KR910000035B1

KR910000035B1 - 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR910000035B1
Application number: KR1019880006365A
Authority: KR
Inventors: 스스무 니시자와; 히로유키 무로; 마사야씨 가사이; 사토루 하타노; 쇼찌 카미야; 노부하루 카케야; 가스히코 키타오
Original assignee: 쿄토야쿠힌 코교 가부시기가이샤; 기타오 카즈히꼬
Priority date: 1987-05-30
Filing date: 1988-05-30
Publication date: 1991-01-19
Also published as: DK287188D0; AU6381490A; US4943567A; DK287188A; EP0293771A2; EP0293771A3; AU628664B2; KR880013951A; AU1630988A

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

본 발명은 항균성 스펙트럼을 가지며, 특히 슈도모나스 세균에 대해 효과를 갖는 신규의 세팔로스포린 화합물과 이들의 약리학적 허용부가염, 이들 화합물 제조시 사용되는 중간유도체, 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 세균성 감염질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

세팔로스포린 화합물은 항균작용을 나타내는 유용한 화합물로서 이들 합성에 대한 연구가 활발히 진행되어 왔으며, 이로 인해 지금까지 많은 화합물이 생산된 바 있다. 현재 이들 화합물 가운데는 광범위한 항균 스펙트럼을 지닌 항생제로서 임상적으로 중요한 위치를 차지하고 있는 것들도 있다.

일반적으로, 현재 임상적 상태에 사용되고 있는 대부분의 광범위한 스펙트럼의 세팔로스포린 항생제는 슈도모나스 세균에 대하여 항균작용을 거의 나타내지 않고 슈도모나스 세균에 대해 항균 작용을 갖는 항생제는 그램-양성세균, 그램-음성세균 및 기타 등에 경미하게 유효한 작용을 끼칠 뿐이었다. 이제까지 이러한 모든 세균에 대하여 항균작용을 갖는 광범위한 스펙트럼의 세팔로스포린 항생제는 발견되지 않았었다. 따라서, 광범위한 스펙트럼을 갖는 세팔로스포린 항생제, 예를 들면 세프조남(cefzonam), 플로모세프(flomoxef) 및 세프타지딤(ceftazidime)은 슈도모나스 세균에 효과가 없었으며, 또는 이 세균에 유효성이 있다 하더라도 기타 세균에는 항균작용이 미약했다.

따라서, 본 발명의 제1목적은 광범위한 항 세균 스펙트럼을 지니며 그램-양성 세균, 그램-음성 세균뿐 아니라 슈도모나스 세균에 대하여 뛰어난 항균 작용을 갖는 세팔로스포린 항생제를 제공하는데 있다.

본 발명의 제2목적은 상기 세팔로스포린 항생제의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제3목적은 세팔로스포린 항생제의 제조시 사용되는 중간 유도체 화합물을 제공하는데 있다.

본 발명의 제4목적은 세팔로스포린 항생제를 함유하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 제5목적은 상기 세팔로스포린 항생제를 투여하여 세균성 감염 질환을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명은 상기 목적들을 달성하기 위해 많은 연구를 행한 결과 포린 화합물 또는 이들의 약리학적 허용 부가염을 발견했다.

상기 식에서, R¹및 R⁵는 수소 또는 아미노기에 대한 보호기; R²는 알킬기 또는 시클로알킬기; R³는 수소, 저급알케닐기, 알카노일옥시메틸기, 카르바모일 옥시메틸기, 헤테로사이클릭 티오메틸기 또는 헤테로사이클릭메틸기이며; R⁴는 수소 또는 에스테르잔기이며; X는 CH 또는 질소원자이다.

본 발명가가 발견한 상기 화합물(I)과 이의 약리적 허용부가염은 광범위한 항균 스펙트럼을 지니며, 그램-양성세균, 그램 음성세균뿐만 아니라 슈도모나스 세균, 특히 슈도모나스 아우루기노사(Pseudomonas, aeruginosa)에 대하여 뛰어난 항균작용을 지니고 있다. 본 발명가들은 이러한 발견을 기초로하여 발명을 완성시켰다.

따라서, 본 발명은 세팔로스포린 화합물(I)과 이의 약리적 허용부가염, 이들 화합물의 합성에 사용되는 중간유도체, 이들 화합물의 제법, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물뿐 아니라 감염질환을 치료하는 방법에 대한 것이다.

본 발명의 세팔로스포린 화합물(I) 및 이의 약리학적 허용부가염은 옥심산소원자에 인접한 α-위치 탄소원자에 결합된 R²의미를 갖는 치환체가 존재하는 식(I)로 특징 지워진다. 일반 식(I)에서 옥심산소원자에 인접한 α-위치의 탄소원자에서 탄소위치에서 R²치환체를 갖지 않는 화합물 또는 옥심산소원자에 인접한 상기 β-위치탄소원자 및 α-위치탄소원자에서 R²치환체를 갖는 화합물 어느 것도 뛰어난 항균 작용 스펙트럼을 나타내는 것은 없었다; 그러므로, 세팔로스포린 화합물(I)과 이의 약리학적 허용부가염은 상기의 독특한 항균작용을 지니고 있다.

본 발명의 R²알킬기는 1-4 탄소수의 저급알킬기가 바람직한데 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차부틸 및 3차부틸이 있다. R²의 시클로알킬기로는 3-6 탄소수의 시클로알킬기가 바람직한데, 이의 예로는 시클로프로필 및 시클로부틸이 있다.

R³의 저급알케닐기로는 2-4 탄소수의 저급알케닐기가 바람직한데 이의 예로는 비닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐이 있다. R³알카노일옥시메틸기 중의 알카노일 부분으로는 2-4 탄소수의 알카노일이 바람직한데 이의 예로는 아세틸 및 프로피오닐이 있다.

또한, R³의 헤테로사이클릭티오메틸 중의 헤테로사이클의 예로는 5-또는 6-원소의 헤테로사이클인데 이 헤테로사이클은 바람직하게는 이들 고리에 1-4 질소원자를 포함하며, 또한 황원자(들) 또는 산소원자(들)를 포함한다. 이러한 헤테로사이클의 예로는 2-, 3-또는 4-피리딜, N-옥사이드-2-, 3-또는 4-피리딜, 2-, 4-또는 5-티아졸릴, 2-, 4-또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 2-, 4-또는 5-이미다졸릴, 3-또는 4-피리다지닐, N-옥사이드-3-또는 4-피리다지닐, 2-, 4-또는 5-피리미디닐, 4-또는 5-(1,2,3-티아디아졸릴), 3-또는 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 2-또는 5-(1,3,4-티아디아졸릴), 3-또는 4-(1,2,5-티아디아졸릴), 4-또는 5-(1,2,3-옥사디아졸릴), 3-또는 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-또는 1,2,4-트리아졸릴, 1H-또는 2H-테트라졸릴, 피리도[2,3-d] 피리미디닐 및 트리아조[2,3-a]피리미디닐 및 이와 비슷한 것 등이 있다. R³헤테로사이클 메틸기의 헤테로사이클의 예로는 1-피리딜기, N-메틸피롤리디늄기, N-메틸테트라히드로이소인돌리늄기 및 3-티아졸리늄기가 있다.

이러한 헤테로사이클릭 티오메틸기 및 헤테로사이클메틸기는 치환될 수 있다 : 이러한 치환체의 예로는 히드록실기, 옥소기, 저급알킬기(상기와 동일한 것) 및 -(CH₂)_xR^a(여기서, R^a는 히드록실기, 메톡시기, 카르바모일기, 카르복실기, 디메틸아미노기, 설포닌산기, 상기 헤테로사이클기 중 어떠한 것, 또는 기타 등이 있으며; x는 0-2의 정수이다)이 있다. 이들은 헤테로사이클 중의 질소 위치에서 메틸기 또는 카르복시메틸기를 갖는 피리디늄 타입일 수 있으며, 또한 축합 고리를 형성하기 위해 헤테로사이클과 협동하는 -(CH₂)_2-3같은 단일기 또는 혼합기를 포함할 수 있다.

바람직한 헤테로사이클티오메틸기의 헤테로사이클기는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일기, 1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일기, 1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일기, 1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일기, 1-설포메틸-1H-테트라졸-5-일기, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일기, 5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일기, 4-카르복시-3-히드록시 이소티아졸-5-일기, 1,2,3-티아디아졸-5-일기, 1,2,4-티아디아졸-5-일기, 1,3,4-티아디아졸-2-일기, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일기, N-메틸 피리디늄-2-일기, N-카르복시메틸피리디늄-4-일기, 2-카르복시-7-메틸-8-트리아졸로[2,3-a] 피리미딘-5-일기, N-카르복시메틸 시클로펜테노-[b]-피리디늄-4-일기 및 2,5-디히드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일기가 있다. 특히, 바람직한 헤테로사이클기는 1,2,3-티아디아졸-5-일기, 1,2,4-티아디아졸-5-일기, 1,3,4-티아디아졸-2-일기, 5-메틸, 1,3,4-티아디아졸-2-일기, N-메틸피리디늄-2-일기 및 N-카르복시메틸피리디늄-4-일기이다.

