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KR20020000636A - 티오-옥신돌 유도체 - Google Patents

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Publication number
KR20020000636A
KR20020000636A KR1020017014076A KR20017014076A KR20020000636A KR 20020000636 A KR20020000636 A KR 20020000636A KR 1020017014076 A KR1020017014076 A KR 1020017014076A KR 20017014076 A KR20017014076 A KR 20017014076A KR 20020000636 A KR20020000636 A KR 20020000636A
Authority
KR
South Korea
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alkyl
substituted
aryl
csnh
conh
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020017014076A
Other languages
English (en)
Inventor
펜섬앤드류
장푸웬
코코마르시씨.
지린
존즈토드케이.
테글리크리스토퍼엠.
로벨제이이.
에드워즈제임즈피.
멜렌스키에드워드지.
Original Assignee
이곤 이 버그
아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
윌리암 엘. 레스페스
리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/552,033 external-priority patent/US6355648B1/en
Application filed by 이곤 이 버그, 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션, 윌리암 엘. 레스페스, 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 이곤 이 버그
Publication of KR20020000636A publication Critical patent/KR20020000636A/ko
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
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  • Indole Compounds (AREA)
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Abstract

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2를 갖는 프로게스테론 수용체의 아고니스트인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 뿐만 아니라 피임의 유도 또는 프로게스테론-관련 암종 및 선암종의 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
(화학식 1)
(화학식 2)
상기 식에서, 치환체는 규정된 바와 같다.

Description

티오-옥신돌 유도체{THIO-OXINDOLE DERIVATIVES}
세포내 수용체(IR)는 "리간드 의존성 전사 인자"로서 알려진 구조적으로 관련된 유전자 레귤레이터의 한 부류를 형성한다(R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988). 스테로이드 수용체 패밀리는 IR 패밀리의 부분집합이며, 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER), 안드로겐 수용체(AR), 글루코코르티코이드 수용체(GR), 및 무기질 코르티코이트 수용체(MR)를 포함한다.
PR에 대한 천연 호르몬 또는 리간드는 스테로이드 프로게스테론이지만, 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 레보노르게스트렐과 같은 합성 화합물이 또한 리간드로서 사용되고 있다. 일단 리간드가 세포를 둘러싼 유체에 존재하면, 그것은 수동 확산에 의하여 멤브레인을 통과하고, IR에 결합하여 수용체/리간드 착물을 만든다. 이 착물은 세포의 DNA에 존재하는 특이 유전자 프로모터에 결합한다. 일단 DNA에 결합되면, 착물은 mRNA 및 그 유전자에 의해 코드화되는 단백질의 생성을 조절한다.
IR에 결합하고 천연 호르몬의 작용을 의태하는 화합물은 아고니스트로 명명되고, 호르몬의 효과를 억제하는 화합물은 길항제로 명명된다.
PR 아고니스트(천연 및 합성)는 여성의 건강에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. PR 아고니스트는 전형적으로 ER 아고니스트의 존재하에 출산 조절 제제에 사용되며, 또는 달리 그것들은 PR 길항제와 함께 사용될 수도 있다. ER 아고니스트는 폐경의 증상을 치료하는데 사용되지만, 자궁암의 위험을 증가시킬 수 있는 자궁에 대한 증식성 효과와도 관련이 있다. PR 아고니스트의 공동-투여는 그런 위험을 감소/제거한다.
본 발명의 화합물은 PR에 결합하는 프로게스테론에 대한 경쟁적 억제제로서 작용하며, 아고니스트로서 작용하는 것으로 나타났다. 이들 화합물은 피임 및 폐경후 호르몬 대체 요법을 위해 사용될 수 있다.
Jones 등은 미국 특허 번호 5,688,810에서 PR 길항제 디히드로퀴놀린 A를 설명했다.
Jones 등은 PR 리간드로서 엔올 에테르 B(미국 특허 번호 5,693,646)를 설명했다.
Jones 등은 PR 리간드로서 화합물 C(미국 특허 번호 5,696,127)를 설명했다.
Zhi 등은 PR 길항제로서 락톤 D, E 및 F를 설명했다(J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
Zhi 등은 PR 길항제로서 에테르 G를 설명했다(J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
Combs 등은 PR에 대한 리간드로서 아미드 H를 설명했다(J. Med. Chem., 38, 4880, 1995).
Perlman 등은 PR 리간드로서 비타민 D 유사체 I를 설명했다(Tet. Letters,35, 2295, 1994).
Hamann 등은 PR 길항제 J를 설명했다(Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 383, 1995).
Chen 등은 PR 길항제 K를 설명했다(Chen, et al, POI-37, 16thInt. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).
Kurihari 등은 PR 리간드 L을 설명했다(J. Antibiotics, 50, 360, 1997).
Kuhla 등은 강심 활성을 갖는 것으로서 옥신돌 M을 설명했다(WO 86/03749).
Weber 등은 심혈관 지시약용 옥신돌 N을 교시한다(WO 91/06545).
Fischer 등은 일반적 구조식 O를 포함하는 화합물을 제조하기 위한 제조법을 청구한다(미국 특허 번호 5,453,516).
R = 다양함
Singh 등은 PDE III 억제제 P를 설명했다(J. Med. Chem., 37, 248, 1994).
Andreani 등은 세포독성 제제 Q를 설명했다(Acta. Pharn. Nord., 2, 407, 1990).
Binder 등은 COX II 억제제를 제조하기 위한 중간체인 구조식 R을 설명했다(WO 97/13767).
Walsh(A. H. Robins)는 중간체로서 옥신돌 S를 설명했다(미국 특허 번호4,440,785, 미국 특허 번호 4,670,566).
R1 = F, Cl, Br, 알킬, NH2
R2 = 알킬, 알콕시, F, Cl, NH2, CF3
Bohm 등은 심혈관 제제로서 옥신돌 T를 청구했다(WO 91/06545).
Bohm 등은 일반적 구조식 U를 포함한다(WO 91/04974).
JP 63112584 A는 일반 구조식 V를 함유한다.
Boar 등은 아세틸콜린에스터라제 억제제의 제조를 위한 중간체로서 디옥소란 W를 설명했다(WO 93/12085 A1).
Kende 등은 본 발명에 이용되는 3,3-치환된 옥신돌, 예를 들어 X를 제조하기 위한 방법을 설명했다(Synth. Commun., 12, 1, 1982).
본 발명은 프로게스테론 수용체의 아고니스트인 화합물, 그것의 제조 및 이용에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬; OH; O(알킬); O(치환된 알킬); OAc; 아릴; 선택적으로 치환된 아릴; 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 1-프로핀일; 또는 3-프로핀일로부터 독립적으로 선택되거나: 또는
R1과 R2는 결합하여 다음의
-CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2CMe2CH2CH2-, -O(CH2)mCH2-, O(CH2)pO-, -CH2CH2OCH2CH2-, 또는 -CH2CH2N(H 또는 알킬)CH2CH2-
중 하나를 포함하는 고리를 형성하며;
m은 1 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
p는 1 내지 4의 정수이거나; 또는
R1및 R2는 함께 CMe2, C(시클로알킬), O, C(시클로에테르) 중 하나와의 이중 결합을 포함하고;
R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 알킨일 또는 치환된 알킨일, 또는 CORA로부터 선택되며;
RA는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬로부터 선택되고;
R5는 a), b) 또는 c) 군으로부터 선택되며;
a) R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X, Y 및 Z를 함유하는 삼치환 벤젠 고리이고;
X는 할로겐, OH, CN, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알킬, 치환된 C1내지 C3티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CORB, OCORB, NRCCORB로부터 선택되며;
RB는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬로부터 선택되고;
RC는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
b) R5는 O, S, SO, SO2또는 NR6으로부터 선택된 1, 2 또는 3 헤테로원자를 가지며 H, 할로겐, CN, NO2및 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, CORD또는 NRECORD의 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리이며;
RD는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
RE는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬이거나; 또는
c) R5는 할로겐, 저급 알킬, CN, NO2, 저급 알콕시 또는 CF3로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 5 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 부분이고;
Q1은 S, NR7, CR8R9이며;
R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11또는 NR11R12를 포함하는 군으로부터 선택되고;
R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN, 또는 CO2R10의 군으로부터 선택된 독립적인 치환체이며;
R10은 C1내지 C3알킬이거나; 또는
CR8R9는 아래 구조
에 의해 나타낸 바와 같은 6원 고리를 포함하고;
Q2는 부분
으로부터 선택되며;
R11, R12및 R13은 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아실, 치환된 아실, 아로일 또는 치환된 아로일 또는 술포닐로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 설명된 화합물의 군에서 R11, R12및 R13에 의해 나타낸 치환체의 바람직한 리스트는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, -C(O)-(C1내지 C6알킬), -S(O)2-(C1내지 C6알킬), 페닐 또는 벤질이다.
본 발명이 본원에 설명된 화합물, 화학식 및 치환체의 모든 토토머 형태를 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 2개의 바람직한 세트가 각각 구조식 2 및 3, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염에 의해 묘사된다.
상기 각 식에서, R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이며;
X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
구조식 2의 다른 바람직한 군은 R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
U는 O, S, 또는 NR6이며;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4CO2알킬이고;
X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬로부터 선택된다.
상기 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 상기 설명된 바와 같은 X' 및 Y'에 의해 치환된 티오펜 또는 푸란 고리인 것들이다.
구조식 2 및 3의 더 바람직한 하위군은 R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
X1은 N 또는 CX2이며;
X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
Q1은 S, NR7, CR8R9이며;
R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3를 포함하는 군으로부터 선택되고;
R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며,
R10은 C1내지 C3알킬이고;
CR8R9는 아래 구조
에 의해 나타낸 바와 같은 6원 고리의 범위내에 있다.
이들 화합물의 더욱 더 바람직한 군은 다음 구조식을 갖는 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
상기 각 식에서, R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이고;
X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지C3티오알킬를 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
구조식
의 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
X1은 N 또는 CX2이며;
X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, 또는 NO2이고;
Q2는 상기 정의된 바와 같고;
R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3를 포함하는 군으로부터 선택되고;
R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체며;
R10은 C1내지 C3알킬이고;
CR8R9는 아래 구조
에 의해 나타낸 바와 같은 6원 고리의 범위내에 있다.
본 발명의 화합물의 더 바람직한 세트는 구조식 4, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염에 의해 묘사된다.
상기 식에서, R14는 H, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 술포닐, 치환된 술포닐의 군으로부터 선택된다.
상기 식에서, R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환벤젠 고리이고,
X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNHOH, CNH2NOH, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
구조식 4의 다른 바람직한 군은 R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
U는 O, S, 또는 NR6이며;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4CO2알킬이고;
X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON일킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬로부터 선택된다.
상기 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 상기 설명된 바와 같은 X' 및 Y'에 의해 치환된 티오펜 또는 푸란 고리인 것들이다.
구조식 4의 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
X1은 N 또는 CX2이며;
X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CNO알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3를 포함하는 군으로부터 선택되고;
R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며;
R10은 C1내지 C3알킬이다.
본 발명의 화합물의 더 바람직한 세트는 구조식 5, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염에 의해 묘사된다.
상기 식에서,
R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이고;
X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, CNHNOH, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, N02, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터선택되고;
Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
구조식 5의 다른 바람직한 군은 R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염이다.
여기에서,
U는 0, S, 또는 NR6이며;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4CO2알킬이고;
X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬로부터 선택된다.
상기 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 상기 설명된 바와 같은 X' 및 Y'에 의해 치환된 티오펜 또는 푸란 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
구조식 5의 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
X1은 N 또는 CX2이며;
X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며;
R10은 C1내지 C3알킬이다.
본 발명의 화합물의 더 바람직한 세트는 구조식 6, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염에 의해 묘사된다.
상기 식에서, R15는 H, Me, CO2R, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 알킬, 치환된 알킬, CN의 군으로부터 선택된다.
상기 식에서, R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이고;
X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, CNHNOH, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
구조식 6의 다른 바람직한 군은 R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들이 염이다.
여기에서,
U는 O, S, 또는 NR6이며;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4CO2알킬이고;
X'은 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬의 군으로부터 선택된다.
상기 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 상기 설명된 바와 같은 X' 및 Y'에 의해 치환된 티오펜 또는 푸란 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
구조식 6의 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
X1은 N 또는 CX2이며;
X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3를 포함하는 군으로부터 선택되고;
R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며;
R10은 C1내지 C3알킬이다.
본 발명의 화합물의 더 바람직한 세트는 구조식 7, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염에 의해 묘사된다.
상기 식에서,
R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이고;
X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, CNHNOH, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
구조식 7의 다른 바람직한 군은 R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
U는 O, S, 또는 NR6이며;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4CO2알킬이고;
X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬로부터 선택된다.
상기 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 상기 설명된 바와 같은 X' 및 Y'에 의해 치환된 티오펜 또는 푸란 고리인 것들이다.
구조식 7의 화합물의 더 바람직한 하위군은 R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
여기에서,
X1은 N 또는 CX2이며;
X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며;
R10은 C1내지 C3알킬이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있으며, 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 및 부분입체이성질체를 일으킬 수 있다. 화학식 1 및 구조식 2에서는 입체화학을 무시하고 나타냈지만, 본 발명은 그러한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체; 라세미 및 분리된 거울상이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체; R 및 S 입체이성질체의 다른 혼합물, 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기로 간주하고; "알켄일"은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중결합을 가지며 2 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하도록 의도되고; "알킨일" 기는 적어도 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며 2 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하도록 의도된다.
용어 "아실"은 1 내지 8 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 카르보닐 치환체로 간주한다.용어 "치환된 아실"은 할로겐, CN, OH 및 NO2로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 치환된 지금 막 설명된 아실기로 간주한다.
또한, 용어 "아로일"은 페닐 도는 헤테로방향족기를 갖는 카르보닐 치환체로 간주한다. 이것의 헤테로방향족기는 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 및 3-푸라닐, 2- 또는 3-티오페닐, 또는 2- 또는 4-피리미디날을 포함한다. 용어 "치환된 아로일"은 또한 할로겐, CN, OH 및 NO2로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 치환된 지금 막 설명된 아로일기로 간주한다.
용어 "치환된 알킬", "치환된 알켄일" 및 "치환된 알킨일"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로고리, 치환된 아릴, 치환된 헤테로고리, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬아미노, 아릴티오를 포함하는 군으로부터 하나 이상의 치환체를 갖는 방금 설명된 바와 같은 알킬, 알켄일 및 알킨일로 간주한다. 이들 치환체는 그 부착이 안정한 화학적 부분을 구성한다면, 알킬, 알켄일 또는 알킨일기중 어느 탄소에도 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 고리, 또는 융합되거나 연결된 고리의 적어도 한 부분이 콘쥬게이트 방향족 시스템을 형성하는 것과 같은 함께 융합되거나 연결된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 시스템으로 간주한다. 아릴기는 이것들에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트로히드로나프틸, 페난트릴을 포함한다.
용어 "치환된 아릴"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노 또는 아릴티오를 포함하는 군으로부터의 1 내지 4개 치환체를 갖는 방금 정의된 바와 같은 아릴로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로고리"는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화되고, 탄소원자 및 N, O 및 S 원자를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자로 구성된 안정한 4- 내지 7-원 일고리 또는 안정한 다중고리 헤테로고리를 설명한다. N 및 S 원자는 산화될 수 있다. 또한, 헤테로고리는 상기 정의된 헤테로고리중 어느 것이 아릴 고리에 융합된 어떤 다중고리를 포함한다. 헤테로고리는 결과의 구조가 화학적으로 안정하다면, 어떤 헤테로원자 또는 탄소원자에도 부착될 수 있다. 그러한 헤테로고리 기는, 이것들에 제한되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸란, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 아지피닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로고리"는 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노 또는 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4개 치환체를 갖는 방금 정의된 헤테로고리를 설명한다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬"은 SR기로 간주하며, 여기에서 R은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 OR기로 간주하며, 여기에서 R은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 OR기로 간주하며, 여기에서 R은 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 치환된 아릴이다. 본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 RCO기로 간주하며, 여기에서 R은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 본원에 사용된 용어 "알킬카르복시"는 COOR기로 간주하며, 여기에서 R은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 용어 "아미노알킬"은 이차 및 삼차 아민으로 간주하며, 여기에서 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬기는 같거나 또는 다를 수 있고, 부착 위치는 질소 원자이다. 용어 "할로겐"은 Cl, Br, F, 또는 I로 간주한다.
본 발명의 화합물들은 아래 설명된 과정에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 1에 따라서, 염화리튬 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 존재하에 상업적으로 입수가능한 옥신돌(3)이 환원 온도(약 -20℃)에서 불활성 용매(예를 들어, THF, 디에틸에테르)중에서 강 유기금속 염기(예를 들어, 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라지드)로 처리된다(Kende, et al, Synth. Commun., 12, 1, 1982). 다음에, 결과의 이-음이온이 할로겐화알킬, 바람직하게는 요오드화물과 같은 과량의 친전자체로 처리된다. 만약 R1및 R2가 결합하여 생성물(4)가 3-위치에 스피로고리를 함유하는 것과 같이 되려면, 친전자체가 이작용성, 즉 이요오드화물이어야 한다. 이어서 (4)의 브롬화가 아세트산나트륨의 존재하에 아세트산(디클로로메탄과 같은 유기 공-용매가 필요에 따라 첨가될 수 있다)중에서 브롬을 사용하여 원활하게 진행되어 브롬화아릴(5)을 제공한다. 이 브롬화물(5)은 불활성 분위기(아르곤, 질소)하에 실온에서 적합한 용매(예를 들어, THF, 디메톡시에탄, 아세톤, 에탄올 또는 톨루엔)중에서 팔라듐염(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 아세트산팔라듐)과 반응된다. 다음에, 혼합물이아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르 및 물중의 염기(아세트산나트륨, 트리에틸아민, 인산칼륨)로, 또는 무수 조건하에서 불화물 공급원(불화세슘)으로 처리된다.
실온과 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 적합한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)중에서 인돌린-2-온 유도체(6)와 라웨슨 시약(Lawessen's reagent) 또는 오황화인의 반응은 티오카르보닐 유도체(7)를 제공한다. 탄산수소나트륨과 같은 첨가제가 또한 유용할 수 있다.
만약 R1및 R2가 다르려면, 중간체(4)는 (3)의 이음이온과 1당량의 친전자체 R1-X(X=이탈기, 예를 들어 요오드)의 반응에 의해 제조되고, 다음에 결과의 일-알킬화 화합물이 분리되어 R2-X를 사용하는 반응 조건에서 다시 반응되거나, 또는 R2-X와의 이차 알킬화를 위해 원위치 사용된다. 또는 달리, 만약 원하는 생성물(7)이 R2=H를 함유해야 한다면, 분리된 일-알킬화 중간체가 이어지는 단계를 통해 얻어진다.
다른 방법들은 또한 펜던트 아릴기 또는 헤테로아릴기 Ar과 옥신돌 플랫폼의커플링을 위해, 예들 들어 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 화합물(7)을 할로겐화 아릴 또는 헤테로아릴 스탄난, 아릴 또는 헤테로아릴 아연, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 마그네슘과 반응시키는데 이용가능하다(반응식 2). 상기 설명된 필요한 아릴 또는 헤테로아릴 금속종은 표준 기법을 통해 형성된다.
반응식 3에 따라서, 다른 작용기들이 인돌린 플랫폼의 3-위치에 쉽게 설치될 수 있다. 바람직하게는 중성 또는 산성 조건하에서의(예를 들어, 환류중인 드라이 디옥산중의 이산화셀렌) 비치환 인돌린(8)의 산화가 이사틴(9)을 제공한다. 탈수 조건하에서 화합물(9)이 알콜 및 산성 촉매로 처리됨에 의해 더 작용기화되어 케탈(11)을 제공할 수 있다. 또는 달리, 안정한 조건하에서(환류중인 톨루엔중의 피페리딘; 또는 환류중인 THF중의 TiCl4/Zn) (9)와 이차 케톤의 반응은 알킬리덴 유도체(11)를 제공한다. 이사틴(9)과 그리나드 시약 또는 유기리튬의 반응은 삼차 알콜(12)(R=H)을 제공한다. 다음에, 이들 알콜이 알킬화 또는 아실화 과정에 의해 더 작용기화될 수 있다.
실온과 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 적합한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)중에서 인돌린-2-온 유도체(6)와 라웨슨 시약 또는 오황화인의 반응은 티오카르보닐 유도체(7)를 제공한다. 탄산수소나트륨과 같은 첨가제가 또한 유용할 수 있다.
다른 방식의 제조법은 불활성 분위기(질소 또는 아르곤)하에 실온과 용매의환류 온도 사이의 온도에서 적합한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)중에서 화합물(5)과 라웨슨 시약 또는 오황화인을 반응시켜 티오카르보닐 유도체(13)를 제공하는 것이다. 무수 용매(예를 들어, THF, Et2O)중에서 브롬화물(13)을 강염기(수소화나트륨이 바람직함, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)와 반응시키고, 이어서 환원 온도(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N,N'-테트라메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 적합한 시간 후, 트리알킬보레이트(트리메틸 또는 트리이소프로필보레이트)와 반응시키고 산성 워크업하면 보론산(14)이 얻어진다(반응식 4). 다음에, 화합물(14)이 팔라듐 촉매 조건(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염기(NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, CsF), 용매(톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄))하에서 브롬화 아릴 또는 헤테로아릴, 요오드화 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로술포네이트의 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄술포네이트와 반응되어 원하는 화합물(7)을 제공할 수 있다.
팔라듐촉매조건(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염기(NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, CsF), 용매(톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄))하에서 화합물(13)과 브롬화 아릴 또는 헤테로아릴, 요오드화 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로술포네이트의 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄술포네이트의 다른 반응은 원하는 화합물(7)을 제공한다.
