[go: up one dir, main page]

KR19990087505A - Nmda 수용체 서브타입 차단제로서의 4-페닐-3,6-디하이드로-2h-피리딜 유도체의 용도 - Google Patents

Nmda 수용체 서브타입 차단제로서의 4-페닐-3,6-디하이드로-2h-피리딜 유도체의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR19990087505A
KR19990087505A KR1019980706936A KR19980706936A KR19990087505A KR 19990087505 A KR19990087505 A KR 19990087505A KR 1019980706936 A KR1019980706936 A KR 1019980706936A KR 19980706936 A KR19980706936 A KR 19980706936A KR 19990087505 A KR19990087505 A KR 19990087505A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disease
phenyl
formula
neurodegeneration
nmda receptor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1019980706936A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100352358B1 (ko
Inventor
안느 부르송
귄터 피셔
마리-폴 하이츠나이하르트
벵상 뮈텔
게르하르트 트루베
Original Assignee
클라우스너 프리돌린, 보러 롤란트
에프 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 클라우스너 프리돌린, 보러 롤란트, 에프 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 클라우스너 프리돌린, 보러 롤란트
Publication of KR19990087505A publication Critical patent/KR19990087505A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100352358B1 publication Critical patent/KR100352358B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, NMDA 수용체 서브타입-특이적 차단제에 대해 치료적 징후를 나타내는 질환을 조절하거나 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소, 아미노, 우레이도, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬설포닐아미노, 저급 알킬카바모일, 카바모일, 저급 알킬옥시카바모일 또는 저급 알킬아미노이거나,
R2및 R3은 함께 -(CH2)m-이고,
X는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 저급 알콕시메틸렌 또는 카보닐이고,
n은 1 또는 2이며,
m은 3 또는 4이다.