헤테로사이클메틸기의 바람직한 헤테로사이클기는 피리디늄, 4-카르바모일피리디늄, 4-(2-카르바모일에틸)피리디늄, 4-(2-설포에틸)피리디늄, 시클로펜테노-[b]-피리디늄, 4-(2-옥사졸릴)피리디늄, 4-(5-옥사졸릴)피리디늄, 5-메틸-1H-테트라졸-2-일, 3-알릴-1-이미다졸리늄, 피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일 및 N-메틸-5,6-디히드록시이소인돌리늄, 1-메틸피롤리디늄이다. 특히, 바람직한 헤테로사이클기는 피리디늄 및 4-(2-카르바모일에틸)피리디늄이다.

에스테르잔기는 식(I)의 4-위치카르복실기와 협동하는 에스테르를 형성할 수 있는 기이다; 이의 예로는 알킬기(1-4 탄소수를 지닌 것, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸), 1-알카노일옥시알킬, 1-알콕시카르보닐 옥시알킬, 프탈리딜, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸이며, 후술되는 카르복실기의 보호기이다.

1-알카노일옥시알킬 중의 알카노일부분에서 탄소수는 2-10, 바람직하게는 2-7이며, 알킬부분의 탄소수는 1-3, 바람직하게는 1 또는 2이다. 이러한 기의 예로는 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, n-부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, n-발레릴옥시메틸, 2-메틸부티릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, n-헥사노일옥시메틸, 3-메틸발레릴옥시메틸, 네오헥사노일옥시메틸, 2-메틸헥사노일옥시메틸, 2,2-디메틸부티릴옥시메틸, 디에틸아세톡시메틸, 디프로필아세톡시메틸, 2,2-디메틸발레릴옥시메틸, 네오헵타노일옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸, 시클로헥실아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-n-부틸일옥시에틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-n-발레릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-n-헥사노일옥시에틸 및 1-시클로헥산카르보닐옥시에틸이 있다.

알콕시 카르보닐옥시알킬기 중의 알콕시부분의 탄소수는 1-10, 바람직하게는 1-7이며, 알킬부분의 탄소수는 1-3, 바람직하게는 1 또는 2이다. 이러한 기들의 예로는 1-메틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-n-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-n-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-삼차-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-펜틸옥시카르보닐옥시에틸 및 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸이 있다.

카르복실 보호기외의 바람직한 에스테르 또는 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, n-부틸티릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-n-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 프탈리딜, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸이 있다.

식(I) 화합물의 신이성체도 바람직하다.

R¹및 R⁵의 아미노보호기의 예로는 프탈로일, 포르밀, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 트리틸 및 트리메틸실릴이 있다.

본 발명의 세팔로스포린 화합물(I)은 일반 식(I)에서 * 표시를 한 탄소원자 또는 원자성 기의 위치에 따른 광학적 활성도를 나타낸다. 이의 광학적 활성화합물은 광학적 활성 이성체 A 및 임의적으로는 후술되는 광학적 활성이성체 B로 나타난다. 광학적 활성이성체 A, B 및 라세메이트는 본 발명의 범주에 속한다.

광학적 활성이성체 A는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산의 광학적 활성이성체(신이성체)로서 광학적 회전도가 +56°인 일반 식(I)의 화합물이다. 광학적 활성이성체 B는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산의 광학적 활성이성체("신"이성체)로서 광학적 회전 +91°인 일반 식(I) 화합물이다.

세팔로스포린 화합물(I)은 약학적 허용염, 바람직하게는 아미노기의 산부가염을 형성한다. 본 발명의 화합물이 약학적 허용산으로 있는한 산부가염의 제조를 위한 산의 선택에는 특별한 제한은 없다. 이러한 식의 예로는 염산, 황산, 인산 및 질산 같은 광산과, 옥살산, 푸마르산, 말레인산, 구연산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산 같은 유기산이 있다.

본 발명의 세팔로스포린 화합물(I)은 이의 카르복실기에서 염을 생성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알카리 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염), 알카리토금속염(예를 들면 칼슘염) 및 유기염기염(예, 피리딘염)이 있다.

세팔로스포린 화합물(I) 및 이의 약리학적 허용산부가염이 다음에 후술되는 방법(1), (2), (3) 또는 (4)에 의해 제조될 수 있다.

(1) 하기 식(II)의 7-아미노세팔로스포란산 화합물과 하기 식(III)의 카르복실산 또는 이의 반응성유도체와 반응시키고 필요하다면 아미노보호기 및 R⁴(R⁴가 에스테르인 경우)를 제거하여 식(I) 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴및 R⁵, X는 상기에서 정의된 것과 같다.

(2) 하기 식(IV)의 화합물과 하기 식(V)의 히드록실아민 화합물을 반응시킨 뒤 필요하다면 아미노보호기와 R⁴(R⁴가 에스테르 잔기인 경우)를 제거하여 식(I)을 제조하는 방법.

상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X는 상기 정의된 것과 같다.

(3) 하기 식(VI)의 화합물 또는 이의 반응성유도체와 하기 식(VII)의 화합물과 반응시킨 뒤 필요하다면 아미노보호기 및 R⁴를 제거하여 식(I)을 제조하는 방법.

상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 X는 상기 정의한 것과 같으며 Y는 카르복실기의 반응기와 반응할 수 있는 기 또는 카르복실기이다.

(4) 하기 식(VIII)의 화합물과 하기 식(IX)의 헤테로사이클릭티올 화합물과 반응시킨 뒤 필요하다면 아미노보호기 및 R⁴(R⁴가 에스테르 잔기인 경우)를 제거하고 하기 식(I)의 특정 세팔로스포린 화합물인 하기 식(I-1)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, R¹, R², R⁴, R⁵및 X는 상기 정의한 것과 같으며; R⁸는 -S-R⁷(여기서, R⁷은 치환될 수 있는 헤테로사이클릭기이다) 또는 헤테로원자로서 1 또는 그 이상의 질소원자들 또는 황원자들을 함유하는 질소성 헤테로사이클 화합물이며; R⁶는 친핵제, 예를 들면 클로로, 브로모, 아세톡시, 아세토 아세톡시, 메실톡시 또는 토실톡시에 의해 치환될 수 있는 기이며, R⁷은 상기 정의한 것과 같거나 헤테로원자로서 하나 이상의 질소원자 또는 황원자를 함유하는 질소성 헤테로사이클릭 화합물이다.

R⁴의 카르복실보호기는 β-락탐 및 펩티드 합성에 바람직하게 사용될 수 있다. 이러한 기의 예로는 t-부틸, t-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 페닐, -니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 메틸티오메틸, 트리틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실릴, 디페닐메톡시벤젠설포닐메틸 및 디메틸아미노에틸이다.

상기 제법(1)의 아실화는 7-아미노세팔로스포란산 화합물(II)와 카르복실산 화합물(III)의 카르복시 반응성유도체를 1몰 : 1-3몰의 비로 반응시킴으로서 이루어진다.

이 반응에 있어서, 7-아미노세팔로스포린산 화합물(II)의 염은 하이드로클로라이드, 톨루엔설포네이트 및 기타 등을 포함한다.

카르복실산 화합물(III)의 반응성유도체의 예로는 산할라이드, 산무수물, 활성아미드 및 활성에스테르가 있다. 바람직한 예로는 산클로라이드; 산브로마이드; 아세트산, 피발린산, 이소발레린산, 트리클로로아세트산 등과 혼합된 산무수물; 피라졸, 이미다졸, 디메틸피라졸 및 벤조트리아졸과 혼합된 활성아미드류; p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로 페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르, N-히드록시프탈이미드에스테르 및 기타 등의 활성에스테르가 있다.

또한, 카르복실산 화합물(III)이 상기 반응에서 유리산 형태로 사용될 때 반응은 축합제 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 축합제의 예로는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드 및 N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드 같은 카르보디이미드 화합물; N-메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드 같은 아미드 화합물과 티오닐클로라이드, 포스퍼러스 옥시클로라이드 또는 포스겐같은 할라이드의 반응에 의해 생성된 반응제(소위 빌스메이어 반응제) 등이 있다.

상기 반응의 반응유도체 중에서 산할라이드와 산부수물의 아실화반응은 산축합제 존재하에 수행된다. 사용 가능한 산축합제로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린 및 피리딘; 나트륨, 칼륨 또는 칼슘의 수산화물; 알카리금속 및 알카리토금속의 탄산염 및 중탄산염이 있다.

상기 반응은 반응에 역영향을 끼치지 않는 용매중에서 수행된다. 용매로는 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 염화메틸, 클로로포름, 디클로로에탄 및 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합용매가 사용될 수 있다.

반응온도가 제한적인 것은 아니지만 -30℃ -40℃에서 30분 -10시간 동안 수행된다.

상기처럼 얻어진 화합물이 R⁵, R⁴또는 R¹의 보호기를 지니는 경우 필요하다면 보호기를 제거하는 반응처리를 한다. 보호기를 제거하는데 사용되는 보호기에 따라 선택되는 방법은 산(예, 포르밀기, 벤즈히드릴기, t-부톡시카르보닐기의 경우 염산 및 트리플루오로아세트산)에 의한 분해, 염기(디클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기의 경우 수산화나트륨, 중탄산나트륨)에 의한 분해, 페놀(p-메톡시벤질기, 벤즈히드릴기의 경우 페놀)에 의한 분해, 히드라진(프탈오일기의 경우 히드라진)에 의한 분해 및 촉매적 환원반응(벤질기, 벤질옥시카르보닐기의 경우 팔라듐-탄소)가 있다. 이러한 방법은 β-락탐 및 펩티드 합성에 사용되는 통상의 방법으로부터 적합하게 선택되는 방법에 의해 달성될 수 있다.

