KR20020030126A - ５―ｈｔ１ｂ 길항제로서의 피페라진 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 피페라진 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 5-HT1B길항제로서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, W, Y, Ra, Rb, Rc, Rd및 Re는 상기 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
WO 95/06637은 5-HT1D수용체 길항제 활성을 가진 것으로 알려진 일련의 피페라진 유도체에 관해 기재하고 있다. 이들 화합물은 우울증과 같은 각종 CNS 장애 치료에 사용되는 것으로 주장된다. 인간 5-HT1D수용체는 초기에 각각 5-HT1Dα및 5-HT1Dβ로 명명되었다가 이후에 5-HT1D및 5-HT1B로 재명명된 2가지 별개의 유전자로 코딩되는 것으로 현재 알려져 있다 [P.R. Hartig et al, Trends in Pharmacological Science, 1996, 17, 103-105]. WO 98/50538 및 WO 98/47885에는 합쳐진 5-HT1A, 5-HT1B및 5-HT1D수용체 길항제 활성을 나타내는 것으로 알려진 일련의 피페라진 유도체가 기재되어 있다. WO 98/27058에는 5-HT6수용체 길항제로 청구된 일련의 카르복스아미드 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 신규 피페라진 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 CNS 및 다른 질병 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
구조적으로 신규한 화합물군이 본 발명에 이르러 밝혀졌으며, 이는 또한 5-HT1B수용체 활성을 나타낸다. 따라서, 첫번째 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
식 중, Ra는 하기 화학식 i의 기 또는 하기 화학식 ii의 기이고;
(여기서, P1은 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고;
R1은 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, 니트로, CF3, 시아노, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, CO2R6, CONR6R7, OCONR6R7, NR6R7, NR6CO2R7, NR6CONR7R8, CR6=NOR7(이때, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
P2는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고;
P3은 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고;
A는 결합 또는 산소, 카르보닐, CH2또는 NR4(이때, R4는 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
R2는 화학식 i에서 R1에 대해 상기 정의한 바와 같거나, R2는 C1-6알킬, 할로겐 또는 COC1-6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴이거나 옥소로 임의 치환된 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, COC1-6알킬, 히드록시, 니트로, CF3, 시아노, CO2R6, CONR6R7, NR6R7(이때, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음)이고;
b 및 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3임)
Y는 단일 결합, CH2, O 또는 NR5(여기서, R5는 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
W는 -(CR9R10)t- (여기서, t는 2, 3 또는 4이고, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 W는 CH=CH기이고;
Rb는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, CF3, COC1-6알킬, 시아노 또는 C1-6알콕시이고;
Rc는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rd및 Re는 독립적으로 C1-4알킬이다.
알킬기는 단독이거나 또는 다른 기의 부분으로서나 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없는 한, 본원에서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 군을 설명하는 것으로 사용된다.
본원에서 사용되는 경우 용어 나프틸은 다른 언급이 없는 한, 나프트-1-일과 나프트-2-일기 모두를 의미하는 것이다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 벤조융합된 방향족 고리를 의미한다. 이러한 방향족 고리의 적합한 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리딜이 포함된다. 이러한 벤조 융합된 방향족 고리의 적합한 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴 등이 포함된다.
용어 "5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리"는 본원에서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 고리를 의미하는 것으로 사용된다. 이러한 비방향족 고리의 적합한 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐이 포함된다.
상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 및 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자, 또는 적합한 질소 원자가 존재하는 경우 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
R
a
화학식 i의 정의에서
P1이 헤테로아릴인 경우, 예로서 피리디닐이 바람직하다. P1은 페닐 또는 나프틸이 바람직하고, 페닐이 가장 바람직하다.
a가 0이 아닌 경우, R1기로는 할로겐 (특히, 플루오로 또는 클로로), C1-6알킬기 (특히, 메틸), CF3및 시아노가 바람직하다. a가 2 또는 3인 경우에는 R1기는 동일하거나 상이할 수 있다.
a는 1 또는 2가 바람직하고, 2가 가장 바람직하다.
R
a
화학식 ii의 정의에서
A는 결합이 바람직하다.
P3이 헤테로아릴인 경우, 예로서 퀴놀리닐 및 피라졸릴이 바람직하다. P3은 페닐 또는 나프틸이 바람직하다. 이러한 나프틸기의 치환 위치로는 1,4 또는 1,5, 즉, A가 각각 4 또는 5 위치에 결합된 나프트-1-일기가 바람직하다.
P2는 페닐, 헤테로아릴기, 예컨대, 피리딜, 피라지닐, 옥사디아졸릴 또는 옥사졸릴이 바람직하거나, P2는 피페리디닐과 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클이 바람직하다.
b가 0이 아닌 경우, R2기로는 할로겐 (특히, 클로로), C1-6알킬기 (특히, 메틸), 헤테로아릴 (특히, C1-6알킬로 임의 치환된 옥사디아졸릴) 또는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리 (특히, 2-옥소 피롤리디닐)가 바람직하다. b가 2 또는 3인 경우, R2기는 동일하거나 상이할 수 있다. b는 0, 1 또는 2가 바람직하다.
c가 0이 아닌 경우, R3기는 할로겐 (특히, 클로로) 및 C1-6알킬기 (특히, 메틸)가 바람직하다. c가 2 또는 3인 경우, R3기는 동일하거나 상이할 수 있다. c는 0 또는 1이 바람직하다.
화학식 ii의 기는 A가 단일 결합이고, P2가 피리딜 (특히, 2-피리딜)이며,P3이 나프틸 (특히, 나프트-1-일)인 기가 바람직하다. 화학식 ii의 기는 A가 단일 결합이고, P2가 피리딜이며, P3이 페닐인 기가 더욱 바람직하다. 이러한 기는 상기한 바와 같은 바람직한 R2및 R3기에 의해 임의 치환될 수 있다.
Y는 단일 결합, CH2또는 NH기가 바람직하다.
W가 -CH=CH-기인 경우에 인돌 고리가 형성된다는 것은 명백할 것이다. W기의 정의 내에서, R9및 R10기는 각각 수소인 것이 바람직하고, t는 2 또는 3이 바람직하며, 2가 가장 바람직하다.
Rb는 수소, C1-6알콕시기 (특히, 메톡시) 또는 C1-6알킬기 (특히, 메틸)이 바람직하다.
Rc는 수소 또는 메틸이 바람직하다.
Rd와 Re모두가 메틸인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 (하기 기재된) 실시예 E1 내지 E73의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 바람직하다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염과 같다:
시스-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌,
시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린,
시스-1-[(2,3-디클로로페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌린,
시스-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1-[4-(2-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)벤조일]인돌린,
시스-1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌,
시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-플루오로-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌,
시스-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노카르보닐]-5-메틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린.
화학식 I의 화합물은 그의 산부가염을 형성할 수 있다. 의약으로 사용하기 위해 화학식 I의 화합물의 염이 제약상 허용되어야 한다는 것은 명백할 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게는 명백할 것이며, 이에는 무기산, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 및 유기산, 예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된 산부가염과 같은 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재되어 있는 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로 제조될 수 있으며, 결정질인 경우에는 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범주내에 화학량론적 수화물 뿐 아니라 다양한 양의 물을 함유한 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태 (예를 들면, 부분입체 이성질체 및 에난티오머)로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 입체이성질체 형태 및 라세미를 비롯한 이들의 혼합물까지 이를 수 있다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상의 방법으로 다른 것으로부터 하나를 분리할 수 있거나, 임의의 이성질체는 입체 특이적이거나 비대칭 합성법으로 얻을 수 있다. 본 발명은 임의의 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물까지도 이를 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 다른 측면에서 본 발명은
(a) Y가 NH인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키거나;
(b) Y가 NR5인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 우레아 형성제와 함께 하기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;
(c) Y가 단일 결합, CH2또는 O인 경우, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키고;
경우에 따라서는 (a), (b) 또는 (c) 단계 후에
·임의의 보호기를 제거하고,
·화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하고,
·제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
식 중, Ra, W, Rb, Rc, Rd, Re및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L은 적합한 이탈기이다.