Description

ＮＭＤＡ 수용체 서브타입 차단제로서의 4-페닐-3,6-디하이드로-2Ｈ-피리딜 유도체의 용도
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소, 아미노, 우레이도, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬설포닐아미노, 저급 알킬카바모일, 카바모일, 저급 알킬옥시카바모일 또는 저급 알킬아미노이거나,
R2및 R3은 함께 -(CH2)m-이고,
X는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 저급 알콕시메틸렌 또는 카보닐이고,
n은 1 또는 2이며,
m은 3 또는 4이다.
상기한 화합물 및 이의 염은 공지된 화합물이다. US 3.723.445 및 DE 1 964 421에는 상기한 화합물이 소염제, 항알레르기제, 진해제 및 진통제인 것으로 기술되어 있다.
놀랍게도 본 발명에 이르러, 상기한 화합물이 NMDA 수용체 서브타입에 선택적인 차단제로 밝혀졌다.
NMDA 수용체는 뉴런 활성 및 가소성을 조절하는데 중요한 역할을 하므로 CNS 기초적 전개 뿐만 아니라 학습하고 기억하는 과정을 매개하는데 있어 중요하다. 급성형 및 만성형 신경변성의 병리학적인 상태하에서, NMDA 수용체의 과다활성은 뉴런 세포의 사멸을 유발하는 중요한 사건이다.
NMDA 수용체는 2개의 소단위 계열, 즉 상이한 유전자로부터 기원하는 NR-1(8개의 상이한 스플라이싱 변형체) 및 NR-2(A 내지 D)로부터의 요소로 구성된다. 2개의 소단위 계열의 요소는 상이한 뇌 영역에서 상이한 분포를 나타낸다. NR-1 요소와 상이한 NR-2 소단위의 헤테로머 조합으로 상이한 약리학적인 성질을 보이는 NMDA 수용체가 생성된다.
NMDA 수용체 서브타입-특이적 차단제로 치료가 가능한 징후에는, 예를 들어 발작 및 뇌 외상에 의해 야기되는 급성형 신경변성, 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성이 포함된다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 발작 및 뇌 외상에 의해 야기되는 급성형 신경변성, 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성 치료에 유용하다.
본 발명은, 발작 및 뇌 외상에 의해 야기되는 급성형 신경변성, 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성을 포함하여, 각각의 NMDA 수용체 서브타입의 과다활성에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도, 상응하는 약제를 제조하는데 있어서 이의 용도 및 이들 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성형 또는 만성형 신경변성의 치료가 필요한 대상에게 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하여, 급성형 또는 만성형 신경변성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독 또는 조합되어 사용되는 것에 관계없이 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸등이 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 또는 브롬을 의미한다. 용어 "저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 부착되어 있는 상기 정의한 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "카바모일"은 그룹 -NH2CO-를 의미한다.
용어 "하이드록시메틸렌"은 그룹 -CH(OH)-을 의미하고, "알콕시메틸렌"은 그룹-CH(알콕시)-를 의미한다.
X가 하이드록시메틸렌 또는 저급 알콕시메틸렌인 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 2개의 에난티오머 형성이 가능하다. 본 발명은 라세미 혼합물 및 이의 상응하는 에난티오머를 포함한다.
바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-페닐]-우레아;
N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로폭시]-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(1:1);
N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-페닐]-메탄설폰아미드;
[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-페닐]-카밤산 에틸 에스테르;
N-[4-[3-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로폭시]-페닐]-아세트아미드 및
N-[4-[2-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에톡시]-페닐]-메탄설폰아미드.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정이 기술되어 있는 상술된 문헌 DE 1 964 421에서 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다:
상기식에서,
R1, R2, R3, n 및 X는 상기 정의한 바와 같고,
Z는 할로겐과 같은 이탈 그룹이다.
농축된 염산과 같은 무기산을 사용하여 화학식 Ⅳ의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 추가의 공정이 US 3.723.445에 기술되어 있다:
상기식에서,