식(III) 화합물은 하기 식(X)의 화합물을 히드록시아민 화합물(V)을 반응시키거나 또는 하기 식(XI)의 화합물을 하기 식(XII)의 화합물과 반응시킨 뒤 필요하다면 R⁹(R⁹가 에스테르 잔기인 경우)를 제거함으로서 제조된다.

상기 식에서, R¹, R², R⁵및 X는 상기에서 정의한 것과 동일하며, R⁹는 수소원자 또는 에스테르잔기이며, W는 할로겐, 토실옥시 및 메실옥시 같은 친핵제에 의해 치환되는 기이다.

R⁵의 에스테르잔기에는 R⁴의 예와 동일하다.

화합물(X)와 히드록실아민 화합물(V)의 반응은 화합물(IV)과 히드록실아민 화합물(V)의 상술된 반응과 동일 방식으로 수행될 수 있으며, 이 반응은 일반적으로는 카르복실산이 유리형태일 때 더 급속히 진행된다.

화합물(XI)와 화합물(XII)의 반응은 예를 들면 수산화나트륨, 칼륨 t-부톡사이드, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 같은 염기 존재하에 반응에 영향을 주지 않는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 기타 용매중에서 수행된다. 반응시간은 30분-10 수시간이다. 반응온도를 특별히 제한하는 것은 아니지만 바람직한 반응온도는 실온 -60℃이다.

상술된 제법(2)에서, 화합물(IV)과 히드록실아민 화합물(V)의 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 알코올 또는 물과의 이들 혼합물로서 반응에 역으로 영향을 끼치지 않는 용매중에서 수행된다.

반응시간은 일반적으로 30분-10수시간이며, 온도를 특별히 한정하는 것은 아니지만 바람직한 반응온도는 실온 -60℃이다. 보호기를 갖지 않는 화합물(I)은 상기에서 얻은 화합물 경우와 동일 방식으로 필요하다면 보호기를 제거함으로서 얻어진다.

상기 제법(2)의 출발물질 화합물(IV)은 7-아미노세팔로스 포탄산 화합물(II)를 화합물(X)로 아실화시켜 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

식(V) 화합물은 공지된 방법(일본 특허출원 공개 제149289/1980호), 즉 염기 존재하에 N-히드록실프탈이미드와 상응하는 활성할라이드 반응 후 히드라진 분해로 제조될 수 있다.

다른 방법으로는 식(V) 화합물은 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 존재하에 N-히드록시프탈이미드를 식(XIII) 화합물과 반응시켜 식(XIV)의 화합물을 산출시킨 뒤 히드라진으로 분해하여 생성된다. 이것은 "합성"(682, 1976)이라는 잡지에 나타나 있다.

상기 식에서, R¹및 R²는 상기에서 정의한 것과 같다. 화합물(XIII)를 반응시키는 공정은 1몰의 화합물(XIII)을 1-2몰의 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 반응시킴으로서 수행된다. 이 반응은 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 벤젠 또는 에테르, 바람직하게는 비수성 조건하에 불활성 용매중에서 수행된다. 반응온도를 특별히 제한하는 것은 아니지만 0-30℃가 통상적이며, 반응시간은 1-10시간이다. 이렇게 얻은 (XIV) 화합물을 통상적인 방법으로 히드라진 분해를 처리하면 화합물(V)가 얻어진다.

제법(3)에서 화합물(VI)은 이의 반응유도체로 사용될 수 있다. 이러한 반응성유도체의 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 및 세슘염 같은 알카리금속염; 칼슘염 및 기타 등의 알카리토금속염; 트리에틸아민염 및 피리딘염 같은 유기아민염 등이다.

이 반응은 △²-이성체 같은 부생산물을 방지하기 위해 냉각조건하에 수행되는 것이 바람직하며, 반응에 방해를 일으키지 않는 용매존재하에 용이하게 진행된다. 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸렌 포스포릭 트리아미드, 아세톤, 아세토니트릴이 있다.

식(VII)에서 카르복실반응기 Y의 예로는 히드록실기, 할로겐원자(바람직하게는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자), 설폰산기(SO₃H) 및 설포닐옥시기(메탄설포닐옥시기, 토실옥시기 등)이 있다.

식(VIII)에서 R⁶의 아세톡시기 또는 아세토아세톡시기를 갖는 화합물(VIII)와 헤테로옥시사이클릭티올 화합물(IX) 또는 상술된 제법(4)에서 질소성 헤테로사이클릭 화합물과의 반응은 물, 인산염, 버퍼, 아세톤, 아세토니트릴, N,-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 메탄올 및 에탄올 같은 극성 용매 또는 물과 혼합된 용매중에서 바람직하게 수행된다.

반응은 중성의 pH하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응온도를 특별히 제한하는 것은 아니지만 반응온도는 실온-약 70℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응시간은 반응조건과 바람직한 3-위치 치환체의 타잎에 따라 변화하지만 일반적으로는 1-7시간이다.

피리딘 화합물, 퀴놀린 화합물 또는 피라진 같은 질소성 헤테로사이클릭 화합물의 반응은 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 같은 알카리금속할라이드 존재하에 수행된다.

약한 친핵성 헤테로사이클릭티오 화합물(IX)의 경우에 세팔로스포린 화합물(I)은 바람직하게는 R⁶가 할로겐인 식(VIII)의 화합물과의 반응에 생성된다. 할로겐원자의 예로는 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자가 있는데 자체의 반응성 때문에 요오드 원자가 일반적으로 바람직하다.

R⁶가 요오드인 식(VIII) 화합물은 공지된 방법(일본국 특허출원 공개번호 제131590/1981)에 따라 보호된 아미노기 또는 카르복실기와 함께 R⁶의 아세톡시기를 갖는 상기 화합물로부터 제조된다.

이 반응은 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 같은 용매중에서 비수성 조건하에 바람직하게 수행된다. 반응은 0-50℃, 바람직하게는 10-30℃이며, 반응은 1-5시간 내에 완결된다.

이렇게 얻은 반응생성물로부터 필요하다면 보호기를 통상의 방법으로 제거하여 세팔로스포린 화합물(I) 유도체(I-1)을 얻는다.

세팔로스포린 화합물(I)은 공지된 방법에 따라 약리학적 허용산부가염으로 전환될 수 있다.

상기된 방법중 어느 하나의 방법에 따라 얻은 세팔로스포린 화합물(I) 또는 이의 약리학적 허용산부가염은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리된다; 예를 들면 상기 화합물 또는 이의 산부가염은 Amberlite XAD-2(Rohm and Haas) 또는 Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical Industries) 등의 흡착수지에 흡착시킨 후 수성유기 용매로 용출하여 정제될 수 있다. 또한 필요하다면 Sephadex LH-20, G-10(Pharmacia)으로 크로마토그래피를 수행하는 것이 효과적이다.

본 발명에 따른 세팔로스포린 화합물(I) 또는 이의 약리학적 허용산부가염은 치환체가 옥심의 산소원자에 인접한 α-위치 탄소원자에 존재하는 본 발명의 치환체를 지니며, 아미노기 이외에 어떠한 치환체도 산소원자로 부터 두번째 및 세번째 탄소원자에 존재하지 않는 독특한 구조를 지닌 화합물로서 그램-양성세균 및 그램-음성세균에 대해 항균 작용을 갖는 화합물이다.

공지된 세팔로스포린 화합물은 상기 종류의 세팔로스포린 화합물에 대해서는 항균작용을 나타내지는 않는 반면 상기 화합물 또는 이의 부가염은 슈도모나스 아우루기노사에 대해서도 항균 작용을 나타내며, 또한, 그램-양성세균 및 그램-음성세균에 대하여 작용한다.

낮은 독성도와 바람직한 약물특성을 갖는 본 발명의 세팔로스포린 화합물(I) 또는 이의 약리학적 허용부가염은 약학적조성물로 또는 감염질환의 치료약물로 사용될 수 있다.

약제로서 사용될 때, 본 발명의 화합물(I) 또는 이의 약리학적 허용부가염은 적당한 용량 형태의 제제(정제, 당정제 및 캡슐 같은 경구정제; 주사제, 좌약 및 외부용제제 같은 비경구제제)로 투여된다. 이 제제는 상기 화합물 또는 이의 부가염의 치료적 효과량을 약리적 허용부형제 또는 첨가제(희석제, 충진제, 유화제, 윤활제, 방향제, 착색제)와 혼합함으로 제조된다.

본 발명의 세팔로스포린 화합물(I) 또는 이의 약학적 허용부가염의 용량은 증후군, 체중, 나이, 투여모드, 기타 등에 따라 변할 수 있으며, 상기 화합물 또는 이의 부가염은 성인을 기준으로 했을 때 하루에 1회 50㎎-10g, 바람직하게는 200㎎-5g의 일일 용량으로 투여된다.