단계 (a)에서 반응은 편리하게 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 수행한다.
단계 (b)에서 우레아 형성제는 카르보닐 디이미다졸, 트리포스겐 또는 포스겐일 수 있고, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중의 주변 온도 또는 승온에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재 하에서 수행된다.
단계 (c)에서 이탈기 L은 할로겐, 예컨대 클로로기일 수 있고, 반응은 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중의 주변 온도 또는 승온에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재 하에서 수행할 수 있다. 별법으로, L은 히드록시벤조트리아졸 및 카르보디이미드로부터 제조된 O-벤조트리아졸기일 수 있고, 반응은 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매 중의 주변 온도 또는 승온에서 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 표준 방법을 사용하여 화학식 I의 다른 화합물로 전환할 수 있다. 하기 실시예는 제한하기 보다는 이런 점을 설명하는 방식으로 제공된다. Rc가 수소인 화학식 I의 화합물에 있어서, 통상의 알킬화반응으로 불활성 용매 중에서 1 몰 당량의 C1-6알킬 할로겐화물 및 1 몰 당량의 적합한 염기를 사용하여 C1-6알킬기를 도입하는 것이 가능하다. W가 -CH2CH2-기인 화학식 I의 화합물에 있어서, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논과 같은 산화제를 사용하여 W가 -CH=CH-인 기로 전환하는 것이 가능하다.
화학식 II, III, IV 및 V의 중간체 화합물은 구입할 수 있거나, 당업자에게 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수있다. 예를 들면, 화학식 V의 중간체가 페닐아세트산에서 유도된 경우, 후자는 벤질 알코올을 환원시킨 후, 벤질 브로마이드로 전환하고, 무기 시안화물로 치환시켜 벤조니트릴을 얻은 후에, 산 또는 염기 가수분해를 거치는 표준 동족화 방법으로 상응하는 벤조산으로부터 제조할 수 있다.
일부 상기 단계 동안 특정한 반응성 치환기를 보호할 필요가 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 표준 보호 및 탈보호 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 일차 아민은 프탈이미드, 벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 트리틸 유도체로 보호될 수 있다. 카르복실산기는 에스테르로 보호될 수 있다. 알데히드 또는 케톤기는 아세탈, 케탈, 티오아세탈 또는 티오케탈로 보호될 수 있다. 이러한 기의 보호는 당업계에 공지된 통상의 방법을 사용하여 달성된다.
제약상 허용되는 염은 적합한 산 또는 산 유도체와 반응시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다.
다수의 약리 효과에서 세로토닌 (5-히드록시트립트아민; 5-HT) 수용체의 작용은 글렌논(R.A. Glennon) ["Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990, 14, 35] 및 윌킨슨(L.O. Wilkinson)과 도리쉬(C.T. Dourish) ["Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects" S. Peroutka Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991 p.147]에 의해 검토되었다.
세로토닌 수용체는 우울증, 계절성 정동장애 및 경우울증을 비롯한 기분장애; 범불안, 공황장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박장애 및 외상후 스트레스 장애를 비롯한 불안장애; 치매, 기억상실증 및 연령관련 기억력 장애를 비롯한 기억장애; 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증을 비롯한 식이 장애; 일주기 리듬 장애를 비롯한 수면장애; 파킨슨병, 파킨슨병에서의 치매, 신경이완성 유도된 파킨슨증 및 지연성 운동장애를 비롯한 운동성 장애; 통증장애 뿐 아니라 정신분열증 및 정신병을 비롯한 다른 정신과 장애와 같은 약리 효과에 관련된다. 세로토닌 수용체 리간드는 구토 및 오심 치료에 사용되는 것으로 나타났으며, 또한 유즙분비과량, 혈관경축 (특히, 대뇌 맥관계), 소뇌성 운동실조 및 고혈압, 뿐 아니라 운동 및 분비 변화와 관련된 위장관 장애과 같은 내분비 장애 치료에도 사용될 수 있다. 이는 또한 월경전긴장, 성기능장애 및 저체온증 치료에도 사용될 수 있다.
5-HT1수용체에 고친화성을 갖는 리간드는 상기 질병들의 치료에 효과가 있는 것으로 잘 알려져 있다. 선택적 5-HT1B수용체 길항제가 신속한 항우울제로서 작용해야 한다는 것이 제안되었다 [P. Blier Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220].
또한, 본 발명은 상기한 장애들의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 우울증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 안정량 및 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 5-HT1B수용체 길항제가 유용한 장애, 특히, 상기한 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 5-HT1B수용체 길항제가 유용한 장애, 특히, 상기한 장애들, 더 구체적으로는 우울증의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 5-HT1B수용체에 대한 친화성은 다음과 같은 방사선리간드 결합 분석법으로 측정할 수 있다. 5-HT1B수용체를 발현하는 CHO 세포 (4 ×107세포/㎖)를 트리스 완충액 Mg2+중에 균질화시키고, 분취액 1.0 ㎖ 중에 저장하였다. 세포 현탁액 0.4 ㎖를 트리스 Mg HCl 완충액 (pH 7.7) 및 시험 약물 중에서 [3H]-5-HT (4 nM)와 함께 37 ℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 각각의 시험 약물을 10개의 농도 (최종 농도 0.01 mM 내지 0.3 nM)에서 시험하였으며, 비특이성 결합은 0.01 mM 5-HT를 사용하여 정의하였다. 총 분석 부피는 0.5 ㎖이었다. 톰텍 하베스터(Tomtec Harvester) (필터는 0.3 % 폴리에틸렌이민에서 미리 세척함)를 사용하여 신속 여과로 인큐베이션을 중지하고, 탑카운트(Topcount) 신틸레이션 계수기로 방사선활성을 측정하였다. 반복되는 최소 제곱 곡선 피팅 프로그램으로 형성된 IC50으로부터 pKi 값을 계산하였다.
이러한 방사선 리간드 결합 분석에 따라 시험된 모든 실시예에서는 5-HT1B수용체에서의 pKi가 7.3을 초과하며, 많은 경우에서 8.0 내지 9.2의 더 높은 범위를나타낸다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물의 5-HT1B수용체에 대한 선택성은 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 결합 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 시험된 모든 실시예에서는 5-HT1D수용체보다 10배 이상의 선택성을 갖고, CNS 내의 다른 결합 부위, 특히 다른 5-HT 수용체의 아형 및 도파민성 수용체보다 50배 이상의 선택성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 많은 실시예에서 5-HT1D수용체보다 30배 이상의 선택성을 가지며, 다른 결합 부위보다는 80배 이상의 선택성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물의 내활성은 다음과 같은 방법으로 결정될 수 있다. 인간 5-HT1B수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포막을 HEPES/EDTA 완충액 중에서 균질화하고, 분취액 1 ㎖에 저장하고, [35S]GTPγS 결합 연구를 문헌[Lazareno et al., Life Sci., 1993, 52, 449]에 기재된 대로 약간의 변형을 가하여 수행하였다. 106개 세포를 이용하여 얻은 막을 화합물의 존재 또는 부재하에, MgCl2(3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 μM) 및 아스코르베이트 (0.2 mM) 존재 하에서 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.4) 중의 30 ℃에서 30분 동안 미리 인큐베이션시켰다. [35S]GTPγS 50 ㎕를 첨가하여 (분석 농도 100 pm) 반응을 개시한 뒤에 30 ℃에서 30분 더 인큐베이션시켰다. 이를 막에 첨가하기 전에 방사선 비표지된 GTPγS (20 μM)를 사용하여 비특이성 결합을 측정하였다. 와트만(Whatman) GF/B 등급의 필터를 통한 신속여과로 반응을 종결시킨 후에 빙냉 HEPES (20 mM)/MgCl2(3 mM) 완충액으로 5 ×1 ㎖씩 세척하였다. 방사선활성은 액체 신틸레이션 분광법으로 측정하였다. 이후에서 이러한 과정을 [35S]GTPγS 기능 분석으로 칭하였다.
