KR20000064632A - 에포니디핀염산염제제의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명에 의하여 장흡수성이 높은 에포니디핀 염산염의 비결정질 고형 분산물은 구조식 (I)의 에포니디핀(efonidipine) 염산염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 임의로 열안정제를 함유한 혼합물을 85℃∼140℃에서의 열처리 또는 0℃∼140℃에서의 기계화학적 처리의 (가) 단계에서 처리한 다음, 물함유 용액중에서의 침지처리, 물함유 용액의 함침처리 또는 수증기 함유 가스와의 접촉처리의 (나) 단계에서 처리하거나; 혹은 상기한 혼합물을 100∼140℃의 고온 스팀으로 고압하에서 처리함으로써 형성시킬 수 있다. 또한, 상기한 (가) 단계에 있어서 혼합물을 고주파 가열처리함으로써 (나) 단계를 이용하지 않더라도 장흡수성이 높은 에포니디핀 염산염의 고형 분산물을 제조할 수 있다. 이 방법은 유기용매를 사용할 필요가 없다는 점에서 제조시에 극히 유리하다.

Description

에포니디핀 염산염 제제의 제조방법

본 발명에 의해 제조되는 의약 제제의 유효성분인 에포니디핀 염산염은 아래 구조식의 1,4-디히드로피리딘-5-포스폰산 유도체인데, 칼슘 길항작용에 의한 혈합강하 작용과 혈관확장 작용을 가진 순환기용의 의약으로서 유용한 화합물이다.

에포니디핀 염산염은 약간 정도의 가용성을 가진 의약이기 때문에 그 흡수성이 불량하다. 이 흡수성을 증대시키기 위하여 원래의 의약의 입자를 초미립자로 분말화하여 그 습윤성과 분산성을 개선하는 방법과 고형 분산물을 형성함으로써 원래의 의약의 용해도를 개선하는 방법이 있다. 의약을 비결정질화 함으로써 고형 분산물을 형성시키는 방법은 특히 주목을 끌고 있다. 이 고형 분산물은 의약을 담체중에 단분자 상태로 분산시켜 얻게 되는 물질이다. 이 분산물중에서 의약은 완전히 비결정질 상태로 유지된다. 일반적으로 비결정질 상태는 결정형에 비하여 고에너지 상태에 있기 때문에 그 흡수성이 높을 것으로 기대된다.

에포니디핀 염산염의 고형 분산물의 제조방법에 있어서 에포니디핀 염산염과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(이하, 간단히 "HPMC-AS")를 유기용매에 용해하고, 수득한 용액으로부터 유기용매를 감압건조, 분무건조, 동결건조 등의 방법으로 제거하여 분말품 또는 입상품(粒狀品)을 얻거나, 혹은 입상의 의약용 부형제를 코어로 하여 이 위에 용액을 유동상 코우팅, 원심 유동상 코우팅, 팬 코우팅(pan coating) 등의 방법으로 분무 코우팅하거나, 혹은 이 용액을 의약 부형제에 가하여 이 혼합물을 혼련한후 건조, 성형하여 입상품을 얻는다[일본국 특허출원 공개 평2-49728(49728/1990)호 공보, 미합중국 특허 제4,983,593호 및 유럽 특허 제344,603호].

이들 공보에 기재된 방법은 에포니디핀 염산염의 용해성과 흡수성의 개선방법으로서는 우수하지만, 다량의 유기용매를 사용하기 때문에 생산비가 고가이고 의약중에 용매가 가끔 잔류할 때도 있어 문제로 되었다.

본 발명은 혈압강하 작용을 가진 1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-(5,5-디메틸-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포리난-2-일)-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복시산 2-[벤질(페닐)아미노]에틸 에스테르·염산염-에탄올 용매화물(1 : 1)(이하, 간단히 "에포니디핀(efonidipine) 염산염"이라 함)의 신규의 고형 분산물 및 이 고형 분산물을 함유한 경구용 제제에 관한 것이다.

