KR20020037774A - 퓨린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; 이들의 제조 방법; 이들의 제조에 사용된 중간체들; 이러한 화합물들을 포함하는 조성물; 아데노신 A2a 수용체 작용제로서의 이러한 화합물들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2및 A는 각각 상기 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
이들 유도체는 인간의 아데노신 A2a 수용체의 선택적이고 기능적인 작용제이며, 특히 호흡기 질환의 치료에 소염제로서 사용될 수 있다.
아데노신은 포유류의 중간 대사에서 중심적인 역할을 하는 편재하는 분자이다. 독립적으로, 아데노신은 많은 표면 수용체에 작용하여 다양한 반응을 일으킨다. 아데노신 수용체의 유형으로는 4가지 이상의 아형(A1, A2a, A2b 및 A3)이 존재함이 알려져 있다. 인간의 호중구의 표면상의 아데노신 A2 수용체를 자극하면 일정 범위의 호중구 작용이 강력하게 저해된다고 보고되어 왔다. 활성 호중구는, 다른 염증 중개물질 중 반응성 산소류(예를 들면, 초산화물 음이온 라디칼(O2 -ㆍ))와 과립 생성물(예를 들면, 인간 호중구 엘라스타제(HNE))을 방출시켜 폐 조직을 손상시킬 수 있다. 그 이외에도 활성 호중구는 류코트리엔 B4(LTB4)와 같은 아라키도네이트 생성물을 새로이 합성하고 방출시킨다. LTB4는 염증 부위에 추가의 호중구를 모이게 하는 강력한 화학-유인 물질인 반면, 방출된 O2 -ㆍ및 HNE는 폐의 세포외 기질에 해로운 영향을 미친다. 이러한 많은 반응(O2 -ㆍ및 LTB4/HNE의 방출과 세포 부착)을 중개하는 A2 수용체 아형은 A2a로 확인되었다. 다른 효력을 중개하는 A2 아형(A2a 또는 A2b)은 아직 확인되지 않고 있다.
동물 실험과 인간의 조직 연구로부터, 다른 아형들과의 상호 작용이 폐에 해로운 영향을 미치는 것으로 밝혀짐에 따라, A2a 수용체에 선택적인 작용제가 아데노신 수용체에 비선택적인 작용제를 사용하는 것보다 더 많은 치료적 이점을 제공하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 아데노신을 흡입했을 때 천식 환자에서는 기관지가 수축되지만, 비천식 환자에서는 수축되지 않는다. 이러한 반응은 적어도 부분적으로는 A1 수용체 아형의 활성화에 기인한 것이다. A1 수용체를 활성화시키면, 또한 내피세포로의 호중구의 화학주성과 고착성이 촉진되어 폐 손상이 촉진된다. 게다가, 호흡기 질환을 가진 많은 환자들은 β2-작용제를 함께 처방받을 것이고, 이 경우 이소프레날린과, 아데닐레이트 사이클라제에 음성으로 커플링된 아데노신 수용체 사이에서 음성의 상호 작용이 일어남이 동물 연구에서 밝혀졌다. 아데노신 A2b 수용체를 활성화시키면 인간의 비만세포에서 탈과립화가 촉진되므로, 따라서 A2b 수용체에 대한 선택성이 또한 유리하다.
본 발명은 퓨린 유도체에 관한 것이다. 특히 본 발명은 N-[(퓨린-2-일)메틸]설폰아미드 유도체, 이 유도체의 제조 방법, 이 유도체의 제조에 사용된 중간체들, 이 유도체를 포함하는 조성물 및 이 유도체의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 퓨린 유도체가 아데노신 A2a 수용체의 선택적인 작용제이며, 호중구의 작용을 저해함을 발견하였다. 이 유도체는 또한 아데노신 A3 수용체에 길항 활성을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 아데노신 A2a 수용체 작용제가 관련된 모든 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 조직 손상을 유도하는 백혈구(예를 들면, 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구, 대식세포)가 연관된 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은, 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 천식, 기종, 기관지확장증, 만성 부비동염 및 비염과 같은 호흡기 질환의 치료에서 소염제로서 유용하다. 또한 본 발명에 따른 화합물은, 폐혈성 쇼크(shock), 남성 발기부전증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제로 인한 위장관 손상 또는 정신병을 치료하거나 또는 상처를 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고, 이때 페닐 및 나프틸은 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않으며;
A는 결합이거나 또는 C1-C3알킬렌이고;
R2는 (i) 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 C3-C7사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR3, 시아노, -COOR3, C3-C7사이클로알킬, -S(0)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4로 치환되거나 치환되지 않으나, 단,
A가 결합인 경우, R2는 수소가 아니거나, 또는
(ii) A가 C2-C3알킬렌인 경우, -NR7R8, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4또는 -CONR3R3이거나, 또는
(iii) 1개 내지 4개의 고리 질소 원자(들)를 갖거나, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자와 1개의 고리 산소 원자 또는 1개의 고리 황 원자를 가지며, 옥소, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)알킬, 플로오로-(C1-C6)-알킬, 플로오로-(C1-C6)-알콕시, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, 할로, 시아노, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6또는 -NR5COR6로 C-치환되거나 치환되지 않고, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5또는 -CONR5R5로 N-치환되거나 치환되지 않은, C-결합된 4원 내지 11원의 일환상 또는 이환상 헤테로환이고;
R3는 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 페닐이고;
R4는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 페닐이고;
R5는 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
R6는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
R7및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR3R3, -COOR3또는 C2-C5알카노일로 치환되거나 치환되지 않고, 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR3, 시아노, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성하고, 이때
피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 각각 A에 결합하지 않은 고리 질소 원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R3R3N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR4, C3-C8사이클로알킬, -SO2R4, -SO2NR3R3또는 -CONR3R3로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R7이 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R8이 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR3R3, -COOR4, C2-C5알카노일 또는 -SO2NR3R3이며;
m은 0, 1, 또는 2이고;
상기 R5와 R6를 정의하는데 사용된 het는, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로로 각각 치환되거나 치환되지 않은, C-결합된 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐을 의미한다.
상기의 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, 지시된 탄소 원자수를 포함하는 알킬, 알킬렌, 알카노일 및 알콕시 기는 비분지쇄이거나 또는 분지쇄일 수 있다. R2의 부분 (iii)에서 정의된 바와 같은 헤테로환은 방향족이거나 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. R2와 "het"의정의에 사용된 'C-결합된'의 표현은 그 기가 고리 탄소 원자에 의해 인접한 원자에 연결됨을 의미한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸이 있다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 있다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 및 1,2-프로필렌이 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다.
적당한 산 부가 염은 비독성의 염을 형성하는 산으로부터 형성되는데, 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 셀페이트, 비설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염이 있다.
적당한 염기 부가 염은 비독성의 염을 형성하는 염기들로부터 형성되고, 그 예로는 나트륨염, 칼륨염, 알루미늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염 및 디에탄올아민염이 있다.
