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KR19990082487A - 신규한세펨화합물및이의약제학적용도 - Google Patents

신규한세펨화합물및이의약제학적용도 Download PDF

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Publication number
KR19990082487A
KR19990082487A KR1019980706220A KR19980706220A KR19990082487A KR 19990082487 A KR19990082487 A KR 19990082487A KR 1019980706220 A KR1019980706220 A KR 1019980706220A KR 19980706220 A KR19980706220 A KR 19980706220A KR 19990082487 A KR19990082487 A KR 19990082487A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
carboxy
cepem
thio
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1019980706220A
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English (en)
Inventor
요시키 요시다
신야 오쿠다
히로시 사사키
게이지 마쓰다
히사시 다카스기
Original Assignee
후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 후지야마 아키라, 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 후지야마 아키라
Publication of KR19990082487A publication Critical patent/KR19990082487A/ko
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Abstract

본 발명은 헬리코박터 파일로리에 대한 항균 활성을 갖는 화학식 I로 나타낸 신규한 세펨 화합물 또는 이의 염에 관한 것으로, 이는 항헬리코박터 파일로리제, 항위염제, 항궤양제 및 항암제로서 유용하다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
각각의 기호는 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.

Description

신규한 세펨 화합물 및 이의 약제학적 용도
발명의 분야
본 발명은 세펨 화합물(cephem compound) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 대해 항균 활성을 갖는 신규한 세펨 화합물 및 이의 염, 당해 세펨 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 사람 또는 동물의 궤양을 예방하고/하거나 치료하고, 위암을 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
배경기술
현재, H2차단제와 양자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)와 같은 산 분비 억제제와 점막 보호성 인자 강화제는 주로 위 궤양과 십이지장 궤양과 같은 소화성 궤양을 치료하기 위해 주로 사용된다. H2차단제와 양자 펌프 억제제의 사용으로 치료 기간이 줄어들지라도 해결해야할 질환의 재발 가능성의 문제는 여전히 남아 있다.
헬리코박터 파일로리(H. 파일로리)는 사람의 위막 위의 점막 층에서 발견된 그램 음성균(Gram negative bacterium)이고, H. 파일로리로 감염되면 만성 위염과 소화성 궤양(예: 위 궤양, 십이지장 궤양)과 같은 위장 질환을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 난치성의 궤양을 치료하고 궤양의 재발을 예방하기 위한 H. 파일로리의 근절의 유효성에 대한 보고가 증가하고 있다. H. 파일로리에 대한 항균 활성인 약제는 위염과 궤양의 치료 및/또는 예방에 유용하고, 약리학적 활성을 갖는 신규한 약제가 바람직한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 목적은헬리코박터 파일로리에 대해 항균 활성을 갖는 신규한 세펨 화합물 및 이의 염을 제공하는 것이다.
세펨 화합물 및 이의 염은 항헬리코박터 파일로리제(anti-Helicobacter pylori agent), 항위염제, 항궤양제 및 항암제로서 유용하다. 세펨 화합물 및 이의 염은 H2차단제와 양자 펌프 억제제와 같은 산 분비 억제제와 결합되어 항헬리코박터 파일로리제, 항위염제, 항궤양제 및 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 사람 또는 동물에서헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위해 활성 성분으로서 당해 세펨 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 사람 또는 동물에서 위염, 궤양[예: 소화성 궤양(예: 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합성 궤양 등) 등], MALT 림프종, 비궤양 소화불량 및 위암과 같은헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세펨 화합물을 다음 화학식 I로 나타낼 수 있다.
상기 화학식 I에서,
R1은 결합된 탄소원자와 함께 환을 형성할 수 있는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬; 저급 알케닐, 저급 알킬리덴, 할로겐, 아미노 및 보호된 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬 또는 시아노(저급)알케닐티오(저급)알킬이고,
R2는 아실(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 모노 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 아실, 아실아미노 및 카복시를 갖는 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹[당해 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬을 추가로 가질 수 있다]; 피리딜(저급)알킬; 아릴(저급)알킬을 가질 수 있는 피라졸릴에틸; 티아디아졸릴(저급)알킬; 5-아미노티아졸릴; 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴; 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알케닐 또는 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릭티오(저급)알킬이고,
R3은 카복시 또는 보호된 카복시이며,
단 1) R1이 아릴(저급)알킬이고 R2가 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴인 경우,
R3은 아실옥시(저급)알콕시카보닐이고, 2) R1이 할로겐을 갖는 아릴(저급)알킬인 경우, R2는 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴이 아니며, 3) R1이 아미노티아졸릴(저급)알킬인 경우, R2는 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴이 아니다.
세펨 화합물(I) 또는 이의 염은 다음 반응식에 설명된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응식 1, 2, 3 및 4에서,
R1, R2및 R3은 각각 상기한 바와 같고,
R4는 이탈 그룹이며,
R5는 보호된 카복시이다.
출발 화합물(II) 및 (IV) 또는 이들의 염은 다음 반응식에 설명된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응식 A, B, C 및 D에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 상기한 바와 같고,
R6은 보호된 아미노이다.
본 발명에 설명된, 본 발명의 범주내에 포함되는 본 발명의 세펨 화합물(I)의 다양한 정의의 적합한 예를 아래에 상세히 설명하였다.
용어 "저급"은 다른 언급이 없으면 1 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다.
"아릴(저급)알킬", "헤테로사이클릭(저급)알킬", "아실(저급)알킬", "하이드록시(저급)알킬", "모노 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬", "아미노(저급)알킬", "아실아미노(저급)알킬", "페닐(저급)알킬" 등에서 적합한 "저급 알킬" 및 "저급 알킬" 잔기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실과 같은 1 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 측쇄형을 포함할 수 있다.
적합한 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드를 포함할 수 있다.
적합한 "저급 알케닐" 및 "저급 알케닐" 잔기는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐 및 2-펜테닐과 같은 2 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 측쇄형을 포함할 수 있다.
적합한 "저급 알킬리덴"은 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 비닐리덴, 부틸리덴, 이소프로필리덴, 펜틸리덴, t-부틸리덴, 헥실리덴 등과 같은 직쇄형 또는 측쇄형을 포함할 수 있는데, 바람직하게는 (C1-C4)알킬리덴이고, 가장 바람직하게는 프로필리덴이다.
"당해 저급 알킬에 결합된 탄소원자와 함께 환을 형성할 수 있는 저급 알킬"에서 적합한 "환"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 사이클로(C3-C6)알킬일 수 있는데, 바람직하게는 사이클로(C3-C4)알킬이고, 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다.
"아릴(저급)알킬"에서 적합한 "아릴" 잔기는 페닐, 나프틸, 토일릴, 크실릴, 메시틸 및 쿠메닐과 같은 (C6-C10)아릴을 포함할 수 있는데, 보다 바람직하게는 페닐이다.
"아릴(저급)알킬"의 바람직한 예로는 벤질, 펜틸, 트리틸, α-메틸벤질 및 나프틸메틸과 같은 모노, 디 또는 트리 아릴(저급)알킬을 포함할 수 있는데, 보다 바람직하게는 페닐(저급)알킬이고, 가장 바람직하게는 벤질이다.
"아릴(저급)알킬"에서 "저급 알킬"과 "아릴" 잔기는 결합된 탄소원자와 함께 환을 형성할 수 있는 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 등과 같은 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있다.
"헤테로사이클릭(저급)알킬", "헤테로사이클릭 그룹" 등에서 적합한 "헤테로사이클릭" 잔기는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디하이드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예: 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸 등), 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등의 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노사이클릭 그룹; 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 등의 포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노사이클릭 그룹; 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등의 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹; 1 내지 2개의 산소 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 예를 들면, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등의 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노사이클릭 그룹; 1 내지 2개의 산소 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 예를 들면, 모르폴리닐, 시드노닐 등의 포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노사이클릭 그룹; 1 내지 2개의 산소 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤족사디아졸릴 등의 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹; 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 예를 들면, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예: 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디하이드로티아지닐 등의 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노사이클릭 그룹; 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 예를 들면, 티아졸릴디닐 등의 포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노사이클릭 그룹; 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 예를 들면, 티에닐, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐 등의 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노사이클릭 그룹: 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴 등의 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹; 산소 원자를 포함하는 예를 들면, 푸릴 등의 불포화된 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노사이클릭 그룹; 산소 원자와 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 예를 들면, 디하이드로옥사티이닐 등의 불포화된 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노사이클릭 그룹; 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 예를 들면, 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등의 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹; 산소 원자와 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 예를 들면, 벤족사티이닐 등의 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹 등과 같은, 산소, 황, 질소 원자 등과 같은 하나 이상의 포함하는 포화되거나 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 또는 폴리사이클릭헤테로사이클릭 그룹을 포함할 수 있다.
"헤테로사이클릭(저급)알킬"에서 적합한 "저급 알킬" 잔기는 상기한 "저급 알킬"에 관련될 수 있는데, 바람직하게는 (C1-C4)알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
R1에 대한 "헤테로사이클릭(저급)알킬"의 바람직한 예로는 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹을 갖는 저급 알킬과 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹을 갖는 저급 알킬을 포함할 수 있는데, 바람직하게는 티에닐(C1-C4)알킬, 티아졸릴(C1-C4)알킬 및 티아디아졸릴(C1-C4)알킬이고, 가장 바람직하게는 티에닐메틸, 티아졸릴메틸 및 티아디아졸릴메틸이다.
R2에 대한 "헤테로사이클릭 그룹"의 바람직한 예로는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹, 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹 및 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹을 포함할 수 있는데, 보다 바람직하게는 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 테트라하이드로벤조티아졸릴이다.
"아실(저급)알킬", "아실아미노(저급)알킬" 또는 "아실아미노"에서 적합한 "아실"과 "아실" 잔기로는 카복시, 카바모일, 티오카바모일, 지방족 아실 그룹, 및 방향족 아실에 관련된 방향족 환 또는 헤테로사이클릭 아실에 관련된 헤테로사이클릭 환을 포함하는 아실 그룹을 포함할 수 있다.
당해 아실의 적합한 예로 다음과 같이 설명될 수 있다:
카복시;
카바모일;
티오카바모일;
저급 또는 고급 알카노일(예: 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일, 이코사노일 등), 저급 또는 고급 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, t-펜틸옥시카보닐, 헵틸옥시카보닐 등), 저급 또는 고급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐, 에틸설포닐 등), 저급 또는 고급 알콕시설포닐(예: 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 등) 등과 같은 지방족 아실;
모노 또는 디(저급)알킬아미노카보닐(예: 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐, N-메틸-N-에틸아미노카보닐, 프로필아미노카보닐, 부틸아미노카보닐, N-에틸-N-프로필아미노카보닐 등);
아로일(예: 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등), 아르(저급)알카노일[예: 페닐(저급)알카노일(예: 페닐아세틸, 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐이소부타노일, 페닐펜타노일, 페닐헥사노일 등), 나프틸(저급)알카노일(예: 나프틸아세틸, 나프틸프로파노일, 나프틸부타노일 등) 등], 아르(저급)알케노일[예: 페닐(저급)알케노일(예: 페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴로일, 페닐펜테노일, 페닐헥세노일 등), 나프틸(저급)알케노일(예: 나프틸프로페노일, 나프틸부테노일 등) 등], 아르(저급)알콕시카보닐[예: 페닐(저급)알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐 등) 등], 아릴옥시카보닐(예: 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등), 아릴옥시(저급)알카노일(예: 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등), 아릴카바모일(예: 페닐카바모일 등), 아릴티오카바모일(예: 페닐티오카바모일 등), 아릴글리옥실오일(예: 페닐글리옥실오일, 나프틸글리옥실오일 등), 아릴설포닐(예: 페닐설포닐, p-토일설포닐 등)과 같은 방향족 아실;
헤테로사이클릭카보닐, 헤테로사이클릭(저급)알카노일(예: 헤테로사이클릭아세틸, 헤테로사이클릭프로파노일, 헤테로사이클릭부타노일, 헤테로사이클릭펜타노일, 헤테로사이클릭헥사노일 등), 헤테로사이클릭(저급)알케노일(예: 헤테로사이클릭프로페노일, 헤테로사이클릭부테노일, 헤테로사이클릭펜테노일, 헤테로사이클릭헥세노일등), 헤테로사이클릭글리옥실오일, 헤테로사이클릭(저급)알킬카바모일(예: 헤테로사이클릭메틸카바모일, 헤테로사이클릭에틸카바모일, 헤테로사이클릭프로필카바모일, 헤테로사이클릭헥실카바모일 등)과 같은 헤테로사이클릭 아실[여기서, 용어 "헤테로사이클릭카바모일", "헤테로사이클릭(저급)알카노일", "헤테로사이클릭(저급)알케노일" 및 "헤테로사이클릭글리옥실오일"에서 적합한 "헤테로사이클릭" 잔기는 상기한 "헤테로사이클릭" 잔기에 관련될 수 있다].
적합한 "시아노(저급)알케노일티오(저급)알킬"은 시아노비닐티오메틸, 시아노비닐티오에틸, 시아노비닐티오프로필, 3-시아노-1-프로페닐티오메틸, 3-시아노-1-프로페닐티오에틸, 시아노알릴티오메틸 및 시아노알릴티오에틸을 포함할 수 있는데, 바람직하게는 시아노(C2-C4)알케닐티오(C1-C6)알킬이고, 가장 바람직하게는 시아노비닐티오메틸이다.
"아실(저급)알킬"에서 적합한 "저급 알킬" 잔기는 상기한 "저급 알킬"에 관련될 수 있는데, 바람직하게는 (C1-C4)알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸과 에틸이다.
"아실(저급)알킬"에서 적합한 "아실" 잔기는 상기한 "아실"에 관련될 수 있는데, 바람직하게는 카복시, 카바모일, 모노 또는 디(저급)알킬아미노카보닐, 저급 알콕시카보닐, N-헤테로사이클릭카보닐, N-헤테로사이클릭(저급)알킬카바모일 및 티오카바모일이고, 가장 바람직하게는 카복시, 카바모일, 디메틸아미노카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 모르폴리노카보닐, N-메틸카바모일, N-피리딜메틸카바모일 및 티오카바모일이다.
"아실(저급)알킬"의 바람직한 예로는 아실(C1-C4)알킬을 포함할 수 있고, 바람직하게는 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시이소프로필, 카복시부틸, 카복시-t-부틸, 카바모일메틸, 카바모일에틸, 카바모일프로필, 카바모일이소프로필, 카바모일부틸, 카바모일-t-부틸, 메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 에틸아미노카보닐메틸, 디에틸아미노카보닐에틸, 프로필아미노카보닐에틸, 부틸아미노카보닐프로필, 에톡시카보닐메틸, 모르폴리노카보닐메틸, 피리딜메틸카바모일메틸, 메톡시카보닐에틸 및 티오카바모일메틸이고, 가장 바람직하게는 카복시메틸, 카바모일메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 모르폴리노카보닐메틸, 피리딜메틸카바모일메틸, 메톡시카바모일에틸 및 티오카바모일메틸이다.
"하이드록시(저급)알킬"에서 적합한 "저급 알킬" 잔기는 상기한 "저급 알킬"에 관련될 수 있는데, 바람직하게는 (C1-C4)알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸과 에틸이다.
"하이드록시(저급)알킬"의 바람직한 예로는 하이드록시(C1-C4)알킬을 포함할 수 있는데, 보다 바람직하게는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸 및 하이드록시-t-부틸이고, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸과 하이드록시에틸이다.
"모노 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬"에서 적합한 "저급 알킬" 잔기는 상기한 "저급 알킬"에 관련될 수 있는데, 바람직하게는 메틸이다.
"모노 또는 디 저급 알킬아미노(저급)알킬"에서 적합한 "모노 또는 디 저급 알킬아미노"는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 이소부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소프로필아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노를 포함할 수 있는데, 바람직한 것은 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노이고, 가장 바람직한 것은 디메틸아미노이다.
"모노 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬"의 바람직한 예로는 모노 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬을 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 메틸아미노메틸, 에틸아미노에틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노프로필, 부틸아미노메틸, t-부틸아미노에틸, 이소부틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 디프로필아미노메틸, 디부틸아미노프로필, 디이소프로필아미노부틸 및 N-메틸-N-에틸아미노메틸이고, 가장 바람직하게는 디메틸아미노메틸이다.
"아미노(저급)알킬"에서 적합한 "저급 알킬"은 상기한 "저급 알킬"에 관련될 수 있는데, 바람직하게는 (C1-C4)알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"아미노(저급)알킬"의 바람직한 예로는 아미노(C1-C4)알킬을 포함할 수 있는데, 보다 바람직하게는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노이소프로필, 아미노부틸 및 아미노-t-부틸이고, 가장 바람직하게는 아미노메틸이다.
R2에 대해 "보호된 아미노(저급)알킬"에서 적합한 "저급 알킬" 잔기는 상기한 "저급 알킬"에 관련될 수 있는데, 바람직한 것은 (C1-C4)알킬이고, 가장 바람직한 것은 메틸이다.
"보호된 아미노(저급)알킬"에서 적합한 "보호된 아미노" 잔기는 아실아미노를 포함할 수 있다.