본 발명자들은 이러한 종래의 방법에서 나타나는 문제들을 해결하고자 예의 연구를 한 결과, 에포니디핀 염산염과 HPMC-AS의 혼합물을, (가) 85∼140℃에서 열처리하거나 0∼140℃에서 기계화학적 처리를 한 다음, (나) 물함유 용액중에서의 침지처리, 물함유 용액의 함침처리 또는 수증기 함유 가스와 접촉처리하거나; 혹은 상기한 혼합물을 100∼140℃의 고압 스팀으로 고압하에서 처리함을 특징으로 하는 에포니디핀 염산염을 함유한 고형 분산물의 제조방법을 발견하였다.

또한, 본 발명자들은 상기 (가) 단계에서의 열처리에 있어서 (나) 단계를 거칠 필요가 없이 에포니디핀 염산염과 HPMC-AS의 혼합물을 80∼160℃에서 고주파 가열처리하는 고형 분산물의 제조방법을 발견하였다.

(가) 단계에서의 열처리를 그 온도 상한이 에포니디핀 염산염이 분해하여 열화(劣化)되지 않는 온도인 온도범위에서 실시한다. 이러한 온도는 예컨대, 85∼140℃, 바람직하게는 85∼120℃, 보다 바람직하게는 90∼120℃이다. 열처리 시간은 20분∼120분, 바람직하게는 20분∼90분이다. 그리고 가열은 상기한 혼합물에 열안정제(thermostabilizer)를 첨가함으로써 85∼160℃에서 실시할 수 있다.

가열은 통상적인 핫 플레이트 가열 또는 스팀 가열에 의해 할 수 있을 뿐만 아니라 적외선 가열 또는 원적외선 가열에 의해서도 할 수 있다.

(가) 단계에서의 열처리로서 고주파 가열을 채용할 경우에는, 예컨대 80∼160℃, 바람직하게는 80∼140℃, 보다 바람직하게는 90∼130℃에서 1분∼60분, 바람직하게는 5분∼20분간 실시한다. 그리고 가열은 상기한 혼합물에 열안정제를 첨가함으로써 80∼180℃에서 실시할 수 있다.

기계화학적 처리를 그 온도 상한이 에포니디핀 염산염이 분해하여 열화(劣化)되지 않는 온도인 온도범위에서 실시한다. 이러한 온도는 예컨대, 0∼140℃, 바람직하게는 0∼80℃, 보다 바람직하게는 15∼60℃이다. 상기한 열처리와 동일한 에너지 조건하에서의 기계적 에너지 처리는 품질관리, 균일성 및 에너지 절감의 관점에서 통상적으로 1분∼120분, 바람직하게는 3분∼90분간 실시한다. 이러한 기계화학적 처리에 있어서, 국부적인 온도상승을 피하도록 주의를 해야 한다. 그리고, 외부가열은 특히 필요하지 않다. 또한, 열안정제를 첨가함으로써 0∼160℃에서 실시할 수 있다.

고형 분산물 표면의 개선된 습윤성 뿐만 아니라 우수한 흡수성을 가진 고형 분산물은 상기 (나) 단계에서 물함유 용액중에서의 침지처리, 물함유 용액의 함침처리 또는 수증기 함유 가스와의 접촉처리에 의하여 형성시킬 수 있다. 이 방법에 의하여 에포니디핀 염산염과 HPMC-AS의 비결정성 물질 사이의 분자 운동을 증가시킴으로써 에포니디핀 염산염의 미세분산을 증대시킬 수 있고 한쪽에 치우친 비결정성 물질을 골고루 분산시킬 수가 있다.

상기한 방법에 사용되는 물함유 용액은 물 그 자체이거나 무기물질, 계면 활성제 또는 유기용매(예 : 에탄올 등)의 수용액이다. 수증기 함유 가스라 함은 에탄올 등의 유기용매, 공기, 산소, 수소 및/또는 질소 등의 증기를 함유한 수증기를 말한다.

2 단계 처리, 즉 비결정질 상태로 전환하기 위한 열처리 또는 기계화학적 처리를 포함하는 (가) 단계에 이어서 물함유 용액중에서의 침지처리, 물함유 용액의 함침처리 또는 수증기 함유 가스와의 접촉처리를 포함하는 (나) 단계로 된 2 단계 대신에 비결정질 상태로의 전환인 (가) 단계와 미세 분산물 형성인 (나) 단계를 에포니디핀 염산염과 HPMC-AS의 혼합물을 100∼140℃의 고온 스팀으로 고압하에 처리함으로써 동시에 실시할 수 있다.

