KR20000069264A - 고체 또는 반-고체의 국부 투입 장치와 비경구적 투약을 위한서방성 제재와 그 제재의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신체의 정확한 저장 자리(T)에서 일정 기간 동안 유지될 수 있도록 고체(1, 9) 또는 반-고체(18) 상태로 존재하고, 상기 신체의 표적 구역을 치료하기 위한 제한된 양의 활성 성분을 포함하며, 상기 고체 또는 반-고체 형태의 저장 수단, 상기 저장 수단을 저장 자리로 유도하는 배치(positioning) 수단, 상기 저장 자리에서의 주입 또는 삽입 수단, 및 상기 주입 또는 삽입 뒤에 투여중지 수단을 포함하는 환자의 신체 내부에 위치한 부분; 및 기구(device) 기능의 작동수단을 가지는 외부에 위치한 부분;으로 이루어진 기구가 위치할 수 있는 형태를 가지는, 적어도 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 상기 자리에 위치하게 하는 고체 또는 반-고체 제재(formulation)로 사용되기 위한 용도에 관계된다.

또한 본 발명은 비분산 상태 속의 활성성분과 생리학적으로 적합하며, 생체 분해 가능한 부형제로 활성성분의 양이 적어도 50 % 이상인 단일상의 혼합물을 포함하는 비경구 투약을 위한 서방성 고체 또는 반-고체 제재와 관계된다.

Description

고체 또는 반-고체의 국부 투입 장치와 비경구적 투약을 위한 서방성 제재와 그 제재의 제조 방법{DEVICE FOR LOCAL ADMINISTRATION OF SOLID AND SEMISOLID FORMULATIONS, SUSTAINED-RELEASE FORMULATIONS FOR PARENTERAL ADMINISTRATION AND METHOD OF PREPARATION}

국부 치료 또는 국부 투약을 사용하는 경우의 장점이 활성성분이 국부적으로 사용될 때 직접 활성성분이 작용할 위치로 향하는 것이라는 점은 알려져 있다. 상기 내용은 증명되었으며, 약제와 약제 용액의 비경구 투입은 어떤 경우에 있어서는 만족스런 결과를 주지 못한다. 또한 상기 일반적인 치료에서조차, 특히 서방성 제재의 경우에 제재를 정확한 위치에 투입하는 것은 흥미로운 일이다.

국부 효율성의 증진은 별론으로 하고, 일반적인 치료에 대한 국부치료는 투약이 가능하고, 잔류할 때 필요가 없거나 해로운 활성성분과 연결된 후유증을 감소시킨다.

그러므로 약제의 국부투입은 일반적 독성과 조직손상의 위험을 줄이면서 약제의 치료지수를 높일 수 있다.

피부, 눈, 코 깊은 곳, 폐, 위 또는 직장의 깊숙한 곳은 일차적으로 국부투약이 사용되는 곳이다. 조성물의 저장 위치가 상대적으로 접근하기 어렵거나 침입성의 형태를 필요로 하고, 치료가 반복되어야만 하거나 심지어 만성의 경우에는 표적 치료의 장점이 알려진 것과 같이, 실제로 표적 치료의 사용은 상기 접근의 어려움이나 반복치료로 인한 불편을 보완한다.

반면에 서방성 제재의 사용은 한번의 투약으로 환자에게 몇 일, 몇 주, 또는 몇 달 동안 필요로 하는 약제를 투약하는 장점이 있다고 알려진다.

상기 서방성 방식은 치료의 관찰이 환자나 간병인에 관련한 것이 아니라 조제에 관련되는 편의를 증진시킨다. 그러므로 상기 서방성는 치료를 위하여 강요할 수 없는 환자와 계속적이며 규칙적으로 조성의 변화가 없는 투약을 받는 환자의 편의를 약제의 표적 치료 작용으로 증진시킨다.

서방성 방식의 발달은 전문가들이 국부 사용과 함께 발달되어 왔으며, 특히 저장 위치가 상대적으로 접근하기 어려운 경우에 사용함으로써 발달되었다. 그러므로 서방성 방식은 반복적인 투약이나 외과 수술을 하는 것을 피하였다. 상기 방법에 의하여 몸 전체의 투약이나 부작용이 거의 없이 상당기간 동안 약제가 국부에서 충분한 농도를 갖는 것을 원하게 되었다. 본 발명의 용액은 몸 전체의 경로를 통하여 투약될 경우 빠르게 대사되거나 또는 짧은 반감기를 갖게 되는 약품의 경우에 특히 유용하다.

인체 내에서 서방성 코르티코이드의 관절 내 또는 관절 주위의 주사와 같은 표적- 약효지속 치료가 예상된다. 특히 암과 같은 고체 암 덩어리는 상기 국부치료가 예상되는 후보자이다. 왜냐하면 국부치료는 암 지역에서 치료제의 농도를 증가시키는 동안 세포 독성 또는 항 종양 물질의 전체 주사량을 감소시키기 때문이다. 그러므로 상기 치료 방식은 심각한 부작용을 피하는 것을 가능하게 한다.

약리 기질(Matrix Pharmaceutical)은 암 내부에 주사될 수 있는 콜라겐에 기초를 둔 서방성 제재를 제공한다(Intradose CDDP-Cisplatin). 상기 조성물은 3 cc 주사기로 암에 투약되거나 또는 피부 손상에 투약되며, 접근하기 어려운 부분에는 침생검을 사용하여 투약한다. 점착성 액체 부피는 2 ml까지이며, 상대적으로 이것은 접근하기 쉬운 위치나 외과 수술 직후의 치료에 한정된다.

MITSUI 특허(FR 2,497,661 ; JP 562,737)는 작은 간상체 또는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드(PLGA) 침을 국부치료를 위하여 제공한다. 이것은 인체 내부의 기관이나 일정 부분에 직접적인 이식을 가능하게 한다. 예를 들면 절제술 전이나 직후에 암 지역에 이식하는 것이다.

글리아델 (Gliadel) 방식(Guildford)은 카르무스틴(carmustin)을 포함하는 숙주 형태 내부에 폴리무수물(polyanhydride)에 기초를 둔 제재를 제공하며, 상기 제재는 뇌종양(교아종 (glioblastoma)) 수술 동안에 저장될 수 있다.

현재 의학 기술단계에서 상기 인체 내의 표적 치료는 자주 어려운 외과 수술과 관계된다. 표적 치료는 제재의 지속 효과로부터 장점이 도출되나 쉽게 반복될 수는 없다.

또한 화학-전색(Chemo- embolization) 작용이 수행된다. 상기 작용에서 혈관 내 주사, 부유물(중심체, microspheres), 겔 또는 아교가 용매와 함께 영양 혈관계를 방해하며, 암 지역에서 활성성분을 유리시킨다. 또한 주사 매개물이 잔류하여 축적되어 폐쇄가 이루어진다. 상기 기술은 액체가 혈관 내부로 들어갈 수 있도록 하기 위하여 경피 경관 혈관 성형술(percutaneous angioplasty) 카테터(catheters)를 사용한다.

또한 서방성 조성물의 국부 사용은 일부 체강(body cavities)과 인체에 접근이 용이한 부분에도 사용된다.

오쿠서르트(Ocusert) 시스템(Alza)은 가변적이며, 계란형으로 눈에 삽입되는 것으로, 이것은 에틸렌/ 비닐 아세테이트 중합막과 파일로카르핀(pilocarpine)를 포함하는 지연성 - 유리 장치의 형태이며, 상기 장치는 결막낭에 놓여지며, 제로 명령 그래프(zero-order profile)에 따라 약품을 유리시킨다. 서방성 방식은 내부 안압에 같은 효과를 나타내는데 필요로 하는 투약량을 확실히 감소시킨다. 녹내장의 치료에서 파일로카르핀의 치료 효율성은 국부적으로 방울(drops)을 떨어뜨리는 것과 비교하여 볼 때 서방성 방식을 사용하는 것이 8 내지 10 배정도 좋아진다.

미국 특허 No. 3,545,439 에서는 실리콘 합성고무로 만들어진 링 형태의 질 내(intra-vaginal) 서방성 방식을 제공하며, 이것은 약제를 몇 주 동안 유리시킨다.

또한 이 경우에 질 점액 막에서 국부 서방성 투약은 활성 성분에 따라서는 일반적인 효과인 피임이 얻어질 수 있다.

Bukh Meditee(국제특허 출원 No. 째 89/03232)에 의해 제공된 의료장치는 체강 내에 물에 의해서 투과가 되지 않는 물질로 만들어진 활성성분을 함유하는 서방성계를 포함한다.

상기 장치와 결합한 서방성 방식은 상기 장치의 삽입기간 동안 활성성분을 국부지역까지 전달한다. 예를 들면 방광 속에 요도개방을 위하여 비뇨기계의 감염을 방지할 수 있는 항생 서방성 방식과 결합한 카테터를 제공한다.

부피가 큰 액체 형태를 위하여 국부 주사 방식이 사용될 수 있다. C, R, BARD는 요도 내부 기술로부터 출발하여 요도 전달 키트를 개발하였다. 이것은 주사기로서 글루타알데히드 속에 콜라겐 용액을 포함하며, 콜라겐은 쉽게 점막 조직적으로 2.5 내지 7.5 ml의 부피로 주사될 수 있으며, 이것은 실금(incontinence)에 대한 성형외과적 관계에서 활성성분이 없는 삽입 방법이다.

관광 혈관계(intraluminal vascular system)의 발달은 활성성분이 국부적으로 표적 위치에서 유리될 수 있도록 하는 카테터의 생산을 가능하게 하였다. 간단하게 유리 액체를 제공하는 카테터에 비해서, 국부투약은 이중 팽창기구 또는 여러 개의 구멍이 뚫린 카테터를 이용하여 얻어질 수 있다. 그러나 상기 국부 용액은 카테터의 삽입 동안에 한정된다. 막을 통과하기 위하여 필요로 하는 용액의 압력은 또한 통증을 일으키는 문제가 있다.

액체 용액을 사용하여, 실제의 국부 주사가 주사 시스템의 도움으로 피부 속에서 이루어질 수 있으며, 주사 시스템은 팽창기구(개입기술) 또는 신축자재로 되어 있는 침을 구비한 카테터와 결합한다(Bavirian 의학 기술). 그러나 약제의 투약은 상기 직접적 액체 방식을 가지고는 충분히 오래 지속되지 못한다.

때때로 장치의 일부분이 국부적으로 남을 수 있으며, 그래서 서방성 방법과 결합될 수 있다. 이 경우 "스텐트(stents)"가 사용된다. 예를 들면 재발협착증을 피하기 위한 혈관성형술에서 활성성분을 포함하는 판을 덮을 수 있고, 이것은 때때로 서방성 효과를 보인다. 두 개의 근본적인 문제가 발생한다. 첫째는 "코팅" 의 과정에 알맞는 유리약제의 적합성이며, 둘째는 전체 투약량이 스텐트에 의해서 제공되는 공간과 표면에 의한 제한이다.

헤파린을 가지고 한 여러 연구들은 인체 부작용을 피하기 위한 국부처리의 중요성에 대하여 언급하고 있다. 상기 연구에서 헤파린은 내피 손상 후에 유연 근육의 증식을 방해한다. 헤파린의 인체 투입은 근접한 피부 내에서 또는 국부 서방성 방식의 혈관 외부에서 항상 새로운 혈관 내막 증식(neointimal proliferation)을 감소시킨다. 그러나 국부 방식은 엉킴과 같은 인체 장애를 포함하지 않는다.

삼투압 펌프를 인용하여 지속력이 있는 국부 투약을 가능하게 하는 것도 가능하다. 이 방법의 중요한 단점은 외과적 이식이다. 이 이유 때문에 현재에는 사용되고 있지 않다.

상기 모든 예들은 표적 치료에 의해서 오랫동안 지속될 수 있다면 흥미와 장점을 보여줄 것이다.

그러나 이들 용액은 모두 단점이 있으며, 그 중 중요한 단점은 용액이 함유하는 약제의 다양성이 부족하다는 것과, 약제의 유리 기간에 걸쳐서 전체 또는 부분적으로 삽입되어 잔류하는 장치와 관계되는 단점이며, 마지막으로 주사되는 부피, 즉 활성성분의 투약량의 제한의 단점이다.

상기 용액들의 각각은 신체의 치료되는 부분에 하나 또는 여러 가지가 적용될 수 있다.

때때로 국부 투약에 의한 벡터화가 제 1세대로 설명되며, "예비약(prodrug)"과 벡터(리포좀...) 제재가 제 2세대로 불려지며, 거대분자 인식 시스템 또는 "부위- 특징적(site- specific)" 작용이 제 3세대로 불려진다. 그러나 이들 용액들은 본 발명의 국부 투약 기술보다도 더 특별할지 모르나 언제나 적용될 수 있는 것이 아니며 때때로 그다지 정교하지 못하다.

본 발명은 비액체 약리 조성물의 표적 치료를 가능하게 하는 치료 방법, 제재 및 상기 방법을 수행하기 위하여 고안된 장치에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 휘기 쉬운 내시경 외과 기술 장비(fibroscopy) 또는 경직 내시경 외과 기술 장비(endoscopy)와 개입 방사선의학(interventional radiology) (활성 또는 비활성의 카테터)에 의해 국부 투약 또는 벡터화의 주요한 단점을 해결하는 방법을 제공하는 것이다.

확산되지 않는 고체 또는 반-고체 제재는 치료 투약량에 상응하는 활성성분의 양으로 비추어 볼 때 최소 부피를 제공하는 장점을 가지고 있다. 그러므로 고체 또는 반-고체 서방성 방법은 아주 작은 부피로 몇 일의 치료를 가능하게 한다.

치료제의 국부 투약은 전체 치료 투약량을 확실히 감소시키면서 같은 효과를 발생시키도록 한다.

따라서 고체 또는 반-고체 서방성 장식과 국부 투약의 결함은 특히 주어진 시간에 국부 저장에 알맞은 작은 약제의 생산을 이끈다.

혈관 내 또는 동(cavitary)에 적용되는 기계수단과 극소 크기의 외과 수술 장비 의학 분야에 적용되는 화상, 광학 및 거대한 기계적인 기술의 발달은 점점 더 정교하고 점점 더 정밀한 기구들을 고안하게 하였으며, 이러한 기구들은 아주 작은 외상을 가지고 있는 신체 내의 매우 깊숙한 국부 삽입을 가능하게 하며 접근할 수 있는 신체 부분을 크게 늘렸다.

그러므로 본 발명은 본 발명이 진행하는 과정과 약리학적 및 의학적 기술장비를 최소화하는데 적합한 방법과 장치와 제재를 제공한다.

