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KR20000069544A - 신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체, 이의 제조방법 및 이를이용한 치료 - Google Patents

신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체, 이의 제조방법 및 이를이용한 치료 Download PDF

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KR20000069544A
KR20000069544A KR1019997005478A KR19997005478A KR20000069544A KR 20000069544 A KR20000069544 A KR 20000069544A KR 1019997005478 A KR1019997005478 A KR 1019997005478A KR 19997005478 A KR19997005478 A KR 19997005478A KR 20000069544 A KR20000069544 A KR 20000069544A
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cycloalkyl
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KR1019997005478A
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모이네제라르
보똥제라르
도아레릴리안느
코고미셀린느
메쌍귀디디에
Original Assignee
플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
(단, 상기 식에서 Ar, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 특허청구범위 제1항의 의미를 갖는다.) 이들 화합물은 당뇨병 치료에 유용하다.

Description

신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 치료{NEW 4-(1-PIPERAZINYL)BENZOIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS}
본 발명은 당뇨병 치료에 유용한 신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[단, 상기 식에서,
Ar은
- 탄소수 6 내지 14의 일-, 이- 또는 삼환 아릴기,
- 피리딜, 피리미딜, 피롤일, 푸릴, 티엔일, 퀴놀일, 인돌일, 벤조티엔일, 벤조푸릴, 벤조피란일, 벤조티오피란일, 디벤조푸릴, 카르바졸일 및 벤조티아진일기에서 선택되는 헤테로방향족 그룹에서 선택되고,
Ar 기는 C1-C8알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, C1-C8알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, C6-C14아릴, C6-C14헤테로아릴, (C6-C14)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, (C6-C14)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬옥시 또는 (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬옥시(C1-C6)알킬기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, 술포아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, 술파모일 또는 (C1-C8)알킬카르보닐아미노기에서 선택되는 1 내지 3 치환체를 가지거나, 메틸렌디옥시기를 형성하는 이들 치환체 중 둘을 가질 수 있다.
R1, R2및 R3은
- 수소 원자,
- C1-C8알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기,
- 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬기, (C3-C8)시클로알킬옥시(C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기,
- C6-C14아릴, C6-C14헤테로아릴, (C6-C14)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C6-C14)아릴옥시(C1-C6)알킬기로부터 상호 독립적으로 선택되거나,
선택적으로 R1은, R1이 부착되어 있는 질소 원자 및 Ar기와 인돌린일, 퀴놀일, 인돌일 및 테트라히드로퀴놀일에서 선택되는 고리를 형성하고,
R4, R5, R6는
- 수소 원자,
- C1-C8알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, C1-C8알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, C6-C14아릴, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, (C6-C14)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C14)아릴(C1-C6)알콕시 또는 (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬옥시(C1-C6)알킬기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 카르복실, 히드록실, 니트로, 아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, 술포아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, 술파모일 또는 (C1-C8)알킬카르보닐아미노기에서 상호 독립적으로 선택되며, 이들 그룹 중 두가지가 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고, 다양한 아릴기 자체가 C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 니트로 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.]
아릴기의 예로는, 페닐, α-나프틸, β-나프틸 및 플루오렌일기가 가능하다.
C1-C8알킬기는 직쇄 또는 측쇄가 가능하다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸 및 펜틸기가 있다.
C1-C8알콕시기도 유사하게 직쇄 또는 측쇄가 가능하다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기가 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드에서 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 토터머(tautomer), 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 에피머 형에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 카르복실산 작용기를 가지며, 염화되어 염기와 함께 염의 형태가 될 수 있다.
염기와 화학식 I의 화합물의 염의 예로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 다른 동종 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한 아민과 함께 염화되어 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민, 에탄올아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 리신과 함께 염화시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기성 질소 원자를 가지며, 무기 또는 유기산으로 일염화 또는 이염화될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 산으로 염화시킨 예로는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 타르타르산염 및 술폰산염(예를 들어, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 톨루엔술폰산염)과 같은 약제학적으로 허용가능한 염이 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중, 4-[4-[2(N-이소프로필-N-페닐아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산, 4-[4-[2-(N-[2,6-디메틸페닐]아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산 및 4-[4-[2-(N-[2,6-디이소프로필-페닐]아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조 방법은 하기 화학식 II의 방향족성 아민:
(단, 상기 식에서, Ar 및 R1은 상기한 의미이다.)