본 발명에서는 [35S]GTPγS 기능 분석법을 사용하여 화학식 I의 특정 화합물의 내활성 수준이 변화한다는 것을 발견하였으며, 이는 1.0 값이 아고니스트 5-HT에 의해 유도된 최대 반응을 의미하고, 0.0 값이 길항작용을 의미하며, 음의 값이 역작용을 의미하는 수치로 정의되었다. G 단백질 결합 수용체에서 작용하는 약물의 내활성을 설명하기 어렵다는 것이 당업계에 인식되어 있다 [Hoyer and Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, July 1993, [Vol.14] page 270-275]. 그러나, 본 발명에서는 이러한 리간드들이 상기 기능 분석으로 분류되고, 본 발명의 화합물이 생체내 항우울제로서 유용할 것이라는 것을 알게 되었다. 본 발명의 바람직한 화합물이 생체내 5-HT1B길항제 활성을 나타낼 것이며, 이러한 화합물은 신속하게 작용을 개시할 것이라고 여겨진다. 신속한 작용 개시는 특히 항우울제 화합물에 대해 이로운데, 본원에서 '신속한 작용 개시'는 SSRI, 트리시클릭 항우울제 및 부스피론에서는 통상적인 21일 이상의 기간과는 반대로 화합물의 초기 투여로부터 7일 이내에 치료 반응이 보여지는 것을 의미한다.
생체내 [35S]GTPγS 기능 분석에서 내활성이 0.5 이하인 화학식 I의 화합물이 바람직하며, 이러한 화합물은 생체내에서 더욱 충분한 길항제일 수 있다. 이러한기능 분석에서 내활성이 0.0 내지 0.3 범위이거나 역아고니스트인 본 발명의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에서는 본 발명의 화합물이 특히 이로운 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 [35S]GTPγS 기능 분석에서 내활성이 낮음과 동시에 5-HT1B수용체에 대한 친화성 및 선택성이 높다는 것을 설명한다.
본 발명에 따른 화합물이 1종 이상의 다른 치료제, 예컨대 상이한 항우울제와 함께 이롭게 사용될 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다.
화학식 I의 화합물을 치료에 사용하기 위해서, 이들은 통상적으로 표준 제약 기준에 따라 제약 조성물로 제제화될 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
주변 온도 및 대기압에서 적합하게 혼합시켜 제조할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 보통 경구, 비경구 또는 직장내 투여되며, 이는 정제, 캡슐, 경구용 액상 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재생 가능한 분말, 주사가능하거나 주입가능한 용액 또는 현탁액 또는 좌약 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여형일 수 있고, 결합제, 충전제, 정제화 윤활제, 붕해제 및 허용되는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 기준에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액상 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화제, 시럽 또는 엘릭서 형태일 수 있거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재생될 수 있는 건조 생성물 형태일 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 보존제, 및 필요한 경우, 통상의 향미료 또는 착색제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 멸균 비히클을 사용하여 액성 단위 투여형을 제조한다. 화합물은, 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액 제조에서, 화합물은 주사용으로 용해될 수 있고, 필터는 적합한 바이알 또는 앰플에 채우고 봉하기 전에 멸균시킨다. 이롭게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클에 용해시킨다. 안정성을 증가시키기 위해서, 조성물은 바이알에 채운 후에 냉동될 수 있고, 물은 진공 하에서 제거될 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물이 용해되는 것 대신에 비히클에 현탁시키고, 여과에 의해 멸균될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 이롭게는, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함되어 화합물의 일정한 분포가 향상된다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질의 0.1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%를 포함할 수 있다.
상기한 장애 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 장애의 심각성, 환자의 체중 및 다른 유사한 인자들에 따라 통상적으로 변할 것이다. 그러나, 적합한 단위투여량은 일반적으로 0.05 내지 1000 ㎎일 수 있고, 더욱 적합하게는 1.0 내지 200 ㎎일 수 있으며, 이러한 단위 투여량은 하루에 한번 이상, 예를 들면 하루에 2회 내지 3회 투여될 수 있다. 이러한 치료는 수주 또는 수개월로 연장될 수 있다.
특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 한정되지 않는, 본 명세서에서 인용된 모든 공개문헌들은 각각의 공개문헌이 구체적이고 개별적으로 언급되어 전체를 나타내더라도 본원에서 참고로 포함되는 것처럼 본원에서 참고로 포함된다.
하기의 제법 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다.
제법 1
1-아세틸-6-브로모-5-메톡시인돌린 (D1)
DMF (500 ㎖) 중 1-아세틸-6-브로모인돌린-5-올 (Tetrahedron 1973, 29(8), 1115; 40 g, 0.15 mole) 교반 용액을 K2CO3(61 g, 0.45 mmol) 및 요오도메탄 (11.7 ㎖, 0.19 mole)으로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 방치한 다음, 진공 하에서 200 ㎖로 농축하였다. 잔류물을 물 (200 ㎖)로 처리하고, 침전물을 여과하고, 건조하고, EtOAc로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고형분 (35.7 g, 85 %)으로 얻었다.
제법 2
시스-1-아세틸-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D2)
탈기체화된 무수 1,4-디옥산 (120 ㎖) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (500 ㎎),2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (2.0 g) 및 탄산세슘 (10.3 g) 혼합물을 아르곤 하의 28 ℃에서 0.5 시간 동안 초음파처리하여 핑크색의 균일한 혼합물을 얻었다. 이를 D1 (6.0 g, 22 mmol)으로 처리한 다음, 시스-1,2,6-트리메틸피페라진 (J. Med. Chem. 1968, 11, 592; 4.8 g, 38 mmol)으로 처리하고, 70 시간 동안 환류상태로 빠르게 교반하면서 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과한 다음 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 그다음 유기 용액을 1 M HCl로 추출하고, K2CO3를 첨가하여 수성 추출물을 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 오렌지색 고형분을 얻고, 이를 0-10 % MeOH/DCM으로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 목적 생성물을 연황색 고형분 (1.6 g, 23 %)으로 얻었다.
제법 3
시스-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D3)
2 M HCl (50 ㎖) 중 D2 (1.6 g, 5 mmol) 교반 용액을 환류 상태로 2 시간 동안 가열한 다음, 용액을 냉각하고, K2CO3로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 연오렌지색 고형분 (1.4 g, 100 %)으로 얻었다.
제법 4
시스-1-아세틸-6-(4-벤질-3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌린 (D4)
제법 2와 유사한 방법을 사용하여 시스-1-벤질-2,6-디메틸피페라진 (Org.Prep. Proc. 1976, 8, 19) 및 D1으로부터 표제 화합물을 43 %의 수율로 제조하였다.
제법 5
시스-6-(4-벤질-3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌 (D5)
제법 3과 유사한 방법을 사용하여 D4로부터 표제 화합물을 베이지색 고형분 (100 %)으로 제조하였다.
제법 6
시스-6-(4-벤질-3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토일]인돌린 (D6)
실시예 1과 유사한 방법으로 D5 및 D13으로부터 표제 화합물을 백색 고형분 (85 %)으로 제조하였다.
