동안 교반시킨 후, 혼합물을 물로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔 바이오티지로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸렌 중의 카복실산 및 과량의 티오닐 클로라이드로부터 출발하여 농축, 및 암모니움, 알킬아민, 디알킬아민 또는 알칸올(예: 메탄올, 에탄올 등)로 급냉시켜서 전술한 방법과 유사한 방법으로 하기 실시예 216 내지 223의 화합물을 제조하였다:
실시예 216
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시카보닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 217
4-(1-카바모일-프로필아미노)-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 218
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-메틸카바모일-프로필아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 219
5-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-메틸카바모일-프로필아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 220
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-디메틸카바모일-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 221
5-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-디메틸카바모일-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 222
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-프로필아미노]-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 223
5-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-프로필아미노]-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 224
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-메틸아미노메틸-프로필아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
디클로로에탄(2ml) 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-포밀-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르(67mg, 0.17mmol)의 혼합물을 메틸아민, 아세트산 1방울, 무수 Na2SO4및 소디움 시아노보로하이드라이드로 처리하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하고, 용출액으로서 메틸렌 클로라이드 내지 메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 바이오티지로 정제하여 흐린 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 224에 기술된 방법과 유사한 환원성 아민화 방법으로 하기 실시예 225 내지 227의 화합물을 제조하였다:
실시예 225
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-피롤리딘-1-일메틸-프로필아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 226
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-사이클로프로필아미노메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 227
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-{1-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 228
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸아미노메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
아세토니트릴 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메탄설포닐옥시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르의 용액을 요오드화 나트륨, 에틸아민 및 트리에틸아민으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 하룻밤 가열한 후, 85℃로 6시간동안, 그리고 박층 크로마토그라피로 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 100℃로 하룻밤 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하고, 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 229
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-{1-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 230
4-(1-부틸아미노메틸-프로필아미노)-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 231
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-{1-[(사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-메틸]-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 232
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-프로필아미노메틸-프로필아미노}-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 233
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 234
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-{1-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 235
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-디메틸아미노메틸-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 236
4-[(2-부틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 237
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S,S)-(1-에틸-2-메틸아미노-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-옥소-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 및 메틸 아민으로부터 출발하여 상기와 같이 환원성 아민화시켜 표제 화합물을 제조하였다. APCl M+1 [420.2],1H NMR(CDCl3).
실시예 238
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S,R)-(1-에틸-2-메틸아미노-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-옥소-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 및 메틸 아민으로부터 출발하여 상기와 같이 환원성 아민화시켜 표제 화합물을 제조하였다. APCl M+1 [420.2],1H NMR(CDCl3).
실시예 239
2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-메틸설파닐메틸-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
아세토니트릴 중의 2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메탄설포닐옥시메틸-프로필아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 및 요오드화 나트륨의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, NaSMe를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 하룻밤 가열하였다. DMSO 및 추가의 NaSMe를 첨가하고 출발 물질이 모두 소비될 때까지 추가로 수시간동안 가열하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하고 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
적당한 2-(치환된 페녹시)-4-(1-메탄설포닐옥시메틸-프로필아미노)-3,6-치환된 피리딘과 적당한 친핵체로부터 출발하여 실시예 239에 기술된 방법과 유사한 방법으로 하기 실시예 240 내지 243의 화합물을 제조하였다:
실시예 240
2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-프로필아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 241
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-메틸설파닐메틸-프로필아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 242
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(2-에틸-아지리딘-1-일)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 243
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-[1-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일설파닐메틸)-프로필아미노]-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 244
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-메탄설포닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 중에서 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르를 실온에서 2시간동안 m-클로로벤조산으로 산화시켜 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 188에 기술된 방법과 유사한 방법으로 하기 실시예 245 내지 248의 화합물을 제조하였다:
실시예 245
2-(4-에톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 246
2-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,6-디메틸-페녹시]-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 247
2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 248
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
APCl+ m/z=393.1(M+1)
실시예 249
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-요오도-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
APCl[M+1] 518.9, 520.9
실시예 250
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-메탄설피닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 251
2-(4-사이클로프로필옥시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 252
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 253
4-sec-부틸아미노-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-피리딘-3-일옥시)-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 254
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-{에틸-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-아미노}-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 255
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-[에틸-(2-프로필아미노-에틸)-아미노]-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 256
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-피리딘-3-일옥시)-니코틴산 메틸 에스테르
하기 실시예 257 내지 287은 화학식 I에서 R4가 -C(O)NR24R25인 경우의 화합물에 관한 것이다:
상응하는 니코틴산 또는 피리미딘-5-카복실산 유도체로부터 출발하여 적당한 친핵체로 급냉시켜서 실시예 113에 유사한 방법으로 하기 실시예 257 내지 280의 화합물을 제조하였다. 이들 화합물은 또한 2-(치환된 페녹시)-6-메틸-4-클로로-니코틴아미드 및/또는 -N-치환된 니코틴아미드를 NMP 중에서 약 130 내지 160℃에서 적당한 아민과 결합시킴으로써 제조될 수 있다:
실시예 257
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴아미드
실시예 258
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-3-메틸설파닐-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 259
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-4-(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코틴아미드
실시예 260
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 261
4-sec-부틸아미노-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 262
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴아미드
융점: 184℃. 실측치 C 67.68; H 8.12; N 10.81; 계산치 C 67.90; H 7.87;N 11.31.
실시예 263
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 264
2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 265
2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 266
4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 267
4-sec-부틸아미노-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 268
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드
C21H28ClN3O3의 분석: 계산치 C 62.14; H 6.95; N 10.35; 실측치 C 62.12; H 6.95; N 10.42.
실시예 269
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(S)-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
C20H26ClN3O3의 분석: 계산치 C 61.30; H 6.69; N 10.725; 실측치 C 60.97; H 6.53; N 10.47.