본 발명에 의한 방법은 활성 성분의 이식 또는 삽입을 목적으로 활성성분을 고체 또는 반-고체 제재에 함유시켜 제재를 신체의 정확한 투약 부위에 삽입하는 방법으로 고체 또는 반-고체를 함유하며, 상기 제재는 이 단계에서 인체 밖에서 작동될 수 있도록 장치에 충전되며, 상기 장치는 전통적인 주입기계의 저장 부위로 옮겨지며, 상기 제재를 상기 장치에 작동에 의해서 삽입 또는 이식하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 다른 특징에 따르면:

- 상기 저장 부위는 주사기 또는 전통적인 피하조직 투관침으로는 도달할 수 없고,

- 상기 고체 또는 반-고체는 가늘고 길게 늘여진 형태로 상기 장치에 채워지며,

- 상기 장치는 가늘고 길게 늘어져서 상기 전통적인 주입기계에 위치할 수 있으며,

- 상기 고체 또는 반-고체 제재는 서방성 제재이며,

- 상기 가늘고 길게 늘어진 형태는 반경에 대한 길이의 비율이 최소 10 이며,

- 상기 장치는 상기 모양에 꼭 맞는 상기 제재를 포함하며,

- 상기 모양과 상기 장치는 원주 형태이며,

- 상기 이식은 강(cavitary) 경로에 따라 피부조직, 점액 막 또는 인체 내부 벽에서 실시하며,

- 상기 이식은 혈관, 동맥 또는 정맥의 경로에 따라 피부조직, 점액 막 또는 인체 내부 벽에서 실시하며,

- 상기 이식은 외과 경로를 통한 피부, 암 또는 병원성의 부위에서 실시하며,

- 상기 삽입은 강(cavitary) 경로에 따라 체강 도는 기관(organ)에서 실시하며,

- 상기 삽입은 칩입성 또는 외과적 경로에 따라 체강, 기관 또는 피부에서 실시하며,

- 상기 활성성분은 항-염증성이며,

- 상기 활성성분은 펩타이드 또는 펩타이드 유사체이며,

- 상기 활성성분은 항암제이며,

- 상기 활성성분은 2개 또는 그 이상의 활성성분의 혼합물이다.

또한 본 발명은:

- 고체 또는 반-고체 제재 속의 활성성분이 체강에 넣어져서 활성성분이 체강의 표면에 존재하는 액체에서 유리되며, 활성성분이 상기 체액의 배액 부위에서 국부적으로 작용하는 치료방법,

- 고체 또는 반-고체 속의 활성성분이 점액 막 또는 신체의 내부 분비성 피부에 삽입되어 상기 활성성분이 유리되어 체액과 함께 배설되고, 배액 부위에서 국부적으로 작용하는 치료방법,

- 상기 활성성분이 이식된 투약 부분으로부터 국부적 또는 신체 전반적 작용을 갖는 치료방법,

- 고체 또는 반-고체 속의 활성성분이 얼굴의 체강에 삽입되거나 또는 얼굴을 덮고 있는 점액막 속에 삽입되는 ORL 치료방법,

- 상기 활성성분이 코르티코이드인 치료방법,

- 고체 또는 반-고체 속의 활성성분이 관강 내 주사를 통하여 혈관벽 내부 또는 주위에 삽입되어 건강상태, 혈관, 정맥 또는 동맥을 치료하는 치료 방법,

본 발명의 약학적 및 의학적 모습은 정밀하고 최소화된 시스템과 결합하고 있으며, 상기 시스템은 경피 경관 혈관 성형술 카테터, 내시경 또는 충분히 가늘고 길어서 투약 지역까지 도달할 수 있는 삽입 장비에 의해서 신체의 어떤 부위라도 쉽게 삽입되고 작동될 수 있다. 투약 장비 속의 가늘고 긴 제재의 모양은 국부 투약을 용이하게 한다. 약학적 및 의학적 관점 하에서 상기 시스템의 이와 같은 특징으로 광범위한 사용을 이끌 것이다.

만약 삽입물이 표피 속에, 피부 속에 이식 또는 주사에 의하여 저장되는 형태로 이해된다면, 다시 말하면, 만약 약제의 투약 방법이 적어도 약품이 유리되는 시간동안 체강 속에 머문다면, 표적되고 지속된 치료를 위하여 삽입물을 체강의 내부로 삽입될 수 있을 것이다. 상기 방식이 상기 장치에 저장되는 것을 용이하게 하는 연구 또는 상기 물질의 저장에 대한 연구에 연장되는 것도 가능하다.

장치와 제재의 가늘고 긴 모양은 오쿠서르트의 삽입 지역에는 적합하지 않으므로 질(vaginal)의 고리 또는 스텐트가 사용될 수 있다. 그러나 제재의 모양은 삽입 후에 국부적 유지를 용이하게 하기 위하여 변형될 수 있다. 삽입 후에 제재는 저장 장치와 결합하는 것이 아니라 저장 부위에 홀로 남는 것이다.

만약 특별한 필요물과 치료 기간을 요하여 체강 속의 삽입이 바람직하지 않다면 표적되고 지속된 치료는 또한 유리 기간에 걸쳐서 투약을 가능하게 하는 신체 표적 피부 속에 삽입될 수 있을 것이다.

상기 이식은 피부 통과 경로, 점액 막 속의 혈관 또는 강계, 체벽 또는 외과적 경로를 통하여 표적 피부 속에 전통적인 장비와 결합하여서도 시행될 수 있다.

서방성 방법에서 삽입은 국부적, 표피의 또는 외부 치료를 가능하게 한다. 뿐만 아니라 깊숙한 곳에 효과를 나타내기 위한 표적 치료, 점액 막에 저장을 시켜 신체 전체에 대한 효과도 나타나게 한다.

같은 방식으로 서방성 방법에서 이식은 일반적인 치료뿐만 아니라 국부적으로 높은 농도 또는 배설을 통하여 표적 치료를 가능하게 한다.

그러므로 치료 활동 및 지역에 따라, 이식과 같은 삽입은 전신성 용액, 내부 국부 용액, 외부 표적팅 용액이 될 것이다.

본 발명은 즉시성-유리 또는 서방성 고체 또는 반-고체의 형태가 가능하며, 고체 또는 반-고체는 본 발명에 사용되는 방법 또는 주사 장치에 알맞은 형태 또는 부피로 포장되어 만들어 질 수 있는 고체 또는 반-고체이면 된다.

그러므로 고체 또는 반-고체는 생물학적으로 분해될 수 있는 부형제로부터 만들어지는 것이 바람직하다. 상기 부형제는 무기염(칼슘, 마그네슘, 비스무트, 아연); 지방; 탄수화물(폴리사카라이드, 설탕, 과당, 아가로즈, 덱스트린, 사이클로 덱스트린과 상기 물질의 혼합물); 단백질(젤라틴, 변형 콜라겐, 알부민, 카제인, 상기 물질의 유도체 및 혼합물); 천연 또는 합성 중합체(폴리아이소부티릭 산, 폴리락틱 산, 폴리글리콜릭 산, 폴리락타이드폴리글리콜라이드 중합체(PLGA), 폴리에스테르, 폴리카프로락탐, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 플루로닉스(Pluronics), 폴리 무수물 또는 이들의 혼합물)이 될 수 있다.

부형제 없이 고체 또는 반-고체를 제조하는 것이 가능하며, 또한 적은 양의 마니톨(manitol), 하이알루론산, 셀룰로즈 유도체 등으로 이루어진 주사 부형제와 함께 고체 또는 반-고체를 제조하는 것도 가능하다.

활성성분을 부형제 없이 물, 유기 용매, 오일 또는 반-고체 형태를 만들 수 있는 다른 주사용액과 함께 혼합하여 반-고체 제재를 만들 수 있다.

고체 또는 반-고체 제재는 즉시성 제재 및 지연성 제재 모두 가능하다.

SCRAS 특허(고체 약품 제재의 전달 WO 96/07397)에는 고체 즉시 제재를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 상기 SCRAS 특허(고체 또는 반-고체 약리 조성물로부터 펩타이드의 서방성 WO 96/07398)에 기재된 방법에 따라 서방성 고체 또는 반-고체 제재를 만드는 것도 가능할 것이다.

고체 또는 반-고체 제재는 활성 성분의 농도가 20 % 또는 40 %보다 높은 농도로 만들어지는 것이 바람직하며, 50 % 보다 높거나 100% 까지 이면 더욱 좋다.

저장 전에 본 발명에 따라 제조된 해리되지 않는 고체 제재는 가늘고 길게 늘어진 모양인 막대기, 이식, 판, 스틱 또는 침 모양을 가지며 이식 장비 속에 넣어져서 위치할 것이다. 만약 필요하다면 신체 삽입 깊이에 따라 내시경 또는 카테터의 내부에도 넣어질 수 있다. 해리되는 고체 제재인 가루와 구 모양은 삽입 장치에 세로로 배열되어야만 할 것이다.

따라서 장치 속의 고체 제재는 직경이 최대 3 mm인 것이 바람직하며, 2.5 또는 2 mm 이하이면 더욱 좋고, 1 mm 이하이면 더더욱 좋다. 전체 투약량의 작용과 즉시성 제재 또는 짧은 지속력 또는 적은 투약량(하루 투약량이 0.1 mg 보다 적은)의 경우 고체 제재의 크기가 보다 더 작거나 0.1 mm 까지도 가능하다.

깊숙한 국부 이식을 용이하게 하기 위하여 아주 작은 직경을 갖는 것도 가능하다. 그러나 투관침 형태의 피부 주사(Zolodex, Zeneca에 의하여 상표 등록된) 또는 작은 투관침(Auto- injector, Retro- injector: 침이 없는 비경구 투입 장치 WO 96/08289) 과 필수적인 의학장비를 사용하고 국부 또는 전신 마취을 이용하는 카테터와 내시경을 사용하면 (특히 환자의 편의를 위하여) 깊숙한 이식 지역은 피부보다 민감하지 않기 때문에 큰 직경으로도 불편하지 않다.

고체 제재는 일반적으로 3 cm 보다 작은 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 저장 부분에 알맞도록 2 cm 이하인 것이 좋다.

고체 제재는 원주형이 바람직하며, 사출 기술에 의하여 얻어지는 것이 좋다.

본 발명에 따르는 반-고체 제재는 높은 활성 성분(바람직하게는 20 %보다 높은 농도)을 함유할 수 있도록 충분히 높은 점성도를 갖게 되며, 본 발명의 침 장치를 통하여 깊숙한 곳에 주사되는 동안 동질의 형태를 유지한다.

반-고체 제재는 겔, 오일, 파스테스(pastes) 또는 액체 매개물 속에서 활성 성분을 분산시키는 반-고체의 형태이다.

반-고체는 전체 부피가 일반적으로 300 ㎕보다 적은 것이 바람직하며, 100 ㎕이하이면 더욱 좋고, 50 ㎕이면 더더욱 좋다.

본 발명에 따르는 방법과 장치는 바람직하게는 체액 속에서 생체 분해되거나 통상적인 방법으로 제거되거나 용해되는 주사 가능한 부형제를 사용하는 것이 좋다.

또한 본 발명의 방법에 생체 분해되지 않는 생체적합한 생체물질에 기초를 둔 장치 또는 제재를 사용하는 것도 가능하다. 저장 기구와 저장 부분은 작용 후에 상기 장치 또는 상기 제재로부터 쉽게 제거될 수 있는 것, 즉 이식보다는 삽입이 좋다. Norplant 실리콘 이식, Hydromed 의 PHEMA 저장 시스템 또는 ALZA 의 Duros 삼투압 펌프와 같이 깊숙한 국부 투약에 알맞은 다른 고체 형태와 마찬가지로 장치 또는 제재는 가늘고 긴 모양을 해야만 한다.

본 발명에 따르는 장치는 고체 또는 반-고체 제재를 국부 삽입 또는 이식 장치와 결합시킨다.

본 발명에 따르는 장치는 신체의 정확한 투약 위치에 고체 또는 반-고체 속에 존재하는 활성 성분을 이식 또는 삽입하기 위한 장치로서 고체 또는 반-고체를 포장하는 수단, 저장 부위에 위치하게 하는 수단, 상기 저장 부분에 주사 또는 삽입하는 수단, 주사 또는 삽입 후에 제거하는 수단을 환자의 몸 내부에 놓여지게 하는 부분;과, 장치를 작동시킬 수 있는 외부 부분;을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치이다.

다른 특징으로는

- 고체 또는 반-고체로 포장하는 수단은 또한 고정 또는 주사 수단이며,

- 상기 장치는 유도장치 내부에 투관침 또는 카테터에서 작동될 수 있는 피스톤을 포함하며,

- 포장, 고정, 주사 수단은 바늘이며,

- 한번 작동된 상기 바늘은 탄력성이 있는 예비성형 또는 예비수축 또는 기계적인 수단에 의하여 장치 주위를 회전하며,

- 장치를 작동시키는 외부 수단은 주사 바늘, 고체 또는 반-고체를 저장시키기 위하여 바늘 길이 만큼 떨어진 바늘 전진기, 피스톤 주위의 바늘 제거기, 바늘 제거기와 피스톤이 결합되어있는 일련의 형태이며,

- 외부 부분의 일련의 작도 장치는 멀리서 조정이 가능하며, 두 개의 제동 장치를 구비하여 하나는 피스톤의 누름 버튼의 동축 상에 배열하고, 다른 하나는 유도 장치와 누름 버튼 사이의 삽입되는 관상 조각에 배열된다.

상기 장치는 직접적으로 또는 국부 치료 의학 장비(내시경, 관, 카테터, 스파이크, 공기주입기, 캐뉼러(cannula), 천공기, 투관침...)와 결합하여 사용될 수도 있다.

상기 장치는 국부적 단계까지 삽입될 수 있으며, 고체 또는 반-고체를 삽입 또는 이식할 수 있다. 장치는 저장 후에 즉시 제거된다.

제재와 마찬가지로 본 발명에 따르는 고체 또는 반-고체의 깊숙한 투약을 위한 장치는 다양하며, 가늘고 긴 모양으로 적은 부피이다.

장치는 바람직하게는 직경이 최대 3 mm 이며, 2.5 mm 보다 적으면 좋고, 2 mm 이하이면 더욱 좋다. 제재의 작용에 따라 직경은 보다 더 작아질 수 있으며, 0.3 mm 까지 가능하다.

내시경은 4개의 경로(비디오, 기구, 삽입 또는 제거 액체 및 조사된 광학 섬유)를 포함하며, 전통적인 장비(생검용 핀셋)와 같이 삽입 또는 이식 기구를 포함하는 것이 가능하며, 상기 기구는 액체의 삽입 경로를 자유롭게 하거나 또는 액체의 제거를 가능하게 한다. 상기 경우 장치는 직경이 2 mm 이하의 직경을 가지며, 예를 들면 1.7 mm 인 기구이다.

카테터에서, 삽입 또는 이식 장비가 스텐트의 삽입 장치에서와 마찬가지로 경로에 포함되고, 외부에서 작동하는 것이 가능하다. 이 경우 장치가 2.5 mm 이하의 직경을 가지며, 예를 들면 2 mm 의 스텐트이다.

투관침에서, 이식 또는 삽입 장비가 천공 장비에서와 마찬가지로 투관침의 관강(lumen)을 포함하는 것이 가능하다. 장치의 직경은 3 mm 이하이며, 예를 들면 2.5 mm의 천공기이다.

본 발명의 다른 특징들과 장점들은 다음에 기술되는 상세한 설명과 여러 실시예를 설명하는 관계된 도면을 설명하면서 명확해 질 것이다.

도 1은 본 발명에 따르는 고체 제재의 투약 장치의 제 1 구성물의 입면도를 나타낸 그림이다. 상기에서 제재의 투약은 제재의 저장고로서 사용되는 체강 내부에서 실시된다.

도 2, 3 및 4는 신체에 고체 제재를 국부적으로 투입하기 위하여 도 1의 장치에 부착되는 일련의 것을 설명한다.