상기한 "아실아미노"에서 적합한 "아실" 잔기는 상기한 "아실"에 관련될 수 있는데, 바람직한 것은 저급 알콕시카보닐이고, 보다 바람직한 것은 (C1-C4)알콕시카보닐이며, 가장 바람직한 것은 t-부톡시카보닐이다.
"아실아미노(저급)알킬"의 바람직한 예로는 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬을 포함할 수 있는데, 보다 바람직한 것은 (C1-C4)알콕시카보닐아미노(C1-C4)알킬이고, 가장 바람직한 것은 t-부톡시카보닐아미노메틸이다.
"아실아미노"에서 적합한 "아실" 잔기는 상기한 "아실"에 관련될 수 있는데, 바람직하게는 카바모일과 저급 알카노일이고, 가장 바람직하게는 카바모일, 포르밀 및 아세틸이다.
"아실아미노"의 바람직한 예로는 우레이도와 알카노일아미노를 포함할 수 있는데, 바람직하게는 우레이도와 (C1-C4)알카노일아미노이고, 가장 바람직하게는 우레이도, 포르밀아미노 및 아세틸아미노이다.
적합한 "카복시를 갖는 아릴"은 카복시페닐, 카복시나프틸, 카복시안트릴 등을 포함할 수 있는데, 가장 바람직한 것은 카복시페닐이다.
적합한 "피리딜(저급)알킬"은 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 피리딜부틸, 피리딜펜틸, 피리딜헥실 등을 포함할 수 있는데, 바람직한 것은 피리딜(C1-C4)알킬이고, 가장 바람직한 것은 피리딜메틸과 피리딜에틸이다.
적합한 "티아디아졸릴(저급)알킬"은 티아디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 티아디아졸릴프로필, 티아디아졸릴부틸, 티아디아졸릴펜틸, 티아디아졸릴헥실 등을 포함할 수 있는데, 바람직하게는 티아디아졸릴(C1-C4)알킬이고, 가장 바람직하게는 1,2,3-티아디아졸릴메틸이다.
"헤테로사이클릭(저급)알케닐"에서 적합한 "헤테로사이클릭" 잔기는 상기한 "헤테로사이클릭" 잔기에 관련될 수 있는데, 바람직한 것은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹이고, 가장 바람직한 것은 피리딜과 피라졸릴이다.
"헤테로사이클릭(저급)알케닐"에서 적합한 "저급 알케닐" 잔기는 상기한 "저급 알케닐" 잔기에 관련될 수 있는데, 바라직한 것은 (C2-C4)알케닐이고, 가장 바람직한 것은 비닐이다.
바람직한 "헤테로사이클릭(저급)알케닐" 잔기는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹을 갖는 (C2-C4)알케닐을 포함할 수 있는데, 바람직한 것은 피리딜비닐과 피라졸릴비닐이다.
1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 "헤테로사이클릭(저급)알케닐"에서 적합한 "적합한 치환체"는 상기한 "아실"을 포함할 수 있는데, 바람직한 것은 아릴(저급)알킬카보닐이고, 보다 바람직한 것은 페닐(C1-C4)알킬카보닐이며, 가장 바람직한 것은 벤질카보닐이다.
1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 "헤테로사이클릭(저급)알킬"에서 적합한 "헤테로사이클릭" 잔기는 상기한 "헤테로사이클릭" 잔기에 관련될 수 있는데, 바람직한 것은 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹이고, 가장 바람직한 것은 티아졸릴이다.
바람직한 "헤테로사이클릭티오(저급)알킬" 잔기는 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹을 갖는 티오(C1-C4)알킬을 포함할 수 있는데, 바람직하게는 티아졸릴티오메틸이다.
1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 "헤테로사이클릭티오(저급)알킬"에서 적합한 "적합한 치환체"로는 상기한 "아실(저급)알킬"을 포함할 수 있는데, 바람직한 것은 카바모일(C1-C4)알킬이고, 가장 바람직한 것은 카바모일메틸이다.
적합한 "보호된 카복시"는 에스테르화된 카복시 그룹 등과 같은 통상적인 보호 그룹에 의해 보호된 카복시 그룹을 포함할 수 있고, 구체적인 예로는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시카보닐[예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐, 2-(디메틸아미노)에톡시카보닐, 2-아이도에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐], 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시카보닐(예: 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 2-나프틸옥시카보닐) 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴(저급)알콕시카보닐, 예를 들면, 니트로로 치환될 있는 모노, 디 또는 트리페닐(저급)알콕시카보닐(예; 벤질옥시카보닐, 페틸옥시카보닐, 벤질하이드릴옥시카보닐 및 4-니트로벤질옥시카보닐)과 아실옥시(저급)알콕시카보닐(예: t-부틸카보닐옥시-메틸옥시카보닐, 1-t-부틸카보닐옥시-1-메틸메틸옥시카보닐, 1-이소프로필카보닐옥시-1-메틸메틸옥시카보닐 및 1-이소부틸카보닐옥시-1-메틸메틸옥시카보닐)이 있다.
적합한 "이탈 그룹"은 저급 알콕시(저급)알콕시(예: 메톡시메톡시), 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알콕시(예: 메톡시에톡시메톡시), 치환되거나 치환되지 않은 아릴(저급)알콕시(예: 벤질옥시, 니트로벤질옥시)와 같은 치환될 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시(예: 아세톡시, 프로피오닐옥시, 피발로일옥시), 아로일옥시(예: 벤조일옥시, 플루오렌카보닐옥시), 저급 알콕시카보닐옥시(예: 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 이소프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 이소부톡시카보닐옥시, t-부톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시 및 헥실옥시카보닐옥시), 치환되거나 치환되지 않은 아릴(저급)알콕시카보닐옥시(예: 벤질옥시카보닐옥시, 브로모벤질옥시카보닐옥시), 아렌설포닐옥시(예: 벤젠설포닐옥시, 토실옥시), 하나 이상의 적합한 치환체를 가질수 있는 알칸설포닐옥시(예: 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 및 에탄설포닐옥시)와 같은 아실옥시; 및 트리(저급)알킬실릴옥시(예: 트리메틸실릴옥시)를 포함할 수 있다.
적합한 "보호된 아미노"는 아실아미노 또는 적합한 치환체(예: 벤질, 트리틸 등) 등을 가질수 있는 아르(저급)알킬과 같은 통상적인 보호 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 포함할 수 있다.
상기한 "아실아미노"에서 적합한 "아실" 잔기는 상기한 "아실"에 관련될 수 있는데, 바람직한 것은 저급 알카노일이고, 가장 바람직한 것은 포르밀과 아세틸이다.
바람직한 "보호된 아미노"는 아실아미노를 포함할 수 있는데, 바람직한 것은 저급 알카노일아미노이고, 가장 바람직한 것은 포르밀아미노와 아세틸아미노이다.
목적 화합물(I)의 적합한 염은 통상적인 무독성 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염이고, 유기 산 부가 염(예: 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트), 무기 산 부가 염(예; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트), 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염, 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 염, 마그네슘 염)을 포함한다.
반응식 1 내지 4와반응식 A 내지 D에서 화합물(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)의 염의 적합한 예는 목적 화합물(I)에 대해 설명된 것에 관련된다.
특히, 본 발명에서 화합물(I)의 바람직한 예는 다음과 같다:
화합물(I)에서,
R1은 결합된 탄소원자와 함께 환을 형성할 수 있는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬; 저급 알케닐, 저급 알킬리덴, 할로겐, 아미노 및 보호된 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 저급 알킬 또는 시아노(저급)알케닐티오(저급)알킬이고,
R2는 아실(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 모노 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 아실아미노(저급)알킬, 아실, 아실아미노 및 카복시를 갖는 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 갖는 1 내지 2개의 황 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화된 헤테로사이클릭 그룹[당해 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬을 추가로 가질 수 있다]; 피리딜(저급)알킬; 아릴(저급)알킬을 가질 수 있는 피라졸릴에틸; 티아디아졸릴(저급)알킬; 5-아미노티아졸릴; 저급 알킬을 갖는 티아졸릴; 아실(저급)알킬을 갖는 1 내지 4개의 질소원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹; 아실을 가질 수 있는 1 내지 4개의 질소원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹를 갖는 저급 알케닐 또는 아실(저급)알킬을 가질 수 있는 1 내지 2개의 황원자와 1 내지 3개의 질소원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹을 갖는 저급 알킬티오이고,
R3은 카복시 또는 보호된 카복시이며,
단 1) R1이 아릴(저급)알킬이고 R2가 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴 함유인 경우, R3은 아실옥시(저급)알콕시카보닐이고, 2) R1이 할로겐을 갖는 아릴(저급)알킬인 경우, R2는 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴이 아니며, 3) R1이 아미노티아졸릴(저급)알킬인 경우, R2는 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴이 아니다.
보다 바람직한 화합물(I)에서,
R1은 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 6원 환을 형성할 수 있는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬; 저급 알케닐, 저급 알킬리덴, 할로겐, 아미노 및 아실아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 각각 가질 수 있는 티에닐(저급)알킬, 티아졸릴(저급)알킬 또는 티아디아졸릴(저급)알킬 또는 시아노(저급)알케닐티오(저급)알킬이고,
R2는 아실(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 아실, 아실아미노 및 카복시을 갖는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 갖는 티아졸릴[당해 티아졸릴은 저급 알킬은 추가로 가질 수 있다]; 하이드록시(저급)알킬, 모노 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬 및 아미노(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 갖는 티아디아졸릴: 피리딜(저급)알킬; 트리틸을 가질 수 있는 피라졸릴에틸; 티아디아졸릴(저급)알킬; 5-아미노티아졸릴; 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴; 아실(저급)알킬을 갖는 트리아졸릴; 아실(저급)알킬을 갖는 테트라졸릴; 아실을 가질수 있는 1 내지 4개의 질소원자를 포함하는 불포화된 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹을 갖는 저급 알케닐; 또는 아실(저급)알킬을 가질 수 있는 1 내지 2개의 황원자와 1 내지 3개의 질소원자를 포함하는 불포화된 헤테로모노사이클릭 그룹을 갖는 저급 알케닐티오이고,
R3은 카복시 또는 보호된 카복시이며,
더욱 바람직한 화합물(I)에서,
R1은 페닐(저급)알킬, 티에닐(저급)알킬, 티아졸릴(저급)알킬 또는 티아디아졸릴(저급)알킬이고,
R2는 카복시(저급)알킬, 카바모일(저급)아킬, 모노 또는 디 저급 알킬아미노카보닐(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 카바모일, 모르폴리노카보닐(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬아미노카보닐(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 티오카바모일(저급)알킬, 우레이도 및 페닐 함유 카복시를 갖는 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 치환체를 갖는 티아졸릴[당해 티아졸릴은 저급 알킬을 추가로 가질 수 있다]; 하이드록시(저급)알킬, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬 및 카복시(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 치환체를 갖는 티아디아졸릴; 피리딜(저급)알킬; 트리틸을 가질 수 있는 피라졸릴에틸; 티아디아졸릴(저급)알킬; 5-아미노티아졸릴; 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴; 카복시(저급)알킬과 저급 알콕시카보닐(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 치환체를 갖는 트리아졸릴; 카복시(저급)알킬을 갖는 테트라졸릴; 피리딜(저급)알케닐 또는 벤질카보닐을 갖는 피라졸릴(저급)알케닐이고,
R3은 카복시 또는 보호된 카복시이며,
더욱 바람직한 하나의 화합물(I)에서,
R1은 페닐(저급)알킬이고,
R2는 카복시(저급)알킬, 카바모일(저급)아킬, 모노 또는 디 저급 알킬아미노카보닐(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 카바모일, 모르폴리노카보닐(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬아미노카보닐(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 티오카바모일(저급)알킬, 우레이도 및 카복시를 갖는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 치환체를 갖는 티아졸릴[당해 티아졸릴은 저급 알킬을 추가로 가질 수 있다]; 하이드록시(저급)알킬, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬; 아미노(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐아미노(저급)알킬 및 카복시(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 치환체를 갖는 티아디아졸릴; 피리딜(저급)알킬; 트리틸을 가질 수 있는 피라졸릴에틸; 티라디아졸릴(저급)알킬; 5-아미노티아졸릴; 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴; 카복시(저급)알킬과 저급 알콕시카보닐(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 치환체를 갖는 트리아졸릴, 카복시(저급)알킬을 갖는 테트라졸릴; 피리딜(저급)알케닐 또는 벤질카보닐을 갖는 피라졸릴(저급)알케닐이고,
R3은 카복시이며,
더욱 바람직한 또다른 화합물(I)에서,
R1은 티에닐(저급)알킬이고,
R2는 카복시(저급)알킬과 카바모일(저급)아킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 치환체를 갖는 티아졸릴 또는 하이드록시(저급)알킬을 갖는 티아디아졸릴이고,
R3은 카복시이며,
특히 바람직한 화합물(I)에서,
R1은 페닐(저급)알킬이고,
R2는 카복시(저급)알킬을 갖는 티아졸릴 또는 카바모일(저급)알킬을 갖는 티아졸릴이며,
R3은 카복시이고,
특히 바람직한 또다른 화합물(I)에서,
R1은 티에닐(저급)알킬이고,
R2는 카복시(저급)알킬을 갖는 티아졸릴 또는 카바모일(저급)알킬을 갖는 티아졸릴이며,
R3은 카복시이고,
가장 바람직한 화합물(I)에서,
R1은 페닐(저급)알킬이고,
R2는 카바모일(저급)알킬을 갖는 티아졸릴이며,
R3은 카복시이고,
특히 바람직한 화합물(I)에서,
R1은 티에닐(저급)알킬이고,
R2는 카바모일(저급)알킬을 갖는 티아졸릴이며,
R3은 카복시이이다.
본 발명에서 세펨 화합물(I) 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법을 아래에 상세히 설명하였다.
반응식 1
화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(II) 또는 이의 염을 화합물(III) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(III)의 적합한 염은 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염, 칼륨 염)을 포함한다.
반응은 일반적으로 염기의 존재하에 수행한다. 염기의 적합한 예로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아민, N-메틸모르폴린 및 피리딘과 같은 유기 염기, 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨) 및 알칼리 금속 중탄산염(예: 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨)과 같은 무기 염기를 포함한다.
반응은 일반적으로 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,2-디메톡시에탄, 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 특정 기타 용매에서 수행한다.
반응온도는 중요하지 않고 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
반응식 2
목적 화합물(Ib) 또는 이의 염은 화합물(Ia) 또는 이의 염을 카복시 보호 그룹의 제거반응으로 제조할 수 있다.
당해 제거반응에서, 카복시 보호 그룹을 제거하기 위한 사용되는 모든 통상적인 방법은 예를 들면, 가수분해, 환원, 루이스 산(Lewis acid)을 사용하는 제거 등이 적용가능하다. 카복시 보호 그룹이 에스테르인 경우, 가수분해 또는 루이스 산을 사용한 제거로 제거될 수 있다. 가수분해는 바람직하게는 염기 또는 산의 존재하에 수행한다.
적합한 염기는 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화마그네슘, 수산화칼슘), 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리 토금속 탄산염(예: 탄산마그네슘, 탄산칼슘), 알칼리 금속 중탄산염(예: 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 아세테이트(나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트), 알칼리 토금속 인산염(예: 인산마그네슘, 인산칼슘) 및 알칼리 금속 인산수소염(예: 인산수소 이나트륨, 인산수소 이칼륨)와 같은 무기 염기와 트리알킬아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민), 피콜린, N-메틸피롤리딘, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-온, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 1,5-디아자바이사이클로[5.4.0]운데칸-5와 같은 유기 염기를 포함한다. 염기를 사용하는 가수분해는 종종 물, 친수성 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 수행한다.
적합한 산은 유기 산(예: 포름산, 아세트산 및 프로피온산)과 무기 산(예: 염산, 브롬산 및 황산)을 포함한다. 당해 가수분해는 일반적으로 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 수행한다.
반응온도는 중요하지 않고, 카복시 보호 그룹의 종류와 제거 방법에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
루이스 산을 사용하는 제거반응은 치환되거나 치환되지 않은 아릴(저급)알킬 에스테르를 제거하기에 바람직하고, 화합물(Ia) 또는 이의 염을 루이스 산과 반응시켜 수행한다. 루이스 산의 예는 삼할로겐화붕소(예: 삼염화붕소, 삼불화붕소), 사염화티타늄(예: 사염화티타늄, 사브롬화티타늄), 사할로겐화주석(예: 사염화주석, 사브롬화주석), 할로겐화알루미늄(예: 염화알루미늄, 브롬화알루미늄) 및 트리할로아세트산(예: 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산)이 있다. 당해 제거 반응은 바람직하게는 양이온 트래핑제(예: 아니졸, 페놀)의 존재하에 수행하고, 일반적으로 니트로알칸(예: 니트로메탄, 니트로에탄), 알킬렌 할라이드(예: 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드), 디에틸 에테르, 이황화 탄소와 같은 용매 또는 당해 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 특정 기타 용매에서 수행한다. 이러한 용매들은 단독으로나 서로 혼합하여 사용할 수 있다.