실시예 270
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-4-(1-메틸설파닐메틸-프로필아미노)-니코틴아미드
실시예 271
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-메틸설파닐메틸-프로필아미노)-니코틴아미드
실시예 272
2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 273
2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 274
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-사이클로프로필메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 275
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 276
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에톡시메틸-프로필아미노)-N-에틸-6-메틸-니코틴아미드
실시예 277
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에톡시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 278
2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 279
2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 280
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-클로로메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
실시예 281
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-포밀-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
메틸렌 클로라이드/DMSO 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드 및 데스-마틴 시약의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 표준 후처리 및 실리카겔 바이오티지 정제를 수행하여 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 282
4-(1-포밀-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-니코틴아미드
상기 실시예 281에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 283
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-하이드록시-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
건조 THF 중의 MeMgBr의 용액에 -78℃에서 건조 THF 중의 2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-포밀-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반한 후 묽은 산으로 급냉시켰다. 표준 추출 및 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 284
4-(1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6,N-디메틸-니코틴아미드
실시예 285
2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드
NMP 중의 2-클로로-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드 및 2,6-디메틸-4-브로모-페놀의 혼합물에 t-BuOK를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃ 오일욕에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 농축한 후 실리카겔 바이오티지로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 286
4-(1-에틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-피리딘-3-일옥시)-니코틴아미드
실시예 287
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-피리딘-3-일옥시)-니코틴아미드
융점: 164.3℃
하기 실시예 288 내지 294는 화학식 I에서 R4가 -C(O)R24, 예를 들면 -C(O)CH3인 경우의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
실시예 288
1-[4-(1-에틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-에탄온
실시예 289
N-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드
실시예 290
N-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이소부틸아미드
실시예 291
N-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-말론아민산 에틸 에스테르
실시예 292
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-사이클로펜틸아미노-6-메틸-피리딘-3-카브알데하이드
실시예 293
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일-카브알데하이드
실시예 294
1-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-3-일]-에탄온
하기 실시예 295 내지 329는 화학식 I에서 R4가 메틸인 경우의 화학식 I의다른 화합물에 관한 것이다.
실시예 295
sec-부틸-[2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-아민
실시예 296
[2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
실시예 297
[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민
하기 실시예 298 및 299의 화합물은 적당한 2-(치환된 페녹시)-4-(1-메탄설포닐옥시메틸-프로필아미노)-3,6-치환된 피리딘 및 적당한 아민으로부터 출발하여 제조되었다.
실시예 298
N2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-N1-사이클로프로필메틸-부탄-1,2-디아민
실시예 299
N-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N-에틸-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
실시예 300
N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N-1-메틸-부탄-1,2-디아민
실시예 301
N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N-1-에틸-부탄-1,2-디아민
실시예 302
N2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N1-에틸-N1-메틸-부탄-1,2-디아민
실시예 303
N-1-부틸-N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-부탄-1,2-디아민
실시예 304
N-1-사이클로프로필메틸-N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N1-프로필-부탄-1,2-디아민
실시예 305
N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N-1-프로필-부탄-1,2-디아민
실시예 306
N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N-1-(2-메톡시-에틸)-부탄-1,2-디아민
실시예 307
N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-N-1-푸란-2-일메틸-부탄-1,2-디아민
실시예 308
N-1-사이클로프로필메틸-N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-부탄-1,2-디아민
실시예 309
[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-티아졸리딘-3-일메틸-프로필)-아민
실시예 310
N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-부탄-1,2-디아민
톨루엔 중의 (1-하이드록시메틸-프로필)-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민의 용액에 0℃에서 디페닐포스포릴 아지드 및 1,8-디아자비사이클로[3,4,0]운데스-7-엔을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후, 75℃로 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하고 용출액으로서 1:1 메틸렌 클로라이드/헥산 내지 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 바이오티지로 정제하여 밝은 황색 오일로서 (1-아지도메틸-프로필)-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민을 수득하였다. 이 오일을 트리페닐포스핀으로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 311
1-{2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일아미노]-부틸}-3-에틸-우레아
디클로로에탄 중의 N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-부탄-1,2-디아민 및 에틸 이소시아네이트의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 표준 후처리 및 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. APCl[M+1]=399.3,1H NMR(CDCl3).
실시예 312
N-{2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일아미노]-부틸}-메탄설폰아미드
디클로로에탄 중의 N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-부탄-1,2-디아민 및 메탄설포닐 클로라이드의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 표준 후처리 및 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. APCl[M+1]=406.2,1H NMR(CDCl3).
실시예 313
N-{2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일아미노]-부틸}-아세트아미드
디클로로에탄 중의 N-2-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-부탄-1,2-디아민 및 아세틸 클로라이드의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 표준 후처리 및 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. APCl[M+1]=370.3, 1H NMR(CDCl3).
실시예 314
사이클로프로필메틸-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-프로필-아민
실시예 315
사이클로프로필메틸-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-프로필-아민
실시예 316
3,6-디메틸-4-(2-메틸-아지리딘-1-일)-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
실시예 317
4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
실시예 318
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아민
실시예 319
[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필]-[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
실시예 320
[3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-에틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
실시예 321
4-[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤조산
건조 THF 중의 중간체의 용액에 -78℃에서 n-BuLi를 첨가하였다. 이 온도에서 10분동안 교반한 후, 반응 혼합물 내로 CO2(g)를 발포시켜 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하고 서서히 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 묽은 HCl로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하고 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 168.4℃
하기 실시예 322 내지 326의 화합물은 다음 일반 절차에 따라 제조되었다:무수 메틸렌 클로라이드 중의 4-[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤조산의 용액에 SOCl2를 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축건조시켜 상응하는 아실 클로라이드를 생성시켰다. 이 아실 클로라이드를 적당한 친핵체(예: NH3, MeNH2, Me2NH, EtNH2또는 메탄올)로 급냉시키고 실온에서 교반하여 표제 화합물을 수득하였다:
실시예 322
4-[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤즈아미드
실시예 323
4-[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5,N-트리메틸-벤즈아미드
실시예 324
4-[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5,N,N-테트라메틸-벤즈아미드
실시예 325
N-에틸-4-[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤즈아미드
실시예 326
4-[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르
하기 실시예 327 내지 329의 화합물은 다음 일반 절차에 따라 제조되었다: 무수 메틸렌 클로라이드 중의 4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤조산의 용액에 SOCl2를 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축건조시켜서 상응하는 아실 클로라이드를 생성시켰다. 이 아실 클로라이드를 적당한 친핵체(예: NH3, MeNH2또는 메탄올)로 급냉시키고 실온에서 교반하여 표제 화합물을 수득하였다:
실시예 327
4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤즈아미드
실시예 328
4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5,N-트리메틸-벤즈아미드
실시예 329
4-[4-(1-에틸-프로필아미노)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르
하기 실시예 330 내지 340은 화학식 I에서 R4가 -CN인 경우의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
실시예 330
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-니코티노니트릴
APCl[M+1] 358.3
실시예 331
4-(1-에틸-프로필아미노)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코티노니트릴
계산치 C 71.36; H 7.70; N 11.89; 실측치 C 71.16; H 8.09; N 11.47.
