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KR19990063661A - 레티노이드 작용 증강성 화합물 - Google Patents

레티노이드 작용 증강성 화합물 Download PDF

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KR19990063661A
KR19990063661A KR1019980702114A KR19980702114A KR19990063661A KR 19990063661 A KR19990063661 A KR 19990063661A KR 1019980702114 A KR1019980702114 A KR 1019980702114A KR 19980702114 A KR19980702114 A KR 19980702114A KR 19990063661 A KR19990063661 A KR 19990063661A
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가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼
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Abstract

레티노이드 작용 증강제로서 유용한 하기의 일반식(I) 또는, 일반식(II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
(Ⅰ)(Ⅱ)
상기 식에서
R1은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내며;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 R2및 R3이 모두 5 또는 6원의 시클로알킬환을 나타내 고;
R4는 수소원자, C1-6알킬기 등을 나타내며;
R5는 수소원자, C1-6알킬기 등을 나타내고;
R6은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내며;
X는 -NR7-, -O-, -CHR7-, 또는 -S-를 나타내고(이때, R7은 수소원자, C1-6알킬기 등을 나타낸다); 및,
Y는 페닐렌기 또는 피리딘디일기를 나타낸다.

Description

레티노이드 작용 증강성 화합물
레티노인산(비타민A산)은 비타민 A의 활성 대사산물이며, 발생도중에 있는 미숙한 세포를 특유한 기능을 가지는 성숙세포로 분화시키는 작용, 세포의 증식촉진 작용 또은 생명유지 작용 등의 매우 중요한 생리작용을 가지고 있다. 지금까지 합성된 여러 종류의 비타민A 유도체, 예를 들면, 특개소61-22047호 공보 혹은 특개소61-76440호 공보에 기재된 안식향산 유도체 및 문헌(참조: Journal of Medicinal Chemistry, 31(11):2182(1988))에 기재된 화합물 등도 같은 생리 작용을 가지는 것이 밝혀져 있다. 레티노인산 및 레티노인산 형태의 생리활성을 가지는 상기 화합물은 「레티노이드」로 총칭되고 있다.
예를 들면, all-trans·레티노인산은, 세포 핵내에 존재하는 핵내 리셉터·슈퍼패밀리(참조: Evans, R. M., Science, 240:889(1988))에 속하는 레티노인산 리셉터(RAR)에 리간드로서 결합하여, 동물세포의 증식·분화 또는 세포사 등을 제어하는 것이 밝혀져 있다(참조: Petkovich, M., et al., Nature, 330:444-450(1987)). 레티노인산 형태의 생리활성을 가지는 상기 화합물(예를 들면, 4-［5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carbamoyl］benzoic acid: Am80 등)도, 레티노인산과 같이 RAR에 결합하여 생리활성을 발휘하는 것이 시사되어 있다(참조: Hashimoto, Y., Cellstruct. Funct., 16:113-123(1991); Hashimoto, Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166:1300-1307(1990)). 이들 화합물은, 임상적으로는, 비타민A 결핍증, 상피조직의 각화증, 류마티스, 지연형 알레르기, 골(뼈)질환, 및 백혈병이나 어떤 종류의 암의 치료나 예방에 유용한 것이 발견되었다.
이러한 레티노이드에 대하여 길항적으로 작용하며, 상기 레티노이드의 대표적인 작용을 감약하는 화합물이 알려져 있다(참조: Eyrolles, L., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 37(10):1508-1517(1994)). 그러나, 그 자체는 레티노이드 작용을 가지지 않거나, 또는 그 레티노이드 작용이 미약함에도 불구하고, 레티노인산 등의 레티노이드 작용을 증강하는 물질은, 유일하게, EP 694,301 A1에 개시되어 있는 것외에 알려져 있지 않다. 이 간행물에는, RXR리셉터에 대한 특이적인 리간드 화합물이, RAR-α 리셉터에 대한 특이적인 리간드 화합물인 Am80의 작용을 증강하는 작용을 가지는 것이 시사되어 있다.
본 발명은 신규 화합물에 관한 것으로, 레티노인산이나 레티노인산 형태의 생리활성을 가지는 화합물(레티노이드)로 대표되는 핵내 리셉터-리간드의 생리 작용을 증강하는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 레티노인산 등의 레티노이드의 작용을 증강하는 작용을 가지는 화합물을 제공하는 것에 있다. 더욱 구체적으로, 그 자체는 레티노이드 작용을 가지지 않거나, 레티노이드 작용이 미약함에도 불구하고, 레티노인산 등의 레티노이드 작용을 현저하게 증강할 수 있는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명자는 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 하기의 일반식으로 나타내는 화합물이 레티노인산 등의 레티노이드의 작용을 증강하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의하면, 하기의 일반식(I) 또는 일반식(II)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
(Ⅰ)
(Ⅱ)
상기 식에서,
R1은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내며;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 R2및 R3이 모두 그들이 결합하는 페닐 고리상의 탄소원자와 함 께 C1-4알킬기를 가질 수도 있는 5 또는 6원의 시클로알킬환을 나타내고;
R4는 수소원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 수산기, 니트로기 또는 할로 겐원자를 나타내며;
R5는 수소원자, C1-6알킬기, 또는 아릴치환C1-6알킬기를 나타내고;
R6은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내며;
X는 -NR7-, -O-, -CHR7-, 또는 -S-를 나타내고(이때, R7은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 아릴치환 C1-6알킬기를 나타낸다); 및,
Y는 페닐렌기 또는 피리딘디일기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 태양에 의하면, 상기 화합물로 이루어지는 의약 및 상기 화합물로 이루어지는 레티노이드 작용 증강제 및 핵내 리셉터-리간드 작용 증강제가 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
상기 일반식(I)에 있어서,
R1은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6(탄소수 1 내지 6)알킬기를 나타낸다. 알킬기로는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸기를 이용할 수 있다.
R2및 R3은, 각각 독립적으로 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기를 나타낸다. 알킬기로는 예를 들면, 상기에 예시한 것을 이용할 수 있으나, 바람직하게는, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기 등을 이용할 수 있다.
R2및 R3의 치환 위치는 특별히 한정되지 않고, 각각 독립적으로 임의의 위치로 치환할 수 있으나, R2및 R3이 X에 대하여 각각 파라위치 및 메타위치이거나, R2및 R3이 X에 대하여 각각 메타(meta)위치 및 오소(ortho) 위치인 것이 바람직하고, R2및 R3이 X에 대하여 각각 파라(para)위치 및 메타위치인 것이 특히 바람직하다.
또한, R2및 R3이 모두, R2및 R3이 각각 결합하는 페닐고리 상의 2개의 탄소원자와 함께, 5 또는 6원의 시클로알킬환을 형성할 수 있다. 이 시클로알킬환은 1개 또는 2개 이상의 C1-4알킬기를 가질 수 있고, 예를 들면, 2∼4개의 메틸기, 바람직하게는 4개의 메틸기를 가질 수 있다. 예를 들면, R2및 R3이 치환하는 페닐환과 R2및 R3에 의해 5, 6, 7, 8-테트라히드로나프탈렌환이나 5, 5, 8, 8-테트라메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로나프탈렌환 등이 형성되는 것이 바람직하다.
R4는 수소원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 할로겐원자를 나타낸다. C1-6알킬기로는 상기에 예시한 것을 이용할 수 있으며, C1-6알콕시기로는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 바람직하게는 메톡시기 등을 이용할 수 있다. 할로겐 원자로는 불소원자, 염소원자, 브로민원자, 또는 요오드원자의 어느 것을 이용하여도 좋다. R4의 위치는 특별히 한정되지 않고, 페닐환상의 임의의 위치로 치환할 수 있다.
R6은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 아릴치환C1-6알킬기를 나타낸다. C1-6알킬기로는 직쇄 또는 분지쇄의 어느 것이어도 좋고, 상기에 예시한 것을 적합하게 이용할 수 있다. 아릴치환C1-6알킬기의 아릴 부분으로는 페닐, 나프틸, 피리딜 등을 들 수 있으며, C1-6알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄의 어느 것이어도 좋다. 예를 들면, 벤질기, 페네틸기 등의 페닐치환C1-6알킬기, 나프틸메틸기 등의 나프틸치환C1-6알킬기, 피리딜메틸기 등의 피리딜치환C1-6알킬기 등을 이용할 수 있다.
이들 아릴치환C1-6알킬기를 구성하는 아릴기는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋다. 예를 들면, 불소원자, 염소원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 C1-6알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시기; 니트로기; 트리플루오로메틸기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 할로겐화C1-6알킬기; 수산기; 카복실기; 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기 등의 C1-6알콕시카보닐기 등을 치환기로서 가지고 있어도 좋다. R6은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타낸다. C1-6알킬기로는 직쇄 또는 분지쇄의 어느 것이어도 좋고, 상기에 예시한 것을 적합하게 이용할 수 있다. R5및 R6이 모두 수소원자인 화합물; 및 R5가 C1-6알킬기 또는 아릴치환C1-6알킬기이며, 또한, R6이 수소원자인 화합물은 특히 바람직한 화합물이다.
X는 R7로 치환된 질소원자(-NR7-), 산소원자(-O-), R7로 치환된 메틸렌기(-CHR7-), 또는 유황원자(-S-)를 나타낸다. R7은 수소원자, C1-6알킬기 또는 아릴치환C1-6알킬기를 나타낸다. C1-6알킬기로는 직쇄 또는 분지쇄의 어느 것이어도 좋고, 상기에 예시한 것, 예를 들면, 메틸기를 이용할 수 있다. 아릴치환C1-6알킬기로는 상기에 예시한 것, 바람직하게는 벤질기를 이용할 수 있다. 질소원자 또는 유황원자는 각각 N-옥시드 또는 술폭시드이어도 좋다. 이들 중, X가 R7로 치환된 질소원자(NR7)인 것이 바람직하고, 특히 바람직한 것은, X가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 벤질기로 치환된 질소원자를 나타내는 경우이다.