적당한 염에 대한 문헌으로는 베르게(Berge) 등의 문헌[J.Pharm.Sci.,66, 1-19(1977)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물은 그 수화물을 포함한다.
또한 화학식 I의 화합물의 다형체도 본 발명의 보호 범위내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 추가적인 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
부분입체이성질체는 통상적인 방법, 예를 들면 화학식 I의 화합물, 또는 그의 적당한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물을 분별결정화하거나, 크로마토그래피하거나, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(H.P.L.C.)함으로써 분리될 수 있다. 화학식 I의 개별적인 거울상이성질체는 또한 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조되거나, 또는 예를 들면 적당한 키랄성 지지체를 사용하여 상응하는 라세미체를 H.P.L.C하는 것과 같이 분할함으로써 제조되거나, 또는 경우에 따라서, 상응하는 라세미체를 적당한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 부분이성질체염을 분별결정하여 제조될 수 있다.
바람직하게는, R1은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기로 임의로 치환된 C1-C6의알킬이다.
바람직하게는, R1은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기로 치환된 C1-C6의알킬이다.
바람직하게는, R1은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기로 치환된 C1-C4의알킬이다.
바람직하게는, R1은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기로 치환된 C1-C2의알킬이다.
바람직하게는, R1은 페닐에틸, 디페닐에틸 또는 나프틸메틸이다.
바람직하게는, R1은 2-페닐에틸, 2,2-디페닐에틸 또는 1-나프틸메틸이다.
바람직하게는, A는 결합이다.
바람직하게는, A는 C1-C3의 알킬렌이다.
바람직하게는, A는 C2-C3의 알킬렌이다.
바람직하게는, A는 C2의 알킬렌이다.
바람직하게는, A는 -CH2CH2-이다.
바람직하게는, R2는 C1-C6의 알킬, 페닐 또는 NR7R8이다.
바람직하게는, R2는 2-메틸프로프-1-일, 페닐 또는 NR7R8이다.
바람직하게는, -A-R2는 2-메틸프로프-1-일, 페닐 또는 -CH2CH2NR7R8이다.
바람직하게는, R7은 C1-C6의 알킬이다.
바람직하게는, R7은 C1-C3의 알킬이다.
바람직하게는, R7은 프로필이다.
바람직하게는, R7은 프로프-2-일이다.
바람직하게는, R8은 C3-C8의 사이클로알킬이다.
바람직하게는, R8은 C3-C8의 사이클로알킬이다.
바람직하게는, R8은 사이클로펜틸이다.
R2의 부분 (iii)의 정의에 포함된 바람직한 헤테로환은 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는, 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이후의 본원의 실시예에서 예시된 화합물들을 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 이하에 기술된 일반적인 방법에 기술된 절차 또는 하기 실시예 부분에서 기술된 구체적인 방법과 같은 통상적인 경로에 의해서, 또는 이들과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명은, 이러한 화학식 I의 화합물의 제조 방법도 또한 포함하고 이에 추가하여 이 화합물의 제조에 사용되는 신규한 중간체도 또한 포함한다. 이하에 기술된 일반적인 방법에서, R1, R2및 A는 다른 언급이 없으면 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 모든 화합물은 하기 화학식 II의 탈보호화에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
P1, P2및 P3는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 적당한 보호기이거나, 또는 P1및 P2가 선택적으로 동일한 보호기의 일부분을 형성한다.
적당한 보호기의 예들은 숙련자에게는 명백할 것이다(예를 들어, 문헌['Protecting Groups in Organic Synthesis', Second Edition, Theodora W. Green 및 Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 바람직한 개별적인 보호기는 실릴(아릴 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 3개의 기로 치환된 실릴), 알카노일 및 아로일이다. P1및 P2가 동일한 보호기의 일부분을 형성할 때 바람직한 보호기는, P1및 P2가 함께 형성하는 C1-C6알킬렌이다. 특히 바람직한 개별적인 보호기는 아세틸 및 벤조일이다. 이러한 탈보호화에 적당한 조건은 당업계에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌['Protecting Groups in Organic Synthesis', Second Edition, Theodora W. Green 및 Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에 있어서, P1, P2및 P3가 각각 아세틸일 때, 이들 보호기는 전형적으로 실온에서 적당한 용매(예를 들면 물과 메탄올의 혼합물)중 화학식 II의 화합물 용액을 탄산나트륨과 같은 염기로 처리하여 제거될 수 있다.
보호기 P1, P2및 P3는 단일 단계에서 함께 제거되거나 순서에 상관없이 순차적으로 제거될 수도 있다. 또 다르게는, P1, P2및 P3중 2개의 보호기가 단일 단계에서 함께 제거되고 남아있는 보호기가 별도의 단계에서 제거될 수 있는데, 이 순서는 바뀔 수도 있다.
화학식 II의 화합물은 반응식 1a, 1b 및 2에서 보여진 경로에 따라 제조될 수 있다. 여기서 X는 이탈기, 바람직하게는 클로로이고, P1, P2및 P3는 상기에서 정의된 바와 같다:
반응식 1a 및 1b에서, 화학식 II의 화합물은 공지된 방법에 따라 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서, 화학식 III의 화합물을 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 불활성 용매중에서 N,O-비스(트리메틸아세트아미드)와 함께 가열하고, 용매를 제거한 후, 톨루엔과 같은 적당한 용매중 잔류물의 용액을, 바람직하게는 환류하에서 화학식 IV의 화합물과트리메틸실릴트리플레이트와 함께 가열한다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 화학식 V의 화합물을 에탄올과 같은 적당한 용매에 녹이고, 염산과 같은 산으로 처리한다. 이 반응은 바람직하게는 0 내지 100℃, 더 바람직하게는 20 내지 50℃에서 수행한다. 화학식 V의 화합물은, 화학식 VII의 화합물로 화학식 VI의 화합물을 설폰화시켜 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서, 디클로로메탄과 같은 적당한 불활성 용매중 화학식 VI의 화합물의 용액을 화학식 VII의 화합물로 처리한다. 트리에틸아민과 같은 산 수용체를 임의로 첨가할 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다. 이 환원 반응은 임의의 적당한 수소화물의 환원제로 수행되거나 또는 수소화 반응에 의해서 수행될 수 있다. 전형적인 방법에서, 에탄올과 같은 적당한 용매중 화학식 VIII의 화합물의 용액을 암모니아 기체로 포화시키고, 펄만(Pearlmann) 촉매와 같은 적당한 수소화 촉매로 처리한 후, 수소로 바람직하게는 414kPa(60psi)까지 가압한다. 화학식 VIII의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 시안화칼륨과 같은 시안화물 음이온의 공급원과 함께 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 승온하에서 수행된다. 화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물을 산화시켜 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서, 칼륨 퍼옥시모노설페이트 수용액을, 물과 아세톤의 혼합물과 같은 적당한 용매중 화학식 X의 화합물과 탄산수소나트륨의 용액에 첨가한다. 화학식 X의 화합물은 화학식 XI의 화합물의 염소를 티오메톡사이드로 치환함으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 이 반응은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매, 높은온도 및 질소 대기하에서 수행된다. 티오메톡사이드는 나트륨 티오메톡사이드와 같은 알칼리 금속염으로서 사용된다. 화학식 XI의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 적당한 1급 아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 전형적으로, 이소프로필 알콜과 같은 용매중 디클로로퓨린(XII)의 용액을 아민으로 처리하고 환류하에서 가열한다. 디페닐에틸아민과 같은 추가적인 산 수용체를 임의로 첨가할 수 있다. 화합물(XII)은, 4-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 일반적으로 승온에서 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매중에서 디하이드로피란과 2,6-디클로로-9H-퓨린(XIII)을 반응시켜 제조될 수 있다.