R1, R2, R3, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
상기한 바와 같이 화학식 Ⅰ의 화합물은 1개의 비대칭 탄소 원자를 포함하고 2개의 에난티오머를 형성할 수 있다. 필요할 경우, 라세미체를 자체로서 공지된 방법, 예를 들어 광학적 활성산(예: α-타르타르산, 디벤조일-α-타르타르산 또는 α-캄포설폰산)을 사용한 염의 분별 결정화에 의해 이의 광학 대장체로 분리할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염은 자체로서 공지되고 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 활성을 다음과 같이 증명할 수 있다.
시험관내에서3H-MK801(디조실핀) 결합
150 내지 200g의 수컷 랫트로부터의 소뇌 및 연수가 없는 뇌 전체를 빙상에서 절단한다. 이 조직을 울트라 투락스(Ultra-Turrax)의 최대 속도로 4℃에서 30분 동안 50 용적의 50mM 냉 트리스-HCl 및 10mM EDTA 이나트륨(pH=7.4 완충액, 습윤 중량/용적)중에서 균질화시킨다. 균질물을 48,000 xg(20,000rpm, SS34, Sorvall RC5C)에서 10분 동안 원심분리시킨다. 펠렛을 동일한 용적의 완충액으로 재균질화시키고, 균질물을 37℃에서 10분 동안 항온처리한다. 상기한 바와 같이 원심분리한 후, 펠렛을 동일 용적의 완충액으로 재균질화시키고, -80℃에서 분획 35㎖중에 16시간 내지 2주 동안 냉동시킨다.
결합 실험을 위해, 균질물을 상기한 바와 같이 원심분리하고, 펠렛을 25 용적의 5mM 냉 트리스-HCl(pH=7.4 완충액, 울트라-투락스, 최대 속도, 30초)중에서 균질화시키고 상기한 바와 같이 원심분리하여 3번 세척한다. 최종 펠렛을 25 용적의 완충액(초기 습윤 중량)에 재균질화시키고 그대로 분석에 사용한다. 분석에서 막의 최종 농도는 20㎎/㎖(습윤 중량)이었다.
1nM의 글루타메이트, 글리신 및 스페르미딘의 존재하에서 항온처리를 수행한다. MK-801, (+)-[3-3H(N)] 및 NEN(NET-972) 20Ci/m㏖을 최종 농도 5nM로 사용한다. 비특이적 결합을 100nM TCP의 존재하에서 측정한다. 실온에서 2시간 항온처리한 후, 현탁액을 여과시키고(0.1% 폴리에틸렌이민에 2시간 동안 침지된 Whatmann GF/B), 5mM 냉 트리스-HCl(pH=7.4) 완충액 3㎖로 5번 세척한다. 공기-건조된 필터를, 교반후 트리-카르브(Tri-Carb) 2500 TR 섬광 계수기에서 울티마-골드(Ultima-gold, Packard) 10ml을 사용하여 측정한다.
DPM을 특이적 결합 %로 전환하고, 이 수치를 비선형 회귀 계산 프로그램(BINDING, H. Affolter, Switzerland)으로 처리하여 저친화성 및 고친화성 결합 부위에 대한 IC50수치(=각각의 부위에서 최대 억제의 1/2을 생성하는 농도)를 수득한다. 각각의 실험을 3번 이상 반복하고, 최종 IC50수치를 각각의 실험에 대해 평균 ± 표준 편차로서 계산한다[참조 문헌: R.W. Ransom and N.L. Stec. Journal of Neurochemistry 51, 830-836, 1988].
재조합 MNDA 수용체상에서의 전기생리학
NMDA 수용체의 소단위 NMDAR1C 및 NMDAR2A를 암호화하는 cDNA 클론[참조 문헌: Hollmann and Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17: 31 for nomenclature of NMDA receptor subunits]을 문헌[참조 문헌: Sigel et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:8204]에서 발표된 랫트 뇌의 λgt11 cDNA 라이브러리로부터 분리한다. 랫트 뇌의 NMDA 수용체의 소단위 NMDAR2B에 대한 클론을 S. Nakanishi(일본 쿄토)로부터 수득한다. 전술한 바와 같이 cDNA를 전사시키고, 캡핑하고, 폴리(A+)를 말단에 붙인다. 남아프리카 개구리(제노푸스 래비스, Xenopus laevis)의 난모 세포를 NMDAR1C 및 NMDAR2A 소단위의 조합물 또는 NMDAR1C 및 NMDAR2B 소단위를 발현시키는데 사용한다. 각각의 mRNA 종의 1:1 혼합물 약 3f㏖을 모든 난모 세포에 주입한다. 4 내지 5일 후, NMDA 수용체 채널을 통한 이온 흐름을 전압 클램프(voltage clamp) 실험으로 측정한다[참조 문헌: Methfessel et al., 1986, Pflugers Arch. 407: 577 for the methods of oocyte expression and voltage-clamping]. 막 전위를 -80mV로 고정시키고, NMDA 수용체 효능물질인 L-아스파르테이트(Asp) 및 글리신(Gly)을 함유한 개질된 링거 용액을 적용시킴으로써 수용체를 활성화시킨다. 2가지 형태의 수용체의 상이한 효능물질 감응도를 밝히기 위해 소단위 조합에 대해 상이한 효능물질 농도를 선택한다(NMDAR1C-NMDAR2A에 대하여 70μM Asp + 2.5μM Gly 및 NMDAR1C-NMDAR2B에 대하여 15μM Asp + 0.2μM Gly). 난모 세포와 효능물질 함유 용액을 신속하게 과융합에 의해 효능물질을 2.5분 간격으로 15초 동안 적용시키고, 효능물질로 유도된 전류폭을 각각의 적용 직전에 측정한다. 일련의 초기 대조 적용후, 시험될 증가 농도의 길항물질을 기본적인 링거액 및 효능물질을 함유한 용액에 가한다. 길항물질의 농도는 일반적으로 10단계로 증가시키고, 난모 세포를 5분 이상 동안 노출시킨다. 데이터 분석을 위해, 효능물질-유도된 전류폭(y)을 길항물질의 농도(x)에 대해 플로팅화하고, 기호 논리 함수 y=A/[1+(x/IC50)H]를 데이터에 일치시켜서 50% 억제 농도(IC50)를 평가한다. 3 내지 6개의 난모 세포를 각 길항물질에 대해 시험하고, 가능하다면 각 난모 세포에 대해 IC50을 갖는 3개 이상의 농도를 적용한다. 그러나, NMDAR1C+NMDAR2A 소단위 조합의 경우, 50% 억제가 화합물의 가용성 한계(20 내지 30μM)에서는 도달하지 못했다. 상기의 경우, "초과"의 기호(">") 붙여 최고 시험 농도를 "시험 결과" 표에 나타낸다. 모든 경우에서 IC50에 대한 양상은 기호 논리 곡선 대응으로 측정된 각각의 IC50의 산술 평균 수치이다.