Y는 페닐렌기 또는 피리딘디일기를 나타낸다. 예를 들면, p-페닐렌기, m-페닐렌기, o-페닐렌기, 피리딘-2, 4-디일기, 피리딘-2, 5-디일기, 피리딘-3, 5-디일기 등 임의의 페닐렌기 또는 피리딘디일기 등을 이용할 수 있으며, 바람직하게는, p-페닐렌기, m-페닐렌기 또는 피리딘-2, 5-디일기 등을 이용할 수 있다. 피리딘-2, 5-디일기를 이용하는 경우, 피리딘의 2-위치 또는 5-위치의 어느 위치에 -COOR1로 표시되는 기가 치환하고 있어도 좋다.
본 발명의 화합물에는, 산부가염 또는 염기부가염이 포함된다. 산부가염으로는, 염산염 또는 브로민화수소산염 등의 광산염, 또는 p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 브롬산염, 또는 주석산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 염기부가염은 R1이 수소원자를 나타내는 경우에 형성되며 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 또는 칼슘염 등의 금속염, 암모늄염, 또는 트리에틸아민염 또는 에탄올아민염 등의 유기아민염 등을 이용할 수 있다.
본 발명의 식(II)의 화합물에서는, R5및 R6이 다른 치환기인 경우에는, 그들이 치환하는 탄소원자가 부제탄소가 된다. 상기의 식(II)에 있어서, X를 포함하는 7원환을 평면으로 가정하였을 때, R5및 R6의 어느 하나가 평면의 상측에 있어도 좋다. 또한, 본 발명의 식(I) 또는 식(II) 의 화합물은, X나 치환기의 종류에 따라, 다시 1개 또는 2개 이상의 부제탄소를 가지는 경우가 있으나, 이러한 부제탄소에 기초를 둔 임의의 광학 이성체, 광학 이성체의 임의의 혼합물, 라세미체, 2개이상의 부제탄소에 기초를 둔 디아스테레오이성체, 디아스테레오이성체의 임의의 혼합물 등은, 어느 것도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 유리화합물 또는 염 형태의 화합물의 임의의 수화물 또는 용매화물도 본 발명의 범위에 포함되는 것은 말할 것도 없다.
상기 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물 중에서, 바람직한 화합물로서,
4-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］안식향산(HX600);
4-［5H-2, 3-디이소프로필-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］안식향산(HX610);
4-［5H-2-tert-부틸-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］안식향산(HX511);
4-［5H-3, 4-(1, 4-부타노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］안식향산(HX545);
4-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸-8-니트로디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］안식향산(HX531);
4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］옥사제핀-11-일］안식향산(HX620);
4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］티아제핀-11-일］안식향산(HX630);
5-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］-2-피리딘카본산;
6-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］-3-피리딘카본산;
4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, e］아제핀-11-일］안식향산(HX640); 및
상기 각 화합물의 저급알킬에스테르, 예를 들면, 메틸에스테르(예를 들면, HX600에 대해서는, 메틸 4-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］벤조에이트);
등을 들 수 있다.
상기 일반식(II)로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 바람직한 화합물로서, 예를 들면, 하기의 표에 나타내는 화합물을 들 수 있다. 이들 화합물에 있어서, R1은 수소원자 또는 메틸기이며, Y는 p-페닐렌기, X는 -NR7-이다. Bzl은 벤질기를 나타내며, 7-Me, 8-Et, 8-i-Pro 및 9-t-Bu 등의 표시는, 각각 식(II)으로 표시되는 화합물의 7-위치에 메틸기, 8-위치에 에틸기, 8-위치에 이소프로필기, 및 9-위치에 tert-부틸기가 치환하고 있는 것을 나타낸다. 또한, 7-(CH2)4-8 및 7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 등의 표시는, 각각 식(II)로 표시되는 화합물의 7-위치와 8-위치가 -(CH2)4- 및 -C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2- 로 결합되어 있는 것을 나타낸다.
R2 R3 R5 R6 R7
H H H H H
7-Me H H H H
7-Me 8-Me H H H
8-Me 9-Me H H H
7-Et 8-Et H H H
7-n-Pro 8-n-Pro H H H
7-i-Pro 8-i-Pro Me H H
7-i-Pro 8-i-Pro Et H H
7-i-Pro 8-i-Pro i-Pro H H
7-i-Pro 8-i-Pro H H Me
7-i-Pro 8-i-Pro Me H Me
7-i-Pro 8-i-Pro Et H Me
R2 R3 R5 R6 R7
7-i-Pro 8-i-Pro Et Me Me
7-i-Pro 8-i-Pro i-Pro H Me
7-i-Pro 8-i-Pro i-Pro H i-Pro
7-i-Pro 8-i-Pro H H H
7-t-Bu 8-t-Bu Me H H
7-t-Bu 8-t-Bu Et H H
7-t-Bu 8-t-Bu i-Pro H H
7-t-Bu 8-t-Bu H H Me
7-t-Bu 8-t-Bu H H i-Pro
7-t-Bu 8-t-Bu Me H Me
7-t-Bu 8-t-Bu i-Pro H Me
7-t-Bu 8-t-Bu Et Me Me
7-(CH2)4-8 H H H
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 H H H
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 Me H H
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 Me Me H
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 Me Me Me
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 Et H H
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 n-Pro H H
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 i-Pro H H
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 H H Me
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 H H i-Pro
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 n-Pro H Me
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 i-Pro H Me
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 i-Pro H i-Pro
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 t-Bu H H
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 t-Bu H Me
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 t-Bu H i-Pro
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 Bzl H H
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 Bzl H Me
7-C(CH3)2CH2CH2(CH3)2-8 H H Bzl
이들 중에서, 특히 바람직한 화합물은,
4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX800);
4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-메틸-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX801);
4-［3(S)-메틸-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX810);
4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-이소프로필-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX803);
4-［1-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX805); 및
4-［3(S)-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX850); 및,
상기 각 화합물의 저급알킬에스테르, 바람직하게는 메틸에스테르(예를 들면, HX800에 대해서는, 메틸 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］-벤조에이트이다.
본 발명의 식(I)에 포함되는 바람직한 화합물인 HX600, HX610, HX511, HX531, 및 HX545에 대하여, 제조 방법의 일례를 이하의 도식에 나타낸다. 또한, 본 발명의 식(II)에 포함되는 바람직한 화합물인 HX800, HX801, 및 HX850에 대하여, 똑같이 제조방법의 일례를 이하의 도식에 나타낸다. 다만, 본 발명의 화합물 및 그 제조 방법은, 이들의 도식에 나타내는 것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 명세서의 실시예에는, 하기 도식에 따른 본 발명의 화합물의 제조방법이 상세히 설명되어 있으므로, 이들 방법에 나타낸 출발원료나 시약, 및 반응 조건 등을 적당히 수식 내지 개변함으로서 본 발명의 범위에 포함되는 화합물이 어느 것도 제조 가능한 것은 용이하게 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 그 자체는 레티노이드 형태의 작용을 실질적으로 가지고 있지 않거나, 또는 미약하거나 중간정도의 레티노이드 형태의 작용을 가지는 화합물이나, 본 발명의 화합물을 레티노인산 등의 레티노이드와 공존시킨 경우에는, 레티노이드의 생리활성(대표적인 것으로서 세포분화작용, 세포증식 촉진작용 및 생명유지작용 등)이 현저하게 증강된다.
어떠한 특정 이론에 구애되는 것은 아니나, 본 발명의 화합물 자체가 레티노이드 작용을 가지는 경우에는 그 작용은 상승적 작용이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 레티노인산이나 레티노인산 형태의 생리활성을 가지는 상기 화합물(예를 들면, 4-［5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl) carbamoyl］benzoic acid: Am80 등)등의 레티노이드를 비타민A 결핍증, 상피조직의 각화증, 건선, 알레르기 질환, 류마티스 등의 면역성 질환, 골(뼈)질환, 백혈병, 또는 암의 예방·치료를 위한 의약으로서 투여하는 경우에 이 레티노이드의 작용 증강제로서 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 레티노이드를 상기 질환의 치료·예방을 위해 투여하지 않는 경우에 있어서도 생체내에 이미 존재하는 레티노인산의 작용을 증강하므로, 상기 질환의 치료·예방의 목적으로 본 발명의 화합물 자체를 투여하는 것도 가능하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 레티노이드에 대하여의 작용 증강 효과 뿐만 아니라, 세포의 핵내에 존재하는 핵내 리셉터·슈퍼패밀리(참조: Evans, R. M., Science, 240:889(1988))에 속하는 리셉터에 결합하여 생리 작용을 발휘하는 스테로이드 화합물, 비타민D3등의 비타민 D 화합물, 또는 티록신 등의 생리 활성 물질의 작용 증강에 이용하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물로 이루어지는 의약은 그 자체를 투여하여도 좋으나, 바람직하게는 당업자에게 주지의 방법에 의해 제조 가능한 경구용 또는 비경구용의 의약 조성물로 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 레티노인산 등의 레티노이드를 유효성분으로 하여 포함하는 의약에 배합하여 소위 합제 형태의 의약 조성물로서 이용하는 것도 가능하다. 경구 투여에 적합한 의약용 조성물로는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제, 및 시럽제 등을 들 수 있으며, 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로는 예를 들면, 주사제, 좌제, 흡입제, 점안제, 점비제, 연고제, 크림제, 및 첩부제 등을 들 수 있다.
상기의 의약 조성물은 약리학적, 제제학적으로 허용되는 첨가물을 가하여 제조할 수 있다. 약리학적, 제제학적으로 허용되는 첨가물의 예로는, 예를 들면, 부형제, 붕괴제 내지 붕괴 보조제, 결합제, 윤택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제, 및 점착제 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않고, 레티노인산 등의 레티노이드를 유효성분으로 하여 포함하는 의약과 본 발명의 의약을 병용하여 레티노이드의 작용을 증강하는 경우 또는, 레티노이드를 포함하는 의약을 병용하지 않고, 생체내에 이미 존재하는 레티노인산의 작용 증강을 위해 본 발명의 의약을 투여하는 경우 등, 모든 투여 방법에 있어서 적당한 투여량을 용이하게 선택할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여의 경우에 성인은 하루에 0.01∼1.000mg 정도의 범위에서 이용할 수 있다. 레티노이드를 유효성분으로 하여 포함하는 의약과 본 발명의 의약을 병용하는 경우에는, 레티노이드의 투여 기간 중, 또는 그 전후의 어느 기간에 있어서도 본 발명의 의약을 투여하는 것이 가능하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명의 범위는 하기의 실시예의 범위에 힌정되는 것은 아니다. 또한, 실시예 중의 화합물 번호는 상기의 도식 중의 화합물 번호에 대응하고 있다.