무수 용매(예를 들어, THF, Et2O)중에서 브롬화물(5)을 강염기(수소화나트륨이 바람직함, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)로 처리하고, 이어서 환원 온도(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N,N'-테트라메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 적합한 시간 후, 트리알킬보레이트(트리메틸 또는 트리이소프로필보레이트)와 반응시키고 산서 워크업하면 보론산(15)이 얻어진다(반응식 5). 다음에, 팔라듐 촉매 조건(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염기(NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, CsF), 용매(톨루엔/EtOH/물, THF/물, 디메톡시에탄/물, 무수 디메톡시에탄))하에서 화합물(15)이 브롬화 아릴 또는 헤테로아릴, 요오드화 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로술포네이트의 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄술포네이트와 반응되어 원하는 화합물(6)을 제공할 수 있다.
다른 전략은 화합물(5)로부터 유기 아연 또는 마그네슘 시약을 제조하고, 그것을 팔라듐 촉매 조건하에서 브롬화 아릴 또는 헤테로아릴, 요오드화 아릴 또는헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 플루오로술포네이트의 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄술포네이트와 원위치 반응시켜 화합물(6)을 제공하는 것이다. 그러한 유기 아연 또는 마그네슘종은 무수 용매(예를 들어, THF, Et2O)중에서 강염기(수소화나트륨이 바람직함, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨)로 브롬화물(57)을 처리하고, 이어서 환원 온도(-50 내지 -20℃)에서 n-부틸리튬 및 N,N,N',N'-테트라디메틸에틸렌디아민과 반응시키고, 이어서 적합한 시간 후, 무수 염화아연 또는 브롬화 마그네슘과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
불활성 분위기(질소 또는 아르곤)하에 실온과 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 적합한 유기 용매(피리딘, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)중에서 인돌린-2-온 유도체(6)와 라웨슨 시약 또는 오황화인의 반응은 티오카르보닐 유도체(15)를 제공한다. 탄산수소나트륨과 같은 첨가제가 또한 유용할 수 있다.
반응식 6에 따라서, 티오아미드 유도체(7)가 엔아민 유도체(16)로 전환될 수 있다(Wrobel, et al, J. Med. Chem., 1989, 2493).
따라서, 티오아미드(7)(Pg=H, 2-(티오메틸실릴)-에톡시메틸, 벤질, 등)를 티오에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시키고, 이어서 친핵체(니트로메탄, 시안아미드, 트리플루오로메탄술폰아미드, 멜드럼즈산 등)와 반응시키고, 이어서 적합한 조건(예를 들어, Pg=2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸)에 대해 THF중의 불화 테트라부틸암모늄)하에서 보호기를 제거하면 엔아민 유도체(16)가 얻어진다. 2 단계를 위한 적합한 용매는 클로로메탄, THF, 디옥산, 1,2-디클로로에탄으로부터 선택되며, 반응은 불활성 분위기(질소 또는 아르곤)하에 -78℃에서 용매의 끓는점까지의 온도에서 수행된다.
반응식 7에 따라서, -78℃에서 용매의 끓는점 사이의 온도에서 적합한 유기 용매(예를 들어, DMF, THF, DMSO, 디옥산 또는 아세토니트릴)중에서 적합한 염기(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기 또는 탄산리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘)의 존재하에 중간체(7)를 알킬화제, 예를 들어 요오드화메틸, 요오드화에틸, 2,4-디니트로플루오로벤젠 또는 4-니트로플루오로벤젠으로 처리하여 티오이미노 에테르(17)를 얻는다. 이어서, -78℃와 용매의 끓는점 사이의 온도에서 적합한 용매(예를 들어, 이것들에 제한되는 것은 아니지만, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, DMF, THF 또는 DMSO, 및 선택적으로 삼차 아민 염기 또는 아세트산 나트륨 또는 칼륨과 같은 첨가제의 존재 하에)중에서 중간체(17)를 히드록실아민 또는 히드록실아민의 산염(예를 들어, 염산염)과 반응시켜 N-히드록실아민(18)을 얻는다.
유사하게, 적합한 염기(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기 또는 탄산리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘) 또는 루이스산(예를 들어, 삼불화붕소 에테르산염, 납(II)염, 사염화티탄, 마그네슘(II)염, 또는 은염)의 존재하에 선택된 염기 또는 루이스산과 양립가능한 용매(예를 들어, DMF, THF, DMSO, 디옥산 또는 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 또는 디클로로메탄)중에서, 중간체(17)를 말로네이트 유도체(예를 들어, 말로노니트릴, 시아노 아세테이트 에스테르, 니트로 아세테이트 에스테르 또는 말로네이트)와 같은 탄소 친핵체로 처리하여 애덕트(19)를 얻는다. 만약 애덕트(19)에 있는 R3기가 카르복실산의 에스테르라면, 다음에 그것은 예를 들어 실온과 용매의 끓는점 사이의 온도에서 DMSO중의 요오드화 나트륨으로 처리함에 의해 직접 탈카르복실화되어 엔아민 유도체(20)를 제공할 수 있다. 또는 달리, 에스테르는 먼저 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, THF, 디옥산 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올)중에서 수성염기(예를 들어, 수산화리튬, 나트륨 또는 칼륨)으로 처리함에 의해 카르복실산으로 가수분해되고, 이어서 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, THF, 디옥산)중에서 산(예를 들어, 염산 또는 황산)의 존재하에 탈카르복실화되어 유도체(20)를 제공할 수 있다. 또는 달리, 카르복실산의 크산테이트 에스테르가 THF중에서 수소화 나트륨 또는 칼륨과 같은 염기와 반응되고, 이어서 디황화탄소로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 과산화벤조일 또는 아조-비스-이소-부티로니트릴과 같은 라디칼 개시제의 존재하에서 불활성 질소 또는 아르곤하에 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 승온에서 수소화 트리부틸틴과의 반응은 생성물(20)을 제공한다.
생성물(18)을 합성하기 위한 다른 전략이 반응식 8에 의해 예시된다. 따라서, 브롬화물(13)(상응하는 염화물, 요오드화물 또는 트리플레이트 에스테르가 또한 사용될 수 있다)이 -78℃와 용매의 끓는점 사이의 온도에서 적합한 유기 용매(예를 들어, DMF, THF, DMSO, 디옥산 또는 아세토니트릴)중에서 적합한 염기(예를들어, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기, 또는 탄산리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘)의 존재하에 알킬화제, 예를 들어 요오드화메틸, 요오드화에틸, 2,4-디니트로플루오로벤젠, 또는 4-니트로플루오로벤젠으로 처리되어 티오이미노 에스테르(21)를 제공한다. 이어서, -78℃과 용매의 끓는점 사이의 온도에서 적합한 용매(예를 들어, 이것들에 제한되는 것은 아니지만, 피리딘 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, DMF, THF 또는 DMSO 및 선택적으로 삼차 아민 염기 또는 아세트산 나트륨 또는 칼륨과 같은 첨가제의 존재하에)중에서 중간체(21)를 히드록실아민 또는 히드록실아민의 산염(예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염)과 반응시켜 N-히드록시아미딘(22)을 얻는다. 다음에, 중간체(22)가 양립가능한 기(예를 들어, 벤질에테르, 아실 유도체, 테트라히드로피라닐 에테르, 메톡시 메틸 에테르, 실릴 에테르)로 보호되어 유도체(23)를 제공할 수 있다. 또는 달리, 화합물(21)이 보호된 히드록실아민 유도체(상기 설명된 보호기에 제한되지 않고 선택된)와 직접 반응되어 유도체(23)를 직접 제공할 수 있다. 다음에, 불활성 분위기(아르곤, 질소)하에 실온에서 화합물(23)이 적합한 용매(예를 들어, THF, 디메톡시에탄, 아세톤, 에탄올 또는 톨루엔)중에서 팔라듐염(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 아세트산팔라듐)과 반응될 수 있다. 다음에, 이 혼합물은 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르 및 물중의 염기(탄산나트륨, 트리에틸아민, 인산칼륨)로, 또는 무수 조건하에서 불화물 공급원(불화세슘)으로 처리되고, 다음에 반응물이 용매의 끓는점으로 가열될 수 있다. 다음에, 필요한 생성물(24)이 분리되어 표준 수단에 의해 정제된다.
다음에, 화합물(24)은 보호기의 성질에 의해 규정된 조건하에서 탈보호될 수 있다. 예를 들어, 만약 보호기가 벤질 에테르라면, 다음에 적합한 용매(예를 들어 디클로로메탄)중에서 삼브롬화붕소 또는 요오드화 트리메틸실릴로 처리하여 화합물 (18)을 얻을 수 있다. 벤질 에테르를 제거하기 위한 다른 방법은 팔라듐 촉매 존재하의 수소화반응(수소기체 또는 시클로헥사디엔 또는 포름산암모늄과 같은 다른 수소 공급원)을 포함한다. 실온과 용매의 끓는점 사이의 온도에서 그러한 과정에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산에틸 및 디옥산을 포함한다. 만약 보호기가 아세탈 유도체(테트라히드로필라닐 또는 메톡시메틸 에테르)라면, 다음에 가수분해가 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 산성 조건(염산, 황산, p-톨루엔 술폰산 또는 산성 이온교환수지)하에서 행해질 수 있다. 만약 보호기가 아실 유도체(예를 들어, 아세트산염 또는 벤조산염)라면, 다음에 가수분해가 실온과 용매의 끓는점 사이의 온도에서 알콜, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 상기 설명된 바와 같은 산성 조건 또는 염기성 조건(수산화 리튬, 나트륨 또는 칼륨)하에 행해질 수 있다. 만약 보호기가 실릴 에테르라면, 다음에 화합물(18)이 실온과 용매의 끓는점 사이의 온도에서 알콜, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 중간체(24)를 상기 설명된 산성 조건하에서 가수분해함에 의해, 또는 화합물(24)을 불화물 공급원(예를 들어, 불화칼륨, 불화세슘 또는 불화 테트라부틸암모늄)에 노출시킴에 의해 제조될 수 있다. 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기가 필요할 수 있다.
화합물(18)을 합성하는 다른 방법은 보호된 N-히드록시아미딘(23)을 보론산또는 보론산 에스테르로 전환하고(할로겐화리튬 교환, 이어서 트리이소프로필보레이트로 퀀칭하거나, 또는 피나콜산 이붕소와의 팔라듐 촉매된 커플링에 의해), 다음에 이 보론산 또는 에스테르 유도체를 이미 설명된 바와 같은 적합한 팔라듐 촉매 시스템하에 염화아릴, 브롬화아릴, 요오드화아릴 또는 아릴 트리플레이트와 커플링하는 것이다. 이어서, 원하는 화합물(18)이 반응식 8에 설명된 바와 같은 탈보호에 의해 제공할 것이다.
반응식 9에 따라서, 환원 조건(예를 들어, 촉매 수소화반응, 아세트산중의 철 또는 히드라진-란네이 니켈)하에서 N-하드록시아미딘(18)의 처리는 중간체(25)를 제공한다. 실온과 용매의 끓는점 사이의 온도에서 그러한 과정에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산에틸 및 디옥산을 포함한다. 다음에, 표준 조건하에서 이차 질소(사차 부틸 카르바메이트를 비제한적인 예로서 나타냈다)의 보호는 화합물(26)을 제공한다. 적합한 용매(THF, 아세토니트릴 또는 DMF, 선택적으로 피리딘 또는 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재하에)중에서 화합물(26)과 친전자체인 시안화제(예를 들어, 브롬화시아노겐, N-시아노벤조트리아졸 또는 브롬화시아노겐/4-디메틸아미노피리딘 착물)의 반응은 원하는 화합물(27)을 제공할 수 있다. 어떤 경우에는, 만약 탈보호가 원위치에서 일어나지 않고, 다음에 가수분해 단계가 더 필요하다면, 시안화 단계는 이차 질소 보호기의 제거와 동시에 일어날 수 있다.
화합물(27)의 다른 합성법으로는 반응식 8의 화합물(18)에 대한 것을 따를 수 있으며, 반응식 9에 나타낸 반응과 유사한 전략을 채택하여 화합물(22)로부터 제조된 브롬화 N-시아노아미딘(28)이 적합하게 작용기화된 아릴 보론산 또는 보론산 에스테르와 커플링되어 화합물(27)을 제공할 수 있다. 다른 전략으로, 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르로 화합물(28)이 전환되어 적합하게 작용기화된 브롬화아릴과 Suzuki 또는 Suzuki 형 팔라듐 커플링으로 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은, 이것들에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 및 경우에 따라서는 아세트산, 옥살산, 숙신산 및 말산과 같은 유기산을 갖는 염을 포함한다. 다른 염은 에스테르, 카르바메이트 및 다른 종래의 "프로드러그" 형의 형태로 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 갖는 염을 포함하며, 이것들은 그러한 형태로 투여될 때 생체내에서 활성 부분으로 전환된다.
본 발명은 제약학적 조성물, 및 프로게스테론 수용체에 대한 아고니스트로서 상기 설명된 하나 이상의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 제약학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는 본 발명의 프로게스테론 수용체 아고니스트는 피임 방법 및 기능부전성 출혈, 자궁 평활근종, 자궁내막증; 다낭 난소 증후군, 자궁내막, 난소, 유방, 결장, 전립선의 암종 및 선암종의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다. 본 발명의 추가적 이용은 음식 섭취의 자극을 포함한다.
본 화합물이 상기 효용을 위해 사용될 때, 그것들은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 예를 들어 용매, 희석제 등과 조합될 수 있고, 정제, 캡슐, 분산성 가루, 과립, 또는 예를 들어 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액, 예를 들어 약 10 내지 50%의 당을 함유하는 시럽, 및 예를 들어 약 20 내지 50%의 에탄올을 함유하는 엘리시르 등과 같은 형태로 경구적으로, 또는 등장성 매질에 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 제약학적 제제는, 예를 들어 담체와 조합하여 약 25 내지 90%, 더욱 보통은 약 5 내지 60중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
사용된 활성 성분의 효과적인 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식 및 치료될 상태의 심각성에 따라 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명의 화합물이 약 0.5 내지 약 500mg/kg동물체중의 일일 투여량으로 투여될 때 얻어지며, 바람직하게는 하루 당 2 내지 4회로 나눠진 용량으로, 또는 지효성 형태로 제공된다. 가장 큰 포유류에 대해, 총 일일 투여량은 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 약 2 내지 80mg이다. 내용에 적합한 투여량 형태는 고상 또는 액상의 제약학적으로 허용되는 담체와의 친숙한 혼합물로 약 0.5 내지 500mg의 활성 화합물을 포함한다. 이 투여량 섭생은 최적의 치료상의 반응을 제공하도록 적합하게 될 수 있다. 예를 들어, 수회로 나눠진 용량이 매일 투여될 수 있거나, 또는 이 용량은 치료상의 상태에 필요한 요건에 따라 비례하여 줄어들 수 있다.
이들 활성 화합물은 경구적으로 뿐만 아니라, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 투여될 수 있다. 활성 성분의 성질 및 바람직한 특정 투여 형태에 적합한 가에 따라, 고상 담체는 녹말, 락토스, 인산이칼슘, 미세결정 셀룰로스, 수크로스 및 카올린을 포함하고, 액상 담체는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 옥수수, 땅콩 및 참깨유와 같은 식용유를 포함한다. 유리하게는, 향미제, 착색제, 보존제 및 항산화제, 예를 들어 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은 제약학적 조성물의 제조에 관례적으로 사용되는 보조제가 포함될 수 있다.
용이한 제조 및 투여의 견지에서, 바람직한 제약학적 조성물은 고상 조성물, 바람직하게는 정제, 및 경질 충전되거나 또는 액체 충전된 캡슐이다. 화합물의 경구투여가 바람직하다.
이들 활성화합물은 또한 비경구적으로 또는 복강내적으로 투여될 수 있다. 자유 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염으로서 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산체가 기름중의 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 그것들의 혼합물중에서 제조될 수 있다. 보통의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
주사용에 적합한 제약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 가루를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 그 형태는 멸균되어야 하고, 주사액이 용이하게 빠져나오는 정도까지 유동성이어야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 프로필렌 글리콜), 적합한 그것들의 혼합물, 및 식물 기름을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예들에 의해 더 이해될 것이다.
실시예 1
5'-(3-클로로페닐)스피로(시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온
스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(1'H)-온
옥신돌(25g, 0.19mol)의 무수 테트라히드로푸란(800cm3) 용액을 -20℃로 냉각한 후, n-부틸리튬(헥산중 2.5M, 152cm3, 0.38mol)을 서서히 가하고, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(51cm3, 0.38mol)을 가했다. 15분 후, 1,5-디요도펜탄(174g, 0.54mol)을 서서히 가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온했다. 6시간 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액(1L) 및 EtOAc(1L)를 가했다. 15분 후, 층을 분리하고 수성상을 EtOAc(x2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염산(1N)으로 추출한 후, 간수(500cm3)로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축하여 기름을 얻었다. 기름을 헥산(200cm3) 및 벤젠(20cm3)으로 연마했다. 침전물을 수집하고 진공에서 건조시켜 무색 결정으로서 부제의 화합물(26.3g, 69.6%)을 얻었다: mp 110-114℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.67(m, 10H), 6.84(d, 1H, J=8Hz) 6.94(t, 1H, J=8Hz), 7.17(t, 1H, J=8Hz), 7.44(d, 1H, J=8Hz), 10.3(S, 1H).
5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
아세트산(300cm3)중의 스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(17.6g, 0.09mol) 용액에 아세트산나트륨(8.0g, 0.1mol) 및 브롬(14.6g, 0.091mol)을 교반하면서 가했다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배했다. 수성상을 EtOAc로 2번 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시키고 잔류물을 헥산으로 연마했다. 침전물을 수집하고 진공에서 건조시켜 회색이 도는 흰색 결정으로서 부제의 화합물(16.5g, 67%)을 얻었다: mp 196-199℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.62(m, 10H), 6.8(d, 1H, J=6.8Hz), 7.36(d, 1H, J=8.2, 1.8Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.2, 1.8Hz), 10.44(S, 1H).
5-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.32g,1.14mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.14g, 0.12mmol)의 디메톡시에탄(6cm3) 용액을 질소하에서 20분간 교반했다. 혼합물에 3-클로로페닐보론산(0.21g,1.37mmol) 및 물(3cm3)중의 탄산나트륨(0.36g, 3.4mmol)을 가했다. 용액을 6시간 환류한 후, 실온으로 냉각하고 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Si02, 아세트산에틸:헥산 1:3)로 정제하여 황색 고체로서 부제의 화합물(0.28g, 0.89mmol, 80%)을 얻었다: mp 164-165℃,1H NMR(CDCl3) δ 1.60-1.78(m, 6H), 1.81-1.99(m, 4H), 7.04(d, J=8.1Hz, 1H), 7.22-7.47(m, 4H), 7.53(s, 1H), 7.61(s, 1H), 9.28(br s, 1H);13C NMR((CDCl3) 20.17, 24.12, 31.92(t), 47.22(s), 109.21, 121.94, 124.06, 125.50, 125.79, 125.97, 126.38, 128.96(d), 132.88, 133.59, 135.60, 139.14, 142.17, 182.89(s); MS(EI) m/z 310, 312(M-H)+; 분석 (C19H18ClNO) C, H, N.
5'-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.63g, 2.0mmol)의 드라이 크실렌(20cm3) 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드(0.89g, 2.2mmol)를 가하고, 이 혼합물을 환류하면서 가열했다. 72시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)하여 고체를 얻었고, 이것을 디이소프로필에테르/헥산으로부터 재결정하여 황색 결정(0.17g, 0.51mmol, 26%)으로서 표제 화합물을 얻었다: mp 223-227℃; d(CDCl3) 1.53-1.66(m, 8H), 1.83-2.05(m, 4H), 2.07-2.17(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.0Hz) 7.31-7.53(m, 3H), 7.54(s, 1H), 7.86(S, 1H), 9.93(s, 1H, br): MS((+APCI) m/z 328(M+H)+.
실시예 2
3-(1',2'-디히드로-2'-티옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)벤조니트릴
5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(1.00g, 3.57mmol)의 디메톡시에탄(20cm3) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.20g, 0.17mmol)을 가했다. 15분 후, 3-포르밀페닐보론산(1.00g, 6.93g)을 가하고, 물(10cm3)중의 탄산칼륨(2.90g, 21mmol)을 가했다. 20시간 환류한 후, 혼합물을 냉각하고 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물 포화 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.66g, 2.15mmol, 60%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.65-1.85(m, 6H), 1.86-2.08(m, 4H), 7.22(d, 1H, J=8Hz), 7.48(dd, 1H, J=8.2Hz), 7.61(t, 1H, J=8Hz), 7.66(d, 1H, J=2Hz), 7.81-7.88(m, 2H), 8.06(t,1H, J=2Hz), 8. 30(s, 1H, br); MS((+) ESI) m/z 306(M+H)+.
3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드옥심
히드록실아민 염산염(0.17g, 2.5mmol) 및 아세트산나트륨(0.20g, 2.5mmol)을 EtOH:H20(10cm3, 8:2)중의 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드(0.59g, 1.95mmol) 용액에 가했다. 20분 후에, 혼합물을 농축하고, 물을 가하고, 생성물을 EtOAc(x2)로 추출했다. 조합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 용액, 물, 포화 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켜 부제의 옥심(0.63g, 1.95mmol, 100%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 1.60-1.84(m, 6H), 1.85-2.00(m, 4H), 6.86(d, 1H, J=8Hz), 7.36(dd, 1H, J=8,2Hz), 7.43-7.50(m, 1H), 7.57-7.67(m, 2H), 7.85(s, 1H, br), 8.25(s, 1H), 8.68(s, 1H, br), 8.94(s, 1H, br); MS((-) ESI) m/z 319(M-H).