시험된 화학식 Ⅰ의 화합물
R1 R2 R3 X n 화합물 번호
p-Fp-Fp-Fp-Fp-Clp-Fp-Fp-FHp-Fp-OCH3p-FHp-FH HHHHHHHHHHHHH p-NH-CO-NH2p-NHSO2CH3p-NHSO2CH3p-NHCOOC2H5p-NHCOCH3p-NHCOCH3p-NHSO2CH3p-CONH2p-NHCOCH3p-NH2p-NHCOCH3p-NHCOC2H5H -CH(OH)--CH2--CH(OH)--CH(OH)--CH2--CH2--CH2--CH(OH)--CH(OH)--CH2--CH2--CH2--CH(OH)--CH(OH)-CH2- 111111011111111 ABCDEFGHIJKLMNO
함께 -(CH2)3-
H p-COCH3
실험 결과
화합물 번호 3H-MK801/IC50(μM) 전기생리학/IC50(μM)
고 저 NMDAR 1C u. 2A NMDAR 1C u. 2B
ABCDEFGHIJKLMNO 0.020.020.020.1360.20.20.2360.330.410.780.911.001.751.967.5 557569320888524401104476110102258298 >20>30>30 0.630.800.71
스크리닝에 의해, 화학식 Ⅰ의 화합물이 NMDA 수용체 서브타입-선택적 차단제임을 확인할 수 있었고, 선택된 화합물 중 NMDAR-2B 소단위에 대한 선호도를 난모 세포에서 발현되는 클로닝된 NMDA 수용체 서브타입을 사용한 전기생리학적인 특성에 의해 입증할 수 있었다.
본원에서 기술한 바와 같이 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염은, 일반적인 약제학적 보조 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성유, 검, 폴리알킬렌-글리콜 등과 같은 유기 또는 무기 불활성 담체 물질과 함께, 표준 약제학적 용량형, 예를 들어 경구 또는 비경구 적용을 위한 용량형으로 혼입될 수 있다. 약제학적인 제제는 정제, 좌제 또는 캡슐제와 같은 고체형, 또는 용액, 현탁액 또는 유제와 같은 액체형으로 사용될 수 있다. 약제학적인 보조 물질이 가해질 수 있고, 이에는 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변화시키거나 완충제로서 작용하는 염이 포함된다. 또한, 약제학적인 제제는 기타의 치료적 활성 물질을 포함할 수 있다.
투여될 화학식 Ⅰ의 화합물의 1일 용량은 사용되는 특정 화합물, 선택된 투여 경로 및 수혜자에 따라 다양하다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 대표적인 방법은 경구 및 비경구 유형의 투여 경로에 의한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 경구 제형은 성인에게 있어서 1일 500㎎ 내지 1.5㎎ 범위의 용량으로 투여되는 것이 바람직하다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 비경구 제형은 성인에게 있어서 1일 5 내지 1000㎎ 범위의 용량으로 투여된다.
본 발명은 추가로 다음의 실시예에서 설명된다.
실시예 1
정제 (습윤 과립화)
성분 항목 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 화학식 Ⅰ의 화합물2. 락토오즈 무수물 DTG3. Sta-Rx 15004. 미세결정성 셀룰로오즈5. 마그네슘 스테아레이트 51256301 251056301 100306301 500150301501
총 167 167 167 835
제조 공정:
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 제분(milling) 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 가하고, 3분 동안 혼합한 후, 적합한 압축기상에서 압축시킨다.
실시예 2
캡슐
성분 항목 mg/캡슐
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 화학식 Ⅰ의 화합물2. 가수 락토오즈3. 옥수수 전분4. 활석5. 마그네슘 스테아레이트 515925101 2512335152 10014840102 500---70255
총 200 200 300 600
제조 공정:
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐내로 충전시킨다.
실시예 3
정제 (습윤 과립화)
성분 항목 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 화학식 Ⅰ의 화합물2. 락토오즈 무수물3. Sta-Rx 15004. 미세결정성 셀룰로오즈5. 마그네슘 스테아레이트 51256301 251056302 100306302 500150301505
총 167 167 167 835
제조 공정:
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 제분 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 가하고, 3분 동안 혼합한 후, 적합한 압축기상에서 압축시킨다.