을 하기 화학식 III의 할로아실 할라이드:
(단, 상기 식에서, Hal은 염소 또는 브롬 원자이고, R2및 R3은 상기한 의미이다.)
와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하고,
(단, 상기 식에서, Ar, R1, R2, R3및 Hal은 상기한 의미이다.)
화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물:
(단, 상기 식에서, R4, R5및 R6은 상기한 의미이고, R7은 수소 원자이거나 C1-C6알킬기이다.)
과 트리에틸아민과 같은 염기성 시약의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물:
(단, 상기 식에서, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기한 의미이다.)
을 형성하는 단계를 포함하여 구성된다.
R7이 알킬기인 경우, 화학식 VI의 화합물은 일반적인 산성 또는 염기성 수단으로 가수분해되어 하기 화학식 I:
화학식 I
(단, 상기 식에서, Ar, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기한 의미이다.))
의 화합물이 될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 공지된 화합물이다. 이들은 에틸 4-(1-피페라진일)벤조트에 관한 문헌[V. Prelog and Z. Blazek in Collection Czechloslov. Chem. Communications 6, 211-24(1934)]에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 VI의 화합물(단, R7은 알킬기이다.)은 묽은 수산화 나트륨과 같은 염기성 시약의 존재하에 가수분해될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체는, 산(I)과 광학 활성 염기의 염을 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올과 같은 용매로 연속 재결정화한 후, 통상의 방법에 따라 무기 또는 유기산에 의하여 이 염을 광학 활성 산으로 바꾸어 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 혈당저하 효과를 가지며 유효 투여량에서의 독성이 적어 당뇨병의 치료, 특히 인슐린-비의존성 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 활성성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 비경구, 경구, 직장, 점막 또는 피부 경로 투여용 제형으로 제공될 수 있다.
따라서, 이들은 점막에 사용, 극성 용매 중에서 피부에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액의 형태, 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태나, 반복투여 바이알, 제피되지 않거나 제피된 정제, 당의정, 캅셀, 젤라틴 캅셀, 환제, 카세제, 산제, 좌제 또는 직장 캅셀의 형태로 제공될 수 있다.
이러한 투여에 적합한 부형제로는, 고형으로 셀룰로오스 유도체 또는 미정질 셀룰로오스, 알칼리-토금속 탄산염, 인산 마그네슘, 전분, 변형 전분 및 락토오스가 있다.
직장에 사용하기 위한 부형제로는, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아르산염이 바람직하다.
비경구 투여를 위한 비히클로는, 물, 수용액, 생리식염수 또는 등장액이 가장 일반적으로 사용된다.
투여량은 대상의 나이 및 체중 뿐 아니라 치료할 증상 및 투여 경로에 따라 제한없이 매우 다양하다.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조법에 관한 것이다.
실시예 1
4-[4-[2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산(화합물 No. 5)
A-2-클로로-N-(4-클로로페닐)-아세트아미드의 제조
400ml의 클로로포름에 용해되어 있는 50g의 클로로아닐린 및 108g의 탄산칼륨에 34.5ml의 클로로아세틸 클로라이드를 적가하였다.
그리고나서, 반응 매질을 여과하고, 얻어진 고체를 1500ml의 물에 용해시켰다. 1시간 동안 교반 후, 현탁액 중의 고체를 여과하고 물로 철저하게 세척하였다.
이어서, 70.5g의 2-클로로-N-(4-클로로페닐)아세트아미드를 융점 169-170℃인 백색 고체 형태로 얻었다.
IR (KBr): 1669cm-1(C=O 아미드)
1H NMR: (DMSO-d6, 200 MHz) δppm 4.25 (2H, s, CH2), 7.30 (2H, d, 페닐 양성자), 7.60 (2H, d, 페닐 양성자), 10.40 (1H, s, NH).