실시예 1: 4-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-일］안식향산(HX600)의 제조
6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1, 1, 4, 4-테트라메틸나프탈렌 2.30g(8.61mmol), o-니트로아닐린 4.30g(31.2mmol), K2CO34.30g(31.2mmol), CuI 347mg에 크실렌 40ml를 가하여, 24시간 가열환류하였다. 감압하에 크실렌을 제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 50)으로 정제하였다. 헥산으로부터 재결정하여 화합물 1을 수득하였다(2.33g, 84%).
1H-NMR CDCl39.49(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5Hz), 7.33(d, 2H, 8.4Hz), 7.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.1Hz), 7.18(d, 1H, 2.2Hz), 7.04(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2Hz), 6.73(m, 1H), 1.71(s, 4H), 1.30(s, 6H), 1.28(s, 6H)
NaH(60% in oil) 246mg(6.16mmol, 1.5eq)를 n-헥산으로 세척하고 건조시켰다. 화합물 (1) 1.33g(4.10mmol)을 30ml의 DMF에 용해하고 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 CH3I 0.51ml(8.20mmol)을 가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 채우고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물, 포화 식염수로 세척하고 건조하였다. 용매를 감압 제거하고, 얻은 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 40)로 정제하고, 화합물 (2)를 수득하였다(1.39g, 100%).
1H-NMR CDCl37.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.53(m, 1H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.19(m, 1H), 7.14(d, 1H, 8.4Hz), 6.67(d, 1H, 2.6Hz), 6.61(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.29(s, 3H), 1.63(s, 4H), 1.23(s, 6H), 1.18(s, 6H)
화합물 (2) 1.41g(4.17mmol)을 물 20ml 및 에틴올 40ml에 현탁하고, 농염산 6.0ml를 가하였다. 이 혼합물에 철분 2.2g을 가하여 30분간 가열환류하였다. 반응액을 여과하여 고형의 철분을 제거하고 여과액을 초산 에틸로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 식염수로 세척하고 건조하여, 용매를 감압제거하여 화합물 (3)을 수득하였다(1.25g, 99%).
1H-NMR CDCl37.11(d, 1H, 8.8Hz), 7.06(m, 2H), 6.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.75(m, 1H), 6.61(d, 1H, 2.6Hz), 6.44(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.82(brs, 2H), 3.18(s, 3H), 1.65(s, 4H), 1.23(s, 6H), 1.23(s, 6H)
화합물 (3) 1.25g(4.06mmol)을 건조 벤젠 25ml에 용해하고, 피리딘 0.5ml를 가하였다. 텔레부탈산모노메틸에스테르클로라이드 966mg(4.87mmol)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 희염산을 가하여 초산에틸로 추출하고, 유기상을 건조후에 용매를 감압 제거하여 조생성물 2.10g을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 20)로 정제하고, 화합물 (4)를 수득하였다(1.72g, 90%).
1H-NMR CDCl38.57(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 8.45(s, 1H), 7.99(d, 2H, 8.8Hz), 7.45(d, 2H, 8.8Hz), 7.32(m, 1H), 7.18-7.26(m, 2H), 6.68(d, 1H, 2.6Hz), 6.60(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31(s, 3H), 1.64(s, 4H), 1.24(s, 6H), 1.16(s, 6H)
화합물 (4) 1.72g(3.65mmol)에 폴리린산 15.8g을 가하여 110℃에서 2시간 40분 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하였다. 용매를 감압 제거하여 얻은 찌꺼기를 건조한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 30)로 정제하고, 본 발명의 화합물(화합물5 : 메틸 4-［5H-5-메틸-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, e］디아제핀-10-일］벤조에이트)를 수득하였다(1.41g, 86%). m. p. 238℃
1H-NMR CDCl38.07(d, 2H, 8.8Hz), 7.88(d, 2H, 8.4Hz), 7.31(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(dd, 1H, 6.6Hz, 1.8Hz), 6.92(s, 1H, 6.87(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.63(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.04(s, 3H)
계산치: C30H32N2O2C: 79.61 H: 7.13 N: 6.19 실측치: C: 79.56, H: 7.27, N:6.12
화합물 (5) 43mg(0.095mmol)을 에탄올 4ml 및 2N NaOH 1.5ml 에 현탁하고, 실온에서 1시간 10분 교반하였다. 반응액을 2N HCl로 pH 2로 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압 제거하였다. 얻은 찌꺼기를 건조하여 본 발명의 화합물 HX600을 수득하였다(화합물6, 37.1mg, 89%). m. p. 282℃
1H-NMR CDCl38.15(d, 2H, 8.4Hz), 7.91(d, 2H, 8.4Hz), 7.33(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(dd, 1H, 7.7Hz, 1.1Hz), 6.93(s, 1H, 6.88(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.62(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.05(s, 3H)
MS M＋438
계산치: C29H30N2O2C: 79.42 H: 6.89 N: 6.39 실측치: C: 79.12, H: 7.15, N:6.25
실시예 2: 4-［5H-2, 3-디이소프로필-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제 핀-11-일］안식향산(HX610)의 제조
3, 4-디이소프로닐아닐린 107mg(0.60mmol), o-요오도니트로벤젠 180mg (0.72mmol), K2CO383mg(0.60mmol), 및 CuI 34mg을 크실렌 5ml에 가하여, 18시간 가열환류하였다. 감압하에 크실렌을 제거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 50)으로 정제하여 화합물 (7)을 수득하였다(59mg, 33%).
1H-NMR CDCl39.50(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5Hz), 7.40(m, 1H), 7.29(d, 1H, 8.1Hz), 7.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.1Hz), 7.13(d, 1H, 2.2Hz), 7.08(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2Hz), 6.73(m, 1H), 3.27(m, 2H), 1.25(m, 12H)
NaH(60% in oil) 16mg(0.40mmol, 2eq)를 n-헥산으로 세척하고, 건조시켰다. 화합물(7) 58mg(0.20mmol)을 5ml의 DMF에 용해하고 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 CH3I 0.04ml(0.60mmol)을 가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 채우고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물, 포화 식염수로 세척하였다. 건조후, 용매를 감압하에 제거하여 화합물 (8)을 수득하였다(57mg, 93%).
1H-NMR CDCl37.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.53(m, 1H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.18(m, 1H), 7.10(d, 1H, 9.2Hz), 6.62(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.17(septet, 2H), 1.19(d, 6H, 7.0Hz), 1.14(d, 6H, 7.0Hz)
화합물 (8) 52.5mg(0.17mmol)을 물 2ml 및 에탄올 4ml에 현탁하여 농염산 0.5ml를 가하였다. 철분 200mg을 가하여 30분간 가열환류하였다. 반응액을 여과하여 고형의 철분을 제거하고, 여과액을 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고, 건조한 후에 용매를 감압제거하여 화합물 (9)를 수득하였다. (40.0mg, 84%).
1H-NMR CDCl37.07(m, 3H), 6.82(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 6.76(m, 1H), 6.59(d, 1H, 2.9Hz), 6.46(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.84(brs, 2H), 3.20(s, 3H), 3.18(m, 2H), 1.19(m, 12H)
화합물 (9) 39mg(0.14mmol)을 건조 벤젠 5ml에 용해하고, 피리딘 0.1ml를 가하였다. 텔레프탈산모노메틸에스테르클로라이드 36mg(0.18mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 희염산을 가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 건조후, 용매를 제거하여 얻은 조생성물(67.3mg)을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 20)으로 정제하고, 화합물 (10)을 수득하였다(44.4mg, 71%).
1H-NMR CDCl38.58(d, 1H, 9.5Hz), 8.47(m, 1H), 7.98(d, 2H, 8.4Hz), 7.46(d, 2H, 8.4Hz), 7.32(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.15(d, 1H, 8.4Hz), 6.66(d, 1H, 2.9Hz), 6.60(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.21(septet, 2H), 1.20(d, 6H, 6.6Hz), 1.13(d, 6H, 7.0Hz)
화합물 (10) 44mg(0.10mmol)에 폴리린산 1.2g을 가하여 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압 제거하였다. 얻은 찌꺼기를 건조한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 30)으로 정제하고, 본 발명의 화합물(화합물 (11): 메틸 4-［5H-5-메틸-7, 8-디이소프로필디벤조［b, e］디아제핀-10-일］벤조에이트)를 수득하였다(19.2mg, 45%).
1H-NMR CDCl38.07(d, 2H, 8.8Hz), 7.87(d, 2H, 8.4Hz), 7.31(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.99(s, 1H) 6.97(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.13(m, 1H), 1.28(d, 3H, 6.6Hz), 1.26(d, 3H, 7.0Hz), 1.08(d, 3H, 7.0Hz), 1.01(d, 3H, 7.0Hz)
화합물 (11) 18mg(0.043mmol)을 에탄올 2ml 및 2N NaOH 1ml 에 현탁하고, 실온에서 40분 교반하였다. 2N NCl로 pH 2로 조절한 후, 반응액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 식염수로 세척하고, 용매를 감압 제거하여, 얻은 찌꺼기를 건조하여 본 발명의 화합물 HX610(화합물 (12))을 수득하였다(15.6mg, 88%). 에탄올-물의 혼합물로부터 재결정하여 10.5mg의 정제화합물을 수득하였다. m. p. 263℃
1H-NMR CDCl38.14(d, 2H, 8.8Hz), 7.91(d, 2H, 8.4Hz), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.16(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.99(dd, 1H, 8.1Hz, 1.1Hz), 6.90(s, 1H), 6.83(s, 1H), 3.28(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3.14(m, 1H), 1.28(d, 3H, 7.0Hz), 1.23(d, 3H, 6.6Hz), 1.10(d, 3H, 7.0Hz), 1.02(d, 3H, 7.0Hz),
계산치: C27H28N2O2C: 78.61 H: 6.84 N: 6.79 실측치: C: 78.36, H: 6.92, N:6.67
실시예 3: 4-［5H-2-tert-부틸-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀 -11-일］안식향산(HX511)의 제조
o-요오도니트로벤젠 1.25g(5.0mmol)에 4-tert-부틸아닐린 761mg (5.1mmol), K2CO3697(5.1mmol), CuI 95mg, 및 o-크실렌 10ml를 가하여, 150℃에서 11시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 40)으로 정제하여 화합물 (13)을 수득하였다(529.1mg, 39%).