반응식 2에서, 화학식 II의 화합물은, 화학식 VII의 화합물로 화학식 XIV의 화합물을 설폰화시켜 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서, 디클로로메탄과 같은 적당한 불활성 용매중 화학식 XIV의 화합물의 용액을 화학식 VII의 화합물로 처리한다. 트리에틸아민과 같은 산 수용체를 임의로 첨가할 수 있다. 화학식 XIV의 화합물은 화학식 XV의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다. 이 환원 반응은 임의의 적당한 수소화물의 환원제로 수행되거나 또는 수소화 반응에 의해서 수행될 수 있다. 전형적인 방법에서, 에탄올과 같은 적당한 용매중 화학식 XV의 화합물의 용액을 암모니아 기체로 포화시키고, 챠콜중의 5% w/w 팔라듐과 같은 적당한 수소화 촉매로 처리한 후, 수소로 바람직하게는 1034kPa(150psi)까지 가압한다. 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVI의 화합물을 적당한 1급 아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 전형적으로, 아세토니트릴과 같은 적당한 용매중 화학식 XVI의 화합물의 용액을 실온에서 아민으로 처리한다. 디페닐에틸아민과 같은 추가적인 산 수용체를 임의로 첨가할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물은 화학식XVII의 화합물의 요오도 기를 시안화물로 치환함으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매중 화학식 XVII의 화합물의 용액을 시안화구리(II)로 처리하고, 바람직하게는 100℃ 초과의 온도로 가열한다. 화학식 XVII의 화합물은 당업계에 공지되어 있다(문헌[J. Med. Chem.,1992,35, p248]을 참조하면, 이때 P1, P2및 P3는 각각 아세틸이다). 또 다르게는, 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 3에 따라, 화학식 VII의 화합물(이때, X는 이탈기, 바람직하게는 클로로이다)로 화학식 XVIII의 화합물을 설폰화시켜 제조될 수 있다:
전형적인 방법에서, 화학식 XVIII의 화합물을 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매에 녹이고(필요하면 가열하면서 녹이고), 전형적으로 실온 및 질소 대기하에서 화학식 VII의 설폰화제로, 선택적으로는 트리에틸아민과 같은 산 수용체의 존재하에서 처리한다. 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XIX의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다. 이 환원 반응은 임의의 적당한 수소화물의 환원제로 수행되거나 또는 수소화 반응에 의해서 수행될 수 있다. 전형적인 방법에서, 에탄올과 같은 적당한 용매중 화학식 XIX의 화합물의 용액을 암모니아 기체로 포화시키고, 챠콜중의 5% w/w 팔라듐과 같은 적당한 수소화 촉매로 처리한 후, 수소로바람직하게는 1034kPa(150psi)까지 가압한다. 화학식 XIX의 화합물은 당업계에서 공지된 방법(예를 들어, 문헌['Protecting Groups in Organic Synthesis', Second Edition, Theodora W. Green 및 Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조)에 따라 화학식 XV의 화합물을 탈보호화시켜 제조될 수 있다. 보호기들은 함께 제거되거나 개별적으로 제거되거나 또는 이러한 방식의 임의의 조합으로 제거될 수 있다. 전형적인 예로서, P1, P2및 P3가 각각 아세틸인 경우, 에탄올과 같은 적당한 용매중 화학식 XV의 화합물의 용액을 실온에서 암모니아와 같은 염기로 처리한다. 특정한 경우에 화학식 XVIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XV의 화합물의 탈보호화와 환원 반응은 편리하게는 환원 조건하에서 함께 수행될 수 있다. 전형적인 예에서, 화학식 XV의 화합물을 에탄올과 같은 적당한 용매에 녹이고, 그 용액을 암모니아 기체로 포화시킨 후, 탄소상 팔라듐과 같은 적당한 수소화 촉매로 처리하고, 수소로 1034kPa(150psi)까지 가압한다.
화학식 I중 A가 -CH2CH2-이고 R2가 NR7R8인 화합물은 또한 하기 반응식 4의 경로에 의해 제조될 수 있다:
반응식 4에서, 화학식 I중 A가 -CH2CH2-이고 R2가 NR7R8인 화합물은 화학식 XX의 화합물과 하기 화학식 XXII의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
전형적인 방법에서, 화학식 XX의 화합물과 화학식 XXII의 화합물을, 임의로적당한 용매의 존재하에서 혼합한다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 가열하며, 가장 바람직하게는 화학식 XXII의 화합물의 환류 온도에서 가열한다. 화학식 XXII의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업계의 숙련자에게 잘 공지된 표준 방법(예를 들면 아민을 케톤 또는 알데히드로 환원 축합시키는 방법)을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 화학식 XX의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물을 2-클로로에탄설포닐 클로라이드와 축합시켜 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서, 디클로로메탄과 같은 적당한 용매중 화학식 XVIII의 화합물과 염기(바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기)의 용액을 2-클로로에탄설포닐 클로라이드로 처리한다. 화학식 XVIII의 화합물은, 상기에서 정의된 보호기 P1, P2및 P3를 갖는 화학식 XIV의 화합물을 탈보호화시켜 제조될 수 있다. 이들 보호기는 함께 제거되거나 또는 하나씩 제거되거나 또는 이러한 방식의 임의의 조합으로 제거될 수 있다. 탈보호화의 적당한 조건은 당업계에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌['Protecting Groups in Organic Synthesis', Second Edition, Theodora W. Green 및 Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에서, P1, P2및 P3가 각각 아세틸인 경우, 이들 보호기는 전형적으로 실온에서 물과 메탄올의 혼합물과 같은 적당한 용매중 화학식 XIV의 화합물의 용액을 탄산나트륨과 같은 염기로 처리하여 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상적인 작용기 상호전환 기술을 사용하여 또한 상호전환될 수 있다.