제법 7
메틸 4-(트리메틸스탄닐)-1-나프토에이트 (D7)
탈기체화된 톨루엔 (300 ㎖) 중 메틸 4-브로모-1-나프토에이트 (Collect. Czech. Chem. Commun. 1997, 62(11), 1737; 7.3 g, 28 mmol) 교반 용액을 헥사메틸이주석 (10 g, 31 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (720 ㎎)으로 처리하고, 아르곤 하에서 환류 상태로 3 시간 동안 가열하였다. 냉각하면서, 혼합물을 셀라이트 (규조토)를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 0-3 % 에테르/60-80 가솔린으로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 무색 오일 (9.06 g, 94 %)로서 얻었다.
제법 8
메틸 4-(피리딘-4-일)-1-나프토에이트 (D8)
탈기체화된 무수 DMF (150 ㎖) 중 D7 (9.06 g, 26 mmol) 교반 용액을 요오드화구리(I) (495 ㎎, 2.6 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.52 g, 2.2 mmol) 및 4-브로모피리딘 (40 % KOH 용액 중에 HCl 염 (6.07 g, 31 mmol)을 현탁시키고, 톨루엔으로 추출하고, 무수 톨루엔 용액을 반응물에 첨가하여 제조함)으로 처리하였다. 이 혼합물을 아르곤 하에서 환류 상태로 5 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후에 진공 하에서 DMF를 제거하였다. 잔류물이 EtOAc와 10 % NaHCO3용액으로 분리되었고, 유기상을 건조하고 (Na2SO4), EtOAc로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 백색 고형분 (4.1 g, 60 %)으로 얻었다.
제법 9
메틸 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-나프토에이트 (D9)
아세톤 (20 ㎖) 중 D8 (2.0 g, 7.6 mmol) 교반 용액을 요오드화메틸 (1.0 ㎖, 15 mmol)로 처리하고, 0.5 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2일 동안 방치하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하여 피리디늄염을 황색 결정 (2.87 g)으로 얻었다. 이를 EtOH (30 ㎖) 및 DMF (90 ㎖) 중에 용해시키고, 50 psi (344.8 KPa) 및 실온에서 PtO2를 통해 24 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트 (규조토)를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이는 DCM과 10 % NaHCO3용액으로 분리되었고, 유기 용액을 분리하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일 (1.82 g, 91 %)로서 얻었다.
제법 10
메틸 4-(피페리딘-4-일)-1-나프토에이트 (D10)
DCM (30 ㎖) 중 D9 (0.39 g, 1.4 mmol) 용액을 iPr2EtN (0.26 g, 2 mmol)으로 처리한 후에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.29 g, 2 mmol)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH (30 ㎖)로 처리하고, 환류 상태로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 고형분을 여과하고, EtO2로 세척하고, 건조시켰다. 이를 10 % Na2CO3용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.33 g, 88 %)로서 얻었다.
제법 11
4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-1-나프트산 (D11)
DCM (30 ㎖) 중 D10 (0.33 g, 1.2 mmol) 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.28 g, 1.25 mmol)로 처리하고, 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하여 백색 고형분 (0.44 g)을 얻었다. 이를 THF (15 ㎖) 및 MeOH (15 ㎖) 중에 용해시키고, 물 (10 ㎖) 중 LiOH (85 ㎎)로 처리하고, 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 약 10 ㎖로 농축하였다. 잔류물을 과량의 10 % 시트르산 수용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고형분 (0.41 g, 97 %)으로 얻었다.
제법 12
시스-1-[4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-1-나프토일]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D12)
실시예 8 (52 %)과 유사한 방법을 사용하여 D11 및 D3으로부터 표제 화합물을 핑크색 고형분으로 얻었다.
제법 13
4-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프트산 (D13)
제법 8과 유사한 방법을 사용하여 D7 및 2-브로모-6-메틸피리딘으로부터 표제 화합물 (45 %)을 제조한 다음, 1 M NaOH 용액 (69 %)을 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해시켜 백색 고형분을 얻었다.
제법 14
메틸 4-(메틸스탄닐)-1-나프틸아세테이트 (D14)
제법 7과 유사한 방법을 사용하여 메틸 4-브로모-1-나프틸아세테이트 [Zh. Org. Khim. 1966, 2, 1852]로부터 표제 화합물을 무색 오일 (69 %)로서 얻었다.
제법 15
4-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프틸아세트산 (D15)
제법 8 (32 %)과 유사한 방법을 사용하여 D14 및 2-브로모-6-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 제조한 다음, 1 M NaOH 용액 (80 %)을 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해시켜 백색 고형분을 얻었다.
제법 16
4-포르밀-1-나프틸보론산 (D16)
메탄올 (75 ㎖) 중 K10 몬모릴로나이트 점토 (75 g) 및 트리메틸오르토포르메이트 (75 ㎖)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고형분을 DCM (300 ㎖) 중 4-브로모-1-나프틸카르복스알데히드 (JP 01113354[1989], 25.70 g, 0.11 mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 18 시간 후에 혼합물을 여과하고, 20 % K2CO3용액 (100 ㎖)으로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 디메틸 아세탈을 황색 오일 (29.05 g, 95 %)로서 얻고, 이를 -70 ℃에서 무수 THF (300 ㎖) 중에 용해시키고, THF 중 1.6 M n-부틸리튬 용액 (78 ㎖, 0.12 mmol)으로 처리하였다. 1 시간 후에, 트리이소프로필 보레이트 (24.4 g, 0.13 mmol)를 0.25 시간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2 M HCl (500 ㎖)에 부었다. 혼합물을 진공에서 50 % 부피로 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 그다음 유기 용액을 10 % NaOH 용액 (4 ×50 ㎖)으로 추출하고, 모아진 수용액을 6 M HCl로 산성화하고, DCM (3 ×100 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 진공에서 농축 건조하여 표제 화합물을 황녹색 분말 (13.15 g, 64 %)로서 얻었다.
제법 17
4-카르복시-1-나프틸보론산 (D17)
물 (5 ㎖) 중 KMnO4(0.19 g, 0.120 mmol) 용액을 0 ℃에서 물 (5 ㎖) 중 D16 (0.25 g, 1.25 mmol) 및 NaOH (0.15 g, 3.75 mmol) 교반 용액에 적가하였다. 0.25 시간 후에, 나트륨 메타비술파이트 (과량)를 첨가하고, 이 혼합물을 6 M HCl로 산성화하고, EtOAc (3 ×15 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 농축 건조하여 표제 화합물을 크림색 분말 (0.21 g, 78 %)로서 얻었다.
제법 18
4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-1-나프트산 (D18)
50 % DME/물 (20 ㎖) 중 D17 (0.32 g, 1.5 mmol), 3-브로모-2,6-디메틸피리딘 염산염 (Synthesis 1974, 4, 293; 0.37 g, 1.6 mmol), Na2CO3(0.48 g, 5.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.08 g, 0.07 mmol) 교반 혼합물을 아르곤 하에서 환류 상태로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 50 %부피로 농축하고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2 ×10 ㎖)로 세척하고, 2 M HCl에 의해 pH 4로 산성화하고, DCM (3 ×25 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et2O 중에서 분쇄하여 표제 화합물을 담황색 분말 (0.29 g, 69 %)로서 얻었다.
제법 19
4-(3,6-디메틸피라진-2-일)-1-나프트산 (D19)
제법 18과 유사한 방법을 사용하여 D17 및 2-클로로-3,6-디메틸피라진으로부터 표제 화합물을 크림색 분말 (50 %)로서 제조하였다.