1H-NMR CDCl39.48(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5Hz), 7.43(d, 2H, 8.8Hz), 7.35(m, 1H), 7.22(m, 3H), 6.76(m, 1H), 1.35(s, 9H)
NaH(60% in oil) 73mg(1.82mmol)를 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 1ml DMF를 NaH에 가하여 두고, 그 현탁액에 화합물 (13) 241.7mg(0.895mmol)을 5ml의 DMF에 용해하여 가하였다. 실온에서 20분간 교반한 후에 메틸요오드 0.18ml(2.78mmol, 3eq)를 가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 채우고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 건조후에 감압농축하여 화합물 (14)를 수득하였다(245.3mg, 97%).
1H-NMR CDCl37.83(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.57(m, 1H), 7.36(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.22(d, 2H, 8.8Hz), 6.70(d, 2H, 9.2Hz), 3.29(s, 3H), 1.27(s, 9H)
화합물 (14) 240mg(0.845mmol)을 물 4ml, 에탄올 8ml 및 철분 406mg을 가하여, 농염산 1.0ml를 가하여 20분간 가열환류하였다. 반응액에 초산에틸을 가하여 여과하고, 모액을 물 및 포화식염수로 세척하였다. 유기상을 건조후, 감압농축하여 화합물 (15)를 수득하였다. (184.6mg, 86%).
1H-NMR CDCl37.22(d, 2H, 8.8Hz), 7.08(m, 1H), 7.04(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.82(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 6.77(m, 1H), 6.61(d, 2H, 8.8Hz), 3.83(brs, 2H), 3.20(s, 3H), 1.28(s, 9H)
화합물 (15) 174mg(0.685mmol)을 건조 벤젠 7ml에 용해하고, 피리딘 0.1ml(1.25mmol)를 가하였다. 텔레프탈산모노메틸에스테르클로라이드 163mg(0.823mmol)을 가하여 실온에서 2시간15분 교반하였다. 반응액에 빙수 및 희염산을 가하여, 초산에틸로 추출하고, 유기상을 건조후, 용매를 감압제거하여 320.1mg의 조생성물을 수득하였다. 이 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 20)으로 정제하고, 화합물 (16)을 수득하였다(206.7mg, 73%).
1H-NMR CDCl38.60(d, 1H, 7.0Hz), 8.57(s, 1H), 8.00(d, 2H, 8.4Hz), 7.53(d, 2H, 8.4Hz), 7.33(m, 1H), 7.28(d, 2H, 8.8Hz), 7.21(m, 2H), 6.72(d, 2H, 8.8Hz), 3.93(s, 3H), 3.28(s, 3H), 1.29(s, 9H)
화합물 (16) 202.6mg(0.487mmol)에 폴리린산 2.5g을 가하여 130℃에서 2시간 교반하였다. 다시 폴리린산 2.0g을 추가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 농축·건조하여 조생성물 164.9mg 수득하였다. 이 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 40→1: 20)으로 정제하고, 얻은 정제물을 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 20)으로 정제하여 화합물 (17)을 수득하였다(22.0mg, 11%).
1H-NMR CDCl38.08(d, 2H, 8.4Hz), 7.86(d, 2H, 8.4Hz), 7.42(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2Hz), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 3H) 3.95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.18(s, 9H)
화합물 (17) 20.1mg(0.05mmol)에 2N NaOH 1.0ml 및 에탄올 2.0ml을 가하여, 3시간 15분 교반하였다. 반응액에 2N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압농축하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=20: 1)으로 정제하여 본 발명의 화합물 HX511(화합물 (18))을 수득하였다(16.5mg, 85%). 에탄올-물의 혼합물로부터 재결정하여 정제화합물을 수득하였다. m. p. 249℃
1H-NMR CDCl38.14(d, 2H, 8.4Hz), 7.90(d, 2H, 8.4Hz), 7.43(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2Hz), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 3H), 3.26(s, 3H), 1.19(s, 9H)
계산치: C25H24N2O2C: 78.10 H: 6.29 N: 7.29 실측치: C: 77.92, H: 6.40, N:7.13
실시예 4: 4-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸-8-니트로디벤조 ［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］안식향산(HX531)의 제조
화합물 (5) (HX600의 메틸에스테르체) 102mg(0.226mmol)을 농황산 5ml에 용해하고, 빙냉하에서 KNO336.5mg(0.36mmol)을 가하였다. 1시간후, 반응액을 빙수에 채우고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화중조수, 물, 식염수의 순으로 세척하고, 건조후에 용매를 감압제거하여 조생성물 102mg을 수득하였다. 이 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 20)으로 정제하여 화합물 (19)을 수득하였다(19.3mg, 17%).
1H-NMR CDCl38.14(d, 1H, 2.6Hz), 8.11(d, 2H, 8.8Hz), 8.01(dd, 1H, 8.8Hz, 2.6Hz), 7.89(d, 1H, 8.8Hz), 6.93(s, 1H), 6.91(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.32(s, 3H), 1.66(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.07(s, 3H)
화합물 (19) 17.3mg(0.035mmol)에 2N NaOH 1.0ml 및 에탄올 2.0ml을 가하여, 90분간 실온에서 교반하였다. 반응액을 2N HCl로 산성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압제거하여 본 발명의 화합물 HX531(화합물 (20))을 수득하였다(15.0mg, 89%). 에탄올-물의 혼합물로부터 재결정하여 정제화합물을 수득하였다. m. p. 300℃ 이상.
1H-NMR CDCl38.15(m, 3H), 8.01(dd, 1H, 8.8Hz, 2.6Hz), 7.90(d, 2H, 7.3Hz), 7.00(d, 1H, 9.2Hz), 6.93(s, 1H), 6.92(s, 1H), 3.31(s, 3H), 1.65(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.07(s, 3H)
계산치: C29H29N3O4C: 72.03 H: 6.04 N: 8.69 실측치: C: 71.89, H: 6.25, N:8.54
실시예 5: 4-［5H-3, 4-(1, 4-부타노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］안식향산(HX545)의 제조
5, 6, 7, 8-테트라히드로-1-나프틸아민 1.83g(12.43mmol), o-요오도니트로벤젠 3.1g(12.43mmol), K2CO31.72g(12.43mmol), 및 CuI 217mg에 크실렌 40ml를 가하여, 18시간 가열환류하였다. 크실렌을 감압제거하여 얻은 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 50)으로 정제하여 화합물 (21)을 수득하였다(736mg, 22%).
1H-NMR CDCl39.30(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.5Hz), 7.32(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.04(d, 1H, 7.3Hz), 6.90(dd, 1H, 8.4Hz, 1.1Hz), 6.72(m, 1H), 2.83(m, 2H), 2.64(m, 2H), 1.79(m, 4H)
NaH(60% in oil) 114mg(2.84mmol, 2eq)를 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 화합물 (21) 381mg(1.42 mmol)을 8ml의 DMF에 용해하고 가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 이 혼합물에 메틸요오드 0.37ml(5.68mmol)을 가하여 3시간 30분 교반하였다. 반응액을 빙수에 채우고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조한 후, 용매를 감압제거하여 조생성물을 수득하였다. 이 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 100)으로 정제하고, 다시 얻은 화합물을 물 및 포화식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 제거하여 화합물 (22)를 수득하였다(293mg, 73%).
1H-NMR CDCl37.67(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.34(m, 1H), 7.08(t, 1H, 7.7Hz), 6.97(d, 1H, 7.3Hz), 6.86(m, 3H), 3.16(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.57(m, 2H), 1.76(m, 4H)
화합물 (22) 101.6mg(0.36mmol)을 물 2ml 및 에탄올 6ml의 혼합물에 현탁하고, 농염산 0.5ml를 가하였다. 이 혼합물에 철분 201mg 을 가하여 10분간 가열환류하였다. 반응액을 여과하여 고형분을 제거하고, 모액을 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화식염수로 세척하고 건조후에 용매를 감압제거하여 화합물 (23)을 수득하였다. (81.1mg, 89%).
1H-NMR CDCl37.13(t, 1H, 7.7Hz), 7.03(d, 1H, 7.3Hz), 6.93(m, 1H), 6.83(d, 1H, 7.0Hz), 6.75(dd, 1H, 7.7Hz, 1.1Hz), 6.64(m, 2H), 3.96(brs, 2H), 3.05(s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.65(m, 4H)
화합물 (23) 81mg(0.32mmol)을 건조 벤젠 5ml에 용해하고, 피리딘 0.1ml를 가하였다. 이 용액에 텔레프탈산모노메틸에스테르클로라이드 79.6mg(0.40mmol)을 가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 희염산을 가하여 초산에틸로 추출하고, 유기상을 건조한 후에 용매를 감압제거하였다. 얻은 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 20→1: 10)으로 정제하고, 화합물 (24)를 수득하였다(113.9mg, 86%).
1H-NMR CDCl38.45(s, 1H), 8.36(d, 1H, 7.7Hz), 8.09(d, 2H, 8.1Hz), 7.68(d, 2H, 8.4Hz), 7.13(m, 3H), 6.99(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.96(d, 1H, 7.3Hz), 6.91(d, 1H, 7.7Hz), 3.96(s, 3H), 3.10(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.31(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.51(m, 2H)
화합물 (24) 113mg(0.273mmol)에 폴리린산 1.83g을 가하여 130℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화식염수로 세척하였다. 건조후에 용매를 감압제거하여 얻은 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 40→1: 20)으로 정제하여 화합물 (25)를 수득하였다(67.9mg, 63%).