실시예 332
4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-피리딘-3-일옥시)-니코티노니트릴
NMP 중에서 2-클로로-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴을 2,4,6-트리메틸-3-하이드록시-피리딘과 함께 가열하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 333
2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴
실시예 334
2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴
실시예 335
4-[3-시아노-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-2-일옥시]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
APCl[M+1] 384.2,1H NMR(CDCl3)
실시예 336
4-[3-시아노-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-피리딘-2-일옥시]-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 337
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴
실시예 338
2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-[(1-메톡시메틸-프로필)-메틸-아미노]-6-메틸-니코티노니트릴
실시예 339
2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴
실시예 340
2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴
본 발명에 따른 화합물의 다른 실시예는 하기와 같다:
실시예 341
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-일]-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
실시예 342
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-3-메틸아미노메틸-피리딘-4-일]-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아민
실시예 343
[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄올
실시예 344
2-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-4-일아미노]-4-메틸설파닐-부탄-1-올
제조예 A
(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2,4,6-트리메틸-피리딘-3-일)-아민
아세토니트릴 2.5ml 중의 2-메틸-5-니트로-4,6-디클로로-피리미딘(208mg, 1.00mmol)의 용액을 2,4,6-트리메틸-3-아미노-피리딘(273mg, 2mmol)로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 농축하여 붉은 색 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 용출액으로서 클로로포름 내지 클로로포름중 6% 메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(110mg, 36%)을 수득하였다.
제조예 B
2-클로로-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산
물과 디옥산의 혼합물 중에서 실온에서 2-클로로-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르를 LiOHㆍH2O와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 pH 3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축건조시켰다. 에틸 아세테이트로 적정하여 백색 결정으로서 표제화합물을 수득하였다. 융점: 164 내지 165℃. C12H17Cl2O2의 분석: 계산치 C 56.14; H 6.67; N 10.91; 실측치 C 56.40; H 6.53; N 10.93.
제조예 C
4-클로로-6-에틸-3-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘 1-옥사이드
건조 THF 중의 2,4,6-트리메틸페놀의 용액에 NaH를 첨가하고 실온에서 20분동안 교반하였다. 2,4-디클로로-6-에틸-3-메틸-피리딘 1-옥사이드의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 1.5시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물고 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계 반응에 그대로 사용하였다.
제조예 D
4-클로로-6-에틸-3-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
메틸렌 클로라이드 중의 4-클로로-6-에틸-3-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘 1-옥사이드의 용액에 PCl3을 첨가하고 생성된 혼합물을 20분동안 환류가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축건조시켰다. 잔사를 표준 방법을 사용하여 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 실리카겔로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 42 내지 44℃. C17H20ClNO의 분석: 계산치 C 70.46; H 6.96; N 4.83; 실측치 C 70.35; H 7.13; N 4.58.
제조예 E
2-[4-클로로-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르
메탄올 중에서 4-클로로-3-클로로메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘을 디메틸 말로네이트/NaH와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체로서 표제 화합물을 단리하였다.
제조예 F
4-클로로-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-3-피리딜)-피리딘
제조예 G
2-클로로-4-(1-메톡시메틸-프로폭시)-6-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
제조예 H
2-클로로-4-(1-메톡시메틸-프로폭시)-6-메틸-니코틴산
제조예 I
(2-클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘-4-일)-(1-메톡시메틸-프로필)-아민
융점: 63 내지 65℃. C11H16N3O3Cl의 분석: 계산치 C 48.27; H 5.89; N 15.35; 실측치 C 48.65; H 6.03; N 15.11.
제조예 J
(5-브로모-6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-(2,4-디클로로-페닐)-아민
융점: 165 내지 167℃. C11H7BrCl3의 분석: 계산치 C 35.95; H 1.92; N 11.43; 실측치 C 36.41; H 1.91; N 11.05.
제조예 K
(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-(2,4-디클로로-페닐)-아민
융점: 134 내지 136℃. C11H8Cl3N3의 분석: 계산치 C 45.79; H 2.79; N 14.56; 실측치 C 45.91; H 2.69; N 14.50.
제조예 L
[4-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-2-메틸-피리미딘-5-일]-아세트산 에틸 에스테르
융점: 78 내지 80℃. C14H22ClN3O2의 분석: 계산치 C 56.09; H 7.40; N 14.02; 실측치 C 56.31; H 7.60; N 13.94.
제조예 M
2-[4-브로모-2-메틸-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리미딘-5-일]-프로피온산 에틸 에스테르
제조예 N
2-(4,6-디브로모-2-메틸-피리미딘-5-일)-프로피온산 에틸 에스테르
제조예 O
4-브로모-3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘
제조예 P
4-브로모-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘
제조예 Q
4-브로모-2-(2,4-디클로로-6-메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘
제조예 R
4-브로모-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘
C15H15BrClNO2의 분석: 계산치 C 50.52; H 4.24; N 3.93; 실측치 C 50.52; H 4.37; N 3.91.
제조예 S
4-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘
제조예 T
4-브로모-2-(3-클로로-2,6-디메톡시-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘
제조예 U
4-브로모-3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시-페녹시)-피리딘
제조예 V
4-브로모-3-메톡시-2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘
제조예 W
4-브로모-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-에톡시-6-메틸-피리딘
제조예 X
4-브로모-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메톡시-페녹시)-피리딘
제조예 Y
4-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-1-옥시-니코틴산 메틸 에스테르
제조예 RR
4-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
제조예 Z
4-클로로-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-카브알데하이드
메틸렌 클로라이드 중에서 실온에서 4-클로로-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일-메탄올을 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜서 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그라피로 목적 생성물을 단리하여 녹색 고체(수율: 80%)를 수득하였다.