제법 20
4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-나프트산 (D20)
제법 18과 유사한 방법을 사용하여 3-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘 [Khim. Geterotsikl. soedin. 1982, 12, 1662] 및 D17로부터 표제 화합물을 담황색 분말 (78 %)로서 제조하였다.
제법 21
시스-7-(4-벤질-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-메톡시퀴놀린 (D21)
제법 2 (75 %)와 유사한 방법을 사용하여 시스-1-벤질-2,6-디메틸피페라진 [Org. Prep. Proc. 1976, 8, 19] 및 7-브로모-6-메톡시퀴놀린 [J. Org. Chem. 1990, 55, 2019]으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제법 22
시스-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (D22)
EtOH (200 ㎖) 및 THF (200 ㎖) 중 D21 용액 (6.8 g, 19 mmol)을 주변 온도 및 압력에서 48 시간 동안 10 % Pd-C (1 g)를 통해 수소화한 다음, 규조토를 통해 여과하고, 여액을 주변 온도 및 50 psi (344.8 Kpa)에서 20 시간 동안 Pt (PtO21.5 g)를 통해 수소화하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 (3.3 g, 63 %)로서 얻었다.
제법 23
시스-1-아세틸-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (D23)
DCM (100 ㎖) 중 D22 (2.4 g, 8.7 mmol) 교반 용액을 0 ℃에서 아세트산 무수물 (0.92 g, 9 mmol)로 처리하고, 0 ℃에서 6 시간 동안 방치한 다음, 과량의 10% Na2CO3용액으로 처리하고, 0.5 시간 동안 교반한 다음, DCM으로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 검 (2.7 g, 98 %)으로 얻었다.
제법 24
시스-1-아세틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-7-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)퀴놀린 (D24)
MeOH (60 ㎖) 중 D23 (2.7 g, 8.5 mmol) 교반 용액을 아르곤 하의 실온에서 포름알데히드 수용액 (37 % w/v 3.2 ㎖, 40 mmol)으로 처리한 다음, NaBH3CN (1.1 g, 17 mmol)을 적가하였다. 포름산을 첨가하여 혼합물의 pH를 6으로 조정하고, 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 10 % Na2CO3용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 0-20 % MeOH/EtOAc로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 황색 고형분 (1.4 g, 50 %)으로 얻었다.
제법 25
시스-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-7-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)퀴놀린 (D25)
제법 3과 유사한 방법을 사용하여 D24로부터 표제 화합물을 황색 고형분 (86 %)으로 제조하였다.
제법 26
시스-1-아세틸-6-(4-벤질-3,5-디메틸피페라진-1-일)인돌린 (D26)
제법 2와 유사한 방법을 사용하여 시스-1-벤질-2,6-디메틸피페라진 [Org. Prep. Proc. 1976, 8, 19] 및 1-아세틸-6-브로모인돌린 (Heterocycles 1987, 26, 2817)으로부터 표제 화합물을 회백색 고형분 (53 %)으로 제조하였다.
제법 27
시스-1-아세틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D27)
실시예 45와 유사한 방법을 사용하여 10 % Pd-C를 통해 수소화한 다음, 제법 24와 유사한 방법을 사용하여 N-메틸화 반응으로 D26으로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고형분 (59 %)을 얻었다.
제법 28
시스-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D28)
제법 3과 유사한 방법을 사용하여 D27로부터 표제 화합물을 제조하여 회백색 고형분 (96 %)을 얻었다.
제법 29
시스-1-아세틸-5-클로로-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D29)
DCM (20 ㎖) 중 D27 (1.0 g, 3.5 mmol) 용액을 아르곤 하에서 N-클로로숙신이미드 (929 ㎎, 7.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 건조하고, 진공 하에서 증발시켜 담황색 고형분을 얻었다. 5 % MeOH/DCM으로 용출하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 백색 고형분 (670 ㎎, 60 %)으로 얻었다.
제법 30
시스-5-클로로-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D30)
제법 3과 유사한 방법을 사용하여 D29로부터 표제 화합물을 회백색 고형분 (72 %)으로 제조하였다.
제법 31
시스-1-아세틸-5-브로모-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D31)
DCM (15 ㎖) 중 D27 (884 ㎎, 3.1 mmol) 용액을 아르곤 하의 0 ℃에서 N-브로모숙신이미드 (819 ㎎, 4.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 NBS를 첨가하고 (150 ㎎, 0.84 mmol), 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 10 % Na2CO3용액으로 세척하고, 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 5 % MeOH/DCM으로 용출하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고형분 (440 ㎎, 39 %)으로 얻었다.
제법 32
시스-5-브로모-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D32)
DCM (40 ㎖) 중 D28 용액 (250 ㎎, 1.0 mmol)을 아르곤 하에서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.15 ㎖, 1.1 mmol)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공에서 증발시켜 황색 오일 (100 %)을 얻고, 이를 DCM (10 ㎖) 중에 재용해시키고, 즉시 N-브로모숙신이미드 (356 ㎎, 2.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온의 아르곤 하에서 16 시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, 건조하고, 진공에서증발시켜 황색 고형분 (100 %)을 얻고, 이를 MeOH (30 ㎖) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 Na2CO3(500 ㎎, 4.7 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 물과 DCM으로 분리되었다. 유기상을 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고형분 (264 ㎎, 80 %)으로 얻었다.
제법 33
시스-1-아세틸-5-에틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D33)
무수 DMF (5 ㎖) 중 D31 (200 ㎎, 0.55 mmol)의 교반 현탁액을 트리부틸(비닐)주석 (0.24 ㎖, 0.83 mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 40분 동안 아르곤으로 버블링시켜 탈기체화 시켰다. Et3N (0.15 mmol, 1.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (64 ㎎, 0.06 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 하에서 환류 상태로 18 시간 동안 가열하였다. 냉각하면서, 이 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 0.5 M HCl (2 ×)로 추출하였다. 수상을 염기성화시키고 (K2CO3), DCM으로 추출하고, 건조하고, 증발시켜 담황색 고형분을 얻고, 이를 EtOH (10 ㎖) 중에 용해시키고, 실온 및 대기압에서 2일 동안 10 % Pd/C (20 ㎎)를 통해 수소화하였다. 셀라이트 (규조토)를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고형분 (100 ㎎, 62 %)으로 얻었다.
제법 34
시스-5-에틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D34)
제법 3과 유사한 방법을 사용하여 D33으로부터 표제 화합물을 제조하여 담황색 고형분 (84 %)을 얻었다.
제법 35
시스-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌린 (D35)
실시예 45 (98 %)와 유사한 방법을 사용하여 10 % Pd/C를 통해 수소화시킨 후에, 제법 3 (80 %)과 유사한 방법을 사용하여 2 M HCl 중에서 가수분해시켜 D4로부터 표제 화합물을 제조하여 생성물을 연갈색 고형분으로 얻었다.
제법 36
시스-1-아세틸-5-메틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D36)
제법 33 (20 %)과 유사한 방법을 사용하여 D31 및 테트라메틸주석으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제법 37
시스-5-메틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D37)
제법 3 (86 %)과 유사한 방법을 사용하여 D36으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제법 38
시스-5-플루오로-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D38)
제법 2 (82 %)와 유사한 방법을 사용하여 시스-3,5-디메틸피페라진과 반응시킨 다음, 제법 24 (69 %)와 유사한 방법을 사용하여 N-메틸화반응을 수행한 후에, 제법 3 (96 %)과 같이 가수분해시켜 1-아세틸-6-브로모-5-플루오로인돌 (문헌[J. Het. Chem. 1983, 20, 349]의 방법과 유사하게 5-플루오로인돌을 브롬화시킨 후에N-아실화반응으로 제조함)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 연황색 고형분으로 단리하였다.