도 5는 본 발명에 따르는 고체 제재의 투약 장치의 제 2 구성물의 절반 부분의 반입면도를 나타낸 그림으로 고체 제재의 투약에 적합한 환자의 신체에 부분적으로 삽입된 것이 보여진다.

도 6은 도 5의 6/6에 따라 가로로 누여 놓은 그림이다.

도 7은 장치의 유도체 밖에서 고체 제재를 밀어낸 후의 장치를 보여주는 도 5에 대응하는 그림이며, 환자의 몸에 저장되기 쉽다.

도 8은 도 7을 8/8에 따라 가로로 누여 놓은 그림이다.

도 9는 도 5, 도 7에 대응하는 입면도이며, 고체 제재는 신체에 남아 있고, 바늘의 부분은 부분적으로 후퇴한 후의 장치를 보여주고 있다.

도 10은 도 9에 상응하는 바늘과 피스톤이 완전히 되돌아돈 것을 보여준다.

도 11에서 16은 반-고체 제재의 투약을 위하여 사용되는 장치로서, 각각 도 5에서 10과 유사한 그림이다.

도 17, 18 및 19는 시험관 내에서 각각 10, 15 및 20 %의 농도에서 덱사메타손의 유리를 나타낸다.

도 20, 21 및 22는 각각 10, 15 및 20 %의 농도에서 덱사메타손를 쥐의 피하와 복강 내에 투입하여 약력학적 연구를 한 결과이다.

도 23 및 24는 란레오타이드(lanreotide) 12.8 mg을 고체 제재의 형태로 만들어 각각 개의 근육 내와 건강한 지원자의 피하와 근육 내에 삽입하여 약력학적 연구를 한 결과이다.

도 25는 란레오타이드 40 mg을 반-고체 상태로 만들어 건강한 지원자의 근육 내에 삽입하여 약력학적 연구를 한 결과이다.

도 26은 시험관 내에서 활성성분을 20 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트/ PLGA (75:25)로 구성된 제재의 유리하는 그래프를 나타낸 것이다.

도 27은 시험관 내에서 활성성분을 52 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트/ PLGA (75:25)로 구성된 제재의 유리하는 그래프를 나타낸 것이다.

도 28은 시험관 내에서 활성성분을 40 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 파모에이트(pamoate)(활성성분)/ PLGA (50:50)로 구성된 제재의 유리 그래프를 나타낸 것이다.

도 29는 시험관 내에서 활성성분을 52 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 파모에이트(pamoate)(활성성분)/ PLGA (50:50)로 구성된 제재의 유리 그래프를 나타낸 것이다.

도 30은 시험관 내에서 생리학적 매질 속에 놓여진 활성성분을 25 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트/ PLGA (75:25)로 구성된 제재의 한시간 후, 1d, 2d, 3d 및 10d의 사진을 보여준다.

도 31은 시험관 내에서 생리학적 매질 속에 놓여진 활성성분을 52 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트/ PLGA (75:25)로 구성된 제재의 한시간 후, 1d, 2d, 3d 및 10d의 사진을 보여준다.

도 32는 시험관 내에서 본 발명에 따라 9 mg의 투약량에서 활성성분(트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트)을 52 %, 70 % 및 80 % 함유하는 3가지 형태의 유리하는 그래프를 나타낸다.

도 33은 본 발명에 따라 9 mg와 6 mg의 투약량에서 활성성분(트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트)을 52 % 함유하는 2가지 형태의 유리하는 그래프를 나타낸다.

도 34는 활성성분(트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트)을 52 %, 70 % 및 80 % 함유하는 제재를 주사하여 삽입한 후 잔류하는 활성성분의 양을 시간의 경과에 따라 나타낸 것이다.

도 35는 활성성분(트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트)을 52 %, 70 % 및 80 % 함유하는 제재를 주사하여 삽입한 후 잔류하는 활성성분의 절대량을 시간의 경과에 따라 나타낸 것이다.

도 36은 활성성분을 20 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트/ PLGA (75:25)로 구성된 제재를 개에게 3 mg 투약하며 테스토스테론의 양으로 약리적 효과를 조절하며 혈장 농도의 동력학을 보여준다.

도 37은 활성성분을 52 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트/ PLGA (75:25)로 구성된 제재를 개에게 6 mg 투약하며 테스토스테론의 양으로 약리적 효과를 조절하며 혈장 농도의 동력학을 보여준다.

도 38은 생체 내에서 활성성분을 70 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트/ PLGA (75:25)로 구성된 제재를 개에게 9 mg 투약하며 테스토스테론의 양으로 약리적 효과를 조절하며 유리되는 그래프를 나타낸다.

도 39는 생체 내에서 활성성분을 52 % 함유하는 트립토랠린(Triptoreline) 아세테이트/ PLGA 로 구성된 제재를 개에게 6 mg 투약한 것과 활성 성분을 70 %하며 6 mg 투약한 것의 유리되는 그래프를 나타낸다.

도 1에 나타낸 고체 제재(1)의 투약 장치는 끝 부분에 고체 제재(1)을 함유하는 유도장치(2)를 외부에서 누를 수 있는 피스톤(3)을 포함하는 튜브형의 유도장치(2)를 포함한다.

도 2는 도 1의 고체 제재(1)의 투약을 위한 장치를 사용하여 환자의 신체 내에서 삽입 시스템의 바람직한 실시예를 제시한다. 도 2에서 만약 고체 제재 (1)의 저장소로서 작용하는 자연적 체강의 접근에 내부 섬유의 천공을 필요로 한다면 삽입 시스템은 천공 만드렐(mandrel)(7)을 포함하는 투관침 (6)이다. 도 2에서 삽입 시스템은 부분적으로 판 L의 오른쪽 부분은 몸 속에 삽입되며, 반면에 왼쪽은 외부에 남는다.

만약 자연적 체강의 접근에 내부 섬유의 천공을 필요로 하지 않는다면 삽입 시스템은 경직 내시경, 연식 내시경 또는 카테터가 될 수 있다. 사용되는 삽입 시스템은 도 2에서처럼 천공 만드렐(mandrel)(7)을 사용하여 체강(얼굴의 시누스(senus), 식도, 기관지, 혈관 등)에 삽입된다. 그때 만드렐(mandrel)(7)은 투관침 (6)(또는 경직 내시경으로부터, 카테터로부터)으로부터 떨어지고, 유도장치 (2)의 깃 (4)가 투관침 (6)의 구부러진 환상 끝 (8)에 도달할 때까지 도 1의 투약장치는 도 3의 투관침 (6) 내부로 삽입된다.

그때 유도장치 (2)의 밖으로 고체 제재 (1)를 방출하기 위하여 피스톤 (3)을 충분히 누를 수 있다. 왜냐하면 움직임에 따른 조직의 저항이 없기 때문이다.

도 5에서 10까지 설명된 고체 제재 (9)의 삽입을 위한 장치의 두 번째 구성요소에서 이 장치는 도면에서 보여지는 것처럼 미리 체강 속에 삽입된 내부 삽입 시스템 또는 내부 조직 속에 삽입된 삽입 시스템으로부터 피부, 점액 막 또는 벽 내부에 상기 장치를 삽입하는 경우가 있다.

삽입 시스템은 표면 P'를 통하여 조직 속으로 부분적으로 삽입되는 튜브 조각 (50)을 포함하며, 튜브 유도 장치 (11)은 연식 내시경 또는 경직 내시경이 될 수 있으며, 카테터는 마운트(mount) 될 수 있다.

장치는 두 개의 이동성 제도장치 (10, 15)를 가지며, 피스톤 (14), 제동장치 (10)와 세로로 끝을 자른 누름 버튼은 동축으로 첫 번째 제동장치 (10)는 누름 버튼(20)속에 배열된 관이며 (도 8), 두 번째 제동장치는 끝이 잘려져 (도 6) 있는 것과 같이 카테터 (12)와 누름 버튼 (20) 사이에 놓여진 튜브 조각 (15)이다.

투약 장치 13, 14, 9의 삽입은 유도장치의 뒷부분을 움직입으로써 가능하며, 바람직하게는 도 7 내지 10에 설명된 것과 같이 이루어지는 것이 좋다. 제동장치 (15)는 제거되고, 바늘 (13)은 제동장치 (10)을 포함하는 누름 버튼 (20)에 의하여 움직인다(도 7). 만약 도 7에 설명된 것과 같이 필요한 경우, 특히 혈관의 경우에는 유도장치의 바늘 (13)의 신축성이 있는 부분을 미리 누름하여 바늘 (13)의 끝이 구부러진 형태를 가질 수 있다. 일단 유도장치의 압박이 풀어지면, 구부러진 끝 부분(13)은 벽 또는 점액 막 (17) 속으로 고체 제재 (9)를 비스듬하게 삽입하는 것을 용이하게 한다. 상업적으로 사용되는 이들 장비에 따라 바늘과 유도 장치 사이의 각을 얻거나 또는 세팅하는 것이 가능하다.

고체 제재 (9)와 구부러진 끝 부분 (13)이 삽입되면, 누름 버튼 (20)의 제동장치 (10)가 제거되고, 고체 제재 (9)가 조직 (17)에 남도록 하기 위하여 바늘 (13)은 피스톤 (14)의 움직임이 없이 자루 (16)을 잡아 당겨 뽑아낸다 (도 9). 바늘 (13)의 경사면 (13b)가 피스톤 (14)의 끝에 도달했을 때, 누름 버튼 (20)과 자루 (16)를 당김으로써 뒷부분은 바늘 (13)과 함께 후퇴되고, 고체 제재 (9)는 그 자리에 남는다 (도 10).

도 5 내지 10의 장치는 상기의 설명과 마찬가지로 반-고체의 투약에 적용된다.

도 11 내지 16에 기재된 투약 장치는 도 5 내지 10의 투약 장치와 유사하며, 단지 반-고체 제재 (18)에 사용하는 피스톤이 삽입 장치의 끝에 미소 주사기를 포함하는 점에서 다르다.

또한 여기서도 삽입 시스템 9, 11, 12는 조직 (17) 속에 삽입될 수 있다.

여기서 삽입 과정은 바늘 (13), 피스톤 (14)와 반-고체 제재 (18)로 구성된 투약장치를 유도장치 (9, 11, 12) 외부로 밀어내어 삽입시킨다. 바늘 (13)은 도 5 내지 10에서처럼 구부러질 수 있다. 앞의 실시예에서 설명한 것과 같은 방식으로 피스톤 (14)은 반-고체 제재 (18)를 주입하기 위하여 바늘 (13) 속으로 움직인다(도 14).

자루 (16)와 누름 버튼 (20)을 당겨서 피스톤 (14)과 바늘 (13)을 유도 장치 (11, 12) 속으로 다시 삽입하여 함께 제거하며, 그때 조직 (17) 속에 남아있는 반-고체 제재 (18)는 원형 또는 타원형일 것으로 추정될 수 있다.

도 1 내지 16의 그림은 앞으로 설명될 다른 특별한 치료에도 사용될 수 있다. 본 발명의 고체 또는 반-고체의 국부 투약 방법에 따른 특별한 치료는 본 발명의 일부분인 치료 용액과 투약 방법을 포함한다. 이들 다른 실시예들은 본 발명의 적용 가능한 분야들을 제시하나, 본 발명이 제시된 방법과 실시예에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따르는 방법은 많은 가능한 치료 중에 마취, 진통, 항-염증, 암, 심장병, 내분비, 류마티스 등의 치료와 이들의 결합된 치료와 관계된다. 국부 치료 방법을 가능하게 하는 많은 내시경 또는 방사선 기술 장비들은 비뇨기학, 부이과학, 관절학, ORL, 기관지 내시경술, 위병학, 작은 삽입 또는 심지어 심장 혈관 수술과도 관계된다.

이들 방법들은 적은 부피(마이크로 리터)의 고체 또는 반-고체, 서방성 또는 비서방성 약리 제재를 사용한다. 상기 제재는 국구 치료에 따라 다르며, 큰 부피의 고체 제재, 액체 또는 용액을 사용하기도 한다.

본 발명은 본 발명의 방법과 비액체 제재에 따라, 제재의 조성 성분 또는 정교한 벡터화를 위한 형태를 연구하는 것이 아니다. 반대로 내부 국부 투약에 적합한 기구 또는 장치에 알맞은 제재를 연구하며, 멀리서 주사 또는 상황에 따른 삽입을 가능하게 하는 것을 연구하는 것이다.

본 발명의 약리 제재와 기구들을 전통적인 활성성분을 사용하기 위하여 사용하는 것이 가능하며, 특히 국부 투입의 장점을 언급한 활성성분의 경우, 또는 국부 투입의 장점이 활성성분으로부터 도출될 수 있는 경우, 특히 본 발명의 도움 없이는 쉽게 이루어질 수 없는 경우에도 본 발명을 사용할 수 있다. 다음에 설명할 다른 실시예들은 본 발명의 방법의 가능성을 설명한다.

본 발명의 방법, 제재 및 장치는 체강과 조직 내의 투약을 가능하게 한다. 체강이나 조직에 관계없이 피부 손상을 줄이거나 피하면서 제재를 저장 부위로 이동시키는 것이 장점이다.

특히 체강의 해부학적 구조가 제재의 "수용"을 가능하게 한다면 자연적 체강이 치료제의 저장소로서 사용되는 것도 가능하다. 예를 들면 얼굴의 자연적 체강이나 조직 속으로 투약을 하는 것이다. 활성성분과 더불어 상기에서 설명한 우수한 국부 효율성, 투약량의 감소, 편의의 증진 및 부작용의 감소와 같은 목적들이 본 발명의 치료에서 나타난다.

동(sinusal)의 내부 또는 주위에 이식 또는 삽입은 활성 성분을 점액 속으로 이동시키는 것을 가능하게 한다. 이것은 점액 막의 섬교(ciliary) 흐름 또는 접촉을 통한 국부적인 유리 때문이다. 또한 매일 소량 섭취해야만 하는 약제를 소화 경로를 따라 용해시키는 일반적인 작용도 생각해 볼 수 있다.

국부 코르티코이드는 일반적인 경로에 따른 단점을 갖고 있는 국부 작용제의 좋은 예이다. 그러나 기존의 국부 치료(방울, 스프레이 등)는 해부학적으로 단세포 홈인 중앙 통로(the meatus medius)와 같은 정교한 목표 지역에는 도달할 수 없다. 또한 기존의 치료들은 국부적으로 활성성분을 유지하기 위하여 자주 실시한다.

본 발명에 따른 치료 방법은 코의 동양혈관(naso-sinusoid)의 부위까지 도달하게 할 수 있다. 또한 상악동(the maxillary sinuses) 뿐만 아니라 필요에 따라서는 사골(ethmoidal) 세포, 접골(sphenoidal) 세포, 전두동(the frontal sinuses) 및 고실(the cavum tympani)를 국부적으로 치료하는 것이 가능하다. 점액을 분비하고, 비강(the nasal fossae) 쪽의 통로에서 순환하는 점액에 의하여 덮여지고, 팽대관(the tubal splenium)과 유스타키오관과 접촉하여 고실 쪽으로 보내져서 비워지는 점액막과 이식 또는 삽입된 고체 또는 반-고체 서방성 제재는 접촉할 수 있다.