상기의 방법에서 사용된 모든 반응과 신규한 출발 물질의 제조 방법은 통상적인 것이며, 바람직한 생성물을 단리하는 방법 뿐만 아니라 적절한 시약과 반응 조건들은 선행 문헌과 하기의 실시예 및 제조예를 참조하여 당업계의 숙련자에게 잘 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 용액과 바람직한 산 또는 염기를 함께 혼합하여 즉시 제조될 수 있다. 이 염은 용액에서 침전되어 여과를 통해 수집되거나 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 소염 성질은 A2a 수용체 작용제 활성을 나타내는 것으로 인정되는, 호중구의 기능을 저해하는 능력에 의해 입증된다. 이 능력은, fMLP로 활성화시킨 호중구로부터 초산화물이 생산되는지를 측정하는 분석법에서 화합물의 프로필을 결정함으로써 평가된다. 호중구는, 인간의 말초 혈액을 덱스트란 침강시킨 후 피콜(Ficoll)-하이파크(Hypaque) 용액에서 원심분리하여 단리하였다. 상기 과립구 펠렛(pellet)에 있는 적혈구 오염 물질을 빙냉된 증류수로 용해시켜 제거하였다. 사이토칼라신 B의 기폭 농도의 존재하에서, fMLP를 사용하여 호중구로부터 초산화물의 생산을 유도하였다. 아데노신 데아미나제는, 초산화물의 생산을 억제할 수 있는 내인적으로 생산된 아데노신을 제거하기 위해 상기 분석법에 사용하였다. fMLP에 의해 유도된 반응에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 분석 완충 용액중 시토크롬 C의 환원으로부터 비색법적으로 관측했다. 이 화합물의 효능은,fMLP에 대한 대조군의 반응과 비교하여 50%가 저해되는 농도(IC50)에 의해 측정하였다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 의도된 투여 방법 및 표준의 약학적 관습에 의해 선택된 적당한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합물로서 투여될 것이다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은, 속방성, 지연-방출성, 서방성, 펄스(pulse)-방출성 또는 조절-방출성 투여를 위해, 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐, 오우뷸(ovule), 엘릭시르(elixir), 용액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 협측으로 또는 설하로 투여될 수 있다. 이 정제는 부형제(예를 들면 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이염기칼슘 및 글리신), 붕해제(예를 들면 전분, 바람직하게는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 글리콜산나트륨 전분, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정의 규산염 착물) 및 과립화 결합제(예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아)를 포함할 수 있다. 추가적으로, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
비슷한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 또한 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 우유 당 또는 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 화학식 I의 화합물은, 다양한 감미제 또는 착향제, 착색제 또는 염료와 배합되고, 유화제 및/또는 현탁제와 배합되며, 희석제(예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 및 이들의 혼합물)와 배합될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 비경구적으로(예를 들면 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 경막내로, 심실내로, 흉골내로, 두측내로, 근육내로 또는 피하로) 투여되거나 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 상기 화합물은 다른 물질(예를 들면 용액을 혈액과 등장성으로 만드는데 충분한 염 또는 글루코스)을 포함할 수 있는 살균된 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은 필요하다면 바람직하게는 pH 3 내지 9로 적당히 완충되어져야 한다. 살균된 조건하에서 적당한 비경구용 제형은 당업계의 숙련자에게 잘 공지된 표준의 약학적인 기술로 용이하게 제조된다.
인간 환자에게 경구적으로 그리고 비경구적으로 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 통상적으로 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg (한번의 투여 또는 분할된 투여에서)이 될 것이다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 캡슐은, 경우에 따라, 동시에 1알 또는 2알 이상을 투여하는데 있어서 활성 화합물을 5 내지 500mg을 포함할 수 있다. 어떤 경우에서든 진찰의가 개별적인 환자를 위해 가장 적당한 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정한 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다를 것이다. 상기의 투여량은 평균적인 경우의 예시이다. 물론 더 높거나 또는 더 낮은 투여량 범위를 갖는 개별적인 예도 있을 수 있으며, 이러한 경우도 본 발명의 보호 범위 이내에 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 비강내로 투여되거나 또한 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 편의상 적당한 추진제(예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로메탄, 하이드로플루오로알칸(예를 들면 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A[상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA[상표명])), 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체)를 사용하거나 또는 사용하지 않으면서, 건조시킨 분말 흡입기의 형태로 전달되거나 또는 가압된 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저(atomiser) 또는 네불라이저(nebuliser)로부터 에어졸(aerosol) 분무 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 사용하여 측정할 수 있다. 가압된 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네불라이저는, 예를 들면 에탄올 및 추진제의 혼합물을 용매(이 용매는 예를 들면 트리올레산소르비탄과 같은 윤활제가 첨가적으로 포함될 수 있다)로서 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 주입기에서 사용하기 위한, 예를 들면 젤라틴으로부터 만들어진 캡슐과 카트리지(cartridge)는 화학식 I의 화합물과 적당한 분말 베이스(예를 들면 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
바람직하게는, 에어졸 또는 건조시킨 분말의 제형은 각각 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 투여될 화학식 I의 화합물 20 내지 4000㎍을 포함하도록 제조된다. 에어졸의 전체 1일 투여량은 20㎍ 내지 20㎎의 범위가 될 것인데, 이는 하루에 1회, 또는 더욱 일반적으로는 하루에 수회 나누어 투여될 수 있다.
또 다르게는, 화학식 I의 화합물은 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여되거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 피부 패치(patch)를 사용하여 경피적으로 적용될 수도 있다.
국소적으로 피부에 적용하는 경우, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 광유, 바셀린액, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화왁스 및 물중 하나 이상의 혼합물에 현탁되거나 또는 용해된 활성 화합물을 포함한 적당한 연고로서 제형화될 수 있다. 다른 방법으로, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 광유, 모노스테아르산소르비탄, 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀액, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세틸아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물중 하나 이상의 혼합물에 현탁되거나 또는 용해된 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 사이클로덱스트린과 혼합하여 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 함께 봉입 및 비봉입 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체의 형성은 약물 물질의 용해도, 용해 속도, 생체이용률 및/또는 안정성 성질을 변화시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태와 투여 경로에 대해 유용하다. 사이클로덱스트린은 약물과 직접적인 복합체를 형성하는 대신 보조 첨가제(예를 들면 담체, 희석제 또는 용해제)로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며, 이의 적당한 예시들은 국제 특허 공개공보 제 WO-A-91/11172 호, 제 WO-A-94/02518 호 및 제 WO-A-98/55148 호에 기술되어있다.
치료에 대한 본원에서의 모든 언급은 치료용, 완화용, 예방용 치료를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
따라서 본 발명은 하기 (1) 내지 (15)를 제공한다:
(1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물;
(2) 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법;
(3) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물;
(4) 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조성물의 용도.