환원 제거반응은 바람직하게는 할로(저급)알킬(예: 2-아이오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸) 에스테르와 아릴(저급)알킬(예: 벤질) 에스테르와 같은 보호 그룹을 제거하기 위해 수행할 수 있다.
제거반응에 적용하기 위한 환원은 금속의 결합(예: 아연, 아말감아연) 또는 크로늄 화합물의 염(예: 염화크로늄, 아세트산크로늄), 유기 산 또는 무기 산(예: 아세트산, 인산, 염산)을 결합하여 사용하는 환원, 및 통상적인 금속 촉매(예: 팔라듐 카본, 라니 니켈)의 존재하에 통상적인 촉매 환원을 포함한다.
반응온도는 중요하지 않고 반응은 일반적으로 냉가하에 또는 데위서 실온에서 수행한다.
반응식 3
화합물(I) 또는 이의 염은 아미노 그룹 또는 이의 염에서 화합물(IV) 또는 이의 반응성 유도체를 카복시 그룹 또는 이의 염에서 화합물(V) 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(V)의 카복시 그룹에서 적합한 반응성 유도체는 산할로겐화물, 산무수물, 활성화된 아미드 및 활성화된 에스테르를 포함한다. 반응성 유도체의 적합한 예로는 산염화물; 산아지드; 치환된 인산(예: 디알킬인산, 페닐인산. 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화된 인산), 디알킬인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산(예: 메탄설폰산), 지방족 카복실산(예: 아세트산, 인산, 부티르산. 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산) 또는 방향족 카복실산(예: 벤조산)과 같은 산과의 혼합된 산무수물; 대칭 산무수물; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸로 활성화된 아미드; 활성화된 에스테르(예: 시아노메틸 에스테르, 메톡시에틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파라길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르. 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르) 또는 N-하이드록시 화합물의 에스테르(예; N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N,-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸)이 있다. 이러한 반응성 유도체들은 사용되는 화합물(V)의 종류에 따라 임의로 선택할 수 있다.
화합물(V)과 이의 반응성 유도체의 적합한 염은 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염, 칼륨염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘염, 마그네슘염), 암모늄 염 및 유기 염기 염(예; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸엔디아민염)과 같은 염기 염을 포함한다.
화합물(IV)의 아미노 그룹에서 적합한 반응성 유도체는 시프(Schiff) 염기 형 이미노 또는 알데하이드 또는 케톤과 같은 카보닐 화합물을 화합물(IV)로 반응시켜 형성된 이의 토오토머 엔아민 형 이성질체; 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드 또는 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드 또는 비스(트리메틸실릴)우레아와 같은 실릴 화합물을 화합물(IV)로 반응시켜 형성된 실릴 유도체; 화합물(IV)은 삼염화인 또는 포스겐과 반응시켜 형성된 유도체를 포함한다.
반응은 일반적으로 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름. 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드. 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘과 같은 용매 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 특정 기타 용매에서 수행한다. 이러한 통상적인 용매는 물과의 혼합물에서 사용할 수 있다.
이러한 반응에서. 화합물(V)이 유리 산 형태 또는 이의 염 형태로 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드; N,N'-디에틸카보디이미드; N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N,N'-카보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케톤-N-사이클로헥실이민; 디페닐케톤-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인(예: 염화포스포릴); 삼염화인; 디페닐 포스포릴아지드; 염화티오닐; 염화옥살린; 저급 알킬 할로포르메이트(예: 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트); 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈-이속사졸리늄 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸리늄 하이드록사이드 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 또는 N,N-디메틸포름아미드를 염화티오닐, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 산염화인 또는 염화옥살린과 반응시켜 제조된 소위 빌스마이어(Vilsmeier) 시약과 같은 통상적인 축합제의 존재하에 수행한다.
반응은 또한 무기 염기 또는 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린 또는 N,N-디(저급)알킬벤질아민과 같은 유기 염기의 존재하에 수행한다.
반응온도는 중요하지 않고 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
반응식 4
목적 화합물(Ia) 또는 이의 염은 화합물(Ib) 또는 이의 염의 카복시를 보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
당해 반응은실시예또는 이와 유사한 방법으로 기술된 바와 같이 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
출발 화합물(II) 및 (IV) 또는 이들의 염을 제조하기 위한 방법을 아래에 상세히 설명하였다.
반응식 A
화합물(VII) 또는 이의 염은 산의 존재하에 화합물(VI) 또는 이의 염의 아미노 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
적합한 산으로는 유기 산(예: 포름산, 아세트산, 프로피온산)과 무기 산(예: 염산, 브롬산, 황산)을 포함한다.
반응은 일반적으로 물, 알코올(예: 메탄올, 에탄올), 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 특정 기타 용매에서 수행한다.
반응온도는 중요하지 않고 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
반응식 B
화합물(II) 또는 이의 염은 화합물(VII) 또는 아미노 그룹에서 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화합물(V) 또는 카복시 그룹에서 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
당해 반응은 실질적으로방법 3과 동일한 방법으로 수행할 수 있고, 따라서 당해 반응의 반응 양식 및 반응 조건(예: 반응 유도체, 축합제, 용매 및 반응온도)은방법 3에 설명된 바와 관련된다.
반응식 C
화합물(VIII) 또는 이의 염은 화합물(VI) 또는 이의 염을 화합물(III) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
당해 반응은 실질적으로반응식 1과 동일한 방법으로 수행할 수 있고, 따라서 당해 반응의 반응 양식 및 반응 조건(예: 염기, 용매, 반응온도)은반응식 1에 설명된 바와 관련된다.
반응식 D
화합물(IV) 또는 이의 염은 산의 존재하에 화합물(VIII) 또는 이의 염의 아미노 보호 그룹을 제거시킴으로써 제조할 수 있다.
당해 반응은 실질적으로반응식 A와 동일한 방법으로 수행할 수 있고, 따라서 당해 반응의 반응 양식 및 반응 조건(예: 산, 용매, 반응온도)은반응식 A에 설명된 것에 관련된다.
출발 화합물(VI)은 일본 특허공보 제52-83492호에 기재된 바와 같이 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 방법에 의하여 수득한 화합물을 분마(pulverization), 재결정화. 칼럼 크로마토그래피 또는 재침전과 같은 통상적인 방법으로 분리하고 정제할 수 있다.
목적 화합물(I)의 각각은 비대칭 탄소원자와 이중 결합 때문에 광학 이성질체와 기하 이성질체와 같은 하나 이상의 입체 이성질체를 포함할 수 있고, 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함됨을 주목해야 한다.
세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 용매 화합물[예: 봉입 화합물(예: 수화물 등)]을 포함한다.
세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 이들의 결정 형태 및 비결정 형태 둘 다를 포함한다.
세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 위액과 같은 강산에서도 안정하다.
세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 H. 파일로리에 대한 항균 활성제를 포함하고, 위염, 궤양(예: 위궤양, 십이지장궤양 및 문합성궤양), MALT 임파종 및 비궤양 소화불량을 예방하고/하거나 치료하고, 위암을 예방하는데 유용하다. 세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 만성 위염, 소화성 궤양(예: 위궤양, 십이지장궤양 및 문합성궤양), MALT 임파종 및 비궤양 소화불량을 예방하고/하거나 치료하고, 위암을 예방하기 위해 H2차단제(예: 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 등) 또는 양자 펌프 억제제(예: 오메프라졸, 란소프라졸 등)와 같은 산 분비 억제제와 결합하여 투여될 수 있다.
세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 특히 H2차단제(예: 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 등) 또는 양자 펌프 억제제(예: 오메프라졸, 란소프라졸 등)와 같은 산 분비 억제제와 함께 투여되는 경우, 위염, 궤양[예: 소화성궤양(예; 위궤양, 십이지장궤양, 문합성궤양 등) 등], MALT 임파종, 비궤양 소화불량 및 위암과 같은 헬리코박터 파일로리 감염에 의해 유발된 질환을 예방하고/하거나 치료하기 하는데 유효하다.
특히, 세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 H. 파일로리에 대한 선택적인 항균 활성을 가지고 있기 때문에, 이들은 기타 유용한 장내세균에 불리한 영향을 미치지 않고 H. 파일로리에 대해 선택적으로 작용할 수 있다. 따라서, 세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 H. 파일로리를 근절하는데 잘 작용하고 궤양을 치료하고/하거나 궤양의 재발을 예방하는데 유용하다. 세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 궤양을 치료하고/하거나 궤양의 재발을 예방하기 위해 H2차단제(예: 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 등) 또는 양자 펌프 억제제(예: 오메프라졸, 란소프라졸 등)와 같은 산 분비 억제제와 함께 결합시켜 투여할 수 있다.
치료 목적으로, 본 발명의 세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 그 자체로 또는 경구로 또는 비경구로 투여하기에 적합한 유기 고체 또는 무기 고체, 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합물중의 활성 성분으로서 당해 화합물의 하나를 포함하는 약제학적 제조방법의 형태로 사용할 수 있다. 약제학적 제조방법은 캡슐, 정제, 당제, 그래뉼, 용액, 현탁액 또는 유화제일 수 있다. 경우에 따라, 이들의 제조방법에 있어서 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제 및 기타 통상적으로 사용되는 첨가제(예; 락토스, 사이알산, 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바, 슈크로스, 옥수수 전분, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 땅콩 오일, 올리브 오일, 카카오 버터 및 에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다.
화합물(I)의 복용량은 환자의 나이 및 상태에 좌우되어 변할 수 있는데, 화합물(I)의 평균 1회 복용량 약 0.1mg, 1mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 0.1mg, 250mg, 500mg, 1000mg 및 2000mg이 궤양 치료에 효과적일 것이다. 일반적으로, 1일에 0.1mg/체중 내지 약 2.000mg/체중의 양을 투여할 수 있다.
화합물(I)이 산 분비 억제제와 함께 결합되어 사용되는 경우, 산 분비 억제제에 대한 화합물(I)의 중량비의 범위는 다음과 같다:
화합물(I) / 산 분비 억제제 = 0.01/1 - 100/1
바람직한 범위는
화합물(I) / 산 분비 억제제 = 1/1 - 100/1
보다 바람직한 범위는
화합물(I) / 산 분비 억제제 = 2.5/1 - 50/1
또다른 바람직한 범위는
화합물(I) / 산 분비 억제제 = 0.1/1 - 10/1.
본 발명에 따라 다음을 제공한다:
(1) 세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위해 결합된 제조방법으로서 산 분비 억제제를 포함하는 생성물.
(2)헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환의 보조 치료를 위한 세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 산 분비 억제제.
(3) 세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 약물을 제조하기 위한 산 분비 억제제.
(4) 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 세펨 화합물(I)과 산 분비 억제제를 포함하는 생성물.
(5) 세펨 화합물(I), 산 분비 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 임의의 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
(6) 조성물을 단지 구강 투여용으로 조절함을 특징으로 하고, 활성 성분으로서 세펨 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 산 분비 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
(7) 세펨 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(a)과 산 분비 억제제(b)를 0.01/1 내지 100/1의 중량비로 포함하는 생성물.
(8) 세펨 화합물(I) 유효량을헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 치료하거나 억제할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여,헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 치료하거나 억제하는 방법.
(9) 세펨 화합물(I)이 세펨 화합물(I)에 대한 산 분비 억제제의 중량비를0.01/1 내지 100/1의 범위로 하여 산 분비 억제제와 배합되어 당해 환자에게 투여하는 상기(8)의 방법.
(10) 세펨 화합물(I) 유효량을헬리코박터 파일로리로 감염에 의해 유발된 질환을 치료할 필요가 있는 동물에게 투여함을 포함하여,헬리코박터 파일로리로 감염된 동물의 가축질환을 치료하는 방법.
(11) 세펨 화합물(I)이 세펨 화합물(I)에 대한 산 분비 억제제의 중량비를0.01/1 내지 100/1의 범위로 하여 산 분비 억제제와 배합되어 당해 환자에게 투여하는 상기(10)의 방법.
목적 화합물(I)의 유용성을 설명하기 위하여 화합물(I)의 대표적인 화합물의 약리학적 시험 데이타를 아래에 나타내었다.
시험 1(헬리코박터 파일로리에 대한 항균 활성)
시험 방법
헬리코박터 파일로리에 대한 시험관내 항균 활성은 아래에 기술된 바와 같이 2배의 아가 플레이트 희석법으로 측정한다.
헬리코박터 파일로리를 10%의 CO2하에 37℃에서 3일 동안 3%의 말 혈청과 2%의 전분을 포함하는 브루셀 아가 플레이트에서 배양하여 브루셀라 브로스(broth)에서 맥파랜드(McFar land) 1의 혼탁도로 현탁시킨다. 당해 현탁액을 시험 화합물의 구배 농도를 포함하는 7%의 말 혈액으로 현탁된 브루셀라 아가에 접속시키고, 최소 억제 농도(MIC)를 10%의 CO2하에 37℃에서 3일 동안 항균배양한 후 ㎍/ml로 나타낸다.
시험 화합물
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산 트리플로오로아세트산염
시험 결과
MIC (㎍/㎖)
시험 균주 시험 화합물
H. 파일로리 FP 1757 ＜0.02
시험 2(마우스 모델에서의 치료 효과)
시험 방법
108cfu/㎖의 H. 파일로리 FP 1757 15ml를 밤새 단식시킨 늙은 수컷 ICR 마이스(mice)[Nippon(니폰) SLC, 하마마쓰(Hamamatsu), 일본(Japan)]의 구강내에 4주 동안 감염시킨다. 4일 동안 감염 시킨 후, 시험 화합물을 4일 동안 1일 2회 0.32㎎/㎏/time의 복용량을 마이스의 구강내에 투여한다. 시험 화합물을 0.5%의 메틸셀룰로오스에서 현탁시켜 마이스에 투여한다. 최종 투여를 한 후, 2주째에 마이스를 희생시켜 위 점막을 긁어내어 1㎖의 0.1M 인산으로 완충화된 살린 중에 균질화시킨다. 0.1㎖의 분취량을 3%의 말 혈청, 2%의 전분 및 항생 물질을 포함하는 브루셀라 아가 플레이트 위에 접종시킨다. 모든 플레이트를 10%의 CO2하에서 37℃에서 4 내지 5일 동안 항균배양한다. 플레이드 위에 성장한 콜로니(colony)의 수를 계산하여 치료 효과를 설명한다.
시험 화합물
7β-[2-(2-트리에닐)아세트아미도]-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(실시예 72의 화합물)
시험 결과
복용량(㎎/㎏/time) 근절율(%)
시험 화합물 0.32 ＞80%
시험 3[아급성(subacute) 독성]
시험 방법
시험 화합물을 0.5%의 메틸셀룰로오스에서 현탁시켜 2주 동안 100 내지 32㎎/㎏/day의 복용량으로 수컷 랫트의 구강내에 투여한다.
시험 화합물
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(실시예 14의 화합물)
시험 결과
비독물학적 복용량(㎎/㎏/day)
시험 화합물 100
다음 제조 및 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 목적으로 주어져있다.
제조 1
1,4-디옥산(1.0㎖) 중의 에틸 2-머캅토-4-티아졸 아세테이트(203㎎) 용액에 실온에서 1N의 수산화나트륨 용액(2.0㎖)을 첨가한다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트와 물과의 혼합물 속에 붓고, 1N의 염산으로 pH를 8.0으로 조절한다. 분리된 수용액을 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시켜 2-머캅토-4-티아졸 아세트산(120㎎)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ): 3.31(1H, br s), 3.54(2H, s), 6.72(1H, s), 12.8(1H, br, s)
제조 2
암모니아 용액(25%, 1.0ml)) 중의 에틸 2-머캅토-4-티아졸 아세테이트(203㎎) 용액에 실온에서 염화암모늄(5.3㎎)을 첨가한다. 동일한 온도에서 8시간 동안 교반한 후, 용액을 테트라하이드로푸란과 포화된 염화나트륨 용액과의 혼합물 속에 붓고, 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절한다. 결합된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시켜 2-머캅토-4-티아졸 아세트아미드(171㎎)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.36(2H, s), 6.65(1H, s), 7.08(1H, br s), 7.47(1H, br s), 13.07(1H, br s)
APCI-MASS(m/z) : 175(M+H)+
제조 3
수산화나트륨(24㎎)과 N,N-디메틸포름아미드(4.0㎖)와의 혼합물에 테트라하이드로푸란(320㎕) 중의 -10℃에서 디메틸아민 용액(54mg)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 2-머캅토-4-티아졸 아세테이트(203㎎)를 실온에서 혼합물에 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물속에 붓는다. 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)로 장제하여 N,N-디메틸-2-머캅토-4-티아졸 아세트아미드(72mg)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.84(3H, s), 3.00(3H, s), 3.62(2H, s), 6.63(1H, s), 13.0(1H, br s)
APCI-MASS(m/z) : 203(M+H)+
제조 4
테트라하이드로푸란(5.0㎖) 중의 에틸렌 2-머캅토-4-메틸-5-티아졸 아세테이트(217㎎)의 용액에 리튬 암모늄 하이드라이드(38mg)를 빙냉하에서 첨가한다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 테르라하이드로푸란과 물과의 혼합물 속에 붓고, 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절한다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아테이트 = 2/3)로 정제하여 5-(2-하이드록시에틸)-2-머캅토-4-메틸티아졸(89mg)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.05 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=6.1Hz), 3.48 (2H, dt, J=6.1Hz 및 5.2Hz), 4.84 (1H, t, J=5.2Hz), 12.9 (1H, br s)
APCI-MASS(m/z) : 196(M+H)+
제조 5
제조 4와 유사한 방법에 따라 4-(2-하이드록실에틸)-2-머캅토티아졸을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.59(2H, t, J=5.9Hz), 3.61(2H, dt, J=6.3Hz 및 5.2Hz), 4.77(1H, t, J=5.2Hz), 6.59(1H, s), 13.1(1H, br s)
APCI-MASS(m/z) : 162(M+H)+
제조 1과 유사한 방법에 따라 다음 화합물(제조방법 6및7)을 수득한다.