제조예 AA
2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-클로로-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
융점: 108 내지 110℃. C16H15BrClNO3의 분석: 계산치 C 49.96; H 3.93; N 3.64; 실측치 C 50.07; H 4.10; N 3.57.
제조예 BB
4-클로로-2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-6-메틸-1-옥시-니코틴산 메틸 에스테르
융점: 117 내지 120℃. C15H13NO5Cl2의 분석: 계산치 C 50.30; H 3.66; N 3.91; 실측치 C 50.41; H 3.55; N 4.00.
제조예 CC
4-클로로-2-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
융점: 92 내지 93℃. C15H13NO4Cl2의 분석: 계산치 C 52.65; H 3.83; N 4.09; 실측치 C 52.34; H 3.85; N 4.13.
제조예 DD
[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필]-[2-(4-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,6-디메틸-피리딘-4-일]-아민
하기 화합물은 실시예 160에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 4-브로모-2-(치환된 페녹시)-6-알킬 또는 알콕시-피리딘과 1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필아민으로부터 출발하여 제조되었다:
제조예 EE
[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필]-[3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-(S)-일]-아민
제조예 FF
[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필]-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일]-아민
제조예 GG
[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필아미노]-[2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-올
제조예 HH
[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필]-[3-메톡시-6-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시-페녹시)-피리딘-4-일]-아민
제조예 II
4-{4-[1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필아미노]-3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일옥시}-3,5-디메틸-벤조니트릴

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식들에서,
    점선은 선택적으로 이중 결합을 나타내지만, 단,의 점선이 이중 결합을 나타내는 경우에의 점선은 이중 결합을 나타내지 않고,의 점선이 이중 결합을 나타내는 경우에 R6은 화학식 III에 부재하며의 점선은 이중 결합을 나타내지 않고;
    A는 -CR7또는 N이고;
    B는 -NR1R2, -CR1R2R11, -C(=CR2R12)R1, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, -SCHR1R2, -CHR2OR1, -CHR1OR2, -CHR2SR1, -C(S)R2, -C(O)R2, -CHR2NR1R2, -CHR1NHR2, -CHR1N(CH3)R2또는 -NR12NR1R2이고;
    의 점선이 이중 결합을 나타내는 경우에 G는 수소, 산소, 황, NH 또는 N(C1-C4알킬)이고;
    의 점선이 이중 결합을 나타내지 않는 경우에는 -C(H)(NH2), CH2, -C(H)(메톡시), -C(H)(에톡시), -C(H)(O(C3-C4알킬)), -C(H)(할로), -C(H)(트리플루오로메톡시), -C(H)(메틸), -C(H)(에틸), -C(H)(C3-C4알킬), -C(H)(S(C1-C4알킬)), -C(C1-C4알킬)(C1-C4알킬), 사이클로프로필, -C(H)(사이클로프로필), 티오메톡시, -C(H)(NH2), -C(H)(NHCH3), -C(H)(N(CH3)2) 또는 -C(H)(트리플루오로메틸)이며, 이때의 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, C3-C4알킬 및 C1-C4알킬 기는 1개의 OH, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환될 수 있고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 NH, O, S, -N(C1-C2알킬), -NC(O)CF3또는 -C(R13R14)이며, 이때 R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 메틸이거나, R13및 R14중 하나가 시아노이고 다른 하나가 수소 또는 메틸이거나, -C(R13R14)가 사이클로프로필 기이거나, 또는
    Z는 질소 또는 CH로서 R5와 함께 축합된 5 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성하며, 이때 헤테로환형 고리는 산소, 질소, NR12및 S(O)m으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 추가의 헤테로 구성원을 포함할 수 있고, 1 내지 3개의 이중 결합을 포함할 수 있고, 할로, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), NH2, NHCH3, N(CH3)2, CF3또는 OCF3으로 치환될 수 있지만, 단, 이 고리는 -S-S-, -S-O-, -N-S- 또는 -O-O- 결합을 포함하지 않고 2개 초과의 산소 또는 S(O)m이종 구성원을 포함하지 않고;
    R1은 -C(O)H, -C(O)(C1-C6알킬), C(O)(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), C(O)(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -C(O)(C1-C6알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), C(O)(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C4-C8헤테로사이클로알킬, -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C1-C6알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), 또는 -O-아릴 또는 -O-(C1-C6알킬렌)-아릴이며, 이때, 아릴, C4-C8헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬렌 및 C1-C6알킬렌 기는 각각 독립적으로 1 내지 6개의 플루오로로 치환될 수 있고, C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬, 하이드록시, 클로로, 브로모, 요오도, CF3, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C5사이클로알킬), -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-NH(C1-C4알킬), -O-CO-N(R24)(R25), -N(R24)(R25), -S(C1-C4알킬), -S(C3-C5사이클로알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), CN, NO2, -OSO2(C1-C4알킬), -S+(C1-C6알킬)(C1-C2알킬)I-, -SO(C1-C4알킬) 및 -SO2(C1-C4알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기 R8로 치환될 수 있으며, 이때, R1의 C1-C6알킬, C1-C6알킬렌, C5-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로알킬렌 및 C5-C8헤테로사이클로알킬 부분은 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, R8의 C1-C4알킬 부분 및 C1-C6알킬 부분은 독립적으로 하이드록시, C1-C4알킬, 아미노, 아릴, -CH2-아릴, C3-C5사이클로알킬 또는 -O-(C1-C4알킬)로 치환될 수 있고, 독립적으로 1 내지 6개의 플루오로 기로 치환될 수 있으며, 1 내지 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있으며, R1의 헤테로사이클로알킬 기는 각각 산소, S(O)m, 질소 및 NR12로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종부분(heteromoiety)을 포함하고;
    R2는 수소, C1-C12알킬, C3-C8사이클로알킬, C4-C8헤테로사이클로알킬, -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C1-C6알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), 아릴, -(C1-C6알킬렌)아릴 또는 -(C3-C8사이클로알킬렌)아릴이며, 이들 R2기는 각각 독립적으로 클로로, 플루오로 및 C1-C6알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고 이들 1 내지 3개의 치환기중 하나는 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, -OH, -O-CO-(C1-C6알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -S(O)2(C1-C6알킬), -S+(C1-C6알킬)(C1-C2알킬)I-, CN 및 NO2로 구성된 군에서 추가로 선택될 수 있으며, R2의 C1-C12알킬, -(C1-C6알킬렌), -(C5-C8사이클로알킬), -(C5-C8사이클로알킬렌) 및 -(C5-C8헤테로사이클로알킬) 부분은 독립적으로 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있으며 R2의 헤테로사이클로알킬 기는 각각 산소, S(O)m, 질소 및 NR12로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종부분을 포함하거나,
    R1및 R2가 -NHCHR1R2, -OCHR1R2, -SCHR1R2, -CHR1R2또는 -NR1R2인 경우에 B의 R1및 R2는 1 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있으며 고리 탄소의 1 또는 2개가 산소, S(O)m, 질소 또는 NR12로 치환될 수 있는 포화 5 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며, 이때 이 탄소환형 고리는 하이드록시, C1-C4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, CF3, -O-(C1-C4알킬), -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-NH(C1-C4알킬), -O-CO-N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)CO(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), CN, NO2, -OSO2(C1-C4알킬), -SO(C1-C4알킬) 및 -SO2(C1-C4알킬)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며 이들 1 내지 3개의 치환기중 하나는 페닐에서 추가로 선택될 수 있고;