상기 방법은 예를 들어, 병리학의 분야인 단세포 홈에서 치료제의 농도를 증가시키고 유지하도록 허용될 것이다. 만약 지연성-유리(release) 비액체 형태가 뼈의 공동 내부에 저장된다면, 종래의 이빈인후과 배액 기구들(ORL; 투관침, 튜브)을 보조물과 함께 위치할 수 있는 도 1에 따라 장치를 사용할 수 있을 것이다. 그것은 제재를 비강의 점액막과 팽이 모양의 뼈, 또는 도 5에서 16까지에서 보여주는 장치의 보조기구를 갖는 팽대관으로 주사할 수 있다. 제재와 저장물의 부분에 따라서, 그 작용은 외부적이고 내부 조직 또는 조직적일 것이다.

ORL에서 예를 들어, 코르티코이드 치료에 의해 나소-시누소이드(naso-sinusoid) 폴립증, 알러지 또는 비 알러지 비염, 비염 또는 비 전염성의 정맥 동염 등을 치료할 수 있을 것이다. 항염증성 치료에 부가하여 항생 물질, 항알러지, 면역 자극제 등을 실용화할 수 있을 것이다. 또한 국부적인 치료를 목적으로 하는 치료들을 결합할 수 있을 것이다.

예를 들어, 아래의 공정에 따라서 PLGA 50-50에서 15% 수준의 기질화된 덱사메탄손 포스페이트의 간상체를 만들 수 있다: 천연 물질들을 계량,두 파우더를 혼합, 압출, 투약, 포장(packaging), 살균 공정. 삽입물(implant)이 12.5 mm의 길이에 대하여 평균 지름이 2.4 mm를 갖게 한다. 그것은 도 1에 의해 도표화되어 보여주는 장치의 보조 기구를 갖는 가장 부피가 큰 도관 내부로 도입되어질 수 있다. 마찬가지로 그것은 도 1에서 10까지에서 도표화되어 보여주는 장치의 보조 기구를 갖는 팽이 모양의 뼈의 점액성 막에 붙여질 수 있다. 이 고형물은 덱사메토손 7.5 mg을 함유하며각 도관에서 삽입물과 함께 평균 0.5g/일의 속도로 유리되는 한달 서방성 물질이다. 만성 치료에 대하여 삼개월 작용의 지속성의 고분자 형태(PLGA 75-25) 또는 일년 지속성 작용의 저수지 형태(Hydromed 형태)의 동양혈관 내(intrasinusoid)로 사용을 상상할 수 있다.

이러한 서방성의 제조는 예를 들어, 만성 비염성 장애를 겪고있는 환자들에 대하여 통원 치료의 경우에 사용되어질 수 있다. 동양혈관내(intrasinusal)로의 투약에 대한 의료 행위는 의사들의 외과수술에서 실용화될 수 있는 현재의 ORL 작용에 적당할 것이다: 마취제를 사용하거나 사용하지 않고 투관침으로 구멍을 내는 것. 그것은 먼저 그 루트(요도구절개술, 스파이크(spike), 배액관 또는 기타 등)를 제조할 수도 있고, 제조할 수 없을 수도 있다.

비강의 점액막 또는 팽이 모양의 뼈에 한정되는 깊은 주입(deep injection)은 내시경 검사의 종전의 도구들과 결합하거나 결합하지 않는 보조 장치를 갖기 때문에 또한 쉬워질 것이다. 비강에서 국부 투약은 그다지 깊지 않다. 몸의 체공과 내시경 외과 수술의 장소에 따라서 외부 지역과 내부 저장부 사이의 거리가 오히려 짧아지거나 또는 더 길어질 수 있다.

서방성 코르티코이드는 이미 류머티즘학에서는 사용되고 있다. 예를 들어 그 공정에 따라서, 그것은 염증 자리에서(건염, 활액낭염, 비 전염성 관절염, 관절 등) 작은 부피로(코르티코이드, 항 염증성) 서방성 형태의 저장과 함께 관절 내부 또는 관절 주위의 국부 투약을 상상할 수 있다.

본 발명의 방법에 따라서, 그것은 또한 눈꺼풀 아래의 점액막으로 저장 주입에 의해 시각적인 치료를 상상할 수 있다. 작은 부피를 갖는 고체 또는 반-고체는 이 저장소를 무감각하게 만들고, 그 주입은 동시에 서방성 효과를 가능하게 하고 결막낭에서 저장소보다 더욱 활성한 방법으로 국부 치료의 유지를 가능하게 한다. 무엇보다도, 이 접근은 예를 들어 파일로카르핀(pilocarpine)를 갖는 녹내장과 같은 만성 치료에 유리하다.

여기에서, 그 주입은 실질적으로 표면적이고, 마이크로부피의 고체 또는 반-고체에 대한 투약 장치와는 별도로 기구들을 필요로 하지 않는다.

동일한 방법으로 본 발명의 방법에 따라서 표면 종양의 치료 또는 국부적이고, 표피 내부 또는 피하에 투입되는 저장소에 의한 피부의 문제를 치료할 수 있다.

예를 들어, 소마튤린 20 ml의 부피 또는 4 mg의 총 투약하고, 물에서 20%의 반-고체 서방성체에서 더모펩틴(BIM 23014C)을 사용할 수 있다. 그것은 켈로이드(cheloid) 또는 흑색종 층으로, 그 형태로 주입할 수 있다. 그래서, 주입 장소에서 확산 경사 영역으로부터 높고도 지속되는 국부 농도를 만들 수 있다.

고체 종양들의 경우에는 그 치료와 그 확산이 동일한 국부 형태로 조절될 수 있는 세포독성제(5FU 또는 시스플라틴 형태)를 결합할 수 있다. 세포독성제의 국부 농도는 매우 적은 투약량으로도 높게 유지할 수 있다.

또한, 좀더 깊은 적용에서 동일한 물질을 사용할 수 있다. 그리고, 그러한 경우, SMA(기억 합금 형태) 활성 카테터 형태 또는 섬유범위 기구들과 결합될 수 있고, 내시경 또는 기계적인 외과 수술 또는 간섭 방사선학과 결합될 수 있다.

예를 들어, 두개골로의 접근 위하여 더욱 세포 독성이 있는 대뇌적인 BIM23014C 서방성 형태를 부착할 수 있다.

본 발명에 따른 고체 또는 반-고체는 글리아델(Gliadel)형태의 국부 치료와 관련하여 표면층에 두개골에 구멍을 뚫지 않고 투약되어 질 수 있는 장점을 갖는다. 그러나 마찬가지로 입체적이고, 내시경적 기계적인 신경외과학의 보조 기구를 이용하여 깊이 투약되어 질 수 있다.

기질의 콜라겐 형태를 가지고 고형 종양을 치료하면 소용량으로 동일한 방법으로 치료될 수 있다. 고체 또는 반-고체이든 상관없이 부피의 장점은 모든 장소에서 매개체를 이용할 수 있고, 다소 많은 양의 액체 부피의 주입에 의하여 야기될 수 있는 위험의 확산을 피할 수 있다.

그것은 항상 반발광(transluminal) 경피 혈관 성형술 후에 몸 속에 더 깊이 국부 투입된 고체 또는 반-고체로 국부 혈관내의 재발협착증을 치료할 수 있다. 스텐트(stent)와 결합된 국부 치료와 관련하여 본 발명의 방법에 따른 치료의 장점은 혈관의 모든 층과 그 주위에서 높은 국부 농도를 허용하고 만약 필요하다면 조직 효과를 허용하는 혈관의 공간의 투약량 한계와 그 장치의 표면, 그리고 손상된 혈관벽과 직접적인 접촉으로 들어가지 않는 투약량의 한계와 직면하지는 않는다.

예를 들어, 그것은 안지오펩틴(angiopeptin) 단독으로 또는 도 5에서 16까지의 도표에 따라서 헤파린과 결합하여 주입할 수 있다. 그것은 물론 단일 또는 재발협착증의 위험을 피할 수 있고, 그 결과가 바람직하게 될 수 있는 활성성분과 결합하여 주입될 수 있다.

이러한 혈관 주위의 치료와 관련하여 그것은 또한 아교나 겔의 서스펜션에 의해 화학 전색으로서의 동일한 목적물을 갖는 반-고체로 혈관 내부에 사용할 수 있을 것이다. 여기에서 그 장점은 그 부피(저장 영역)에 이미 형성된 서방성 형태를 사용하는 것이다; 이것은 혈관에서 폐쇄(occulsion)의 보다 나은 편재를 허용한다.

섬유 범위 또는 어떤 직,간접적인 영상 해결 방법과 결합되는 본 발명에 따른 방법과 장치는 점액막에서 투약을 허용한다.

예를 들어, 그 조정(intervention)이 요도 경로에 의해서 방광층에 만들어질 때에는 그것은 요도 두께에서 치료(질병의 예방, 항생물질 등)의 이식(접종)을 영상화(envisage)할 수 있다.

그것은 기관 또는 기관지(스텐트)에 도달할 수 있다. 방법에 따라서 폐에 대하여 고체 또는 반-고체의 투약에 의할 뿐만 아니라 기관 또는 기관지의 점액 막에 부착에 의하여 폐의 치료 방법을 마음에 그릴 수 있다. 국부적인 폐 내의 내성의 필요에 의해서 고체 형태가 분산될 수 있다(분말 또는 구형).

예를 들어, 예방 치료가 최근의 진단 방법으로 천식에는 글루코코르티코스테로이드를 들이 마시는 것에 의해 대체되고, 또는 그것이 기관지를 통하거나 또는 기관지를 덮고 있는 벽에서 매일 부데노사이드 0.4 mg의 서방성 형태를 폐로 투약할 수 있고 또는 기관의 세포들에 대하여 투약될 수 있다. 서방성 형태는 그 형태가 부착된다면 흐름(flow)으로 분비되어 질 것이고, 폐포의 바닥까지 습기에 의해 전달되어질 것이다. 부작용이 없는 이러한 적은 투약량의 예방 치료는 특히 아이들에게서 어떤 준수 문제를 만들지 않는다. 그러한 형태는 한 달에서 세 달 또는 필요하다면 그 이상의 지속성을 갖게 한다.

소화관에서도 본 발명에 따른 국부 투약 치료를 허용하는 장치들은 역시 유용하다.

식도 그리고 위에서 정맥류의 치료는 국부적이고 주입되어지는 형태와 함께 예상될 수 있다. 동일한 방법으로 잘 분류되어져 있고, 현재 PCT(광화학치료)에 의해 치료되어지는 이러한 층에서의 종양은 감광성 물질의 주입 후에 국부층에서 광분산기의 조절되는 도입에 의한 조명을 필요로 한다.

마찬가지로 본 발명의 장치를 갖는 고체 또는 반-고체에서 이러한 층에서 직접적으로 항암제를 투입할 수 있도록 한다. 그리고 그 다음에 치료되어지는 더 많은 영역들을 목표로 할 수 있고, 주위 조직의 불필요한 타격을 피할 수 있다.

고체 또는 반-고체의 국부 투약의 방법은 활성성분 국부적인 저장이 유지되는 존재와 관련이 있다. 만약 필요하다면 투약 장소에서 국부 내성을 가능하게 하는 제재물을 부가하는 것을 예상할 수 있다. 예를 들어, 바람직하지 않은 국부적인 효과를 피할 수 있는 다른 활성성분 또는 헤파린, 인도메타신, 덱사메타손의 매우 낮은 비율을 부가할 수 있다.

점액성막 또는 점액성막(특히, 협측 또는 코)에 적용되고 활성성분의 조직적인 통로를 허용하는 벽은 피부 그리고 팻치(patch) 또는 생접착제 조직 존재보다 더욱 잘 투과되어진다. 때로는 점액 막과 접촉하는 제재의 비유지성이라는 단점이 있다. 내부벽 또는 점액성막의 국부층에서의 공정에 따른 유지되는 투입 존재는 조직적인 활동을 갖는 전형적인 형태를 찾는 데에서 장점을 갖는다. 국부 치료에 따른 활성성분(유기 용매, 계면 활성제 등)에 적합한 조직 통과의 매개체를 존재하게 하는 소량의 부형제에 제재를 첨가할 수도 있다. 그리하여, 깊은 국부 형태는 유지되는 전형적인 투약을 허용하지 않는, 예를 들어, 협측 또는 코의 점액성막에 관하여 조직적인 확산 장소라는 장점이 있을 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 방법은 내시경 검사(복강경 검사, 관절경 검사 등)의 최소한의 침입인 외과적인 간섭 동안 그것의 적용을 발견할 수 있다. 사용된 활성성분(마취제, 항 응고제 등)는 감소된 간섭 공간을 갖는 대략 마이크로부피의 이점, 그리고 도구적인 접근 루트에 의한 투입 가능성을 여기 뿐만 아니라 반복해서 갖는 고체 또는 준 고형 물질을 투약할 수도 있다.

물론, 그 공정의 보조 기구를 갖는 어떤 다른 고체 또는 준 고형 서방성 형태 특히 PLGA 부착물을 부착할 수 있다.

다른 펩티드, 재결합 단백질(인터페론), 폴리클로널 또는 모노클로널 항체, 항감(antisensitive) 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 등과 함께 그것들을 사용할 수 있다. 위에서 설명한 활성 성분의 국부적인 투약을 위해 사용된 고형 제재 또는 부착물은 그것들의 길고 얇은 형태 그리고 작은 지름을 통하여 종전의 투약의 다른 형태 예를 들어, 피부 또는 근육내로의 주입에 의한 조직적인 치료를 위하여 적당하다.

PLGA 부형제를 갖는 상기 고형 제재 또는 부착물은 그것들이 녹든 녹지 않든 간에 상기에서 언급한 바와 같이 활성 성분의 매우 중요한 농도를 갖고 그리고, 특히 그것들은 40에서 100 %사이의 활성 성분 농도를 갖고 바람직하게는 50% 이상을 갖는다. 생체외에서는 매우 빨리 용해될지라도 이러한 상기 고형 제재 또는 부착물은 한 달에서 세 달 또는 그 이상의 매우 긴 유리 시간을 허용하며, 매우 규칙적이고 거의 일정한, 3mm 정도 또는 이보다 더 작은, 예를 들어 2.5mm 또는 2mm 또는 1mm 또는 그 이하의 지름 또는 가로 크기에서 얇고 늘어진 형태에서 제조되어지며 생체내에서 얻을 수 있는 유리 속도를 허용하며, 그것들이 국부적인 또는 비국부적인 작용에 사용되어질 때 포함되는 것을 허용한다.

관용적으로 활성 성분의 그러한 비율은 순간적 또는 빠른 유리를 갖는 제재에 대하여 의도되어졌다.

본 발명자들은 부가적으로 어떤 형태에서, 부형제 특히 PLGA의 균일한 분포에서 부형제에 의한 역할이 다른 비기질층 방법에 따라서 서방성 제재를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다; 이것은 특성들이 다른 더욱 유리한 제재를 유도한다. 상기 방법은 그것들과 명확히 기질 형태가 존재하는 것과를 구분한다.

이러한 비기질층 형태들이 부형제(ecxipient)가 분산된 활성 성분의 기질 형태로서 설명할 수도 있다.

날짜에 사용된 PLGA를 채용하는 기질 형태는 분산된 형태(미세입자)이거나 분산되지 않은 형태(부착물)일 수 있다.

일반적으로, 전개되어진 서방성 제재 중에는 저장소 형태 그리고 기질 형태라고 불리는 형태가 발견된다.