한편, (가) 단계에서의 고주파 가열의 경우에 있어서 고주파에 의하여 물분자를 직접 진동시켜 에포니디핀 염산염의 국부적으로 치우친 비결정성 물질을 분산시키고, 열처리에 의한 에포니디핀 염산염의 비결정질 상태로의 전환과 동시에 미세 분산을 증가시킴으로써 비결정성 물질의 안정성과 흡수성을 (나) 단계를 이용하지 않고서도 증가시킬 수 있다.

고형 분산물의 제조에 있어서 열안정제를 첨가함으로써 안정성을 더욱 증가시킬 수 있다. 또한, 에포니디핀 염산염의 경구용 제제는 본 발명의 고형 분산물을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 HPMC-AS는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 에스테르와 아세트산 및 모노숙신산의 혼합물인데, 그 예로서는 SHIN-ETSU AQOAT(Shin-etsu Chemical사제의 상품명)를 들 수 있다.

본 발명에서 사용되는 HPMC-AS의 치환기의 바람직한 조성은 셀룰로오스의 글루코오스 잔기 한개에 대해 숙시닐기가 치환되는 히드록실기 수의 평균값(숙시노일 DS값)으로 환산하여 0.1 내지 0.4이다.

에포니디핀 염산염 1 중량부당 HPMC-AS를 1 내지 7 중량부, 특히 3 내지 5 중량부를 함유시키면 바람직한 결과를 얻게 된다.

본 발명에서의 열안정제는 에포니디핀 염산염 또는 HPMC-AS가 열처리 또는 기계화학적 열처리에 의해 분해하여 열화되지 않도록 하는 첨가제이다. 이 열안정제의 예로서는 레시틴 및 세팔린 등의 인지질; 구아이아 검, 노르디히드로구아이아레트산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 및 프로필 갈레이트 등의 페놀 화합물; 히드로퀴논 등의 퀴논 화합물; 토코페롤류; 알칸올아민; 소르비톨; 글리세린; 아디프산; 시트르산; 아스코르브산; 인산; 우레아; 아황산 나트륨; 아황산 수소 나트륨; 아미노산; 아미노에틸술폰산; 글리시리진산; 타르타르산; 숙신산; 푸마르산; 마크로골; 말토오스; 말톨; 만니톨; 및 메글루민 등을 들 수 있다.

바람직한 열안정제는 인지질, 프로필 갈레이트, 토코페롤, 아스코르브산, 우레아, 아미노산, 글리시레틴산, 타르타르산, 숙신산, 말톨 및 만니톨이고, 보다 바람직한 것은 우레아이다.

본 발명에서 사용되는 열안정제를 에포니디핀 염산염 1 중량부당 0.1 내지 3 중량부, 바람직하게는 0.3 내지 1.5 중량부, 보다 바람직하게는 0.3 내지 1 중량부의 양으로 사용하면 우수한 결과를 얻게 된다.

본 발명에서의 에포니디핀 염산염을 함유한 고형 분산물의 제조방법에 대하여 이하 상세히 설명한다.

(가) 단계

본 발명에서의 고형 분산물의 전구물인 비결정성 물질은 에포니디핀 염산염과 HPMC-AS의 혼합물, 바람직하게는 에포니디핀 염산염, HPMC-AS 및 열안정제의 혼합물을 습식 조립법(wet granulation) 또는 로울러 충전 조립법(roller compacted granulation)(혼합법)으로 처리하고, 수득한 혼합물을 조립(造粒)과 동시에 열처리 또는 조립후에 열처리하거나, 혹은 열처리와 동일한 에너지 조건하에서의 기계화학적인 처리를 하여 생성시킨다.