    R3은 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메톡시, OCF3, NH2, NH(C1-C2알킬), NH(CH3)2, -NHCOCF3, -NHCH2CF3, S(O)m(C1-C4알킬), CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -CF3또는 CH2OCH3이고;
    R4는 수소, C1-C4알킬, C3-C5사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌)(C3-C5사이클로알킬), -(C3-C5사이클로알킬렌)(C3-C5사이클로알킬), 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -OR24, C1-C6알콕시, -O-(C3-C5사이클로알킬), -O-(C1-C4알킬렌)(C3-C5사이클로알킬), -O-(C3-C5사이클로알킬렌)(C3-C5사이클로알킬), -CH2SC(S)O(C1-C4알킬), -CH2OCF3, CF3, 아미노, 니트로, -NR24R25, -(C1-C4알킬렌)OR24, -(C1-C4알킬렌)Cl, -(C1-C4알킬렌)NR24R25, -NHCOR24, -NHCONR24R25, -C=NOR24, -NHNR24R25, -S(O)mR24, -C(O)R24, -OC(O)R24, -C(O)CN, -C(O)NR24R25, -C(O)NHNR24R25또는 -COOR24이며, R4의 알킬 및 알킬렌 기는 독립적으로 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하고 하이드록시, 아미노, -NHCOCH3, -NHCOCH2Cl, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), -COO(C1-C4알킬), -COOH, -CO(C1-C4알킬), C1-C6알콕시, C1-C3티오알킬, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기 R10으로 및 플루오로 및 클로로에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R5는 아릴 또는 헤테로아릴로서 할로, C1-C10알킬, -(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C1-C4알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬), -(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, 니트로, 시아노, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO(NOR22)R23, -CO2R26, -C=N(OR22)R23및 -S(O)mR23으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기 R27로 치환되며, 이때 C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌),(C3-C8사이클로알킬), (C3-C8사이클로알킬렌) 및 (C4-C8헤테로사이클로알킬) 기는 C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬, (C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), C1-C4할로알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 니트로, 할로, 시아노, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO2R26, -CO(NOR22)R25및 -S(O)mR23으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R5기의 인접한 두 개의 치환기는 R5에 축합된 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이때 이 고리는 O, S(O)m및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 이종 구성원을 포함할 수 있지만 -S-S-, -O-O-, -S-O- 또는 -N-S- 결합을 포함하지 않으며 C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬, (C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), C1-C4할로알킬, 니트로, 할로, 시아노, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO2R26, -CO(NOR26)R25또는 -S(O)mR23으로 치환될 수 있으며, 이때 1 내지 4개의 선택적인 치환기 R27중 하나는 -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -SO2NH(C3-C8사이클로알킬), -SO2NH(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -NHSO2(C3-C8사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬) 및 -NHSO2(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)로 구성된 군에서 추가로 선택될 수 있으며, 이때 R5의 알킬 및 알킬렌 기는 독립적으로 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고;
    R6은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬) 또는 -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)이며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 하이드록시, 메톡시, 에톡시 및 플루오로 기중의 하나로 치환될 수 있고;
    또는 화학식 II의 화합물인 경우에 R6및 R4는 함께 옥소(=O) 기를 형성하거나 연결되어 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고 O, S(O)m, N 및 NR12로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종 고리 구성원을 포함할 수 있지만 -S-S-, -O-O-, -S-O- 또는 -N-S- 결합을 포함하지 않고 C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬로 추가로 치환될 수 있는 3 내지 8원 탄소환형 고리를 형성할 수 있으며, 이때 C1-C4알킬 치환기는 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고;
    R7은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 하이드록시, -O(C1-C2알킬), -O(사이클로프로필), -COO(C1-C2알킬), -COO(C3-C8사이클로알킬), -OCF3, CF3, -CH2OH 또는 CH2OCH3이고,
    R11은 수소, 하이드록시, 플루오로, 에톡시 또는 메톡시이고;
    R12는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군에서 선택되지만, R16및 R17이 동시에 메톡시 또는 에톡시가 아니거나,
    또는 R16및 R17이 함께 옥소(=O) 기를 형성하거나,
    또는 R16및 R17은 연결되어 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고 O, S(O)m, N 및 NR12로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종 고리 구성원을 포함할 수 있지만 -S-S-, -O-O-, -S-O- 또는 -N-S- 결합을 포함하지 않고 C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬로 추가로 치환될 수 있는 3 내지 8원 탄소환형 고리를 형성하며, 이때 C1-C4알킬 치환체는 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고;
    R22는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C8사이클로알킬, -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬) 및 -(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
    R23은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C8알콕시알킬, C3-C8사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), 아릴, -(C1-C4알킬렌)아릴, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린 및 티오모폴린으로 구성된 군에서 선택되고;
    R24및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 특히 CF3, -CHF2, CF2CF3또는 CH2CF3, -(C1-C4알킬렌)OH, -(C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬렌)-O-(C3-C5사이클로알킬), C3-C8사이클로알킬, (C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -C4-C8헤테로사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C4-C8헤테로사이클로알킬), 아릴 및 -(C1-C4알킬렌)아릴로 구성된 군에서 선택되며, 이때 C4-C8헤테로사이클로알킬 기는 각각 독립적으로 아릴, CH2-아릴 또는 C1-C4알킬로 치환될 수 있고 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있거나, R24및 R25가 -NR24R25, -C(O)NR24R25, -(C1-C4알킬렌)NR24R25또는 -NHCONR24R25인 경우에 NR24R25는 S(O)m, 산소, 질소 및 NR12로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 이종 구성원을 포함하고 1 내지 3개의 이중 결합을 포함할 수 있는 4 내지 8원 헤테로환형 고리를 추가로 형성할 수 있고;
    R26은 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C8사이클로알킬, -(C1-C4알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), -(C3-C8사이클로알킬렌)(C3-C8사이클로알킬), 아릴 및 -(C1-C4알킬렌)아릴로 구성된 군에서 선택되고;