그 "저장소" 형태는 발산 장애물 또는 활성 성분과 활성 성분의 유리를 제어하는 데 제공되는 그 전달체 사이의 막으로 사용된다. 그 의약품은 고체, 준 고체 또는 액상 형태에서 저장소 내부에 있을 수 있다. 그것은 용액에서 존재하거나, 부형제에서 분산되어질 수 있다. 그것의 다공성에 의해 그 막은 외부에 대하여 활성 성분의 제어된 통로를 확보한다. 가용성 활성 성분에 대한 "저장소" 시스템 중에서 친수성 가교 결합된 하이드록시에틸 폴리메타크릴레이트 막(pHEMA, 하이드로 메드(Hydro Med) 과학들)들을 언급할 수 있다. "저장소" 형태는 0차의 비교적 상수인 유리 속도가 얻어질 수 있도록 한다. 이러한 저장 기술의 기본적인 단점은 활성 성분의 유리 후에 비 생분해성 부착물을 제외하고 생체적 합성물을 끄집어 낼 필요성이 있다는 것이다.

기질 형태는 고분자 기질 또는 시스템을 사용한다. 그 기질 또는 시스템에서 확산, 부식 또는 그 두 현상의 결합에 의해 유리되어진 것이 잡혀지게 된다. 예를 들어, PDMS 실리콘 형태(노르플란트(Norplant), 황체 호르몬)의 비수성 고분자 부착물과 같은 비 생분해성 기질 형태는 단지 발산에 의해 작용한다. 이러한 작용 방법은 발산 거리가 증가할 때 일차의 감소되는 유리 속도를 야기한다. 그 단점은 여기에서 다시 한 번 활성 성분이 유리되어진 실리콘 부착물을 끄집어 낼 필요가 있다는 것이다.

반면에 고분자 기질이 몸에서 제거되어지기 때문에 생분해성 기질 형태는 이러한 단점을 갖지 않는다. 게다가, 이러한 제거 또는 부식은 일정한 유리 속도를 얻기 위해서 활성 성분의 유리 속도를 제어하는 역할을 할 수 있다.

가장 일반적인 생분해성 기질 형태는 현재 락틱산의 고분자 또는 글리콜산의 고분자, 락틱산 과 글리콜산의 공중합체(PLGA) 또는 그들의 혼합물을 사용한다.

그래서, 참고 문헌으로써 사용되는 EP 52510 은 LHRH 또는 그와 유사한 피막을 갖는 PLGA 제재를 설명하고 있다. LHRH 등과 같은 것은 코아세르베이션에 의해 생성된 미세 캡슐의 분산된 형태일 수도 있다. 그 퇴적 현상의 특징은 주위의 PLGA층을 갖는 미세 캡슐의 중심에서 활성 성분의 분포라는 것이다.

참고 문헌으로써 사용되는 EP 58481로부터 삽입물 등과 같은 분산된 또는 비 분산된 펩티드나 PLGA의 제재가 알려져 있다. 거기에서 활성 성분은 표면의 맨 위에까지 균일하게 분포되어져 있고, 활성 성분의 유리에 있어서 유리의 두 개의 상태(확산 그리고 분해)가 서로 간섭하지 않고 겹쳐지는 그러한 방법에서 특수한 PLGA를 사용하고 있다. 많은 다른 문헌들은 단백질과 유전자 뿐만 아니라 펩티드를 위한 서방성 제재에 있어서 PLGA의 사용과 관계한다. 참고 문헌으로써 사용되는 WO 96/40072 는 미세 피막 형성에 사용되는 기질과 유기 용매에서 안정성이 양호하고 유리가 PLGA 기질에 의해 확보되는 인체 성장 호르몬의 제조를 기술하고 있다. 그 제어 공정은 고분자의 분해와 그것을 야기하는 구조에서 구멍들의 열림에 기초한다.

현재까지 진행된 모든 연구들은 PLGA를 사용하는 서방성 제어 공정은 세 개의 유리상까지 야기시킬 수 있다는 것에 일치한다. 확산에 의한 활성 성분을 유리시키는 첫 번째 상태, 어떠한 유리도 일어나지 않는 잠복 상태 그리고, 고분자의 질량의 손실로 수정된 제한된 형태의 유리 상태이다.

PLGA를 사용하는 모든 제재에서 서방성 효과의 제어는 고분자 기질이 활성 성분의 유리에 대한 장애물의 역할을 하기 위해서, 더욱더 활성 성분과 고분자 기질 사이에서 물리화학적 상호작용의 역할을 하기 위하여 PLGA와 활성 성분의 기질 혼합에 의해 얻어진다.

모든 경우에 있어서, 이러한 유리 방법은 외부 환경과 활성 성분의 부하 영역을 분리하기 위하여 그리고 이것의 생분해가 활성 성분을 유리할 때까지 기질 내에서 그것들을 보유하기 위하여 생분해성 고분자 기질에서 활성 성분의 분산을 요구한다. 그 활성 성분은 외부에 대하여 발산할 수 있다.

서방성 기질 형태의 이러한 형태는 그 기질로 물을 통과시킴에 의해서 쉽게 특징지어질 수 있다. 그 기질은 활성 성분의 분산 영역에서 가수 분해되고 기질 구조로부터 활성 성분이 분리될 수 있는 가능성이 없는 것에 의하여 삼투압에 의해 가수 분해 효과 하에서 제재의 팽윤 현상을 야기할 것이다.

이러한 상태는 PLGA 제재, 예를 들어 활성 성분이 확산될 수 있는 체강의 크기를 증가시키는 고분자의 분해에 따라서 어느 정도는 서로 혼합된다.

위에서 언급한 PLGA와 폴리락틱산과는 별도로 주입할 수 있는 서방성 부형체는 거의 존재하지 않는다. 그러나, 예를 들어, 어떤 고분자들, 겔들 그리고 지방질을 언급할 수는 있다. 예를 들어, 고분자 무수물 들은 표면 부식 방법이 PLGA의 프로파일과는 구별되는 유리 파일을 제공하고 전체적인 분해를 겪는 PLGA보다 저장소 형태에 더욱 더 의존하는 유리 파일을 제공하는 고분자이다. 서방성 제재는 마찬가지로 초과로 유리를 얻기 위하여 콜라겐 또는 겔을 사용하는 것이 발견된다. 다른 제재는 겔과 하이드로겔을 사용한다. 예를 들어, 기질 의약품은 주입할 수 있는 점도가 있는 겔(아큐사이트R, 인트라도우즈R)을 사용한다.

일반적으로 활성 성분을 전달체로부터 분리하거나 또는 훨씬 더 빨리 제거하는데 덜 민감한 기질의 형태를 갖는 이러한 제재는 활성 성분의 작은 %를 갖는다. 마니톨, 폴리에틸렌글리콜 그리고 하이알루로닉산과 같은 다른 주입할 수 있는 부형제는 마찬가지로 서방성 프로파일을 조정하기 위한 부가물로써 더욱 더 자주 사용된다. 기질 또는 저장 기술과 별도로 현재의 거의 다른 접근은 충분히 길고 규칙적이며 그리고 정확한 유리를허용하는 것은 없다.

그러므로, 활성 성분의 확산에 대하여 장애물로써 제공되는 코팅에 의해 전체적 또는 부분적으로 덮어져 있는 삽입물의 경우를 언급할 수 있다.

분산된 또는 분산되지 않은 기질 제재에서 활성 성분의 어느 정도의 양은 그 제재의 표면에서 발견되며, 고분자 기질을 포함하지 않는다.

활성 성분의 주어진 양에 대하여 분산된 기질 형태에서 그 표면 활성 성분은 전체 부피와 관련하여 표면의 중요성 때문에 활성 성분의 전체량과 관련하여 상대적으로 높은 양을 나타낸다.

활성 성분의 대전량(charge quantity)과 코어-로딩(C.L.)을 증가시키기 위하여 주어진 활성 성분의 부피에 대하여 고분자 기질의 큰 부피를 주입하여할 강제적 필요가 있다. 이러한 강제적 필요는 대전량의 많은 양에 대한 이러한 부피가 제재의 주입에 대하여 투관침의 사용을 필요로 하기 때문에 비분산 형태 또는 삽입물에 대하여 더욱 더 불리하게 작용한다.

높은 C.L.을 갖는 제재를 구상하는 이러한 제재는 실질적으로 명백한 것이었다. 그러나, 그 실험은 고분자 기질에서 대전 영역은 서로 접촉하고 있고, 그 고분자(PLGA)는 더 이상 그 기질 작용을 확보할 수 없다는 사실에 기인한 활성 성분 거의 전부를 신속한 유리에 의하여 명백해지는 삼출이라는 이름으로 알려진 현상의 존재를 나타낸다.

실질적으로 이러한 현상은 그 활성 성분이 고분자 기질에서 순환되는 물로 그 제재를 태워서 외부로 배출하면서 제재의 팽윤 현상이 없는 상태에서 매우 짧은 지연에서 활성 성분의 유리에 의하여 제재의 가수 분해 후에 명백해진다.

서방성 기질 형태에서 PLGA의 형태와 그 물리화학적 특성은 명백히 특징지어지며 그리고, 가능한 영역을 결정한다. 기질 장애물의 역할에 의하여 유리에 대한 PLGA의 직접적인 영향, 활성 성분과 그 분해의 영향과의 관계(친수성, 비수성 등)에서 PLGA의 역할은 PLGA의 정확한 선택과 관계한다.

PLGA와 유리와의 이러한 관계는 예를 들어, 기질 제재의 작용이 지속되는 동안에 명백히 나타난다.

그러한 제재에서 유리의 지속성은 직접적으로 PLGA(두 번째 상태 혹은 반발)의 분해 시간에 의존한다. 그래서, PLGA는 발견된 지속성의 작용으로써 선택될 수 있다. 예를 들어, 한 달 안에 고분자가 분해되는 50:50 PLGA는 세 달 이상 반드시 제재가 예를 들어 75:25 PLGA보다 가수 분해가 더 늦은 PLGA와 관련된다 할지라도 한 달 지속성의 제재를 만드는데 사용될 수 있다. 본 발명의 비 기질 제재에서 부형제, 특히 PLGA는 유리에 영향을 주지 못하고, 예를 들어, 60 일 내에 몸으로부터 전체적으로 사라지는 단일의 50:50 PLGA를 갖는 세 달 이상 유리되는 것을 얻거나 또는 모든 활성 성분이 유리될지라도 가수 분해가 시작되지 않는 75:25 PLGA를 갖는 한 달 형태를 얻을 수 있을 것이다. 이것은 PLGA의 비율이 항상 활성 성분의 비율보다 낮다는 사실에 의해서 가능하게 된다; 이것은 연속적인 기질은 더 이상 PLGA가 아니고 외부를 전체적으로 대전하고 특히 물의 영향을 겪은 활성 성분이라는 것을 표시한다. 특히 전체량에 대하여 작용의 지속 시간을 결정하는 것은 활성 성분이라는 것이다.

그리고 본 발명은 또한 시스템의 목적을 갖거나 또는 국부적인 치료를 위한 것인지 여부, 기존의 투약량 또는 국부적인 작용에 대한 감소된 작용량을 갖는 것인지의 여부에 관계없이 특히 그러한 제재와 관련된다.

본 발명은 더욱 상세하게는 연속적인 상태의 최소한 한 부분은 제재 그리고 외부 생화학적 매체의 교환 표면, 그리고 생분해적 생체적 합성의 부형제의 교환 표면과 직접적으로 접촉하고 있고, 제재의 전체 중량과 관련하여 최소한 활성 성분의 양은 50 중량%인 연속적인 상태를 형성하는 비분산 상태에서 활성 성분의 단일의 혼합물을 포함하는 비경구적 투약에 대한 전이성 유리 제재에 관한 것이다. 그리고, 부형제 조성과 부형제의 분자량 또는 활성 성분/부형제 중량 비율에 독립적인 유리 프로파일을 갖으며, 제재에 존재하는 활성 성분의 전체량에 반드시 배타적으로 의존하는 유리 프로파일인 비분산 상태에서 활성 성분의 단일의 혼합물을 포함하는 비경구적 투약에 대한 전이성 유리 제재에 관한 것이다.

삼출 현상을 피하기 위하여 활성 성분의 30 %의 상한선에서 "활성 성분의 대전"을 허용하는 알려진 기질 형태와는 역으로 본 발명의 제재는 활성 성분의 50 % 이상을 포함한다. 그 활성 성분은 기질 형태의 부피와 관련하여 3에서 10 배의 차수의 저장소의 부피에서 감소를 나타낸다.

그래서, 고체 형태에서, 본 발명의 제재는 투약 전,후에 제재의 총량과 관련하여 최소한 50 중량%, 바람직하게는 최소한 51 중량%, 유용하게 바람직하게는 최소한 60 중량% 그리고 더욱 유용하게는 최소한 70 중량% 그리고 99.999 중량%까지 유용하게 포함한다. 제재의 총량과 관련하여 부형제는 50 중량% 이하, 바람직하게는 49 중량% 이하 그리고 더욱 유용하게는 30 중량% 이하를 포함한다.

그 부형제는 서방성, 특히 생분해성 고분자를 갖는 고체 형태로 전통적으로 사용되어지는 것이다.

예를 들어, 폴리락틱산 또는 폴리글리콜릭산 형태의 고분자, 또는 폴리락틱산/폴리글리콜산 형태의 공중합체, 또는 이러한 고분자 및/또는 공중합체의 혼합물을 언급할 수 있다.

부형제를 형성하는 생분해성 생체합성적 고분자의 선택은 중요하지 않고, 이것은 고분자에서 활성 성분의 확산 능력에 영향을 주지 않는다.

예를 들어, 본 발명의 제재의 부형제로써 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)와 같은 컴프리톨R 또는 어떤 부형제와 같은 고분자화 또는 포화 지방산과 같은 주입할 수 있는 지방질을 사용할 수 있을 것이다.

고분자의 점도는 꽤 다양할 수 있다. 저점도의 고분자는 단일상이라 불리는 활성 성분의 유리 방법에 대하여 적당할 수 있다는 것을 보여주고 있다. 상기 언급한 참조 문헌으로 사용되는 특허 EP 58481 과 EP 52510, 또한 특허 EP 21234와 EP 26599는 저점도 고분자를 강조한다. 이러한 고분자들은 본 발명에 적합할 것이다(예를 들어, 클로로포름에서 0.5 dl/g보다 낮은 점도). 그 출원은 이미 특허 출원 FR 97 04 837에서와 아래의 예에서와 같이 예상치 않은, 특히 0.5 보다 높은 또는 0.6 이상 그리고 1.2 dl/g의 범위까지 가능한 높은 점도의 고분자들은 단일상 유리를 얻는 데에 우선적으로 적당할 것이다.

DL-PLGA 또는 L-PLGA를 사용할 수 있고, 더욱 우선적으로는 DL-락티드의 70에서 80 %까지 그리고 글리콜리드의 20에서 30 %까지 생산되는 DL-PLGA를 사용할 수 있다. 글리콜리드 25 %와 DL-PGAL 75 %로부터 합성되는 PLGA는 특히 적당하다. 그러나, 50-50 PLGA를 포함하는 공중합체는 또한 사용될 수 있다. 또한, D- 또는 DL-락티드 고분자를 사용할 수 있다.

PLGA는 친수성 또는 비수성일 수 있다. 친수성 고분자를 갖는 본 발명의 제재를 생산할 수 있다.