B-4-[4-[2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산
300ml의 DMF 에 용해되어 있는 25g의 2-클로로-N-(4-클로로페닐)아세트아미드, 35.2g의 에틸 4-(1-피페라진일)벤조에이트 및 80g의 탄산칼륨을 실온에서 교반시키면서 밤새 반응시켰다.
반응 매질을 여과하여, 불용성 물질을 분리하고, 이어서 얻어진 여과물을 물 1000ml에 넣었다. 고체를 결정화하였다. 이 고체를 여과하고, 물로 세척하여, 융점 172-174℃인 고체 형태의 4-[4-[2클로로페닐아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산 39g을 얻었다.
IR (KBr) : 1686 cm-1(C=O 에스테르)
1H NMR: (DMSO-d6, 200 MHz) δppm 1.20 (3H, t, CH3), 2.50 (4H, s, 2CH2), 3.05 (2H, s, CH2), 3.20 1H δ54H, s, 2CH2), 4.05 (2H, q, CH2), 6.80(2H, d, 페닐 양성자), 7.20(2H, d, 페닐 양성자), 7.60(4H, m, 페닐 양성자), 9.80(1H, s, NH).
C-4-[4-[2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산의 제조
20g의 4-[4-[2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산의 에틸 에스테르, 165ml의 1N 수산화나트륨 수용액 및 150ml의 에탄올을 1시간동안 환류하에 교반하면서 가열하였다.
혼합물을 농축 염산을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 고체를 결정화하였다. 이 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하여, 바람직한 조생성물 16.4g을 얻었다. DMF/아세토니트릴(1/1) 혼합물 중에서 재결정하여, 융점 263-265℃의 백색 고체 형태인 4-[4-[2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산 13.6g을 얻었다.
IR (KBr) : 1676 cm-1(C=O 산)
1H NMR: (DMSO-d6, 200 MHz) δppm 2.7 (4H, s, 2CH2), 3.20 (2H, s, CH2), 3.40 (4H, s, 2CH2), 7.0 (2H d, 페닐 양성자), 7.40 (2H, d, 페닐 양성자), 7.75(4H, m, 페닐 양성자), 9.90 (1H, s, NH), 12.40 (1H, 광범위 s, 산성 OH)
본 발명에 따른 화합물의 식 및 특징은 하기 표 1과 같았다.
약리학적 연구 결과는 하기와 같았다.
NOSTZ 래트의 당뇨억제 활성 연구
래트에서 스트렙토조토신을 사용하여 유도한 인슐린-비의존성 당뇨병 실험 모델에서, 화학식 I의 화합물을 경구 투여하여 당뇨 억제 활성을 측정하였다.
인슐린-비의존성 당뇨병 모델은 갓 태어난(태어난 날) 래트에 스트렙토조토신을 주사하여 얻었다.
8주령의 당뇨병 래트를 사용하였다. 태어난 날로부터 실험일까지 사육장의 온도를 21 내지 22℃로 조절하여 사육하고, 낮(오전 7시부터 오후 7시)과 밤(오후 7시부터 오전 7시)의 주기를 일정하게 하였다. 음식이 제공되지 않는 실험 전 2시간의 금식(흡수 후의 상태)을 제외하고는, 사료는 유지 식이로 하였고, 물과 음식은 '임의'로 제공되었다.
실험하는 동안 실험 물질을 경구 투여하여 래트를 치료하였다. 이 물질을 최종 투여한 2시간 후 및 펜토바르비탈 나트륨(Nembutal(R))을 사용하여 마취시킨 30분 후에, 꼬리 말단에서 300㎕ 혈액 샘플을 수집하였다.
표 2는 얻어진 결과였다. 이 결과를 통하여, 화학식 I의 화합물이 당뇨병인 동물에서 혈당을 감소시키는 효능을 갖는 것을 알 수 있었다.
이들 결과는 D0(치료 전)과 비교한 D4(치료 4일)에서의 혈당 %편차로서 나타내었다.