세팔로스포린 화합물(I) 또는 약리학적 허용부가염은 항세균제(예, 페니실린, 아미노글루코시드, 세팔로스포린), 또는 세균감염질환으로 인한 전신성 증후군에 대한 치료약물(예, 해열제, 진통제, 소염제)과 혼합해서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 최소 억제농도(MIC)가 측정 되었다. 결과가 표(1) 및 (2)에 기재되어 있다. 대조로서, R²가 수소인 화합물 CTX 및 CAZ와 이와 다른 옥심부분을 갖는 유사 화합물이 사용되었다.

[실시예 1]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-메틸에톡시아미노)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디히드로클로라이드(신이성체).

(1) 20g의 1-아미노-2-프로판올에 69.7g의 디-t-부틸-디카르보네이트를 냉각조건하에 첨가한뒤 실온에서 1시간 교반하고, 1ℓ의 에틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 무수의 Glauber 염으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하여 클로로포름메탄올로 용출하면 46g의 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-프로판올이 산출된다.

(2) 10g의 생성물[(1)에서 얻은 것]과 28.4g의 카본테트라브로마이드를 50㎖중의 아세토니트릴에 용해하고, 17.9g의 트리페닐포스핀을 1시간 동안 실온에서 가한다. 1시간 교반한 후에, 혼합물을 500㎖의 벤젠과 300㎖의 물로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glauber 염으로 건조한뒤 감압하에 농축한다.

잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여 벤젠-에틸아세테이트로 용출하여 농축하면 13.1g의 1-(t-부톡시 카르보닐아미노)-2-브로모프로판이 산출된다.

(3) 8.9g의 N-히드록시프탈이미드를 100㎖의 디메틸포름아미드를 용해하고 2.4g의 소듐하이드라이드를 가한다. 30분간 교반한후에 (2)의 생성물 13g을 가한뒤 120℃에서 1시간동안 교반한다. 1ℓ의 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 물 및 소듐클로라이드 용액으로 세척하고 무수의 Clauber 염으로 건조한다. 감압하에 용매를 증발한후 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 처리하고 벤젠-에틸아세테이트로 용출하면 분취물로부터 4.09g의 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-프탈이미도-옥시프로판이 얻어진다.

(4) 2.4g의 생성물[(3)에서 얻은것]을 50㎖의 염화메틸렌에 가한다. 이 용액에 750㎎의 히드라진 하이드레이트를 실온에서 가한뒤 1시간동안 교반한다. 침전물을 여과 제거하고 용매를 감압하에 증발한다. 150㎖의 70% 수성 테트라하이드로푸란 용액을 가하고, 1.77g의 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥실산을 가하고, 1시간동안 pH 5에서 교반한다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 증발하고, 잔사를 pH 3에서 200㎖의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glauber 염으로 건조하고, 1.4㎖이 디시클로헥실아민을 가하고, 분리결정을 여과 수거하고 건조한다.

결정을 60㎖의 이소프로필 알코올로 재결정하고 200㎖의 에틸아세테이트를 가하고 10% 구연산 200㎖로 세척하고, 유기층을 염화나트륨으로 세척하고 무수의 Glauber 염으로 건조하고 감압하에서 농축하면 1.29g의 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시 카르보닐아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트산이 산출된다(신이성체).

(5) 1.34g의 생성물[(4)에서 제조한것]과 1.49g의 벤즈히드릴-7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 50㎖의 무수염화메틸렌에 용해한다. 이 용액에 0.79㎖의 피리딘과 0.61㎖의 포스포러스 옥시클로라이드를 -10℃에서 가하고 90분간 교반시킨다.

500㎖의 에틸아세테이트를 가한후 이 혼합물에 10%의 구연산과 염화나트륨 용액을 순차적으로 첨가하여 세척하고 무수의 Glauber 염으로 건조한다. 용매를 감압하에 증발한다. 잔사를 이소프로필에테르로 고체화하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 클로로포름-메탄올로 처리한다. 분취물을 농축하면 1.21g의 벤즈히드릴-7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시아미노)아세트이미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-카르복실레이트가 산출된다(신이성체).

(6) 1.1g의 생성물[(5)에서 제조한것]에 3.3g의 페놀을 가하고 45℃에서 4시간 교반한다. 이 혼합물을 90㎖의 에틸아세테이트 및 90㎖의 5% 수성 중탄산나트륨으로 추출한다. 수성층을 10% 구연산으로 산성화하고 50㎖ 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glauber 염으로 건조한다. 건조된 유기층을 감압하에 농축하고 이소프로필 에테르로 고체화시킨뒤 5.7㎖의 메탄올에 용해한다. 이 용액에 0.37㎖의 진한 염산을 가하고 2시간동안 교반을 행한다. 이 용액을 60㎖의 에테르에 붓고 분리된 고체를 여과수거한다. 이 고체에, 얼음으로 냉각하면서 5.62㎖의 3.3v/v% 진한 염산-포름산을 가하고 20분간 교반한다. 혼합물을 50㎖ 에테르에 붓는다. 분리고체를 여과수거하고 소량의 메탄올에 용해한다. 이 용액을 50㎖ 에테르에 부은뒤 분리성분을 여과수거하면 440㎎의 목적화합물이 산출된다.

[실시예 2]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디히드로클로라이드(신이성체).

(1) 5g의 1-아미노-2-부탄올 및 12.2g의 디-t-부틸-디카르보네이트를 실시예 1(1) 방식과 동일한 방법으로 처리하여 10g의 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-부탄올을 산출한다. 이 생성물을 200㎖의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해하고 8.62g의 N-히드록시프탈이미드, 16.63g의 트리페닐포스핀 및 9.95㎖의 디에틸아조디카르복실레이트를 실온에서 가한다. 3시간 교반후에 용매를 감압하에 증발한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하여 벤젠에틸아세테이트로 용출한뒤 분취물을 농축하면 6.3g의 1-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-프탈이미도-옥시-부탄이 산출된다.

(2) 6.2g의 생성물[(1)에서 얻은것], 2.58㎖ 히드라진 하이드레이트 및 120㎖의 염화메틸렌 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한후에, 분리불용성 성분을 여과제거하고 용매를 감압하에 증발한다. 산출된 잔사를 70% 수성테트라 하이드로푸란 용액 320㎖에 용해한다. 이 용액에 3.73g의 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)글리실산을 가하고 pH 5에서 90분간 교반한다. 실시예 1(4)와 동일한 절차를 거치면 3.5g의 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시아미노)아세트산이 얻어진다(신이성체).

(3) 2.04g의 생성물[(2)에서 얻은것] 및 1.91g의 벤즈히드릴-7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 무수의 염화메틸렌에 용해한다. 이 용액에, 1.12㎖의 피리딘과 0.86㎖의 포스포러스 옥시클로라이드를 -12℃에서 가한다. 이것을 -15℃에서 2시간 교반한후 실시예 1(5)와 동일방식으로 처리하면 2.2g의 벤즈히드릴 7-[2-(2-포름아미데티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시아미노)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트가 산출된다(신이성체).

(4) 1.98g의 생성물[(3)에서 얻은것]에 5.82g의 페놀을 가한다. 45℃에서 4시간동안 교반한다. 50㎖ 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 5% 수성 중탄산나트륨 200㎖ 및 100㎖로 2회 추출한다. 수성층을 혼합하고 에틸아세테이트로 세척한뒤 이 수성층을 10%의 구연산으로 산성화시키고 300㎖ 및 150㎖의 에틸아세테이트로 2회 추출한다.

에틸아세테이트 층을 혼합하고 염화나트륨으로 세척하고 무수의 Glauber 염으로 건조한다. 이 혼합물을 감압 농축하고 200㎖ 이소프로필에테르로 고체화시키면 1.1g의 7-[2-(2-포름이미도티아졸-4-일)-2-(2-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 얻어진다(신이성체).

(5) 1.05g의 생성물[(4)에서 얻은것]을 10.5㎖의 메탄올에 가한다. 이 용액에 0.63㎖의 진한염산을 실온에서 가하고 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 100㎖이 디에틸에테르에 붓고 분리성분을 여과 수거한다. 5㎖의 6v/v% 염산-포름산 용액을 가하고 20분 교반후에 이 혼합물을 100㎖의 디에틸에테르에 붓는다. 분리성분을 여과 수거하고 소량의 메탄올에 용해한다. 이 용액을 100㎖의 디에틸에테르에 부으면 782㎎의 표제 화합물이 산출된다.

[실시예 3]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-시클로프로필에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디히드로클로라이드(신이성체).

(1) 2.7g의 2-아미노-1-시클로프로필에탄올을 20㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해한다. 이 용액에 6.05g의 디-t-부틸-디-카르보네이트를 가한다. 20분간 교반하고 감압하에서 용매를 증발하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하여 헥산-에틸아세테이트로 용출하고 분취물을 농축하면 1.84g의 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-시클로프로필 에탄올이 산출된다.