3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조니트릴
3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조알데히드 옥심(0.48g, 1.49mmol)의 클로로포름(10cm3) 용액을 이산화셀렌(0.38g, 3.50mmol)으로 처리하고 환류하면서 가열했다. 16시간 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:4)로 정제하고, 생성물을 EtOAc-헥산으로부터 재결정하여 흰색 고체로서 부제의 화합물(0.161g, 0.53mmol, 35%)을 얻었다: mp 190-191℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.59-1.87(m, 6H), 1.88-2.09(m, 4H), 7.03(d, 1H, J=8Hz), 7.42(dd, 1H, J=8, 2Hz), 7.54(t, 1H, J=8Hz), 7.58-7.65(m, 2H), 7.78(dt, 1H, J=7,2Hz), 7.83(m, 1H), 8.26(s, 1H, br); MS((+) ESI) m/z 303(M+H)+.
실시예 1에 따라서, 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H] 인돌-5'-일)벤조니트릴 및 라웨슨 시약을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다: mp >231℃(분해됨);1H NMR(DMSO-d6) δ 1.38-1.55(m, 3H), 1.82-1.99(m, 7H), 7.16(d, 1H, J=8.1Hz), 7.63-7.69(m, 2H), 7.80(d, 1H, J=7.7Hz), 8.01(d, 1H, J=8Hz) 및 12.76(s, 1H); MS((-)-APCI) m/z 317[M-H]-.
실시예 3
4-(1',2'-디히드로-2'-티옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴
3-(트리메틸스탄닐)-2-티오펜카르보니트릴
3-브로모-2-티오펜카르보니트릴(0.8g, 4.3mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.25g, 0.2mmol) 및 헥사메틸디틴(1.4g, 4.3mmol)의 디메톡시에탄(5cm3) 용액을 환류하면서 14시간 가열한 후, 실온으로 냉각했다. 이 반응 혼합물을 Florisil 상에 흡착시키고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 염화메틸렌:헥산 1:9)로 정제하여 투명한 점성 기름으로서 부제의 화합물(1.04g, 3.8mmol, 90%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 0.35(s, 9H), 7. 56(d, J=0.9Hz, 1H), 7.66(d, J=0.9Hz, 1H).
4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카르보니트릴
5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.53g,1.9mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.1g, 0.14mmol) 및 트리페닐아르신(0.14g, 0.47mmol)의 디메톡시에탄(8cm3) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 3-(트리메틸스탄닐)-2-티오펜카르보니트릴(0.64g, 2.35mmol)을 가했다. 용액을 32시간 환류했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 Florisil 상에 흡착시키고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세트산에틸:헥산 2:3)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 부제의 화합물(0.43g, 1.39mmol, 74%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.56-2.1(m, 10H), 6.97(d, J=8.0Hz, lH), 7.39(dd, J=8.03, 1.45Hz, 1H), 7.57(d, J=1.45Hz, 1H), 7.59(d, J=1.4Hz, 1H), 7.84(d, J=1.4Hz, 1H), 8.32(br s, 1H);13C NMR(CDCl3) δ 22.07, 26.56, 34.4(t), 48.13(s), 110.18(d), 111.3, 114.75(s),122.92, 126.76(d), 128.44(s), 137.55(d), 138.11, 142.71, 144.49, 182.13(s); MS(EI) m/z 307(M-H)+; 분석 (C18H16N2OS) C, H, N.
4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카르보니트릴(1.0g, 3.2mmol)과 라웨슨 시약(1.3g, 3.2mmol)의 o-크실렌(20mL) 용액을 2.5시간 가열했다. 반응 혼합물을 증류수(5x100mL)로 세척하고 MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Si02, EtOAc:헥산 1:5)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물(0.2g, 20%)을 얻었다: mp 230-232℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 12.72(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=1.5Hz), 8.36(d, 1H, J=1.5Hz), 8.00(d, 1H, J=1.5Hz), 7.69(dd, 1H, J=6.4, 1.8Hz), 7.10(d, 1H, J=8.3Hz), 1.98-1.77(m, 7H), 1.43-1.33(m, 3H); MS(EI) M+@ m/z 324.
실시예 4
3-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴
5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(1'H)-온(11g, 0.04mol) 드리이 테트라히드로푸란(200cm3) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일중 60% 분산, 1.6g, 0.04mol)을 가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각하고 부틸리튬(헥산중 1.7M, 23.2cm3, 0.04mol)을 서서히 가했다. 30분 후, 디이소프로필보레이트(25cm3, 0.11mol)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온했다. 2시간 후, 염산(1N, 500cm3) 및 아세트산에틸(500cm3)을 가했다. 수성상을 아세트산에틸로 추출한 후, 조합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 연마하고, 침전물을 진공에서 건조시켜 회색이 도는 흰색 고체로서 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(8.3g,86%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다. 아세트산에틸로 더 연마한 샘플은 다음의 특성을 가졌다: mp 255-260℃(분해됨);1H NMR(DMSO-d6) δ 1.50(m, 2H), 1.73(m, 8H), 6.82(d, 1H, J=7.72Hz) 7.66(d, 1H, J=7.72Hz) 7.91(s, 3H, br), 10.36(s, 1H); MS((-) ESI) m/z 244[M-H].
3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴
-78℃에서 3,5-디브로모플루오로벤젠 디에틸에테르(100cm3) 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 8cm3, 20mmol)을 적하했다. 30분 후, 혼합물을 디에틸에테르(10cm3)중의 DMF(20cm3)로 처리하고, -78℃에서 계속 교반했다. 30분 후, 혼합물을 묽은 HCl 수용액으로 퀀칭하고 분리하여 수성층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켜 기름으로서 3-플루오로-5-브로모벤조알데히드(4.0g, 19.7mmol, 100%)를 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 특히 7.50-7.53(m, 2H), 7.82(s, 1H) 및 9.93(m, 1H); MS(EI) m/z 202, 204[M+].
마지막 기재된 화합물(4.0g, 19.7mmol)의 에탄올:물(8:2, 50cm3) 용액에 아세트산나트륨(1.72g, 21mmol) 및 히드록실아민 염산염(1.45g, 21mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하면서 가열했다. 30분 후, 혼합물을 냉각, 증발시키고 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배했다. 수성층을 EtOAc로 재추출하고, 조합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켜 3-플루오로-5-브로모벤조알데히드옥심(3.76g, 17.24mmol, 87%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 7.24-7.27(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.68(s, 1H) 및 8.04(s, 1H); MS(EI) m/z 217[M+].
상기 옥심(3.76g, 17.24mmol) 및 아세트산구리(II)(370mg)를 질소하에서 아세토니트릴(100cm3)에 용해하고 환류하면서 가열했다. 5시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 녹이고 황산(1N), 물, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켜 3-플루오로-5-브로모벤조니트릴(3.08g, 15.39mmol, 89%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다. 상기 브롬화물(3.0g, 15mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.86g, 0.75mmol)을 질소하에서 디메톡시에탄(130cm3)에 용해했다. 15분 후, (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(2.82g, 11.5mmol) 및 물(40cm3)에 용해된 탄산나트륨(3.1g, 29.3mmol)을 가하고, 혼합물을 환류하면서 가열했다. 8시간 후, 혼합물을 냉각하고 물에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정하여 3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴(1.78g, 5.55mmol, 48%)을 얻었다: mp 199-205℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.64-2.03(m, 10H), 7.03(d, 1H, J=8Hz), 7.31(dt, 1H, J=7.7 및 1.6Hz), 7.41(dd, 1H, J=8, 1.7Hz), 7.49(dt, 1H, J=9.6, 2Hz), 7.58(d, 1H, J=2Hz), 7.64(s, 1H) 및 8.37(s, 1H): MS(EI) m/z 320[M+].
질소하에서 3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.32g, 1.0mmol) 크실렌(10cm3) 용액에 라웨슨 시약(0.89g, 2.22mmol)을 가하고, 반응물을 환류하면서 가열했다. 4시간 후, 혼합물을 냉각하고 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)하여 고체(0.143g, 0.42mmol, 42%)를 얻었다: mp 236-250℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.54-1.66(m, 3H), 1.86-2.18(m, 7H), 7.16(d, 1H, J=8.1Hz), 7.33-7.36(m, 1H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=1Hz), 10.05(s, 1H); MS((+)-APCI) m/z337[M+H]+.
실시예 5
4-메틸-5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로(시클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-5-일)-2-티오펜 티오아미드
디메톡시에탄:물:에탄올(130cm3, 10:2:1) 중의 2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(2.45g, 10mmol), 2-브로모-5-시아노-3-메틸티오펜(2.4g, 12mmol), 칼륨(4g, 29mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.6g, 0.5mmol)을 80℃에서 16시간 가열한 후, 물 1L에 부어서 EtOAc로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 1:1)하여 표제 화합물(0.9g, 28%)을 얻었다: mp 200-203℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.63(m, 8H), 1.87(m, 2H), 2.27(s, 3H), 6.95(d, 1H, J=8.13Hz), 7.34(dd, 1H, J=8.13, 1.98Hz) 7.54(d, 1H, J=1.98Hz), 7.82(S, 1H), 10.50(S, 1H); MS((+) APC1) m/z 323[M+H]+.
4-메틸-5-[2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴(0.61g,1.9mmol)과 오황화인(0.92g,2.1mmol)의 디옥산(17mL) 용액을 85℃에서 30분간 가열했다. 반응 혼합물을 증류수에 붓고, NaHCO3수용액, 증류수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 수분이 없는 상태로 증발시켰다. 잔류물을칼럼 크로마토그래피(2.5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 오랜지-갈색 고체로서 표제 화합물(0.05g, 8%)을 얻었다: mp 244-249℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.75(s, 1H), 9.54(s, 1H), 9.34(s, 1H), 7.76(d, 1H, J=1.5Hz), 7.58(s, 1H), 7.45(dd, 1H, J=6.4, 1.8Hz), 7.14(d, 1H, J=7.9Hz), 2.26(s, 3H), 1.981.89(m, 7H), 1.83-1.81(m, 3H); MS((+) APCI) [M+H]+@ m/z 373.
실시예 6 - 약학
본 발명의 화합물의 월경전 활성을 아래 설명된 생체외 및 생체내 분석법으로 평가했다. 생체외에서 효능은 0.01nM 내지 10,000nM의 범위에 있고, 생체내에서 효능은 1㎍/kg 내지 100mg/kg의 범위에 있다.
A. 생체외 생태학
생체외 생태학을 (1) 방사성리간드로서 프로게스테론을 갖는 A형 인간 프로게스테론 수용체를 사용하는 경쟁적 방사성리간드 결합; (2) 아고니스트 EC50 및 길항제 IC50 값으로서 표현되는 기능 활성을 제공하는 공통-트랜스펙션 분석법; (3) 아고니스트 및 길항제 데이타를 제공하는 추가의 기능 분석법인 T47D 세포 증식; 및 (4) 아고니스트 및 길항제 데이타를 제공하는 추가의 기능 분석법인 T47D 세포 알칼리성 포스파타제 분석법에 의해 결정했다.
1. hPR 결합 분석
이 분석을 Pathirana, C.; Stein, R. B.; Berger, T. S.; Fenical, W.;Ianiro, T.; Mais, D. E.; Torres, A.; glodman, M. E., 바다 조류 시모플리아 바르바타로부터의 비스테로이드성 인간 프로게스테론 수용체 조절인자, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738에 따라서 수행했다.
2. CV-1 세포에서 PRE-루시페라제 분석
이 분석의 목적은 인간 PR 및 PRE-루시페라제 플라스미드로 공통-트랜스펙션된 CV-1 세포에서 PRE-루시페라제 수용체 활성에 대한 화합물의 효과를 기초로 하여 화합물의 월경전 또는 항월경전 효능을 결정하는 것이다. 분석에 사용된 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 성장 배지: 10%(v/v) 태아 소 혈청(열 불활성화됨), 0.1mM MEM 비필수 아미노산, 100U/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)를 함유하는 DMEM(BioWhittaker). 실험 배지: 10%(v/v) 찰콜-제거한 태아 소 혈청(열 불활성화됨), 0.1mM MEM 비필수 아미노산, 100U/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)을 함유하는 페놀 레드가 없는 DMEM(BioWhittaker).
b. 세포 배양, 트랜스펙션, 처리 및 루시페라제 분석
스톡 CV-1 세포를 성장 배지에 유지했다. 공통-트랜스펙션을 250mL중의 1.2x107세포, Sph1 및 BamH1 부위에 삽입된 hPR-B를 갖는 pLEM 플라스미드 5mg, 루시페라제 서열의 2개 PRE 상류를 갖는 pGL3 프라스미드 10mg 및 담체 DNA로서 초음파처리된 송아지 흉선 DNA 50mg을 사용하여 행했다. 전기천공을 Bioradgene PulserII에서 260V 및 1,000mF로 수행했다. 전기천공 후, 세포를 성장 배지에 재현탁하고, 96-웰 플레이트에 200ul중의 40,000세포/웰로 플레이트했다. 하룻밤 인큐베이션한 후, 배지를 실험 배지로 교환했다. 다음에, 세포를 실험 배지에서 기준 물질 또는 시험 화합물로 처리했다. 화합물을 3nM 프로게스테론의 존재하에 항월경전 활성에 대해 시험했다. 처리 후 24시간에서 배지를 버리고, 세포를 D-PBS(GIBCO, BRL)로 3번 세척했다. 50㎕의 세포 용해 완충액(Promega, Madison, WI)을 각 웰에 가하고, 플레이트를 Titer Plate Shaker(Lab Line Instrument, Inc.)에서 15분간 흔들었다. 루시페라제 활성을 Promega의 루시페라제 시약을 사용하여 측정했다.
c. 결과 분석:
각 처리를 적어도 4회 반복실험했다. Log로 전환된 데이타를 분산 및 아고니스트 및 길항제 모드에 대해 피팅된 비선형 용량 반응 곡선의 분석에 사용했다. Huber 가중치를 바깥점의 영향을 하향가중하기 위해 사용했다. EC50또는 IC50값을 재전환된 값으로부터 계산했다. JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 단차원 분산 분석 및 비선형 반응 분석에 대해 사용했다.
d. 기준 화합물:
프로게스테론 및 트리메게스톤이 기준 프로게스틴이고, RU486이 기준 항프로게스틴이다. 모든 기준 화합물에 대해 전 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50또는 IC50값을 계산했다.
월경전 활성: 부형제 대조군과 비교하여 PRE-루시페라제 활성을 현저하게 (p<0.05) 증가시키는 화합물이 활성으로 고려된다.
항월경전 활성: 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시페라제 활성을 현저하게 (p<0.05) 감소시키는 화합물.
EC50: SE를 갖는 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시페라제 활성의 반-극대 증가를 가져오는 화합물의 농도(디폴트-nM).
IC50: SE를 갖는 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시페라제 활성의 반-극대 감소를 가져오는 화합물의 농도(디폴트-nM).
3. T47D 세포 증식 분석
이 분석의 목적은 T47D 세포에서 세포 증식 분석을 사용하여 월경전 및 항월경전 효능을 측정하는 것이다. T47D 세포에서 DNA 합성에 대한 화합물의 효과를 측정한다. 이 분석에 사용되는 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 성장 배지: 10%(v/v) 태아 소 혈청(열 불활성화되지 않음), 100U/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)로 보충된 DMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL).
b. 처리 배지: 0.5% 찰콜-제거한 태아 소 혈청, 100U/ml 페니실린, 200 mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)로 보충된 페놀 레드가 없는 최소 필수 배지(MEM)(#51200-038GIBCO, BRL).
c. 세포 배양:
스톡 T47D 세포를 성장 배지에 유지했다. BrdU 결합 분석을 위해서, 세포를 성장 배지중에 10,000세포/웰 96-웰 플레이트(Falcon, Becton Dickinson Labware)에 플레이트했다. 하룻밤 인큐베이션한 후, 배지를 처리 배지로 교환하고, 세포를 24시간 동안 더 배양한 후 처리했다. 스톡 화합물을 적합한 부형제(100% 에탄올 또는 50% 에탄올/50% DMSO)에 용해하고, 이어서 처리 배지중에 희석하고, 세포에 가했다. 프로게스틴 및 항프로게스틴 기준 화합물에 대한 전 용량-반응 곡선을 작성했다. 부형제의 최종 농도는 0.1%이다. 대조군 웰에서, 세포는 단지 부형제만을 받았다. 항프로게스틴은 기준 프로게스틴 아고니스트인 0.03nM 트리메게스톤의 존재하에 시험한다. 처리 후 24시간에서, 배지를 버리고 세포를 4시간 동안 처리 배지중의 10mM BrdU(Amersham Life Science, Arlington Heights, IL)로 표지화했다.
d. 세포 증식 분석;
BrdU 표지화의 마지막에, 배지를 제거하고 BrdU 결합을 제조자의 지시에 따라 세포 증식 ELISA 키트(#RPN 250, Amersham Life Science)를 사용하여 측정했다. 간단히 말해서, 세포를 30분간 고착제를 함유하는 에탄올중에 고착하고, 이어서 30분간 차단 완충액중에서 인큐베이션하여 바탕값을 감소시킨다. 퍼옥시다제-표지 항-BrdU 항체를 웰에 가하고 60분간 인큐베이션했다. 세포를 PBS로 3번 헹구고, 시험된 화합물의 효능에 따라 10 내지 20분간 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질과 함께 인큐베이션했다. 다음에, 1M 황산 25㎕를 각 웰에 가하여 색 반응을 중지시키고, 광학 밀도를 5분내에 450nm에서 플레이트 리더에서 판독한다.
e. 결과 분석:
제곱 루트로 전환된 데이타를 분산 및 아고니스트 및 길항제 모드에 대해 피팅된 비선형 용량 반응 곡선의 분석에 대해 사용한다. Huber 가중치를 바깥점의 영향을 하향가중하기 위해 사용한다. EC50또는 IC50값을 재전환된 값으로부터 계산한다. 단일 용량 및 용량 반응 연구들에서 JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 분산의 단차원 분석 및 비선형 용량 반응 분석을 위해 사용한다.
f. 기준 화합물:
트리메게스톤 및 메트록시프로게스테론 아세테이트(MPA)가 기준 프로게스틴이고, RU486이 기준 항프로게스틴이다. 모든 기준 화합물에 대한 전 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50또는 IC50값을 계산한다.
EC50: SE를 갖는 BrdU 결합의 반-극대 증가를 가져오는 화합물의 농도.
IC50: SE를 갖는 0.1 트리메게스톤 유도된 BrdU 결합의 반-극대 감소를 가져오는 화합물의 농도.
4. T47D 세포 알칼리성 포스파타제 분석
이 분석의 목적은 T47D 세포에서 알칼리성 포스파타제 활성에 대한 화합물의 효과를 측정함에 의해 프로게스틴 또는 항프로게스틴을 확인하는 것이다. 이 분석에 사용되는 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 배양 배지: 5%(v/v) 찰콜-제거한 태아 소 혈청(열 불활성화되지 않음), 100U/ml 페니실린, 100㎕/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)로 보충된 DMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL).
b. 알칼리성 포스파타제 분석 완충액:
I. 0.2% 트리톤 X-1000을 함유하는 1M 트리스-HCl, pH 9.8.
II. 4mM 인산 p-니트로페닐을 함유하는 0.1 M Tris-HCl, pH 9.8(Sigma).
c. 세포 배양 및 처리:
냉동 T47D 세포를 37℃ 수욕에서 녹이고, 배양 배지중에 280,000세포/ml로 희석했다. 96-웰 플레이트(Falcon, Becton Dickinson Labware)의 각 웰에 희석된 세포 현탁액 180㎕를 가했다. 다음에, 배양 배지중에 희석된 기준 물질 또는 시험 화합물 20㎕를 각 웰에 가했다. 프로게스틴 길항 활성에 대해 시험할 때는 1nM 프로게스테론 존재하에 기준 항프로게스틴 또는 시험 화합물을 가했다. 세포를 24시간 동안 5% CO2/가습 분위기에서 37℃에서 인큐베이션했다.
d. 알칼리성 포스파타제 효소 분석:
처리의 마지막에, 플레이트로부터 배지를 제거하고, 분석 완충액 I 50㎕를 각 웰에 가했다. 플레이트를 15분간 타이터 플레이터 쉐이커에서 흔들었다. 다음에, 분석 완충액 II 150㎕를 각 웰에 가했다. 광학 밀도를 405nM의 시험 파장에서 30분간 5분 간격으로 측정했다.
e. 결과 분석: 용량 반응 데이타의 분석
기준 물질 및 시험 화합물에 대해서, 용량 반응 곡선을 용량(X-축) 대 효소 반응 비율(기울기)(Y-축)로 만들었다. 제곱 루트로 전환된 데이타를 분산 및 아고니스트 및 길항제 모드에 대해 피팅된 비선형 용량 반응 곡선의 분석을 위해 사용한다. Huber 가중치를 바깥점의 영향을 하향가중하기 위해 사용한다. EC50또는 IC50값을 재전환된 값으로부터 계산한다. 단일 용량 및 용량 반응 연구들에서 JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 분산의 단차원 분석 및 비선형 용량 반응 분석을 위해 사용했다.
f. 기준 화합물:
프로게스테론 및 트리메게스톤이 기준 프로게스틴이고, RU486이 기준 항프로게스틴이다. 모든 기준 화합물에 대한 전 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50또는 IC50값을 계산한다.