(5) A2a 수용체 작용제와 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조성물의 용도;
(6) 소염제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조성물의 용도;
(7) 호흡기 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조성물의 용도;
(8) 상기 (7)에서 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 천식, 기종, 기관지확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도;
(9) 패혈성 쇼크, 남성 발기부전증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제로 인한 위장관의 손상 또는 정신병을 치료하거나 또는 상처를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조성물의 용도;
(10) A2a 수용체 작용제와 관련된 질환의 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유류를 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조성물로 치료함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서 A2a 수용체 작용제와 관련된 질환을 치료하는 방법;
(11) 염증 질환의 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유류를 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조성물로 치료함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서 염증 질환을 치료하는 방법;
(12) 호흡기 질환의 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유류를 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조성물로 치료함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서 호흡기 질환을 치료하는 방법;
(13) 상기 (12)에서 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 천식, 기종, 기관지확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 질환을 치료하는 방법;
(14) 패혈성 쇼크, 남성 발기부전증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제로 인한 위장관 손상 또는 정신병의 치료 또는 상처의 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유류를 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조성물로 치료함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서 상기 질환들을 치료하거나 상처를 치료하는 방법;
(15) 본원에서 개시된 특정의 신규한 중간체들.
다음의 실시예들은 화학식 I의 화합물의 제조를 설명한다.
1H 핵 자기공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 주된 피크(peak)를 지시하는 통상적인 약어(예를 들면, s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음)를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 다운필드(downfield)로 백만분의 1부(part-per-million)로서 나타내었다. 질량 스펙스럼(MS; m/z)은 열분무 이온화 방식으로 기록되었다. 통상의 용매에 대해 다음의 약어를 사용하였다: CDCl3, 중수소클로로포름;DMSO, 디메틸설폭사이드. psi라는 약어는 평방인치당 파운드를 의미한다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하는 경우에는 실리카겔 60 F254판을 사용하는 실리카겔 TLC를 지칭하며, Rf는 TLC 판상에서 화합물이 이동한 거리를 용매가 이동한 거리로 나눈 값이다. 약어 Ac는 아세틸을 의미하고, TBDMS는 3급-부틸디메틸실릴을 의미하고, Me는 메틸을 의미하며, Ph는 페닐을 의미한다.
실시예 1
N
-({9-[(2
R
,3
R
,4S,5
R
)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9
H
-퓨린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판설폰아미드
물(2ml)과 메탄올(10ml)의 혼합물중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[(이소부틸설포닐)아미노]메틸}-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(188mg, 0.26mmol)(하기 제조예9)와 탄산나트륨(140mg, 1.32mmol)을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트와 식염수사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올: 0.88 암모니아(95:5:0.5의 체적비)에서 점차적으로 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:1의 체적비)로 변하는 구배 시스템으로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(77mg)을 수득하였다.
C29H36N6O6Sㆍ0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C, 57.52 ; H, 6.11 ; N, 13.88%. 실측치: C, 57.54 ; H, 6.10 ; N, 13.76%.
실시예 2
N
-{[9-[(2
R
,3
R
,4
S
,5
R
)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-(펜에틸아미노)-9
H
-퓨린-2-일]메틸}벤젠설폰아미드
0℃ 및 질소 대기하에서, 무수 테트라하이드로푸란(2ml)중 벤젠설포닐 클로라이드(0.067g, 0.38mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(10ml)중 (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(아미노메틸)-6-(펜에틸아미노)-9H-퓨린-9 일]-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(0.19g, 0.48mmol)(하기 제조예 12) 및 트리에틸아민(0.14g, 0.39mmol)의 교반된 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그리고 나서 감압하에서 용매를 제거한 후 잔류물을 디클로로메탄(x3)으로부터 공비 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올: 0.88 암모니아(92:8:0.4의 체적비)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득한 후, 이를 디에틸 에테르로 저작하고, 여과하고, 건조시켜 고체로서 표제 화합물(200mg)을 수득하였다.
실시예 3
N
-({9-[(2
R
,3
R
,4
S
,5
R
)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9
H
-퓨린-2-일}메틸)벤젠설폰아미드
디옥산(28ml)중 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(아미노메틸)-6-[(1-나프틸메틸)아미 노]-9H-퓨린-9일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(0.16g, 0.37mmol)(하기 제조예 15)의 현탁액을 용액이 될 때까지 서서히 가열했다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고 트리에틸아민(0.12g, 1.19mmol)으로 처리한 후, 디옥산(2ml)중 벤전설포닐 클로라이드(0.060g, 0.34mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가했다. 그 후 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로부터 공비 증류시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(92:8:0.4의 체적비)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(150mg)을 수득하였다.
실시예 4
2-[사이클로펜틸(이소프로필)아미노]-
N
-({9-[(2
R
,3
R
,4
S
,5
R
)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9
H
-퓨린-2-일}메틸)에탄설폰아미드
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에닐)아미노]-9H-퓨린-2-일}메틸)에틸렌설폰아미드(60mg, 0.11mmol)(하기 제조예 16)를N-이소프로필사이클로펜탄아민(2ml)(하기 제조예 17)에 녹이고 그 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 잉여 시약을 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50ml)과 물(30ml)사이에 분배시켰다. 유기층을 증발시키고 건조시키고(무수 황산마그네슘) 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(92:7:1의 체적비)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물(13mg)을 수득하였다.
하기의 제조예는 상기의 실시예에서 사용된 특정 중간체들의 제조를 기술한것이다.
제조예 1
2,6-디클로로-9-테트라하이드로-2
H
-피란-2-일-9
H
-퓨린
2,6-디클로로-9H-퓨린(20g, 0.11mol)과 4-톨루엔설폰산 일수화물(0.2g)을 에틸 아세테이트(300ml)에 녹이고 그 혼합물을 50℃로 가열한 후, 에틸 아세테이트(50ml)중 2,3-디하이드로피란의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)을 첨가한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 용액의 pH를 7로 조정했다. 층들을 분리하고, 유기층을 물과 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 펜탄(x2)으로부터 공비 증류시켜 약간 불순한 백색 고체로서 표제 화합물(30.9g)을 수득하였다.
제조예 2
2-클로로-
N
-(2,2-디페닐에틸)-9-테트라하이드로-2
H
-피란-2-일-9
H
-퓨린-6-아민
이소프로필 알콜(600ml)중 2,6-디클로로-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-퓨린(30.9g, 0.11mol)(제조예 1)의 용액을N-에틸-N-이소프로필-2-프로판아민 (47.5ml, 0.27mol) 및 2,2-디페닐에틸아민(24.8g, 0.13mol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 공비 증류시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(40:60의 체적비)에서 점차적으로 에틸 아세테이트:헥산(60:40의 체적비)으로 변하는 구배 시스템으로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물(49.7g)을 수득하였다.
제조예 3
N
-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설파닐)-9-테트라하이드로-2
H
-피란-2-일-9
H
-퓨린-6-아민
무수 N,N-디메틸포름아미드(200ml)중 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-테트라하이드로-2H-피란-2일-9H-퓨린-6-아민(49.7g 0.11mol)(제조예 2)을 나트륨 티오메톡사이드(10g, 0.14mol)로 처리하고 생성된 혼합물을 100℃ 및 질소 대기하에서 90분 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고 나서 2시간 이상 동안 100℃에서 재가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고 물(1000ml)로 희석했다. 현탁액이 생성되었고, 이를 디에틸 에테르(x2)로 추출하였다. 수거한 유기층을 물과 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 순차적으로 디에틸 에테르 및 펜탄으로부터 공비 증류시켜 발포체로서 표제 화합물(48.9g)을 수득하였다.