제조 6
4-(2-카복시에틸)-2-머캅토티아졸
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.5-2.8(4H, m), 6.58(1H, s), 12.27(1H, br s), 13.13(1H, br s)
제조 7
4-(카복시메틸)-2-머캅토-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.4-2.1(4H, m), 2.3-2.6(3H, m), 2.7-2.9(1H, m), 2.8-3.1(1H, m), 12.87(1H, br s)
APCI-MASS(m/z) : 230(M+H)+
제조 8
제조 2와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
4-(2-카복시모일에틸)-2-머캅토티아졸
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.3-2.6(2H, m), 2.66(2H, t, J=7.2Hz), 6.51(1H, s), 6.87(1H, br s), 7.36(1H, br s), 13.11(1H, br s)
제조 9
물(10㎖)중의 암모늄 디티오카바메이트의 용액(1.10g)에 빙냉하에서 에틸 브로모피루베이트(1.95g)와 에탄올(5㎖)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물속에 붓는다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척(2회)하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 4-에톡시카보닐-2-머캅토아졸(1.21g)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 10.97(1H, s)
APCI-MASS(m/z) : 190(M+H)+
제조 10
제조 9와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
4-에톡시카보닐메틸-2-머캅토-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.1-1.3(3H, m), 1.4-2.0(4H, m), 2.3-2.6(3H, m), 2.7-2.9(1H, m), 2.9-3.1(1H, m), 4.0-4.2(2H, m), 12.9(1H, m)
APCI-MASS(m/z) : 258(M+H)+
제조 11
0.8㎖의 암모니아 용액(25%, 0.8ml)중의 4-에톡시카보닐-2-머캅토티아졸(150mg)의 용액에 실온에서 염화암모늄(4.2㎎)을 첨가한다. 동일한 온도에서 8시간 동안 교반한 후, 용액을 테트라하이드로푸란과 포화된 염화나트륨 용액과의 혼합물 속에 붓고, 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절한다. 분리된 테트라하이드로푸란 용액을 결합된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올)에서 정제하여 4-카바모일-2-머캅토티아졸(70㎎)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.40(1H, s), 7.45(1H, br s), 7.62(1H, br s)
APCI-MASS(m/z) : 161(M+H)+
제조 12
메탄올(328㎖) 중의 레불린산(19.0g) 용액에 실온에서 브롬(26.2g)을 첨가한다. 실온에서 4시간 동안 교반하고 1시간 동안 환류시킨 후, 메탄올을 증발시키고 잔사를 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물 속에 붓는다. 유기 층을 물, 수성 나트륨 중탄산염 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 희석(70-75℃/1mmHg)시켜 메틸 5-브로모레불리네이트(15.0g)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.66(2H, t, J=6.1Hz), 2.96(2H, t, J=6.1Hz), 3.69(3H, s), 3.96(2H, s).
제조 13
메틸 5-브로모레불레이트(1.22g), 물(5.2㎖) 및 에탄올(2.6㎖)의 혼합물에 실온에서 암모늄 디티오카바메이트(642㎖)를 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후,수득한 결정을 여과시켜 수집하고 처음에는 물과 에탄올과의 차가운 혼합물로 세척하고 그 다음 디이소프로필 에테르(2회)로 세척하여 4-(2-메톡시카보닐에틸-2-머캅토티아졸(0.61g)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.6-2.8(4H, m), 3.60(3H, s), 6.59(1H, s), 13.15(1H, br s)
APCI-MASS(m/z) : 204(M+H)+
제조 14
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 2-포름아미도-4-카복시메틸티아졸(2.0g)의 용액에 N-클로로숙신이미드(1.58g)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 N-클로로숙신이미드(0.5g)를 첨가하여 동일한 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(SiO2=200㎖, 클로로포름:메탄올:아세트산=20:1:0.1)로 정제하여 두 개의 부분(fraction)을 수득한다. 부분 1(TLC의 상부점)을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(SiO2=200㎖, 메탄올:클로로포름=2:8)로 정제한 다음 용리액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물에 용해한 다음 포화된 탄산수소나트륨으로 pH를 8.7로 조절하고 에틸 아세테이트로 세척(2회)한다. 수성 층을 1N의 염산으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출(2회)하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시켜 에틸 아세테이트와 N-헥산으로부터 침전된 백색 고체인 5-클로로-2-포름아미도-4-카복시메틸티아졸(694mg, 29.3%)을 백색 분말로서 수득한다.
한편, 부분 2(TLC의 하부 점)를 감압하에 증발시켜 클로로포름, 메탄올 및 이소프로필 에테르로부터 침전시켜 5-클로로-2-포름아미도티아졸-4-일-(R,S)-클로로메틸 카복실산(870mg, 39.4%)을 수득한다.
[상부 점(spot)]
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.60(2H, s), 8.51(1H, s), 12.54(1H, br s)
APCI-MASS(m/z) : 221(M+H)+
[하부 점(spot)]
NMR(DMSO-d6, δ) : 5.28(1H, s), 8.50(1H, s)
APCI-MASS(m/z) : 255(M+H)+
제조 15
물(34㎖)과 아세트산(17㎖)중의 5-아미노-2-머캅토티아졸(6.61g)의 혼합물에 35℃에서 물(34㎖)중의 나트륨 시아네이트(6.50g)의 용액을 첨가한다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후 용액을 물, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합물 속에 붓고, 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절한다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척(2회)하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-우레이도-2-머캅토티아졸(557mg)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 4.25(2H, s), 7.45(1H, s), 10.63(1H, br s), 13.36(1H, br s)
제조 16
2-머캅토티아졸-4-일-아세트아미드(174mg)와 테트라하이드로푸란(10㎖)과 혼합물에 실온에서 라베슨(Lawesson) 시약(202mg)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트과의 혼합물 속에 붓는다. 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-머캅토티아졸-4-일-티오아세트아미드(188mg)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.73(2H, s), 6.68(1H, s), 9.33(1H, br s), 9.69(1H, br s), 13.11(1H, br s)
APCI-MASS(m/z) : 191(M+H)+
제조 17
디메톡시에탄(15㎖) 중의 에틸 2-사이크롤헥사논 아세테이트(1.0g)의 용액에 빙냉하에서 브롬(911mg)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 물과 에틸렌 아세테이트와 혼합물 속에 붓는다. 분리된 유기 층을 수성의 황화수소나트륨,탄화수소나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하여 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 에틸 2-브로모-6-사이클로헥산논 아세테이트(258mg)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.2-1.3(3H, m), 1.3-1.9(2H, m), 2.0-2.4(5H, m), 2.6-2.9(1H, m), 3.6-3.9(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 4.3-4.5(1H, m)
APCI-MASS(m/z) : 263(M+H)+
제조 18
디클로메탄(27㎖)과 아니졸(27㎖)과의 혼합물중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(9.0g)의 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(18㎖)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(380㎖) 속에 붓는다. 침전물을 여과시켜 수집하고 건조하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-트리프로오로메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실산(7.55g)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.48 및 3.58(2H, ABq, J=14Hz), 3.8 및 4.00(2H, ABq, J=18Hz), 5.26(1H, d, J=5Hz), 5.81(1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.1-7.4(5H, m), 9.24(1H, d, J=8Hz)
제조 19
에틸 4-(브로모아세틸)벤조에이트(2g), 물(15㎖) 및 에탄올(14㎖)의 혼합물 에 실온에서 교반하에 암모늄 디티오카바메이트(813mg)를 첨가한다. 교반을 동일한 온도에서 1시간 동안 계속하여 수득한 결정을 여과시켜 수집한다. 결정을 물(15㎖)과 에탄올(15㎖)과의 혼합물에 첨가하여 혼합물을 교반하에 1시간 30분 동안 환류시킨다. 교반을 10℃에서 30분 동안 계속하여 결정을 수득하고, 여과시켜 수집하고 건조하여 에틸 4-(2-머캅토티아졸-4-일)벤조에이트(1.15g)를 수득한다.
IR(KBr) : 1699, 1608, 1587, 1456, 1290cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.34(3H, t, J=7.1Hz), 4.33(2H, q, J=7.1Hz), 7.53(1H, s), 7.96(4H, dd, J=8.6Hz 및 8Hz), 13.8(1H, s)
APCI-MASS(m/z) : 266(M+H)+
제조 20
다음 화합물을제조 1과 유사한 방법에 따라 수득한다.
4-(2-머캅토티아졸-4-일)벤조산
IR(KBr) : 1685, 1608, 1556, 1477, 1403, 1249cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.51(1H, s), 7.94(4H, dd, J=8.6Hz 및 22.1Hz), 13.77 (1H, s)
APCI-MASS(m/z) : 238(M+H)+
실시예 1
테트라하이드로푸란(1.1㎖)과 디메톡시에탄(1.1㎖) 중의 2-머캅토-4-티아졸 아세트산(105mg)의 용액에 -10℃에서 칼륨 t-부톡사이드(119mg)를 첨가하고 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한다. 한편, 테트라하이드로푸란(1.3㎖)과 디메톡시에탄(1.3㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(267mg)의 용액을 -15℃에서 상기 용액에 첨가한다. 빙냉하에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 물, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란의 혼합물에 붓고 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절한다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올=8/1)로 정제하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트 칼륨염(108mg)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.4-3.8(6H, m), 5.16(1H, d, J=3.9Hz), 5.52(1H, dd, J=3.9Hz 및 7.7Hz), 6.87(1H, s), 7.2-7.5(15H, m), 7.61(1H, s), 9.32(1H, d, J=7.7Hz)
FBA-MASS(m/z) : 696(M+H)+
다음 화합물(실시예 2내지9)은실시예 1과 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 2
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.53 (2H, dd, J=13.9Hz 및 17.3Hz), 3.57 (2H, s), 3.54 및 3.76 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.25 (1H, d, J=5.0Hz), 5.82 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.97 (1H, s), 7.01 (1H, br s), 7.2-7.5 (16H, m), 7.56 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=8.4Hz)
APCI-MASS(m/z): 696(M+H)+
실시예 3
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-카복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트 칼륨염
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.27 (3H, s), 3.4-3.9 (6H, m), 5.26 (1H, d, J=5.0Hz), 5.82 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.96 (1H, s), 7.1-7.5 (15H, m), 9.26 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 4
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-N,N-디메틸-카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.83 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.53 (2H, d, J=3.8Hz), 3.54 및 3.75 (2H, ABq, J=17.4Hz), 3.84 (2H, s), 5.25 (1H, d, J=5.0Hz), 5.81 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.97 (1H, s), 7.1-7.5 (15H, m), 7.55 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 5
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.52 (2H, d, J=4.1Hz), 3.61 및 3.89 (2H, ABq, J=17.8Hz), 4.84 (2H, s), 5.28 (1H, d, J=5.0Hz), 5.87 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.30 (1H, br s), 6.98 (1H, s), 7.2-7.5 (15H, m), 9.30 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 6
벤즈하이드릴 7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 3.44 및 3.70 (2H, ABq, J=17.9Hz), 3.66 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.00 (1H, d, J=5.0Hz), 5.88 (1H, dd, J=5.0Hz 및 9.1Hz), 6.76 (1H, d, J=9.1Hz), 6.96 (1H, s), 6.9-7.4 (14H, m)
실시예 7
벤즈하이드릴 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 3.43 및 3.68 (2H, ABq, J=18.1Hz), 3.85 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.01 (1H, d, J=5.1Hz), 5.89 (1H, dd, J=5.1Hz 및 9.1Hz), 6.86 (1H, d, J=9.1Hz), 6.9-7.0 (3H, m), 7.1-7.4 (12H, m)
실시예 8
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.86 (2H, t, J=6.7Hz), 3.4-3.9 (6H, m), 4.69 (1H, t, J=5.3Hz), 5.26 (1H, d, J=5.0Hz), 5.82 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.97 (1H, s), 7.2-7.5 (16H, m), 9.27 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 9
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.29 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.1Hz), 3.4-3.8 (6H, m), 4.92 (1H, t, J=5.2Hz), 5.25 (1H, d, J=4.9Hz), 5.80 (1H, d, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 6.95 (1H, s), 7.2-7.6 (15H, m), 9.25 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 10
테트라하이드로푸란(4.9㎖)과 디메톡시에탄(4.9㎖) 중의 2-머캅토-4-메틸-5-티아졸 아세트아미도(489mg)의 용액에 -10℃에서 칼륨 t-부톡사이드(224mg)를 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반한다. 한편, 테트라하이드로푸란(5.8㎖)과 디메톡시에탄(5.8㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(1.16mg)의 용액을 -15℃에서 상기 용액에 첨가한다. 빙냉하에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물 속에 붓는다. 수득한 결정을 여과시켜 수집해서 물과 에틸 아세테이트로 세척하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-카바모일메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(355mg)를 수득한다. 여과액의 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고, 수득한 결정을 여과시켜 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 화합물의 두 번째 결정(494mg)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.28 (3H, s), 3.52 (2H, d, J=3.2Hz), 3.53 및 3.75 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.62 (2H, s), 5.26 (1H, d, J=4.9Hz), 5.81 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.4Hz), 6.96 (1H, s), 7.17 (1H, br s), 7.2-7.5 (15H, m), 7.64 (1H, br s), 9.28 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 11
테트라하이드로푸란(7㎖)과 1,2-디메톡시에탄(7㎖)과의 혼합물 중의 5-N,N-디메틸아미노메틸-2-머캅토-1,3,4-티아디아졸(364mg)의 용액에 빙욕 온도에서 교반하면서 칼륨 t-부톡사이드(194mg)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(1.0g)를 동일한 온도에서 수득한 용액에 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N의 염산(1.64ml), 물(30ml) 및 에틸 아세테이트(30ml)의 혼합물 속에 붓는다. 유기층을 물과 포화될 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산=3/1)로 정제하여 7β-(2-페닐아세티오-3-세펨-4-카복실레이트(310mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.23 (6H, s), 3.53 (2H, m), 3.63 및 3.93 (2H, ABq, J=18Hz), 3.83 (2H, m), 5.28 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.99 (1H, s), 7.2-7.4 (15H, m), 9.30 (1H, d, J=8Hz)
실시예 12
테트라하이드로푸란(3㎖)과 1,2-디메톡시에탄(3㎖)과의 혼합물 중의 5-t-부톡시카보닐아미노메틸-2-머캅토-1,3,4-티아디아졸(580mg)의 용액에 -9℃에서 교반하면서 칼륨 t-부톡사이드(239mg)를 첨가하고, 혼합물을 -9 내지 -5℃의 온도에서 30분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(6㎖)과 1,2-디메톡시에탄(3㎖)과의 혼합물중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(1.23g)를 -8℃에서 수득한 용액에 첨가하여 혼합물을 -5 내지 0℃의 온도에서 3시간 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉수(50㎖)와 에틸 아세테이트(50㎖)와의 혼합물 속에 붓는다. 유기 층을 물과 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-t-부톡시카보닐아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(0.82g)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.5 (2H, m), 3.57 및 3.89 (2H, ABq, J=18Hz), 4.47 (2H, d, J=5Hz), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.99 (1H, s), 7.2-7.4 (15H, m), 7.83 (1H, m), 9.28 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 730.2 (M+)
실시예 13
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트 칼륨염(1.10g), 아니졸(1.10㎖) 및 디클로로메탄(3.30㎖)의 혼합물에 15℃에서 트리플루오로아세트산(2.20㎖)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 디이소프로필 에테르 속에 붓는다. 수득한 침전물을 여과시켜 수집해서, 테트라하이드로푸란과 물과의 혼합물에 첨가하여 수성 중탄산나트륨으로 pH를 7.2로 조절한다. 분리된 수용액을 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절하고 테트라하이드로푸란으로 추출한다. 테트라하이드로푸란 용액을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 수득한 결정을 여과시켜 수집하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(595mg)을 수득한다.