B. 생체내 생태학
제 1의 생체내 분석은 아고니스트 및 길항제의 월경전 효과를 측정하는데 사용될 수 있는 래트 탈락막화(decidualization) 모델이다. 제 2의 생체내 분석은 래트 배란 억제 모델로서 개발중이며, 따라서 이 프로토콜은 사용할 수 없다.
1. 래트 탈락막화 분석
이 과정은 래트 자궁 탈락막화에 대한 프로게스틴 및 항프로게스틴의 효과를 평가하고, 여러가지 시험 화합물의 상대적 효능을 비교하기 위해 사용된다. 이 분석에 사용된 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 방법: 시험 화합물을 100% 에탄올에 용해하고, 옥수수 기름(부형제)과 혼합했다. 다음에, 기름(MazolaTM)중에서 시험 화합물의 스톡 용액을 혼합물을 가열(~80℃)하여 에탄올을 증발시켜 제조했다. 이어서, 동물의 처리전에 시험 화합물을 100% 옥수수 기름 또는 옥수수 기름중의 10% 에탄올로 희석했다. 이들 2개 부형제를 비교했을 때, 탈락막 반응에서 차이가 발견되지 않았다.
b. 동물(RACUC 프로토콜 #5002)
난소절제된 성숙한 암컷 Sprague-Dawley 래트(~60일 됨, 230g)를 수술후 Taconic(Taconic Farms, NY)로부터 입수한다. 난소절제술은 혈중 성 스테로이드를 감소시키기 위해 적어도 처리 10일전에 수행된다. 동물을 12시간 빛/어둠 주기하에 살게하고, 임의로 표준 래트 음식 및 물을 제공했다.
c. 처리
래트의 중량을 재고, 처리전에 4 또는 5개 군에 무작위적으로 배속시켰다. 0.2ml 부형제중의 시험 화합물을 목덜미에서 피하 주사에 의해 투여하거나, 또는 0.5ml 사용하는 위관영양법에 의해 투여한다, 동물을 7일 동안 하루 1회 처리한다. 항프로게스틴 시험을 위해서, 처리의 최초 3일 동안 동물에게 시험 화합물 및 EC50용량(5.6mg/kg)의 프로게스테론을 제공한다. 탈락막 자극 후, 동물은 4일 후 검시될 때까지 프로게스테론을 계속 제공받는다.
d. 용량화
용량을 mg/kg 평균 군 체중을 기초로 제조했다. 모든 연구에서, 부형제를 제공받은 대조군을 포함한다. 용량 반응 곡선의 측정을 반 로그 증가를 갖는 용량(예를 들어, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0mg/kg...)을 사용하여 수행했다.
e. 탈락막 유도
3번째 주입 후 대략 24에서, 탈락막화를 굵은 21G 바늘로 안티메소메트리얼 루미날 상피를 긁어냄으로써 자궁각중 하나에서 유도한다. 반대쪽의 각은 긁어내지 않고, 비자극 대조군으로 사용한다. 최종 처리후 대략 24시간에서, 래트를 C02질식사시키고, 체중을 측정한다. 자궁을 때어내어 지방을 없앤다. 탈락막화(D-각) 및 대조군(C-각) 자궁각을 각각 중량을 잰다.
f. 결과 분석
탈락막화된 자궁각의 중량의 증가를 D-각/C-각에 의해 계산하고, 분산의 규정도 및 동차성을 최대화하기 위해 로그 전환을 사용한다. Huber M-평가자를 용량 반응 곡선 피팅 및 분산의 단차원 분석에 있어 전환된 관찰값의 바깥점을 하향가중하기 위해 사용한다. JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 단차원 ANOVA 및 비선형 용량 반응 분석을 위해 사용한다.
g. 기준 화합물
모든 프로게스틴 기준 화합물에 대해 전 용량 반응 곡선을 작성하고, 자궁습윤중량에 대한 EC50을 계산했다.
농도: 분석에서 화합물 농도(디폴트 - mg/kg 체중)
투여 경로: 화합물이 동물에게 투여되는 경로
체중: 평균 전체 동물 체중(디폴트 - kg)
D-각: 탈락막화된 자궁각의 습윤중량(디폴트 - mg)
C-각: 대조군 자궁각의 습윤중량(디폴트 - mg)
탈락막 반응: [(D-C)/C]x100%
월경전 활성: 부형제 대조군과 비교하여 탈락막화를 현저하게 (p<0.05) 유도하는 화합물이 활성으로 고려된다.
항월경전 활성: EC50프로게스테론 유도된 탈락막화를 현저하게 (p<0.05) 감소시키는 화합물.
자궁 중량에 대한 EC50: 탈락막 반응의 반-극대 증가를 가져오는 화합물의 농도(디폴트 - mg/kg).
자궁 중량에 대한 IC50: EC50프로게스테론 유도된 탈락막 반응의 반-극대 감소를 가져오는 화합물의 농도(디폴트 - mg/kg).
실시예 7
5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카르보니트릴
5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-시아노피롤
5'-브로모스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(2.0g, 7.5mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(430mg, 0.3mmol)의 에틸렌글리콜 디메틸에테르(50mL) 용액을 질소하에서 15분간 교반했다. 이 용액에 1-t-부톡시카르보닐피롤-2-보론산(2.1g, 9.7mmol) 및 탄산칼륨(2.4g, 17mmol) 수용액(10mL)을 가했다. 혼합물을 80℃에서 3시간 가열하고 냉각했다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 부어서 아세트산에틸(3x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(30mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축했다. 20% 아세트산에틸/헥산로부터 결정화하여 흰색 가루로서 2-(1',2'-디히드로-2'옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.2g, 83%)를 얻었다:mp 179-180.5℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.30(s, 9H), 1.75-1.98(m, 8H), 6.16(dd, 1H, J=1.8, 3.3Hz), 6.22('t', 1H, J=3.3, 3.3Hz), 6.79(d, 1H, J=7.9Hz), 7.08(dd, 1H, J=1.8, 7.9Hz), 7.14('d', 1H, J=1.5Hz), 7.28(dd, J=1.9, 3.3Hz), 10.30(s, 1H). MS(EI) m/z 352 [M+]. C21H24N2O3의 분석 이론치: C 71.57; H 6.86; N 7.95. 실측치: C 71.08; H 6.83; N 7.74.
2-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.2g, 6.0mmol) THF(무수, 25mL)용액에 -78℃에서 클로로술포닐 이소시아네이트(0.63mL, 7.0mmol)를 가했다. 90분 후, 디메틸포름아미드(11mL, 140mmol)를 가하고 반응물을 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 부어서 아세트산에틸(2x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(50mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축했다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 흰색 결정으로서 5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-시아노피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.7g, 75%)를 얻었다: mp 167-169℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.34(s, 9H), 1.75-1.98(m, 8H), 6.39(d, 1H, J=3.7Hz), 6.84(d, 1H, J=7.9Hz), 7.17(dd, 1H, J=1.8, 7.9Hz), 7.28('t', 2H), 10.41(s, 1H). MS(ESI) m/z 376[M-H]-. C22H23N303의 분석 이론치: C 70.01; H 6.14; N 11.13.실측치: C 69.67; H 6.38; N 11.04.
5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-시아노피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1g, 2.7mmol)를 25mL 둥근바닥 플라스크에 넣어 고무마개로 막고 질소 유입구 및 기체가 빠져나가는 바늘을 장치했다. 플라스크를 오일배스에 넣고 질소를 격렬하게 흘리면서 165℃로 가열했다. 이 온도에서 20분 후, 플라스크를 오일배스에서 꺼내어 냉각했다. 에틸에테르로부터 결정화하여 황색 가루로서 표제 화합물(600mg, 79%)을 얻었다: mp 285-286℃.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 1.75-2.03(m, 8H), 6.60(dd, 1H, J=2.4, 3.7Hz), 6.84(d, 1H, J=8.1Hz), 6.94(dd, 1H, J=2.4, 3.7Hz), 7.52(dd, 1H, J=1.8, 8.1Hz), 7.60(d, 1H, J=1.8Hz), 10.38(s, 1H), 12.45(s, 1H). MS(ESI) m/z 276[M-H]-. C17H15N3O의 분석 이론치: C 73.63; H 5.45; N 15.15. 실측치: C 73.24; H 5.34; N 14.96.
p-크실렌(20mL) 중의 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-2-카르보니트릴(0.18g, 0.7mmol, 1당량)에 라웨슨 시약(0.14g, 0.36mmol, 0.5당량)을 가하고, 반응물을 환류하면서 1시간 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(20% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 오랜지색 가루의 생성물을 얻었다. HPLC로 더 정제하여 녹색 고체로서 표제 화합물(0.144g, 70%)을 얻었다: mp 275-276℃(분해됨).1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.81-2.16(m, 8H), 6.69(dd, 1H, J=2.3,3.7Hz), 6.98(dd, 1H, J=1.8, 3.7Hz), 7.04(d, 1H, J=8.2Hz), 7.63(dd, 1H, J=1.6, 8.2Hz), 7.72(d, 1H, J=1.3Hz), 12.57(s, 1H), 12.65(s, 1H). MS(ESI) [M-H]-=292. C17H15N3S의 분석 이론치: C 69.6; H 5.15; N 14.32. 실측치: C 69; H 5.31; N 13.81.
실시예 8
5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)-피롤-2-카르보니트릴
질소 분위기하에서 5'-브로모-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌린]-2'-온(3.4g, 12mmol) 1,2-DME(100mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(70mg,5mol%)을 가했다. 15분 후, 2-보로노-1H-피롤-1-카르복실산 1-tert 부틸 에스테르(1.3당량, 3.31g, 15.6mmol) 및 K2CO3(2.3당량, 3.83g, 27.6mmol) 수용액(5mL)을 연속하여 가했다. 용액을 80℃로 3시간 가열하고 냉각했다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 부어서 EtOAc(2x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(150mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 흰색 가루로서 2-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.4g, 76%)를 얻었다: mp 177℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.38(s, 9H), 1.59-1.93(m, 10H), 6.18(m, 1H), 6.23('t', 1H, 3Hz), 6.91(d,1H, J=8Hz), 7.21(d, 1H, J=8Hz), 7.34(m, 1H), 7.44(s, 1H), 8.33(br s, 1H, D2Oex), MS((+)-APCI) m/z 367[(M+H)+]. C22H26N2O3의 분석 이론치: C 72.11; H 7.15; N 7.64. 실측치: C 71.7; H 7.16; N 7.5.
-78℃에서 2-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.75g, 2mmol) THF(무수, 20mL) 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트(1.15당량, 0.23mL, 2.3mmol)를 가했다. 90분 후, DMF(20당량, 3.6mL, 46mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 부어서 아세트산에틸(2x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(50mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축했다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 기름으로서 5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-시아노피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.5g, 63%)를 얻었고, 이것을 아세톤으로부터 결정화하여 흰색 결정을 얻었다: mp 156℃.1H NMR(d6-DMSO, 400MHz) δ 1.32(s, 9H), 1.50(m, 3H), 1.60-1.70(m, 5H), 1.75-1.85(m, 2H), 6.38(d, 1H, J=3.7Hz), 6.87(d, 1H, J=7.9Hz), 7.18(dd, 1H, J=1.5, 7.9Hz), 7.27(d, 1H, J=3.7Hz), 7.48(d, 1H, J=1.8Hz), 10.42(bs, 1H). MS(EI) m/z 391(M+). C23H25N303의 분석 이론치: C 70.57; H 6.44; N 10.73. 실측치: C 69.82; H 6.46; N 10.43.
2-시아노-5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.7g, 1.8mmol, 1당량) 톨루엔(70mL) 용액에 라웨슨 시약(0.47g, 1.1mmol, 0.65당량)을 가하고, 반응물을 1시간 환류하면서 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물(100mL)에 부어서 아세트산에틸(2x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(50mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축했다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(20-30% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.7g, 96%)을 얻었다:1H NMR(d6-DMSO, 500MHz) δ 1.30-1.98(m, 19H), 6.45(d, 1H, J=3.7Hz), 7.09(d, 1H, J=7.9Hz), 7.31-7.34(m, 2H), 7.81(d, 1H, J=1.4Hz), 12.74(s, 1H). MS(ESI)[M-H]-=406. C23H25N302S의 분석 이론치: C 67.79; H 6.18; N 10.31. 실측치: C 67.86; H 5.99; N 10.25.
실시예 9
5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1H-피롤-2-카르보니트릴
5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)-피롤-2-카르보니트릴(0.5g, 1.2mmol, 1당량)의 THF(5mL) 용액에 EtOH(5mL)중의 NaOEt(0.25g, 3.6mmol, 3당량)을 가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(50mL)과 물(50mL) 사이에 분배했다. 층을 분리하고 수성층을 아세트산에틸(50mL)로 추출했다. 조합된유기층을 간수(50mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축했다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 황색 가루로서 표제 화합물(0.27g, 68%)을 얻었다:1H NMR(d6-DMSO, 500MHz) δ 1.32-1.99(m, 10H), 6.71(d, 1H, J=3.7Hz), 7.00(d, 1H, J=3.7Hz), 7.09(d, 1H, J=8.4Hz), 7.70(dd, 1H, J=1.6, 8.4Hz), 8.05(d, 1H, J=1.1Hz), 12.67(s, 1H), 12.73(s, 1H). MS(ESI) [M-H]-=306. C18H17N3S의 분석 이론치: C 70.33; H 5.57; N 13.67. 실측치: C 69.64; H 5.79; N 13.04.
실시예 10
5-(2'-티옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-피롤-2-카르보니트릴
5-(2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-1-메틸-피롤-2-카르보니트릴(0.55g, 1.8mmol, 1당량) 톨루엔(50mL) 용액에 라웨슨 시약(0.47g, 1.1mmol, 0.65당량)을 가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물(100mL)에 부어서 아세트산에틸(2x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(50mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축했다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(0.32g, 55%)인 생성물을 얻었다:1H NMR(d6-DMSO, 500MHz) δ 1.36-1.99(m, 10H), 3.7(s, 3H), 6.35(d, 1H, J=4.2Hz), 7.05(d, 1H, J=4.2Hz), 7.16(d, 1H, J=7.9Hz), 7.44(dd,1H, J=1.6, 8.1Hz), 7.83(d, 1H, J=1.6Hz), 12.75(s, 1H). MS(ESI) [M-H]-=320. C19H19N3S의 분석 이론치: C 70.99; H 5.96; N 13.07. 실측치: C 68.69; H 5.36; N 12.27.
실시예 11
5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카르보니트릴
5-브로모-2-티오펜카르보니트릴
5-브로모-2-티오펜카르복시알데히드(96.0g, 500mmol), 피리딘(500mL), 히드록실아민 염산염(111.9g, 500mmol) 및 에탄올(500mL)의 혼합물을 질소하에서 환류하면서 2시간 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축하여 기름을 얻었다. 미정제 생성물을 얼음물로 2번 연마하여 얻어진 고체를 필터상에 수집했다. 아세토니트릴(1.4L)중의 상기 고체중 일부(44.31g, 215mmol)와 일수화 아세트산구리(II)(4.2g, 21mmol)의 혼합물을 3시간 환류하면서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해했다. 용액을 5% 황산 수용액(2X30mL), 물(2X30mL), 간수(20mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 최소량의 클로로포름(1L)에 용해하여 결정화했다. 얻어진 결정을 필터상에 수집하고 여과물을 농축하고 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름)로 정제하여 흰색 고체로서 부제의 화합물(31.5g 조합됨, 58%)을 얻었다. IR(필름) 2200cm-1.1H-NMR(CDCl3) δ 7.39-7.38(d, 1H, J=4.1Hz), 7.10(d, 1H, J=4.0Hz); MS(EI) m/z 187(M+, 98%) 189(M+, 100%).
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카르보니트릴을 5-브로모-2-티오펜카르보니트릴및(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'[3H]인돌]-5'-일)보론산을 사용하여 실시예 5의 과정에 따라 제조했다: mp 225-228℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.63(m, 8H), 1.90(m, 2H) 6.91(d, 1H, J=8.13Hz), 7.55(dd, 1H, J=8.13, 1.76Hz), 7.60(d, 1H, J=4.17Hz), 7.75(d, 1H, J=1.76Hz), 7.93(d, 1H, J=4. 17Hz), 10.51(s, 1H); MS((+) APCI) m/z 309[M+H]+.
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-티오펜카르보니트릴(0.66g,2.4mmol)과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드(0.97g, 2.4mmol)의 톨루엔(250mL)용액을 80℃에서 2시간 교반했다. 용액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸 용액을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸/헥산 20/80)으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다: mp 269-272℃(0.24g, 32%).1H NMR(DMSO-d6) δ 2.09(m, 8H), 7.05(d, J=8.1Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.7(d, J=1.7Hz, 1H), 7.95(d, J=1.3Hz, 1H), 8.49(d, J=1.3Hz, 1H), 8.49(d, J=1.3Hz, 1H), 12.68(s, 1H); MS(EI NEG) m/z309(M-H)-.
실시예 12
5-(1,2-디히드로-티옥소스피로(시클로펜탄-1,3-[3H]인돌)-5-일)-2-티오펜카르보니트릴
표제 화합물을 3시간 톨루엔(150mL)중에서 환류하면서 가열된 5-(1,2-디히드로-옥소스피로(시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-티오펜카르보니트릴(2g,6.8mmol)과 라웨슨 시약(3.32g, 8.3mmol)로부터 제조했다. 수율 1.5g(48.3%); mp 250-253℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 12.75(S, 1H), 7.98-7.97(d, 1H, J=3.9Hz), 7.71-7.70(d, 1H, J=5.2Hz), 7.65-7.62(d, 1H, J=8.1Hz), 7.09-7.07(d, 1H, J=8.1Hz), 2.13-2.08(m, 6H), 1.99-1.85(m, 2H); MS [M-H]-309; IR(SP ATR) 1430, 1620, 2220cm-1, C17H14N2S2의 분석 이론치: C 65.77; H 4.55; N 9.02. 실측치: C 65.27; H 4.41; N 8.84.
실시예 13
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
실시예 5의 과정에 따라 4-브로모-2-플루오로아니솔 및 (2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산으로부터 제조하여 흰색 고체로서 부제의 화합물을 얻었다: mp 178-180℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.65(d, 1H, J=1.1Hz), 7.5-7.4(m, 3H), 7.2(t, 1H, J=d J=8.8Hz), 3.9(s, 3H), 1.9(m, 2H) 1.7-1.6(m, 8H); MS(APCI(-)) m/z 324[M-H]; C20H20FNO2의 분석 이론치: C 73.83, H 6.20, N 4.30. 실측치: C 73.55, H 6.23, N 4.40.
표제 화합물을 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온과 동일한 중량의 오황화인의 혼합물을 피리딘중에서 하룻밤 환류하여 제조했다. 진공에서 피리딘을 제거한 후, 잔류물을 5N 염산 용액으로 처리하고, 이거서 에탄올에서 재결정하여 회색 고체를 얻었다: mp 228-229℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 12.7(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.6-7.5(m, 2H), 7.5-7.4(m, 1H), 7.2(t, 1H, J=8.8Hz), 7.1(d, 1H, J=8.1Hz), 3.9(s, 3H), 1.9-1.8(m, 7H), 1.4-1.3(m, 3H); MS(APCI(-)) [M-H]-m/z 324 C20H20FNOS·0.25H2O의 분석 이론치 C 69.44; H 5.97; N 4.05. 실측치: C 69.43; H 5.75; N 4.32.
실시예 14
5-(2-아미노-5-피리미디닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)티온
5-(2-아미노-5-피리미디닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-2(1H)-온과 동일한 중량의 오황화인을 피리딘중에서 하룻밤 환류하여 제조했다. 진공에서 피리딘을 제거한 후, 잔류물을 5N 염산 용액으로 처리하고, 이어서 에탄올에서 재결정하여 회색 고체를 얻었다: mp 274-277℃(분해됨);1H NMR(DMSO-d6) δ 12.7(s, 1H), 8.6(s, 2H), 7.9(s, 1H), 7.5(d, 1H, J=8.1Hz), 7.1(d, 1H, J=8.1Hz), 6.8(s, 2H), 1.9-1.8(m, 7H), 1.4-1.3(m, 3H). MS(APCI(-)) [M-H]-m/z 309.
실시예 15
3-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로펜탄-1,3-[3H]인돌]-5-일)-플루오로벤조니트릴
스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
N2하에서 -25℃의 옥신돌(2.0g, 15.0mmol) 무수 THF(40cm3) 용액에 n-부틸리튬(헥산중 1.6M, 19.7cm3, 31.5mmol)을 적하했다. 결과의 유백색 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(4.75cm3,31.5mmol)을 가했다. 30분 후, 1,4-디요도부탄 (21.9g, 70.6mmol) THF(3cm3) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부어서 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 묽은 HCl(pH 1) 및 물(x2)로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:4)로 정제하여 황갈색 고체로서 부제의 화합물(1.4g, 7.5mmol, 50%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.8-2.2(m, 8H), 6.94(dd, J=7.5, 1.0Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.5, 1.0Hz, 1H), 7.14-7.25(m, 2H), 9.30(br s,1H).
5-브로모-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.27g, 1.4mmol)과 아세트산나트륨(0.12g,1.46mmol)의 아세트산(10cm3) 용액을 아세트산(2cm3)중의 브롬(0.24g, 1.51mmol)으로 처리했다. 30분 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 부어서 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켜 회색이 도는 흰색 고체로서 부제의 화합물(0.37g, 1.47mmol, 96%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(CDCl3) δ 1.8-2.27(m, 8H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.30-7.39(m, 2H), 8.63(br s, 1H).