제조예 4
N
-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설포닐)-9-테트라하이드로-2
H
-피란-2-일-9
H
-퓨린-6-아민
물(200ml)중 옥손(Oxone, 상표명)(칼륨 퍼옥시모노설페이트)(44g, 71.7mmol)의 용액을 아세톤(1000ml) 및 물(250ml)중N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설파닐)-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-퓨린-6-아민(25g, 56.2mmol)(제조예 3) 및 탄산수소나트륨(20g, 238mmol)의 용액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 여과하고, 그 잔류물을 아세톤으로 세척하였다. 아세톤을 감압하에서 여액으로부터 제거하고, 생성된 수성 잔류물을 순차적으로 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 저작하고, 여과하고, 디에틸 에테르와 펜탄으로 세척한 후, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(20.32g)을 수득하였다.
제조예 5
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-테트라하이드로-2
H
-피란-2-일-9
H
-퓨린-2-카보니트릴
무수 N,N-디메틸포름아미드(100ml)중N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설포닐)-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-퓨린-6-아민(20.1g, 42.1mmol)(제조예 4)의 용액을 시안화칼륨(5.5g, 84.6mmol)으로 처리하고 그 혼합물을 120℃ 및 질소 대기하에서 24시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(1000ml)에 부어 1시간 동안 더 교반하였다. 생성된 고체를 서서히 여과하고 물로 몇 회 세척하였다. 그리고 나서 고체를 디클로로메탄에 녹이고, 생성된 용액을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 이 잔류물을 디에틸 에테르로부터 2회 공비 증류시켜 오일로서 표제 화합물(17g)을 수득하였다.
제조예 6
N
-[2-(아미노메틸)-9-테트라하이드로-2
H
-피란-2-일-9
H
-퓨린-6-일]-
N
-(2,2-디페닐에틸)아민
암모니아 기체로 포화된 에탄올(200ml)중 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-퓨린-2-카보니트릴(5.70g, 13.18mmol)(제조예 5)을 펄만 촉매(1.00g)로 처리하고, 밀폐된 용기에서 수소로 60psi까지 가압하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 아르보셀(Arbocel, 상표명)의 패드를 통해 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 디클로로메탄(x2)으로부터 공비 증류시킨 후, 디클로로메탄:메탄올(95:5의 체적비)에서 점차적으로 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:0.5의 체적비)로 변화시켜 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.34g)을 수득하였다.
제조예 7
N
-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-테트라하이드로-2
H
-피란-2-일-9
H
-퓨린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판설폰아미드
무수 디클로로메탄(20ml)중N-[2-(아미노메틸)-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-퓨린-6-일]-N-(2,2-디페닐에틸)아민(3.70g, 8.63mmol)(제조예 6) 및 트리에틸아민(2.20g, 21.78mmol)의 용액을 2-메틸-1-프로판설포닐 클로라이드(1.48g, 9.46mmol)로 처리하고 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC로 분석한 결과, 일부 출발물질이 여전히 남아있음이 확인됨에 따라, 추가의 2-메틸-1-프로판설포닐 클로라이드(0.2g, 1.28mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로메탄:메탄올(98:2의 체적비)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합(4.4g)을 수득하였다.
제조예 8
N
-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9
H
-퓨린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판설폰아미드하이드로클로라이드
에탄올(100ml)중N-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-퓨린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판설폰아미드(4.30g, 7.84mmol)(제조예 7)를 37℃로 가열하고 나서 염산(2N, 15ml)으로 처리하였다. 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 둔 후, 결정질 침전물을 여거하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 고체로서 표제 화합물(3.0g)을 수득하였다.
제조예 9
(2
R
,3
R
,4
R
,5
R
)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[(이소부틸설포닐)아미노]메틸}-9
H-
퓨린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
1,1,1-트리클로로에탄(10ml)중N-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판설폰아미드 하이드로클로라이드(0.21g, 0.42mmol)(제조예 8)를 N,O-비스(트리메틸아세트아미드)(0.6ml, 2.45mmol)로 처리하고 그 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔(x2)으로부터 공비 증류시켰다. 그 잔류물을 톨루엔(10ml)에 녹이고 β-D-리보푸라노스-1,2,3,5-테트라아세테이트(0.16g, 0.50mmol) 및 트리메틸실릴트리플레이트(0.1ml, 0.5mmol)로 처리하였다. 그 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 식염수로 차례로 세척하고, 감압하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2의 체적비)에서 점차적으로 디클로로메탄:메탄올(95:5의 체적비)로 변하는 구배 시스템으로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 α-아노머와 β-아노머의 1:3 혼합물로서 표제 화합물(188mg)을 수득하였다.
제조예 10
(2
R
,3
R
,4
R
,5
R
)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-시아노-9
H
-퓨린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
N,N-디메틸포름아미드중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-요오도-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(문헌[J. Med. Chem., 1992,35, 248] 참조)(0.5g, 0.93mmol)와 시안화구리(II)(0.11g, 1.23mmol)의 혼합물을 115℃에서 90분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(4:1의 체적비)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득한 후, 이를 순차적으로 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로부터 공비 증류시켜 고체로서 표제 화합물(0.22g)을 수득하였다.
제조예 11
(2
R
,3
R
,4
R
,5
R)
-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-[2-시아노-6-(펜에틸아미노)-9
H
-퓨린-9-일]테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
아세토니트릴(20ml)중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-시아노-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(1.96g, 4.48mmol)(제조예 10) 및 트리에틸아민(1.8g, 17.8mmol)을 펜에틸아민(0.60g, 4.96mmol)으로 처리하고 그 혼합물을 실온 및 질소 대기하에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(75ml)과 물(20ml)사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 발포체를 디클로로메탄:에틸 아세테이트(4:1의 체적비)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득한 후, 이를 디에틸 에테르로부터 공비 증류시켜 발포체로서 표제 화합물(2.05g)을 수득하였다.
제조예 12
(2
R
,3
R
,4
S
,5
R
)-2-[2-(아미노메틸)-6-(펜에틸아미노)-9
H
-퓨린-9-일]-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올
암모니아 기체로 포화된 에탄올(40ml)중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-[2-시아노-6-(펜에틸아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(1.0g, 1.91mmol)(제조예 11)의 용액을 챠콜중의 5% w/w 팔라듐으로 처리하고, 밀폐된 용기에서 수소로 1034kPa(150psi)까지 가압하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC로 분석한 결과, 일부 출발물질이 여전히 남아있음이 확인됨에 따라, 추가로 챠콜중의 5% w/w 팔라듐(0.25g)과 암모니아로 포화된 에탄올(20ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 다시 밀폐된 용기에서 수소로 1034kPa(150psi)까지 가압하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 아르보셀(상표명)의 패드를 통해 여과하고 그 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로부터 공비 증류시킨 후, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:0.5의 체적비)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(340mg)을 수득하였다.