IR (KBr) : 1776, 1710, 1654, 1537cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.48 및 3.73 (2H, ABq, J=17.5Hz), 3.52 (2H, dd, J=14Hz 및 17.6Hz), 3.74 (2H, s), 5.19 (1H, d, J=4.9Hz), 5.73 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.59 (1H, s), 9.19 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 492 (M+H)+
다음 화합물(실시예 14내지21)은실시예 13과 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 14
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 3440, 3284, 1776, 1664, 1539, 1357cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.52 (2H, dd, J=13.9Hz 및 17.8Hz), 3.55 (2H, s), 3.50 및 3.74 (2H, ABq, J=17.6Hz), 5.20 (1H, d, J=4.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.4Hz), 6.99 (1H, br s), 7.1-7.4 (5H, m), 7.43 (1H, br s), 7.53 (1H, s), 9.21 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 491 (M+H)+
실시예 15
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-카복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1776, 1718, 1657, 1539, 1367cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.26 (3H, s), 3.52 (2H, dd, J=13.8Hz 및 17.7Hz), 3.48 및 3.72 (2H, ABq, J=17.6Hz), 3.83 (2H, s), 5.20 (1H, d, J=4.9Hz), 5.73 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.4Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 9.22 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 506 (M+H)+
실시예 16
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-N,N-디메틸카바모일메틸-티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 3286, 1776, 1655, 1541, 1365cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.84 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.48 및 3.73 (2H, ABq, J=17.6Hz), 3.83 (2H, s), 5.19 (1H, d, J=4.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.52 (1H, s), 9.21 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 519 (M+H)+
실시예 17
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1784, 1662, 1533cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.52 (2H, d, J=4.2Hz), 3.55 및 3.87 (2H, ABq, J=17.7Hz), 4.83 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=5.0Hz), 5.79 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.29 (1H, br s), 7.2-7.4 (5H, m), 9.24 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 465.0 (M+H)+
실시예 18
7β-[(2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1776, 1689, 1652, 1537cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.54 (2H, s), 3.56 및 3.88 (2H, ABq, J=17.6Hz), 4.83 (2H, s), 5.24 (1H, d, J=5.0Hz), 5.80 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.30 (1H, br s), 7.0-7.5 (3H, m), 9.21 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 470.9 (M+H)+
실시예 19
7β-[(2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1776, 1689, 1652, 1539cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.56 및 3.88 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.76 (2H, s), 4.83 (2H, s), 5.25 (1H, d, J=5.0Hz), 5.80 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.30 (1H, br s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=1.6Hz 및 4.9Hz), 9.28 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 470.9 (M+H)+
실시예 20
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(2-하이드록시에틸)티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1776, 1699, 1656, 1539cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.84 (2H, t, J=6.7Hz), 3.3-3.8 (6H, m), 4.67 (1H, br s), 5.21 (1H, d, J=4.9Hz), 5.75 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.45 (1H, s), 9.22 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 477.9 (M+H)+
실시예 21
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1778, 1655, 1541cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.28 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.1Hz), 3.4-3.8 (6H, m), 4.91 (1H, br s), 5.19 (1H, d, J=4.9Hz), 5.72 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.4Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 9.21 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 492.1 (M+H)+
실시예 22
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-카바모일메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(0.80g), 아니졸(0.80㎖) 및 디클로로메탄(2.40㎖)의 혼합물에 15℃에서 트리플루오로아세트산(1.60㎖)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용액을 디이소프로필 에테르 속에 붓는다. 수득한 침전물을 여과시켜 수집하여, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물에 첨가하여 수성 중탄산나트륨으로 pH를 7.5로 조절한다. 분리된 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절한다. 수득한 결정을 여과시킴으로써 모아서 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-카바모일메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(445mg)을 수득한다.
IR (KBr) : 3423, 3298, 1778, 1660, 1540, 1365cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.28 (3H, s), 3.52 (2H, dd, J=13.6Hz 및 17.5Hz), 3.48 및 3.71 (2H, ABq, J=17.5Hz), 3.61 (2H, s), 5.20 (1H, d, J=4.9Hz), 5.73 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.4Hz), 7.14 (1H, br s), 7.1-7.4 (5H, m), 7.62 (1H, br s), 9.24 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 505 (M+H)+
실시예 23
디클로로메탄(0.9㎖)과 아니졸(0.47㎖)과의 혼합물에 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-N,N-디메틸아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(290mg)의 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(0.6㎖)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(30㎖)속에 붓고, 수득한 침전물을 여과시켜 수집해서 진공하에 건조한다. 침전물을 탄산수소 나트륨 수용액(20㎖), 테트라하이드로푸란(10㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 1N의 염산으로 pH를 2.0으로 조절한다. 유기 층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-N,N-디메틸아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(150mg)을 수득한다.
IR (KBr) : 3300-3200, 1770, 1720, 1660, 1530cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.79 (6H, s), 3.4-3.6 (2H, m), 3.61 및 3.91 (2H, ABq, J=18Hz), 4.78 (2H, br s), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.79 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.2-7.3 (5H, m), 9.26 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 492 (M+H)+
실시예 24
디클로로메탄(2.1㎖)과 아니졸(0.7㎖)과의 혼합물에 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-t-부톡시카보닐아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(683mg)의 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(1.4㎖)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과시켜 수집하고 건조하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산 트리플루오로아세트산 염(525mg)을 수득한다.
IR (KBr) : 1770, 1660, 1530, 1200cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.4-3.6 (2H, m), 3.49 및 3.87 (2H, ABq, J=17Hz), 4.56 (2H, s), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.27 (5H, m), 9.22 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 464.0 (M+H)+
다음 화합물(실시예 25내지27)은실시예 13과 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 25
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1782, 1728, 1693, 1662, 1539cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.70 (2H, t, J=7.1Hz), 2.97 (2H, t, J=7.4Hz), 3.52 (2H, d, J=3.6Hz), 3.59 (3H, s), 3.47 및 3.73 (2H, ABq, J=17.5Hz), 5.20 (1H, d, J=4.9Hz), 5.73 (1H, dd, J=8.3Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.46 (1H, s), 9.18 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 520 (M+H)+
실시예 26
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(2-카복시에틸)티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1778, 1699, 1660, 1535cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.61 (2H, t, J=7.3Hz), 2.93 (2H, t, J=7.3Hz), 3.52 (2H, d, J=4.3Hz), 3.47 및 3.74 (2H, ABq, J=17.5Hz), 5.20 (1H, d, J=4.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.44 (1H, s), 9.21 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 506 (M+H)+
실시예 27
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-우레이도티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1772, 1664, 1527cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.52 (2H, d, J=4.1HZ), 3.53 및 3.81 (2H, ABq, J=17.5Hz), 4.30 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=5.0Hz), 5.75 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.99 (1H, s), 9.21 (1H, d, J=8.4Hz), 10.73 (1H, s)
FAB-MASS (m/z) : 491 (M+H)+
다음 화합물(실시예 28내지 37)은실시예 22와 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 28
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(N-메틸카바모일메틸)-티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1776, 1658, 1652, 1538cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.59 (3H, d, J=4.6Hz), 3.52 (2H, d, J=4.1Hz), 3.56 (2H, s), 3.49 및 3.74 (2H, ABq, J=17.5Hz), 5.20 (1H, d, J=4.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.9 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.52 (1H, s), 7.89 (1H, m), 9.20 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 505 (M+H)+
실시예 29
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-모르폴리노카바모일메틸-티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
IR (KBr) : 1776, 1683, 1654, 1540cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.4-3.6 (10H, m), 3.48 및 3.73 (2H, ABq, J=17.5Hz), 3.86 (2H, s), 5.19 (1H, d, J=4.9Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.54 (1H, s), 9.19 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 561 (M+H)+
실시예 30
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-{4-[N-(2-피리딜메틸)-카바모일메틸]티아졸-2-일}티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1774, 1660, 1618, 1539cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.52 (2H, d, J=3.8Hz), 3.50 및 3.74 (2H, ABq, J=17.5Hz), 3.70 (2H, s), 4.39 (2H, d, J=5.9Hz), 5.17 (1H, d, J=4.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (7H, m), 7.58 (1H, s), 7.74 (1H, dt, J=1.8Hz 및 7.7Hz), 8.50 (1H, d, J=4.0Hz), 8.61 (1H, t, J=6.0Hz), 9.20 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 582 (M+H)+
실시예 31
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카바모일티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1780, 1662, 1581, 1537cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.53 (2H, d, J=4.5Hz), 3.60 및 3.93 (2H, ABq, J=17.6Hz), 5.22 (1H, d, J=5.0Hz), 5.78 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.3Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.65 (1H, br s), 7.81 (1H, br s), 8.31 (1H, s), 9.23 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 477 (M+H)+
실시예 32
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(2-카바모일에틸)티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1774, 1683, 1660, 1531cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.3-2.5 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=7.7Hz), 3.52 (2H, d, J=4.2Hz), 3.46 및 3.73 (2H, ABq, J=17.5Hz), 5.20 (1H, d, J=4.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 6.77 (1H, br s), 7.1-7.3 (6H, m), 7.40 (1H, s), 9.19 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 505 (M+H)+
실시예 33
7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1760, 1660, 1530cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.55 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.51 및 3.75 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.20 (1H, d, J=4.9Hz), 5.75 (1H, dd, J=4.9 및 8.3Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 9.18 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 497 (M+H)+
실시예 34
7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-[4-(2-카복실에틸)-티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1770, 1690, 1650, 1530cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.61 (2H, t, J=7.3Hz), 2.93 (2H, t, J=7.3Hz), 3.54 (2H, s), 3.47 및 3.75 (2H, ABq, J=17.5Hz), 5.21 (1H, d, J=4.9Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.4-7.5 (1H, m), 9.16 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 512 (M+H)+
실시예 35
7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1765, 1660, 1530cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.55 (2H, s), 3.76 (2H, s), 3.48 및 3.75 (2H, ABq, J=17.5Hz), 5.21 (1H, d, J=4.9Hz), 5.75 (1H, dd, J=4.9 및 8.3Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 6.99 (1H, br s), 7.36 (1H, dd, J=1.5Hz 및 4.8Hz), 7.44 (1H, br s), 7.52 (1H, s), 9.24 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 497 (M+H)+
실시예 36
7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-[4-(2-카복시에틸)-티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (뉴졸) : 1765, 1680, 1650, 1520cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.61 (2H, t, J=7.4Hz), 2.93 (2H, t, J=7.4Hz), 3.5-3.9 (4H, m), 5.22 (1H, d, J=4.9Hz), 5.75 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.4Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 9.23 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 512 (M+H)+
실시예 37
7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1774, 1704, 1652, 1533cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.54 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.47 및 3.75 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.20 (1H, d, J=4.9Hz), 5.75 (1H, dd, J=4.9 및 8.4Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.59 (1H, s), 9.19 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 498 (M+H)+
실시예 38
테트라하이드로푸란(27㎖)과 디메톡시에탄(27㎖) 중의 4-카바모일-2-머캅토티아졸(450㎖)의 용액에 -10℃에서 칼륨 t-부톡사이드(242mg)를 첨가하고, 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한다. 한편, 테트라하이드로푸란(12.5㎖)과 디메톡시에탄(12.5㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(1.25g)의 용액을 -15℃에서 상기 용액에 첨가한다. 빙냉하에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물 속에 붓는다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카바모일티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(0.86g)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.54 (2H, d, J=4.0Hz), 3.65 및 3.94 (2H, ABq, J=17.6Hz), 5.27 (1H, d, J=5.0Hz), 5.86 (1H, dd, J=5.Hz0 및 8.4Hz), 6.98 (1H, s), 7.1-7.5 (15H, m), 7.64 (1H, br s), 7.78 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 643 (M+H)+
다음 화합물(실시예 28내지 37)은실시예 22와 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 39
칼륨 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(2-카복시에틸)티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.5-2.6 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.52 및 3.77 (2H, ABq, J=17.3Hz), 5.26 (1H, d, J=5.0Hz), 5.82 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.96 (1H, s), 7.1-7.5 (16H, m), 9.24 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 40
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-우레이도티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.52 (2H, d, J=3.8Hz), 3.57 및 3.85 (2H, ABq, J=17.7Hz), 4.32(2H, s), 5.28 (1H, d, J=5.0Hz), 5.83 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 7.00 (1H, s), 7.1-7.5 (15H, m), 8.01 (1H, s), 9.25 (1H, d, J=8.4Hz), 10.75 (1H, br s)
실시예 41
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-티오카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.53 (2H, d, J=3.4Hz), 3.54 및 3.76 (2H, ABq, J=17.9Hz), 3.98 (2H, s), 5.24 (1H, d, J=5.0Hz), 5.82 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.97 (1H, s), 7.2-7.5 (15H, m), 7.61 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=8.4Hz), 9.33 (1H, br s), 9.63 (1H, br s)
APCI-MASS (m/z) : 673 (M+H)+
실시예 42
칼륨 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-[4-(2-카복시에틸)티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.5-2.7 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.5-3.8 (4H, m), 5.27 (1H, d, J=5.0Hz), 5.83 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.3Hz), 6.9-7.0 (3H, m), 7.2-7.5 (12H, m), 9.28 (1H, d, J=8.3Hz)
실시예 43
칼륨 벤즈하이드릴 7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.54 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.52 및 3.75 (2H, ABq, J=17.3Hz), 5.27 (1H, d, J=4.9Hz), 5.83 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.4Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.2-7.7 (13H, m), 9.23 (1H, d, J=8.4Hz)
APCI-MASS (m/z) : 664 (M+H)+
실시예 44
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-티오카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(1.46g), 아니졸(1.46㎖) 및 디클로로메탄(4.38㎖)의 혼합물에 15℃에서 트리플루오로아세트산(2.92㎖)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 디이소프로필 에테르 속에 붓는다. 수득한 침전물을 여과시켜 수집해서, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 첨가하여 수성 탄산수소나트륨으로 pH를 7.5로 조절한다. 분리된 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절하고 테트라하이드로푸란으로 추출한다. 테트라하이드로푸란 용액을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 준비용 HPLC(용리액: pH 3의 완충액/아세토니트릴)로 정제하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-티오카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(62mg)을 수득한다.
IR (KBr) : 1774, 1660, 1537cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.52 (2H, d, J=3.9Hz), 3.49 및 3.74 (2H, ABq, J=17.6Hz), 3.97 (2H, s), 5.17 (1H, d, J=4.9Hz), 5.73 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.58 (1H, s), 9.21 (1H, d, J=8.3Hz), 9.32 (1H, br s), 9.60 (1H, br s)
FAB-MASS (m/z) : 507 (M+H)+
다음 화합물(실시예 45내지46)은실시예 44와 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 45
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일)-티오-3-세펨-4-카복실산
[R이나 S로 편광됨]
IR (KBr) : 1784, 1693, 1666, 1533cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.3-2.1 (4H, m), 2.1-2.5 (1H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.52 (2H, d, J=4.1Hz), 3.40 및 3.72 (2H, ABq, J=17.6Hz), 5.19 (1H, d, J=4.9Hz), 5.73 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 9.19 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 546 (M+H)+
실시예 46
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
[R이나 S로 덜 극성임]
IR (KBr) : 1781, 1712, 1670, 1533cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.4-2.1 (4H, m), 2.1-2.5 (1H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.52 (2H, d, J=4.0Hz), 3.40 및 3.75 (2H, ABq, J=17.6Hz), 5.19 (1H, d, J=4.9Hz), 5.73 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 9.18 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 546 (M+H)+
실시예 47
테트라하이드로푸란(10.7㎖)과 디메톡시에탄(10.7㎖) 중의 2-(2-머캅토티아졸-4-일)아세트아미드(895mg)의 용액에 -10℃에서 칼륨 t-부톡사이드(480mg)를 첨가하고, 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한다. 한편, 테트라하이드로푸란(35㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(2.5g)를 -15℃에서 상기 용액에 첨가한다. 빙냉하에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물 속에 붓는다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 수득한 결정을 여과시켜 수집하여 벤즈하이드릴 7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(1.64g)를 수득한다.