5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)-스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
3-시아노-5-플루오로-브로모벤젠(0.5g, 2.6mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g)의 에틸렌글리콜 디메틸에테르(20cm3) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에 (스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(0.9g, 3.9mmol) 및 탄산나트륨(0.8g, 7.8mmol) 수용액(5cm3)을 가했다. 용액을 18시간 환류한 후, 실온으로 냉각하고 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 추출물을 물, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 흰색 바늘모양의 부제의 화합물(0.35g, 44%)을 얻었다: mp 235-237℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H), 8.1(s, 1H), 8.0(dt, 1H, J=1.7, 2.0, 7.0Hz), 7.8-7.7(m, 2H), 7.6(dd, 1H, J=1.8, 6.4Hz), 6.9(d, 1H, J=8.1Hz), 2.0-1.9(m, 8H); MS(EI) M+@ m/z 306.
일반적 과정 A
표제 화합물을 톨루엔(10ml)중의 5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)스피로[시클로펜탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(40mg)과 라웨슨 시약(50mg)을 밀봉된 튜브에서 16시간 환류하여 제조했다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 최소량의 THF에 용해한 후, HPLC(SiO2, 30cmx2.5cm, EtOAc-헥산 2:8, 20mL/분)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.022g)을 얻었다: mp 236-238℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 12.66(br s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.97(dt, 1H, J=10.1 및 2.2Hz), 7.79-7.76(m, 2H), 7.68(dd, 1H, J=8.1 및 1.7Hz), 7.07(d, 1H, J=8.1Hz), 2.10-2.05(m, 6H) 및 1.97-1.88(m, 2H); MS(EI) m/z 322[M]+.
실시예 16
5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-티온
5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온(0.98g, 4.07mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.239g)을 디메톡시에탄(35cm3)중에서 질소 분위기하에 교반했다. 15분 후, 3-클로로페닐보론산(1.27g, 8.13mol)을 가하고, 이어서 탄산칼륨(3.40g, 45mmol) 수용액(15cm3)을 가했다. 반응물을 2시간 환류하면서 가열한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 희석하고 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하여 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2,EtOAc:헥산,1:3)로 정제하여 부제의 화합물 (0.284g, 25%)을 얻었다: mp 188-189℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.34(s, 6H), 6.93(d, 1H, J=8.04Hz), 7.38-7.35(m, 1H), 7.53-7.43(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=7.68Hz), 7.70(s, 2H), 10.40(s, 1H); IR(KBr) 3420, 3150, 3050, 1700cm-1; MS(EI) m/z 270(M-H)-; C16H14ClNO+O.1C4H802의 CHN 이론치: C 70.21; H 5.32; N 4.99; 실측치: C 70.3; H 5.44; N 4.93.
일반적 과정 A에 따라서, 5-(3-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(100mg)과 라웨슨 시약(120mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.031g)을 얻었다: mp 158-160℃;1H NMR(CDCl3) δ 9.67(br s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47-7.43(m, 3H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.08(d, 1H, J=8.7Hz) 및 1.50(s, 6H); MS(EI) m/z 287/289[M]+.
실시예 17
3-벤질-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-티온
일반적 과정 A에 따라서, 3-벤질-5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(100mg)과 라웨슨 시약(120mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.022g)을 얻었다: mp 168-170℃;1H NMR(CDCl3) δ 9.23(br s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.49-7.30(m, 4H), 7.21(s, 1H), 7.15-7.09(m, 3H), 6.96-6.94(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=8.0Hz), 3.19(dd, 2H, J=40.5 및 13Hz) 및 1.57(s, 3H); MS(EI) m/z 363/365[M]+.
실시예 18
4-(3,3-디메틸-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-푸로니트린
4-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일-푸란-2-카르보니트릴
실시예 5의 과정에 따라서, (2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(354mg, 1.7mmol)과 4-브로모푸란-2-카르보니트릴(200mg,1.2mmol)을 사용하여 제조하여, 흰색 고체로서 부제의 화합물(76mg, 0.3mmol, 26%)을 얻었다: mp 199.6-201.4℃,1H NMR(DMSO-d6) δ 1.28(s, 6H), 6.89(d, J=8.0Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.65(d, J=1.5Hz, 1H), 8.1(s, 1H), 8.5(s, 1H), 10.46(s, 1H); MS(ESI) m/z 251(M-H)-; 분석 C15H12N202·0.6H20
일반 과정 A에 따라서, 4-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-푸란-2-카르보니트릴(73mg)과 라웨슨 시약(120mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.003g)을 얻었다: mp 188-191℃;1H NMR(CDCl3) δ 9.63(br s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.36-7.33(m, 3H), 7.06(d, 1H, J=7.9Hz) 및 1.48(s, 6H); MS(EI) m/z 268[M]+.
실시예 19
5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-티온
5-브로모-1.3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온
3,3-디메틸-인돌-2-온(0.65g, 4.03mmol) 및 아세트산나트륨(0.33g,4.07mmol)을 아세트산(5cm3)중에서 교반한 후, 아세트산(5cm3)중의 브롬(0.66g, 4.13mmol)을 반응 혼합물에 적하했다. 반응물을 50분간 교반한 후 물에 부었다. 혼합물을 탄산나트륨으로 염기화하여 아세트산에틸(x3)로 추출하고, 건조(MgS04), 여과, 증발시켜 부제의 화합물(0.89g, 92%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.21(s, 6H), 6.76(d, 1H, J=8.22Hz), 7.29(dd, 1H, J=2.12Hz, 8.23Hz), 7.49(d, 1H, J=2.03Hz), 10.4(s, 1H).
5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온(0.33g, 1.38mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.094g)을 디메톡시에탄(12cm3)중에서 질소 분위기하에 교반했다. 15분 후, 3-메톡시페닐보론산(0.42g, 2.76mmol)을 가하고, 이어서 탄산칼륨(1.15g, 8.34mmol) 수용액(5cm3)을 가했다. 반응물을 5시간 환류하면서 가열한 후 실온으로 냉각했다. 염화암모늄 포화 수용액 및 EtOAc을 가하고 혼합물을 여과했다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:3)로 정제하여 5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(0.11g, 31%)을 얻었다: mp 157-158℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 3.34(s, 6H), 3.82(s, 3H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.37-7.32(m, 1H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.63(d, 1H, J=1.14Hz), 10.4(s, 1H); MS(EI) m/z 266(M-H)-; C17H17NO2의 CHN 이론치: C 76.38; H 6.41; N 5.24, 실측치: C 76.02; H 6.49; N 5.02.
일반적 과정 A에 따라서, 5-(3-메톡시페닐)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온(100mg)과 라웨슨 시약(120mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.022g)을 얻었다: mp 149-150℃;1H NMR(CDCl3) δ 9.69(br s, 1H), 7.49-7.46(m, 2H), 7.37(t, 1H, J=8.0Hz), 7.16(d, 1H, J=7.7Hz), 7.09-7.06(m, 2H), 6.90(dd, 1H, J=8.2 및 2.3Hz), 3.88(s, 3H) 및 1.50(s, 6H); MS(EI) m/z 283[M]+.
실시예 20
3-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴
3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴
실시예 5의 과정에 따라 제조했다: mp 205-206℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 10.47(s, 1H), 8.08-8.06(dd, 1H), 7.89-7.85(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.54-7.49(m, 1H), 7.43-7.40(tt, 1H), 6.95-6.93(d, 1H, J=7.9Hz), 1.97-1.83(m, 2H), 1.69-1.55(m, 8H); MS(EI) m/z 320(M+).
일반 과정 A에 따라서, 3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-플루오로벤조니트릴(100mg)과 라웨슨 시약(120mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.037g)을 얻었다: mp 230-233℃;1H NMR(CDCl3) δ 9.82(br s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(dd, 1H, J=7.0, 1.8Hz), 7.68-7.63(m, 1H), 7.45(d, 1H, J=8.0Hz), 7.31(d, 1H, J=9.0Hz), 7.15(d, 1H, J=8.1Hz), 2.17-1.84(m, 7H) 및 1.60-1.54(m, 3H); MS(EI) m/z 336[M]+.
실시예 21
5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-피리딘카르보니트릴
3-브로모피리딘-5-카르보니트릴(2.79g, 15.26mmol), 헥사메틸디틴(5.00g,15.26mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.20g, 0.17mmol)의 무수 디메톡시에탄(30cm3) 용액을 N2하에서 환류하면서 가열했다. 16시간 후, 혼합물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 5:95)로 정제하여 3-시아노피리딘-5-트리메틸스탄난(2.82g, 10.55mmol, 69%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 0.40(s, 9H), 8.01(m, 1H), 8.80(m, 2H); MS((+)APCI) m/z 269(M+H)+.
5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(1.97g, 7.05mmol), 3-시아노피리딘-5-트리메틸스탄난(2.26g, 8.46mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.33g, 0.47mmol) 및 염화리튬(1.48g, 35mmol)의 무수 톨루엔(30cm3) 용액을 환류하면서 가열했다. 16시간 후, 혼합물을 냉각하고 EtOAc과 물 사이에 분배하고 수성층을 EtOAc(x2)로 재추출하고, 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 1:2)한 후, 예비 LC(Primesphere C18, 10마이크론, 50x250mm, MeCN:H20 1:1, 100cm3/분, RT 7.92분)로 더 정제하여 흰색 결정(0.56g, 1.84mmol,26%)으로서 3-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)피리딘 카르보니트릴을 얻었다: mp 232-234℃,1H NMR(CDCl3) δ 1.68-1.89(m, 6H), 1.93-2.13(m, 4H), 7.12(d, IH, J=8Hz), 7.49(dd, 1H, J=8,2Hz), 7.66(d, 1H, 2Hz), 8.15(t, 1H, J=2Hz), 8.39(s,1H, br), 8.89(d, 1H, J=2Hz), 9.06(d, 1H, J=2Hz); MS((+)-ESI) m/z 304(M+H)+; 분석 C19H17N30 CHN.
일반 과정 A에 따라서, 3-(1',2'-디히드로-2'옥-소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)피리딘 카르보니트릴(100mg)과 라웨슨 시약(120mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 황색 고체로서 표제 화합물(0.004g)을 얻었다: mp 237-238℃;1H NMR(CDCl3) δ 9.56(br s, 1H), 9.03(d, 1H, J=1.9Hz), 8.87(d, 1H, J=1.4Hz), 8.12(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.50(d, 1H, J=8.1Hz), 7.17(d, 1H, J=8.1Hz), 2.19-1.85(m, 7H) 및 1.59-1.54(m, 3H); MS((-)-APCI) m/z 318[M-H]-.
실시예 22
5-(3,4-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
5'-(3,5-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 5의 과정에 따라서 제조했다: mp 180-183℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.59(d, 1H, J=2.0Hz), 7.40(dd, 1H, J=6.2, 2.0Hz), 7.10-7.03(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 7.76(tt, 1H, J=4.3, 2.3Hz), 2.05-1.62(m, 10H); MS((+)APCI) m/z 314[M+H]+.
일반적 과정 A에 따라서, 5'-(3,5-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(100mg)과 라웨슨 시약(120mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 생성물(0.020g)을 얻었다: mp 232-233℃;1H NMR(CDCl3) δ 10.05(br s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.1 및 1.4Hz), 7.38-7.30(m, 1H), 7.26-7.19(m, 3H), 7.11(d, 1H, J=8.1Hz), 2.17-1.82(m, 7H) 및 1.66-1.53(m, 3H); MS((-)-APCI) m/z 328[M-H]-.
실시예 23
5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌)-2(1H)-온
실시예 5의 과정에 따라 제조했다: mp 191-192℃,1H NMR(CDCl3) δ 1.6-2.1(m, 10H), 6.85-6.95(m, 2H), 6.98(d, J=4.0Hz, 1H), 7.36(dd, J=7.5, 1.6Hz, 1H), 7.53(d, J=0.9Hz, 1H), 7.80(br s, 1H);13C NMR(THF-d8) δ 21.35, 25.33, 33.12(t), 48.32(s), 110.40, 121.66, 121.96, 125.44, 127.25(d), 128.17, 128.43, 136.92, 140.20, 143.43, 183.72(s); MS(EI) m/z 318(M+H)+; 분석 (C17H16ClNOS) C, H, N.
일반적 과정 A에 따라서, 5-(5-클로로-2-티에닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(100mg)과 라웨슨 시약(120mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 생성물(0.041g)을 얻었다: mp 231-232℃;1HNMR(CDCl3) δ 9.75(br s, 1H), 7.82(d, 1H, J=1.2Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.1 및 1.6Hz), 7.04-7.02(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=3.8), 2.15-1.84(m, 7H) 및 1.59-1.52(m, 3H); MS((-)-APCI) m/z 332/334[M-H]-.
실시예 24
5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-3-푸란카르보니트릴
5-(1',2'-디히드로-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-3-푸란카르보니트릴:
실시예 5의 과정에 따라 제조했다: mp 243-245℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 10.48(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=0.7Hz), 7.76(d, 1H, J=1.5Hz), 7.58-7.55(dd, 1H), 7.33(d, 1H, J=0.7Hz), 6.92-6.90(d, 1H, J=8.1Hz), 1.87-1.83(m, 2H), 1.73-1.53(m, 8H). MS((+) EI) m/z 292(M+).
일반적 과정 A에 따라서, 5-(1',2'-디히드로-2'옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-3-푸란카르보니트릴(100mg)과 라웨슨시약(120mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 생성물(0.020g)을 얻었다: mp 264-268℃;1H NMR(CDCl3) δ 9.66(br s, 1H), 7.98(s, 2H), 7.59(dd, 1H, J=8.2 및 1.5Hz), 7.08(d, 1H, J=8.2Hz), 6.78(s, 1H), 2.16-1.85(m, 7H) 및 1.56-1.52(m, 2H): MS((-)-APCI) m/z 307[M-H]-.
실시예 25
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
5'-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 5의 과정에 따라 제조했다: mp 188-189℃;1H NMR(CDCl3) δ 7.97(s, 1H), 7.57-7.54(m, 2H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.20(t, 1H, J=8.7Hz), 9.96(d, 1H, J=8.1Hz), 2.04-1.65(m, 10H) ; MS((+) APCI) m/z 330[M+H]+.
일반적 과정 A에 따라서, 5'-(3-클로로-4-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(100mg)과 라웨슨 시약(100mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 생성물(0.036g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.74(br s, 1H), 7.92(d, 1H, J=1.4Hz), 7.87(dd, 1 H, J=7.1 및 2.3Hz), 7.70-7.65(m, 1H), 7.61(dd, 1H, J=7.1 및 1.5Hz), 7.49(t, 1H, J=8.9Hz), 7.14(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.82(m, 7H) 및 1.40-1.37(m, 3H): MS((-)-APCI) m/z 344/346[M-H]-
실시예 26
5-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
5'-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 5의 과정에 따라 제조했다: mp 178-180℃;1H-NMR(CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=1.8Hz), 7.39(dd, 1H, J=6.2, 1.9Hz), 7.33-7.32(m, 1H), 7.15(dq, 1H, J=5.7, 1.7, 0.7Hz), 7.06(dq, 1H, J=4.2, 1.9, 0.4Hz), 7.00(d, 1H, J=8.1Hz), 2.05-1.64(m, 10H); MS((-) ESI)[M-H]-@ m/z 328.
일반적 과정 A에 따라서, 5'-(3-클로로-5-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(100mg)과 라웨슨 시약(100mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 생성물(0.039g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.76(br s, 1H), 7.97(d, 1H, J=1.1Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.1 및 1.4Hz), 7.60-7.54(m, 2H), 7.40(dt, 1H, J=8.65 및 2.0Hz), 7.14(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.83(m, 7H) 및 1.41-1.38(m, 3H): MS((-)-APCI) m/z 344/346[M-H]-.
실시예 27
5-(3,5-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
5'-(3,5-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 5의 과정에 따라 제조했다: mp 180-183℃;1H-NMR(CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.59(d, 1H, J=2.0Hz), 7.40(dd, 1H, J=6.2, 2.0Hz), 7.10-7.03(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 7.76(tt, 1H, J=4.3, 2.3Hz),2.05-1.65(m, 10H); MS((+)APCI) m/z 314[M+H]+.
일반적 과정 A에 따라서, 5'-(3,5-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(100mg)과 라웨슨 시약(100mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.029g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.76(br s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.64-7.56(m, 1H), 7.46(d, 1H, J=8.1Hz), 7.40-7.32(m, 1H), 7.22-7.15(m, 2H), 1.99-1.80(m, 7H) 및 1.38-1.35(m, 3H); MS((-)-APCI) m/z 328[M-H]-.
실시예 28
5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카르보니트릴
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜카르보니트릴
표제 화합물을 하룻밤 환류하면서 가열된 5-브로모-4-n-프로필티오펜-2-카르보니트릴(1.17g, 5mmol), (1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌)-5-보론산(1.24g, 5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 탄산칼륨(2.75g, 21mmol), 물(10mL) 및 디메톡시에탄(50mL)으로부터 제조하여 생성물(0.7g, 40%)을 얻었다: mp 168-171℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 7.93(s, 1H) 7.52-7.51(d, 1H, J=1.5Hz), 7.33-7.29(dd, 1H, J=1.6Hz), 7.006.96(d, 1H, J=8.0Hz),2.62-2.57(t, 2H), 1.86(m, 2H), 1.70-1.56(m, 11H), 0.88-0.84(t, H); MS m/z (APCI(+)) 351[M+H]+. IR(KBr) 1620, 1700, 2200cm-1. C21H22N2OS·1/2H2O의 분석 이론치: C 70.2; H 6.93; N 7.79. 실측치: C 70.67; H 6.34; N 7.62.
일반적 과정 A에 따라서, 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-4-프로필-2-티오펜 카르보니트릴(90mg)과 라웨슨 시약(90mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 오랜지색 고체로서 표제 화합물(0.037g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.83(br s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=7.7Hz), 7.19(d, 1H, J=8.0Hz), 2.60(t, 2H, J=8.0Hz), 1.98-1.79(m, 7H), 1.64-1.56(m, 2H), 1.39-1.35(m, 2H) 및 0.87(t, 3H, J=7.3Hz); MS((-)APCI) m/z 365[M-H]-.
실시예 29
5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(H)-온
실시예 5의 과정에 따라서, (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(3.2g, 12.5mmol) 및 4-브로모-2-플루오로-니트로벤젠(3g, 13.6mmol)으로부터 제조하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.7g, 16%)을 얻었다: mp 213-215℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.5-1.8(m, 8H), 1.8-2.0(m, 2H), 6.96(d, 1H,J=8.13Hz), 7.68(dd, 1H, J=8.13, 1.76Hz), 7.74(dd, 1H, J=8.68, 1.76Hz), 7.86(d, 1H, J=1.98Hz), 7.92(dd, 1H, J=13.4, 1.76Hz), 8.18(t, 1H, J=8.46Hz) 및 10.52(s, 1H); MS(EI) m/z=340(M+).
일반적 과정 A에 따라서, 5-(3-플루오로-4-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(90mg)과 라웨슨 시약(90mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 생성물(0.021g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.82(br s, 1H), 8.21(t, 1H, J=8.4Hz), 8.07(d, 1H, J=1Hz), 7.98(dd, 1H, J=13.1Hz), 7.79(dt, 1H, J=8.1 및 2.6Hz), 7.19(1H, J=8.2Hz), 1.99-1.83(m, 7H) 및 1.42-1.39(m, 3H) : MS((-)APCI) m/z 355[M-H]-.
실시예 30
4-2-디히드로-2-티옥소스피로시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카르보니트릴
4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카르보니트릴
3-브로모-5-시아노-푸란(0.75g, 4.4mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.4g)의 에틸렌글리콜 디메틸에테르(20cm3) 용액을 20분간 N2하에서 교반했다. 이 혼합물에(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-5-일)보론산(1.6g,6.5mmol) 및 아세트산나트륨(1.4g, 13.1mmol) 수용액(5cm3)을 가했다. 용액을 18시간 환류한 후 실온으로 냉각하고, 2N NaOH에 부어서 EtOAc(x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 생성물(0.45g, 36%)을 얻었다: mp 240-242℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.5(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.5(dd, 1H, J=1.5, 6.5Hz), 6.9(d, 1H, J=8.0Hz),(m, 10H); MS(EI) M+@ m/z 292.
일반 과정 A에 따라서, 4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-푸란카르보니트릴(67mg)과 라웨슨 시약(67mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 황색 고체로서 표제 화합물(0.018g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.74(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.62(dd, 1H, J=8.0 및 1.0Hz), 7.10(s, 1H, J=8.1Hz), 1.94-1.78(m, 7H) 및 1.35-1.32(m, 3H): MS((-)-APCI) m/z 307[M-H]-.
실시예 31
5"-(3-클로로페닐)스피로시클로부탄-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온
5-브로모스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온
교반된 스피로[시클로부탄-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(J. Med. Chem. 1987,824-9)(1.0g, 6mmol)의 차가운 아세트산(10mL) 용액에 브롬(0.30mL, 6mmol)의 차가운 아세트산(6mL) 용액을 실온에서 적하했다. 10분간 교반한 후, 무수 아세트산나트륨(0.47g, 6mmol)을 가하고 진공에서 용액을 농축했다. 에틸에테르(50mL)에 잔류물을 용해하고, 물(50mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(50mL), 물(50mL), 간수(30mL)로 연속하여 세척했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축했다. 에틸에테르로부터 결정화하여 부슬부슬한 흰색 고체(1.1g, 73%)로서 생성물을 얻었다: mp 235-7℃.1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) 2.15-2.41(m, 6H), 6.74(d, 1H, J=8.2Hz), 7.33(dd, 1H, J=2, 8.2Hz), 7.75(d, 1H, J=2Hz), 10.36(bs, 1H). MS(EI) m/z 251[M+]. C11H10BrNO의 분석 이론치: C 52.41; H 4.00; N 5.56. 실측치: C 51.98; H 4.24; N 5.42.