Claims (5)

  1. NMDA 수용체 서브타입-특이적 차단제에 대해 치료적 징후를 나타내는 질환을 조절하거나 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소, 아미노, 우레이도, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬설포닐아미노, 저급 알킬카바모일, 카바모일, 저급 알킬옥시카바모일 또는 저급 알킬아미노이거나,
    R2및 R3은 함께 -(CH2)m-이고,
    X는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 저급 알콕시메틸렌 또는 카보닐이고,
    n은 1 또는 2이며,
    m은 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 치료적 징후에 발작 및 뇌 외상에 의해 야기되는 급성형 신경변성, 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성을 포함한 만성형 신경변성이 포함되는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  3. 제1항에 있어서,
    [4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-페닐]-우레아;
    N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로폭시]-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(1:1);
    N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-페닐]-메탄설폰아미드;
    [4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-페닐]-카밤산 에틸 에스테르;
    N-[4-[3-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로폭시]-페닐]-아세트아미드 및
    N-[4-[2-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에톡시]-페닐]-메탄설폰아미드의 용도.
  4. 발작 및 뇌 외상에 의한 급성형 신경변성, 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성을 포함한 만성형 신경변성에 의해 야기되는 질환을 치료하기 위한, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상 포함하는 약제.
  5. 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 NMDA 수용체 서브타입-특이적 차단제에 대해 치료적 징후를 나타내는 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 투여함을 포함하여, 발작 및 뇌 외상에 의한 급성형 신경변성, 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성을 포함한 NMDA 수용체 서브타입-특이적 차단제에 대해 치료적 징후를 나타내는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
KR10-1998-0706936A 1996-03-08 1997-02-27 Nmda수용체아형차단제로서의4-페닐-3,6-디하이드로2h-피리딜유도체의용도 Expired - Fee Related KR100352358B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96103636.5 1996-03-08
EP96103636 1996-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990087505A true KR19990087505A (ko) 1999-12-27
KR100352358B1 KR100352358B1 (ko) 2003-03-10

Family

ID=8222541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0706936A Expired - Fee Related KR100352358B1 (ko) 1996-03-08 1997-02-27 Nmda수용체아형차단제로서의4-페닐-3,6-디하이드로2h-피리딜유도체의용도

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5962472A (ko)
EP (1) EP0885004B1 (ko)
JP (1) JP3248917B2 (ko)
KR (1) KR100352358B1 (ko)
CN (1) CN1131031C (ko)
AT (1) ATE216883T1 (ko)
AU (1) AU717140B2 (ko)
BR (1) BR9708171A (ko)
CA (1) CA2248134A1 (ko)
DE (1) DE69712325T2 (ko)
DK (1) DK0885004T3 (ko)
ES (1) ES2174220T3 (ko)
PT (1) PT885004E (ko)
TR (1) TR199801774T2 (ko)
WO (1) WO1997032581A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
AU2002250256B2 (en) * 2001-03-08 2008-04-03 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
US6951875B2 (en) * 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
KR20100045983A (ko) * 2007-06-29 2010-05-04 에모리 유니버시티 신경보호를 위한 ｎｍｄａ 수용체 길항물질
BRPI0909378A2 (pt) * 2008-03-27 2015-10-06 Evotec Neurosciences Gmbh métodos para tratar distúrbios usando antagonista seletivo de nmda subtipo nr2b