제법 39
N-(4-아세틸-2-브로모페닐)-N-(2-메틸알릴)아세트아미드 (D39)
무수 DMF (250 ㎖) 중 N-(4-아세틸-2-브로모페닐)아세트아미드 (25 g, 0.1 mmol)를 25 ℃의 아르곤 하에서 1 시간 동안 교반하면서 수소화나트륨 (60 %, 4.5 g, 0.11 mmol)으로 처리하였다. 3-브로모-2-메틸프로펜 (11.1 ㎖, 0.11 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 물과 Et2O로 분리되었다. 유기상을 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (32.8 g, 100 %)을 얻었다.
제법 40
1-(5-아세틸-3,3-디메틸인돌린-1-일)에타논 (D40)
톨루엔 (3 ℓ) 중 D39 (32.8 g, 0.1 mmol)를 아르곤 하의 80 ℃에서 교반하고, 톨루엔 (250 ㎖) 중 트리-n-부틸주석 수소화물 (40 ㎖) 및 AIBN (0.9 g) 용액을 25분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 상태로 가열하고, 진공에서 농축하였다. 모두 EtOAc와 K2CO3수용액으로 분리되었고, 유기상에서 잔류물을 얻고, 이를 에테르와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 고형분 (10.7 g, 46 %)으로 얻었다.
제법 41
5-아세톡시-1-아세틸-3,3-디메틸인돌린 (D41)
빙AcOH (60 ㎖) 중 D40 (10.7 g, 0.05 mmol)을 아르곤 하의 25 ℃에서 교반하고, AcOH (10 ㎖) 중 과아세트산 (30 %, 22 ㎖, 0.09 mol) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 20시간 동안 유지하고, 물 (250 ㎖)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 세척하고 (물, 메타비술파이트 수용액, K2CO3수용액), 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 표제 화합물 (10.2 g, 91 %)을 얻었다.
제법 42
1-(3,3-디메틸-5-히드록시인돌린-1-일)에타논 (D42)
MeOH (100 ㎖) 및 2 M NaOH (52 ㎖) 중 D41 (10.2 g, 0.04 mmol)을 아르곤 하의 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 진한 H2SO4로 산성화하여 고형분을 얻고, 이를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 D42 (7.8 g, 92 %)를 얻었다.
제법 43
1-(3,3-디메틸-5-메톡시인돌린-1-일)에타논 (D43)
DMF (100 ㎖) 중 D42 (7.8 g, 0.04 mmol)를 요오드화메틸 (4.73 ㎖, 0.08 mmol), K2CO3(11.1 g, 0.08 mmol)로 처리하고, 아르곤 하의 25 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 ㎖)로 희석하고, Et2O로 완전하게 추출하고, 농축하여 표제 화합물 (6.4 g, 77 %)을 얻었다.
제법 44
1-(6-브로모-3,3-디메틸-5-메톡시인돌린-1-일)에타논 (D44)
2:1 DCM:MeOH (420 ㎖) 중 D43 (6.4 g, 0.03 mmol)을 아르곤 하의 25 ℃에서 교반하고, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (13.3 g, 0.34 mmol)를 적가하고, 5 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, DCM/K2CO3수용액으로 후처리하여 표제 화합물 (8.7 g, 100 %)을 얻었다.
제법 45
시스-1-아세틸-3,3-디메틸-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌린 (D45)
탈기체화된 무수 1,4-디옥산 (200 ㎖) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (650 ㎎), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (2.7 g) 및 탄산세슘 (13.5 g) 혼합물을 아르곤 하의 28 ℃에서 0.5 시간 동안 초음파 처리하였다. 제법 2와 유사한 방법을 사용하여 이를 시스-2,6-디메틸피페라진 (4.6 g, 0.04 mmol) 및 D44 (7.4 g, 0.025 mmol)로 처리하여 표제 화합물을 고형분 (1.6 g, 19 %)으로 얻었다.
제법 46
시스-3,3-디메틸-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (D46)
D45를 포름알데히드 수용액 및 나트륨 시아노보로히드리드로 처리한 후에, 제법 24 및 3과 유사한 방법을 사용하여 산 가수분해를 수행하여 표제 화합물을 밀랍 고형분으로 얻었다. MH+304.
제법 47
4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)벤조산
제법 18과 유사한 방법을 사용하여 4-브로모-2,5-디메틸피리딘 (WO 93/15062) 및 4-카르복시페닐보론산으로부터 표제 화합물을 백색 고형분 (67 %)으로 제조하였다.
제법 48
시스-1,5-디아세틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린
무수 DMF 중 D31 (0.75 g, 2.0 mmol) 및 (1-에톡시비닐)트리부틸주석 (1.08 g, 3.0 mmol) 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.12 g, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 ㎖, 4.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 100 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc (120 ㎖)로 희석하고, 2 M HCl (3 ×30 ㎖)로 추출하고, 추출물을 K2CO3로 염기성화시키고, DCM (4 ×30 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 5 % MeOH/DCM으로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 조질 표제 화합물을 갈색 오일 (0.45 g, 67 %)로서 얻었다.
제법 49
시스-5-아세틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린
EtOH (5 ㎖) 및 2 M HCl (5 ㎖) 중 D48 (0.44 g, 1.34 mmol) 용액을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 그다음 진공 하에서 농축하고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, K2CO3로 염기성화시키고, DCM (3 ×15 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 0-10 % MeOH/DCM으로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 갈색 검 (0.21 g, 55 %)으로 얻었다.
실시예 1
시스-5-메톡시-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토일]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E1)
DCM (10 ㎖) 중 D13 (92 ㎎, 0.35 mmol) 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (75 ㎎, 0.60 mmol)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하여 산 염화물을 황색 고형분으로 얻었다. 이를 DCM (10 ㎖) 중에 재용해시키고, 아르곤 하의 0 ℃에서 DCM (10 ㎖) 중 D3 (100 ㎎, 0.38 mmol) 및 피리딘 (47 ㎎, 0.60 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반한 다음, 폴리스티렌 결합된 메틸이소시아네이트 (1.2 mmol/g 100 ㎎)로 처리하고, 18 시간 동안 교반한 다음 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 10 % Na2CO3용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc로 용출하는 염기성 알루미나 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 황색 고형분 (110 ㎎, 60 %)으로 얻었다.
1H NMR (250 ㎒, CDCl3)-가려진 회전 때문에 대부분의 피크가 겹쳐지면서 스펙트럼이 매우 복잡하다. 주요한 피크는 알 수 있다: δ6.75 & 6.68 (2xs, 1H가 함께=4H), 3.87 & 3.75 (2xs, 3H가 함께=OMe), 3.16 & 3.00 (2xt, 2H가 함께=인돌린 CH 2 ), 2.69 (s, 3H=피리딜Me), 2.34 & 2.12 (2xs, 3H가 함께=피페라진 N-Me), 1.17 & 0.85 & 0.79 (3xd, 6H가 함께=3 및 5-피페라진Me). MH+521.
실시예 E2 내지 E8은 D3 또는 D25 및 최종 생성물과 일치하는 적합한 산 염화물 유도체를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
| 실시예 | MH+ |
| 시스-5-메톡시-1-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토일]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E2) | 521 |
| 시스-5-메톡시-1-[5-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-나프토일]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E3) | 511 |
| 시스-1-(2,3-디클로로벤조일)-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E4) | 448/450 |
| 시스-5-메톡시-1-[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르보닐]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E5)(산 ref:EP 0533268A1) | 552 |
| 시스-5-메톡시-1-[(3-니트로페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E6) | 439 |
| 시스-6-메톡시-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토일]-1,2,3,4-테트라히드로-7-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)퀴놀린 (E7) | 535 |
실시예 8
시스-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E8)
DCM (100 ㎖) 중 2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐아세트산 (954 ㎎, 4.0 mmol) 및 D28 (950 ㎎, 3.87 mmol) 용액을 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (766 ㎎, 4.0 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (612 ㎎, 4.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % Na2CO3용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 연황색 고형분 (1.15 g, 64 %)으로 얻었다.