5-브로모스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(0.6g, 2mmol)의 에틸렌글리콜 디메틸에테르(50mL) 용액에 질소 분위기하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(140mg, 0.1mmol)을 가했다. 이 용액에 3-클로로페닐보론산(0.48g,3mmol) 및 탄산칼륨(0.76g, 5mmol) 수용액(5mL)을 연속하여 가했다. 혼합물을 80℃로 3시간 가열하고 냉각했다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 부어서 아세트산에틸(3x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 HPLC(Zorbax PRO, C18, 10u, 15A, 50x250mm; 35% 물/65% AcCN; 254NM; AMB. 온도)로 정제하여 흰색 가루로서 5-(3-클로로페닐)스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(200mg, 35%)을 얻었다: mp 199.5-201℃.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 2.21-2.28(m, 2H), 2.40-2.45(m, 4H), 6.87(d, 1H, J=8.1Hz), 7.37('d', 1H), 7.44-7.52(m, 2H), 7.65(bd, 1H, J=7.8Hz), 7.76(bs, 1H), 7.92(bs, 1H), 10.35(s, 1H). MS(EI) m/z 283[M+]. C17H14ClNO의 분석 이론치: C 71.96; H 4.97; N 4.94. 실측치: C 70.75; H 5.07; N 4.68.
일반 과정 A에 따라서, 5-(3-클로로페닐)스피로[시클로부탄-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(55mg)과 라웨슨 시약(55mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 오랜지색 고체로서 표제 화합물(0.016g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.58(br s, 1H), 8.07(d, 1H, J=1.5Hz), 7.82(t, 1H, J=1.7Hz), 7.70(d, 1H, J=7.74Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.12 및 1.71Hz), 7.49(t, 1H, 7.9Hz), 7.41(d, 1H, J=8.32Hz), 7.05(d, 1H, J=8.14Hz) 및 2.57-2.27(m, 6H); MS((-)-APCI) m/z 298/300[M-H]-.
실시예 32
5"-(2-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온
일반적 과정 A에 따라서, 5"-(2-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온(90mg)과 라웨슨 시약(90mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 생성물(0.042g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.75(br s, 1H), 7.80(d, 1H, J=1.1Hz) 7.58-7.55(m, 1H), 7.48-7.36(m, 4H), 7.16(d, 1H, J=8.0Hz); MS((-)-APCI) m/z 326/328[M-H]-.
실시예 33
5"-(4-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3"-[3H]인돌-2"(1"H)-티온
일반 과정 A에 따라서, 5-(4-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(90mg)과 라웨슨 시약(90mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 생성물(0.035g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.74(br s, 1H), 7.91(d, 1H, J=1.3Hz), 7.69(d, 2H, J=5.5Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1 및 1.4Hz), 7.50(d, 2H, J=8.5Hz), 7.15(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.83(m, 7H) 및 1.50-1.36(m, 3H); MS((-)-APCI)[M-H]-m/z 326/328.
실시예 34
5-(1",2"-디히드로-2"-티옥소스피로[시클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-4-메틸-2-티오펜카르보니트릴
5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르복시알데히드
디에틸아민(28g, 0.383mol) 무수 THF(400mL) 용액에 -40℃에서 질소하에 n-BuLi(2.5M, 153mL, 0.383mol) 헥산 용액을 가했다. 첨가 후, 용액을 30분간 질소하에 -40℃에서 교반하고 -78℃로 냉각하고 2-브로모-3-메틸티오펜(45g, 0.254mol) 무수 THF(450mL) 용액으로 적하처리했다. 반응 용액을 30분간 -78℃에서 교반하고 무수 DMF(100mL)로 처리했다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1N 염산 수용액(1L)으로 퀀칭했다. 용액을 아세트산에틸(3x450mL)로 추출하고 물, 간수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 흰색 고체(46g, 88.3%)로서 표제 화합물을 얻었다. 생성물의 샘플을 헥산으로부터 결정화했다: mp 63-65℃; IR(KBr) 1654cm-1.1H NMR(CDCl3) δ 9.75(S, 1H), 7.45(S, 1H), 2.26(S, 3H); MS(EI) m/z 204/206(M+). C6H5BrOS의 분석 이론치: C 35.14; H 2.46. 실측치: C 35.00; H 2.44.
5-브로모-4-메틸-2-티오펜카르보니트릴
실시예 5의 과정을 사용하여 5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르복시알데히드로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 40-42℃; IR(KBr) 2200cm-1;1H-NMR(CDCl3) δ 7.29(S, 1H), 2.21(S, 3H). MS(EI) m/z 201/203(M+, 98%/100%); C6H4BrNS의 분석 이론치: C 35.66; H 1.99; N, 6.93. 실측치: C 36.00; H 2.14; N 6.76.
(2'-옥소-[2,3-디히드로-3,3-디메틸-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(357mg,1.7mmol) 및 5-브로모-4-메틸티오펜-2-카르보니트릴(295mg, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 5의 과정에 따라 제조하여, 흰색 고체로서 5-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-메틸티오펜-2-카르보니트릴(227mg, 0.8mmol, 55%)을 얻었다: mp 192.3-193℃,1H NMR(DMSO-d6) δ 1.29(s, 6H), 2.29(s, 3H), 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.49(d, J=1.7Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 10.57(s,1H); MS(EI) m/z 282(m)+; 분석 C16H14N20S.
5-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-메틸티오펜-2-카르보니트릴(0.77g, 2.39mmol) 및 오황화인(0.42g, 0.96mmol)을 톨루엔(20mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조했다. 3시간 후, 반응을 냉각하고 물과 EtOAc 사이에 분배하고 유기층을 분리하여 건조(MgSO4), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)로 잔류물을 정제하여 오랜지색 고체로서 생성물(0.25g, 0.73mmol, 30%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.82(br s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.82(d, 1H, 2Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 7.18(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.80(m, 7H) 및 1.40-1.36(m, 3H); MS((-)-APCI) m/z 321[M-H]-.
실시예 35
5-(1",2"-디히드로-2"-티옥소스피로[시클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-5"-일)-2-티오펜카르보니트릴
5-브로모-2-티오펜카르보니트릴
5-브로모-2-티오펜카르복시알데히드(96.0g, 500mmol), 피리딘(500mL), 히드록실아민 염산염(111.9g, 500mmol) 및 에탄올(500mL)의 혼합물을 질소하에 환류하면서 2시간 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축하여 기름을 얻었다. 미정제 생성물을 얼음물로 2번 연마하여 얻어진 고체를 필터상에 수집했다. 상기 고체중 일부(44.31g, 215mmol)와 일수화 아세트산구리(II)(4.2g,21mmol)의 아세토니트릴(1.4L) 용액을 환류하면서 3시간 가열했다. 용매를 진공에서 제고하고 잔류물을 아세트산에틸에 용해했다. 용액을 5% 황산 수용액(2x30mL), 물(2x30mL), 간수(20mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 최소량의 클로로포름(1L)에 용해하여 결정화했다. 얻어진 결정을 필터상에 수집하고, 여과물을 농축하고 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체(31.5g 조합됨, 58%)로서 부제의 화합물을 얻었다. IR(필름) 2200cm-1.1H-NMR(CDCl3) δ 7.39-7.38(d, 1H, J=4.1Hz), 7.10(d, 1H, J=4.0Hz); MS(EI) m/z 187(M+, 98%) 189(M+, 100%).
5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-티오펜카르보니트릴을 5-브로모-2-티오펜카르보니트릴 및 (2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'[3H]인돌]-5'-일)보론산을 사용하여 실시예 5의 과정에 따라 제조했다: mp 225-228℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.63(m, 8H), 1.90(m, 2H), 6.91(d, 1H, J=8.13Hz), 7.55(dd, 1H, J=8.13, 1.76Hz), 7.60(d, 1H, J=4.17Hz), 7.75(d, 1H, J=1.76Hz), 7.93(d, 1H, J=4.17Hz), 10.51(s, 1H); MS((+) APC1) m/z 309[M+H]+.
5-(2'-옥소-2',3'-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일-2-티오펜카르보니트릴(0.69g) 및 오황화인(0.4g)을 톨루엔(20mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조했다. 3시간 후, 반응물을 냉각하고 탄산수소나트륨 포화 수용액에 부어서 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하여 오랜지색 고체로서 표제 화합물(0.215g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.82(br s, 1H), 8.00-7.98(m, 2H), 7.74(d, 1H, J=4.1Hz), 7.69(dd, 1H, J=8.2 및 1.6Hz), 7.14(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.83(m, 7H) 및 1.40-1.37(m, 3H); MS((-)-APCI) m/z 323[M-H]-.
실시예 36
5"-(3-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3"-[3H]인돌]-2"(1"H)-티온
5'-(3-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 5의 과정에 따라서 제조했다: mp 171-172℃;1H-NMR(CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 7.62(d, 1H, J=1.8Hz), 7.42(dt, 1H, J=6.2, 2.0Hz), 7.39-7. 37(m, 1H), 7.33(dt, 1H, J=5.1, 1.3Hz), 7.26(dq, 1H, J=5.9, 2.1Hz), 7.05-6.99(m, 2H), 2.03-1.64(m, 10H); MS((+) APCI) m/z 296[M+H]+.
5'-(3-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(0.70g) 및 오황화인(0.4g)을 톨루엔(20mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조했다. 3시간 후, 반응물을 냉각하고 탄산수소나트륨 포화 수용액에 부어서 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하여 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체(0.42g)로서 생성물을얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.75(br s, 1H), 7.95(d, 1H, J=1.5Hz), 7.64(dd, 1H, J=8.13 및 1.5Hz), 7.53-7.48(m, 3H), 7.21-7.14(m, 2H), 1.99-1.83(m, 7H) 및 1.40-1.37(m, 3H); MS((-)-APCI) m/z 310[M-H]-.
실시예 37
5-(3-히드록시페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
5'-(3-히드록시페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
실시예 5의 과정에 따라서 제조했다: mp 213-216℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.60-1.96(m, 10H), 6.78-6.82(m, 1H), 6.94(d, 1H, J=8Hz), 7.01-7.04(m, 2H), 7.23(t, 1H, J=7.7Hz), 7.38(d, 1H, J=8Hz), 7.61(s, 1H), 8.91(s, 1H) 및 9.73(s, 1H, br); MS((+)-APCI) 294[M+H]+.
일반적 과정 A에 따라서, 5'-(3-히드록시페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온(100mg)과 라웨슨 시약(110mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.0045g)을 제조했다:1H NMR(CDCl3) δ 9.59(br s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.1 및 1.5Hz), 7.33(t, 1H, J=7.9Hz), 7.15-7.10(m, 3H), 6.84(dd, 1H, J=8.0 및 2.2Hz), 2.17-2.05(m, 2H), 1.98-1.88(m, 5H) 및 1.57-1.53(m, 3H): MS((-)-APCI) m/z 308[M-H]-.
실시예 38
5-(3-클로로페닐)-3,3-디에틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-티온
N2하에서 옥신돌(40g, 0.3mol) 드라이 THF(400mL) 용액을 -25℃로 냉각하고 n-부틸리튬(헥산중 2.5M, 240mL, 0.6mol)으로 적하처리했다. 결과의 용액에 N,N,N', N'-테트라메틸에틸렌디아민(90.4mL, 0.6mol)을 가했다. 30분 후, 요도에탄(48mL, 0.6mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액에 부어서 EtOAc(2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 묽은 HCl, 물, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축했다. 잔류한 기름을 헥산으로 연마하여 미정제 생성물(24.5g,51%)을 얻었다. 샘플(3g)을 EtOAc/헥산으로 재결정하여 3-에틸-인돌-2-온(1.4g)을 얻었다: mp 100-101℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.76(t, 3H, J=7.5Hz), 1.8-2.0(m, 2H), 3.38(t, 3H, J=5.7Hz), 6.8(dt, 1H, J=7.69, 0.45Hz), 6.93(dt, 1H, J=7.45, 1.10Hz), 7.15(m, 1H), 7.22(m, 1H), 10.3(s, 1H); MS(ESI) m/z 270[M+H].
N2하에서 3-에틸-인돌-2-온(16g, 0.1mol) 드라이 THF(200mL) 용액을 -25℃로 냉각하고 n-부틸리튬(헥산중 2.5M, 80mL, 0.2mol)으로 적하처리했다. 결과의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(30mL, 0.2mol)을 가했다. 30분 후, 요도에탄 (8mL, 0.1mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액에 부어서 EtOAc(2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 묽은 HCl,물, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축했다. 잔류한 기름을 헥산으로 연마하여 3,3-디에틸인돌-2-온(9g, 45%)을 얻었다: mp 156-159℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.44(s, 1H), 7.70-7.69(t, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 7.58(d, 1H J=1.7Hz), 7.53-7.50(m, 1H), 7.45-7.41(t, 1H), 7.36-7.35(m, 1H), 7.34-7.33(m, 1H), 6.91-6.89(d, 1H J=8.2Hz), 1.87-1.80(m, 2H), 1.77-1.70(m, 2H), 0.54-0.50(t, 6H); MS(+ESI) m/z 190(M+H).
3,3-디에틸인돌-2-온(8g, 40mmol) 및 아세트산나트륨(4g, 48mmol)의 아세트산(100mL) 용액을 브롬(6.4g, 40mmol)으로 처리했다. 30분 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(2x)로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 간수로 세척하고, 건조(MgS04), 증발시켜 미정제 생성물(7.6g, 75%)을 얻었다. 샘플을 EtOAc/헥산로부터 재결정하여 5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디에틸-[2H]-인돌-2-온을 얻었다: mp 164-165℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.45(s, IH), 7.41-7.40(d, 1H, J=2.2Hz), 7.34-7.31(m, 1H), 6.78-6.76(d, 1H J=8.2Hz), 1.78-1.65(m, 4H), 0.50-0.46(m, 6H); MS(-ESI) m/z 266/268(M-H).
디메톡시에탄(100mL), 에탄올(25mL) 및 물(25mL) 중의 5-브로모-1,3-디히드로-3,3-디에틸-[2H]-인돌-2-온(2.7g, 10mmol), 3-클로로페닐보론산(1.6g, 10mmol), 탄산칼륨(4g, 30mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.5g, 0.4mmol) 용액을 환류하면서 6시간 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고EtOAc(2x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:3)로 정제하여 5-(3-클로로-페닐)-3,3-디에틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 화합물(0.8g, 27%)을 얻었다: mp 195-197℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.70(t, 1H, J=2Hz), 7.62-7.60(m, 1H), 7.58(d, 1H, J=1.7Hz), 7.52,(dd, 1H, J=8.1, 2Hz), 7.43(t, 1H, 7.9Hz), 7.36-7.33(m, 1H), 6.90(d, 1H, J=8.1Hz), 1.87-1.70(m, 4H) 및 0.52(t, 6H, J=7.4Hz); MS(+APCI) m/z 300/302(M-H).
일반적 과정 A에 따라서, 5-(3-클로로-페닐)-3,3-디에틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 화합물(100mg)과 라웨슨 시약(100mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 생성물(0.023g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.73(br s, 1H), 7.77(t, 1H, J=1.8Hz), 7.75(d, 1H, J=1.6Hz), 7.68-7.62(m, 2H), 7.48(t, 1H, J=7.9Hz), 7.40(d, 1H, J=8.3Hz), 7.09(d, 1H, J=8.1Hz), 2.07-2.00(m, 2H), 1.86-1.79(m, 2H) 및 0.37(t, 6H, J=7.3Hz): MS((-)-APCI) m/z 314/316[M-H]-.
실시예 39
5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2-(1H)-온을 실시예 5에 설명된 바와 같이 (2'-옥소-2,3-디히드로스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)보론산(2.5g, 10mmol) 및 5-브로모-2-플루오로-트리플루오로메틸벤젠(2g, 8mmol)으로부터 제조하여, 고체로서 표제 화합물(0.87g, 30%)을 얻었다: mp 222℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 1.5-1.8(m, 8H), 1.8-2.0(m, 2H), 6.92(d, 1H, J=8.13Hz), 7.51(dd, 1H, J=8.13, 1.76Hz), 7.55(dd, 1H, J=10.54, 9.01Hz), 7.72(d, 1H, J=1.76Hz), 7.90(dd, 1H, J=7.03, 2.20Hz), 7.98(m, 1H) 및 10.39(s, 1H); MS(EI) m/z 363(M+).
일반적 과정 A에 따라서, 5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(90mg)과 라웨슨 시약(90mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 생성물(0.016g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.75(br s, 1H), 8.068.00(m, 1H), 7.96-7.92(m, 2H), 7.66-7.56(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99 -1.83(m, 7H) 및 1.41-1.38(m, 3H): MS((-)-APCI) m/z 378[M-H]-.
실시예 40
4-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
일반 과정 A에 따라서, 4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-2-플루오로벤조니트릴(90mg)과 라웨슨 시약(90mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 오랜지색 고체로서 표제 화합물(0.050g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.80(br s, 1H), 8.04(d, 1H, J=1.3Hz), 7.98(t, 1H, J=7.5Hz), 7.92(dd, 1H, J=11.3 및 1.3Hz), 7.76(d, 2H, J=8.0Hz), 7.18(d, 1H, J=8.2Hz), 1.99-1.82(m, 7H) 및 1.40-1.38(m, 3H); MS((-)-APCI) m/z 335[M-H]-.
실시예 41
5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일) 4-n-부틸-2-티오펜카르보니트릴
실시예 5와 유사한 방식으로, 표제 화합물을 5시간 환류하면서 가열된 5-브로모-4-n-부틸 티오펜카르보니트릴(1.24g, 5.1mmol), (1,2-디히드로-2옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌)-5-보론산(1.24g,5.05mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.25g), 탄산칼륨(2.75g, 21mmol), 물(10mL) 및 디메톡시에탄(50mL)으로부터 제조하여, 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일) 4-n-부틸-2-티오펜카르보니트릴(1g, 54%)을 얻었다: mp 130-132℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.52-7.51(d, 1H, J=1.2Hz), 7.32-7.29(dd, 1H, J=1.5Hz), 6.98-6.96(d, 1H, J=8.0Hz), 2.64-2.59(t, 2H), 1.99-1.86(m, 2H), 1.70-1.50(m, 11H), 1.32-1.22(m, 2H), 0.86-0.82(t, 3H); MS(APCI(+)) m/z 365[M+H]+; IR(KBr) 1620, 1700, 2200cm-1; C22H24N2OS·1/4H20의 분석 이론치: C71.61; H 6.69; N 7.59. 실측치: C 71.13; H 6.61; N 6.91.
일반적 과정 A에 따라서, 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H] 인돌]-5-일) 4-n-부틸-2-티오펜카르보니트릴(90mg)과 라웨슨 시약(90mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여, 오랜지색 고체로서 표제 화합물을(0.050g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.83(br s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=8.1Hz), 7.18(d, 1H, J=8.1Hz), 2.63(t, 1H, J.79=8.0Hz), 1.99-1.77(m, 7H), 1.60-1.50(m, 2H), 1.39-1.35(m, 3H), 1.29-1.22(m, 2H) 및 0.81(t, 3H, 7.3Hz): MS((-)-APCI) m/z 379 [M-H]-.
실시예 42
5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-티온
일반적 과정 A에 따라서, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2(1H)-온(90mg)과 라웨슨 시약(90mg)을 톨루엔(10mL)중에서 환류하여 표제 화합물을 제조하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 생성물(0.043g)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 12.74(br s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.1 및 1.2Hz), 7.13(d, 1H, J=8.1Hz), 7.08(d, 1H, J=10Hz), 7.01(s, 1H), 6.83(dt, 1H, J=11 및 2.0Hz), 1.99-1.83(m, 7H) 및 1.40-1.37(m, 3H): MS((-)-APCI) m/z 340[M-H]-.
실시예 43
5-(3-클로로페닐)-N-히드록시스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-아민
5'-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온(0.74g, 2.25mmol) 드라이 THF(15mL) 용액에 실온에서 수소화나트륨(기름중의 60%, 0.1g, 2.5mmol)을 가했다. 15분 후, 요오드화메틸(0.18mL, 2.88mmol)을 가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 간수로 세척하고, 건조(MgS04), 증발시켜 5-(3-클로로페닐)-2-(메틸티오)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌](0.80g, 100%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다.
마지막 기재된 화합물(1.96g, 5.73mmol)의 DMSO(20mL) 용액에 히드록실아민(물중의 60%, 5mL)을 가하고 혼합물을 120℃로 가열했다. 1시간 후, 혼합물을 냉각하고 디에틸에테르와 염화암모늄 포화 수용액 사이에 분배했다. 유기층을 물, 간수로 세척하고, 건조(MgS04), 증발시켰다. 미정제 생성물을 MeOH로부터 결정화하여 흰색 고체로서 표제 화합물(1.67g, 5.08mmol, 89%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 7.52(t, 1H, J=1.7Hz), 7.43-7.28(m, 7H), 6.83(d, 1H, J=8Hz) 및 1.98-1.51(m, 10H); MS(ESI(+)) m/z 327/329[M+H]+.
실시예 44
N-(아세틸옥시)-5'-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2"-아민
5-(3-클로로페닐)-N-히드록시스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-아민(0.23g, 0.71mmol)의 염화메틸렌-메탄올(9:1, 10mL) 용액에 질소 분위기하에서 무수 아세트산(0.08mL, 0.8mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 가했다. 20분 후, 반응물을 증발시켜 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Si02, 메탄올:염화메틸렌 5:95)로 정제했다. 생성물을 디이소프로필에테르로 연마하여 표제 화합물(0.12g, 0.32mmol, 45%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 7.52-7.51(m, 2H), 7.43-7.27(m, 5H), 6.88(d, 1H, J=8Hz), 2.27(s, 3H), 2.04-1.92(m, 4H), 1.84-1.74(m, 4H) 및 1.72-1.57(m, 2H); MS(ESI(+)) m/z 369/371[M+H]+; C21H21ClN202·0.5H20의 이론치: C 66.98; H 5.64; N 7.34. 실측치: C 66.74; H 5.86; N 7.41.