생분해성 생체합성적 고분자로써, 그러므로, PLGA가 바람직하며, 특히 친수성 PLGA는 유용하게 0.6 dl/g보다 큰 1g/100 ml에 클로로포름에서 점도를 갖는다.

서방성 제재의 작용 지속 기간은 포함되는 활성 성분의 총량에 대해 배타적으로 결정되어진다.

비분산성 상태에서 활성 성분은 제재에 존재하는 활성 성분의 다른 입자들이 주로 물리학적으로 서로 접촉하고 있고 제재의 표면까지 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

연속적인 상태는 분포를 의미하는 것이므로 모든 또는 활성 성분의 내부 부분의 대부분은 단지 활성 성분 또는 활성 성분의 대부분 그리고 활성 성분의 용해 또는 확산을 방해하지 않는 물질들로부터 분리되어진다는 것으로 이해되어진다.

유용하게, 활성 성분과 부형제에 의해 형성되어진 혼합물은 모든 점에서 단일상이다.

본 발명에 따른 서방성 제재는 부가적으로 생체내부, 외부에서 유리의 지속 시간의 차이에 의해 부가적으로 특징지어진다.

그래서, 물리화학적 수용성 매체에 위치하는 본 발명에 따른 제재는 생체 내에서 작용 지속 시간이 실질적으로 이 기간, 유용하게는 최소한 한 달, 그리고 바람직하게는 최소한 3 달보다 길지라도 7 일 이하의 기간에 대하여 활성 성분을 유리한다.

활성 성분과 동량을 포함하는 기질 제재는 역으로 생체내부에서 유리의 지속 기간처럼 생체외부에서 더 긴 크기가 동차인 유리를 갖는다.

놀랍게도, 제한된 지속 기간의 생체외부의 유리에도 불구하고 본 발명에 따른 제재는 생체외부에서 유리의 지속 시간과 관계없이 생체내부에서 얻어질 수 있는 꽤 큰 유리의 지속 시간을 허용한다.

또한, 생체내부에서 유리 프로파일은 두 개 상태의 기질의 프로파일과는 명확히 다르고, 시간의 추이에 따라 활성 성분의 일정한 발산에 따라서 차이가 난다.

이 유리 프로파일은 몸에서 일정한 수준의 활성 성분의 유리를 허용하기 때문에 다른 장점을 나타낸다.

본 발명에 따른 제재는 어떤 수용성 부형제의 존재 하에 고체 형태로 직접적으로 주입되어진다; 그리하여 활성 성분의 높은 비율은 그 부피가 중요하게 감소되는 것을 허용하는 것에 의해서 결정적인 장점을 갖는다.

그래서, 활성 성분의 20 %를 갖는 기질 형태와 관련하여 예를 들어, 활성 성분의 70 %를 갖는 본 발명에 따른 이상적인 제재는 그 부피가 3.5 인자만큼 감소되어지거나 또는 그 투약량이 동일한 부피에 대하여 3.5 만큼 증가되어지게 한다.

이것은 비분산 기질 제재를 갖는 주어진 활성 성분에 대하여 투관침이 1.8mm보다 더 큰 지름의 삽입물을 주입할 필요가 있었던 곳에서 표준의 근육내부의 침은 1mm 이하의 지름을 갖는 본 발명에 따른 제재의 미세 삽입물을 저장하기에 충분하다는 것을 나타낸다.

또한, 본 발명에 따른 유리 방법은 유체를 흡수하지 않고 기질의 초기 팽윤도 없으며, 조절되는 환경에서 유지되는 활성 성분에 대한 안정성의 이점을 갖는다. 본 발명에 따른 서방성 형태는 그래서 재결합 단백질과 같은 부서지기 쉬운 활성 성분에 대하여 특히 유용하다.

부형제를 형성하는 생분해성 생체적 합성의 고분자 특성을 고려하는 활성 성분에 대한 한계가 존재하지 않는 곳에서는 어느 정도, 선행 기술의 기질 형태에서 확산될 수 없는 고분자량, 특히 합성 또는 자연적인 거대분자들, 특히 단백질, 또는 그들과 유사한 물질들의 활성 성분을 본 발명에 따른 제재와 결합시킬 수 있다.

따라서, 본 발명은 약한 분자들, 특히 펩티드 그리고 단백질, 또는 그들과 유사한 물질들이 유지될 수 있는 기간을 허용한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 활성 물질들 중에서 예를 들어, 란레오티드 아세테이트, 트립토렐린으로 이루어진 것에서 선택되는 단백질, 펩티드 그리고, 트립토렐린, 고세렐린, 류프로렐린, 부세렐린 또는 그들의 염, LH-RH 안타고니스트, GPIIP/IIIa 안타고니스트와 같은 LH-RH 활성을 갖는 화합물, LH-RH 안타고니스트, 에리트로포이에틴(EPO) 또는 그 유사물질들 중에 하나, 다른 α인터페론, 인터페론 β 또는 γ, 소마토스타틴, 참조 문헌으로 사용되는 유럽 특허 EP 215171에서 기술된 것과 같은 소마토스타틴의 유도체, 미국 특허 US 5.552.520(이 특허는 그 자체로 본 출원에서 참조 문헌으로 사용된 소마토스타틴의 유사체를 기술하고 있는 다른 특허의 목록을 포함하고 있다.)에서 기술된 것과 같은 소마토스타틴의 유도체, 인슐린, 성장 호르몬, 성장 호르몬 유리 인자(GRF), 표피 성장 인자(EGF), 멜라닌세포자극 호르몬(MSH), 갑상선자극호르몬방출호르몬(TRH) 또는 그 염 또는 유도체 중의 하나, 갑상선자극호르몬(TSH), 황체형성호르몬(LH), 여포자극호르몬(FSH), 부갑상선호르몬(PTH) 또는 그 유도체 중의 하나, 리소좀의 염화수소, 인류 PTH 호르몬의 N-말단기(1→34)에서 펩티드 절편, 바소프레신 또는 그 유도체 중의 하나, 옥시토신, 칼시토닌, 칼시토닌의 그것과 유사한 활성을 갖는 칼시토닌 유도체, 글루카곤, 가스트린, 세크레틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 성인 플라센타 락토겐, 성인 코리이온닉 고나도트롭핀(HCG), 엔케팔린, 콜로니자극인자, 엔케팔린유도체, 엔드로핀, 키오토르핀, 인터루킨들, 예를 들어, 인터루킨 2, 투프트신, 티모포이에틴, 티모스티민, 티믹 휴모랄 인자(THF), 티믹 세럼 인자(TSF), 티믹 세럼 인자(TSF)의 유도체, 티모신, 티믹 인자 X, 튜모 네크로시스 인자(TNF), 모틸린, 봄베신 또는 미국 특허 US 5,552.520(이 특허는 그 자체로 본 출원에서 참조 문헌으로 사용된 봄베신의 유도체를 기술하고 있는 다른 특허의 목록을 포함하고 있다)에서 기술된 것과 같은 그것의 유도체 중의 하나, 프로락틴, 뉴트로텐신, 다이노르핀, 카에루레인, 물질 P, 우로키나아제, 아스파라기나아제, 브라디키닌, 칼리크레인, 신경 성장 인자, 혈액 응고 인자, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 그라미신, 바시트라신, 펩티드 자극 단백질 합성물, 엔도텔린의 안타고니스트 또는 그것의 염 또는 유도체 중의 하나, 혈관작용성 소장폴리펩티드(VIP), 부신피질자극호르몬(ACTH), 혈소판유래성장인자(PDGF), 골 형태발생인자(BMP), 가스트릭억제 폴리펩티드(GIP). 어떤 다른 수용성 활성 물질, 또는 그 염 또는 전구체 중의 하나는 마찬가지로 만약 당업자가 그것이 유용하다고 판단한다면 당업자에 의해 되어질 수 있다.

바람직하게는, 카티온 형태에서 염의 생성에 의해서 얻어지는 수용성 생성물은 예를 들어, 아세트산과 함께 사용될 수 있다. 그러나, 파모아트와 같은 불용성 염을 사용할 수 있다.

펩티드 및/또는 단백질은 펩티드 및/또는 단백질 그 자체 뿐만 아니라, 약리학적으로 이러한 펩티드 또는 단백질의 활성편을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명에 따른 삽입물 또는 제재를 제조하는 데 사용되는 것과 같은 수용성 활성 물질은 특히 트립토렐린 아세테이트, 란레오티드 아세테이트, 고세렐린, 루프로렐린, 부세렐린 또는 그들의 염일 수 있다.

또한, 이러한 제재는 본 발명에 따른 공정에 대한 상기 장치에 사용되는 보조 기구로 투약되어질 수 있는 장점을 갖는다.

본 발명에 따른 제재의 제조 공정은 종래의 서방성 약제의 형태를 제조하는 분야에서 사용되는 혼합 기술, 누름 기술, 용해된 상태에서 압출 기술 그리고, 분쇄 기술에 의존한다.

본 발명은 또한, 아래와 같은 공정을 포함하는 본 발명에 따른 서방성 제재의 제조 공정에 관한 것이다.

(a) 최소한 50 %의 활성 성분을 포함하는 활성 성분과 부형제의 단일 혼합물을 생산하는 공정;

(b) 상기 혼합물을 충진하는 공정; 과

(c) 용해 상태에서 상기 채워진 혼합물을 압출하는 단계

활성 성분의 성분과 부형제의 성분, 특히 PLGA의 성분이 무엇이든 간에, 그리고 비국부적 적용을 위한 것뿐만 아니라 국부적인 것을 위하여 의도되어졌고, 그리고 용매뿐만 아니라 혼합물의 가열도 필요없는 그 기질 그리고 비 기질 조성물에 대하여 일반적으로 적용될 수 있는 대체 공정은 아래의 공정을 포함한다.

(a) 활성 성분과 부형제의 단일 혼합물을 제조하는 공정;

(b) 단일 혼합물을 고압축 바람직하게는 1000 kg 이상의 힘으로 압축 하는 단계;

(c) 얻어진 압축된 입자들을 분쇄하는 단계;

(d) 투약을 위하여 적당한 형태로 집어넣는 단계

첫 번째 공정에 따라서, 그 공정은 예를 들어, 아래와 같은 방법으로 수행한다.

활성 성분(AP)과 PGLA는 혼합물의 중량 비율에 따라서 측량된다(예를 들어, 70 % 활성성분 와 30 % PLGA).

혼합은 튜불라 믹서R 의 보조 기구를 사용하여 단일 혼합물을 얻도록 수행된다. 그리고 난 후, 그 혼합물은 압축 주형에 들어간다.

충진 공정은 실질적으로 예를 들어, 연탄 모양의 5 mm 두께로 13 mm의 지름을 갖도록 하는 "온화한" 압축에 따라서 수행된다. 이것은 유용하게도 넉클-죠인트(knuckle joint) 프레스로 수행된다.

연탄 모양의 것은 분쇄되며, 그 공정은 예를 들어, 스크린닝에 의해서 볼 또는 나이프 밀로 cryo-분쇄로 수행될 수 있다.

이 공정의 목적은 용해 부분이 전체량의 50 % 이하를 나타내는 특별한 상황에서 필요한 압출 공정 동안에 분말 혼합 흐름의 질을 증가시키기 위한 것이다.

그 혼합물은 바람직한 미세 삽입물과 같은 지름의 주형을 통하여 압출된다. 그 압출물은 라이트 드로잉 트랙터(light drawing tractor) 위에서 레이저빔(Keyence)에 의해 지름이 조정된 후 원상태로 복귀된다.

바람직하게는, 미세 삽입물은 드로잉(drawing)에 의해서가 아니라 압출 노즐에 의하여 그 지름이 교정된다.

그 압출물은 γ선(25kGy) 조사 전에 주입 장치로 투입되어진 미세 삽입물을 얻기 위하여 분해 제어 기능으로서 바람직한 길이로 절단되어진다.

두 번째 공정에 따라서 그 공정은 예를 들어, 다음과 같이 수행된다.

활성성분과 PLGA를 혼합하는 것을 시작으로 하여 그 공정은 단순한 채워 넣는 공정이 아니라 동일한 구성요소(부형제 그리고 활성 성분)를 갖고 시작하는 혼합물의 매우 높은 고압축 공정이다.

최소한 1 톤의 힘으로 고압축을 얻을 수 있다.

중요한 지름, 예를 들어 13 mm 또는 그 이상의 지름으로 수행된 이 고압축 공정의 결과는 이러한 열가소성 부형제(어떤 온도에서 녹을 수 있는)가 고온 조건에서 얻어지는 것과 유사한 구조, 즉 투명하거나 또는 유리같으며, 단순히 채워 넣는 공정 후에 얻어진 전자의 물질과는 다른 것으로 변환되는 것이다.

이러한 공정은 대기 온도, 냉각 상태 또는 0 ℃ 이하에서 일어난다. 낮은 온도에서 이러한 고압축 공정 동안에 혼합물 내에서 부형제의 플라스틱 상태로의 유리 전이가 된 것이 얻어진다.

이러한 고 압축된 입자들을 재충전할 수 있고, 그리고 나서 위와 같이 전 공정의 미세 삽입물과 동등한 미세 압축 입자들의 형태로 분쇄되어질 수 있다.

PLGA의 서방성 형태에 특히 적합한 이 기술은 가온, 또는 용매, 또는 운반체를 제조할 필요 없이 활성 성분, 예를 들어 특히, 재결합 단백질과 같은 약한 분자들의 완전한 상태를 유지할 수 있는 특별한 이점이 있는 약제 형태의 생성물을 얻는다.

이 공정은 마찬가지로 기질 형태가 분산되었건 분산되지 않았건 간에 기질 형태(활성 성분을 50 % 이상 함유하지 않은)의 제조에 대하여 이점이 있다. 기질 형태를 위하여, PLGA의 압축은 부형제를 가열에 의하여 용해시키는 것에 의하여 얻어지는 것과 동등한 기질 구조로 유도한다.

분쇄 후 고압축된 입자들은 분산된 미세 입자 형태로 직접적으로 사용될 수 있다.

부가된 후에 위에서 기술된 것과 같은 침과 같은 장치로 직접적으로 그 분산된 형태를 주입할 수 있거나 또는 수용성 매개체(예를 들어, 미세구에 대한 것과 같은)에서 그것을 서스펜션 상태로 주입할 수 있다.

고체 형태에 대한 가능한 형태의 하나는 늘려진 실린더와 같은 것이다.

위에서 한정된 것과 같은 제재는 바람직하게는, 기술된 국부 투약 장치와 관련하여 위에서 한정된 형태 또는 차원을 갖는다.

유용하게는, 제재는 지름이 3 mm 이하, 바람직하게는 1 mm 이하 그리고 그 길이는 50 mm 이하, 바람직하게는 30 mm 이하, 전체 부피는 50 ㎣ 이하, 바람직하게는 20 ㎣ 인 실린더 형태이다.

본 발명은 또한, 유지되는 기간 동안에 본 발명에 따른 제재의 활성 성분의 유리와 연관된 치료를 필요로 하는 환자에게 주입되는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

제재는 피하 또는 근육 내부의 통로에 의하여 유용하게 주입될 수 있다.

이것은 어떤 적당한 방법, 특히 1 mm 이하의 지름을 갖는 표준 주입 주사로 수행될 수 있다.