조립법(혼합법)을 통상의 방법으로, 예컨대 만능 혼합기, 유동상 조립기, 대쉬 밀(dash mill), 습식 조립기, 로울러 충전 조립기 등을 사용하여 실시한다. 수득한 과립은 쉽사리 분쇄되며 그 입경은 통상적으로 0.05mm 내지 3mm이다. 열처리는 상기한 바와 같이 조립시에 실시한다. 또한, 이 열처리는 조립후에 열풍 건조기, 유동 건조기, 회전 건조기, 파워 드라이어 등으로 실시하여도 좋다.

이 열처리는 통상적인 핫 플레이트 가열 또는 스팀가열 뿐만 아니라 적외선 또는 원적외선에 의해서도 실시할 수 있다.

결정질 상태의 에포니디핀 염산염을 비결정질 상태로 변환하기 위한 열처리는 온도 상한이 에포니디핀 염산염이 분해하여 열화하지 않는 온도인 온도범위에서 실시한다. 이 온도는 예컨대 85∼140℃, 바람직하게는 85∼120℃, 보다 바람직하게는 90∼120℃이고, 열처리 시간은 20분∼120분, 바람직하게는 20분∼90분이다. 또한, 열안정제를 첨가하면 에포니디핀 염산염 또는 HPMC-AS가 분해에 의해 열화하는 것을 방지할 수 있다. 따라서 이 처리를 보다 광범위한 온도범위, 예컨대 85℃∼160℃에서 실시할 수 있다.

고주파 가열처리에 의한 열처리를 실시할 경우에 온도는 예컨대 80∼160℃, 바람직하게는 80∼140℃, 보다 바람직하게는 90∼130℃이고, 열처리 시간은 1분∼60분, 바람직하게는 5분∼20분이다. 또한, 열처리는 상기한 혼합물에 열안정제를 첨가함으로써 80∼180℃에서 실시할 수 있다.

비결정질 상태로의 변환은 열처리시의 열에 의한 기계화학적 처리뿐만 아니라 압축, 전단, 마찰 등의 부가되는 기계적인 에너지에 의한 기계화학적인 처리에 의해서도 실시할 수 있다. 예컨대, 비결정질 상태로의 변환은 상기한 필수적인 성분을 열처리하지 않고서도 보올 밀에 의한 분말화, 플래니터리 밀(planetary mill)에 의한 처리, 압축 프레스에 의한 처리, 전단 로울러에 의한 처리, 혼련기에 의한 처리 등의 기계화학적인 처리를 통해서만 실시할 수도 있다. 이 방법에 의하여 열분해 물질의 생성을 조절할 수 있다.

기계화학적 처리는 온도 상한이 에포니디핀 염산염이 분해하여 열화하지 않는 온도인 온도범위에서 실시한다. 이 온도는 예컨대 0∼140℃, 바람직하게는 0∼80℃, 보다 바람직하게는 15∼60℃이다. 상기한 열처리와 동일한 에너지 조건하에서의 기계화학적 처리는 품질관리, 균일성 및 에너지 절감의 관점에서 통상적으로 1분∼120분, 바람직하게는 3분∼90분이다. 이 기계화학적 처리에 있어서 국부적인 온도상승을 피하도록 주의해야 한다. 또한, 외부가열은 특히 필요하지 않다. 더욱이 열안정제를 첨가하면 에포니디핀 염산염 또는 HPMC-AS가 열분해에 의해 열화되지 않도록 하며, 보다 광범위한 온도범위, 예컨대 0℃∼160℃에서 처리를 할 수 있도록 한다. 또한, 열처리 및 기계화학적 처리를 조합하여 할 수도 있다.

(나) 단계

이렇게 하여 생성된 에포니디핀 염산염의 비결정성 물질의 장으로부터의 흡수를 증대시키기 위해서는 수득한 비결정성 물질을 그대로 또는 분말화한 후에 물함유 용액중에 침지하거나, 물함유 용액으로 함침하거나, 혹은 수증기 함유 가스와 접촉처리하고, 필요에 따라 건조시키는 것이 바람직하다.

고형 분산물 표면의 개선된 습윤성 뿐만아니라 우수한 흡수성을 가진 고형 분산물은 물함유 용액중에서의 침지처리, 물함유 용액에 의한 함침처리 또는 수증기 함유 가스와의 접촉처리에 의해 제조할 수 있다. 그 이유는 상기한 방법에 의하여 에포니디핀 염산염의 비결정성 물질과 비결정성 안정제 사이의 분자운동을 증가시켜 미세분산을 향상시키며 에포니디핀 염산염의 편재화된 비결정성 물질을 분산시키기 때문이다.