1H-NMR CDCl38.10(d, 2H, 8.8Hz), 7.91(d, 2H, 8.4Hz), 7.40(dd, 1H, 8.1Hz, 2.2Hz), 7.25(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.89(d, 1H, 8.1Hz), 6.82(d, 1H, 8.1Hz) 3.95(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.78(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.75(m, 2H)
화합물 (25) 66.3mg(0.167mmol)에 2N NaOH 2.0ml 및 에탄올 5.0ml을 가하여 1시간 15분 실온에서 교반하였다. 반응액을 2N HCl로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하였다. 건조후에 용매를 감압제거하여 본 발명의 화합물 HX545(화합물 (26))을 수득하였다(60.7mg, 95%). 에탄올-물의 혼합물로부터 재결정하여 정제화합물을 수득하였다. m. p. 273℃
1H-NMR CDCl38.17(d, 2H, 8.8Hz), 7.95(d, 2H, 8.4Hz), 7.42(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.22(m, 3H), 6.91(d, 1H, 8.1Hz), 6.83(d, 1H, 8.1Hz), 3.07(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.80(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.75(m, 4H)
계산치: C25H22N2O2C: 78.51 H: 5.80 N: 7.32 실측치: C: 78.32, H: 5.83, N:7.13
실시예 6: 4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］옥사제핀-11-일］안식향산(HX620)의 제조
5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸-2-나프톨 97mg(0.475mmol), o-클로로니트로벤젠 77mg(0.48mmol), 및 수산화칼륨27mg (0.48mmol) 에 DMSO 5ml를 가하여 90℃에서 17시간 30분 교반하였다. 반응액에 물, 디클로로메탄, 및 농염산 1ml를 가하여, 유기상을 희염산 및 식염수로 세척하였다. 건조후에 용매를 감압제거하여 조생성물 139.7mg을 수득하였다. 이 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 30)로 정제하고, o-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸-2-나프타레닐)-2-니트로페놀(화합물 (27))을 수득하였다(103.1mg, 67%, 무색유상물).
1H-NMR CDCl37.93(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.46(m, 1H), 7.29(d, 1H, 8.8Hz), 7.14(m, 1H), 7.01(d, 1H, 2.6Hz), 6.99(dd, 1H, 8.4Hz, 1.1Hz), 6.80(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 1.69(s, 4H), 1.28(s, 6H), 1.25(s, 6H)
화합물 (27)을 물 2ml 및 에탄올 6ml에 현탁하고, 농염산 0.5ml를 가하였다. 이 혼합물에 철분 220mg 을 가하여, 30분간 가열환류하였다. 반응액을 여과하여 고형물을 제거하고, 모액을 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압제거하여 o-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸-2-나프타레닐)-2-아미노페놀(화합물 (28))을 수득하였다(80.5mg, 85%).
1H-NMR CDCl37.21(d, 1H, 8.8Hz), 6.97(d, 1H, 2.9Hz), 6.95(m, 1H), 6.85(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.82(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 6.70(m, 2H), 3.82(brs, 2H), 1.68(s, 4H), 1.26(s, 6H), 1.25(s, 6H)
화합물 (28) 80.5mg(0.264mmol)을 건조 벤젠 5ml에 용해하고, 피리딘 0.1ml(1.25mmol)를 가하였다. 이 용액에 텔레프탈산모노메틸에스테르클로라이드 63mg(0.317mmol)을 가하여, 실온에서 16시간30분 교반하였다. 반응액에 빙수 및 희염산을 가하여 초산에틸로 추출하고, 건조후에 용매를 감압제거하여, 조생성물 133mg을 수득하였다. 이 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 20→1: 2)으로 정제하고, 메틸 4-［2-(o-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸나프타레닐)아미노)카바모일］벤조에이트(화합물 (29))를 수득하였다(115.8mg, 94%).
1H-NMR CDCl38.59(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 8.56(brs, 1H), 8.11(d, 2H, 8.8Hz), 7.86(d, 2H, 8.4Hz), 7.30(d, 1H, 8.8Hz), 7.16(m, 1H), 7.07(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.04(d, 1H, 2.6Hz), 6.90(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.81(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.95(s, 3H), 1.70(s, 4H), 1.28(s, 6H), 1.25(s, 6H)
화합물 (29) 111mg(0.238mmol)에 폴리린산 2.2g을 가하여 100℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조후, 용매를 감압제거하고, 얻은 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 40)으로 정제하고, 메틸 4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］옥사제핀-11-일］벤조에이트(화합물 (30))을 수득하였다(33.4mg, 31%).
1H-NMR CDCl38.12(d, 2H, 8.4Hz), 7.92(d, 2H, 8.8Hz), 7.44(m, 1H), 7.21(m, 3H), 7.16(s, 1H), 7.01(s, 1H), 1.66(m, 4H) 1.30(s, 6H), 1.11(s, 6H)
화합물 (30) 30.0mg(0.067mmol)을 에탄올 5ml 및 2N 수산화나트륨 1ml에 현탁하고, 40분간 실온에서 교반하였다. 반응액을 2N 염산으로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압제거하여 본 발명의 화합물 4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］옥사제핀-11-일］안식향산(HX620: 화합물31)을 수득하였다(29.0mg, 100%). 에탄올-물의 혼합물로부터 재결정하여 정제화합물을 수득하였다. m. p. 289℃
1H-NMR CDCl38.19(d, 2H, 8.8Hz), 7.97(d, 2H, 8.8Hz), 7.46(m, 1H), 7.22(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.02(s, 1H), 1.66(s, 4H), 1.31(s, 6H), 1.12(s, 6H)
실시예 7: 4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］티아제핀-11-일］안식향산(HX630)의 제조
클로로술폰산 10ml에 0℃에서 1, 2, 3, 4-테트라히드로-1, 1, 4, 4-테트라메틸나프탈렌 6.0g(32.0mmol)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 채우고 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압제거하였다. 찌꺼기에 아연말 10g(15.2mmol)과 에탄올 20ml를 가하여, 다시 농염산 40ml을 5분간에 걸쳐 가하여, 그 후에 1시간 25분 가열환류하였다. 반응액에 빙수 및 초산에틸을 가하여 추출하고, 유기상을 포화식염수로 세척하였다. 건조후에 용매를 감압제거하여 6.82g 수득하였다.
1H-NMR CDCl33.37(s, 1H, -SH)
상기의 조티오페놀체 290mg(1.3mmol), o-클로로니트로벤젠 212mg (1.3mmol), 및 수산화칼륨 71.5mg(1.3mmol)에 DMSO 8ml를 가하여 100℃에서 15시간 40분 교반하였다. 반응액에 물 및 디클로로메탄을 가하여, 농염산 약 1ml를 가하였다. 유기상을 희염산 및 식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압제거하였다. 얻은 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 40)으로 정제하고, s-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸-2-나프타레닐)-2-니트로티오페놀(화합물 (32))를 수득하였다(112.3mg, 25%).
1H-NMR CDCl38.23(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.52(d, 1H, 1.8Hz), 7.40(d, 1H, 8.1Hz), 7.35(m, 1H), 7.29(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.20(m, 1H), 6.90(dd, 1H, 8.1Hz, 1.1Hz) 1.72(s, 4H), 1.32(s, 6H), 1.27(s, 6H)
화합물 (32) 275.3mg(0.807mmol)을 물 5ml 및 에탄올 10ml에 현탁하고, 농염산 0.5ml를 가하였다. 이 혼합물에 철분 210mg 을 가하여, 5분간 가열환류하였다. 반응액을 여과하여 고형물을 제거하고, 모액을 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압제거하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 40)으로 정제하고, s-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸-2-나프타레닐)-2-아미노티오페놀(화합물 (33))을 수득하였다(91.4mg, 36%).
1H-NMR CDCl37.43(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.21(m, 1H), 7.14(d, 1H, 8.4Hz), 7.10(d, 1H, 2.2Hz), 6.77(m, 3H), 4.30(brs, 2H), 1.64(s, 4H), 1.22(s, 6H), 1.20(s, 6H)
화합물 (33) 91.4mg(0.294mmol)을 건조 벤젠 5ml에 용해하고, 피리딘 0.2ml(2.5mmol)를 가하였다. 이 용액에 텔레프탈산모노메틸에스테르클로라이드 76mg(0.38mmol)을 가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 희염산을 가하여 초산에틸로 추출하고, 유기상을 건조후에 용매를 제거하여, 조생성물 146.8mg을 수득하였다. 이 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 20→1: 10)으로 정제하고, 메틸 4-［2-(s-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸나프타레닐)아미노)카바모일］벤조에이트(화합물 (34))를 수득하였다(123.7mg, 89%).
1H-NMR CDCl39.03(brs, 1H), 8.65(d, 1H, 7.0Hz), 8.05(d, 2H, 8.8Hz), 7.66(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.63(d, 2H, 8.8Hz), 7.51(m, 1H), 7.18(m, 3H), 7.10(d, 1H, 1.8Hz), 6.83(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2Hz), 3.95(s, 3H), 1.61(s, 4H), 1.20(s, 6H), 1.13(s, 6H)
화합물 (34) 46.8mg(0.099mmol)에 폴리린산 1.48g을 가하여 120℃에서 45분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조후에 용매를 감압제거하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 40)으로 정제하고, 메틸 4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］티아제핀-11-일］벤조에이트(화합물 (35))를 수득하였다(27.3mg, 61%).
1H-NMR CDCl38.09(d, 2H, 8.4Hz), 7.90(d, 2H, 8.4Hz), 7.48(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.44(s, 1H), 7.38(d, 2H, 7.7Hz), 7.34(m, 1H), 7.13(m, 1H) 7.03(s, 1H), 3.96(s, 3H), 1.64(m, 4H), 1.31(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.13(s, 3H) 1.06(s, 3H)
화합물 (35) 26.4mg(0.058mmol)을 에탄올 5ml 및 2N 수산화나트륨 1ml에 현탁하고 40분간 실온에서 교반하였다. 반응액을 2N 염산으로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 건조후에 용매를 감압농축하여 본 발명의 화합물 4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］티아제핀-11-일］안식향산(HX630: 화합물 (36))을 수득하였다(24.9mg, 97%). 에탄올-물의 혼합물로부터 재결정하여 정제화합물을 수득하였다. m. p. 299℃
1H-NMR CDCl38.17(d, 2H, 8.4Hz), 7.94(d, 2H, 8.4Hz), 7.48(dd, 1H, 7.7Hz, 1.1Hz), 7.45(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.13(m, 1H), 7.04(s, 1H), 1.65(m, 4H), 1.31(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.07(s, 3H)
실시예 8: 4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, e］아제핀-11-일］안식향산(HX640)의 제조
5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸나프탈렌 10.0g(53.2mmol) 및 o-니트로안식향산클로라이드 9.4g(50.5mmol)을 50ml의 디클로로메탄에 용해하고, AlCl314.3g을 서서히 가한 후, 반응액을 1시간 30분 가열환류하였다. 반응액을 물에 비우고, 디클로로메탄으로 추출하여, 건조후에 용매를 제거하여 조생성물 21.59g을 수득하였다. 이 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 10)으로 정제하고, (5, 5, 8, 8-테트라메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)카보닐-2-니트로벤젠(화합물 (37))을 수득하였다(7.5g, 42%). 다시, 이 정제물을 n-헥산으로 재결정하였다.