본 발명은 또한, 서방성 효과를 얻기 위하여 상기 한정된 것과 같은 고형 제재의 사용에 관한 것이다.

아래 실시예는 본 발명을 예시한다.

실시예 1:

덱사메타손 포스페이트(PLGA 형태)의 동양혈관내로의(intrasinusoid) 삽입

덱사메타손 포스페이트의 삽입물 제조는 하기의 단계와 같이 실시하였다.

- 원료물질을 계량하고 혼합하여 제1 추출단계를 거치고 분쇄 및 선별(screening)하고, 투여 및 포장하고, 모두 D급 클리인 룸에서 A급 층상 흐름하에 둔 다음 마지막으로 멸균시켰다.

배치 작업을 하기 위하여 예를 들어 38.25g의 PLGA 락타이드-코글라이코라이드 코폴리머(50:50)을 계량하고 100 마이크론 이하로 분쇄한 6.75g의 디소듐 덱사메타손-21-포스페이트를 통합시켰다.

상기 분말을 3차원 작동 믹서를 이용하여 혼합하였고 제1 압출시킨 후에 혼합물의 질(quality)을 조절하였다(% of 활성성분).

압출후에 상기 혼합물을 분쇄시키고 균질성이 보장된(% 활성성분, 활성성분 content/length) 직경이 2 내지 2.5인 케인(cane) 내에서 다시 압출시켰다. 7.5mg의 덱사메타손 포스페이트에 해당하는 투여량을 얻기 위해 필요한 삽입물의 중량이 이와 같이 계산된다. 실린더를 필요한 중량에 해당하는 길이로 절단하여 감마-조사된(25 kGy) 보관 기구(containing device)내에 개별적으로 포장하였다.

도5 내지 도10에 도시된 반경 3㎜이고 길이가 10㎝인 투관침(trocar) 내부에서 직접 기구를 사용할 수 있을 것이다.

이들 삽입물의 효율성을 시험하기 전에 예를 들어 만성적인 코 폐색(nasal occulsion)에서 그리고 상악골 도관(maxillary sinus) 상에서, 시험관내 및 생체내 유리는 삽입물의 수명을 예상할 수 있는 모델로 검증하였다.

시험관내에서 방출된 뒤에 삽입물이 함침된 등장 배양액 내에 HPLC에 의하여 활성성분을 결정하였다. 도17, 도18 및 도19는 각각 활성성분 10, 15 및 20%의 서로 다른 농도에 대한 시험관내 유리를 나타낸 것이다.

생체내에서 랫(rat) 모델이 사용되었다. 삽입물은 피하내 또는 복막을 통하여 투여되었으며 유리량은 상기 동물을 희생시키고 정해진 시간에서 샘플링한 후 삽입물에 남아있는 활성성분의 양을 결정함으로써 한달에 걸쳐 가장 근사한 소수점까지 평가하였다.

도20, 도21 및 도22는 피하(A) 및 복막(B)내로의 세가지 함량(%)에서의 생체내 조절의 결과를 나타낸 것이다.

실시예 2:

란레오타이드(lanretide) 아세테이트 고체 형태의 내강을 통한 이식(transluminal implant)

직경이 0.75 ㎜이고 길이가 30 ㎜인 삽입물(implant) 또는 실린더를 제조하였다. 이것들은 90%의 란레오타이드 아세테이트와 10%의 만니톨을 함유하는 조성물에 대하여 12.80 ㎎의 란레오타이드(BIM23014C)를 포함한다.

200 단위(unit) 또는 4.5g의 고체(란레오타이드 아세테이트/만니톨)의 배치 사이즈를 제조하기 위하여 제조물은 하기 단계로 제조된다: 계량, 연결(connection), 배출(evacuation), 수화, 혼합, 압출, 건조, 배열 및 조사.

상기 계량은 한 주사기내에서는 물/만니톨 용액의 부피에 해당되는 반면에 다른 주사기내에서는 소마툴린(somatulin) 아세테이트 파우더에 해당되는 것이다.

상기 연결은 3-방향(way) 볼 밸브를 통하여 두 개의 주사기의 조합을 말하는 것이다.

상기 배출은 활성성분 파우더 내부에서 수행된다.

상기 수화는 만니톨 용액을 진공하에서 파우더와 접촉시킴으로써 얻어진다. 혼합은 두 개의 주사기의 피스톤을 작동시킴으로써 전후 움직임에 의하여 수행되어진다. HPLC 균질성을 검사한 후에 압출은 바람직한 직경으로 조절된 다이를 통과하는 케인의 생성에 해당된다. 이 압출은 모터를 이용하여 주사기의 피스톤을 작동시킴으로써 유사하게 얻어질 수 있다.

상기 건조는 실린더를 자른 후 또는 전에 수행되어 진다. 이것은 건조된 실린더를 얻기 위하여 페이스트 혼합물로부터 물을 증발시키는 것으로 구성된다.

상기 배열은 도5에 도시된 바와 같이 직경 1㎜의 기구내의 주입 바늘의 내부에서 실린더로 도입되는 것으로 구성된다.

상기 기구를 포장한 후에 살균에 의한 조사는 25 kGy로 수행되었다.

혈관성형술(angioplasty)을 실시하기 전 또는 후에 스텐트(stent)와 같이 카테터(catheter)를 통하여 란레오타이드의 실린더를 저장시키기 위하여 이들 기구를 국부적인 수준으로 주입할 수 있다.

이 제재의 지엽적인 서방성(delayed release) 효과는 개에 대하여는 근육을 통하여(i.m.) 그리고 사람에 대하여는 피하 내로(s.c.) 주입하여 평가하였다.

도23은 12.8 ㎎의 고체 형태의 란레오타이드를 근육 내로 주입시킨 개에 대한 약력학적 결과를 나타낸 것이다.

도24는 피하로(A) 그리고 근육 내로(B) 주입된 건강한 지원자의 동력학적 결과를 나타낸 것이다.

이들 얻어진 결과로부터 지속적인 서방성 효과가 국지적 수준의 혈관성형술에서 이 기간동안 국지적인 고농도를 가지게 하는 것으로 생각될 수 있다.

실시예 3:

란레오타이드 아세테이트의 반-고체 저장물(depot)

란레오타이드 아세테이트는 주입가능한 서방성 페이스트 또는 물을 포함하는 반-고체를 형성한다.

상기 서방성 효과는 저장(deposition)에 의하여 달성될 수 있으며 직접적으로는 활성 성분(active principle)으로부터 얻어진다. 이 서방성 효과는 백분율로서 조절되어질 수 있다. 활동 시간은 이 반-고체 저장물의 침식 또는 제거에 비례한다. 이와 같이 어떤 다른 활성 성분과 결합되어 질 수 있으며, 란레오타이드와 결합된 국부적 효과가 발견될 수 있다. 란레오타이드 단독의 약력학적 결과에 의하여 활성성분의 활동 시간을 평가하는 것도 가능할 것이다.

상기 반-고체는 만니톨이 제외된 실시예 2의 고체의 제조방법과 유사한 방법에 따라 제조된다. 압출, 건조 및 재배열은 분포에 의하여 대치될 수 있다. 예를 들어 200 단위를 제조하기 위하여 35%의 란레오타이드 아세테이트, 65%의 물, 1개월분의 형태(one-month form)인 경우 그리고 40㎎의 활성성분의 투약량을 주입하기 위하여 40g의 란레오타이드 아세테이트가 제조될 수 있다.

제조단계는 계량, 연결, 배출, 수화, 혼합, 분포 및 조사 단계를 포함한다.

상기 분포는 주입 기구(도11 내지 도16)의 부피를, 예를 들어 혼합물 주사기로부터의 회전 피스톤에 의하여 부피를 채우는 것으로 구성된다. 이 반-고체 제재의 임상시험 대상으로 건강한 지원자에게 근육 내로 주입하였다(도 25).

이와 같이 한 달에 걸쳐 국부적인 형태를 얻을 수도 있다. 페이스트의 상기 농도와 양은 국부적 분산의 시간과 강도를 결정할 것이다.

실시예 4:

활성 성분의 20% 매트릭스 형태와 52%의 비-매트릭스 형태의 비교

강수용성 트립토렐린 아세테이트(triptoreline acetate; TA) 염을 100,000 이상의 분자량 및 클로로포름내의 1 dl/g의 고유점도를 가지고, 한달 후의 매트릭스 방출을 조절할 수 있는 질량의 손실에 의하여 가수분해를 하는 PLGA(75:25)와 혼합하였다. RNA 추출을 다음과 같이 수행하였다.

20중량%(침투 전) 및 52중량%의 PLGA내의 활성 성분의 혼합물을 제조하였다. 이들 혼합물을 압출하여 10㎖의 생리적 혈청 내에서 교반시키지 않고 37℃에서 확실히 유리되는 삽입물을 형성하도록 한다.

활성 성분의 20% 삽입물은 단지 이틀동안에 전체 투여량의 4%를 유리하였고 d36 및 d60사이의 활성 성분의 유리를 포함하는 폴리머의 질량손실이 발생하기 전에는 36일 째에 단지 6.7%를 유리시킨다(도26). 52%의 활성 성분의 삽입물은 이틀동안에 전체 투여량의 66%를 유리시켰고 일주일 후에 90% 이상을 유리시켰다(도27).

실시예 5

매트릭스 및 비-매트릭스 형태와 트립토렐린(트립토렐린 파모에이트)의 불용성 염의 비교

트립토렐린 파모에이트 및 PLGA(50:50)을 포함하는 두 개의 제재가 제조되었다. 하나는 40%의 활성 성분을 포함하고 다른 하나는 52%의 활성 성분을 포함한다.

이들 두 개의 제재의 방출을 시험관내 유리 모델로 비교하였다(낮은 용해도의 활성 성분은 100㎖의 현탁 부피를 필요로 한다).

활성 성분의 불용성에도 불구하고 40%를 포함하는 매트릭스-타입의 유리가 보였다(도28). 52%(도29)에서 유리는 메트릭스와 반드시 무관하다.

이와 같이 만들어진 매트릭스 및 비-매트릭스에서 PLGA에 대하여 활성 성분의 시험관내 기능은 염의 용해도에 의존하는 것은 아니다.

실시예 6

매트릭스 제재 및 비-매트릭스 형태 사이의 활동 방식에서의 가시적인 차이

생체내의 생리학적 배지에서 10일 후에 비-분산 형태로 실시예 4의 매트릭스 제재, 75:25 PLGA/트립토렐린 아세테이트(80%-20%)는 모든 활성 성분을 포함하고; 0시간에서 투명한 외관을 가지고 직경이 증가하고 반경이 감소하였으며, 이것은 PLGA 매트릭스의 축소를 나타내는 것이다.

동일한 조건하에서의 10일 뒤의 상기 75:25 PLGA/트립토렐린 아세테이트(48%-52%) 비-매트릭스 제재는 활성 성분이 완전히 결여되어 있었다. 그것은 반경 또는 길이에서의 변화를 보이지 않았다(도31).

활성 성분은 이와 같이 PLGA 비-매트릭스 골격에서 이탈된다. 이 경우에 활성 성분은 폴리머에 어떠한 생리화학적 제한도 없었다. 상기 PLGA는 활성 성분의 유리중에 변하지 않은 형태로 유지되었다.

실시예 7:

비-매트릭스 형태(52%의 트립토렐린 아세테이트) 및 70% 및 80%의 트립토렐린 아세테이트를 포함하는 비-매트릭스 형태 사이의 비교

실시예 4에서와 같은 동일한 유리 모델에서 세 개의 비-매트릭스 형태가 9㎎의 동일한 투여량으로 비교되었다. 상기 하루에 걸친 유리 결과(도32)는 이들 세 개의 제재의 활동이 유사함을 보여준다. 시험관내에서 얻어진 유리 수치는 C.L에 비례하지 않았다. 이것은 활성성분의 역할 및 그것의 비-매트릭스 형태에서의 전체량을 보여주는 것이다.

실시예 8:

6 ㎎ 및 9 ㎎의 투여량으로 52% 비-매트릭스 형태의 시험관내 유리의 비교

100,000보다 큰 75:25 PLGA를 이용한 두 개의 제재를 52%의 트립토렐린 아세테이트(TA)의 C.L로 제조하였다. 이들 두 개의 제재는 시험관내에서 검사되었고 제1 제재는 9㎎의 투여량(9㎎중 52%의 TA)을 포함하고 제2 제재는 6㎎의 투여량(6㎎중 52%의 TA)을 포함한다. 상기 결과(제33도)는 활성 성분의 투여량 차이와 연관된 유리 속도에서의 차이를 나타낸다.

실시예 9:

랫을 이용한 생체내 실험에서 52%, 70% 및 80%의 활성 성분(트립토렐린 아세테이트)를 포함하는 매트릭스 형태의 비교

52%의 활성 성분을 포함하는 삽입물의 두 개의 배치(batch), 70%의 활성 성분을 포함하는 삽입물의 하나의 배치 및 80%의 활성 성분을 포함하는 삽입물의 하나의 배치를 12 마리의 랫의 4개의 그룹에 대하여 피하내로 주입하였다: 각 그룹으로부터 4마리의 동물을 d1, d4 및 d19에 희생시켰다. 상기 삽입물들을 회수하여 활성 성분의 잔여량을 알기 위하여 HPLC에 의하여 결정하였다.

도34의 결과는 d0 및 d19 사이의 백분율로서 삽입물의 잔여수준을 나타낸다. 유사한 시험에서 52%, 70% 또는 80% 형태 사이의 백분율 감소를 나타내었다.

도35는 순수한 활성 성분의 잔여량을 ㎎으로 나타낸 것이다. 19일 후의 시험관내 결과와는 반대로 평균 52% 삽입물 및 70% 및 80% 삽입물에서 동등한 정도의 활성 성분의 양이 남아 있었다.

이들 동물을 희생시키기 전에 플라즈마 샘플을 취하였고, 이들 결과는 RIA 분석에 의하여 확인하였다.

실시예 10:

매트릭스 제재(20%의 활성 성분) 및 비-매트릭스 제재(50%의 활성 성분)의 개에서의 약리학적 결과

트립토렐린 아세테이트 20% 및 52%의 제재를 여섯 마리로 구성된 두개의 일련 그룹에 각각 전체 투여량 3 및 6㎎의 순수한 트립토렐린을 근육내로(i.m.) 주입하였고, 동력학 조사에 이어 테스토스테론을 포함하는 활성 성분의 약려학적 효율성 및 플라즈마 샘플의 RIA 분석법을 실시하였다(도36 및 도37).

상기 결과는 적어도 두 개이상의 경우에 3개월에 걸쳐 유리 활성을 나타내었다.

20% 형태의 동력학은 기존과 동일한 프로파일(profile)을 보여주었다(피크와 리바운드(rebound) 형태를 가짐). 52% 형태의 동력학은 종래의 PLGA 형태의 동력학에 비교될 수는 없었으나 피크 또는 리바운드 형태를 가지지 않는 의사(pseudo) 0 등급(order)이었다.

실시예 11:

70%의 활성 성분을 가지는 비-매트릭스 제재의 개에서의 약력학적 결과

활성 성분의 52% 제재(실시예 10)와 동일한 PLGA와 활성 성분을 사용한 제재를 70% 및 30%의 PLGA를 포함하도록 생성시켰다.