실시예 45
5'-(3-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1'H)-온 옥심
5'-(3-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온(0.59g, 1.90mmol)으로부터 실시예 43의 방법에 따라 제조하여 표제 화합물(0.053g, 0.17mmol, 10%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 9.59(s, 1H), 9.40(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=1.5Hz), 7.46-7.39(m, 4H), 7.11-7.05(m, 1H), 6.80(d, 1H, J=8.1Hz), 2.04-1.97(m, 2H), 1.82-1.74(m, 2H) 및 1.66-1.42(m, 6H): MS(ESI(-)) m/z 309[M-H]-, C19H19FN20의 이론치: C 73.53, H 6.17, N 9.03. 실측치 C 73.33, H 6.07, N 8.83.
실시예 46
5'-(2-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1'H)-온 옥심
5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1'H)-온 2'(O-벤질옥심)
5'-브로모-2'-(메틸티오)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌](9.0g,28.98mmol) 및 O-벤질히드록실아민 염산염(13.8g, 86.9mmol)을 메탄올중에 조합하고 45℃에서 6시간 가열했다. 메탄올을 진공에서 증발시키고, 잔류물에 아세트산에틸을 가하고, 이 혼합물을 염화암모늄 용액으로 세척했다. 아세트산에틸을 황산마그네슘으로 건조시키고, 수집된 아세트산에틸을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 알루미나 90(9:1 헥산/EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 원하는 생성물(6.5g, 60%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.38-1.70(m, 8H), 1.92-2.06(m, 2H), 5.06(s, 2H), 6.71(d, 1H, J=8.26Hz), 7.22-7.43(m, 7H), 9.62(s, 1H).
과정 A
5'-(2-플루오로페닐)-스피로[시클로헥산-1,3'[3H]인돌]-2'(1H)-온 2(O-벤질옥심)
테트라키스(트리페닐포스핀)Pd(0)(0.14g, 0.12mmol)과 5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌}-2'(1'H)-온 2'(0-벤질옥심)(1.0g, 2.6mmol)을 에틸렌글리콜 디메틸에테르(23mL)중에 질소 분위기하에서 교반했다. 15분 후, 2-플루오로페닐보론산(0.72mg, 5.2mmol)을 가하고, 이어서 탄산나트륨(1.6g, 15.6mmol) 수용액을 가했다. 반응물을 하룻밤 환류하면서 가열하고, 실온으로 냉각하여 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 포화 염화암모늄을 가했다. 물층을 아세트산에틸(3x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 10:0.5 헥산:아세트산에틸)로 정제하여 점성 기름으로서 원하는 목표 화합물(0.75g, 1.8mmol, 72%)을 얻었다:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.73(8H, m), 1.93-2.06(2H, q), 5.00(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.1Hz), 7.24-7.38(6H, m), 7.44-7.56(5H, m), 9.64(1H, s); MS(ESI(+ ve)) m/z 399(M-H)-.
과정 B
5'-(2-플루오로페닐)-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1H)-온 2(O-벤질옥심)(0.55g, 1.37mmol)의 에탄올(15mL) 용액을 에탄올(10mL)중의 탄소상 팔라듐 (10%, 0.11g)에 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 수소(풍선형 플라스크) 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸, 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.45g, 1.12mmol, 82%)을 얻었다: mp 200-203℃;1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.73(8H, m), 1.96-2.00(2H, q), 6.83(1H, d, J=7.9), 7.23-7.50(6H, m), 9.42(1H, s), 9.58(1H, s); MS(ESI(+ ve)) m/z 311(M+H)+.
실시예 47
5'-(4-플루오로페닐)스피로시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1'H)-온 옥심
5'-(4-플루오로페닐)-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1'H)-온 2'(0-벤질옥심)
실시예 46의 과정 A에 따라서, 5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌}-2'(1'H)-온 2'(0-벤질옥심)(1.0g, 2.6mmol) 및 4-플루오로페닐보론산(0.72g, 5.2mmol)으로부터 제조했다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 10:0.5 헥산:아세트산에틸)으로 정제하여 점성 기름으로서 원하는 생성물(0.70g, 1.7mmol, 67%)을 얻었다:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.77(8H, m), 1.95-1.99(2H, q), 5.00(2H, s), 6.84(1H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.63(1H, m), 9.58(1H, s); MS(ESI(- ve)) m/z 399(M-H)-.
실시예 48
5'-(3,4-디플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1'H)-온 옥심
5'-(3,4-디플루오로페닐)-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 2'(O-벤질옥심)
실시예 46의 과정 A에 따라서, 5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌}-2'(1'H)-온 2'(0-벤질옥심)(1.0g, 2.6mmol) 및 3,4-디플루오로페닐보론산(1.6g, THF/물중의 50% 산용액 5.2mmol)로부터 제조했다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 10:0.5 헥산:아세트산에틸)로 정제하여 점성 기름으로서 원하는 생성물(0.75g, 1.7mmol, 69%)을 얻었다:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.78(8H, m), 1.95-1.99(2H, q), 5.00(2H, s), 6.82(1H, d), 7. 28-7.46(8H, m),7.58(1H, q), 7.67-7.71(1H, m), 9.61(1H, s); MS(ESI(-ve)) m/z 417(M-H)-.
실시예 45의 과정 B에 따라서, 마지막 기재된 화합물(0.70g, 1.6mmol)을 반응시켜 표제 화합물(0.44g, 1.3mmol, 80%)을 얻었다:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.79(8H, m), 2.01-2.05(2H, q), 6.78-6.80(1H, d), 7.39-7.46(3H, m), 7.55(1H, s), 7.70(1H, m), 9.10(1H, s), 9.59(1H, s); MS(ESI(+ ve)) m/z 329(M+H)+.
실시예 49
5'-(3-메톡시페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심
5'-(3-메톡시페닐)-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 2'(O-벤질옥심)
실시예 46의 과정 A에 따라서, 5'-브로모스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1'H)-온 2'(0-벤질옥심)(1.0g, 2.6mmol) 및 3-메톡시페닐보론산(0.79g,5.2mmol)으로부터 제조했다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 10:0.5 헥산:아세트산에틸)로 정제하여 점성 기름으로서 원하는 생성물(0.80g, 1.9mmol, 75%)을 얻었다:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.78(8H, m), 1.95-2.00(2H, q), 3.80(3H, s), 5.00(2H, s), 6.82-6.86(2H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.28-7.53(10H, m), 9.57(1H, s); MS(ESI(-ve)) m/z 411(M-H)-.
실시예 46의 과정 B에 따라서, 마지막 기재된 화합물(0.80g, 1.9mmol)을 반응시켜 흰색 고체로서 표제 화합물(0.48g, 1.4mmol, 77%)을 얻었다: mp 101-104℃;1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.78(8H, m), 1.99-2.03(2H, q), 3.81(3H, s), 6.78(1H, d), 6.85(1H, d), 7.10-7.16(2H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.50(1H, d), 9.35(1H, s), 9.56(1H, s); MS(ESI(+ ve)) m/z 323(M+H)+.
실시예 50
5'-(3-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 옥심
5'-(3-니트로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온 2'(O-벤질옥심)
실시예 46의 과정 A에 따라서, 5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌}-2'(1'H)-온 2'(O-벤질옥심)(1.0g, 2.6mmol) 및 3-니트로페닐보론산(0.86g,5.2mmol)으로부터 제조했다. 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 10:0.5 헥산:아세트산에틸)로 정제하여 점성 기름으로서 원하는 화합물(0.60g, 1.4mmol, 55%)을 얻었다:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.82(8H, m), 2.02-2.04(2H, q), 5.01(2H, s), 6.88(1H, d), 7.28-7.71(8H, m), 8.08-8.13(2H, m), 8.38(1H, d), 9.69(1H, s); MS(ESI(-ve)) m/z 426(M-H)-.
과정 C
마지막 기재된 화합물(0.54g, 1.26mmol)을 드라이 염화메틸렌(25mL)에 용해하고 질소하에서 -78℃로 냉각했다. 삼브롬화붕소(3.8mL, 3.8mmol, 염화메틸렌중의 1.0M)를 5분에 걸쳐 적하했다. 30분 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨(5mL)으로 퀀칭했다. 반응 혼합물을 실온을 가온하고 층을 분리하고 수성층을 염화메틸렌으로 추출했다. 조합된 유기층을 건조(Na2SO4), 여과하고 진공에서 용매를 제거했다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 8:1 헥산:아세트산에틸)으로 정제하여 표제 화합물(0.33g, 0.9mmol, 78%)을 얻었다: mp 221-224℃;1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.83(8H, m), 1.99-2.07(2H, q), 6.84-6.85(1H, dd), 7.50-7.52(1H, m), 7.67-7.71(2H, m), 8.08-8.12(2H, m), 8.37-8.38(1H, d), 9.48(1H, s), 9.64(1H, s); MS(ESI(+ ve)) m/z 338(M+H)+.
실시예 51
5'-(3-시아노페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-2'(1'H)-온 옥심
3-[스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-(1'H)-온-2'-(O-벤질옥심)벤조니트릴[3H]인돌-5-일]벤조니트릴
실시예 46의 과정 A에 따라서, 5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌}-2'(1'H)-온 2'(O-벤질옥심)(1.0g, 2.6mmol) 및 3-시아노페닐보론산(0.76g,5.2mmol)으로부터 제조했다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 10:0.5 헥산:아세트산에틸)로 정제하여 점성 기름으로서 원하는 생성물(0.75g, 1.8mmol, 71%)을 얻었다:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.81(8H, m), 1.96-2.03(2H, q),5.01(2H, s), 6.86(1H, d), 7.28-7.33(9H, m), 7.95-7.97(1H, d), 8.12(1H, s), 9.65(1H, s); MS(ESI(- ve)) m/z 406(M-H)-.
실시예 50의 과정 C에 따라서, 마지막 기재된 화합물(0.17g, 0.43mmol)과 삼브롬화붕소(1.2mL, 1.2mmol)를 반응시켜 흰색 고체로서 표제 화합물(0.06g, 0.2mmol, 47%)을 얻었다: mp 198-200℃;1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.80(8H, m), 1.97-2.04(2H, q), 6.80(1H, q), 7.45-7.69(4H, m), 7.93-7.95(1H, dd), 8.10(1H, s), 9.42(1H, s), 9.59(1H, s); (ESI(+ ve)) m/z 318(M+H)+.
실시예 52
3-[1',2'-디히드로-2'-(히드록시이미노)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일]-5-플루오로벤조니트릴
3-플루오로-5-시아노-브로모벤젠(0.4g, 2.0mmol) 드라이 DMF(10mL) 용액에 디보론 피나콜레이트 에스테르(0.63g, 2.5mmol), 아세트산칼륨(0.65g, 6.7mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.2.g)를 가하고, 반응물을 질소 분위기하에서 80℃로 가열했다. 8시간 후, 5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌}-2'(1'H)-온 2'(0-벤질옥심)(0.2g, 0.5mmol), PdCl2(dppf)(0.05g) 및 탄산나트륨(1.30g, 12.5mmol)을 가하고 80℃에서 계속 가열했다. 8시간 후, 반응물을 냉각하여 물과 아세트산에틸 사이에 분배하고, 유기층을 간수로 세척하고, 건조(MgS04), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Si02, EtOAc:헥산 1:20)로 정제하여 원하는 생성물(0.14g, 0.33mmol, 66%)을 얻었다.
실시예 50의 과정 C에 따라서, 마지막 기재된 화합물(0.14g, 0.33mmol)과 삼브롬화붕소(1.0mL, 1.0mmol)를 반응시켜 표제 화합물(0.019g, 0.05mmol, 17%)을 얻었다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.65(s, 1H), 9.49(s, 1H), 8.04(m, 1H), 7.89(dt, 1H, J=10.5 및 2Hz), 7.72-7.68(m, 2H), 7.54(d, 1H, J=8.1Hz), 6.80(d, 1H, J=8.1Hz), 2.05-1.99(m, 2H), 1.84-1.76(m, 2H) 및 1.65-1.44(m, 6H): MS(ESI(+ ve)) m/z 336(M+H)+.
실시예 53
5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(히드록시이미노)-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카르보니트릴
4-메틸-5-트리메틸스탄닐-티오펜-2-카르보니트릴
질소하에서 5-브로모-4-메틸-티오펜-2-카르보니트릴(3.08g, 15.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd(0)(0.82g, 0.71mmol), 헥사메틸디틴(5.0g, 15.2mmol) 및 에틸렌글리콜 디메틸에테르(20mL)로부터 제조했다. 혼합물을 14시간 환류하면서 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 2% MeOH:염화메틸렌)을 사용하여 정제하여 흐르는 경향이 있는 기름으로서 원하는 생성물(2.8g, 0.01mmol, 67%)을 회수했다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ0.41(9H, s), 2.28(3H, s), 7.83(1H, s).
DME(8.0mL)중의 마지막 기재된 화합물(0.20g, 0.50mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.02g, 0.03mmol) 및 트리페닐아르신(0.03g, 0.13mmol)을 20분간 질소하에 교반했다. 5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌}-2'(1'H)-온 2'(0-벤질옥심)(0.18g, 0.64mmol)을 DME(2.0ml) 용액에 가했다. 용액을 하룻밤 환류하면서 가열했다. 반응 용액을 진공에서 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 12:1 헥산:아세트산에틸)로 정제하여 미정제 생성물(0.10g,0.25mmol, 50%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다.
삼브롬화붕소(2.6mL, 염화메틸렌중의 1.0M 용액)을 -78℃에서 마지막 기재된 생성물(0.37g, 0.86mmol)의 드라이 염화메틸렌(1.7mL) 용액에 가했다. 용액을 30분간 교반하고 포화 중탄산나트륨(10mL)으로 퀀칭했다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 6:1 헥산:아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(0.02g, 24%)을 얻었다: mp 173-176℃;1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.441.73(8H, m), 1.96-2.00(2H, m), 2.28(3H, s), 6.82-6.84(1H, m), 7.24-7.26(1H, dd, J=1.7Hz), 7.38(1H, m), 7.82(1H, m), 9.51(1H, m), 9.66(1H, m); MS(ESI(+ ve)) m/z 338(M+H)+.
실시예 54
5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(히드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴
-78℃에서 질소하에 2-시아노티오펜(1.0g, 9.16mmol)과 트리이소프로필보레이트(2.3mL, 10mmol)의 드라이 THF(30mL) 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드(THF중의 1M, 10mL, 10mmol)을 가했다. 30분 후, 반응물을 1N HCl로 퀀칭한 후 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고 건조(Na2SO4), 증발시켜 생성물(1.25g, 8.17mmol, 89%)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.75(br s, 2H), 7.97(d, 1H, J=8Hz) 및 7.73(d, 1H, J=8Hz): MS(ESI(-ve)) m/z 152(M-H)-.
실시예 46의 과정 A에 따라서, 마지막 기재된 생성물(0.91g, 5.95mmol) 및 5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌}-2'(1'H)-온 2'(O-벤질옥심)(1.53g, 3.97mmol)으로부터 제조했다. 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 5:1 헥산:THF)로 정제하여 원하는 생성물(0.66g, 1.59mmol)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다: MS(ESI(- ve)) m/z 412(M-H)-.
실시예 50의 과정 C에 따라서, 마지막 기재된 화합물(0.60g, 1.45mmol)과 삼브롬화붕소(디클로로메탄중의 1M, 5mL, 5mmol)를 반응시켜 표제 화합물(0.036g, 0.11mmol, 8 %)을 얻었다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.71(s, 1H), 9.62(s, 1H),7.92(d, 1H, J=3.9Hz), 7.63(d, 1H, J=1.5Hz), 7.54(d, 1H, J=3.9Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.1 및 1.6Hz), 6.78(d, 1H, J=8.1Hz), 2.13-1.90(m, 2H) 및 1.78-1.60(m, 6H): MS(ESI(+ ve)) m/z 324(M+H)+.
실시예 55
4-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(히드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴
4-(트리메틸스탄닐)-2-티오펜카르보니트릴
3-브로모-2-티오펜카르보니트릴(0.8g, 4.3mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.25g,0.2mmol) 및 헥사메틸디틴(1.4g,4.3mmol)의 디메톡시에탄(5cm3) 용액을 14시간 환류하면서 가열한 후, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 Florisil상에 흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 염화메틸렌:헥산 1:9)로 정제하여 투명한 점성 기름으로서 부제의 화합물(1.04g,3.8mmol, 90%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 0.35(s, 9H), 7.56(d, J=0.9Hz, 1H), 7.66(d, J=0. 9Hz, 1H).
5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌}-2'(1'H)-온-2'(0-벤질옥심)(1.65g,4.28mmol), 4-(트리메틸스탄닐)-2-티오펜카르보니트릴(1.48g, 5.44mmol) 및 트리페닐아르신(330mg)의 드라이 디메톡시에탄(20mL) 용액에 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 가하고, 혼합물을 16시간 환류하면서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Si02, EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하여 원하는 생성물(0.61g, 1.47mmol, 56%)을 얻었다. 실시예 50의 과정 C에 따라서, 마지막 기재된 화합물(0.61g, 1.47mmol)과 삼브롬화붕소(디클로로메탄중의 1M, 4.5mL, 4.5mmol)를 반응시켜 표제 화합물(0.084g, 0.26mmol, 18%)을 얻었다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.61(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.48(dd, IH, J=8.1 및 0.9Hz), 6.76(d, IH, J=8.1Hz), 2.03-1.96(m, 2H) 및 1.78-1.42(m, 6H): MS(ESI(+ ve)) m/z 324(M+H)+.
실시예 56
5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(히드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-1-메틸-2-카르보니트릴
2-{5'[스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-(1'H)-온-2'(O-벤질옥심)]}-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소하에서 5'-브로모스피로{시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-2'(0-벤질옥심)(7.4g,19.17mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.5g, 2.00mmol)의 DME(100mL) 용액을 15분간 교반했다. 이 용액에 1-tert-부톡시카르보닐피롤보론산(5.5g, 26mmol) 및 1M 탄산나트륨(50ml)을 가했다. 혼합물을 6시간 80℃에서 가열하고 냉각했다. 반응 혼합물을 물에 부어서 아세트산에틸(3x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피(4.5:1 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 흰색 고체로서 생성물(7.7g, 88%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.28(s, 9H), 1.55-1.66(m, 8H), 1.83-1.98(m, 2H), 4.99(s, 2H), 6.12-6.14(m, 1H), 6.22(t, 1H, J=3.26Hz), 6.76(d, 1H, J=7.9Hz), 7.02(dd, 1H, J=7.98, 1.4Hz), 7.19(s, 1H) 7.27-7.31(m, 2H), 7.35(t, 1H, J=6.8Hz), 7.43(d, 1H, J=8Hz), 9.55(s, 1H).
5'-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(1'H)-온-2'(O-벤질옥심)-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2-{5'[스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-(1'H)-온-2'(0-벤질옥심))]}-1H-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.7g, 16.38mmol)의 THF(무수, 100mL) 용액에 수소화나트륨(0.665g, 17mmol)을 가하고, 수소 방출이 끝난 후 디-tert-부틸디카르보네이트(10.9g, 50mmol) 및 DMAP(0.20g)를 가하고, 반응물을 18시간 65℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부어서 아세트산에틸로 추출했다. 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하여 생성물(9.0g, 15.76mmol)을 얻었고, 이것을 다음 단계에 직접 사용했다.
5'-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(1'H)온-2'(O-벤질옥심)-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9.0g, 15.76mmol)의 THF(무수, 75mL) 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트(1.55mL, 17.54mmol)를 -78℃에서 가했다. 90분 후, DMF(21mL, 275mmol)를 가하고 반응물을 실온으로 가온했다. 반응물을 물(200mL)에 부어서 아세트산에틸(2x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축했다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(10% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 흰색 가루로서 5'-(5-시아노-1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-2'(0-벤질옥심)-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.6g, 82%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.30(s, 9H), 1.38(s, 9H), 1.58-1.83(m, 8H), 1.72-1.73(m, 2H), 5.0(s, 2H), 6.44-6.45(d, 1H, J=3.76), 7.25-1.46(m, 10H).
5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)온- 2'(O-벤질옥심)-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5'-(5-시아노-1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-2'(0-벤질옥심)-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.6g, 3.25g, 48mmol)의 THF(무수, 30mL) 용액에 나트륨 에톡시드 에탄올(120mL) 용액을 가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 하룻밤 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 물, 간수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 생성물(6.1g, 95%)을 얻었다:1H NMR(DMSO, 500MHz) δ 1.38(s, 9H), 1.63-1.74(m, 8H), 1.88-1.97(m, 2H), 5.08(s, 2H), 6.69-6.7(d, 1H, J=.8Hz), 6.98-6.99(d, 1H, J=.7Hz), 7.29-7.37(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.42(m, 3H), 7.63(dd, 1H, J=1.8, .3Hz), 7.76(d, 1H, J=.4Hz).
5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(O-벤질옥심)-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF(75mL)중 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-2'-(O-벤질옥심)-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6.1g, 12.29mmol)에 탄산칼륨(6.5g, 47mmol) 및 Met(1mL, 15.4mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부어서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고 용매를 진공에서 농축했다. 더 이상의 정제 없이 다음 단계를 수행하여 원하는 생성물(6.1g, 12.29mmol)을 얻었다:1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 1.38(s, 9H), 1.62-1.98(m, 1OH), 3.71(s, 3H), 5.08(s, 2H), 6.34(d, 1H, J=4.1), 7.03(d, 1H, J=3.99), 7.30-7.53(m, 8H).