제조예 13
(2
R
,3
R
,4
R
,5
R
)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{2-시아노-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9
H
-퓨린-9-일}테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
아세토니트릴(30ml)중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-시아노-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(3.0g, 6.86mmol)(제조예 10), 1-나프탈렌메틸아민(1.2g, 7.63mmol) 및 트리에틸아민 (2.8g, 27.72mmol)을 2시간 동안 실온에 놓아두었고, 그동안 미세한 침전물이 서서히 형성되었다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(150ml)과 물(50ml)사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(4:1의 체적비)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득한 후, 이를 디클로로메탄으로부터 공비 증류시켜 발포체로서 표제 화합물(3.6g)을 수득하였다.
제조예 14
9-[(2
R
,3
R
,4
S
,5
R
)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9
H
-퓨린-2-카보니트릴
에탄올(120ml)중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{2-시아노-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(3.5g, 6.27mmol)(제조예 13)의 용액을 암모니아 기체로 포화시키고 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 물(100ml)로 저작하고, 여과한 후, 건조시켜 고체로서 표제 화합물(2.4g)을 수득하였다.
제조예 15
(2
R
,3
R
,4
S
,5
R
)-2-{2-(아미노메틸)-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9
H
-퓨린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올
에탄올(30ml)중 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-퓨린-2-카보니트릴(0.75g, 1.74mmol)(제조예 14)의 용액을 암모니아 기체로 포화시키고, 챠콜중의 5% w/w 팔라듐(0.50g)으로 처리하고, 밀폐된 용기에서 수소로 1034kPa(150psi)까지 가압한 후, 42시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 분석한 결과, 일부 출발물질이 여전히 남아있음이 확인됨에 따라, 추가의 챠콜중의 5% w/w 팔라듐(0.30g)과 암모니아 기체로 포화된 에탄올(10ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 다시 밀폐된 용기에서 수소로 1034kPa(150psi)까지 가압하고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 아르보셀(상표명)의 패드를 통해 여과하고 그 여액을 감압하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:0.5의 체적비)에서 점차적으로 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(85:15:0.75의 체적비)로 변하는 구배 시스템으로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.18g)을 수득하였다.
제조예 16
N
-({9-[(2
R
,3
R
,4
S
,5
R
)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9
H
-퓨린-2-일}메틸)에틸렌설폰아미드
디클로로메탄(5ml)중 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(250mg, 0.52mmol)(하기 제조예 19) 및 트리에틸아민(0.15ml, 1.1mmol)의 용액에 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(0.06ml, 0.58mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 더 많은 디클로로메탄(50ml)으로 희석하고 물(50ml)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜 잔류물을 수득한 후, 이를 메탄올:디클로로메탄(1:19의 체적비)에서 메탄올:디클로로메탄(1:9의 체적비)으로 극성을 증가시키면서 용리하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 갑압하에서 제거하여 오일로서 표제 화합물(65mg)을 수득하였다.
제조예 17
N
-이소프로필사이클로펜탄아민
나트륨 트리아세톡시하이드라이드(33.76g, 0.16mol)를 아세톤(500ml)중 사이클로펜틸아민(15ml, 0.15mol)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400ml)와 2M 수산화나트륨 수용액(150ml)사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 나서 감압하에서 이를 증발시켜 액체로서 표제 화합물을(12g)을 수득하였다.
제조예 18
(2
R
,3
R
,4
R
,5
R
)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{2-시아노-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9
H
-퓨린-9-일}테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
1,1,1-트리클로로에탄(250ml)중 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카보니트릴(10.0g, 0.03mol)(국제 특허 공개공보 제 WO-A-00/23457 호 참조)의 현탁액에N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(44ml, 0.18mol)를 첨가하였다. 그 현탁액을 환류하도록 가열하였다. 모든 현탁된 고체가 용해되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 용매를 제거하였다. 이 잔류물을 톨루엔(50ml)에 2회 녹이고 그 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 톨루엔(100ml)에 녹이고 (2R,3R,4R,5S)-4,5-비스(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(10.3g, 0.032mol)를 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 교반하고 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(16ml, 0.088mol)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열하고 나서 실온으로 냉각시켰다. 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하여 희석하고 나서 탄산수소나트륨 포화 수용액(100ml의 1/10) 및 염화나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척하였다. 수성 추출물을 수거하고 에틸 아세테이트(100ml의 1/3)로 세척하였다. 수거한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 고체를 수득한 후, 이를 디클로로메탄:메탄올:0.88 진한 수성 암모니아(체적비가 97:3:0.5에서 점차적으로 80:20:3으로 변함)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물(8.5g)을 수득하였다.
제조예 19
(2 R ,3 R ,4 S ,5 R )-2-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9 H -퓨린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올
탄소중의 10% w/w 팔라듐(200mg)을 암모니아로 포화된 에탄올(100ml)중 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{2-시아노-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(제조예 18)(1.9g, 3.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온 및 수소(414kPa(60psi))의 대기하에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 아르보셀(상표명)을 통해 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 진한 수성 암모니아(체적비가 90:10:1에서 점차적으로 80:20:2로 변함)로 용리하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(770mg)을 수득하였다.
약리학적 활성
실시예 1 내지 4의 모든 화합물을 호중구의 기능을 저해하는 능력(이는 A2a 수용체 작용제 활성을 의미한다)에 의한 소염 활성에 대해 명세서 24 및 25쪽에 기술한 방법으로 시험하였고, 모든 화합물은 1μM 농도 미만의 IC50을 가졌다.