이 제재를 전체 투여량 9㎎의 순수한 트립토렐린으로 개의 근육내로 주입하였다. 동력학 조사에 이어 테스토스테론을 포함하는 활성 성분의 약력학적 효율성(도38B) 및 플라즈마 샘플의 RIA 분석법(도38A)을 실시하였다.

상기 결과는 전체 투여량을 변화시켜 높은 유리 수준을 가지는 활성 성분의 52% 형태에서와 같이 적어도 3개월 이상에 걸쳐 유리 활성을 나타냄을 보여주었다.

52% 및 70% 투여량 사이의 부하(loading)의 변화는 시간 또는 프로파일에 영향을 미치지 않으며 유리 수준은 주입된 전체 투여량에 의존한다(도 39).

Claims (72)

1. 신체의 정확한 저장 자리(T)에서 일정 기간 동안 유지될 수 있도록 고체(1, 9) 또는 반-고체(18) 상태로 존재하고, 상기 신체의 표적 구역을 치료하기 위한 제한된 양의 활성 성분을 포함하며, 상기 고체 또는 반-고체 형태의 저장 수단, 상기 저장 수단을 저장 자리로 유도하는 배치(positioning) 수단, 상기 저장 자리에서의 주입 또는 삽입 수단, 및 상기 주입 또는 삽입 뒤에 투여중지 수단을 포함하는 환자의 신체 내부에 위치한 부분; 및 기구(device) 기능의 작동수단을 가지는 외부에 위치한 부분으로 이루어진 기구가 위치할 수 있는 형태를 가지는, 적어도 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 상기 자리에 위치하게 하는 고체 또는 반-고체 제재(formulation)로 사용되기 위한 용도.
2. 제1항에 있어서, 상기 고체 또는 반-고체 형태의 저장 수단이 저장 자리로 유도되도록 하는 상기 기구의 단부에 최초부터 위치하는 제재로 사용되기 위한 용도.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 저장 수단이 상기 고체 또는 반-고체 제재가 가늘고 연장된, 바람직하게는 실린더 형태를 가지도록 배열된 제재로 사용되기 위한 용도.
4. 제3항에 있어서, 상기 저장 수단의 반경은 제재 형태가 0.1 및 2 내지 3 ㎜사이의 반경을 가지도록 하는 실린더형인 제재로 사용되기 위한 용도.
5. 제4항에 있어서, 상기 저장 수단이 최소한 10의 길이/반경 비율을 가지는 고체 또는 반-고체 형태가 되도록 하는 제재로 사용되기 위한 용도.
6. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고체 또는 반-고체 형태의 저장 수단이 또한 배치 및 주입 수단인 제재로 사용되기 위한 용도.
7. 제3항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기구는 투관침(9) 및/또는 카테터(12) 내에서 작동될 수 있는 니들(13) 내부의 피스톤(14)을 포함하는 제재로 사용되기 위한 용도.
8. 제3항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 배치 및 주입 수단이 니들(13)을 포함하는 제재로 사용되기 위한 용도.
9. 제8항에 있어서, 상기 바늘(13)은 일단 작동되면 탄력적 예비성형(preshaping) 및 예비수축(preconstraint) 또는 기계적 수단에 의하여 기구에 대하여 배향될 수 있는 제재로 사용되기 위한 용도.
10. 제8항에 있어서, 상기 기구의 외부 작동 수단이 연속적인 방법으로 고체 또는 반-고체 형태를 저장시키기 위한 바늘(13)의 주입, 니들의 베벨(bevel; 13b)까지의 피스톤의 전진, 바늘 및 피스톤의 조합된 투여중지를 가능하게 하는 제재로 사용되기 위한 용도.
11. 제8항에 있어서, 외부 수단으로부터 시작되는 상기 기구의 연속적인 작동이 원격 조절되고, 피스톤(14)과 축을 공유하는 누름 버튼(20)상에 배열된 제1 정지 수단 및 가이드(12) 및 누름 버튼(20) 사이에 삽입된 관상의 피이스(piece)인 제2 정지 수단인 두 개의 가동성 정지 수단에 의하여 작동되는 제재로 사용되기 위한 용도.
12. 신체의 정확한 저장 자리에서 일정 기간 동안 유지될 수 있도록 고체 또는 반-고체(18) 상태로 존재하고, 상기 신체의 표적 구역을 치료하기 위한 제한된 양의 활성 성분을 포함하며, 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 기구가 위치할 수 있는 형태를 가지는 제재.
13. 제12항에 있어서, 상기 제재가 서방성(delayed-release)제인 제재.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 전신적인 경로를 통하여 치료하기 위하여 통상적인 투여량보다 낮은 투여량의 활성 성분을 포함하는 제재.
15. 제12항 내지 제14항중 어느 하나의 항에 있어서, 가늘고 연장된, 바람직하게는 실린더 형태인 제재.
16. 제15항에 있어서 0.1 및 2 내지 3 ㎜의 반경을 가지는 제재.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 최소한 10의 길이/반경 비율을 가지는 제재.
18. 제12항 내지 제17항중 어느 하나의 항에 있어서, 고체의 성상을 가지고, 원위치에서(in situ) 그것의 모양을 회복하는 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 따른 기구내에서 예비 수축에 의하여 변형될 수 있는 제재.
19. 제12항 내지 제18항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분의 유리가 그것이 도입되었던 해부학상의 공동(anatomical cavity)에서 발생되는 제재.
20. 제19항에 있어서, 상기 제재의 이동 및 제거를 방지하는 동안 신체의 해부학상의 공동에 가둬둘 수 있도록 고안된 형태를 가지는 제재.
21. 제20항에 있어서, 상기 저장 수단내에 예비수축되고 저장 자리에 위치하게 되면 비-직선 형태를 다시 회복하는 제재.
22. 제20항에 있어서, 상기 제재의 길이 및 반경은 그것이 제거되거나 이동하는 것을 방지하도록 배열되는 제재.
23. 제12항 내지 제22항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제재 및 그 내부에 포함된 활성 성분이 그것의 유리가 점막의 분비시에 발생되도록 배열되는 제재.
24. 제19항 내지 제23항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 공동 또는 점막은 얼굴 또는 ORL 구면의 공동 또는 점막인 제재.
25. 제23항에 있어서, 상기 점막은 폐기관(tracheopulmonary) 점막인 제재.
26. 제23항에 있어서, 상기 점막은 식도(buco-oesophageal) 점막인 제재.
27. 제23항 내지 제26항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제재는 활성 성분이 점액에 의하여 운반되기 위하여 상기 점막의 표면에 위치하는 제재.
28. 제23항 내지 제26항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제재는 점막의 내부에 위치하도록 배열되는 제재.
29. 제28항에 있어서, 상기 제재 및 그 내부에 포함된 활성 성분은 하부 눈꺼풀 점막으로 주입되도록 배열되는 제재.
30. 제19항 내지 제29항중 어느 하나의 항에 있어서, 상악골(maxillary sinus), 페노이드동(phenoidal sinus), 전두동(前頭洞; frontal sinus), 코점막, 사골(ethmoidal) 세포 또는 고막의 공동내로 도입시킴으로써 코-동양혈관(naso-sinusoid) 폴립증, 알러지 또는 비알러지성 비염(rhinitis), 비전염성의 이염(otitis) 또는 정맥동염의 형태의 공동, 공동벽 또는 점막내에 치료에 적합한 코르티코이드를 포함하는 제재.
31. 제12항 내지 제18항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제재 및 그 내부에 포함된 활성 성분이 내강을 통하여 또는 내강 내부로 주입되어 혈관 벽내로 또는 그 주위로 도입시키기 위해 배열되는 제재.
32. 제31항에 있어서, 내강을 통과하는 경피 혈관성형술 후에 사용될 수 있는, 재발협착증(restenosis)을 예방 및 치료하기 위한 활성 성분을 포함하는 제재.
33. 제32항에 있어서, 혈관펩틴(angiopeptin) 단독 또는 다른 활성 성분, 바람직하게는 헤파린과 조합된 것을 포함하는 제재.
34. 제12항 내지 제18항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제재 및 그 내부에 포함된 활성 성분은 항종양 활성을 나타내기 위하여 종양 조직 내부 또는 하부에 도입되도록 배열되는 제재.
35. 제34항에 있어서, 상기 활성 성분은 감광성 생성물을 포함하는 제재.
36. 제12항 내지 제18항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제재 및 그 내부에 포함된 활성 성분은 관절 내부 또는 주변으로 주입하기 위하여 배열되는 제재.
37. 제12항 내지 제37항중 어느 하나의 항에 있어서, 항염증성 활성 성분을 포함하는 제재.
38. 제12항 내지 제36항중 어느 하나의 항에 있어서, 20% 및 100%의 고농도의 활성 성분을 포함하는 제재.
39. 제38항에 있어서, 40% 및 100%의 고농도의 활성 성분을 포함하는 제재.
40. 제39항에 있어서, 50% 및 100%의 고농도의 활성 성분을 포함하는 제재.
41. 제12항 내지 제40항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분이 폴리락타이드-글리콜라이드(PLGA) 코폴리머 부형제와 조합된 서방성 제재.
42. 제41항에 있어서, 주입(implant) 형태로 생성되는 고형 제재.
43. 제12항 내지 제42항중 어느 하나의 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 성질을 가지는 활성 성분을 포함하는 제재.
44. 적어도 하나의 활성 성분 및 생분해가능한 부형제를 포함하고, 상기 부형제는 폴리락타이드-글리콜라이드(PLGA) 코폴리머이고, 상기 활성 성분의 농도는 40 및 100% 사이인, 신체에 위치하기 위한 고형 서방성 제재.
45. 제44항에 있어서, 상기 활성 성분의 농도는 50% 및 100% 사이인 서방성 제재.
46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 반경이 3㎜를 넘지 않는 가늘고 연장된 형태를 가지는 서방성 제재.
47. 제46항에 있어서, 상기 반경이 2 ㎜를 넘지 않는 서방성 제재.
48. 제46항에 있어서, 상기 반경이 0.1 ㎜인 서방성 제재.
49. 제44항 내지 제49항중 어느 하나의 항에 있어서, 길이/반경의 비율이 최소한 10인 서방성 제재.
50. 제44항 내지 제49항중 어느 하나의 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 성질을 가지는 활성 성분을 포함하는 서방성 제재.
51. 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 기재된 기구 및 상기 기구내에 상기 저장 수단내에 포함되고 이동되기 위한 제재(1, 9, 18)를 포함하는 것으로, 제12항 내지 제50항중 어느 하나의 항에 따른, 활성 성분을 포함하는 고체(1,9) 또는 반-고체(18) 제재를 신체의 정확한 저장 자리에 주입 또는 삽입하기 위한 어셈블리.
52. 제51항에 있어서, 투관침 내부로 삽입되도록 배열된 어셈블리.
53. 제51항에 있어서, 커테터 내부로 삽입되도록 배열된 어셈블리.
54. 제51항에 있어서, 내시경 내부로 삽입되도록 배열된 어셈블리.
55. 제51항에 있어서, 외과적 접근방법에 채용된 장치(instrument) 내부로 삽입되도록 배열된 어셈블리.
56. 제12항 내지 제50항중 어느 하나의 항에 따른 제재를 생성시키기 위한 활성 성분의 용도.
57. 연속상을 형성하는 비-분산 상태에서 활성 성분의 균질한 혼합물을 포함하고, 적어도 한 부분이 제재와 외부의 생물학적 배양액 및 생분해가능한 환경순응적인 부활제의 교체 표면(exchange surface)과 직접적으로 접촉하고, 상기 활성 성분의 양은 전체 제재의 중량에 대하여 50 중량% 이상이며, 상기 부형제의 조성, 부활제의 분자량 또는 활성 성분/부형제의 중량비에 의존하는 유리 프로파일을 가지고, 상기 유리 프로파일은 제재내에 존재하는 활성 성분의 전체 양에 배타적으로 그리고 필수적으로 의존하는 비경구적 투여를 하기 위한 고형 서방성 제재.
58. 제57항에 있어서, 상기 생분해가능한 환경순응적인 부형제는 락트산 및/또는 글리콜산의 폴리머 또는 코폴리머 또는 락트산 및/또는 글리콜산의 폴리머 및/또는 코폴리머의 혼합물인 서방성 제재.
59. 제58항에 있어서, 상기 생분해가능한 환경순응적인 폴리머는 락트산 및 글리콜산(PLGA)의 코폴리머인 서방성 제재.
60. 제57항 내지 제59항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 생분해가능한 환경순응적인 폴리머는 1g/100㎖의 클로로포름내에서 0.6 dl/g 이상의 고유점도를 가지는 서방성 제재.
61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 락트산 및 글리콜산의 코폴리머가 친수성인 서방성 제재.
62. 제57항 내지 제60항중 어느 하나의 항에 있어서, 시험관내에서 생리적 액체 배양액내에 위치시킬 때 1주일 이내에 거의 활성 성분 모두를 유리시키고, 생체내에서 피하내 또는 근육을 통하여 위치시킬 때 1주일 이상 기간에 걸쳐 활성 성분의 유리를 가지는 서방성 제재.
63. 제57항 내지 제62항중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 성분 및 모든 지점에서 균질한 부활제의 혼합물을 포함하는 서방성 제재.
64. 제57항 내지 제63항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유리는 활성 성분의 단일 분산상에서 발생하는 서방성 제재.
65. 제57항 내지 제64항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분은 제재의 전체 중량에 대하여 적어도 51중량% 이상을 나타내고, 바람직하게는 적어도 60중량%이상, 더 바람직하게는 70중량% 이상 99.999중량% 이하이고, 상기 부형제는 제재의 전체 중량에 대하여 50중량% 이하, 바람직하게는 49중량% 이하 및 더 바람직하게는 30중량% 이하인 서방성 제재.
66. 제57항 내지 제65항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분은 펩티드, 펩티드 유사체 또는 단백질, 바람직하게는 LHRH 또는 LHRH 유사체, 특히 트립토렐린인 서방성 제재.
67. 제57항 내지 제66항중 어느 하나의 항에 있어서, 3 ㎜ 이하의 직경, 바람직하게는 1 ㎜ 이하의 직경을 가지는 실린더형 서방성 제재.
68. 제57항 내지 제67항중 어느 하나의 항에 있어서, 근육내 또는 피하 경로를 통하여 주입되는 서방성 제재.
69. 제57항 내지 제68항중 어느 하나의 항에 있어서, 주입 형태인 서방성 제재.
70. 제57항 내지 제69항중 어느 하나의 항에 있어서, 건조된 형태의 비경구적 주입을 위하여 의약 제재로 사용되기 위한 서방성 제재의 용도.
71. 적어도 50% 이상의 활성 성분 및 부활제의 균질한 혼합물을 생성시키고;

    상기 혼합물을 압착시키고;

    상기 압착된 혼합물은 용융 형태로 압출하는;

    단계로 이루어진 제57항 내지 제69항중 어느 하나의 항에 따른 서방성 제재의 제조방법.
72. 적어도 50% 이상의 활성 성분 및 부활제의 균질한 혼합물을 생성시키고;

    상기 균질한 혼합물을 고압축하고;

    상기 얻어진 압축된 물질을 분쇄하고;

    투여하기에 적당한 형태로 주입하는;

    단계로 이루어진 제12항 내지 제50항 및 제57항 내지 제69항중 어느 하나의 항에 따른 제재의 제조방법.