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KR20010006117A - 단일 에난티오머 나웨딘을 제조하기 위한 방법 - Google Patents

단일 에난티오머 나웨딘을 제조하기 위한 방법 Download PDF

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KR20010006117A
KR20010006117A KR1019997009195A KR19997009195A KR20010006117A KR 20010006117 A KR20010006117 A KR 20010006117A KR 1019997009195 A KR1019997009195 A KR 1019997009195A KR 19997009195 A KR19997009195 A KR 19997009195A KR 20010006117 A KR20010006117 A KR 20010006117A
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Abstract

용액에 용해된 라세미 나웨딘 용액에 실제로 단일 에난티오머인 (-)-나웨딘을 살포하는 것으로 이루어지고, 첨가되는 아민 염기가 존재하는 경우, 용매:첨가되는 아민 염기의 비가 15:1 이상인 것을 조건으로하는 실제로 단일 에난티오머인 (-)-나웨딘의 제조방법.

Description

단일 에난티오머 나웨딘을 제조하기 위한 방법{PROCESS FOR PREPARING SINGLE ENANTIOMER NARWEDINE}
(-)-갤런타민은 수선으로부터 얻어지는 알카로이드이고, 알츠하이머병의 치료용 약제로서 평가 중이다. 따라서 갤런타민의 제조를 위한 합성법, 특히 목적하는 단일 에난티오머인 (-)-갤런타민을 제조하는 방법은 가치있다. 고순도 제약급 (-)-갤런타민의 제조는 (-)-나웨딘의 환원에 의해 성취될 수 있고, 따라서 (-)-나웨딘 또는 관련 전구체의 순도가 또한 중요하다.
제일 처음 보고된 (-)-갤런타민의 화학적 합성[Barton and Kirby, J. Chem. Soc., 806, 1962]에서, 중요한 합성 중간생성물은 라세미 나웨딘이었지만, 이것은 단지 매우 낮은 수율(1.4%)로 얻어졌다. 계속해서 라세미 나웨딘은 반드시 동적인 결정화 공정 방법에 의해 (-)-나웨딘으로 전환되었다. 여기서 (-)-나웨딘의 결정화는 (+)-갤런타민의 첨가에 의해 유도되었고, 여기에서 동적인 라세미화는 모든 라세미 물질을 단일 에난티오머로 전환되게 하였다. 여기에서 이러한 필수적인 라세미화는 Barton에 의해 염기-촉매작용 되는 것이 발견되었고, Barton은 이러한 라세미화를 조장하도록 첨가되는 염기로서 아민 트리에틸아민을 사용하였다.
보다 최근에는, Barton의 연구를 확장하여, 라세미 나웨딘이 용매/아민 염기 혼합물 중 상기 나웨딘의 과포화된 용액에 (-)-나웨딘을 살포하는 것에 의해 분리하는 방법을 발전시켜왔다. 이 아민 염기는 피리딘 또는 트리아킬아민으로부터 선택되고, 용매 : 염기의 비는 1 : 9 내지 15 : 1 이고, 가장 바람직하기로는 약 9 : 1 이다 [Shieh and Carlson, J. Org. Chem., 59, 5463, 1994; WO 95/27715 참조]. 다시, 상기 아민 염기는 여기에서 매우 중요한 라세미화 공정을 조장하기 위해 사용된다.
트리에틸아민 등의 아민이 본래의 분리 공정에서 라세미화를 촉진하는데 유용하지만, 바로 이러한 특성이 대규모 작업에서 현저해지는 다수의 문제를 일으킨다. 가장 유해한 결과는 잔여 염기가 결정 생성물로 병합되고, 이러한 방식으로 제조되는 에난티오머 물질은 고체 상태에서 순수한 에난티오머로서 남지 않고, 저장 상태에서 서서히 라세미화 된다. 이것의 또다른 유해한 결과는 상기 방식으로 얻어진 물질은 결국 계속적인 분리의 살포를 위해 적합하지 않다는 것이다. 또한, 분리된 (-)-나웨딘의 수집을 위한 여과 시간은 매우 중요해 질 수 있고, 염기 함유 모액에 대한 분리된 (-)-나웨딘의 오랜기간의 노출은 이것을 라세미화 하는 경향이 있게 하여, 낮은 에난티오머 순도의 물질이 얻어지게 한다.
본 발명은 실제로 단일 에난티오머 나웨딘 또는 그의 유도체 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 동적 비말동반에 의해 그로 인하여 첨가되는 아민 염기의 존재를 요구하지 않는 동적인 조건 하에서 라세미 나웨딘에 그의 단일 에난티오머를 살포하여, 고순도와 향상된 배열 안정성을 갖는 단일 에난티오머를 생산할 수 있다.
나웨딘의 동적 분리에서 첨가되는 아민 염기에 대한 상기 요구에도 불구하고, 본 발명자들은 동적 비말동반이 첨가되는 아민 염기에 대한 요구없이 제조 규모에서 수행될 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
본 발명에 따라서, 실제로 단일 에난티오머인 (-)-나웨딘의 제조방법은 용매 에 용해된 라세미 나웨딘 용액에 실제로 단일 에난티오머인 (-)-나웨딘을 살포하는 것으로 이루어지고, 첨가되는 아민 염기가 존재하는 경우, 용매 : 아민의 비가 15 : 1 이상인 것을 조건으로 한다.