1H-NMR CDCl38.23(d, 1H, 8.1Hz), 7.84(s, 1H), 7.75(t, 1H, 6.2Hz), 7.69(t, 1H, 7.0Hz), 7.48(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.34(m, 2H), 1.69(s, 4H), 1.28(s, 6H), 1.26(s, 6H)
화합물 (37) 262.1mg(0.78mmol)을 에탄올 10ml에 용해하고, 철분 313mg을 가하여, 다시 농염산 2.0ml를 가하여 반응액을 15분간 가열환류하였다. 반응액을 여과하여, 여과액에 초산에틸을 가하여 추출하고, 건조후에 용매를 제거하여 (5, 5, 8, 8-테트라메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)카보닐-2-아닐린(화합물 (38))을 수득하였다(242.9mg, 100%).
1H-NMR CDCl37.61(d, 1H, 1.8Hz), 7.51(d, 1H, 8.1Hz), 7.41(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.37(d, 1H, 8.1Hz), 7.29(m, 1H), 6.74(d, 1H, 8.1Hz), 6.61(t, 1H, 8.1Hz), 1.72(s, 4H), 1.32(s, 6H), 1.29(s, 6H)
화합물 (38) 67.3mg(0.22mmol)을 디에틸에테르 2ml에 용해하고, 이 용액에 LiAlH441.3mg(1.09mmol, 8ml의 디에틸에테르중에 현탁한 것)를 가하여 19시간 가열환류하였다. 반응액을 통상의 법에 따라 처리하고, 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 40→1: 20)으로 정제하여 2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸나프틸메틸)아닐린(화합물 (39))을 수득하였다(34.9mg, 54%).
1H-NMR CDCl37.20(d, 1H, 8.1Hz), 7.15(d, 1H), 7.09(m, 1H), 6.89(dd, 1H, 8.1Hz), 6.77(td, 1H, 7.7Hz), 6.70(d, 1H, 7.7Hz), 3.86(s, 3H), 3.70(brs, 2H), 1.66(s, 4H), 1.25(s, 6H), 1.24(s, 6H)
화합물 (39) 88.5mg(0.30mmol)을 건조 벤젠 4ml에 용해하고, 피리딘 0.2ml(2.5mmol)를 가하였다. 이 용액에 텔레프탈산모노메틸에스테르클로라이드 73.7mg(0.37mmol)을 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액에 빙수, 2N HCl을 가하여 초산에틸로 추출하고, 건조후에 용매를 제거하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸 4-［2-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸나프틸메틸)아미노카보닐］벤조에이트(화합물 (40))을 수득하였다(115.1mg, 84%).
1H-NMR CDCl38.13(d, 1H, 8Hz), 7.99(d, 2H, 8.4Hz), 7.62(brs, 1H), 7.38(d, 2H, 8.4Hz), 7.30(m, 3H), 7.21(t, 1H, 7.7Hz), 7.11(d, 1H), 6.90(dd, 1H, 8.1Hz), 4.04(s, 2H), 3.95(s, 3H), 1.68(m, 4H), 1.29(s, 6H), 1.15(s, 6H)
화합물 (40) 103.4mg(0.227mmol)에 폴리린산 1.56g을 가하여 110℃에서 45분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조 후, 용매를 제거하여, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 20)으로 정제하고, 메틸 4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, e］아제핀-11-일］벤조에이트(화합물 (41))을 수득하였다(78.3mg, 79%).
1H-NMR CDCl38.11(d, 2H, 8.4Hz), 7.96(d, 2H, 8.4Hz), 7.43(brd, 1H, 8Hz), 7.25(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.17(t, 1H, 7.3Hz), 7.08(s, 1H) 3.96(s, 3H), 3.70(brs, 1H), 3.67(brs, 1H), 1.64(brs, 4H), 1.40(brs, 3H), 1.30(brs, 3H) 1.15(brs, 3H), 1.04(brs, 3H)
화합물 (41) 78.3mg(0.179mmol)을 에탄올 10ml 및 2N NaOH 2ml의 혼합물에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 2N HCl로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조후, 용매를 제거하여, 4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, e］아제핀-11-일］안식향산(HX640: 화합물 (42))을 수득하였다(73.6mg, 97%). 에탄올-물의 혼합물로부터 재결정하여 정제화합물을 수득하였다. m. p. 300℃ 이상
1H-NMR DMS0-d6(120℃), 8.05(d, 2H, 8.4Hz), 7.89(d, 2H, 8.4Hz), 7.39(s, 1H), 7.33(m, 2H), 7.26(td, 1H, 7.3Hz, 1.5Hz), 7.16(td, 7.3Hz, 1.5Hz), 7.09(s, 1H), 3.69(s, 2H), 1.66(m, 4H), 1.32(s, 6H), 1.11(s, 6H)
계산치: C29H29NO2C: 82.24 H: 6.90 N: 3.31 실측치: C: 82.30, H: 6.98, N:3.02
실시예 9: 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX800)의 제조
1, 2, 3, 4-테트라히드로-1, 1, 4, 4-테트라메틸나프탈렌 10.0g(53.2mmol) 및 텔레프탈산모노메틸에스테르클로라이드 10.0g(50.5mmol)을 디클로로메탄 50ml에 용해하고, AlCl314.3g(107.5mmol)을 빙냉하에 10분에 걸쳐 가하였다. 1시간 환류한 후, 반응액을 빙수에 채우고, 초산에틸로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고, 건조한 후에 농축하여 메틸 4-［(5, 5, 8, 8-테트라메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)카보닐］벤조에이트(화합물 (43))을 수득하였다(18.5g, 99%). 일부를 초산에틸로부터 재결정하였다.
1H-NMR CDCl38.15(d, 2H, 8.8Hz), 7.83(d, 2H, 8.4Hz), 7.79(d, 1H, 1.8Hz), 7.54(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.41(d, 1H, 8.4Hz), 3.97(s, 3H), 1.72(s, 4H), 1.32(s, 6H), 1.29(s, 6H)
화합물 (43) 693mg(1.98mmol)을 농 H2SO45ml에 용해하고, 빙냉하에 KNO3240 mg(2.37mmol)을 가하였다. 1시간 후에 반응액을 빙수에 채우고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화중조수, 물, 포화식염수로 세척하고, 건조한 후에 농축하였다. 찌꺼기를 초산에틸로 재결정하여, 메틸 4-［3-니트로-5, 5, 8, 8-테트라메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)카보닐］벤조에이트(화합물 (44))을 무색 침형상의 결정으로 수득하였다(414mg, 53%).
1H-NMR CDCl38.16(s, 1H), 8.11(d, 2H, 8.4Hz), 7.81(d, 2H, 8.4Hz), 7.38(s, 1H), 3.94(s, 3H), 1.77(s, 4H), 1.39(s, 6H), 1.31(s, 6H)
화합물 (45) 318.5mg(0.806mmol)을 물 5ml 및 에탄올 10ml에 현탁하고, 농염산 1.0ml를 가하였다. 이 혼합물에 철분 317mg을 가하여 50분간 환류한 후, 반응액을 여과하여 고형분을 제거하였다. 여과액을 초산에틸로 추출하고, 유기상을 물, 포화식염수로 세척하였다. 건조후에 유기상을 농축하여, 메틸 4-［3-아미노-5, 5, 8, 8-테트라메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)카보닐］벤조에이트(화합물 (46))을 황색 결정으로 수득하였다(279.2mg, 95%).
1H-NMR CDCl38.14(d, 2H, 8.4Hz), 7.69(d, 2H, 8.8Hz), 7.31(s, 1H), 6.67(s, 1H), 5.90(brs, 2H), 3.97(s, 3H), 1.65(m, 4H), 1.28(s, 6H), 1.11(s, 6H)
화합물 (46) 70mg(0.19mmol) 및 글리신메틸에스테르염산염 38.3mg (0.31mmol)에 피리딘 5ml를 가하여, 16시간 환류하였다. 반응액에 희염산을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고 건조한 후, 농축하여 찌꺼기를 72.3mg 회수하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 4)으로 정제하고, 메틸 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］벤조에이트(화합물 (47))을 수득하였다(34.7mg, 45%). 동시에 23.1mg(33%)의 원료를 회수하였다.
1H-NMR CDCl38.06(d, 2H, 8.8Hz), 7.66(m, 3H), 7.16(s, 1H), 6.96(s, 1H), 4.36(brs, 2H), 3.95(s, 3H), 1.70(m, 4H), 1.33(s, 6H), 1.16(s, 6H)
화합물 (47) 32.6mg(0.08mmol)을 에탄올 5ml 및 2N NaOH 1ml에 현탁하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 2N 염산으로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고, 건조한 후에 농축하여 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX800: 화합물 (48))을 수득하였다(26.0mg, 83%). 일부를 메탄올-헥산으로 재결정하였다. mp＞ 300℃
MS M＋390
1H-NMR CDCl3: 8.23(brs, 1H), 8.12(d, 2H, 8.4Hz), 7.69(d, 2H, 8.4Hz), 7.17(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.38(brs, 2H), 1.71(s, 4H), 1.34(s, 6H), 1.17(s, 6H)
실시예 10: 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-메틸-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX801)의 제조
7.1mg(0.18mmol, 2eq)의 NaH(60% in oil)을 헥산으로 세척하고 건조하여, 실시예 9에서 얻은 메틸 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］벤조에이트 36mg(0.089mmol)을 4ml의 DMF에 용해하여 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, CH3I 0.02ml(0.36mmol, 4eq)를 가하여, 다시 2시간 30분 교반하였다. 반응액을 빙수에 채우고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고 건조한 후에 농축하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 1)으로 정제하고, 메틸 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-메틸-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］벤조에이트(화합물 (49))을 수득하였다(21.8mg, 59%).