실시예 9
시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E9)
실시예 8과 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐아세트산 (155 ㎎, 0.70 mmol) 및 D3 (150 ㎎, 0.54 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 연황색 오일 (210 ㎎, 81 %)로서 얻고, 이를 베이지색 고형분의 염산염으로 전환시켰다.
실시예 E10 내지 E43을 적합한 인돌린 (D3, D28, D30, D32, D34, D35, D37 또는 D38) 및 최종 생성물과 일치하는 적합한 카르복실산을 사용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다.
| 실시예 | MH+ |
| 시스-1-[(2,3-디클로로페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌린 (E10) | 448/450 |
| 시스-1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E11) | 416/418 |
| 시스-1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E12) | 400 |
| 시스-1-[(2,3-디클로로페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E13) | 432/434 |
| 시스-1-[(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E14) | 432 |
| 시스-1-[(2,3-디클로로페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E15) | 462/464 |
| 시스-1-[(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E16) | 462 |
| 시스-1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E17) | 446/448 |
| 시스-1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E18) | 430 |
| 시스-5-메톡시-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-나프틸아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E19) | 535 |
| 시스-5-클로로-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토일]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E20) | 525/527 |
| 시스-1-[4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-1-나프토일]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E21), D18로부터 | 535 |
| 시스-1-[4-(3,6-디메틸피라진-2-일)-1-나프토일]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E22), D19로부터 | 536 |
| 시스-5-메톡시-1-[4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-나프토일]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E23)(D20으로부터) | 536 |
| 시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-메틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E24) | 464 |
| 시스-1-[(2-클로로-3-플루오로페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E25) | 446/448 |
| 시스-1-[(2-브로모-3-플루오로페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E26) | 490/492 |
| 시스-1-[(2-브로모-3-클로로페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E27) | 508/509 |
| 시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌린 (E28) | 466 |
| 시스-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌린 (E29) | 482/484 |
| 시스-1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌린 (E30) | 432/434 |
| 시스-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E31) | 496/498 |
| 시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-플루오로-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E32) | 468 |
| 시스-1-[(3-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E33) | 480 |
| 시스-1-[(3-클로로-2-시아노페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E34) | 453/455 |
| 시스-1-[(2-아세틸-3-클로로페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E53) | 470/472 |
| 시스-1-[(3-브로모-2-메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E36) | 486/488 |
| 시스-1-[(3-시아노-2-메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E37) | 433 |
| 시스-5-브로모-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E38) | 545/546 |
| 시스-5-아세틸-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E39) | 508/510 |
| 시스-5-메톡시-1-[(2-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일카르보닐]-6-[(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E40) | 514 |
| 시스-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-[(4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)벤조일]-5-메톡시인돌린 (E41)(산 D47로부터) | |
| 시스-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1-[2'-메틸-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)비페닐-4-카르보닐]인돌린 (E2)(산 ref: WO 97/34901의 제법 47) | 539 |
| 시스-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1-[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르보닐]인돌린 (E43)(산 ref:EP0533268A1) | 538 |
실시예 44
시스-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1-[4-(2-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)벤조일]-인돌린 (E44)
메틸 [4-(2-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)벤조에이트 (WO 97/17351에서 제법 9)를 2 M NaOH 용액으로 가수분해시켜 상응하는 카르복실산을 얻고, 이를 실시예 8과 유사한 방법을 사용하여 D35와 커플링시켜 표제 화합물을얻었다. 염산염을 회백색 고형분으로 얻었다.
실시예 45
시스-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토일]인돌린 (E45)
EtOH (50 ㎖) 및 THF (50 ㎖) 중 D6 (380 ㎎, 0.64 mmol) 용액을 10 % Pd-C (300 ㎎)로 처리하고, 주변 온도 및 압력의 수소 대기 하에서 70 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 용출하는 염기성 알루미나 상에서 크로마토그래피시킨 후에, Et2O로부터 결정화하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고형분 (320 ㎎, 98 %)으로 얻었다. MH+507.
실시예 46
시스-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-시아노-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E46)
DMF (2 ㎖) 중 E38 (67 ㎎, 0.12 mmol) 및 시안화구리 (43 ㎎, 0.48 mmol) 교반 혼합물을 16 시간 동안 130 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 진한 암모니아 수용액 (50 ㎖)에 첨가하고, 30분 동안 교반한 다음, DCM (3 ×25 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축 건조하였다. 잔류물을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, SCX 수지 카트리지 (1 g)에 가하고, 수지를 DCM (×2), MeOH (×3)로 용출시키고, 세척액을 폐기하였다. MeOH 중 1 M NH3(×2)에 의한 최종 용출액에서 표제 화합물을 연갈색 분말 (26 ㎎, 43 %)로 얻었다. MH+491/493.
실시예 47
시스-1-[(3-아미노카르보닐-2-메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E47)
30 % H2O2수용액 (0.1 ㎖)을 DMSO (1 ㎖) 중 E37 (80 ㎎, 0.19 mmol) 및 K2CO3(26 ㎎, 0.19 mmol) 교반 현탁액에 적가한 다음, 혼합물을 2분 동안 100 ℃로 가온하고, 실온으로 냉각시켰다. 30분 후에, 30 % H2O2수용액 0.1 ㎖를 더 첨가하고, 혼합물을 다시 100 ℃로 2분 동안 가온하고 냉각하였다. 이 과정을 2번 더 반복한 다음, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 물 (50 ㎖)로 희석하고, DCM (3 ×20 ㎖)으로 추출하고, 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 Et2O 중에서 분쇄하여 표제 화합물을 크림색 분말 (52 ㎎, 63 %)로서 얻었다. MH+451.
실시예 48
시스-5-메톡시-1-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-나프토일]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E48)
톨루엔 (5 ㎖) 중 D3 (58 ㎎, 0.21 mmol) 교반 용액을 아르곤 하에서 톨루엔 중 2 M 트리메틸알루미늄 (0.13 ㎖, 0.25 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 0.75 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 ㎖) 중 D9 (60 ㎎, 0.21 mmol) 교반 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 상태로 3.5 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 5 g 실리카겔 컬럼에 첨가하고, 0-10 % MeOH/DCM으로 용출시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 9:1:0.1 DCM/MeOH/0.88 NH3로 용출하는 실리카겔 상에서 제조용 플레이트 TLC로 더 정제하여 표제 화합물을 백색 고형분 (39 ㎎, 35 %)으로 얻었다. MH+527.
실시예 49
시스-5-메톡시-1-[4-(피페리딘-4-일)-1-나프토일]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E49)
DCM (10 ㎖) 중 D12 (45 ㎎, 0.074 mmol) 용액을 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 10 % Na2CO3용액으로 세척하고, 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에, Et2O와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 연갈색 고형분 (23 ㎎, 61 %)으로 얻었다. MH+513.
실시예 50
시스-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌 (E50)
DCM (150 ㎖) 중 E8 (1.8 g, 3.86 mmol) 용액을 DCM (50 ㎖) 중 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (908 ㎎, 4.0 mmol) 용액으로 처리하고, 이 혼합물을 아르곤 하의 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 10 % Na2CO3용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 (용출액 5 % MeOH/DCM) 표제 화합물을 황색 반고형분 (1.1 g, 61 %)으로 얻고, 이를 백색 고형분의 그의 염산염으로 전환하였다.