IR (KBr) : 1784, 1666, 1537cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.55 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.54 및 3.74 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.26 (1H, d, J=5.0Hz), 5.82 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.97 (1H, s), 7.0-7.1 (2H, m), 7.2-7.5 (13H, m), 7.56 (1H, s), 9.22 (1H, d, J=8.4Hz)
APCI-MASS (m/z) : 663 (M+H)+
다음 화합물(실시예 48내지 51)은실시예 47와 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 48
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-아미노티아졸-2-일)-티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.45 (2H, s), 3.53 (2H, d, J=3.8Hz), 5.20 (1H, d, J=4.7Hz), 5.71 (1H, dd, J=4.7Hz 및 8.3Hz), 6.31 (2H, br s), 6.87 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.2-7.6 (15H, m), 9.13 (1H, d, J=8.3Hz)
실시예 49
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(2-카바모일에틸)티아졸-2-일]-티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.4-2.5 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=7.9Hz), 3.53 (2H, d, J=3.3Hz), 3.52 및 3.76 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.26 (1H, d, J=5.0Hz), 5.82 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.78 (1H, br s), 6.97 (1H, s), 7.2-7.5 (17H, m), 9.24 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 50
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(2-메톡시카보닐에틸)티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 2.97 (2H, t, J=7.3Hz), 3.53 (2H, d, J=3.6Hz), 3.58 (3H, s), 3.54 및 3.76 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.26 (1H, d, J=4.9Hz), 5.82 (1H, dd, J=4.9Hz 및 8.4Hz), 6.96 (1H, s), 7.1-7.5 (15H, m), 7.48 (1H, s), 9.24 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 51
벤즈하이드릴 7β-[2-티에닐아세트아미도]-3-(4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
IR (KBr) : 1780, 1666, 1537cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.57 (2H, s), 3.76 (2H, s), 3.52 및 3.78 (2H, ABq, J=17.5Hz), 5.27 (1H, d, J=5.0Hz), 5.83 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.3Hz), 6.9-7.1 (4H, m), 7.2-7.5 (12H, m), 7.55 (1H, s), 9.28 (1H, d, J=8.3Hz)
APCI-MASS (m/z) : 663 (M+H)+
실시예 52
옥시염화인(473㎕)을 빙냉하에서 N,N-디메틸포름아미드(388㎕)와 에틸 아세테이트(1㎖)와의 혼합물에 적가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 침전물이 관찰될때까지 냉각시킨다. 현탁액에 테트라하이드로푸란(17㎖)을 첨가한다. 현탁액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 현탁액에 2-(5-t-부톡시카보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산(1.0g)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하여 활성화된 산 용액을 수득한다. 한편, 테트라하이드로푸란(17㎖) 중의 7β-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(1.16g)의 현탁액에 N-트리메틸실릴아세트아미드(3.7g)를 첨가한다. 현탁액을 20 내지 40℃에서 40분 동안 교반하여 청정한 용액을 수득한다. 당해 용액에 -20℃에서 상기 제조된, 활성화된 산 용액을 첨가한다. 혼합물을 -20 내지 5℃에서 40분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖), 탄산수소나트륨(1.59g) 및 물(100㎖)의 혼합물에 첨가한다. 분리된 수용액에 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가한다. 혼합물을 1N의 염산으로 pH를 2로 조절한다. 유기 층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하여 7β-[2-(5-t-부톡시카보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(1.17g)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.50 (9H, s), 2.72 (3H, s), 3.54 및 3.86 (2H, ABq, J=17Hz), 3.70 및 3.79 (2H, ABq, J=15Hz), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 9.22 (1H, d, J=8Hz), 12.29 (1H, br s)
FAB-MASS (m/z) : 572.0
다음 화합물(실시예 53내지 56)은실시예 52와 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 53
7β-[2-(5-클로로-2-포르밀아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.72 (3H, s), 3.54 및 3.85 (2H, ABq, J=17Hz), 3.60 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.79 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 8.49 (1H, s), 9.20 (1H, d, J=8Hz), 12.52 (1H, br s)
실시예 54
7β-(1-페닐-1-사이클로프로판카복시아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.0-1.2 (2H, m), 1.3-1.5 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.51 및 3.79 (2H, ABq, J=17Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.68 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 475.1
실시예 55
7β-[(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜테노일아미노]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.02 (3H, t, J=6Hz), 2.2-2.4 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.54 및 3.83 (2H, ABq, J=17Hz), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, dd, J=5Hz 및 J=8Hz), 6.53 (1H, t, J=7Hz), 7.04 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=8Hz), 11.57 (1H, s)
실시예 56
벤즈하이드릴 7β-[2-(4-t-플로오로페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-2-(3-피리딜)비닐티오]-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.50 및 3.56 (2H, ABq, J=12Hz), 3.82 및 4.09 (2H, ABq, J=18Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.77 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.75 (1H, d, J=11Hz), 6.82 (1H, d, J=11Hz), 6.93 (1H, s), 7.1-7.5 (15H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m), 8.60 (1H, m), 9.21 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 638.1
실시예 57
테트라하이드로푸란(14㎖)과 1,2-디메톡시에탄(14㎖)과의 혼합물 중의 4-카복시메틸-2-머캅토티아졸(719mg)의 용액에 빙냉하에서 교반하면서 칼륨 t-부톡사이드(768mg)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(10㎖)과 1,2-디메톡시에탄(10㎖)과의 혼합물 중의 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(2.0g)의 용액을 동일한 온도에서, 수득한 칼륨염 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -5 내지 0℃의 온도에서, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉수(100㎖)와 에틸 아세테이트(150㎖)와의 혼합물 속에 붓는다. 혼합물을 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 7.0으로 조절한다. 분리된 유기 층을 1N의 염산과 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1)로 분쇄하여 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(687mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.57 및 3.79 (2H, ABq, J=18Hz), 3.7-3.8 (4H, m), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.9-7.0 (1H, m), 6.93 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.2-7.4 (11H, m), 7.61 (1H, s), 9.27 (1H, d, J=8Hz)
실시예 57과 유사한 방법에 따라 다음 화합물(실시예 58 내지 62)를 수득한다.
실시예 58
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-(3-에톡시카보닐메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 3.41 및 3.57 (2H, ABq, J=17Hz), 3.92 (2H, sb), 3.92 (2H, br s), 4.11 (2H, ABq, J=7Hz), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.93 (1H, s), 7.2-7.6 (15H, m), 9.17 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 670.1
실시예 59
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(3-카복시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.3-3.6 (4H, m), 3.78 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.93 (1H, s), 7.2-7.5 (5H, m), 12.8 (1H, br s), 14.1 (1H, br s)
FAB-MASS (m/z) : 642.0
실시예 60
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(2-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.3-3.7 (4H, m), 4.24 (2H, s), 5.28 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.95 (1H, s), 7.2-7.5 (15H, m), 9.29 (1H, d, J=5Hz)
FAB-MASS (m/z) : 658.6
실시예 61
벤즈하이드릴 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-[4-(2-카바모일에틸)티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.44 (2H, t, J=7Hz), 2.91 (2H, t, J=7Hz), 3.52 및 3.78 (2H, ABq, J=14Hz), 3.76 (2H, s), 5.28 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.81 (1H, br s), 6.9-7.0 (3H, m), 7.2-7.5 (13H, m), 9.29 (1H, d, J=5Hz)
FAB-MASS (m/z) : 676.9
실시예 62
벤즈하이드릴 7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-[4-(2-카바모일에틸)티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.44 (2H, t, J=7Hz), 2.92 (2H, t, J=7Hz), 3.55 (2H, s), 3.51 및 3.77 (2H, ABq, J=14Hz), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.81 (1H, br s), 6.97 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.5 (14H, m), 9.23 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 676.8
실시예 63
디메톡시메탄(8㎖) 중의 3-벤조일티오메틸피리딘(950mg)의 용액에 빙냉하에서 28%의 나트륨 메톡사이트 메탄올 용액을 첨가한다. 혼합물을 5 내지 8℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 -65℃에서 5분 동안 디메톡시에탄(10㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트의 용액에 적가한다. 혼합물을 -65℃에서 60분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 냉각된 완충액(pH 4, 100㎖)과 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가하고, 1N의 염화나트륨 용액으로 pH를 6.7로 조절한다. 분리된 유기 층을 물(100㎖ × 3)과 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(피리딜)메틸티오-3-세펨-4-카복실레이트(1.83g)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.51 및 3.59 (2H, ABq, J=14Hz), 3.93 및 3.83 (2H, ABq, J=18Hz), 4.15 및 4.23 (2H, ABq, J=14Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.68 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.85 (1H, s), 7.2-7.4 (14H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 8.4-8.5 (2H, m), 9.18 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 608.1
다음 화합물(실시예 64내지 69)은실시예 63과 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 64
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[2-(1-트리틸피라졸-4-일)에틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.5-2.7 (2H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.59 및 3.51 (2H, ABq, J=14Hz), 3.81 (2H, br s), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.66 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.85 (1H, s), 7.0-7.6 (32H, m), 9.16 (1H, d, J=8Hz)
실시예 65
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)메틸티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.50 및 3.58 (2H, ABq, J=14Hz), 3.79 및 3.89 (2H, ABq, J=17Hz), 4.66 (2H, s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.71 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.87 (1H, s), 7.2-7.5 (15H, m), 8.81 (1H, s), 9.18 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 615.0
실시예 66
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[2-(3-피리딜)-에틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.7-2.9 (2H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.51 및 3.60 (2H, ABq, J=14Hz), 3.87 (2H, s), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.68 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.88 (1H, s), 7.2-7.7 (17H, m), 8.4-8.5 (2H, m), 9.16 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 622.1
실시예 67
벤즈하이드릴 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도)-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)메틸티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.77 (2H, s), 3.81 및 3.91 (2H, ABq, J=14Hz), 4.66 (2H, s), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.2-7.5 (11H, m), 8.81 (1H, s), 9.20 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 620.9
실시예 68
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카바모일-메틸티아졸-2-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.4-3.9 (8H, m), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.97 (1H, s), 7.02 (1H, br s), 7.2-7.6 (16H, m), 7.56 (1H, s), 9.20 (1H, d, J=8Hz)
실시예 69
벤즈하이드릴 7β-[(Z)-2-(2-시아노비닐티오)아세트아미도]-3-[2-(1-트리틸피라졸-4-일)에틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.5-2.7 (2H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.82 (2H, br s), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.68 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 5.73 (1H, d, J=10Hz), 6.86 (1H, s), 6.9-7.6 (27H, m), 7.68 (1H, d, J=10Hz), 9.25 (1H, d, J=8Hz)
실시예 70
디클로로메탄(3.6㎖)과 아니졸(1.2㎖)과의 혼합물중의 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(1.2g)의 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(2.4㎖)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(80㎖) 속에 붓고 수득한 침전물을 여과시켜 수집하고 진공하에 건조한다. 침전물을 수성 탄산수소나트륨(40㎖), 테트라하이드로푸란(20㎖) 및 에틸 아세테이트(40㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 분리된 수용액에 에틸 아세테이트(40㎖)와 테트라하이드로푸란(20㎖)을 첨가한다. 혼합물을 1N의 염산으로 pH를 1.8로 조절한다. 유기 층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 7β-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(490mg)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.72 (3H, s), 3.43 및 3.85 (2H, ABq, J=17Hz), 3.60 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.95 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.11 (1H, d, J=8Hz), 12.22 (1H, br s)
FAB-MASS (m/z) : 499.0
다음 화합물(실시예 71내지80)은실시예 70과 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 71
7β-[2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.11 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.44 및 3.84 (2H, ABq, J=17Hz), 3.58 (2H, s), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.79 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.86 (1H, s), 9.09 (1H, d, J=8Hz), 12.09 (1H, s)
FAB-MASS (m/z) : 513
실시예 72
7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (뉴졸): 3300, 1780, 1695, 1640, 1530, 1240cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.48 및 3.75 (2H, ABq, J=18Hz), 3.7-3.8 (4H, m), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.9-7.0 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.3-7.4 (1H, m), 7.59 (1H, s), 9.23 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 498.0
실시예 73
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-에톡시카보닐메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)티오-3-세펨-4-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.19 (3H, t, J=7Hz), 3.3-3.6 (4H, m), 3.90 (2H, br s), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.65 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.2-7.3 (5H, m), 9.12 (1H, d, J=8Hz), 13.7 (1H, br s), 14.3 (1H, br s)
FAB-MASS (m/z) : 504.0
실시예 74
7β-(2-테닐아세트아미도)-3-[(Z)-2-(3-피리딜)비닐티오]-3-세펨-4-카복실산
FAB-MASS (m/z) : 454.0
실시예 75
7β-[2-(4-플루오로페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-2-(3-피리딜)-비닐티오]-3-세펨-4-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.50 및 3.56 (2H, ABq, J=14Hz), 3.73 및 4.07 (2H, AB, J=18Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.70 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.78 (1H, d, J=11Hz), 6.8 (1H, d, J=11Hz), 7.0-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.8-7.9 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m), 8.65 (1H, m), 9.17 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 472.1
실시예 76
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(3-피리딜)메틸티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 3284, 3057, 3032, 1784, 1757, 1666, 1606, 1537, 1379, 1348, 1242cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.49 및 3.58 (2H, ABq, J=14Hz), 3.79 (2H, s), 4.13 및 4.21 (2H, ABq, J=12Hz), 5.08 (1H, d, J=5Hz), 5.61 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.3-7.5 (1H, m), 7.7-7.9 (1H, m), 8.4-8.6 (2H, m), 9.15 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 441.9
실시예 77
7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-[4-(2-카보모일에틸)-티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 3405, 3280, 1774, 1689, 1664, 1535, 1433, 1412, 1365, 1282, 1242cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.43 (2H, t, J=7Hz), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 3.47 및 3.75 (2H, ABq, J=17Hz), 3.76 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.80 (1H, br s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 9.25 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 510.8
실시예 78
7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-[4-(2-카바모일에틸)-티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 3406, 3294, 1772, 1657, 1535, 1365, 1242cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.43 (2H, t, J=7Hz), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 3.47 및 3.75 (2H, ABq, J=18Hz), 3.54 (2H, s), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.80 (1H, br s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.34 (1H, br s), 7.4-7.5 (2H, m), 9.18 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 510.8
실시예 79
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)-메틸티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 3440, 3890, 3340, 1770, 1680, 1535, 1360, 1240cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.48 및 3.57 (2H, ABq, J=14Hz), 3.76 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.63 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.2-7.3 (5H, m), 8.85 (1H, s), 9.16 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 448.9
실시예 80
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[(E)-2-(1-벤질카보닐-피라졸-4-일)비닐티오]-3-세펨-4-카복실산
IR (뉴졸) : 3250, 1760, 1690, 1650, 1520, 1230cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.49 및 3.59 (2H, ABq, J=14Hz), 3.70 및 3.96 (2H, ABq, J=17Hz), 4.45 (2H, s), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.65 (1H, dd, J=5 및 8Hz), 6.73 (1H, d, J=15Hz), 7.16 (1H, d, J=15Hz), 7.2-7.4 (10H, m), 8.20 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.14 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 561.3
실시예 81
디클로로메탄(1.2㎖)과 아니졸(0.4㎖)과의 혼합물중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(3-카복시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(370mg)의 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(0.8㎖)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(30㎖) 속에 붓고 수득한 침전물을 여과시켜 수집해서 진공하에 건조한다. 침전물을 수성 탄산수소나트륨(58mg/30㎖), 테트라하이드로푸란(10㎖) 및 에틸 아세테이트(30㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 분리된 수성 층에 테트라하이드로푸란(10㎖)과 에틸 아세테이트(30㎖)를 첨가하고, 1N의 염산으로 pH를 2.0으로 조절한다. 유기 층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르로 분쇄하여 조생성물(190mg)을 수득한다. 조생성물을(175mg)을 수성 중탄산나트륨의 혼합물에 용해시켜, 20%의 아세토니트릴-인산 완충액(pH 3.0)으로 용리시키면서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(R-ODS-C-15, YMC-팩)로 정제한다. 용액을 진공하에 농축시킨다. 수득한 용액에 테트라하이드로푸란(10㎖)과 에틸 아세테이트(40㎖)를 첨가하여 1N의 염산으로 pH를 2.2로 조절한다. 유기 층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르로 분쇄하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-카복시메틸-1,2,4-티아졸-3-일)티오-3-세펨-4-카복실산(25.7mg)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.3-3.6 (4H, m), 3.81 (2H, br s), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.65 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.1-7.3 (5H, m), 9.12 (1H, d, J=8Hz), 14.2 (1H, br s)
FAB-MASS (m/z) : 476.0
다음 화합물(실시예 82내지84)은실시예 81과 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 82
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(1-카복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오-3-세펨-4-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.3-3.7 (4H, m), 5.19 (1H, d, J=5Hz), 5.40 및 5.51 (2H, AB, J=18Hz), 5.74 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.2-7.3 (5H, m), 9.13 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 476.9
실시예 83
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.48 및 3.57 (2H, ABq, J=14Hz), 3.54 및 3.87 (2H, ABq, J=18Hz), 4.24 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.29 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 9.24 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 492.8
실시예 84
7β-[(2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)메틸티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 3380, 1770, 1680, 1540, 1510, 1370, 1240cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.76 (2H, br s), 3.76 (2H, br s), 4.62 (2H, s), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.64 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 8.85 (1H, s), 9.17 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 454.57
실시예 85
디클로로메탄(3㎖)과 아니졸(1㎖)과의 혼합물중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[2-(1-트리틸피라졸-4-일)에틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트(930mg)의 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(100㎖) 속에 붓는다. 침전물을 여과시켜 수집한다. 침전물에 90%의 포름산(4㎖)을 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 빙수(50㎖)와의 혼합물속에 붓는다. 분리된 유기 층에 완충액(pH 6.86, 100㎖)을 첨가하고 중탄산나트륨으로 pH를 7.0으로 조절한다. 분리된 수성 층에 에틸 아세테이트(60㎖)와 테트라하이드로푸란(30㎖)을 첨가하고, 1N의 염산으로 pH를 2.5로 조절한다. 유기 층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[2-(피라졸-4-일)에틸티오]-3-세펨-4-카복실산(275mg)을 수득한다.