Claims (32)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:화학식 I상기 식에서,R1은 수소, 또는 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고, 이때 페닐 및 나프틸은 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않으며;A는 결합이거나 또는 C1-C3알킬렌이고;R2는 (i) 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 C3-C7사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR3, 시아노, -COOR3, C3-C7사이클로알킬, -S(0)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4로 치환되거나 치환되지 않으나, 단,A가 결합인 경우, R2는 수소가 아니거나, 또는(ii) A가 C2-C3알킬렌인 경우, -NR7R8, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4또는 -CONR3R3이거나, 또는(iii) 1개 내지 4개의 고리 질소 원자(들)를 갖거나, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자와 1개의 고리 산소 원자 또는 1개의 고리 황 원자를 가지며, 옥소, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)알킬, 플로오로-(C1-C6)-알킬, 플로오로-(C1-C6)-알콕시, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, 할로, 시아노, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6또는 -NR5COR6로 C-치환되거나 치환되지 않고, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5또는 -CONR5R5로 N-치환되거나 치환되지 않은, C-결합된 4원 내지 11원의 일환상 또는 이환상 헤테로환이고;R3는 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 페닐이고;R4는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 페닐이고;R5는 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;R6는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;R7및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR3R3, -COOR3또는 C2-C5알카노일로 치환되거나 치환되지 않고, 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR3, 시아노, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성하고, 이때피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 각각 A에 결합하지 않은 고리 질소 원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R3R3N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR4, C3-C8사이클로알킬, -SO2R4, -SO2NR3R3또는 -CONR3R3로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는R7이 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R8이 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR3R3, -COOR4, C2-C5알카노일 또는 -SO2NR3R3이며;m은 0, 1 또는 2이고;상기 R5와 R6를 정의하는데 사용된 het는, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로로 각각 치환되거나 치환되지 않은, C-결합된 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐을 의미한다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 수소, 또는 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 또는2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고, 이때 페닐 및 나프틸이 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않으며;A가 결합이거나 또는 C1-C3알킬렌이고;R2가 (i) 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 C3-C7사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR3, 시아노, -COOR3, C3-C7사이클로알킬, -S(0)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4또는 NR3SO2R4로 치환되거나 치환되지 않으나, 단,A가 결합인 경우, R2가 수소가 아니거나, 또는(ii) A가 C2-C3알킬렌인 경우, -NR3R3, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4또는 -CONR3R3이거나, 또는(iii) 1개 내지 4개의 고리 질소 원자(들)를 갖거나, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자와 1개의 고리 산소 원자 또는 1개의 고리 황 원자를 가지며, 옥소, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, 할로, 시아노, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6또는 -NR5COR6로 C-치환되거나 치환되지 않고, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5또는 -CONR5R5로 N-치환되거나 치환되지 않은, C-결합된 4원 내지 11원의 일환상 또는 이환상 헤테로환이거나, 또는(iv) A가 C2-C3알킬렌인 경우, 각각 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR3, 시아노, -COOR3, C3-C7사이클로알킬, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4로 C-치환되거나 치환되지 않고, C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR3, C3-C7사이클로알킬, -S(O)mR4, -SO2NR3R3또는 -CONR3R3로 N-치환되거나 치환되지 않은, N-결합된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고;R3가 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이고;R4가 C1-C6알킬 또는 페닐이고;R5가 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;R6가 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;m이 0, 1 또는 2이고;상기 R5와 R6를 정의하는데 사용된 het이, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로로 각각 치환되거나 치환되지 않은, C-결합된 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐을 의미하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,A가 결합인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,A가 C1-C3알킬렌인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,A가 C2-C3알킬렌인 화합물.
- 제 5 항에 있어서.A가 -CH2CH2-인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,R2가 C1-C6알킬 또는 페닐인 화합물.
- 제 7 항에 있어서,R2가 2-메틸프로프-1-일 또는 페닐인 화합물.
- 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,R2가 -NR7R8인 화합물.
- 제 9 항에 있어서,R7이 C1-C6알킬이고, R8이 C3-C8사이클로알킬인 화합물.
- 제 10 항에 있어서,R7이 프로프-2-일이고, R8이 사이클로펜틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,R1이 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
- 제 12 항에 있어서,R1이 2-페닐에틸, 2,2-디페닐에틸 또는 1-나프틸메틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,-A-R2가 2-[(2-프로필)(사이클로펜틸)아미노]에틸, 2-메틸프로프-1-일 또는 페닐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판설폰아미드;N-{[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-(펜에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]메틸}벤젠설폰아미드;N-{[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-퓨린-2-일}메틸)벤젠설폰아미드;및2-[사이클로펜틸(이소프로필)아미노]-N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-일}메틸)에탄설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 16 항에 따른 조성물.
- A2a 수용체 작용제와 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 16 항에 따른 조성물의 용도.
- 소염제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 16 항에 따른 조성물의 용도.
- 호흡기 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 16 항에 따른 조성물의 용도.
- 제 20 항에 있어서,성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 천식, 기종, 기관지확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
- 패혈성 쇼크(shock), 남성 발기부전증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제로 인한 위장관 손상 또는 정신병을 치료하거나 또는 상처를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 16 항에 따른 조성물의 용도.
- A2a 수용체 작용제와 관련된 질환의 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유류를 효과량의 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 16 항에 따른 조성물로 치료함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서 A2a 수용체 작용제와 관련된 질환을 치료하는 방법.
- 염증 질환의 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유류를 효과량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 16 항에 따른 조성물로 치료함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서 염증 질환을 치료하는 방법.
- 호흡기 질환의 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유류를 효과량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 16 항에 따른 조성물로 치료함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서 호흡기 질환을 치료하는 방법.
- 제 25 항에 있어서,성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 천식, 기종, 기관지확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 질환을 치료하는 방법.
- 패혈성 쇼크, 남성 발기부전증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제로 인한 위장관 손상 또는 정신병의 치료 또는 상처의 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유류를 효과량의 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 16 항에 따른 조성물로 치료함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서 상기 질환들을 치료하거나 상처를 치료하는 방법.
- (a) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호화시키거나, 또는(b) 하기 화학식 IIA의 화합물을 탈보호화시키거나, 또는(c) 하기 화학식 IIB의 화합물을 탈보호화시키거나, 또는(d) 하기 화학식 XVIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물로 설폰화시키고,선택적으로 상기 (a) 내지 (d) 방법중 어느 한 방법에서 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법:화학식 II
R2-A-SO2X 상기 식들에서,R1, R2및 A는 각각 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같고;P1, P2및 P3는 각각 별도의 보호기이거나, 또는 P1및 P2가 함께 하나의 보호기를형성하고 P3가 별도의 보호기로 존재하며, 이 보호기들은 함께 또는 순차적으로 제거되고;X는 이탈기, 바람직하게는 클로로이다. - 하기 화학식 XX의 화합물을 하기 화학식 XXII의 화합물과 반응시킨 후, 수득된 식중 A가 -CH2CH2-이고 R2가 -NR7R8인 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 선택적으로 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법:화학식 XXIIR7R8NH상기 식들에서,R1, R7및 R8은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 II의 화합물, 하기 화학식 IIA의 화합물, 하기 화학식 IIB의 화합물, 하기 화학식 IV의 화합물, 하기 화학식 V의 화합물, 하기 화학식 VI의 화합물, 하기 화학식 XIV의 화합물, 하기 화학식 XVI의 화합물, 또는 하기 화학식 XVIII의 화합물:화학식 II화학식 IIA화학식 IIB화학식 XVIII상기 식들에서,R1, R2및 A는 각각 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같고;P1, P2및 P3는 각각 별도의 보호기이거나, 또는 P1및 P2가 함께 하나의 보호기를 형성하고 P3가 별도의 보호기로 존재한다.
- 하기 화학식 XV의 화합물 또는 하기 화학식 XIX의 화합물:상기 식들에서,R1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고, 이때 페닐 및 나프틸은 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않으며;P1, P2및 P3는 각각 별도의 보호기이거나, 또는 P1및 P2가 함께 하나의 보호기를 형성하고 P3가 별도의 보호기로 존재한다.
- 화학식 XX의 화합물:화학식 XX상기 식에서,R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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