    m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    단, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 헤테로사이클로알킬 기는 -S-S-, -S-O-, -N-S- 또는 -O-O- 결합을 포함하지 않고 산소 또는 S(O)m이종 구성원을 2개 이하로 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -NHCH2CF3, -CONHNH2, -CONHNHCH3, -OCF3, 플루오로, -OCHF2, -OCH2(C3-C5사이클로알킬), -O-(C3-C5사이클로알킬), -SCH2(C3-C6사이클로알킬), -S(C3-C5사이클로알킬), -OCH3, -CH3, -CH2CH3, 클로로, 브로모, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCF3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -C(O)CH3, -NR24R25, -NO2, -CH(OH)CH3또는 -CN인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -C(O)NR24R25또는 -C(O)NHNR24R25인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R24및 R25가 수소 및 -C1-C4알킬에서 독립적으로 선택된 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -(C1-C4알킬렌)NR24R25인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -COOCH3또는 -COOCH2CH3인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R4가 -COOCH3인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Z가 O이고; B가 -NHCHR1R2이며, 이때 R1이 -C(O)H, -C(O)(C1-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬이고, 이때 C1-C6알킬이 1 내지 6개의 플루오로 원자, 또는 -C1-C4알킬, 하이드록시 및 -O-(C1-C6알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R8로 치환될 수 있고, R2가 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하고 플루오로 및 C1-C6알킬에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 -C1-C12알킬이고; R5가 하이드록시, C1-C6알콕시 및 -NR24R25로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기로 치환될 수 있는, 할로, -(C1-C4할로알킬), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25및 C1-C10알킬로 구성된 군에서 선택된 2 또는 3개의 R27기로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Z가 O이고; B가 -NHCHR1R2이고, 이때 -NHCHR1R2의 R1이 -C(O)H, -C(O)(C1-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬이고, 이때 C1-C6알킬이 1 내지 6개의 플루오로 원자, 또는 -C1-C4알킬, 하이드록시 및 -O-(C1-C6알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R8로 치환될 수 있고, -NHCHR1R2의 R2가 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고 플루오로 및 C1-C6알킬에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 -C1-C12알킬이고; R5가 하이드록시, C1-C6알콕시 및 -NR24R25로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기로 치환될 수 있는, 할로, -(C1-C4할로알킬), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25및 C1-C10알킬로 구성된 군에서 선택된 2 또는 3개의 R27기로 치환된, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고; R4가 -NR1R2이고, 이때 -NR1R2의 R1이 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 -(C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)이고, -NR1R2의 R2가 1 내지 3개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있는 C1-C12알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
    2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
    2-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴아미드;
    2-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1S,2R-1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1S,2S-1-에틸-2-메톡시-프로필아미노)-6,N-디메틸-니코틴아미드;
    2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴;
    4-[4-(1-에틸-프로폭시)-3,6-디메틸-피리딘-2-일옥시]-3,5-디메틸-벤즈아미드;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(1-메틸설파닐메틸-프로필아미노)-니코틴산 메틸 에스테르;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르;
    2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르;
    2-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-6-메틸-4-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-니코틴산 메틸 에스테르; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  11. 포유 동물 또는 조류에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환(이들로 한정되는 것은 아님)을 포함하는, CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 있는 질환 또는 증상, 또는 (b) 류마티스 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 질환, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 사회 공포증, 광장 공포증 및 특정 공포증을 포함하는 공포증; 강박증; 외상후 스트레스성 장애; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통각증; 대우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 우울증을 포함하는 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정순환 기질;만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 대장 증후군; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간 면역결핍 바이러스 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장관 질환; 신경성 무식욕증 및 대식증과 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 알코올, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 기타 약물에 대한 의존 또는 중독을 포함하는 화학 약품 의존 및 중독; 약물 또는 알코올에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 정상갑상선 병적 증후군; 비정상 항이뇨 호르몬 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 대뇌 허혈, 예를 들면 대뇌 해마 허혈을 포함하는 허혈성 신경원 손상; 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 돼지의 스트레스 증후군, 소의 수송열(shipping fever), 말의 발작성 세동, 닭의 감금 기능 부전, 양의 쉬어링 스트레스(sheering stress) 및 개의 인간-동물 상호작용 스트레스를 포함하는 스트레스성 면역 기능 부전을 포함하는 면역 기능 부전; 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 저혈당증 및 X 증후군으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 포유 동물 또는 조류에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환(이들로 한정되는 것은 아님)을 포함하는, CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수있는 질환 또는 증상, 또는 (b) 류마티스 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 질환, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 사회 공포증, 광장 공포증 및 특정 공포증을 포함하는 공포증; 강박증; 외상후 스트레스성 장애; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통각증; 대우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 우울증을 포함하는 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 대장 증후군; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간 면역결핍 바이러스 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장관 질환; 신경성 무식욕증 및 대식증과 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 알코올, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 기타 약물에 대한 의존 또는 중독을 포함하는 화학 약품 의존 및 중독; 약물 또는 알코올에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 정상갑상선 병적 증후군; 비정상 항이뇨 호르몬 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 대뇌 허혈, 예를 들면 대뇌 해마 허혈을 포함하는 허혈성 신경원 손상; 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 돼지의 스트레스 증후군, 소의 수송열, 말의 발작성 세동, 닭의 감금 기능 부전, 양의 쉬어링 스트레스 및 개의 인간-동물 상호작용 스트레스를 포함하는 스트레스성 면역 기능 부전을 포함하는 면역 기능 부전; 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 저혈당증 및 X 증후군으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 증상의 치료가 필요한 대상에게 이들 질환 또는 증상의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 증상의 치료 방법.