(2) 1.8g의 생성물[(1)에서 얻은것]을 36㎖의 무수테트라하이드로푸란중에 용해하고 1.61g의 N-히드록시프탈이미드, 3.52g의 트리페닐포스핀 및 2.1㎖의 디에틸 아조디카르복실레이트를 실온에서 가한다. 1시간 교반한후에 이 혼합물을 감압 농축하고 벤젠을 가한뒤 불용성 성분을 여과 제거한다. 여과물을 감압 농축하고 실리카겔상에 칼럼 크로마토그래피하여 벤젠에틸아세테이트로 용출하면 바람직한 분취물이 생성된다. 이것을 농축하면 1.69g의 2-t-부톡시카르보닐아미노-1-시클로프로필-1-프탈이미도-옥시 에틸렌이 얻어진다.

(3) 1.75g의 (2)생성물을 35㎖의 염화메틸렌에 용해한다. 이 용액에 0.74㎖의 히드라진 하이드레이트를 실온에서 가한뒤 30분간 교반한다. 분리성 불용성성분을 제거한후 혼합물을 감압하에 농축하면 1.07g의 1-아미노옥시-1-시클로프로필-2-t-부톡시카르보닐아미노에탄이 산출된다.

(4) 0.97g의 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥살산을 90㎖의 70% 수성 테트라하이드로푸란 용액에 가한다. 이 혼합물을 교반하면서 1.05g의 (3)생성물을 가하고 반응을 실온에서 1시간동안 수행한다. 감압하에 테트라하이드로푸란을 증발시킨후, 자사를 10% 구연산을 사용하여 pH를 3으로 조정하고 100㎖ 및 50㎖의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층들을 함께 혼합하고 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glauber염으로 건조한다. 이 혼합물을 25㎖로 농축한다. 농축물에 1㎖의 디시클로헥실아민을 가하고 혼합물을 30분간 냉각한다. 분리결정을 수거하고 이소프로필 알코올로부터 재결정한다. 이 결정을 150㎖의 에틸아세테이트에 가하고 10% 구연산 및 염화나트륨 용액을 순차적으로 가한뒤 무수의 Glauber염으로 건조한다. 건조 혼합물을 감압하에 농축하면 1.28g의 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-시클로프로필에톡시이미노)아세트산이 산출된다(신 이성체).

(5) 1.26g의 (4)생성물과 1.14g의 벤즈히드릴 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 50㎖의 무수 염화메틸렌에 용해한다. 이 용액에 0.67㎖의 피리딘 및 0.51㎖의 포스포러스 옥시클로라이드를 -12℃에서 가하고 이것을 2시간동안 동일온도에서 교반한다. 200㎖의 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 10% 구연산 및 염화나트륨 용액으로 세척한다. 무수의 Glauber염으로 건조한다. 건조혼합물을 감압농축하고 100㎖의 이소프로필에테르를 가한다. 분리성분을 여과수거하고 실리카겔상에 칼럼크로마토그래피하여 클로로포름-메탄올로 용출하면 1.34g의 벤즈히드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-시클로프로필에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)가 적당한 분취물로서 얻어진다.

(6) 0.88g의 (5)생성물을 2.55g의 페놀에 가하고 45℃에서 5시간동안 교반한다. 20㎖의 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 50%의 수성 중탄산나트륨 100㎖ 및 50㎖로 추출한다. 수성층을 혼합하고 에틸아세테이트로 세척하고 구연산으로 산성화시킨뒤 150㎖ 및 80㎖의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 에틸아세테이트 층을 혼합하고 염화나트륨 용액을 세척하여 무수의 Glauber염으로 건조한다. 감압농축후, 건조 혼합물을 이소프로필에틸로 고체화하고 4.8㎖ 메탄올에 용해한다. 이 용액에 0.3㎖ 진한염산을 실온에서 가하고 이것을 2시간동안 교반한다. 혼합물을 50㎖ 디에틸에테르에 붓고 분리고체를 여과수거한다. 건조후 고체를 2.34㎖의 6v/v% 진한염산-포름산 용액에 용해한다. 이것을 20분간 교반한다. 용액을 50㎖의 디메틸에테르에 붓고 분리성을 여과수거하면 276㎎의 본 화합물이 얻어진다.

[실시예 4]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디히드로클로라이드(신 이성체)

(1) 10g의 1-아미노-2-부탄올을 20㎖의 테트라하이드로푸란에 용해한다. 이 용액에, 24.5g의 디-t-부틸-디카르보네이트를 가하고 30분간 교반하고 이 혼합물을 감압하에 농축하면 21.2g의 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-부탄올이 얻어진다.

(2) 10.7g의 (1)생성물을 무수 아세토니트릴중에 용해한다. 이 용액에 28.07g의 카본테트라브로마이드를 가한뒤 17.76g의 트리페닐포스핀을 8℃에서 조금씩 가한다. 실온에서 교반한지 1시간후에 아세토니트릴을 증발하고 잔사를 500㎖의 벤젠과 300㎖의 물로 추출한다. 불용성분을 여과제거하고, 벤젠층을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 벤젠층을 무수의 Glauber염으로 건조한다. 용매를 증발한후 잔사를 실리카겔 처리하여 벤젠-에틸아세테이트로 용출하면 28.2g의 1-브로모-2-t-부톡시카르보닐아미노부탄이 산출된다.

(3) 743㎎의 N-히드록시프탈이미드를 8㎖의 무수디메틸포름아미드에 용해한다. 이 용액에, 201㎎의 소듐하이드라이드를 가하고 30분간 교반한다. 1.0g의 (2)생성물을 가하고 이 혼합물을 120℃에서 1시간동안 교반한다. 80㎖의 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척한다. 이후에 무수의 Glauber염으로 건조한다. 감압하에 용매를 증발한후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여 벤젠-에틸아세테이트로 용출하면 193㎎의 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-프탈이미도-옥시부탄이 산출된다.

(4) 160㎎의 (3)생성물을 실시예2(2)-(5)와 동일방식으로 처리하면 51㎎의 표제 화합물이 얻어진다.

[실시예 5]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-2-아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디히드로클로라이드(신 이성체).

(1) 2.0g의 R(-)-1-아미노-2-프로판올을 실시예(2)의 방식으로 처리하면 367㎎의 표제화합물이 얻어진다.

[실시예 6]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산 트리플루오로아세테이트(신 이성체)

(1) 실시예 2(1)의 3.5g의 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-프탈이미도 옥시부탄을 실시예3(3)과 동일 방식으로 처리하면 1.57g의 2-아미노옥시-1-t-부톡시 카르보닐아미노부탄이 산출된다.

(2) 1.47g의 (1)생성물을 60㎖의 70% 수성 테트라하이드로푸란 용액에 용해한다. 이 용액에 2.04g의 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-글리옥실산과 3㎖의 포화 수성 탄산나트륨을 가한뒤 실온에서 1시간동안 교반한다. 감압하에서 테트라하이드로푸란을 증발한후 잔사의 pH를 10%의 구연산을 사용하여 3으로 산성화시킨다. 유기층을 함께 혼합하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수의 Glauber염으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증발하고 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 처리하여 클로로포름-메탄올로 용출하면 분취물이 생긴다. 이것을 농축하면 1.69g의 2-(2-t-부톡시-카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)아세트산이 산출된다.(신 이성체).

(3) 1.59g의 (2)생성물과 1.27g의 벤즈히드릴 7-아미노-세팔로스포라네이트를 50㎖의 무수 염화메틸렌에 용해한다. 이 용액에 0.84㎖의 피리딘과 0.65㎖의 포스포러스옥시클로라이드를 -12℃에서 가하고 동일 온도에서 90분간 교반한다. 450㎖의 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 10% 구연산 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glauber염으로 건조한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 처리하여 에틸아세테이트-벤젠으로 용출하면 분취물이 생성된다. 이것을 농축하면 1.15g의 벤즈히드릴 7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-세팔로스포라네이트가 산출된다(신 이성체).

(4) 450㎎의 (3)생성물을 1.4㎖의 아니솔에 용해한다. 얼음으로 냉각하면서 이 용액에 11.3㎖의 트리플루오로아세트산을 가하고 이것을 3.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 70㎖의 이소프로필에테르에 붓는다. 분리고체를 여과수거하고 4㎖의 메탄올에 용해한다. 이 용액을 이소프로필에테르에 부으면 286㎎의 불화합물이 산출된다.

[실시예 7]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산 디히드로클로라이드(신 이성체).

(1) 1g의 실시예2(2)의 생성물과 735㎎의 히드라지늄 디클로라이드를 5㎖의 에탄올에 가한뒤 이것을 40분간 교반한다. 분해 성분을 제거한후, 혼합물을 감압농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피상에 처리하여 클로로포름-메탄올로 용출하면 분취물로서 630㎎의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-3-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트산이 얻어진다(신 이성체).

(2) 400㎎의 (1)생성물 및 364㎎의 벤즈히드릴 7-아미노 세팔로스포라네이트를 12㎖의 무수 염화메틸렌에 용해한다. 0.81㎖의 디시클로 헥실아민과 0.24㎖의 디메틸아닐린을 -15℃에서 가한다. 이 용액을 동일한 온도에서 교반한후에 염화메틸렌중의 162㎎의 포스포러스 옥시클로라이드 2㎖의 용액을 가한다.