상기한 방법에 사용되는 물함유 용액이라 함은 물 그 자체 또는 무기물질, 계면 활성제 또는 에탄올 등의 유기용매의 수용액을 뜻한다. 수증기 함유 가스라 함은 에탄올 등의 유기용매, 공기, 산소, 수소 및/또는 질소를 함유한 수증기를 뜻한다.

물함유 용액의 필요한 양은 에포니디핀 염산염 1 중량부당 0.1 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.3 내지 3 중량부이다.

수증기 함유 가스의 경우에 있어서 고압에서의 처리가 가능하다. 그러나 이 접촉처리는 장치의 표면으로부터 정상적인 압력에서 통상적으로 실시한다. 이 접촉처리에 있어서 온도는 40℃ 내지 95℃이고, 상대습도는 50 내지 100%가 바람직하며, 접촉시간은 30분 내지 120분이 바람직하다.

미세분산을 증가시킨후에 필요에 따라 실시하는 건조에 있어서 건조온도는 60℃ 내지 110℃, 특히 바람직하게는 70℃ 내지 90℃이고, 건조시간은 15분 내지 180분이고, 특히 바람직하게는 30분 내지 90분이다. 건조를 하지 않고서도 직접 고형 분산물을 형성할 수도 있다.

2 단계 처리 대신에, 즉, 즉 비결정질 상태로 변환하기 위한 열처리 또는 기계화학적 처리를 포함하는 (가) 단계에 이어서 물함유 용액중으로의 침지처리, 물함유 용액의 함침처리 또는 수증기 함유 가스와의 접촉처리를 포함하는 미세분산을 위한 (나) 단계로 된 2 단계 처리 대신에 비결정질 상태로의 변환인 (가) 단계와 미세 분산물 형성인 (나) 단계를 고온 스팀으로 고압하에 물질을 처리함으로써 동시에 실시할 수 있다.

고온 스팀으로 고압하에서의 처리라 함은 오토클레이브, 스팀 살균기 등의 가압용기를 사용하여 100℃ 이상의 고온과 1 기압 이상의 고압하에서 물질을 방치함을 뜻한다.

온도는 100℃ 내지 140℃이고 이 때의 압력은 1 내지 3.7kg/cm²이다. 바람직하게는 온도는 100℃ 내지 120℃이고 압력은 1 내지 2kg/cm²이다.

(가) 단계에서의 가열에 대하여는 통상적인 가열 뿐만 아니라 고주파 가열도 사용할 수 있다. 고주파 가열로서는 고주파 유전가열, 고주파 유도가열 및 플라즈마 가열 등이 있는데, 이들중에서 고주파 유전가열이 특히 바람직하다.

주파수대는 열처리될 물질에 따라 선택할 수 있다. 마이크로웨이브대를 사용하는 마이크로웨이브 가열이 특히 바람직하고, 무선통신법에 의해 ISM(Industrial Scientific and Medical)로 구분되어 있는 4가지 주파수, 즉 915, 2450, 5800 및 22125MHz를 마이크로웨이브 가열에서의 주파수로 사용할 수 있다. 일반적으로는 주파수 915 또는 2450을 사용할 수 있다.

마이크로웨이브 가열은 열처리될 물질의 형상에 따라 오븐 시스템 (전자 오븐 시스템 또는 컨베이어 시스템) 혹은 웨이브 가이드 시스템을 사용하여 실시할 수 있다.

컨베이어 시스템은 혼합물을 벨트위에 탑재하여 마이크로웨이브로 조사된 층을 통과시키면서 계속하여 가열하는 장치인데 대량생산에 적당하며, 예컨대 Micro Denshi사의 연속 마이크로웨이브 히이터가 있다.