  13. a) 비정상 일간 리듬, b) 우울증, 및 c) 구토로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하는 데 효과적인 양으로 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하고,
    상기 b) 우울증의 경우에는 CRF 길항제의 작용개시에 대하여 지연된 작용개시를 갖는 우울증을 치료하기 위한 제 2 화합물을 추가로 투여함을 포함하는,
    상기 증상을 치료하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    증상이 비정상 일간 리듬이고, 화합물이 수면 장애를 치료하는 데 유용한 제 2 화합물과 혼합된 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    제 2 화합물이 타키키닌 길항제, GABA 뇌 수용체에 대한 작용제, 메탈로너직(metalonergic) 화합물, GABA 뇌 수용체 작용제, 5HT2수용체 길항제 및 D4 수용체 결합제로 구성된 군에서 선택된 방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    증상이 우울증이고, 우울증을 치료하기 위한 지연된 작용을 갖는 제 2 화합물이 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 흡수 억제제, 리튬, 부프로피온, 세르트랄린, 플루옥세틴, 트라조돈, 및 이미프라민, 아미트립틸린, 트리미프라민, 독세핀, 데슬프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 마프로틸린 및 카바마제핀으로 구성된 군에서 선택된 삼환형 항우울제, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택된 방법.
  17. 제 13 항에 있어서,
    증상이 구토이고, 구토를 치료하기 위한 제 2 화합물을 추가로 투여함을 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    구토를 치료하기 위한 제 2 화합물이 타키키닌 길항제, 5HT3길항제, GABA 작용제 및 물질 P 억제제로 구성된 군에서 선택된 방법.
  19. a) 비정상 일간 리듬, b) 우울증, 및 c) 구토로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하는 데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고,
    상기 b) 우울증의 경우에는 CRF 길항제의 작용개시에 대하여 지연된 작용개시를 갖는 우울증을 치료하기 위한 제 2 화합물을 추가로 포함하는,
    상기 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    증상이 비정상 일간 리듬이고, 화합물이 수면 장애를 치료하는 데 유용한 제 2 화합물과 혼합된 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    제 2 화합물이 타키키닌 길항제, GABA 뇌 수용체에 대한 작용제, 메탈로너직 화합물, GABA 뇌 수용체 작용제, 5HT2수용체 길항제 및 D4 수용체 결합제로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
  22. 제 19 항에 있어서,
    증상이 우울증이고, 우울증을 치료하기 위한 지연된 작용을 갖는 제 2 화합물이 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 흡수 억제제, 리튬, 부프로피온, 세르트랄린, 플루옥세틴, 트라조돈, 및 이미프라민, 아미트립틸린, 트리미프라민, 독세핀, 데슬프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 마프로틸린 및 카바마제핀으로 구성된 군에서 선택된 삼환형 항우울제, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
  23. 제 19 항에 있어서,
    증상이 구토이고, 구토를 치료하기 위한 제 2 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    구토를 치료하기 위한 제 2 화합물이 타키키닌 길항제, 5HT3길항제, GABA 작용제 및 물질 P 억제제로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
KR1020027009229A 2000-01-18 2001-01-05 코르티코트로핀 방출 인자 길항제 Ceased KR20020063934A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17661100P 2000-01-18 2000-01-18
US60/176,611 2000-01-18
PCT/IB2001/000004 WO2001053263A1 (en) 2000-01-18 2001-01-05 Corticotropin releasing factor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020063934A true KR20020063934A (ko) 2002-08-07

Family

ID=22645084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027009229A Ceased KR20020063934A (ko) 2000-01-18 2001-01-05 코르티코트로핀 방출 인자 길항제

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6833378B2 (ko)
EP (1) EP1263732A1 (ko)
JP (1) JP2003520272A (ko)
KR (1) KR20020063934A (ko)
CN (1) CN1395566A (ko)
AP (1) AP2002002583A0 (ko)
AR (1) AR027221A1 (ko)
AU (1) AU779995B2 (ko)
BG (1) BG106853A (ko)
BR (1) BR0107662A (ko)
CA (1) CA2397633A1 (ko)
CO (1) CO5271658A1 (ko)
CR (1) CR6698A (ko)
CZ (1) CZ20022390A3 (ko)
EA (2) EA200300834A1 (ko)
EE (1) EE200200400A (ko)
GT (1) GT200100007A (ko)
HN (1) HN2001000006A (ko)
HR (1) HRP20020599A2 (ko)
HU (1) HUP0204272A3 (ko)
IL (1) IL150632A0 (ko)
IS (1) IS6445A (ko)
MA (1) MA26864A1 (ko)
MX (1) MXPA02007047A (ko)
NO (1) NO20023424L (ko)
OA (1) OA12157A (ko)
PA (1) PA8510001A1 (ko)
PE (1) PE20011166A1 (ko)
PL (1) PL357589A1 (ko)
SK (1) SK10062002A3 (ko)
SV (1) SV2002000289A (ko)
TN (1) TNSN01008A1 (ko)
UY (1) UY26544A1 (ko)
WO (1) WO2001053263A1 (ko)
YU (1) YU54402A (ko)
ZA (1) ZA200205660B (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956047B1 (en) * 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
EP1449532A1 (en) * 1999-08-27 2004-08-25 Pfizer Products Inc. Compound [2-(4-chloro-2,6-dimethyl-phenoxy)- 3,6-dimethyl-pyridin-4-yl]- (1-ethyl-propyl)- amine and use as CRF antagonist
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
AR040456A1 (es) 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
EP1688408A3 (en) * 2002-08-08 2007-08-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7144888B2 (en) 2002-08-08 2006-12-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ES2285409T3 (es) * 2003-01-16 2007-11-16 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Derivados pirrol(2,3-b)piridina sustituidos con heteroarilo como antagonistas del receptor de crf.