1시간 교반후, 10% 구연산 50㎖ 및 100㎖ 에틸아세테이트로 이 혼합물을 추출한다. 유기층을 수성 중탄산나트륨 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 이것을 무수의 Glauber염으로 건조시킨다. 건조된 유기층을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피상에 처리하여 클로로포름-메탄올로 용출하면 300㎎의 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시-이미노)아세트아미도]-세팔로스포로네이트가 산출된다(신 이성체).

(3) 265㎎의 생성물(2)를 0.53㎖의 포름산에 용해한다. 이 용액에 0.73㎖의 6.9w/w% 염산-포름산 용액에 10℃에 가하고 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 100㎖의 디에틸에테르에 붓는다. 분리 고체를 여과 수거한뒤 소량의 메탄올에 용해한다. 이 용액을 100㎖의 디에틸에테르에 부으면 170㎎의 표제 화합물이 산출된다.

[실시예 8]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산(신 이성체)

1g의 실시예(7)생성물을 40㎖의 물에 가한다. 탄산나트륨을 사용하여 pH를 5.5로 산성화시킨후 용액을 Diaion HP 21로 칼럼크로마토그래피 처리한뒤 물-아세토니트릴로 용출하면 분취물이 생긴다. 이것을 동결건조하면 490㎎의 표제 화합물이 산출된다.

[실시예 9]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실산클로라이드 디히드로클로라이드(신 이성체)

(1) 0.6㎖의 에틸아세테이트와 0.15㎖의 디메틸포름아미드 혼합물에 0.16㎖의 옥사릴 클로라이드를 8℃에 가한뒤 10분간 교반한다. 에틸아세테이트중의 실시예1(4)에서 얻은 562㎎의 생성물 용액 5㎖를 -10℃에서 가하고 30분간 교반한다. 12㎖의 테트라하이드로푸란 및 1.76g의 트리메틸실릴을 60㎎의 7-아미노-3-피리디니오메틸-3-세펨-4-카르복실산 퍼클로레이트에 가하고 30분간 10℃에서 교반한다. 이 용액에 반응 혼합물을 -10℃에서 가한뒤 1시간동안 교반한다. 이 혼합물에 120㎖의 에틸아세테이트와 60㎖의 물을 가한다. 분리성분을 수성 중탄산나트륨에 용해하고 수성층과 혼합한다. 200㎖의 테트라하이드로푸란을 가하고 이 혼합물을 구연산으로 산성화시킨다. 염화나트륨을 가한 이 혼합물을 층으로부터 분리한다. 물층을 100㎖ 테트라하이드로푸란으로 2회 추출한다. 유기층을 함께 혼합하고 염화나트륨 용액으로 산출한다. 세척된 혼합물을 무수의 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 감압하에 증발하고 잔사를 이소프로필에테르로 고체화하면 345㎎의 7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-피리디니오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 산출된다(신 이성체).

(2) 290㎎의 (1)생성물을 2.9㎖의 메탄올에 용해하고 0.3㎖의 진한염산을 실온에서 가하였다. 2시간 교반후, 이 혼합물을 30㎖의 디에틸에테르에 부었다. 분리성분을 여과수거하고 얼음으로 냉각하면서 3.3v/v%의 진한염산-포름산을 가한다. 교반 40분후에 이 혼합물을 30㎖의 디에틸에테르에 붓는다. 분리성분을 여과수거하고 건조하면 103㎎의 표제 화합물이 얻어진다.

[실시예 10]

소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(N-카르복시메틸피리디오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)

(1) 2.21g의 실시예2(2)생성물과 2.04g의 p-메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드를 20㎖의 무수 염화메틸렌에 가한다. 이 혼합물에 1.28㎖의 피리딘을 15℃에서 가하면서 혼합물을 교반한다. 5㎖ 염화메틸렌중의 0.98㎖의 포스포러스 옥시클로라이드 용액을 가하고 이것을 상기와 동일한 온도에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물을 200㎖의 에틸아세테이트 및 100㎖ 10% 시트린산으로 추출한다. 유기층을 수성 중탄산나트륨 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glauber염으로 건조한다. 용매를 증발시킨뒤 잔사를 이소프로필 에테르-석유 에테르로 고체화한다. 고체를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여 클로로포름-메탄올로 용출하면 2.13g의 p-메톡시벤질 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트가 산출된다(신 이성체).

(2) 1.5g의 (1)생성물을 18㎖의 디메틸포름아미도에 용해한다. 이 용액에 586㎎의 요오드화 나트륨을 10℃에서 가하고 동일 온도에서 20분간 교반한다. 이 혼합물에 725㎎의 N-(디페닐메틸옥시카르보닐메틸)피리딘-4-티온을 가하고 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 300㎖의 클로로포름 및 200㎖의 2% 염화나트륨 용액으로 추출한뒤 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glauber염으로 건조한다. 건조된 유기층을 감압하에 농축하고 잔사를 이소프로필 에테르로 고체화시키면 2.23g의 p-메톡시벤질 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(N-디페닐메톡시카르보닐메틸-피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드가 산출된다(신 이성체).

(3) 1.5g의 생성물(2)를 15㎖의 염화메틸렌에 용해한다. 이 용액에, 6㎖ 메탄올중의 0.6㎖ 진한염산 용액을 실온에서 가한뒤 2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고 이소프로필 에테르에 붓는다. 분리성분을 메탄올중에 용해하고 다시 이소프로필에테르로 고체화한다. 이 고체를 4.2㎖의 아니솔에 가한다. 이 혼합물에 7㎖의 트리플루오로아세트산을 5℃에서 가한뒤 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 100㎖ 디에틸에테르에 붓고 분리성분을 여과수거하고 100㎖ 물에 용해한다. 용액의 pH를 중탄산나트륨으로 7.7로 조정한뒤 Diaion HP 21을 사용하여 칼럼크로마토그래피한뒤 물-아세토니트릴로 용출하면 바람직한 분취물이 생성되는데 이를 동결 건조하면 200㎎의 표제 화합물이 산출된다.

[실시예 11]

소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸 에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)

(1) 1.0g의 실시예 10(1) 생성물을 20㎖의 무수디메틸 포름아미드중에 용해한다. 이 용액에 407㎎의 요오드화 나트륨을 5℃에서 가하고 교반한뒤 20분간 다시 교반한다. 이 혼합물에 1-카르복시메틸-5-메르캅토-1,2,3,4-테트라졸의 나트륨염 244㎎을 가한다. 동일 온도에서 1.5시간동안 교반한다. 200㎖의 에틸 아세테이트를 가하고 이 혼합물을 100㎖의 10% 구연산 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glauber 염으로 건조한다. 용액을 증발하고 잔사를 이소프로필에테르로 고체화한다. 이 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하여 클로로포름-메탄올로 용출하면 p-메톡시벤질 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 염 890㎎의 산출된다(신 이성체).

(2) 850㎎의 (1)생성물을 8.5㎖의 메탄올에 용해한다. 이 용액에, 0.44㎖의 진한 염산(실온)을 가한후 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 이소프로필에테르로 고체화한다. 이 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하여 클로로포름-메탄올로 용출한다 : 용출물을 이소프로필에테르로 고체화하고 2.5㎖ 아니솔에 가한다. 이 혼합물에 4.2㎖의 트리플루오로아세트산을 5℃에서 가하고 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 디에틸 에테르에 붓고 분리성분을 여과 수거하고 50㎖ 물에 용해한다. 이 용액을 중탄산나트륨을 사용하여 pH=7.8로 조정한뒤 Diaion HP-21로 칼럼 크로마토그래피 처리하여 물-아세토니트릴로 용출하면 바람직한 분취물이 생성된다. 이 생성물을 동결 건조하면 150㎎의 표제 화합물이 산출된다.

[실시예 12]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)-아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 디히드로 클로라이드(신 이성체).

(1) 2.35g의 실시예 2(2) 생성물과 2.00g의 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트를 80㎖의 무수 염화메틸렌에 현탁시킨다. 이 현탁액에 1.81㎖의 피리딘과 1.04㎖의 포스포러스 옥시클로라이드를 -12℃에서 가하고 90분간 교반한다. 320㎖의 에틸아세테이트를 가하고 혼합물에 10% 구연산과 염화나트륨 용액을 첨가하고 무수의 Glauber염으로 건조한다. 용매를 감압 증발하고 잔사를 석유에테르로 고체화한다. 이 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리한뒤 클로로포름-메탄올로 용출하면 바람직한 생성물이 생성된다. 이것을 농축하면 3.19g의 벤즈히드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트가 산출된다(신 이성체).

(2) 2.00g의 (1)생성물을 실시예 2(4)의 방식과 동일방식으로 처리하면 1.29g의 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이 산출된다(신 이성체).

(3) 600㎎의 (2)생성물을 실시예 2(5)와 동일방식으로 처리하여 본 화합물 290㎎이 산출된다.

[실시예 13]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2-카르바모일에틸)-1-피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)

(1) 5.22g의 실시예 7(2) 생성물을 실시예 2(4)와 동일방식으로 처리하면 2.85g의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산이 산출된다(신 이성체).