고주파 가열에 있어서 열처리될 물질의 가열온도는 고주파 출력, 열처리될 물질의 처리시간 또는 두께에 따라 조절할 수 있고, 또는 열처리시에 가열될 물질에 대한 물의 첨가 등으로 조절할 수 있다. 또한, 컨베이어 시스템에 의한 마이크로웨이브 가열에 있어서 벨트의 공급속도에 의해 조절할 수 있다. 공급속도는 0.1 내지 500cm/min인데, 바람직하게는 2 내지 50cm/min이다.

물의 첨가량을 적정화함으로써 조절을 용이하게 실시할 수 있다. 예컨대, 주파수 2450MHz에서의 가열에서의 물의 첨가량은 에포니디핀 염산염 1 중량부당 0.1 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.3 내지 5 중량부, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3 중량부이다.

(가) 단계에서의 고주파 가열에서 얻은 고형 분산물은 (나) 단계를 실시하지 않더라도 통상적인 열처리 또는 기계화학적인 처리를 하는 (가) 단계에 이어서 (나) 단계를 통하거나 고온 스팀을 사용하는 고압하에서의 처리를 통하여 수득한 고형 분산물과 동일한 흡수성을 나타낸다.

본 발명에서의 비결정질 상태로의 변환은 필수성분 이외의 기타 성분으로서 계면 활성제, 방부제 등을 첨가함으로써 실시할 수도 있다. 열안정제 1종 이상을 배합하면 비결정질 상태로 변환시킬 수 있다.

본 발명에서 비결정질 상태로의 변환에 의해 수득한 에포니디핀 염산염의 고형 분산물을 물, 계면 활성제 수용액 또는 에탄올 등의 유기용매와 함께 분무하거나, 그대로 또는 분말화한후에 용액중에서 처리한 다음 재건조함으로써 고형 분산물의 표면성질과 습윤성을 개선할 수 있다.

비결정질 상태로의 변환방법으로 수득한 고형 분산물 및 본 발명에서의 이 고형 분산물을 함유한 경구투여용 제제의 제조에 있어서 이 제제분야에서 일반적으로 공지된 제약용 부형제(예컨대, 결정질 셀룰로오스 및 락토오스), 붕해제, 윤활제 및/또는 색소를 필요에 따라 첨가할 수 있다.

경구투여용 제제로서는 캡슐제, 입제, 환제, 세립제, 산제, 정제, 트로키 및 설하정제 등을 들 수 있다.

이들 경구투여용 제제에 있어서 본 발명의 에포니디핀 염산염을 1일당 5 내지 80mg의 투여량으로 함유시킨다.

본 발명에서의 필수성분 및 제조방법의 필요성에 대하여 아래의 각 실시예에서 구체적으로 설명한다.

시험방법

에포니디핀 염산염의 분말 X선 회절분석을 하여 회절각 2θ 및 비결정질 상태로의 변환 전후의 강도를 플로트하였다. 회귀직선을 통하여 근사법을 실시하고 기울기를 결정화도로서 정의하였다.

실시예 1

에포니디핀 염산염 60g, HPMC-AS 180g, 우레아 30g 및 물 30g을 혼합하고, 이 혼합물을 만능 믹서기를 사용하여 습식 조립(造粒)하였다. 수득한 습한 과립을 열풍 건조기에서 120℃에서 1시간 가열하고, 다시 온도 80℃ 및 습도 90%-RH의 항온항습실중에서 40분간 스팀과 접촉시켜 고형 분산물을 얻었다. 이 고형 분산물은 분말 X선 회절분석법에 의하여 비결정성 물질임이 확인되었다. 이 고형 분산물에 결정질 셀룰로오스 등을 가하고, 이 혼합물을 통상의 방법으로 로울러 충전 조립법으로 처리하였다. 수득한 과립을 성형하여 에포니디핀 염산염을 20mg 함유한 고형 정제를 얻었다. 이 고형 정제의 개에 있어서의 흡수성은 우수하였다.

실시예 2

에포니디핀 염산염 60g, HPMC-AS 180g 및 물 30g을 혼합하고, 이 혼합물을 만능 믹서기를 사용하여 습식 조립하였다. 수득한 습한 과립을 열풍 건조기에서 95℃에서 2시간 가열하고, 다시 온도 80℃ 및 습도 90%-RH의 항온항습실중에서 60분간 스팀과 접촉시켜 고형 분산물을 얻었다. 이 고형 분산물은 분말 X선 회절분석법에 의하여 실시예 1에서 얻은 것과 동일한 비결정성 물질임이 확인되었다.