IR (KBr) : 3400, 3270, 1780, 1660, 1540, 1360, 1290, 1240cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.6-2.7 (2H, m), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 3.49 및 3.58 (2H, ABq, J=14Hz), 3.72 및 3.81 (2H, ABq, J=17Hz), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.60 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.2-7.3 (5H, m), 7.47 (2H, s), 9.14 (1H, d, J=8Hz), 13.0 (1H, br s)
다음 화합물은실시예 85과 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 86
7β-[(Z)-2-(2-시아노비닐티오)아세트아미도]-3-[2-(피라졸-4-일)에틸티오]-3-세펨-4-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.6-2.7 (2H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.70 및 3.82 (2H, ABq, J=18Hz), 3.74 (2H, s), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.61 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 5.73 (1H, d, J=10Hz), 7.47 (2H, s), 7.67 (1H, d, J=10Hz), 9.23 (1H, d, J=8Hz), 13.0 (1H, br s)
FAB-MASS (m/z) : 451.9
실시예 87
디클로로메탄(2.4㎖) 중의 7β-[2-(5-t-부톡시카보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오 3-세펨-4-카복실산(800mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(10.4㎖)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(100㎖) 속에 붓는다. 침전물을 여과하여 수집하고 건조한다. 침전물을 수성 탄산수소나트륨(212mg/30㎖)과 테트라하이드로푸란(10㎖)과의 혼합물중에 용해시킨다. 용액을 에틸 아세테이트(30㎖)로 세척한다. 수성 층에 테트라하이드로푸란(15㎖)과 에틸 아세테이트(45㎖)와의 혼합물을 첨가하고 1N의 염산으로 pH를 2로 조절한다. 유기 층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하여 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(490mg)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.81 (3H, s), 3.59 및 3.67 (2H, ABq, J=17Hz), 3.61 및 3.93 (2H, ABq, J=15Hz), 5.32 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.97 (2H, br s), 9.22 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 471.9
다음 화합물은실시예 87과 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 88
7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜테노일아미노]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 3410, 3110, 2970, 1780, 1620, 1520, 1400, 1320, 1260, 1200cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 2.34 (2H, dq, J=7Hz 및 7Hz), 3.53 및 3.83 (2H, ABq, J=18Hz), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.49 (1H, s), 6.56 (1H, t, J=7Hz), 7.13 (2H, br s), 9.13 (1H, d, J=8Hz)
실시예 89
디클로로메탄(6㎖) 중의 7β-아미노-3-(피라졸-4-일)메틸티오-3-세펨-4-카복실산(625mg)의 용액에 모노트리메틸실릴아세트아미드(2.625g)를 첨가한 후, 용액을 1시간 동안 환류하에 교반하여 실릴화된 세펨(용액 1)을 포함하는 용액을 수득한다. 디클로로메탄(4㎖) 중의 R-(-)-만델산(304g), N,N-디메틸아미노피리딘(촉매 양) 및 피리딘(0.33㎖)의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(0.52㎖)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드(2 방울)과 염화옥살산(0.18㎖)을 0℃에서 용액에 연속적으로 첨가하고 동일한 온도서 1시간 동안 교반하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 용액 1을 0℃에서 수득한 용액에 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 수득한 용액을 메탄올(50㎖) 중의 시트르산(423㎖)의 용액에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다.
반응 혼합물을 물(100㎖)로 급랭시키고 탄산수소나트륨으로 pH를 7.2 내지 7.5로 조절하고 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척한다. 수성 층을 1N 의 염산으로 pH를 3.0으로 조절하고 에틸 아세테이트와 테트라하이드로푸란과의 혼합물(10:1)로 세척(3회)한다. 결합된 추출물을 물과 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 준비용 HPL[칼럼, YMC P-ODS-15C 및 가드 겐, 이동 상; 인산 완충액(pH 6.0): 아세토니트릴 = 85:15])로 정제한다.
수득한 용리액을 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절하고 에틸 아세테이트와 테트라하이드로푸란과의 혼합물(10:1)로 추출(3회)한다. 결합된 추출물을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름, 메탄올 및 이소프로필 에테르로부터 침전시켜 분말로서 7β-[(R)-2-하이드록시-2-페닐아세트아미도]-3-(피라졸-4-일)메틸티오-3-세펨-4-카복실산(60.5mg)을 수득한다.
IR (KBr) : 1770, 1680cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.76 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.06-5.11 (2H, m), 5.59 (1H, dd, J=4.7Hz 및 8.8Hz), 6.15 (1H, d, J=5.5Hz), 7.20-7.47 (5H, m), 7.55 (2H, s), 8.77 (1H, d, J=8.9Hz)
FAB-MASS (m/z) : 447 (M+H)+
다음 화합물은실시예 89와 유사한 방법에 따라 수득한다.
실시예 90
7β-[(S)-2-하이드록시-2-페닐아세트아미도]-3-(피라졸-4-일)-메틸티오-3-세펨-4-카복실산
IR (KBr) : 1770, 1678cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.80 (2H, s), 4.02 (2H, s), 5.04-5.10 (2H, m), 5.54 (1H, dd, J=4.6Hz 및 8.7Hz), 7.20-7.46 (5H, m), 7.56 (2H, s), 8.67 (1H, d, J=8.7Hz)
FAB-MASS (m/z) : 447 (M+H)+
실시예 91
디클로로메탄(20㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(1.0g)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(247mg), WSCㆍHCl(349㎖) 및 2M-메틸아민 테트라하이드로푸란 용액(0.91㎖)을 실온에서 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물 속에 붓는다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척(3회)하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 수득한 결정을 여과시켜 수집하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(N-메틸카바모일메틸)티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트(186mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.59 (3H, d, J=4.6Hz), 3.53 (2H, d, J=3.7Hz), 3.58 (2H, s), 3.48 및 3.77 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.25 (1H, d, J=5.0Hz), 5.81 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.5Hz), 6.97 (1H, s), 7.2-7.5 (15H, m), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H, m), 9.24 (1H, d, J=8.5Hz)
실시예 92
N,N-디메틸포름아미드(10mg) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(500g)의 용액에 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸(123mg), WSCㆍHCl(349㎖) 및 모르폴린(79mg)을 첨가한다. 실온에서 2시간 30분 동안 교반한 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물 속에 붓고 수성 탄산수소나트륨으로 pH를 7.0으로 조절한다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척(3회)하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산)로 분리하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-모르폴리노카보닐메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(147mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.4-3.6 (10H, m), 3.48 및 3.76 (2H, ABq, J=17.3Hz), 3.87 (2H, s), 5.25 (1H, d, J=5.0Hz), 5.81 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.5Hz), 6.97 (1H, s), 7.2-7.5 (15H, m), 7.57 (1H, s), 9.23 (1H, d, J=8.5Hz)
실시예 93
디클로로메탄(10㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(10mg) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(500mg)의 용액에 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸(123mg), WSCㆍHCl(175㎖) 및 2-아미노메틸피리딘(99mg)을 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물 속에 붓고 수성 중탄산수소나트륨으로 pH를 7.0으로 조절한다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척(3회)하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 수득한 결정을 여과시켜 수집하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-{4-[N-(2-피리딜메틸)카바모일메틸]티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트(178mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.53 (2H, d, J=3.8Hz), 3.54 및 3.78 (2H, ABq, J=17.5Hz), 3.72 (2H, s), 4.39 (2H, d, J=5.9Hz), 5.23 (1H, d, J=5.0Hz), 5.81 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.94 (1H, s), 7.2-7.5 (17H, m), 7.61 (1H, s), 7.71 (1H, dt, J=1.8Hz 및 7.7Hz), 8.48 (1H, d, J=4.0Hz), 8.67 (1H, t, J=6.0Hz), 9.26 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 94
벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-아미노티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(1.47g)와 디클로로메탄과(4.41㎖)과의 혼합물에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(2.94㎖)과 아니졸(1.47㎖)을 빙냉하에 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 디이소프로필 에테르 속으로 붓는다. 수득한 침전물을 여과시켜 수집하고, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 첨가하고, 수성 중탄산수소나트륨으로 pH를 7.2로 조절한다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절하고, 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 테트라하이드로푸란 용액을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 HP-20 상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 20%의 이소프로판올-물)로 정제한다.
목적 부분을 감압하에 증발시킨다. 수성 층에 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 1N의 염산으로 pH를 2.8로 조절한다. 추출된 에틸 아세테이트 용액을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 수득한 결정을 여과시켜 수집하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-아미노티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(194mg)을 수득한다.
IR (KBr) : 1774, 1678, 1656, 1515cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.41 (2H, s), 3.51 (2H, d, J=3.8Hz), 5.13 (1H, d, J=4.7Hz), 5.62 (1H, dd, J=4.7Hz 및 8.3Hz), 6.84 (1H, s), 7.1-7.4 (7H, m), 9.09 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 449 (M+H)+
실시예 95
테트라하이드로푸란(11.7㎖)과 디메톡시에탄(11.7㎖) 중의 4-카복시메틸-2-머캅토-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸(780mg)의 용액에 -10℃에서 칼륨 t-부톡사이드(667mg)를 첨가하고, 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한다. 한편, 테트라하이드로푸란(8.2㎖)과 디메톡시에탈(8.2㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(1.64g)를 -15℃에서 상기 용액에 첨가한다. 빙냉하에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물 속에 붓는다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시켜 칼륨 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(2.02g)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.4-2.1 (4H, m), 2.1-2.5 (1H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 2.80-3.0 (1H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.4-3.8 (4H, m), 5.1-5.4 (1H, m), 5.7-5.9 (1H, m), 6.8-7.0 (1H, m), 7.1-7.5 (15H, m), 9.2-9.3 (1H, m)
FAB-MASS (m/z) : 750 (M+H)+
실시예 96
테트라하이드로푸란(14.6㎖)과 디메톡시에탄(14.6㎖) 중의 4-(2-카복시에틸)-2-머캅토티아졸(972mg)의 용액에 -10℃에서 칼륨 t-부톡사이드(960mg)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한다. 한편, 테트라하이드로푸란(35㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실레이트(2.5g)를 -15℃에서 상기 용액에 첨가한다. 빙냉하에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트와의 혼합물 속에 붓는다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 디이소프로필 에테르를 잔사에 첨가하고 수득한 침전물을 여과시켜 수집하여 칼륨 벤즈하이드릴 7β-[(2-(3-티에닐)아세트아미도)-3-[4-(2-카복시에틸)티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트(2.69g)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.61 (2H, t, J=7.7Hz), 2.89 (2H, t, J=7.8Hz), 3.57 (2H, s), 3.50 및 3.77 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.27 (1H, d, J=4.9Hz), 5.82 (1H, dd, J=4.9Hz 및 7.7Hz), 6.97 (1H, s), 7.1-7.6 (14H, m), 9.21 (1H, d, J=7.7Hz)
FAB-MASS (m/z) : 716 (M+H)+
실시예 97
테트라하이드로푸란(12.5㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-아미노-3-[(Z)-2-(3-피리딜)비닐티오]-3-세펨-4-카복실레이트(500mg)의 용액에 N-트리메틸실릴아세트아미드(550mg)를 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반한다. 용액에 -20℃에서 2분 동안 상기의 페닐 아세틸 클로라이드(146㎕)의 용액을 첨가한다. 혼합물은 -20 내지 -15℃에서 50분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물(50㎖), 에틸 아세테이트(50㎖) 및 테트라하이드로푸란(15㎖)을 첨가한다. 유기 층을 물과 포화된 염화나트륨의 수용액으로 분리, 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[(Z)-2-(3-피리딜)비닐티오]-3-세펨-4-카복실레이트(532mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.50 및 3.59 (2H, ABq, J=14Hz), 3.82 및 4.10 (2H, ABq, J=18Hz), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.76 (1H, d, J=11Hz), 6.81 (1H, d, J=11Hz), 6.94 (1H, s), 7.2-7.5 (16H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m), 8.59 (1H, m), 9.22 (1H, d, J=8Hz)
APCI-MASS (m/z) : 620 (M+H)+
실시예 98
테트라하이드로푸란(12.5㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-아미노-3-[(E)-2-(4-피라졸)비닐티오]-3-세펨-4-카복실레이트(515mg)의 용액에 N-트리메틸실릴아세트아미드(550mg)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 용액에 -20℃에서 20분 동안 페닐아세틸클로라이드(146㎕)의 용액을 적가한다. 혼합물 -20 내지 -15℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물(100㎖)과 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가한다. 유기 층을 완충액(pH 7)과 포화된 염화나트륨 수용액으로 분리, 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액; 디클로로메탄:아세테이트 = 9:1)로 분리하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[(E)-2-(1-벤질카보닐-피라졸-4-일)비닐티오]-3-세펨-4-카복실레이트(93.4mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.51 및 3.60 (2H, ABq, J=14Hz), 3.80 및 3.99 (2H, ABq, J=18Hz), 4.45 (2H, S), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5 및 8Hz), 6.74 (1H, d, J=15Hz), 6.90 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=15Hz), 7.2-7.6 (15H, m), 8.20 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.19 (1H, d, J=8Hz)
APCI-MASS (m/z) : 609 (M+H)+
실시예 99
테트라하이드로푸란(20㎖), 디메톡시에탄(2.0g) 및 N,N-디메틸포름아미드(20mg) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-세펨-4-카복실레이트(2.0g)의 용액에 -25℃에서 교반하면서 1-카복시메틸-5-머캅토-1,2,3,4-테트라졸 디칼륨염(608mg)을 첨가한다. 혼합물을 -25 내지 -15℃에서 30분 동안 교반하고 -15 내지 -8℃에서 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(100㎖)와 빙수(100㎖)와의 혼합물에 교반하면서 반응 혼합물을 첨가한다. 분리된 수용액에 에틸 아세테이트(150㎖)를 첨가한다. 혼합물은 1N의 염산으로 pH를 1.8로 조절한다. 유기 층을 물과 포화된 수성 염화나트륨으로 연속적으로 분리, 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르로 분쇄하여 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(1-카복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(412mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.3-3.7 (4H, m), 5.2-5.5 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.95 (1H, s), 7.2-7.5 (15H, m), 9.19 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 643.1
실시예 100
디클로로메탄(1.8㎖)과 아니졸(0.6㎖)과의 혼합물중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[2-(3-피리딜)에틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트(632mg)의 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(1.2㎖)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 30분 동안 교반한다. 혼합물을 디이소프로필 에테르(60㎖) 속에 붓고 수득한 참전물을 여과시켜 수집하고 진공하에서 건조한다. 침전물을 탄산수소나트륨 수용액(188mg/50㎖), 테트라하이드로푸란(20㎖) 및 에틸 아세테이트(40㎖)의 혼합물 속에 용해시킨다. 분리된 수성층에 테트라하이드로푸란(20ml)과 에틸 아세테이트(40ml)를 첨가하고 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절한다. 수득한 침전물을 여과시켜 수집하고, 물, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[2-(3-피리딜)에틸티오]-3-세펨-4-카복실산(366mg)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.7-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.49 및 3.58 (2H, ABq, J=14Hz), 3.75 및 3.85 (2H, ABq, J=17Hz), 5.11 (1H, d, J=5Hz), 5.62 (1H, d, J=5Hz 및 8Hz), 7.2-7.4 (6H, m), 7.6-7.8 (1H, m), 8.4-8.5 (2H, m), 9.13 (1H, d, J=8Hz)
FAB-MASS (m/z) : 456.0
실시예 101
디클로로메탄(0.4㎖)과 아니졸(0.125㎖)과의 혼합물중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트(125mg)의 용액에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(0.25㎖)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(50㎖) 속에 붓고 수득한 침전물을 여과시켜 수집하여 모아서 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실산(89.0mg)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.4-3.6 (6H, m), 3.40 및 3.76 (2H, ABq, J=18Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.74 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.99 (1H, br s), 7.1-7.3 (5H, m), 7.4 (1H, br s), 7.53 (1H, s), 9.22 (1H, d, J=8Hz)
실시예 102
7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(카바모일메틸티아졸-2-일)티오]-3-세펨-4-카복실산(1.84g), 물(18ml) 및 아세톤(10㎖)의 현탁액에 나트륨 아세테이트(924mg)를 첨가하고 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 수득한 침전물을 여과시켜 수집하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-카바모일메틸티아졸-2-일)티오]-3-세펨-4-카복실레이트(890mg)를 수득한다.
IR (뉴졸) : 3250, 1750, 1650, 1605, 1530, 1350, 1260cm-1
NMR (D2O, δ) : 3.40 및 3.76 (2H, ABq, J=17Hz), 3.6-3.8 (4H, m), 5.19 (1H, d, J=5Hz), 5.68 (1H, d, J=5Hz), 7.3-7.5 (6H, m)
FAB-MASS (m/z) : 512.6
실시예 103
테트라하이드로푸란(37㎖)과 메탄올(20㎖) 중의 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-카복시메틸티아졸-2-일)티오]-3-세펨-4-카복실산(950mg)의 용액에 메탄올(20㎖) 중의 나트륨 아세테이트(317mg)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 수득한 침전물을 여과시켜 수집하고, 연속적으로 메탄올과 n-헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 나트륨 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-카복시메틸-티아졸-2-일)티오]-3-세펨-4-카복실레이트(0.77g)를 수득한다.