1H-NMR CDCl38.07(d, 2H, 8.4Hz), 7.74(d, 2H, 8.4Hz), 7.21(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.82(d, 1H, 10.3Hz), 3.95(s, 3H), 3.86(d, 1H, 10.6Hz), 3.40(s, 3H), 1.17(m, 4H), 1.38(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.14(s, 3H)
화합물 (49) 29.6mg(0.07mmol)을 에탄올 3ml 및 2N NaOH 1ml에 현탁하고 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액을 2N HCl로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고, 건조후에 농축하여 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-메틸-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX801: 화합물 (50))을 수득하였다(23.5mg, 83%). 일부를 초산에틸-헥산으로 재결정하였다. mp＞ 300℃
1H-NMR CDCl3: 8.13(d, 2H, 8.8Hz), 7.77(d, 2H, 8.4Hz), 7.22(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.84(d, 1H, 10.6Hz), 3.88(d, 1H, 10.6Hz), 3.41(s, 3Hz), 1.72(m, 4H), 1.39(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3H)
계산치: C25H28N22O3C: 74.23 H: 6.98 N: 6.93 실측치: C: 74.19, H: 6.97, N:6.63
실시예 11: 4-［3(S)-메틸-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX810)의 제조
실시예 9에서 얻은 메틸 4-［3-아미노-5, 5, 8, 8-테트라메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)카보닐］벤조에이트 188mg(0.515mmol) 및 L-알라닌에틸에스테르염산염 177mg(0.77mmol, 1.5eq)에 피리딘 5ml를 가하여 16시간 환류하였다. 반응액에 희염산을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고 건조한 후에 농축하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 3)으로 정제하고, 메틸 4-［3(S)-메틸-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］벤조에이트(화합물 (51))을 수득하였다(25.6mg, 12%).
1H-NMR CDCl38.06(d, 2H, 8.4Hz), 7.67(d, 2H, 8.4Hz), 7.17(s, 1H), 6.97(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.84(q, 1H, 6.6Hz), 1.74(d, 3H, 6.6Hz), 1.71(m, 4H), 1.34(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.12(s, 3H)
화합물 (51) 15.1mg(0.036mmol)을 에탄올 3ml 및 2N NaOH 1ml에 현탁하고 , 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액을 2N HCl으로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고, 건조한 후에 농축하여 4-［3(S)-메틸-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX810, 화합물 (52))을 수득하였다(14.9mg, 100%). 일부를 초산에틸-헥산으로 재결정하였다. mp＞ 300℃
1H-NMR CDCl3: 8.11(d, 2H, 8.4Hz), 7.95(brs, 1H), 7.70(d, 2H, 8.4Hz), 7.18(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.85(q, 1H, 6.6Hz), 1.75(d, 3H, 6.6Hz), 1.71(m, 4H), 1.35(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.13(s, 3H)
계산치: C25H28N22O3C: 74.23 H: 6.98 N: 6.93 실측치: C: 74.19, H: 7.18, N:6.66
실시예 12: 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-이소프로필-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX803)의 제조
4.7mg(0.12mmol, 2eq)의 NaH(60% in oil)을 헥산으로 세척하고 건조하여, 실시예 9에서 얻은 메틸 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］벤조에이트 24mg(0.059mmol)을 6ml의 DMF에 용해하여 가하였다. 반응액을 실온에서 15분간 교반한 후, 2-요오드프로판 0.02ml(0.24mmol, 4eq)를 가하여 다시 4시간 교반을 계속하였다. 반응액을 빙수에 채우고, 디클로로메탄으로 추출하여 물, 포화식염수로 세척한 후, 건조하여 농축하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 5)으로 정제하고, 메틸 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-이소프로필-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］벤조에이트(화합물 (53))을 수득하였다(6.4mg, 24%).
1H-NMR CDCl38.07(d, 2H, 8.4Hz), 7.74(d, 2H, 8.4Hz), 7.31(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.73(d, 1H, 10.3Hz), 4.57(septet, 1H, 7.0Hz), 3.95(s, 3H), 3.83(d, 1H, 10.3Hz), 1.72(m, 4H), 1.52(d, 3H, 6.6Hz), 1.38(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.18(d, 3H, 7.0Hz), 1.13(s, 3H)
화합물 (53) 6.4mg(0.014mmol)을 에탄올 4ml 및 2N NaOH 0.5ml에 현탁하고 , 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 2N HCl으로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고, 건조한 후에 농축하여 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-이소프로필-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX803: 화합물 (54))을 수득하였다(6.2mg, 100%). 일부를 초산에틸-헥산으로 재결정하였다. mp 275℃
1H-NMR CDCl3: 8.13(d, 2H, 8.4Hz), 7.78(d, 2H, 8.1Hz), 7.32(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.77(d, 1H, 10.3Hz), 4.58(septet, 1H, 7.0Hz), 3.85(d, 1H, 10.3Hz), 1.73(m, 4H), 1.53(d, 3H, 7.0Hz), 1.39(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.19(d, 3H, 7.3Hz), 1.14(s, 3H)
실시예 13: 4-［1-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX805)의 제조
6.1mg(0.15mmol, 2eq)의 NaH(60% in oil)을 헥산으로 세척하고 건조하여, 실시예 9에서 얻은 메틸 4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］벤조에이트 31.9mg(0.076mmol)을 3ml의 DMF에 용해하여 가하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 반응액에 벤질브로마이드 0.035ml(0.30mmol, 4eq)를 가하여, 다시 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 채우고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고, 건조한 후에 농축하였다. 찌꺼기를 초산에틸-디클로로메탄으로 재결정하고, 메틸 4-［1-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］벤조에이트(화합물 (55))을 수득하였다(23.3mg, 60%).
1H-NMR CDCl38.03(d, 2H, 8.4Hz), 7.51(d, 2H, 8.4Hz), 7.25(s, 1H), 7.16(m, 3H), 7.06(m, 2H), 4.89(d, 1H, 10.3Hz), 4.87(d, 1H, 15.4Hz), 3.97(d, 1H, 10.3Hz), 3.95(s, 3H), 1.66(s, 4H), 1.23(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.08(s, 3H)
화합물 (55) 19.1mg(0.035mmol)을 에탄올 6ml 및 2N NaOH 1ml에 현탁하고 , 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 2N HCl으로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고, 건조한 후에 농축하여 4-［1-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX805: 화합물 (56))을 수득하였다(12.5mg, 72%). 일부를 초산에틸-디클로로메탄으로 재결정하였다. mp＞ 300℃
1H-NMR CDCl3: 8.08(d, 2H, 8.8Hz), 7.55(d, 2H, 8.4Hz), 7.16(m, 3H), 7.07(m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.45(d, 1H, 14.7Hz), 4.91(d, 1H, 10.3Hz), 4.88(d, 1H, 14.3Hz), 3.99(d, 1H, 10.3Hz), 1.65(m, 4H), 1.23(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.09(s, 3H)
계산치: C31H32N22O3C: 77.47 H: 6.71 N: 5.83 실측치: C: 77.27, H: 6.80, N:5.70
실시예 14: 4-［3(S)-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX850)의 제조
Fmoc-(L)-페닐알라닌 272mg(0.70mmol) 에 SOCl24ml를 가하여 30분간 환류하였다. SOCl2를 감압하에 제거하여 잘 건조하였다. 찌꺼기에 89mg(0.244mmol)의 메틸 4-［3-아미노-5, 5, 8, 8-테트라메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)카보닐］벤조에이트 및 DMAP 12mg을 가하여, 다시 무수벤젠 10ml 및 피리딘 0.5ml를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 50분간 교반하고, 2N HCl으로 산성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조후에 농축하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 30)으로 정제하고, 메틸 4-［［3-N-(N-α-9-플루오레닐메톡시카보닐-L-피닐알라닐)아미드-5, 5, 8, 8-테트라히드로-2-나프틸］카보닐］벤조에이트(화합물 (57))을 수득하였다(117.8mg, 99%).
1H-NMR CDCl311.14(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.08(d, 2H, 8.1Hz), 7.75(d, 2H, 7.3Hz), 7.62(m, 3H), 7.52(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.24(m, 5H), 7.11(d, 1H), 5.43(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.39(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.28(m, 1H), 3.19(m, 1H), 1.70(m, 4H), 1.36(s, 6H), 1.14(s, 6H)
화합물 (57) 82.3mg(0.11mmol)에 디클로로메탄 4ml 및 피페리딘 1ml를 가한 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 건조하고, 찌꺼기에 부탄올 10ml 및 초산 0.5ml를 가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 중조수를 가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt: n-헥산=1: 10)으로 정제하고, 메틸 4-［3(S)-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］벤조에이트(화합물 (58))을 수득하였다(48.4mg, 92%).
1H-NMR CDCl3: 8.38(brs, 1H), 8.03(d, 2H, 8.4Hz), 7.58(d, 2H, 8.4Hz), 7.42(d, 2H, 7.3Hz), 7.32(t, 2H, 7.3Hz), 7.23(t, 1H, 7.0Hz), 7.10(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.87(m, 1H), 3.63(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.34(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.10(s, 3H)
화합물 (58) 28.6mg(0.06mmol)을 에탄올 5ml 및 1N KOH 2ml에 현탁하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 2N HCl으로 산성으로 한 후에, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조한 후에 농축하여 4-［3(S)-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX850, 화합물 (59))를 수득하였다(24.8mg, 89%). 일부를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하였다.