실시예 3

에포니디핀 염산염 3g, HPMC-AS 6g 및 우레아 1.5g을 고속 플래니타리 밀을 사용하여 실온(15∼25℃) 및 100G에서 3분간 기계화학적 처리를 한 다음, 분말화하였다. 여기에 물(1.5g)을 가하여 수득한 혼합물을 90℃에서 30분간 가열하여 고형 분산물을 얻었다. 이 고형 분산물의 분말 X선 회절분석법을 실시한 결과, 결정의 피이크는 전혀 확인되지 않았다.

실시예 4

에포니디핀 염산염 60g, HPMC-AS 180g, 우레아 30g 및 물 30g을 혼합하고, 이 혼합물을 만능 믹서기를 사용하여 습식 조립하였다. 수득한 습한 과립을 마이크로웨이브 히이터(2450MHz, 500W)를 사용하여 4분간 마이크로웨이브 가열하여 고형 분산물을 얻었다. 이 때, 최종 온도는 130℃이었다.

이 고형 분산물의 분말 X선 회절분석법을 실시한 결과, 결정의 피이크는 전혀 확인되지 않았다.

비교예 1

열풍 건조기를 사용하여 80℃에서 1시간 열처리를 한 외에는 실시예 1에서와 정확히 동일한 방법으로 고형 분산물을 제조하였다. 이 고형 분산물의 결정화도는 70%이어서 비결정질 상태로의 변환은 불충분하였다.

비교예 2

온도 80℃ 및 습도 90%-RH의 항온항습실중에서 40분간 스팀과 접촉시킨 외에는 실시예 1에서와 정확히 동일한 방법으로 고형 분산물을 제조하고, 고형 정제를 제조하였다.

이 고형 분산물은 분말 X선 회절분석법에 의하여 비결정성임이 확인되었다. 그러나 이 고형 분산물의 개에 있어서의 흡수성은 AUC[(플라즈마 레벨-시간) 곡선하의 면적 : area under the(plasma level-time) curve]으로 환산하여 실시예 1의 경우에 비해 약 1/3이었다.

실시예 5

실시예 1에서와 동일한 조건하에서 제조한 에포니디핀 염산염 함유 고형 분산물을 분말화하여 60 메쉬의 체를 통과시킨 것에 락토오스와 60 메쉬 체를 통과시킨 옥수수 전분을 혼합하여 40 메쉬 체를 통과시켜 분말 1g당 에포니디핀 염산염을 40mg 함유한 분말을 얻었다.

실시예 6

에포니디핀 염산염 60g, HPMC-AS 180g, 우레아 30g 및 물 30g을 혼합하고, 이 혼합물을 만능 믹서기를 사용하여 습식 조립하였다. 수득한 습한 과립을 마이크로웨이브 히이터(2450MHz, 1500W)를 사용하여 3분간 가열하여 고형 분산물을 얻었다. 이 때, 최종 온도는 130℃이었다. 이 고형 분산물은 분말 X선 회절분석법에 의하여 비결정성임이 확인되었다.

이 고형 분산물로부터 통상의 방법으로 고형 정제를 얻었다. 이 고형 정제를 개에 있어서의 흡수성을 시험한 결과, 실용적으로 만족한 흡수성을 나타내었다.

실시예 7

에포니디핀 염산염 5g, HPMC-AS 25g 및 물 15g을 혼합하고, 이 혼합물을 마이크로웨이브 히이터(2450MHz, 500W)를 사용하여 2분간 마이크로웨이브 가열하여 고형 분산물을 얻었다. 이 때, 최종 온도는 80℃이었다. 이 고형 분산물은 분말 X선 회절분석법에 의하여 비결정성임이 확인되었다.

비교예 3

마이크로웨이브 건조기 대신에 핫 플레이트를 사용하여 80℃에서 1시간 열처리를 한 외에는 실시예 6에서와 정확히 동일한 방법으로 고형 분산물을 제조하였다. 이 고형 분산물의 결정화도는 70%이어서 비결정질 상태로의 변환은 불충분하였다.