5-{5'-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-(1'H)-온-2'-(O-벤질옥심)]}-1H-피롤-1-메틸-2-카르보니트릴
5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(O-벤질옥심)-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6.1g, 12.29mmol)를 디옥산(5mL)에 용해하고, 디옥산(10mL)중의 4M HCl을 가하고, 반응물을 3.5시간 45℃에서 가열했다. 혼합물을 중탄산나트륨(포화)으로 주의깊게 중화했다. 반응 혼합물을 물에 부어서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(5% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 생성물(4.36g, 94%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.57-1.7(m, 8H), 1.9-2.05(m, 2H), 3.68(s, 3H), 5.00(s, 2H),6.25(d, 1H, J=3.92), 6.85(d, 1H, J=8.03), 7.00(d, 1H, J=4.08), 7.2-7.44(m, 7H), 9.7(s, 1H)
-78℃에서 염화메틸렌(50mL)중의 5-{5'-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-(1'H)-온-2'-(O-벤질옥심)]}-1H-피롤-1-메틸-2-카르보니트릴(4.36g,10.6mmol)에 1M 삼브롬화붕산(35mL, 염화메틸렌중)을 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 4시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100mL)으로 퀀칭했다. 유기층을 수집하고, 수성층을 아세트산에틸(2x100mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 간수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피(7:3 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(1.35g, 40%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.58-1.71(m, 8H), 1.99-2.00(m, 2H), 3.69(s, 3H) 6.24(d, 1H, J=4.07Hz), 6.8(d, 1H, J=8.05Hz), 6.99(d, 1H, J=4.01Hz), 7.20(dd, 1H, J=8.04, 1.57Hz), 7.36(d, 1H, J=1.12Hz), 9.48(s, 1H), 9.62(s, 1H).
실시예 57
5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(히드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-2-카르보니트릴
5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3]인돌]-2'(1H)-(O-벤질옥심))-1H-피롤-2-카르보니트릴
5-{5'-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-(1'H)-온-2'-O-벤질옥심)]}-1H-피롤-1-메틸-2-카르보니트릴을 제조하는데 사용된 과정에 따라서, THF 2mL에 용해된 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온-2'-(O-벤질옥심)-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.395g, 0.796mmol) 및 4M HCl 디옥산/물(10mL)로부터 제조하여 원하는 생성물(0.220g, 0.745mmol, 95%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 500MHz) δ 1.44-1.50(m, 1H), 1.61-1.70(m, 7H), 1.94-1.99(m, 2H), 5.0(s, 2H), 6.55(d, 1H, J=4Hz), 6.79(d, 1H, J=8.0Hz), 6.95(d, 1H, J=4Hz), 7.27-7.31(m, 1H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.42-7.43(m, 2H), 7.47(dd, 1H, J=8.0, 1.4Hz), 7.65(d, 1H, J=1.5Hz), 9.65(s, 1H), 12.4(s, 1H).
5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(히드록시이미노)-5'-일)-1H-피롤-1-메틸-2-카르보니트릴에 대한 과정에 따라서, 5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3]인돌]-2'(1H)-(O-벤질옥심))-1H-피롤-2-카르보니트릴(0.325g, 0.82mmol) 및 1M 삼브롬화붕산(염화메틸렌중, 6mL)으로부터 표제 화합물을 제조하여, 흰색 고체(0.110g, 0.326mmol, 44%)로서 생성물을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 500MHz) δ 1.46-1.5(m, 1H), 1.62-1.71(m, 7H), 1.95-2.05(m, 2H), 6.55(d, 1H, J=4.0Hz), 6.75(d, 1H, J=8.0Hz), 6.94(d, 1H, J=3.47Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.1, 1.73Hz), 7.63(d, 1H, J=1.73), 9.42(s, 1H), 9.59(s, 1H), 12.39(s, 1H).
실시예 58
4-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(아세톡시이미노)-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴
4-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(히드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴(2.21g, 6.83mmol)과 무수 아세트산(1ml)의 디클로로메탄피리딘(30mL, 9:1) 용액에 실온에서 4-디메틸아미노피리딘(250mg)을 가했다. 3시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물, 묽은 염산, 물로 세척하고 건조(MgS04), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 구배 용출)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.84g, 2.29mmol, 33%)을 얻었다: MS(ESI(+ ve)) m/z 366[M+H]+.
실시예 59
3-플루오로-N'-히드록시-5-[2'-(히드록시아미노)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일]벤젠 카르복시이미다미드
5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(메틸티오)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]
실시예 43에 설명된 과정에 따라서, 3-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.451g, 1.34mmol)로부터 제조하여 원하는 생성물(0.316g, 0.90mmol, 67%)을 얻었다:1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 7.74(d, 1H, J=1.7Hz), 7.68(t, 1H, J=1.4Hz), 7.58(d, 1H, J=8.0Hz), 7.54(t, 1H, J=2.3Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.0 및 1.9Hz), 7.33-7.29(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.04-1.78(m, 7H) 및 1.58-1.50(m, 3H); MS(ESI(+ ve)) m/z 351(M+H)+.
히드록실아민(50% 수용액, 1mL)을 마지막 기재된 생성물(0.30g, 0.88mmol)의 DMSO(10mL) 용액에 가하고, 반응물을 120℃로 가열했다. 1시간 후, 혼합물을 냉각하고 염화암모늄 포화 수용액과 아세트산에틸 사이에 분배했다. 유기층을 물, 간수로 세척하고, 건조(MgS04), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Si02, 디클로로메탄중 5% MeOH)로 정제하여 흰색 거품으로서 표제 화합물(0.079g, 0.23mmol, 26%)을 얻었다:1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 9.79(s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.42(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=1.3Hz), 7.46(dd, 1H, J=8.3 및 1.5Hz), 7.34(d, 1H, J=10Hz), 6.81(d, 1H, J=8.0Hz), 6.01(s, 2H), 2.11-2.02(m, 2H) 및 1.81-1.56(m, 8H): MS(ESI(+ ve)) m/z 369(M+H)+.
실시예 60
N'-히드록시-5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(히드록시이미노)-5'-일)-4- 메틸-2-티오펜 카르복시이미다미드
4-메틸-5-(스피로[시클로헥산-1,3'[3H]인돌]-2'-(메틸티오)-5'-일]-2-티오펜카르보니트릴
THF중의 칼륨 tert-부톡시드(0.32g, 2.6mmol)에 5-(1',2'-디히드로-2'-티옥소스피로[시클로헥산-1,3'-인돌]-5'-일)-4-메틸-2-티오펜카르보니트릴(0.84g,2.5mmol)을 가했다. 15분 후, 요오드화메틸(0.50g, 3.48mmol)을 가했다. 3시간 후, 반응물을 염화암모늄(포화)에 부어서 아세트산에틸로 추출했다. 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피(4:1 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 원하는 생성물(0.530g, 85%)을 얻었다: (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.48(m, 3H), 1.70(m, 2H), 1.81(m, 5H), 2.32(s, 3H), 2.62(s, 3H), 7.48(dd, 1H, J=7.87Hz, 1.46Hz), 7.5(d, 1H, J=8.05Hz), 7.77(d, 1H, J=1.46Hz), 7.88(s, 1H).
DMSO(1mL)중의 4-메틸-5-(스피로[시클로헥산-1,3'[3H] 인돌] 2'-(메틸티오)-5'-일]-2-티오펜카르보니트릴(0.450g, 1.3mmol)에 히드록실아민 염산염(2mL, 물중의 50% sol.)을 가하고 2.5시간 100℃로 가열했다. 용액이 약간 탁하게 될때까지 물을 가하고 혼합물을 실온으로 가온했다. 흰색 고체를 여과, 수집하고 아세트산에틸에 용해하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하여 생성물(0.320g, 69%)을 얻었다: (DMSO-d6, 500MHz) δ 1.4-1.74(m, 8H), 1.94-2.4(9m, 2H), 2.54(s, 3H), 5.8(s, 1H), 6.79(d, 1H, J=8.0), 7.16(dd, 1H, J=8.12, 1.83), 7.39(m, 2H), 9.42(s, 1H), 9.56(s, 1H), 9.58(s, 1H).
실시예 61
N'-히드록시-4-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(히드록시이미노)-5'-일-2-티오펜카르복시이미다미드
실시예 60의 과정에 따라서, 4-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(메틸티오)-5'-일]-2-티오펜카르보니트릴(0.077g, 0.237mmol)을 50% 히드록실아민(1mL) 용액과 반응시켜 표제 화합물(0.016g, 0.044mmol, 20%)을 얻었다: MS(ESI, (+VE)) m/z 357[M+H]+.
실시예 62
N'-히드록시-5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-(히드록시이미노)-5'-일)-2-티오펜카르복시이미다미드
실시예 60의 과정에 따라서, 5-(스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌] 2'-(메틸티오)-5'-일]-2-티오펜카르보니트릴(0.500g, 1.5mmol)과 50% 히드록실아민(2mL, 과량)으로부터 표제 화합물을 제조하여 생성물(0.200g, 0.56mmol, 56%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 500MHz) δ 1.45-1.75(m, 8H), 1.97-2.06(m, 2H), 5.89(s, 1H), 6.74(d, 1H, J=8Hz), 7.3(d, 1H, J=3.9Hz), 7.34(dd, 1H, J=8.06, 1.46Hz), 7.4(d, 1H, J=8.0Hz), 7.5(d, 1H, 1.95Hz), 9.44(s, 1H), 9.58(s, 1H), 9.6(s, 1H).
실시예 63
5'-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-시안아미드
5'-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-아민
에탄올 25mL 중 5'-(3-클로로페닐)-N-히드록시스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2-아민(0.500g, 1.53mmol)의 탁한 용액에 수화 히드라진(0.600mL, 12.24mmol)을 가했다. 용액을 55℃로 가온하고 란네이-니켈(물중 50%)을 반응물에 가하여 일정한 가스 방출을 유지했다. 45분 후, 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 풍부한 양의 뜨거운 메탄올로 헹궜다. 여과물을 진공에서 농축하여 불투명한 고체 0.890g을 얻었다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액, 2% 내지 8% 메탄올-염화메틸렌, 0.1% 수산화암모늄과 함께)로 정제하여 흰색 고체로서 원하는 생성물 0.310g(65%)을 얻었다: mp 118-120℃.1H NMR δ(300MHz, DMSO-d6) 1.31-1.46(m, 2H), 1.70-1.93(m, 8H), 7.0(d, 1H), 7.1(br, 2H, 2NH), 7.31-7.34(dt, 1H, J=8Hz), 7.41-7.46(t, 2H), 7.55-7.58(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.72(s, 1H); MS(ECI(+ve)) m/z 311(M+H)+.
1-tert-부톡시카르보닐-5'-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]2'-아민
5'-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-2'-아민(0.310g,0.96mmol) 드라이 염화메틸렌 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.252g, 1.15mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.117g, 0.96mmol)을 0℃에서 가했다. 용액을 실온으로 가온하고 24시간 교반했다. 반응 용액을 물(50mL)로 희석하고 층을 분리했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과, 진공에서 농축하여 황색 기름 0.355g을 얻었다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용출액, 1% 내지 3% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 흰색 고체로서 원하는 생성물(0.081g, 20%)을 얻었다:1H NMR δ(300 MHz, DMSO-d6) 1.58(m, 2H), 1.63(s, 9H, Boc), 1.77-1.79(m, 8H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.64-7.68(m, 3H), 7.70-7.80(m, 2H), 9.72(s, 1H, NH). MS(ECI(+ve)) m/z 411(M+H)+.
드라이 DMF 2.0mL 중의 1'-tert-부톡시카르보닐-5'-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-아민(0.120g, 0.29mmol)에 0℃에서 드라이 DMF 4.0mL 중의 4-디메틸아미노피리딘(0.089g,0.73mmol)과 브롬화시아노겐(0.077g, 0.73mmol)의 용액을 가했다. 황색 용액을 16시간 40℃로 가열했다. 0.1N NaHC03(50mL)에 반응 용액을 부어서 워크업하고 아세트산에틸(3x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과, 진공에서 농축하여 황색 잔류물 0.091g을 얻었다. 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(5:1 내지 3:1 헥산:아세트산에틸의 단계적 구배)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 생성물 0.031g(32%)을 얻었다: mp 225℃(분해됨).1H NMR δ(500MHz, DMSO-d6) 1.46-1.73(m, 8H), 1.89-1.90(m, 2H), 7.13-7.16(d, 1H), 7.38-7.41(dt, 1H, J=8Hz), 7.45-7.50(m, 1H), 7.60-7.63(dd, 2H, J=6.4Hz), 7.71(s, 1H), 7.85(s, 1H), 12.1(s, 1H, NH); MS(ECI(-ve)) m/z 336(M-H)-.
본원에 설명된 방법에 따라서 제조될 수 있는 다른 바람직한 화합물들로는 5'-(3-시아노-5-플루오로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-시안아미드, 5'-(5-시아노-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2-시안아미드, 5'-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-시안아미드, 5'-(5-시아노-3-메틸-티오펜-2-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-시안아미드, 5'-(5-시아노-티오펜-3-일)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'-시안아미드, 3-(2'-시아노메틸렌스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일])-5-플루오로-벤조니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일])-1H-피롤-2-카르보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일])-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H] 인돌-5'-일])-티오펜-2-카르보니트릴, 5-(2'-시아노메틸렌-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일])-4-메틸-티오펜-2-카르보니트릴, 4-(2'-시아노메틸렌-스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일])-티오펜-2-카르보니트릴이 있다.
본 명세서에 인용된 모든 공보가 참고자료로서 본원에 포함된다. 본 발명이 특정한 바람직한 구체예를 참고하여 설명되었지만, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 변형이 만들어질 수 있다는 것이 인정될 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있도록 의도된다.

Claims (32)

  1. 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 1)
    (화학식 2)
    상기 식에서,
    R1및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬; OH; O(알킬); O(치환된 알킬); OAc; 아릴; 선택적으로 치환된 아릴; 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 1-프로핀일; 또는 3-프로핀일의 군으로부터 독립적으로 선택되거나: 또는
    R1과 R2는 결합하여 다음의
    -CH2(CH2)nCH2-; -CH2CH2CMe2CH2CH2-; -O(CH2)mCH2-; O(CH2)pO-; -CH2CH2OCH2CH2-; 또는 -CH2CH2N(H 또는 알킬)CH2CH2-
    중 하나를 포함하는 고리를 형성하며;
    m은 1 내지 4의 정수이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    p는 1 내지 4의 정수이거나; 또는
    R1및 R2는 함께 CMe2, C(시클로알킬), O, C(시클로에테르) 중 하나와의 이중 결합을 포함하고;
    R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 알킨일 또는 치환된 알킨일, 또는 CORA로부터 선택되며;
    RA는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬로부터 선택되고;
    R5는 a), b) 또는 c) 군으로부터 선택되며;
    a) R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X, Y 및 Z를 함유하는 삼치환 벤젠고리이고;
    X는 할로겐, OH, CN, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알킬, 치환된 C1내지 C3티오알킬, S(O)알킬, S(O)2알킬, C1내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CORB, OCORB, NRCCORB로부터 선택되며;
    RB는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬로부터 선택되고;
    RC는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    b) R5는 O, S, SO, SO2또는 NR6으로부터 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 가지며 H, 할로겐, CN, NO2및 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, CORD또는 NRECORD의 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리이며;
    RD는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3 아미노알킬이고;
    RE는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬이거나; 또는
    c) R5는 할로겐, 저급 알킬, CN, NO2, 저급 알콕시 또는 CF3로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 5 인돌-4-일, 인돌-7-일 또는 벤조-2-티오펜 부분이고;
    Q1은 S, NR7, CR8R9이며;
    R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬,치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, SO2CF3, OR11또는 NR11R12를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN, 또는 CO2R10의 군으로부터 선택된 독립적인 치환체이며;
    R10은 C1내지 C3알킬이거나; 또는
    CR8R9는 아래 구조에 의해 나타낸 바와 같은 6원 고리를 포함하고;
    Q2는 부분
    으로부터 선택되며;
    R11, R12및 R13은 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아실, 치환된 아실, 아로일 또는 치환된 아로일 또는 술포닐로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 다음 구조식을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R5는 아래 식의 이치환 벤젠 고리이며,
    X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
    Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이고;
    Q1은 S, NR7, CR8R9이다.
  3. 다음 구조식을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R5는 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리이며;
    여기에서,
    U는 O, S, 또는 NR6이며;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4C02알킬이고;
    X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
    Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬의 군으로부터 선택되고;
    Q1은 S, NR7, CR8R9이다.
  4. 다음 구조식을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R5는 아래 나타낸 구조를 갖는 6원 고리이며,
    여기에서,
    X1은 N 또는 CX2이며;
    X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
    Q1은 S, NR7, CR8R9이며;
    R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10이며;
    R10은 C1내지 C3알킬이고;
    CR8R9는 아래 구조
    에 의해 나타낸 바와 같은 6원 고리의 범위내에 있다.
  5. 청구항 5
  6. 제 1 항에 있어서, 5'-(3-클로로페닐)스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-티온 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 3-(1',2'-디히드로-2'-티옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌-5'-일)벤조니트릴 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 4-(1',2'-디히드로-2'-티옥소스피로[시클로헥산-1,3'-[3H]인돌]-5'-일)-2-티오펜카르보니트릴 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 3-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]인돌]-5-일)-5-플루오로벤조니트릴 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 4-메틸-5-(1,2-디히드로-2-티옥소스피로[시클로헥산-1,3-[3H]-인돌]-5-일)-2-티오펜 티오아미드 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 다음 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 각 식에서,
    R5는 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이며,
    X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
    Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
  12. 제 11 항에 있어서, 다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R5는 아래 구조를 갖는 6원 고리이며,
    여기에서,
    X1은 N 또는 CX2이며;
    X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
    Q2는 부분
    으로부터 선택되고;
    R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며;
    R10은 C1내지 C3알킬이고;
    CR8R9는 아래 구조
    에 의해 나타낸 바와 같은 6원 고리의 범위내에 있다.
  13. 다음 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R14는 H, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 술포닐, 치환된 술포닐의 군으로부터 선택되고,
    R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이며,
    X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON(알킬)2, CSN(알킬)2, CNHNHOH, CNH2NOH, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
    Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
  14. 제 13 항에 있어서, R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    여기에서,
    U는 O, S, 또는 NR6이며;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4C02알킬이고;
    X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CNHNHOH, CNH2NOH, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
    Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬의 군으로부터 선택된다.
  15. 제 13 항에 있어서, R5가 X' 및 Y'에 의해 치환된 티오펜 또는 푸란 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서, R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    여기에서,
    X1은 N 또는 CX2이며;
    X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
    R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬,치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며;
    R10은 C1내지 C3알킬이다.
  17. 다음 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이며;
    X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2,CNHNOH, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
    Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
  18. 제 17 항에 있어서, R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    여기에서,
    U는 O, S, 또는 NR6이며;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4CO2알킬이고;
    X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
    Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬의 군으로부터 선택된다.
  19. 제 17 항에 있어서, R5가 상기 설명된 바와 같은 X' 및 Y'에 의해 치환된 티오펜 또는 푸란 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 17 항에 있어서, R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    여기에서,
    X1은 N 또는 CX2이며;
    X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
    R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리 또는 SO2CF3을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며;
    R10은 C1내지 C3알킬이다.
  21. 다음 구조식을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R15는 H, Me, CO2R, 아실, 치환된 아실, 아로일, 치환된 아로일, 알킬, 치환된 알킬, CN의 군으로부터 선택되고;
    R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이며;
    X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, CNHNOH, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
    Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
  22. 제 21 항에 있어서, R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    여기에서,
    U는 0, S, 또는 NR6이며;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4C02알킬이고;
    X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
    Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬의 군으로부터 선택된다.
  23. 제 21 항에 있어서, R5가 X' 및 Y'에 의해 치환된 티오펜 또는 푸란인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 21 항에 있어서, R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    여기에서,
    X1은 N 또는 CX2이며;
    X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
    R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 또는 SO2CF3을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며;
    R10은 C1내지 C3알킬이다.
  25. 다음 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    상기 식에서,
    R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이며;
    X는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, CNHNOH, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, N02, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시로부터 선택되고;
    Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C3티오알킬을 포함하는 군으로부터의 4' 또는 5'-위치상의 치환체이다.
  26. 제 25 항에 있어서, R5가 아래 나타낸 구조를 갖는 5원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    여기에서,
    U는 O, S, 또는 NR6이며;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4C02알킬이고;
    X'는 할로겐, CN, NO2, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시로부터 선택되고;
    Y'는 H, F 또는 C1내지 C4알킬의 군으로부터 선택된다.
  27. 제 26 항에 있어서, R5가 X' 및 Y'에 의해 치환된 티오펜 또는 푸란 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 26 항에 있어서, R5가 다음 구조를 갖는 6원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    여기에서,
    X1은 N 또는 CX2이며;
    X2는 할로겐, CN, CONH2, CSNH2, CONH알킬, CSNH알킬, CON알킬2, CSN알킬2또는 NO2이고;
    R7은 CN, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리 또는 SO2CF3을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R8및 R9는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, NO2, CN 또는 CO2R10을 포함하는 군으로부터의 독립적인 치환체이며;
    R10은 C1내지 C3알킬이다.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는그것의 염을 제약학적 유효량으로 피임이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 피임을 유도하는 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제약학적 유효량으로 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 기능부전성 출혈을 치료하는 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제약학적 유효량으로 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 자궁내막, 난소, 유방, 결장 또는 전립선의 암종 및 선암종을 치료하는 방법.
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