(2) 2.80g의 (1)생성물을 아세토니트릴과 물(3:1)의 혼합물 8.4㎖에 용해시킨다. 이 용액에 3.43g의 요오드화 나트륨과 1.03g의 4-(2-카르바모일에틸)피리딘을 가한뒤 70-75℃에서 5시간동안 교반한다. 아세토니트릴을 감압하에 증발시킨다. 잔여의 용액을 100㎖ 아세톤에 붓고 분리성분을 여과수거하면 2.66g의 조생성물 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시-이미노)아세트아미도-3-[4-(2-카르바모일에틸)-1-피리디니오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드(신 이성체)가 산출된다. 이 조생성물을 16.6㎖의 3v/v % 진한 염산-포름산에 용해하고 20분간 교반하면서 얼음으로 냉각한다. 이 용액을 200㎖ 에테르에 붓고 분리성분을 여과수거한다. 이렇게 얻은 파우더를 50㎖ 물에 현탁한다. 이 현탁액을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를 4-5로 조정한후 Diaion HP21로 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 물-아세토니트릴로 용출하면 바람직한 분취물이 생성된다. 이 분취물을 동결건조하면 0.45g의 표제 화합물이 얻어진다.

[실시예 14]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-시클로프로필에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산 디히드로클로라이드(신 이성체)

(1) 1.88g의 실시예 3(4) 생성물과 1.49g의 히드라지늄 디클로라이드를 20㎖의 에탄올을 가하고, 실온에서 2일간 교반한다. 분리성분을 여과제거하고 여과물을 감압하에 농축한다. 잔사에, 20㎖의 클로로포름으로 가하고 여과한다. 여과물을 감압하에 농축하면 1.74g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-시클로프로필에톡시이미노)아세트산이 산출된다(신 이성체).

(2) 1.74g의 (1)생성물과 1.72g의 벤즈히드릴 7-아미노세팔로스포라네이트를 실시예 1(5)에 기재된 것과 동일방식으로 처리하면 1.6g의 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-시클로프로필에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포라네이트가 산출된다(신 이성체).

(3) 1.54g의 (2)생성물을 실시예 7(3)의 것과 동일방식으로 처리하면 1.12g의 표제 화합물이 산출된다.

[실시예 15]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-메틸에톡시아미노)아세트아미도]-세팔로스포란산 디히드로클로라이드(신 이성체)

(1) 실시예 1(4)의 생성물 2g을 실시예 14(1)의 것과 동일방식으로 처리한뒤 1.85g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트산을 얻는다(신 이성체).

(2) 1.85g의 생성물(1)과 1.96g의 벤즈히드릴 7-아미노 세팔로스포라네이트를 실시예 1(5)의 것과 동일 방식으로 처리하면 1.38g의 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포라네이트가 산출된다(신 이성체).

(3) 730㎎의 생성물(2)을 실시예 7(3)의 것과 동일방식으로 처리하면 460㎎의 표제 화합물이 산출된다.

[실시예 16]

소듐 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(N-카르복시메틸피리디니오)-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)

(1) 실시예 1(4)에서 얻은 생성물 3.0g과 2.72g의 p-메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 실시예 10(2)의 것과 동일방식으로 처리하면 2.93g의 p-메톡시벤질 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일-2-(t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트가 산출된다(신 이성체).

(2) 2.9g의 (1)생성물을 실시예 10(2)의 것과 동일방식으로 처리하면 4.22g의 p-메톡시벤질 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시아미노)아세트아미도]-3-(N-디페닐메톡시카르보닐메틸-피리디니오-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드가 산출된다(신 이성체).

(3) 4.2g의 (2) 생성물을 실시예 10(3)의 것과 동일방식으로 처리하면 490㎎의 표제 화합물이 얻어진다.

[실시예 17]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2((S)-2-아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산(신 이성체)

(1) 5.0g의 (R)-1-아미노-2-프로판올을 실시예 2(1)의 것과 동일방식으로 처리하면 17.3g의 (S)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-프탈이미도-옥시프로판이 산출된다.

(2) 14.0g의 (1) 생성물을 실시예 3(3)의 것과 동일방식으로 처리하면 7.8g의 (S)-2-아미노옥시-1-t-부톡시카르보닐아미노-프로판이 산출된다.

(3) 7.8g의 (2) 생성물을 실시예 3(4)의 것과 동일방식으로 처리하면 7.7g의 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-((S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트산이 산출된다(신 이성체).

(4) 7.7g의 (3) 생성물을 실시예 7(1)의 것과 동일방식으로 처리하면 7.1g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트산이 산출된다(신 이성체).

(5) 7.1g의 (4) 생성물을 실시예 7(2)의 것과 동일한 방식으로 처리하면 6.6g의 벤조히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시아미노)아세트아미도]-세팔로스포라네이트가 산출된다(신 이성체).

(6) 6.6g의 (5) 생성물을 6.6㎖의 아니솔에 현탁시킨다. 이 현탁액에 19.8㎖의 트리플루오로아세트산을 가하면서 얼음으로 냉각하고 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 400㎖의 디에틸에테르에 붓고 분리고체를 여과수거한다. 고체를 250㎖ 물에 용해한다. 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 7.1로 조정한후 용액을 Diaion HP 21 칼럼 크로마토그래피 처리하여 물-아세토니트릴로 용출한다. 바람직한 분취물을 동결건조하여 2.6g의 표제 화합물을 산출한다.

[실시예 18]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-2-아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산(신 이성체).

(1) 5.4g의 (S)-1-아미노-2-프로판올을 실시예 (17)의 방법에 따라 처리하여 5.4g의 표제 화합물을 산출한다.

[실시예 19]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산의 입체이성체 A(신 이성체)

(1) 14.14g의 실시예 6(1) 생성물과 10.4g의 L-(+)-타르타르산을 70㎖의 에탄올에 용해한다. 메탄올을 감압하에 증발하고 잔사를 67㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해한다. 이 용액에 3.5㎖의 물과 107㎖의 디에틸에테르를 가한다. 실온에서 3시간동안 결정화한다. 분리결정을 여과수거하고 7.44g의 결정이 얻어진다. 이 결정을 가열하면서 92.8㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해한다. 이 용액에 1.5㎖의 물과 59.5㎖의 디에틸에테르를 가하고, 분리결정을 여과수거하면 5.32g의 결정을 얻는다. 이 결정에, 200㎖의 에틸아세테이트를 가한다. 유기층을 100㎖의 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 무수의 Glauber염으로 건조하고 감압하에 농축하면 3.07g의 2-아미노옥시-1-t-부톡시카르보닐아미노부탄의 입체이성체 A를 산출한다.

(2) 3.07g의 (1) 생성물을 실시예 3(4)의 것과 동일한 방식으로 처리하면 3.18g의 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트산의 입체이성체 A를 산출한다(신 이성체).

(3) 3.18g의 (2) 생성물을 실시예 7(1)의 것과 동일방식으로 처리하면 2.92g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트산의 입체이성체 A가 산출된다(신 이성체).

(4) 2.92g의 (3) 생성물을 실시예 7(2)의 것과 동일방식으로 처리하면 1.76g의 벤즈히드릴-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포라네이트의 입체이성체 A가 산출된다(신 이성체).

(5) 1.76g의 (4) 생성물을 실시예 17(6)의 것과 동일방식으로 처리하면 0.95g의 표제 화합물이 산출된다.

[실시예 20]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)-아세트아미도]-세팔로스포란산의 입체이성체 B(신 이성체)

(1) 실시예 19(1)의 여과물을 감압하에 농축하고 잔사를 200㎖의 에틸아세테이트에 용해한다. 이 용액을 100㎖의 포화된 중탄산나트륨으로 2회 세척한뒤 100㎖의 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 다시 세척하고 무수의 Glauber염으로 건조한다. 에틸아세테이트를 감압하에 증발시킨다. 잔사와 7.13g의 D-(-)-타르타르산을 50㎖의 메탄올에 용해하고 메탄올을 감압하에 증발한다. 잔사를 46㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해한다. 이 용액에 2.4㎖의 물과 74㎖의 디에틸에테르를 가하고 이것을 실온에서 1시간동안 결정화시킨다. 분리결정을 여과수거하고 8.07g의 결정이 얻어진다. 이 결정을 가열하면서 32.3㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해한다. 이 용액에 1.6㎖의 물과 64.6㎖의 디에틸에테르를 가하고 분리된 결정을 여과수거하면 5.74g의 결정이 얻어진다. 이 결정에 200㎖의 에틸아세테이트를 가한다. 유기층을 100㎖의 포화된 소듐 중탄산나트륨과 100㎖의 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수의 Glauber염으로 건조한뒤 감압하에 농축하면 2-아미노옥시-1-t-부톡시카르보닐아미노-부탄 3.31g이 얻어진다.

(2) 2.97g의 (1) 생성물을 실시예 19(2)-(5)의 방법에 따라 처리하면 표제 화합물 0.98g이 얻어진다.

[실시예 21]

피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포라네이트 디히드로클로라이드(신 이성체)

(1) 662㎎의 실시예 13(1) 생성물을 3.6㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해한다. 이 용액에, 124㎎의 초산칼륨을 가하고, 이 혼합물을 -10℃로 냉각한다. 439㎎의 피발로일옥시메틸아이오다이드를 가한다. 동일온도에서 2시간 교반한다. 200㎖의 냉각 에틸아세테이트를 가한다. 이 혼합물을 100㎖의 냉각수와 100㎖의 냉각 염화나트륨 용액으로 세척한뒤 무수의 Glauber염을 건조한다. 건조용액을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피상에 처리하여 클로로포름-메탄올로 처리하면 607㎎의 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸-에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포라네이트가 산출된다(신 이성체).