실시예 8

실시예 6에서와 동일한 조건하에서 제조한 에포니디핀 염산염 함유 고형 분산물을 분말화하여 60 메쉬의 체를 통과시킨 것에 락토오스와 60 메쉬 체를 통과시킨 옥수수 전분을 혼합하여 40 메쉬 체를 통과시켜 분말 1g당 에포니디핀 염산염을 40mg 함유한 분말을 얻었다.

실시예 9

에포니디핀 염산염 400g, HPMC-AS 1200g, 우레아 200g 및 물 2700g을 혼합하고, 이 혼합물을 마이크로웨이브 연속 히이터(Micro Denshi사제, 2450MHz, 1500W, 조사층 : 150cm, 두께 : 4mm, 폭 : 8cm, 벨트속도 : 10cm/min)를 사용하여 마이크로웨이브 연속 가열하여 고형 분산물을 얻었다. 이 때, 최종 온도는 102℃이었다. 이 고형 분산물은 분말 X선 회절분석법에 의하여 비결정성임이 확인되었다.

이 고형 분산물로부터 통상의 방법으로 고형 정제를 얻었다. 이 고형 정제를 개에 있어서의 흡수성을 시험한 결과, 실용적으로 만족한 흡수성을 나타내었다.

본 발명에 의하여 장흡수성이 높은 에포니디핀 염산염의 비결정성 고형 분산물은 에포니디핀 염산염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 임의로 열안정제를 함유한 혼합물을 85℃∼140℃에서의 열처리 또는 0℃∼140℃에서의 기계화학적 처리의 (가) 단계에서 처리한 다음, 물함유 용액에서의 침지처리, 물함유 용액의 함침처리 또는 수증기 함유 가스와의 접촉처리의 (나) 단계에서 처리하거나; 혹은 상기한 혼합물을 100∼140℃의 고온 스팀으로 고압하에서 처리함으로써 형성시킬 수 있다. 또한, 상기한 (가) 단계에 있어서 혼합물을 고주파 가열처리함으로써 (나) 단계를 이용하지 않더라도 장흡수성이 높은 에포니디핀 염산염의 고형 분산물을 제조할 수 있다. 이 방법은 유기용매를 필요로 하지 않는다는 점에서 제조시에 극히 유리하다.

Claims (6)

1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-(5,5-디메틸-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포리난-2-일)-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복시산 2-[벤질(페닐)아미노]에틸 에스테르·염산염-에탄올 용매화물(1 : 1)(이하, 간단히 "에포니디핀(efonidipine) 염산염"이라 함)과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트의 혼합물을, (가) 85∼140℃에서 열처리하거나 0∼140℃에서 기계화학적 처리를 한 다음, (나) 물함유 용액중에서의 침지처리, 물함유 용액의 함침처리 또는 수증기 함유 가스와 접촉처리하거나; 혹은 상기한 혼합물을 100∼140℃의 고압 스팀으로 고압하에서 처리함을 특징으로 하는 에포니디핀 염산염을 함유한 고형 분산물의 제조방법.

에포니디핀 염산염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 열안정제의 혼합물을, (가) 85∼160℃에서 열처리하거나 0∼160℃에서 기계화학적 처리를 한 다음, (나) 물함유 용액중에서의 침지처리, 물함유 용액의 함침처리 또는 수증기 함유 가스와 접촉처리하거나; 혹은 상기한 혼합물을 100∼160℃의 고압 스팀으로 고압하에서 처리함을 특징으로 하는 에포니디핀 염산염을 함유한 고형 분산물의 제조방법.

에포니디핀 염산염과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트의 혼합물을 80∼160℃에서 고주파 열처리하는 에포니디핀 염산염의 고형 분산물의 제조방법.

에포니디핀 염산염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 열안정제의 혼합물을 80∼180℃에서 고주파 열처리하는 에포니디핀 염산염의 고형 분산물의 제조방법.

제2항 또는 제4항에 있어서, 열안정제가 우레아인 제조방법.

제1항 내지 제5항중의 한 항에 의하여 제조되는 에포니디핀 염산염의 고형 분산물을 함유한 경구용 제제.