실시예 E51 내지 E56을 실시예 50과 유사한 방법으로 제조하였다.
| 실시예 | MH+ |
| 시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌 (E51) | 478 |
| 시스-1-(2,3-디클로로페닐아미노카르보닐)-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌 (E52)(E60으로부터) | 461 |
| 시스-5-메톡시-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프틸아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌 (E53)(E19로부터) | 533 |
| 시스-1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌 (E54)(E30으로부터) | 430/432 |
| 시스-1-[(2,3-디클로로페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌 (E55)(E10으로부터) | 446/448/449 |
| 시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-플루오로-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌 (E56)(E32로부터) | 466 |
실시예 57
시스-5-메톡시-1-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프틸아미노카르보닐]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E57)
톨루엔 중 D13 (87 ㎎, 0.33 mmol), 트리에틸아민 (40 ㎎, 0.40 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (96 ㎎, 0.35 mmol)의 교반 혼합물을 아르곤 하에서 환류 상태로 0.5 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, DCM (10 ㎖) 중 D3 (70 ㎎, 0.25 mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 폴리스티렌 결합된 트리스아민 (3.6 mmol/g 80 ㎎) 및 폴리스티렌 결합된 메틸이소시아네이트 (1.2 mmol/g 60 ㎎)로 처리하고, 실온에서 70 시간 동안 교반한 다음, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 10 % Na2CO3용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하고, EtOAc로 용출하는 염기성 알루미나 상에서 크로마토그래피시켜 정제한 다음, Et2O와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 황색 고형분 (70 ㎎, 52 %)으로 얻었다.
실시예 E58 내지 E65를 인돌린 D3 또는 D37 및 최종 생성물과 일치하는 적합한 카르복실산으로부터 실시예 57과 유사한 방법으로 제조하였다.
| 실시예 | MH+ |
| 시스-5-메톡시-1-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프틸아미노카르보닐]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E58) | 536 |
| 시스-5-메톡시-1-[5-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-나프틸아미노카르보닐]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E59) | 526 |
| 시스-1-(2,3-디클로로페닐아미노카르보닐)-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E60) | 463/465 |
| 시스-1-[(3-클로로-2-플루오로페닐아미노카르보닐)-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E61) | 447/449 |
| 시스-1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노카르보닐]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E62) | 481 |
| 시스-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노카르보닐]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E63) | 497/499 |
| 시스-1-[2-클로로-3-메틸페닐)아미노카르보닐]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E64) | 443/445 |
| 시스-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노카르보닐]-5-메틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E65) | 481/483 |
실시예 66
시스-1-(2,3-디클로로페닐아미노카르보닐)-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E66)
DCM (1 ㎖) 중 D28 (10 ㎎, 0.04 mmol) 용액을 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트 (10 ㎎, 0.05 mmol) 용액으로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX 수지 카트리지 (500 ㎎)에 가하고, 수지를 DCM (×2), MeOH (×3)로 용출시키고, 세척액은 폐기하였다. MeOH 중 1 M NH3(×2)에 의한 최종 용출액에서 표제 화합물을 회백색 고형분 (12 ㎎, 69 %)으로 얻었다. MH+433/435.
실시예 E67 내지 E72를 인돌린 (D3, D30, D32 또는 D34) 및 최종 생성물과 일치하는 적합한 페닐 이소시아네이트를 사용하여 실시예 66과 유사한 방법으로 제조하였다.
| 실시예 | MH+ |
| 시스-1-(2,3-디클로로페닐아미노카르보닐)-5-클로로-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E67) | 467/469 |
| 시스-1-(2,3-디클로로페닐아미노카르보닐)-5-브로모-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E68) | 513/515 |
| 시스-1-(2,3-디클로로페닐아미노카르보닐)-5-에틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E69) | 461/463 |
| 시스-5-메톡시-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐아미노카르보닐]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E70) | 433 |
| 시스-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노카르보닐]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E71) | 480 |
| 시스-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노카르보닐]-3,3-디메틸-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E72) | 525 |
실시예 73
시스-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸)페녹시카르보닐]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 (E73)
트리포스겐 (40 ㎎, 0.13 mmol)을 DCM (10 ㎖) 중 D3 (100 ㎎, 0.36 mmol) 교반 용액에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 실온에서 방치한 다음, 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (78 ㎎, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.062 ㎖, 0.44 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 상태로 가열하고, 페놀 (78 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.062 ㎖)을 더 첨가하고, 가열을 8 시간 더 계속하였다. 혼합물을 10 % K2CO3용액으로 세척하고, 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (84 ㎎, 47 %). MH+498/500.
Claims (16)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.<화학식 I>식 중, Ra는 하기 화학식 i의 기 또는 하기 화학식 ii의 기이고;<화학식 i><화학식 ii>(여기서, P1은 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고;R1은 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, 니트로, CF3, 시아노, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, CO2R6, CONR6R7,OCONR6R7, NR6R7, NR6CO2R7, NR6CONR7R8, CR6=NOR7(이때, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이고;a는 0, 1, 2 또는 3이고;P2는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고;P3은 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고;A는 결합 또는 산소, 카르보닐, CH2또는 NR4(이때, R4는 수소 또는 C1-6알킬임)이고;R2는 화학식 i에서 R1에 대해 상기 정의한 바와 같거나, R2는 C1-6알킬, 할로겐 또는 COC1-6알킬로 임의 치환된 헤테로아릴이거나 옥소로 임의 치환된 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고;R3은 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, COC1-6알킬, 히드록시, 니트로, CF3, 시아노, CO2R6, CONR6R7, NR6R7(이때, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음)이고;b 및 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3임)Y는 단일 결합, CH2, O 또는 NR5(여기서, R5는 수소 또는 C1-6알킬임)이고;W는 -(CR9R10)t- (여기서, t는 2, 3 또는 4이고, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 W는 -CH=CH-기이고;Rb는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, CF3, COC1-6알킬, 시아노 또는 C1-6알콕시이고;Rc는 수소 또는 C1-6알킬이고;Rd및 Re는 독립적으로 C1-4알킬이다.
- 제1항에 있어서, Ra가 P1이 페닐인 화학식 i의 기인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 할로겐, C1-6알킬, 니트로, CF3또는 시아노인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ra가 A가 단일 결합이고, P3이 페닐 또는 나프틸이며, P2가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 피페리디닐인 화학식 ii의기인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 수소 또는 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Rd및 Re가 모두 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, (상기 정의된 바와 같은) E1 내지 E73의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염인 화합물.
- 제1항에 있어서,시스-1-[(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌,시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린,시스-1-[(2,3-디클로로페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌린,시스-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시-1-[4-(2-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)벤조일]인돌린,시스-1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-메톡시인돌,시스-1-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-5-플루오로-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌,시스-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노카르보닐]-5-메틸-6-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)인돌린 또는 제약상 허용되는 그의 염인 화합물.
- (a) Y가 NH인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키거나;(b) Y가 NR5인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 우레아 형성제와 함께 하기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;(c) Y가 단일 결합, CH2또는 O인 경우, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키고;경우에 따라서는 (a), (b) 또는 (c) 단계 후에·임의의 보호기를 제거하고,·화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하고,·제약상 허용되는 염을 형성하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.<화학식 II>Ra-N-(C=O)<화학식 III><화학식 IV>Ra-NR5H<화학식 V>Ra-Y-(C=O)-L식 중, Ra, W, Rb, Rc, Rd, Re및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L은 적합한 이탈기이다.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 5-HT1B수용체 길항제가 유용한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
- 5-HT1B수용체 길항제가 유용한 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도.
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