1H-NMR CDCl3: 8.27(brs, 1H), 8.09(d, 2H, 8.1Hz), 7.62(d, 2H, 8.1Hz), 7.42(d, 2H, 7.3Hz), 7.33(t, 2H, 8.1Hz), 7.23(t, 1H), 7.13(s, 1H), 6.98(s, 1H), 3.87(m, 1H), 3.62(m, 2H), 1.69(m, 4H), 1.34(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.11(s, 3H)
실시예 15: 시험예
레티노이드의 세포분화 유도작용에 대한 상기 실시예 1 및 실시예 2의 화합물의 작용을 검토하였다. 레티노이드 화합물(all trans 레티노인산 리셉터에 대한 효능제(agonist))로서 레티노인산 및 Am80 〔4-［5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetrametyl-2-naphthalenyl)carbamoyl］benzoic acid〕를 이용하였다. 특개소61-76440호 공보에 기재되어 있는 방법에 따라, 전골수구성(前骨髓球性) 백혈병 세포 HL-60에 대한 상기 레티노이드의 세포 분화 유도능을 실시예 1 및 실시예 2의 화합물의 존재하 및 비존재하에 측정하였다. 과립구계 세포로의 분화의 정도는, 핵의 형태 관찰 및 니트로블루테트라졸리움(NBT)의 환원능을 측정함으로서 판정하였다. 본 방법은 레티노이드의 세포 분화 유도 활성을 잘 반영하는 것으로서 주지의 방법이다. 결과를 하기의 표 2에 나타내었다(표 중에서 NBT 양성율은 생세포중에 대한 분화 세포의 비율을 퍼센트로 나타낸 치수이다).
레티노이드(M) 피검화화물 양성율(%)
레티노이인산(1.1×10-9) 비존재하 14
HX600 1.1×10-7 68
HX600 3.3×10-7 76
HX600 1.0×10-6 69
레티노이인산(3.3×10-9) 비존재하 36
HX600 1.1×10-7 86
HX600 3.3×10-7 90
HX600 1.0×10-6 90
레티노이인산(1.0×10-8) 비존재하 54
HX600 1.1×10-7 91
HX600 3.3×10-7 91
HX600 1.0×10-6 91
Am80(3.7×10-10) 비존재하 15
HX600 1.0×10-9 21
HX600 1.0×10-8 41
HX600 1.0×10-7 72
HX600 1.0×10-6 67
Am80(1.1×10-9) 비존재하 44
HX600 1.0×10-9 48
HX600 1.0×10-8 65
HX600 1.0×10-7 90
HX600 1.0×10-6 93
Am80(3.3×10-9) 비존재하 53
HX600 1.0×10-9 64
HX600 1.0×10-8 73
HX600 1.0×10-7 93
HX600 1.0×10-6 93
Am80(1.0×10-8) 비존재하 55
HX600 1.0×10-9 69
HX600 1.0×10-8 80
HX600 1.0×10-7 91
HX600 1.0×10-6 95
레티노이드(M) 피검화화물 양성율(%)
Am80(3.3×10-10) 비존재하
HX600 1.0×10-10 44
HX600 1.0×10-9 46
HX600 1.0×10-8 75
HX600 1.0×10-7 89
HX600 1.0×10-6 85
Am80(1.1×10-10) 비존재하
HX600 1.0×10-10 7
HX600 1.0×10-9 5
HX600 1.0×10-8 24
HX600 1.0×10-7 69
Am80(3.7×10-10) 비존재하 21
LE135 1.1×10-7 3
LE135 3.3×10-7 1.2
LE135 1.0×10-6 1.3
Am80(1.1×10-9) 비존재하 35
LE135 1.1×10-7 23
LE135 3.3×10-7 5
LE135 1.0×10-6 2
Am80(3.3×10-9) 비존재하 51
LE135 1.1×10-7 54
LE135 3.3×10-7 32
LE135 1.0×10-6 14
Am80(1.0×10-8) 비존재하 55
LE135 1.1×10-7 62
LE135 3.3×10-7 51
LE135 1.0×10-6 34
본 발명의 화합물을 레티노인산 또는 Am80과 공존시킨 경우에는, 분화한 세포의 비율이 현저하게 증가하고 있어, 본 발명의 화합물에 의해 레티노인산 또는 Am80의 세포 분화 유도 작용이 증강된 것이 분명하다. 한편, 대조로서 이용한 화합물 LE135는, 레티노이드의 길항제(antagonist)로서 공지의 화합물이며(Eyrolles, L., et al., J. Med. Chem., 37:1508-1517(1994)중의 화합물 (16): 4-(5H-7, 8, 9, 10-tetrahydro-5, 7, 7, 10, 10-pentamethylbenzo［e］naphto［2, 3-b］［1, 4］diazepin-13-yl)benzoic acid), 본 발명의 화합물 HX600의 구조 이성체에 상당한다. 이 화합물을 Am80과 공존시켰더니, Am80의 세포 분화 유도 작용이 현저하게 억제되었다.
실시예 16: 시험예
실시예 10의 화합물(HX801)의 레티노이드의 세포분화 유도 작용에 대한 작용을 검토하였다. 레티노이드 화합물로서 Am80을 이용하여, 실시예 15와 같은 방법에 따라, 전골수구성 백혈병 세포주 HL-60에 대한 상기 레티노이드의 세포분화 유도능을 HX801의 존재하 및 비존재하에서 측정하였다. 결과를 표 3에 나타내었다(표 안에서 “-”는 무첨가를 나타낸다). 이들의 결과에서, 본 발명의 화합물을 Am80과 공존시킨 경우에는 분화한 세포의 비율이 현저하게 증가하고 있어, 본 발명의 화합물에 의해 Am80의 세포 분화 유도 작용이 증강된 것이 분명하다.
Am80 (M) HX801 (M) NBT 양성율(%)
- - 1*
1.0×10-9 - 48
3.3×10-10 - 30
1.1×10-10 - 5
3.7×10-11 - 3
Am80 (M) HX801 (M) NBT 양성율(%)
1.2×10-11 - 0.6
- 1.0×10-6 1.1
- 3.3×10-7 0.3
- 1.1×10-7 1.1
1.0×10-9 1.0×10-6 77
1.0×10-9 3.3×10-7 76
1.0×10-9 1.1×10-7 63
3.3×10-10 1.0×10-6 71
3.3×10-10 3.3×10-7 55
3.3×10-10 1.1×10-7 49
1.1×10-10 1.0×10-6 48
1.1×10-10 3.3×10-7 28
1.1×10-10 1.1×10-7 22
3.7×10-11 1.0×10-6 4.4
3.7×10-11 3.3×10-7 2.3
3.7×10-11 1.1×10-7 4
1.2×10-11 1.0×10-6 2
1.2×10-11 3.3×10-7 2
1.2×10-11 1.1×10-7 1.4
*대조군
본 발명의 화합물은, 레티노인산 등의 레티노이드의 작용을 증강하고, 레티노이드 작용 증강제 등의 의약으로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 하기의 일반식(I) 또는, 일반식(II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    (Ⅰ)
    (Ⅱ)
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내며;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 R2및 R3이 모두 그들이 결합하는 페닐환상의 탄소원 자와 함께 C1-4알킬기를 가질 수도 있는 5 또는 6원의 시클 로알킬환을 나타내고;
    R4는 수소원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 할로 겐원자를 나타내며;
    R5는 수소원자, C1-6알킬기, 또는 아릴치환 C1-6알킬기를 나타내고;
    R6은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내며;
    X는 -NR7-, -O-, -CHR7-, 또는 -S-를 나타내고(이때, R7은 수소원자, C1-6알 킬기, 또는 아릴치환 C1-6알킬기를 나타낸다); 및,
    Y는 페닐렌기 또는 피리딘디일기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기의 화합물:
    4-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］ 디아제핀-11-일］안식향산(HX600);
    4-［5H-2, 3-디이소프로필-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11- 일］안식향산(HX610);
    4-［5H-2-tert-부틸-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11-일］안 식향산(HX511);
    4-［5H-3, 4-(1, 4-부타노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］디아제핀-11- 일］안식향산(HX545);
    4-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸-8-니트로디벤조［b, e ］［1, 4］디아제핀-11-일］안식향산(HX531);
    4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］옥사제핀 -11-일］안식향산(HX620);
    4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, f］［1, 4］티아제핀 -11-일］안식향산(HX630);
    5-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］ 디아제핀-11-일］-2-피리딘카본산;
    6-［5H-2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-5-메틸디벤조［b, e］［1, 4］ 디아제핀-11-일］-3-피리딘카본산; 및,
    4-［2, 3-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)디벤조［b, e］아제핀-11-일］안식 향산(HX640)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    하기의 화합물:
    4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소-2H-1, 4-벤 조디아제핀-5-일］안식향산(HX800);
    4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-메틸-2-옥소 -2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX801);
    4-［3(S)-메틸-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소 -2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX810);
    4-［1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-1-이소프로필-2-옥 소-2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX803);
    4-［1-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소 -2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX805); 및,
    4-［3(S)-벤질-1, 3-디히드로-7, 8-(2, 5-디메틸-2, 5-헥사노)-2-옥소 -2H-1, 4-벤조디아제핀-5-일］안식향산(HX850)으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 의약.
  5. 제 4항에 있어서,
    유효성분인 제 1항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염과 제제용 첨가물을 포함하는 의약용 조성물 형태인 것을 특징으로 하는
    의약.
  6. 제 4항에 있어서,
    핵내 리셉터·슈퍼패밀리에 속하는 핵내 리셉터에 결합하여 생리작용 을 발휘하는 생리 활성물질의 작용증강제로서 이용하는 것을 특징으 로 하는
    의약.
  7. 제 6항에 있어서,
    생리활성 물질이 레티노이드 화합물인 것을 특징으로 하는
    의약.
  8. 제 1항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염과 레티노이드 화합물을 포함하는 의약용 조성물.
  9. 제 1항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 포유류 동물에 투여하는 단계를 포함하는 핵내 리셉터·슈퍼패밀리에 속하는 핵내 리셉터에 결합하여 생리작용을 발휘하는 생리 활성물질의 작용을 증강하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    생리활성 물질이 레티노이드 화합물인 것을 특징으로 하는
    방법.
  11. 제 9항에 있어서,
    생리활성 물질이 이 포유류 동물의 생체내에 이미 존재하는 레티노인산 인 것을 특징으로 하는
    방법.
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