Claims (4)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    [단, 상기 식에서,
    Ar은
    - 탄소수 6 내지 14의 일-, 이- 또는 삼환 아릴기,
    - 피리딜, 피리미딜, 피롤일, 푸릴, 티엔일, 퀴놀일, 인돌일, 벤조티엔일, 벤조푸릴, 벤조피란일, 벤조티오피란일, 디벤조푸릴, 카르바졸일 및 벤조티아진일기에서 선택되는 헤테로방향족 그룹에서 선택되고,
    Ar 기는 C1-C8알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, C1-C8알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, C6-C14아릴, C6-C14헤테로아릴, (C6-C14)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, (C6-C14)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬옥시 또는 (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬옥시(C1-C6)알킬기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, 술포아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, 술파모일 또는 (C1-C8)알킬카르보닐아미노기에서 선택되는 1 내지 3 치환체를 가지거나, 메틸렌디옥시기를 형성하는 이들 치환체 중 둘을 가질 수 있다.
    R1, R2및 R3은
    - 수소 원자,
    - C1-C8알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기,
    - 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬기, (C3-C8)시클로알킬옥시(C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기,
    - C6-C14아릴, C6-C14헤테로아릴, (C6-C14)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C6-C14)아릴옥시(C1-C6)알킬기로부터 상호 독립적으로 선택되거나,
    선택적으로 R1은, R1이 부착되어 있는 질소 원자 및 Ar기와 인돌린일, 퀴놀일, 인돌일 및 테트라히드로퀴놀일에서 선택되는 고리를 형성하고,
    R4, R5, R6는
    - 수소 원자,
    - C1-C8알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, C1-C8알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, C6-C14아릴, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, (C6-C14)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C14)아릴(C1-C6)알콕시 또는 (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬옥시(C1-C6)알킬기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 카르복실, 히드록실, 니트로, 아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, 술포아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, 술파모일 또는 (C1-C8)알킬카르보닐아미노기에서 상호 독립적으로 선택되며, 이들 그룹 중 두가지가 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고, 다양한 아릴기 자체가 C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 니트로 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.]
  2. 제 1항에 있어서, 4-[4-[2(N-이소프로필-N-페닐아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산, 4-[4-[2-(N-[2,6-디메틸페닐]아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산 및 4-[4-[2-(N-[2,6-디이소프로필페닐]아미노)-2-옥소에틸]-1-피페라진일]벤조산인 화합물.
  3. 화학식 II의 방향족성 아민:
    화학식 II
    (단, 상기 식에서, Ar 및 R1은 상기한 의미이다.)
    을 하기 화학식 III의 할로아실 할라이드:
    화학식 III
    (단, 상기 식에서, Hal은 염소 또는 브롬 원자이고, R2및 R3은 상기한 의미이다.)
    와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하고,
    화학식 IV
    (단, 상기 식에서, Ar, R1, R2, R3및 Hal은 상기한 의미이다.)
    화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    (단, 상기 식에서, R4, R5및 R6은 상기한 의미이고, R7은 수소 원자이거나 C1-C6알킬기이다.)
    과 트리에틸아민과 같은 염기성 시약의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    (단, 상기 식에서, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기한 의미이다.)
    을 형성하고,
    R7이 알킬기인 경우, 이 화합물을 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하여 이루어지는 제 1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  4. 활성성분으로서 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763334A1 (fr) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
US6476046B1 (en) 2000-12-04 2002-11-05 Sepracor, Inc. Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
CN101417988B (zh) * 2007-10-24 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 双胍哌嗪类二肽酰肽酶ⅳ抑制剂
CN101781273B (zh) * 2009-01-21 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 含有胍基的二肽酰肽酶ⅳ抑制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2346011A1 (fr) * 1976-02-02 1977-10-28 Orsymonde Acetanilido-piperazines
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
FR2693722B1 (fr) * 1992-07-16 1994-10-14 Meram Lab Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9221931D0 (en) * 1992-10-17 1992-12-02 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2707984B1 (fr) 1993-07-23 1995-09-01 Adir Nouvelles pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions les contenant.
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
IT1278960B1 (it) * 1995-02-24 1997-12-02 Elitas S N C Di Belluzzi Lino Macchina tamponatrice per impregnare superficialmente pelli o simili.
CA2188924C (en) * 1995-02-28 2008-04-08 Hirokazu Annoura Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and drugs containing the same

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