본 발명은 종래에 보고된 비말동반법에 비하여 명백하고 중요한 장점을 갖는데, 상기와 같이 얻어진 단일 에난티오머 나웨딘은 실제로 첨가되는 아민 염기가 존재하지 않으므로, 고체 상태에서 라세미화에 대하여 배열이 안정하기 때문이다. 결론적으로 이것은 대규모 분리 작업에 대하여 유리하다. 얻어진 나웨딘은 또한 매우 높은 화학적 순도를 갖고, 외인성 유기 아민이 없고, 또한 실제적으로 단일 에난티오머 형태이다.
본 출원의 내용에서, 실제로 단일 에난티오머에 의해, 전형적으로 에난티오머 과량은 적어도 80% 이상, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 그 이상을 의미한다. 사실, 본 발명의 방법은 98% 이상 및 99% 이상의 에난티오머 과량을 일관되게 성취할 수 있다.
첨가되는 아민 염기로, 나웨딘 이외, 또는 나웨딘에 첨가되는, 선행 기술 방법에서 사용되는 바와 같은 피리딘 또는 트리알킬아민 등의 아민 염기를 의미한다.
본 발명의 동적 비말동반 공정은 (-)-나웨딘을 라세미 나웨딘 용액에 살포하는 것으로 이루어진다. 동적 비말동반은 수성 용매 또는 알콜 용매, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 특히 에탄올, 또는 이들 용매의 혼합물, 바람직하게는 알콜/물 혼합물 및 보다 바람직하게는 에탄올/물 또는 메탄올/물 혼합물에서 수행될 수 있다.
나웨딘 이외의 소량의 아민 염기의 첨가는, 바람직하지 않은 결과가 최종 생성물에서 관찰되지 않은 경우 허용될 수 있다. 예를 들면, 용매 : 첨가되는 아민 염기의 비는 부피비로 15 : 1 이상, 바람직하게는 적어도 20 : 1 일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 이 공정은 전적인 것은 아니지만, 실제로 첨가되는 아민 염기의 부재시, 예를 들면 용매 : 첨가되는 아민 염기의 비가 적어도 30 : 1, 바람직하게는 적어도 40 : 1, 전형적으로는 예를 들면 적어도 50 : 1 이상으로 수행될 수 있다.
일단 라세미 나웨딘이 적절한 용매에 용해되면, 이 나웨딘 용액은 40℃ 내지 혼합물의 역류 온도, 바람직하게는 약 60 내지 100℃의 온도에서 전형적으로 유지된다. 이어서, 상기 용액은 라세미 나웨딘에 대하여 전형적으로 1중량% 내지 30중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 15중량%, 및 보다 바람직하게는 거의 10중량%의 단일 에난티오머 (-)-나웨딘으로 살포된 다음, 상기 용액은 거의 40℃로 냉각되고, 이 후에 실질적으로 단일 에난티오머인 (-)-나웨딘이 여과에 의해 수집된다.
본 발명은 다음 실시예에 의하여 추가로 설명된다.
실시예
에탄올(80㎖)에 라세미 나웨딘(4g, 14mmol)을 용해시켜 라세미 나웨딘 용액을 제조하였고, 이 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하여 라세미 나웨딘이 완전히 용해되도록 하였다. 이어서 단일 에난티오머인 (-)-나웨딘 씨드 결정(0.5g, 1.4mmol)을 첨가하였고, 교반되는 혼합물을 서서히 40℃로 냉각하였고, 교반을 상기 온도에서 12시간 동안 계속하였다. 이어서 이 혼합물을 20℃로 가온하고, 결정 생성물을 여과에 의해 수집하여, 99.1% 에난티오머 과량으로 (-)-나웨딘 3.72g(93% 수율)을 얻었다.

Claims (6)

  1. 용액에 용해된 라세미 나웨딘 용액에 실제로 단일 에난티오머인 (-)-나웨딘을 살포하는 것으로 이루어지고, 첨가되는 아민 염기가 존재하는 경우, 용매 : 첨가되는 아민 염기의 비가 15 : 1 이상인 것을 조건으로하는 실제로 단일 에난티오머인 (-)-나웨딘의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 실제로 첨가되는 아민 염기 없이 수행되는 것인 제조방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 살포는 약 40 내지 100℃에서 수행되고, 결정화는 약 40℃ 이하에서 진행되는 것인 제조방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용매는 물, 알콜 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서, 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 제조방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에서 정의되는 바와 같은 방법에 의해 실제로 단일 에난티오머인 (-)-나웨딘을 제조하고, 이것을 (-)-갤런타민을 제공하기 위해 환원하는 것으로 이루어지는 실제로 단일 에난티오머인 (-)-갤런타민의 제조방법.
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