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AR045697A1 (es) 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
CN1910190A (zh) * 2004-01-06 2007-02-07 大正制药株式会社 环氨基取代的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
AU2005212438A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
KR100943555B1 (ko) 2004-04-30 2010-02-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 중추신경계 장애를 치료하기 위한 치환된 모르폴린 화합물
WO2005113511A1 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ES2359840T5 (es) 2004-09-20 2015-03-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piridina para inhibición de estearoil-CoA-desaturasa humana
US7301022B2 (en) 2005-02-15 2007-11-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US8153791B2 (en) 2005-12-21 2012-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrimidinyl oxime kinase inhibitors
US8013153B2 (en) * 2006-03-23 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
AP2780A (en) 2006-10-18 2013-09-30 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
WO2009144632A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Pfizer Limited Novel compounds
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TN2015000547A1 (fr) 2013-06-27 2017-04-06 Pfizer Composes heteroaromatiques et leur utilisation comme ligands de dopamine d1
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
EP3265456B1 (en) 2015-03-06 2020-11-18 Pharmakea, Inc. Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
EP3265445B1 (en) 2015-03-06 2021-05-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
AU2016284162A1 (en) 2015-06-22 2018-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders
CN109415369B (zh) * 2016-07-08 2021-12-07 豪夫迈·罗氏有限公司 稠合嘧啶衍生物
CA3039026A1 (en) * 2016-09-07 2018-03-15 The Regents Of The University Of California Allosteric corticotropin-releasing factor receptor 1 (crfr1) antagonists that decrease p-tau and improve cognition
US10774069B2 (en) 2016-09-07 2020-09-15 Pharmakea, Inc. Crystalline forms of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor and methods of making
WO2018048942A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Pharmakea, Inc. Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
DK3609868T3 (da) 2017-03-13 2023-11-27 Raqualia Pharma Inc Tetrahydroquinolinderivater som P2X7-receptorantagonister
WO2019236757A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
US12453716B2 (en) 2019-02-13 2025-10-28 University Of Vermont And State Agricultural College Small molecule antagonist to PACAP receptor and uses thereof
CA3160447A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Albert Einstein College Of Medicine Small molecule prostagladin transport inhibitors
WO2024086061A2 (en) * 2022-10-18 2024-04-25 Merck Sharp & Dohme Llc Novel kv3 channel modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3145287A1 (de) 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
CA2051012C (en) 1990-09-14 2002-04-02 David R. Borcherding Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosupressants
EP0582804B1 (de) 1992-08-10 1996-09-25 Volkswagen Aktiengesellschaft Schalteinrichtung für ein Getriebe
KR0173172B1 (ko) * 1992-12-17 1999-02-01 알렌 제이. 스피겔 Crf 길항제로서의 피롤로피리미딘
JP3398152B2 (ja) * 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
PA8467401A1 (es) * 1998-02-17 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar la insuficiencia cardiaca
US6130188A (en) * 1998-05-05 2000-10-10 American Cyanamid Company Herbicidal pyridine compounds
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) * 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2397633A1 (en) 2001-07-26
US6833378B2 (en) 2004-12-21
PL357589A1 (en) 2004-07-26
JP2003520272A (ja) 2003-07-02
PE20011166A1 (es) 2001-11-13
EP1263732A1 (en) 2002-12-11
EE200200400A (et) 2003-10-15
IL150632A0 (en) 2003-02-12
BR0107662A (pt) 2002-11-19
HUP0204272A2 (hu) 2003-03-28
GT200100007A (es) 2001-10-19
CN1395566A (zh) 2003-02-05
AR027221A1 (es) 2003-03-19
HUP0204272A3 (en) 2005-03-29
YU54402A (sh) 2005-11-28
SV2002000289A (es) 2002-07-16
CR6698A (es) 2004-01-14
MXPA02007047A (es) 2002-12-13
UY26544A1 (es) 2001-08-27
EA200200688A1 (ru) 2003-02-27
HRP20020599A2 (en) 2004-08-31
SK10062002A3 (sk) 2004-05-04
NO20023424L (no) 2002-09-10
CO5271658A1 (es) 2003-04-30
WO2001053263A1 (en) 2001-07-26
PA8510001A1 (es) 2002-12-11
HN2001000006A (es) 2001-06-13
OA12157A (en) 2006-05-08
IS6445A (is) 2002-06-25
AU2390501A (en) 2001-07-31
US20020016328A1 (en) 2002-02-07
CZ20022390A3 (cs) 2003-08-13
BG106853A (bg) 2003-01-31
TNSN01008A1 (fr) 2005-11-10
AP2002002583A0 (en) 2002-09-30
AU779995B2 (en) 2005-02-24
NO20023424D0 (no) 2002-07-17
ZA200205660B (en) 2003-10-09
MA26864A1 (fr) 2004-12-20
EA200300834A1 (ru) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020063934A (ko) 코르티코트로핀 방출 인자 길항제
US7067664B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6844351B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
EP0764166B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6492520B1 (en) Substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
EP2925757B1 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
MX2013002431A (es) Nuevos compuestos y composiciones para la inhibicion de nampt.
JP2003522773A (ja) 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
RU2568639C2 (ru) Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии
TW202039446A (zh) 雜環化合物
US20150011522A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
KR100468255B1 (ko) 코티코트로핀유리인자길항물질
EP4590396A1 (en) Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2002074771A1 (en) Tricyclic heterocyclic compound, process for producing the same, and use

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20020718

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20031120

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20050926

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20060227

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20050926

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I