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543508A (de) * 1968-12-24 1973-10-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
CH558354A (de) * 1970-06-17 1975-01-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von aromatischen aethern.
CH547802A (de) * 1970-06-19 1974-04-11 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinderivaten.
US3879405A (en) * 1970-06-19 1975-04-22 Hoffmann La Roche Tetrahydropyridine derivatives
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
DE4325885A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Basf Ag Elektrolumineszierende Anordnung
DE4325855A1 (de) 1993-08-02 1995-02-09 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5698565A (en) 1995-06-09 1997-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Use of phenoxy-pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997032581A1 (en) 1997-09-12
DE69712325D1 (de) 2002-06-06
CA2248134A1 (en) 1997-09-12
KR100352358B1 (ko) 2003-03-10
DE69712325T2 (de) 2002-11-28
CN1131031C (zh) 2003-12-17
BR9708171A (pt) 1999-07-27
ATE216883T1 (de) 2002-05-15
EP0885004A1 (en) 1998-12-23
CN1213304A (zh) 1999-04-07
DK0885004T3 (da) 2002-08-19
AU717140B2 (en) 2000-03-16
JP2000507542A (ja) 2000-06-20
TR199801774T2 (xx) 1998-12-21
US5962472A (en) 1999-10-05
EP0885004B1 (en) 2002-05-02
AU1878297A (en) 1997-09-22
JP3248917B2 (ja) 2002-01-21
ES2174220T3 (es) 2002-11-01
PT885004E (pt) 2002-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5691365A (en) Nicotinic receptor antagonists in the treatment of neuropharmacological disorders
Gasparini et al. 2-Methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine (MPEP), a potent, selective and systemically active mGlu5 receptor antagonist
US20100144858A1 (en) Treatment of movement disorders with a metabotropic glutamate 4 receptor positive allosteric modulator
US20080233179A1 (en) Transdermal composition having enhanced color stability
KR20040066890A (ko) 근위축성 측삭 경화증 치료를 위한 프라미펙솔의 용도
JPH10509178A (ja) 血管性頭痛の治療方法
WO2000003741A2 (en) Methods for reducing intraocular pressure using a3-adenosine antagonists
US10045956B2 (en) Therapy for transthyretin-associated amyloidosis
KR19990087505A (ko) Nmda 수용체 서브타입 차단제로서의 4-페닐-3,6-디하이드로-2h-피리딜 유도체의 용도
KR100468253B1 (ko) 씨엔에스 질환에 대한 카보닐아미노 유도체의 용도
EP0624569B1 (en) NMDA antagonists
KR19990067008A (ko) 메데토미딘 유도체의 좌회전성-거울상이성질체를 함유하는 약학적 조성물 및 그 용도
JPH06293761A (ja) スピロ橋かけ型および非橋かけ型複素環式化合物
JPH1180027A (ja) 向知性薬
US20180230086A1 (en) Selected amide of y-hydroxybutyric acid and uses thereof in the treatment of alcohol misuse
US6992064B2 (en) N-alkylglycine trimeres capable of protecting neurons against excitotoxic aggressions and compositions containing such trimeres
US20050228019A1 (en) Enhancement of ampakine-Induced facilitation of synaptic responses by cholinesterase inhibitors
KR100229298B1 (ko) 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
HUT71408A (en) Pharmaceutical compositions containing papaverine for use to treatment of diseases related to glutamaterg neurotransmission
Ayadi et al. Effects of voltage-sensitive calcium channel blockers on extracellular dopamine levels in rat striatum
EP1303277B1 (fr) Composition pharmaceutique a base de cocaethylene et son utilisation pour le traitement de la dependance aux substances psychoactives
MXPA97000775A (en) Derivatives of tetrahidroisoquinol
JPWO1999013911A1 (ja) 向知性薬

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

A201 Request for examination
AMND Amendment
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

AMND Amendment
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

St.27 status event code: N-2-6-B10-B15-exm-PE0601

J201 Request for trial against refusal decision
PJ0201 Trial against decision of rejection

St.27 status event code: A-3-3-V10-V11-apl-PJ0201

AMND Amendment
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PB0901 Examination by re-examination before a trial

St.27 status event code: A-6-3-E10-E12-rex-PB0901

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

B701 Decision to grant
PB0701 Decision of registration after re-examination before a trial

St.27 status event code: A-3-4-F10-F13-rex-PB0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060710

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20070830

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20070830

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000