(2) 533㎎의 (1) 생성물을 2.8㎖의 포름산에 용해한다. 이 용액에, 에탄올중의 10.7N 염산 0.36㎖를 냉각과 함께 가하면서 10분간 교반하였다. 이 혼합물을 200㎖의 디에틸에테르에 붓고 분리고체를 여과수거하여 2㎖의 메탄올에 용해한다. 이 용액을 200㎖의 디에틸에테르에 부으면 491㎎의 표제 화합물이 얻어진다.

[실시예 22]

피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포라네이트 디히드로클로라이드(신 이성체)

(1) 실시예 15(2)의 생성물 612㎎에 2.0g의 페놀을 가하고 50℃에서 4시간동안 교반한다. 100㎖의 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 5%의 탄산나트륨 수용액 60㎖씩 2회 추출한뒤 구연산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트 100㎖씩 3회 추출한다. 에틸아세테이트 층을 염화나트륨 용액으로 세척하고, Glauber염으로 건조하고, 감압하에 농축하여 이소프로필 에테르로 고체화하면 330㎎의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산이 산출된다(신 이성체).

(2) 330㎎의 (1) 생성물을 실시예 (21)에 따라 처리하면 240㎎의 표제 화합물이 얻어진다.

[실시예 23]

7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산 디히드로클로라이드(신 이성체).

(1) 2.0g의 2-(5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일)클로옥실산을 실시예 2(2) 및 실시예 (7)의 방법에 따라 처리하면 130㎎의 표제 화합물이 산출된다.

[실시예 24]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도]-세팔로스포란산 디히드로클로라이드(신 이성체)

(1) 2.0g의 실시예 4(1) 생성물을 10㎖의 피리딘에 용해한다. 이 용액에 4.04g의 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 128㎎의 디메틸아미노피리딘을 가하고 실온에서 15분간 교반한다. 200㎖의 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 200㎖의 10% 구연산으로 세척하고 200㎖의 염화나트륨 용액으로 세척한다. 무수의 Glauber염으로 건조시킨다. 무수 용액을 감압하에 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하여 벤젠-에틸아세테이트로 용출한다. 바람직한 분취물을 농축하면 2.53g의 1-t-부톡시카르보닐 아미노 2-부탄올의 p-톨루엔설폰산 에스테르가 산출된다.

(2) 1.65g의 에틸 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 아세테이트(신 이성체)를 30㎖의 디메틸포름아미드에 용해한다. 이 용액에, 165㎎의 소듐 하이드라이드를 가하고 실온에서 10분간 교반한다. 2.5g의 생성물(1)을 가하고 실온에서 15분동안 교반한다. 200㎖의 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 200㎖의 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glauber염으로 건조한다. 무수용액을 감압하에 건조하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고 n-헥산-에틸아세테이트로 용출한다. 바람직한 분취물을 농축하면 1.3g의 에틸 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-1-에틸에톡시이미노)아세테이트가 산출된다(신 이성체). 이 에스테르를 13㎖의 에탄올에 용해한다. 이 용액에 3.1㎖의 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고 실온에서 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 감압하에서 농축한다. 이 농축물에 200㎖의 에틸아세테이트를 가한다. 이 혼합물을 100㎖의 10% 구연산과 100㎖의 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수의 Glaiber염으로 건조한다. 무수 용액을 감압하에 농축하면 1.1g의 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미도-1-에틸에톡시이미노)아세트산이 산출된다(신 이성체).

이 화합물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 2(2)의 화합물의 스펙트라와 일치하였다.

(3) 1.0g의 (2)생성물을 실시예(7)의 방법으로 처리하면 303㎎의 표제화합물이 산출된다. 이 화합물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예(7)의 표제 화합물의 그것과 같았다.

[제형화 실시예 1]

실시예(17)에서 얻은 화합물 1g을 함유하는 수용액에 78㎎의 수산화나트륨을 가한다. 이 혼합물을 동결 건조하여 바이알에 넣는다. 비경구용제용으로 투여경우 20㎖의 증류수에 용해시켜 사용한다.

[제형화 실시예 2]

실시예(17)에서 생성된 화합물 1g과 탄산나트륨 135㎎을 바이알에 넣는다. 비경구용제용으로 투여시에는 20㎖의 증류수에 넣어 용해하여 사용한다.

[제형화 실시예 3]

실시예(10)에서 얻은 1g의 화합물을 비경구용제로 만들기 위해 20㎖의 증류수에 용해한다.

Claims

하기식(I)의 세팔로스포린 화합물 또는 이의 약리학적 허용 부가염.

R¹및 R⁵는 수소원자 또는 아미노보호기; R²는 1-4탄소수의 저급알킬기 또는 3-6탄소수의 저급 시클로알킬기; R³는 수소원자, 저급알케닐기, 알카노일옥시메틸기, 카르바모일옥시메틸기, 헤테로사이클릭티오메틸기 또는 헤테로사이클릭메틸기이며; R⁴는 수소원자 또는 에스테르잔기; X는 CH 또는 질소원자이다.
제1항에 있어서, R³가 알카노일옥시메틸기인 세팔로스포린 화합물(I) 또는 이의 약리학적 허용 부가염.
제1항에 있어서, R³가 헤테로사이클릭 티오메틸기의 헤테로사이클로서 1,2,3-티아디아졸-5-일기, 1,2,4-티아디아졸-5-일기, 1,3,4-티아디아졸-2-일기, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일기, N-메틸-피리디늄-2-일기 또는 N-카르복시메틸 피리디늄-4-일기인 식(I)의 세팔로스포린 화합물 또는 이의 약리학적 허용 부가염.
제1항에 있어서, R³가 헤테로사이클릭 메틸기중의 헤테로 사이클릭기로서 피리디늄 또는 4-(2-카르바모일에틸)피리디늄인 세팔로스포린 화합물(1) 또는 이의 약리학적 허용 부가염.
제1항에 있어서, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시이미노)아세트아미도)-세팔로스포란산(신이성체)의 광학회전도가 +56°인 세팔로스포린 화합물(I) 또는 이의 약리학적 허용염.
제1항에 있어서, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-아미노-1-에틸에톡시 이미노)아세트아미도)-세팔로스판산(신이성체)의 광학 회전도가 +91°인 세팔로스포린 화합물(I) 또는 이의 약리학적 허용 부가염.
제1항에 있어서, 다음에 기술되는 식(I) 세팔로스포린 화합물 또는 이의 약리학적 허용 부가염.
하기식(II)의 7-아미노세팔로스포란 화합물과 하기식(III)의 카르복실산 화합물 또는 이의 반응 유도체를 반응시킨뒤 아미노 보호기 및 R⁴(R⁴가 에스테르 잔기인 경우)를 제거시켜 하기식(I)의 세팔로스포린 또는 이의 약리적 허용 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹, R⁵는 수소원자 또는 아미노보호기; R²는 1-4 탄소수의 알킬기 또는 3-6 탄소수의 시클로알킬기; R³는 수소원자, 저급알케닐기, 알카노일옥시메틸기, 카르바모일옥시메틸기, 헤테로사이클릭티오메틸기 또는 헤테로사이클릭메틸기; R⁴는 수소 또는 에스테르잔기; X는 CH 또는 질소원자이다.
제1항에서 정의한 세팔로스포린 화합물류로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 유효량 및 이의 약리적 허용 부가염과, 약리적 허용 첨가제를 함유하는 감염질환 치료용 약학적 조성물.
하기식(IV)의 화합물과 하기식(V)의 히드록실아민 화합물을 반응시킨뒤 아미노보호기 및 R⁴기(R⁴가 에스테르잔기인 경우)를 제거하여 제8항의 세팔로스포린 화합물(I) 또는 이의 약리적 허용 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X는 제8항에서 정의한 것과 같다.
하기식(VI) 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 하기식(VII) 화합물을 반응시킨뒤 아미노보호기 및 R⁴기(R⁴가 에스테르잔기인 경우)를 제거하여 제8항의 세팔로스포린 화합물(I) 또는 이의 약리적 허용 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹, R², R³, R⁵, X는 제8항에서 정의한 것과 같으며 Y는 카르복실기 또는 카르복실반응성기와 반응할 수 있는 기이다.
하기식(VIII) 화합물과 하기식(IX)의 헤테로시클릭티올 화합물을 반응시킨뒤 아미노기 및 R⁴기(R⁴가 에스테르잔기인 경우)를 제거하여 제8항의 세팔로스포란산 화합물(I) 또는 이의 약리적 허용 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹, R², R⁴, R⁵는 제8항에서 정의한 것과 같으며 R⁶는 친핵제에 의해 치환될 수 있는 기이며, R⁷는 치환될 수 있는 헤테로사이클릭기이거나 또는 헤테로원자로 1이상의 질소원자 또는 황원자를 갖는 질소계 헤테로사이클 화합물이다.