IR (KBr) : 3400, 3330, 1770, 1710, 1650, 1600, 1580, 1530, 1390, 1350, 1260, 1220cm-1
NMR (D2O, δ) : 3.42 및 3.75 (2H, ABq, J=18Hz), 3.6-3.8 (4H, m), 5.19 (1H, d, J=5Hz), 5.67 (1H, d, J=5Hz), 7.3-7.5 (6H, m)
FAB-MASS (m/z) : 535.9
실시예 104
디메톡시에탄(3㎖) 중의 2-머캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(142mg)의 용액에 -20℃에서 교반하면서 칼륨 t-부톡사이드(120mg)를 첨가하고, 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 30분 동안 교반하여 칼륨염 용액을 수득한다. 한편, 디메톡시에탄(4㎖)과 디클로로메탄(7.5㎖) 중의 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실산(500mg)의 용액에 N-트리메틸실릴아세트아미드(562mg)를 첨가한다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 당해 혼합물에 -20℃에서 상기에 제조한 칼륨염 용액을 첨가하고 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 30분 동안 교반하고 0 내지 5℃에서 1시간 30분 동안 교반한다. 혼합물을 빙수(20㎖)와 에틸 아세테이트(30㎖)와의 혼합물 속에 붓는다. 유기 층을 분리하고 물(20㎖)을 첨가한다. 혼합물을 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 6.8로 조절한다. 수성 층을 분리하고 진공하에 증발시켜 유기 용매를 제거한다. 수득한 잔사를 27%의 아세토니트릴-인산염 완충액(pH 3.0)으로 용리하면서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(R-ODS-C-15, YMC-팩)로 정제한다. 용액을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출한다. 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 아세토나이트릴(60㎖)과 물(20㎖)로 용해시킨다. 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물로 분쇄하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(262mg)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.72 (3H, s), 3.48 및 3.57 (2H, ABq, J=14Hz), 3.53 및 3.85 (2H, ABq, J=18Hz), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 9.23 (1H, d, J=8Hz)
실시예 105
N,N-디메틸아세트아미드(4㎖) 중의 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(492mg)의 용액에 빙냉하에서 탄산세슘(200mg)을 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 30분 동안 교반한다. 당해 혼합물에 아이오도메틸 피발레이트(297mg)를 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물에 물(50㎖)와 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가한다. 유기 층을 분리하고 물과 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하여 피발로일옥시메틸 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(492mg)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.21 (9H, s), 2.78 (3H, s), 3.46 및 3.75 (2H, ABq, J=18Hz), 3.60 및 3.69 (2H, ABq, J=16Hz), 5.01 (1H, d, J=5Hz), 5.8-6.0 (3H, m), 6.12 (1H, d, J=9Hz), 7.2-7.4 (5H, m)
FAB-MASS (m/z) : 563.0
실시예 106
테트라하이드로푸란(15㎖)과 N,N-디메틸아세트아미드(5㎖)과의 혼합물중의 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(1.0g)의 용액에 빙냉하에서 아세틸 클로라이드(245㎕)와 피리딘(254㎕)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(70㎖)와 빙수(50㎖)와의 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 분리하고, 물과 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 벤즈하이드릴 7β-[2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(675mg)를 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.11 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.58 및 3.87 (2H, ABq, J=17Hz), 3.59 (2H, s), 5.28 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.87 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.2-7.4 (10H, m), 9.14 (1H, d, J=8Hz), 12.09 (1H, s)
FAB-MASS (m/z) : 679.1
실시예 107
7β-[2-(5-클로로-2-포르밀아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(380mg), 메탄올(4㎖) 및 테트라하이드로푸란(4㎖)의 현탁액에 진한 염산(153㎕)을 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 빙수(50㎖)와의 혼합물에 첨가한다. 수용액에 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가한다. 혼합물을 1N의 염산으로 pH를 7로 조절한다. 분리된 수용액에 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가한다. 혼합물을 1N의 염산으로 pH를 2로 조절한다. 침전물을 여과시켜 수집하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실산(188mg)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.72 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.53 및 3.85 (2H, ABq, J=18Hz), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 7.16 (2H, br s), 9.06 (1H, d, J=8Hz)
실시예 108
테트라하이드로푸란(13.7㎖)과 디메톡시에탄(13.7㎖) 중의 4-(2-머캅토티아졸-4-일)벤조산(980mg)의 용액에 -10℃에서 칼륨 t-부톡사이드(642mg)를 첨가하고, 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한다. 한편, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실산(1.8g)의 용액을 -15℃에서 상기 용액에 첨가한다. 빙냉하에서 2시간 30분 동안 교반한 후, 용액을 물(70㎖)과 에틸 아세테이트(70㎖)와의 혼합물 속으로 붓고 1N의 염산으로 pH를 7.0으로 조절한다. 분리된 유기 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 분리하는데 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물(4.5:1)로 용리시킨다. 목적 화합물을 포함하는 부분을 결합시키고 진공하에 증발시켜 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(4-카복시페닐)티아디아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트(465mg)를 수득한다.
IR (KBr) : 1787, 1739, 1685, 1409, 1375, 1224cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.56 (2H, br s), 3.68 및 3.92 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.30 (1H, d, J=5.0Hz), 5.86 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.3Hz), 6.98 (1H, s), 7.15-7.50 (15H, m), 7.85-8.15 (4H, m), 8.30 (1H, s), 9.28 (1H, d, J=8.3Hz)
실시예 109
칼륨 벤즈하이드릴 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(4-카복시페닐)티아졸-2-일]티오]-3-세펨-4-카복실레이트(450mg), 아니졸(0.45㎖) 및 디클로로메탄(1.35㎖)의 혼합물에 15℃에서 트리플로오로아세트산(0.9㎖)을 첨가한다. 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 용액을 디이소프로필 에테르 속에 붓는다. 수득한 침전물을 여과시켜 수집하고 테트라하이드로푸란(10㎖)과 물(15㎖)과의 혼합물에 첨가하고, 당해 용액을 탄산수소나트륨으로 pH를 7.2로 조절한다. 분리된 수용액을 1N의 염산으로 pH를 3.0으로 조절하고 테트라하이드로푸란으로 추출한다. 테트라하이드로푸란 용액을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 수득한 분말을 여과시켜 수집하고 진공하에 건조하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-[4-(4-카복시페닐)티아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산(75mg)을 수득한다.
IR (KBr) : 1776, 1685, 1660, 1610, 1351, 1247cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.53 (2H, dd, J=13.9Hz 및 18.6Hz), 3.62 및 3.90 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.26 (1H, d, J=5.0Hz), 5.77 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.3Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 8.04 (4H, dd, J=8.7Hz 및 13.3Hz), 8.40 (1H, s), 9.23 (1H, d, J=8.3Hz)
FAB-MASS (m/z) : 554 (M+H)+
실시예 110
나트륨 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도)-3-[4-(2-카복시에틸)티아디아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트
IR (KBr) : 1778, 1658, 1527, 1388, 1249cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.50-2.65 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.26 및 3.70 (2H, ABq, J=16.8Hz), 3.76 (2H, s), 5.08 (1H, d, J=4.9Hz), 5.56 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 9.17 (1H, d, J=8.4Hz)
실시예 111
물(50㎖) 중의 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-[4-(2-카복시에틸)티아디아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실산(100mg)의 용액에 0.1mol/ℓ의 수산화나트륨 용액(3.9㎖)을 첨가한다. 용액을 냉동건조하여 이나트륨 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도)-3-[4-(2-카복시에틸)티아디아졸-2-일]티오-3-세펨-4-카복실레이트(108.3mg)를 수득한다.
IR (KBr) : 1766, 1662, 1612, 1552, 1348, 1238cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.10-2.30 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.27 및 3.70 (2H, ABq, J=16.8Hz), 3.76 (2H, s), 5.08 (1H, d, J=5.0Hz), 5.56 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 6.90-7.0 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 9.20 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 534 (M+H)+
실시예 112
물(50㎖) 중의 7β-(2-페닐아세트아미드)-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티아디아졸-3-세펨-4-카복실산(100mg)에 0.1mol/ℓ의 수산화나트륨 용액(4.06㎖)을 첨가한다. 용액을 냉동건조한다. 상기 수득한 분말을 30℃에서 교반하면서 메탄올(0.5㎖)과 아세톤(1.3㎖)과의 혼합물 속에 용해시킨다. 교반을 실온에서 2시간 동안 연속하여 결정을 수득하는데, 이를 여과시켜 수집하고 건조하여 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸티아졸-2-일)티오-3-세펨-4-카복실레이트(69.1mg)를 수득한다.
IR (KBr) : 1753, 1656, 1623, 1535, 1390, 1261cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.25 및 3.71 (2H, ABq, J=17.0Hz), 3.53 (2H, dd, J=14Hz 및 17.0Hz), 3.65 (2H, s), 5.05 (1H, d, J=5.0Hz), 5.54 (1H, dd, J=5.0Hz 및 8.4Hz), 7.05-7.35 (5H, m), 7.37 (1H, s), 9.15 (1H, d, J=8.4Hz)
FAB-MASS (m/z) : 536 (M+H)+

Claims (22)

  1. 다음 화학식 I의 세펨 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 결합된 탄소원자와 함께 환을 형성할 수 있는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬; 저급 알케닐, 저급 알킬리덴, 할로겐, 아미노 및 보호된 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬 또는 시아노(저급)알케닐티오(저급)알킬이고,
    R2는 아실(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 모노 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 아실, 아실아미노 및 카복시 함유 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹[당해 헤테로사이클릭 그룹은 저급 알킬을 추가로 가질 수 있다]; 피리딜(저급)알킬; 아릴(저급)알킬을 가질 수 있는 피라졸릴에틸; 티아디아졸릴(저급)알킬; 5-아미노티아졸릴; (저급)알킬을 갖는 티아디아졸릴; 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알케닐 또는 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릭티오(저급)알킬이고,
    R3은 카복시 또는 보호된 카복시이며,
    단 1) R1이 아릴(저급)알킬이고 R2가 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴인 경우, R3은 아실옥시(저급)알콕시카보닐이고,
    2) R1이 할로겐을 갖는 아릴(저급)알킬인 경우, R2는 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴이 아니며,
    3) R1이 아미노티아졸릴(저급)알킬인 경우, R2는 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 6원 환을 형성할 수 있는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬; 티에닐(저급)알킬, 티아졸릴(저급)알킬 또는 티아디아졸릴(저급)알킬[이들은 저급 알케닐, 저급 알킬리덴, 할로겐, 아미노 및 아실아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3의 적합한 치환체를 각각 가질 수 있다] 또는 시아노(저급)알케닐티오(저급)알킬이고,
    R2가 아실(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 아실, 아실아미노 및 카복시 함유 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 갖는 티아졸릴(여기서, 티아졸릴은 저급 알킬을 추가로 가질 수 있다); 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 모노 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 아실아미노(저급)알킬 및 아실(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체를 갖는 티아디아졸릴; 아실(저급)알킬을 갖는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴; 피리딜(저급)알킬; 트리페닐(저급)알킬을 가질 수 있는 피라졸릴에틸; 티아디아졸릴(저급)알킬; 5-아미노티아졸릴; 아실(저급)알킬을 갖는 트리아졸릴; 아실(저급)알킬을 갖는 테트라졸릴; 피리딜(저급)알케닐; 아실을 가질 수 있는 피라졸릴(저급)알케닐; 또는 아실(저급)알킬을 가질 수 있는 티아졸릴(저급)알킬티오이며,
    R3이 카복시 또는 보호된 카복시이고,
    단 1) R1이 페닐(저급)알킬이고 R2가 저급 알킬을 갖는 티아디아졸릴인 경우, R3은 아실옥시(저급)알콕시카보닐이고,
    2) R1이 할로겐을 갖는 페닐(저급)알킬인 경우, R2는 알킬을 갖는 티아디아졸이 아니며, 3) R1이 아미노티아졸릴(저급)알킬인 경우, R2는 알킬을 갖는 티아디아졸릴이 아닌 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 페닐(저급)알킬 또는 티에닐(저급)알킬이고, R2가 카복시(저급)알킬을 갖는 티아졸릴, 카바모일(저급)알킬을 갖는 티아졸릴 또는 N,N-디(저급)알킬카바모일(저급)알킬을 갖는 티아졸릴이며, R3이 카복시인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 페닐(저급)알킬이고, R2가 카복시(저급)알킬을 갖는 티아졸릴이며, R3이 카복시인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 페닐(저급)알킬이고, R2가 카바모일(저급)알킬을 갖는 티아졸릴이며, R3이 카복시인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R1이 티에닐(저급)알킬이고, R2가 카복시(저급)알킬을 갖는 티아졸릴 또는 카바모일(저급)알킬을 갖는 티아졸릴이며, R3이 카복시인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시메틸티아졸릴)티오-3-세펨-4-카복실산인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 7β-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-카복시모일메틸티아졸릴)티오-3-세펨-4-카복실산인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-(4-카복시메틸티아졸릴)티오-3-세펨-4-카복실산, 7β-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-[4-(2-카복시에틸)-티아졸릴]티오-3-세펨-4-카복실산 또는 7β-[2-(3-티에닐)아세트아미도]-3-(4-카바모일메틸티아졸릴)티오-3-세펨-4-카복실산인 화합물.
  10. (i) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염과 반응시키거나,
    (ii) 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염에서 카복시 보호 그룹을 제거하여 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염을 수득하거나,
    (ii) 화학식 IV의 화합물 또는 아미노 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화학식 V의 화합물 또는 카복시 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시키거나,
    (iv) 화학식 Ib의 화합물 또는 카복시 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염에서 카복시를 보호하여 화학식 Ia의 화합물을 수득함을 포함하여, 제1항의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    HS-R2
    R1-COOH
    상기 화학식 II, III, Ia, Ib, IV 및 V에서,
    R1, R2및 R3은 제1항에 정의되어 있고,
    R4는 이탈 그룹이며,
    R5는 보호된 카복시이다.
  11. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  13. 약제로서 사용하기 위한, 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항의 세펨 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사람 또는 동물에게 투여함을 포함하는,헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환의 예방 및/또는 치료방법.
  15. 헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한, 제1항의 세펨 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 산 분비 억제제를 포함하는 복합 제제 생성물.
  16. 산 분비 억제제와 함께,헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 보조 치료하기 위한, 제1항의 세펨 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하는 약제를 제조하기 위한, 제1항의 세펨 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 산 분비 억제제의 용도.
  18. 약제로서 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한, 제1항의 세펨 화합물(I)과 산 분비 억제제를 포함하는 생성물.
  19. 제1항의 세펨 화합물(I) 및 산 분비 억제제와 약제학적으로 허용되는 임의의담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제1항의 세펨 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(a)과 산 분비 억제제(b)를 0.01/1 내지 100/1의 중량비로 포함하는 생성물.
  21. 제1항의 세펨 화합물 유효량을헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 치료하거나 억제할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여,헬리코박터 파일로리감염에 의해 유발된 질환을 치료하거나 억제하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 제1항의 세펨 화합물(I)이 제1항의 세펨 화합물(I)에 대한 산 분비 억제제의 중량비를 0.01/1 내지 100/1의 범위로 하여 산 분비 억제제와 배합되어 당해 환자에게 투여되는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100437277B1 (ko) * 2000-06-28 2004-06-23 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6362009B1 (en) 1997-11-21 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Solid phase synthesis of heterocycles
JPH11279180A (ja) * 1998-01-23 1999-10-12 Toyama Chem Co Ltd 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗菌剤
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
CA2409337A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Lg Life Sciences Ltd. Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
WO2003042219A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Hans Rudolf Pfaendler Novel c-3 s/o- and s/n formaldehe acetal derivatives of cephalo sporins and their use as antibiotics
CN103626715B (zh) * 2012-08-22 2017-12-22 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 一种合成维生素b1中间体的方法
CN108066345A (zh) * 2016-11-14 2018-05-25 武汉华杰世纪生物医药有限公司 一种具有抗肿瘤作用的化合物
CN110327349B (zh) * 2019-07-10 2021-12-28 昆明医科大学 头孢类抗生素作为制备抗癌药物的应用及其抗癌药物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH605997A5 (ko) * 1974-08-30 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
US3992377A (en) * 1974-12-13 1976-11-16 Eli Lilly And Company 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics
EP0009008A3 (de) * 1978-09-08 1980-05-14 Ciba-Geigy Ag Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2550200B1 (fr) * 1983-08-01 1988-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes de cephem a activite antimicrobienne et nouveaux produits ainsi obtenus
JPH02134385A (ja) * 1988-11-14 1990-05-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd セファロスポリン誘導体
JP3195371B2 (ja) * 1991-03-11 2001-08-06 大塚化学株式会社 セフエム誘導体の製造法
US5162521A (en) * 1991-06-06 1992-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives
WO1995026966A1 (en) * 1994-04-01 1995-10-12 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
JPH08151386A (ja) * 1994-09-27 1996-06-11 Takeda Chem Ind Ltd 複素環エチルチオセフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
JPH10510258A (ja) * 1994-12-09 1998-10-06 藤沢薬品工業株式会社 セフェム化合物およびその医薬用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100437277B1 (ko) * 2000-06-28 2004-06-23 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법

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US6150351A (en) 2000-11-21
AUPN801196A0 (en) 1996-03-07
EA199800715A1 (ru) 1999-02-25
EP0882052A1 (en) 1998-12-09
WO1997029111A1 (en) 1997-08-14
NO983678D0 (no) 1998-08-11
TR199801552T2 (xx) 1998-11-23

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